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Introduccin

Familia de protenas integrales, que proporciona canales para el transporte rpido de molculas
de agua a travs de la membrana plasmtica

Descripcin
La acuaporina es una protena transmembrana, encargada de transportar el agua a
travs de los compartimientos celulares. Est formada por un haz de 6 hlices alfa que
dejan una estrecha abertura en su interior por la que pueden pasar molculas de agua. Como
en todas las protenas transmembrana, la superficie de la protena en contacto con la
bicapa lipdica es rica en aminocidos hidrofbicos mientras que los aminocidos polares se
concentran hacia los dos extremos de la protena. Estas protenas transmembrana son
especializadas, no permiten que los aniones y la mayora de los cationes grandes puedan
atravesarla. Adems hay un par de aminocidos catinicos que actan como puerta,
impidiendo el paso de cationes pequeos como el ion H3O+.
La importancia de las acuaporinas recalca que no solo explican los rpidos cambios del
volumen celular causados por la entrada o salida del agua sino tambin, respuestas de
cambios fisiolgicos o a alteraciones patolgicas.
Las acuaporinas pueden activarse o desactivarse por diferentes mecanismos de regulacin.
Las acuaporinas pertenecen a la familia de las protenas integrales de membrana (PIM).
Parece ser que todas las acuaporinas evolutivamente tienen su origen en un mismo gen
originario.
Estas protenas acuaporinas se extienden por toda la membrana celular, podemos
encontrar un mayor nmero de ellas en las clulas de rin y en los eritrocitos . Las
acuaporinas forman tetrmeros, es decir, se agrupan de 4 en 4. Estas transportan el agua
formando una lnea de 10 molculas de agua como fila india que cruza en su interior.

Clasificacin
Las acuaporinas tienen amplia distribucin en la naturaleza; las plantas pueden tener hasta 50
diferentes.
A da de hoy, se han identificado 13 acuaporinas (AQPs) en distintos tejidos de mamferos
(AQP0-AQP12). Segn su permeabilidad, las acuaporinas se clasifican en dos subfamilias:
- Acuaporinas: Canales capaces de transportar agua.
- Acuagliceroporinas: Canales permeables al agua y otros pequeos solutos, como urea o
glicerol. Las AQP3, AQP7, AQP9 Y AQP10 pertenecen al grupo de las acuagliceroporinas.
El miembro mejor caracterizado de la familia de acuaporinas, AQP1, es una glucoprotena
homotetramrica.

Estructura de una acuaporina, AQP-1


La protena es un tetrmero de unidades monomricas idnticas, cada una de las cuales forma
un poro transmembrana.
(a) Modelo de la superficie, vista perpendicularmente al plano de la membrana. La protena
contiene cuatro poros, uno en cada subunidad (la abertura en el punto de unin de las
subunidades no es un poro).

(b) Un tetrmero de AQP-1, visto desde el plano de la membrana. Las hlices de cada
subunidad se agrupan alrededor de un poro transmembrana central. En cada monmero dos
bucles helicoidales cortos, uno entre las hlices 2 y 3 y el otro entre las 5 y 6, contienen las
secuencias Asn-Pro-Ala (NPA) que estn en todas las acuaporinas y que forman parte del
canal de agua.
(c) Superficie de una subunidad simple, vista desde el plano de la membrana. Se ha eliminado
la parte frontal de la AQP-1 para mostrar el canal que transcurre de arriba abajo. Las molculas
de agua (esferas naranja) muestran el paso probable de stas a travs del canal de la
acuaporina, segn predicciones hechas mediante simulaciones dinmica molecular en las que
se han utilizado las propiedades del agua y de la acuaporina para calcular los estados de
mnima energa. Los tomos hidroflicos que dan interacciones selectivas con el agua en el
canal se muestran en rojo.

(d) Vista a lo largo del canal en la que se muestra la regin de constriccin del poro de
especificidad, que slo permite que pase una molcula tan pequea como el agua. Las
cadenas laterales de Phe58, His182, Cys191 y Arg197 crean esta constriccin.

