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B. C. Lattrell, D.

Abendroth: Gesundheitsökonomische Aspekte von Nierentransplantationen Transplantationsmedizin


2007, 19. Jahrg., S. 83

B. C. Lattrell, D. Abendroth Gesundheitsökonomische Aspekte von


Nierentransplantationen:
Sind Ciclosporin-Generika kosteneffektiv?

Ziel/Hintergrund: Eine Nierentransplantation verbessert im Ver-


gleich zur Dialyse die Lebensqualität und ist kostensparend. Aller-
dings sind Komplikationen nach Nierentransplantation mit erhebli-
chen Zusatzkosten verbunden und ca. 70% der Nachsorgekosten ent-
stehen durch die immunsuppressive Therapie. Ziel dieser Untersu-
chung war es zu überprüfen, ob beim dosiskritischen Wirkstoff Ciclo-
sporin der Einsatz preisgünstiger Generika ein wirksamer Ansatz-
punkt zur Kostenreduktion ist.
Material/Methoden: In einer prospektiven Pilotstudie wurde bei 12
erwachsenen nierentransplantierten Patienten die Bioverfügbarkeit
des Ciclosporin-Generikums Cicloral® im Vergleich zum Originalprä-
parat Sandimmun® Optoral in der frühen postoperativen Phase unter-
sucht. Die Patienten wurden initial auf das Generikum eingestellt; drei
Wochen nach Transplantation erfolgte die Umstellung auf das Origi-
nalpräparat. Erfasst wurden u. a. Tagesdosis, spezifische Dosierung,
C0- und C2-Spiegel sowie die Begleitimmunsuppression.
Ergebnisse: In der Umstellungsphase in den Wochen 3-4 wurde die
Dosis im Mittel von 6,83 auf 5,93 mg/kg Körpergewicht verringert.
Dennoch kam es nach der Umstellung auf das Originalpräparat zu ei-
ner Erhöhung der Ciclosporin-Blutspiegel; die beim Ciclosporin phar-
makologisch am meisten relevanten Spitzenspiegel (C2-Spiegel) er-
höhten sich trotz der geringen Patientenanzahl signifikant von 1.067
auf 1.189 µg/ml (p < 0,01). Obwohl das Generikum erheblich preis-
günstiger als das Originalpräparat ist, waren die in der Studie ermittel-
ten Tagestherapiekosten mit dem Originalpräparat im Durchschnitt
7,98% geringer als bei dem Ciclosporin-Generikum.
Diskussion/Schlussfolgerung: Die gesetzlichen Bioäquivalenzkrite-
Chirurgische Universitätsklinik Ulm rien sind beim Wirkstoff Ciclosporin als nicht ausreichend zu bewer-
ten. Studien mit gesunden Probanden und stabilen nierentransplantier-
ten Patienten belegen ebenfalls relevante Unterschiede in der Biover-
Lattrell BC, Abendroth D (2007) Ge- fügbarkeit und in der therapeutischen Effektivität zwischen Generika
sundheitsökonomische Aspekte von
Nierentransplantationen: Sind Ciclo-
und Originalpräparat. Ein Einsparungspotenzial durch den Einsatz des
sporin-Generika kosteneffektiv? Tx Ciclosporin-Generikums Cicloral® ist nicht zu erkennen. Hinzu kom-
Med 19: 83-92 men die verminderte Sicherheit und ein erhöhter Monitoringbedarf,
was zu Zusatzkosten führen kann. Das Problem wird sich mit der Ein-
führung weiterer Generika noch zuspitzen, da keine gesetzlichen Vor-
Die Daten zur Gesundheitsökonomie
schriften existieren, die zu einer Überprüfung der Austauschbarkeit
(Zitate 1-17) wurden mit Unterstützung
der MERG, Forschungsgruppe Medizi- verschiedener Generika verpflichten.
nische Ökonomie, GmbH, München,
zusammengestellt. Wir danken Frau Schlüsselwörter:
Karin Berger und Frau Martina Schaff Nierentransplantation, Kosten, Kosteneffektivität, Ciclosporin, Gene-
für ihre Hilfe. rika, Bioäquivalenz, therapeutische Äquivalenz
Potenzielle Interessenskonflikte: Bar-
bara Lattrell ist als freie Mitarbeiterin
für die Novartis Pharma GmbH, Nürn-
berg tätig.
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Health Economic Aspects of Renal Transplantation: Hintergrund und