Influencia de las acuaporinas en la


gnesis de mltiples enfermedades
Una diversidad de estudios biomdicos y clnicos han demostrado que un amplio
rango de enfermedades pueden estar relacionado con una disfuncin en algn tipo
de AQP. En teora, todas las enfermedades relacionadas en una u otra forma con el
transporte de agua son susceptibles de ser causadas por la funcin alterada de
estas protenas. Queda mucho por investigar y discutir, por lo que el estudio de esta
temtica se hace necesaria e interesante. Funda uno de los polos de desarrollo de
la fisiologa y la fisiopatologa celular en los prximos aos, pues es muy probable
que las AQPs sean protagonistas de primera lnea en la era del enfoque molecular
de la medicina actual 5, 6. Esta revisin tiene como objetivo describir brevemente la
localizacin, fisiologa y participacin en la aparicin de algunas enfermedades.

Estructura y funcin de las acuaporinas (repetido ;v)


El estudio de la arquitectura molecular de las AQPs permiti su incorporacin a
estructuras de bicapas artificiales de lpidos de las membranas biolgicas
organizados como estn en una capa bimolecular. La obtencin de cristales de AQP
hizo posible su conocimiento mediante microscopa electrnica, lo que permiti
intuir y desarrollar un modelo para su funcionamiento, conocido como reloj de
arena 12.
La estructura tridimensional de esta protena permiti identificar los aminocidos
involucrados en la selectividad para el agua y la regulacin de su pasaje a travs de
ella. Segn la imagen del reloj de arena, la AQP estara constituida por dos regiones
repetidas que se pliegan sobre s mismas y estaran ubicadas en el cuello o el canal
de ambos reservorios del reloj de arena que permite, por seleccin, el pasaje del
agua a travs de dicho canal 13. La estructura general de las AQPs se representa en
la
figura
(fi
g) 14

Mediante la tcnica de transfeccin celular (esto es la introduccin en una


clula de material gentico proveniente de otra distinta), en la que se
emplearon ratones transgnicos, se han podido incorporar AQPs en clulas
que originalmente no las expresaban. Hasta la actualidad se han
identificado 13 acuaporinas (tabla)
Acuaporinas

Distribucin

AQP0

Ojo (Cristalino)

AQP1

Eritrocitos, cerebro, corazn, rin, trquea,


placenta, tero, vejiga, uretra, vescula
biliar, testculo, pulmones, bronquios,
conductos biliares, piel, endotelio vascular,
ojo

AQP2

Rin (conducto colector)

AQP3

Rin, tracto gastrointestinal, pncreas,


hgado, bazo, prstata, ojo, glndulas
sudorparas y lagrimales, pulmn, tero,
eritrocitos, vejiga y uretra.

AQP4

Rin, tracto gastrointestinal, cerebro,


mdula sea, pulmn, msculo esqueltico

AQP5

Glndula Salival y lagrimal, tracto


gastrointestinal, pulmn, ojo

AQP6

Rin

AQP7

Espermatozoides, testculos, tejido adiposo,


rin, corazn, msculo esqueltico, tracto
gastrointestinal

AQP8

Hgado, pncreas, testculo, placenta, tero,


glndula salival, intestino delgado, colon,
vescula biliar, corazn

AQP9

tejido adiposo, corazn, colon, leucocitos,


hgado, cerebro, rin, intestino delgado,
pulmn, bazo, testculos, mdula sea

AQP10

Intestino delgado

AQP11

Rin

AQP12

Pncreas, ojos

Caractersticas particulares de las acuaporinas


AQP0. Su denominacin destaca el hecho de que fue descrita antes de la AQP1,
aunque su relacin con esta familia de canales de agua es posterior. Se expresa en
las clulas fibrilares del cristalino, en las cuales cumple un papel primariamente
estructural, aunque su funcin an est lejos de ser comprendida completamente;
fue llamada LMIP (Lens Major Intrinsec Protein), debido a que es una de los
pptidos ms abundantes en estas clulas, y constituyen la mitad de todas sus
protenas. No es inhibible por mercuriales y su permeabilidad al agua es baja en
proporcin con las dems. Se consider que su funcin ms importante es servir
como protena de adhesin entre las clulas del cristalino, lo cual se evidenci por
la disrupcin de los contactos intercelulares en individuos con mutaciones
congnitas en el gen de AQP0, con la consecuente desorganizacin del tejido, que
gener la aparicin de cataratas de diferente gravedad.
Los mecanismos por los cuales ocurre este proceso son poco claros, aunque se ha
identificado que cada molcula de AQP0 se yuxtapone a otra en la membrana
vecina, que establece contactos ntimos entre s. Su actividad como canal de agua
es activada por disminucin de pH e inactivada por aumentos de calcio intracelular
y da lugar a flujos de agua cuando el gradiente osmtico lo permite, lo cual puede
jugar un papel importante en la regulacin de la forma celular del cristalino 15.
AQP1. Es la AQP ms abundante en las membranas animales y posiblemente la de
expresin menos selectiva. Ha sido la AQP prototipo, pues fue la primera en ser
descrita y es la ms estudiada hasta el momento, esto ha permitido conocerla
mejor que todos los dems miembros de la familia. Fue descubierta inicialmente en
eritrocitos, pero su presencia se ha demostrado en la mayor parte de los epitelios,
sobre todo es abundante en tbulo proximal renal y segmento descendente delgado
del asa de Henle en el rin, en todos los tipos de endotelio, en los epitelios de
cristalino y crnea y en los colangiocitos. Existen otros epitelios en los cuales se ha
demostrado su ausencia como en la nefrona distal y las glndulas salivales. Sin
embargo, parece estar presente en la mayora de membranas, aunque en muchas
de ellas su papel funcional permanezca sin ser dilucidado 16, 17.

Esta AQP tiene gran importancia funcional para la reabsorcin renal de agua, pues
el tbulo proximal renal es responsable por la reabsorcin de las dos terceras
partes de toda el agua filtrada; su expresin defectuosa o su ausencia produce un
rin incapaz de concentrar la orina en forma eficiente, por la elevada carga de
agua que debe manejar la nefrona distal; adems, la elevada permeabilidad al agua
del segmento descendente delgado del asa de Henle es vital para el mecanismo de
contracorriente, fundamental para mantener el gradiente osmolar medular, el cual
es el fundamento principal para que se pueda dar la dilucin y concentracin de
orina. Su expresin en algunos lechos endoteliales es regulada por una diversidad
de estmulos locales y sistmicos an en estudio.
En el lecho vascular pulmonar su expresin es incrementada en forma notable por
corticosteroides, lo cual ha sido implicado en la maduracin pulmonar inducida por
stos. Adems, la AQP1 ha sido involucrada en la regulacin del flujo de lquido en
casi todos los compartimientos del organismo, otorgndole un papel preponderante
en condiciones fisiolgicas como el intercambio de fluido capilar, la produccin de
lquido cefalorraqudeo, el humor acuoso o la endolinfa, lo cual necesariamente ha
dirigido la atencin a buscar su papel en condiciones patolgicas relacionadas como
el edema cerebral, el edema pulmonar, el edema perifrico o el glaucoma 18.
AQP2. Es expresada exclusivamente en membranas apicales en los tbulos distales
y colectores renales y es la responsable de la permeabilidad apical al agua de este
segmento de la nefrona; es inhibible por mercuriales y su actividad es dependiente
de la hormona antidiurtica (ADH); est presente en vesculas intracelulares las
cuales son inducidas a la fusin con la membrana externa por la ADH; cuando la
hormona no est presente los segmentos de membrana con AQP2 son
reinternalizados, al parecer a travs de un mecanismo similar a la reinternalizacin
de receptores. La ADH se libera desde el hipotlamo en respuesta a estmulos como
la hipovolemia o la hiperosmolaridad y al determinar la permeabilidad al agua de la
nefrona distal, determina el grado de concentracin o dilucin de la orina; esta
hormona ejerce su efecto a travs de la fosforilacin mediada por la protena
quinasa A (PKA), secundaria a la activacin de su receptor de membrana acoplado
a protenas G, adems de promover la expresin de la protena 19.
AQP3. Es expresada en membranas basolaterales de tbulo distal renal (TDR) y
tbulo contorneado renal (TCR), que coexisten con AQP2 en el mismo tipo de
clulas; la funcin de ambas acuaporinas est acoplada, pues AQP3 es la
responsable de la permeabilidad al agua de la membrana basolateral. Puede ser
regulada por ADH, pero no es dependiente completamente de su presencia como
sucede con AQP2. Esta acuaporina tambin ha sido encontrada en otros tejidos
como epitelios de las vas areas, piel y ojo, pero su funcin en estas clulas no ha
sido estudiada suficientemente, aunque se considera que pudieran participar en la
permeabilidad de membranas basolaterales que permiten el movimiento de agua
que ha ingresado a la clula por otra acuaporina apical, de manera similar como
sucede en la nefrona distal. Es permeable, adems, a glicerol, pero el papel
fisiolgico de esta funcin no es claro. Es inactivada por disminucin de pH y puede
ser regulada por fosforilacin 20, 21.
AQP4. Es la AQP ms abundante en el cerebro, donde fue aislada por primera vez;
no es sensible a mercuriales y es activada por fosforilacin mediada por diversos
sistemas. Es expresada en clulas astrogliales, que incluye clulas ependimarias y
endoteliales, pero no ha sido identificada en neuronas. Es muy abundante en
regiones osmosensibles, como el ncleo supraptico del hipotlamo, donde est
presente en la regin que rodea las neuronas secretoras de ADH, por lo cual se cree
que interviene en la regulacin de su produccin. Se localiza con un canal de
potasio en clulas de Mller en la retina en forma muy caracterstica, aunque la
significancia fisiolgica de este hallazgo no se conoce; puede facilitar la