Is Generic Cyclosporine Cost-effective? Fragestellung
Eine erfolgreiche Nierentransplantation
Aim/Background: In comparison to dialysis renal transplantation
steigert sowohl die Lebenserwartung
improves life quality and saves costs. However, complications after als auch die Lebensqualität der Patien-
renal transplantation are associated with additional costs, and ten. Gerade die Lebensqualität chro-
about 70% of the aftercare costs are due to immunosuppression. nisch niereninsuffizienter Patienten un-
Aim of this investigation was to verify whether the use of well-pri- ter Dialysebehandlung ist sehr einge-
schränkt; bei der Hämodialyse müssen
ced generic formulations of the critical-dose drug cyclosporine is die Patienten alle zwei Tage für vier bis
an effective approach for cost-reduction. fünf Stunden dialysiert werden oder
Material/Methods: In a prospective pilot study with 12 adult renal diese per Bauchfelldialyse selbstständig
transplant recipients the bioavailability of the generic cyclospori- vier Mal täglich oder über Nacht ma-
schinell durchführen (1).
ne formulation Cicloral® was compared to the original preparati-
Beim Vergleich der Lebensqualität von
on Sandimmun® Optoral during the early postoperative phase. Pa- Dialysepatienten und transplantierten
tients were initially adjusted to the generic formulation. Three Patienten in Deutschland zeigen sich,
weeks thereafter, they were switched to the original preparation. trotz aller methodischer Kritik, signifi-
Recorded data for cost evaluation were: daily dose, specific dosa- kant bessere Lebensqualitätswerte in
körperlichen, psychischen und funktio-
ge, C0- and C2-levels and concomitant immunosuppression. nalen Bereichen, die mit jenen der All-
Results: Within the conversion period in week 3 and 4 the mean do- gemeinbevölkerung nahezu vergleich-
se was reduced from 6.83 to 5.93 mg/kg body weight. Anyhow, swit- bar sind (2,3). Eine andere Studie (4)
ching to the original compound caused an increase of the cyclospo- thematisiert die langfristigen Auswir-
rine blood levels. In spite of the low number of patients included, kungen von Nierentransplantationen
auf die Lebensqualität von vormals
the most relevant peak level (C2 level) increased significantly from Dialysepflichtigen über 15 Jahre und
1.067 µg/ml up to 1.189 (p<0.01). Although the generic formulati- zeigt ebenfalls, dass Patienten durch ei-
on is remarkably cheaper than the original drug, the mean daily ne Nierentransplantation vergleichbare
medication costs with the original drug were 7.98% lower than Lebensqualitätswerte wie Gesunde er-
reichen.
those with the generic formulation.
Dennoch ist eine Nierentransplantation
Discussion/Conclusion: In case of the drug cyclosporine, the legal ein schwerwiegender Eingriff; Kompli-
bioequivalence criteria are inadequately. Studies with healthy vo- kationen nach Nierentransplantationen
lunteers and stable renal transplant recipients also evidence rele- sind in erster Linie Infektionen sowie
vant differences in bioavailability and therapeutic efficacy between Abstoßungsreaktionen. Insbesondere
ein Zytomegalievirus-Replikationsan-
generic formulations and the original drug. A savings potential stieg ist häufig; eine Erkrankung tritt
could not be determined by the use of the cyclosporine generic Ci- bei 30-60% aller Transplantierten auf
cloral®. In addition, reduced safety and an increased need for mo- (5,6). Hinzu kommt die verzögerte
nitoring might result in additional costs. The problem will come to Transplantatfunktion, welche zwar nur
teilweise als Komplikation zu werten
a head with the introduction of additional generic cyclosporine for-
ist, jedoch den Patienten sehr belasten
mulations, because no legal regulations exist obligating to exami- kann und in ca. 30% der Fälle vorliegt