transferencia de lquidos en respuesta a flujos de potasio durante la regulacin del


volumen intracelular y el balance de las concentraciones de potasio. Interviene,
igualmente, en la produccin de lquido cefalorraqudeo, al parecer
predominantemente en la absorcin por lo cual est implicada en la produccin de
edema cerebral y otras condiciones relacionadas. Se encuentra en fibras musculares
esquelticas, sobre todo las de tipo rpido, en las cuales se ha encontrado una clara
asociacin con la funcin del citoesqueleto.
Adicionalmente se ha encontrado en rin, sobre todo en mdula, pero slo en
membranas basolaterales de las clulas principales del tbulo colector, donde se
localiza con la AQP3; no es sensible a ADH ni a ninguna otra hormona; parece
intervenir en el flujo basolateral de agua solo bajo mxima estimulacin por ADH 22.
AQP5. Est localizada en la membrana apical de las clulas epiteliales en mltiples
glndulas, tales como las sudorparas, lagrimales, salivales y submucosas
respiratorias; su principal papel fisiolgico consiste en regular el flujo de agua hacia
la luz glandular. Han sido encontradas en los neumocitos tipo I y su disfuncin est
relacionada con mltiples enfermedades respiratorias como el asma y la bronquitis
crnica. Se expresa, tambin, en el epitelio corneal, donde contribuye a la
hidratacin de la crnea y al mantenimiento de la transparencia de sta. Se han
encontrado defectos asociados con esta AQP en pacientes con sndrome de Sjgren,
aunque la asociacin con esta enfermedad an no es clara 23.
AQP6. Se encuentra principalmente en el tbulo colector renal, aunque se localiza
en otros tejidos, con mayor incidencia en los epiteliales. Su expresin en el rin
est limitada a las clulas intercaladas, en las cuales se sita en vesculas
intracelulares, localizada con H+-ATPasa, que logran incorporarse a la membrana
por un estmulo desconocido. Su permeabilidad al agua es baja, no es inhibible por
mercurio y puede ser activada por bajas concentraciones de ste. Es regulable por
pH, activada por acidificacin e inhibida por alcalinizacin y se ha demostrado que
participa en la secrecin de H+ por las clulas intercaladas, importante en el
proceso de balance cido-base renal, que posiblemente regulara los flujos de agua
en respuesta a los flujos de protones y otros iones acompaantes durante el
proceso de regulacin del pH intracelular. Es permeable a algunos aniones, aunque
el significado fisiolgico de este hecho no se conoce 24.
AQP7. Es identificada inicialmente en el tejido adiposo donde se expresa
ampliamente, aunque tambin parece estar presente en muchos otros tejidos como
espermatocitos y tbulo proximal renal; es permeable al glicerol y parece ser una
ruta alterna para la salida de esta sustancia producida durante la liplisis; sin
embargo, su papel fisiolgico an est por ser evaluado.
AQP8. Est presente exclusivamente en las membranas intracelulares; es
encontrada en clulas epiteliales de tbulo proximal renal, tbulo colector renal,
yeyuno, leon, colon, bronquios y glndulas salivales. Adems, se considera que
est presente en los hepatocitos y el testculo; es la nica AQP que es permeable a
la urea, pero su funcin especfica an permanece en estudio 24, 25.
AQP9. Identificada en los hepatocitos, clulas en las cuales parece cumplir su
principal papel, permeable a iones presentes en el lquido intracelular y extracelular,
puede funcionar como una ruta de entrada para el glicerol durante la
gluconeognesis. Su funcin en situaciones de control metablico extremo podra
ser importante para aumentar la fuente de glicerol en el hepatocito, probablemente
funcionando en conjunto con la AQP7 en el tejido adiposo. Se expresa, tambin, en
los leucocitos, donde se ha encontrado que es permeable a arsenita, un agente

usado en la quimioterapia de ciertos tipos de leucemia mieloctica, por lo cual su


expresin en clulas tumorales podra tener cierta significancia teraputica 25.
AQP10. Es la ms recientemente informada, fue hallada en duodeno y yeyuno, pero
al parecer se encuentra en los epitelios en forma inespecfica, pero an no hay
datos acerca de su significado funcional 26.
AQP11 y 12. Estn localizadas permanentemente en las vesculas intracelulares,
son ms abundantes en el ojo y en el pncreas 27.
Las acuaporinas en la fisiopatologa de las enfermedades
Muchas patologas estn asociadas a alteraciones en alguna AQP, aunque el tema
aun se investiga y tiene aspectos polmicos y controversiales.Entre las diferentes
formas de diabetes inspida nefrognica heredada (NDI) existe una asociada a
mutaciones de la AQP2 que hace que esta AQP no funcione como canal de agua o
que no pueda moverse hacia la membrana apical de las clulas del tbulo colector.
Como consecuencia, en estos pacientes que tienen grandes poliurias, la respuesta a
la ADH est crticamente limitada. Se han registrado casos de NDI adquirida en
pacientes psiquitricos que reciben tratamiento con litio, que presentan obstruccin
ureteral bilateral, en hipercalcemia crnica, en hipokalemia, en los que toman agua
compulsivamente, en la insuficiencia renal crnica o en la NDI inducida por la edad.
En modelos animales de estos casos hay una expresin reducida de AQP2 en los
tbulos colectores. Por el contrario, se observa expresin aumentada de AQP2 en
casos de secrecin inapropiada de hormona antidiurtica, en la insuficiencia
cardiaca congestiva y durante el embarazo 28.
En el ojo, donde el transporte de lquidos es tan importante, hay varias AQPs. El
mantenimiento de la presin intraocular (AQP1 y 4), de la transparencia de la
crnea y del cristalino (AQP0, 1, y 5), la traduccin de la seal visual (AQP4), la
formacin de lgrimas y la funcin de la barrera conjuntival (AQP3 y 5), requieren
la expresin apropiada y la funcin adecuada de estas AQPs. Ejemplo, mutaciones
de la AQP0 estn relacionadas con formacin de cataratas.
La participacin de la AQP4 en la neuromielitis ptica (NMO), una enfermedad
neuroinflamatoria desmielinizante, fue inesperada. La NMO y la esclerosis mltiple
comparten ciertas similitudes, pero la NMO primordialmente afecta el nervio ptico
y la mdula espinal, que causan la ceguera y parlisis y tienen caractersticas
patolgicas y clnicas que lo distinguen de la esclerosis mltiple. La NMO es una
enfermedad rara en personas caucsicas (la incidencia es de 1 en 100 000) pero es
ms comn en los asiticos.
As como en otras enfermedades autoinmunes, las hembras son ms afectadas que
los varones (la proporcin 7:1). La caracterstica decisiva en NMO es la presencia
en el plasma sanguneo de autoanticuerpos (NMO-IgG) dirigidos en contra de
eptopes extracelulares en AQP4. La seropositividad de NMO-IgG es altamente
especfica para NMO y en algunos estudios, los niveles altos de NMO-IgG se
correlacionan con actividad de la enfermedad 29, 30.
Se conoce un papel importante del metabolismo del glicerol en las AQP3 y AQP7. En
ratones a los que se induce que no tengan AQP7, se observa gran acumulacin de
grasa y grandes adipocitos en comparacin con las cepas normales. Estos
experimentos constituyen el fundamento para investigar si la sobre-regulacin de
AQP7, puede utilizarse como terapia en algunas formas de obesidad 30.

En los accidentes vasculares cerebrales, los tumores cerebrales, los traumatismos,


las infecciones virales y algunas enfermedades acompaadas de inflamacin
cerebral, el edema cerebral es causa importante de mortalidad. Estudios con
ratones sin AQP4 (AQP4-knockout) muestran convincentemente que la AQP4 es
fundamental en la entrada o salida de agua del cerebro. El conocimiento de la
regulacin de la funcin o expresin de AQP4 puede ayudar a controlar el edema
cerebral. Se ha mostrado, adems, que la membrana de los pies terminales de los
astrocitos participa en la eliminacin del potasio del espacio sinptico despus de
intensa actividad neuronal. Modelos animales con distribucin alterada de la AQP4
en sus astrocitos muestran incremento en la severidad de sus crisis epilpticas,
sugiriendo que la AQP4 puede jugar un papel importante en patologas asociadas
con alteraciones en la homeostasis de iones en el cerebro 23.
Las alteraciones en el equilibrio entre las presiones hidrostticas y osmticas son
consideradas como las responsables para el desarrollo del edema pulmonar en
casos de lesin pulmonar aguda; sin embargo, recientemente se inform en
modelos experimentales de lesin pulmonar aguda que una de las alteraciones que
anteceden el desarrollo del edema pulmonar es la disminucin en la expresin de la
AQP5 en las clulas del endotelio microvascular. Como consecuencia, se identific
un incremento en la cantidad de volumen de agua a nivel intersticial y en los
espacios alveolares. Este fenmeno se confirm mediante el anlisis histopatolgico
del tejido pulmonar de animales sometidos a lesin pulmonar aguda por ventilacin
mecnica 24.
En la actualidad se ha vinculado a las AQP en el proceso del ciclo celular, y en parte
pudieran estar relacionadas con la replicacin celular no controlada. Se han
asociado con incremento en la actividad metablica e invasin local del cncer de
pulmn. Estos planteamientos se han realizado en modelos experimentales de este
tumor, en el que se utilizaron ratones que tienen bloqueada la expresin de AQP1.
Las AQP parecen tener un efecto deletreo aditivo dado que la sobreexpresin de
estos canales proteicos en las clulas tumorales posiblemente facilite el desarrollo
de metstasis, as como la proliferacin vascular.
En otro modelo de cncer de pulmn, existe una relacin directamente proporcional
entre la expresin de AQP3 y la actividad funcional de las clulas tumorales.
Diferentes lneas celulares obtenidas de tejido de pacientes con neoplasia pulmonar
han permitido reconocer que tanto el adenocarcinoma como el carcinoma
bronquioloalveolar sobreexpresan AQP1; la razn no ha sido completamente
dilucidada. La sobreexpresin de AQP1 parece relacionarse con un incremento en la
tasa de crecimiento y proliferacin celular desempeando un papel cardinal en la
carcinognesis y en la diseminacin tumoral 14.