ne the interchangeability of different generic formulations. (7). Bei ca. 8-20% der Transplantierten
treten akute Abstoßungsreaktionen auf,
Key words: die jedoch in der Regel (>90%) gut be-
handelbar sind. Im Langzeitverlauf tre-
renal transplantation, costs, cost-effectiveness, cyclosporine, gene- ten zunehmende Funktionsbeeinträchti-
ric, bioequivalence, therapeutic equivalence gungen des Transplantats und das er-
höhte Risiko kardiovaskulärer Erkran-
kungen sowie Malignome in den Vor-
dergrund.
Der Einsatz von effektiven Immunsup-
pressiva hat dazu geführt, dass ein Jahr
nach der Transplantation nach den Zah-
len der Collaborative Transplant Study
(8) noch ca. 90% aller transplantierten
Nieren funktionsfähig sind; bei Lebend-
nierenspenden sind es sogar ca. 95%
(CTS-K-15011E-0207). Nach acht Jah-
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ren funktionieren noch 55% der Nieren- tionierendem Transplantat liegen bei ca. äußerst schwerwiegenden Komplikatio-
transplantate postmortaler Spenden und 12.000 bis 14.000 €, wovon ca. 70% nen DRG-Ziffer A60A (Punktwert
65% der Lebendspenden (CTS-K- durch Immunsuppressiva verursacht 2,282) 6.768 € (11,14).
15001E-0207). Im Jahr 2005 wurden werden (12). Hierzu ist kritisch anzumerken, dass die
im Bundesdurchschnitt 3,1% der nie- Dennoch ist eine Nierentransplantation DRG-Vergütung keinen Unterschied
rentransplantierten Patienten wieder in im Vergleich zur chronischen Dialyse zwischen Lebend- und postmortalen
die Dialyse aufgenommen (9). auf längere Sicht die kostengünstigere Organspenden macht und die bei Le-
Alternative. Eine Dialyse verursacht bendspende anfallenden zusätzlichen
den Krankenkassen jährliche Kosten Kosten einer zweiten Operation nicht
Kosteneffektivität von zwischen 25.000 und 50.000 € (10). Be- vergütet werden. Auch nach Verbesse-
Nierentransplantationen reits zwei Jahre nach Nierentransplanta- rung der DRG´s wird eine Nierentrans-
tion werden die durch Dialyse verur- plantation nicht kostendeckend für das
Gesundheitsökonomische Aspekte ge- sachten Kosten unterschritten (13). Krankenhaus vergütet. Gleiches gilt für
winnen in Deutschland zunehmend an Krankenhäuser sind gezwungen, mit die Nachsorge: Die meisten Zentren be-
Bedeutung. Ein Beispiel hierfür ist das den gegebenen Erlösen die Ausgaben kommen nur Pauschalen pro Quartal in
im Jahr 2004 gegründete Institut für zu decken. Mit der Einführung des Fall- Höhe von ca. 110 €. Hiervon kann z. B.
Qualität und Wirtschaftlichkeit im Ge- pauschalensystems DRG („Diagnosis im ersten Vierteljahr nach Transplanta-
sundheitwesen (IQWiG), das im Auf- Related Groups“) für die Abrechnung tion noch nicht einmal ein Medikamen-
trag des gemeinsamen Bundesaus- von Krankenhausaufenthalten im Jahr tenmonitoring bezahlt werden.
schusses und des Bundesgesundheits- 2003 soll wirtschaftliches Handeln ge- Hagenmeyer et al. ermittelten als reine
ministeriums die Qualität und die Wirt- stärkt und gleichzeitig die medizinische Krankenhauskosten für den Transplan-
schaftlichkeit medizinischer Leistungen Versorgungsqualität in den Vordergrund tationsaufenthalt (ohne Operation) Kos-
bewertet. gestellt werden. Die Analyse der Kos- ten zwischen 4.551 und 128.076 €
Nierentransplantationen und deren ten, die Bewertung von Maßnahmen, (Durchschnitt: 15.380 €) pro nieren-
Nachsorge verursachen hohe Kosten: das Aufdecken von Einsparungspoten- transplantiertem Patienten (15). Die Va-
Eine Nierentransplantation kostet die zialen, wie z.B. Verkürzung des Kran- rianz in den Kosten wird hauptsächlich
Krankenkassen im Durchschnitt zwi- kenhausaufenthaltes oder die Vermei- durch die unterschiedliche Aufenthalts-
schen 50.000 und 65.000 € (10) und er- dung unerwünschter Ereignisse wie dauer auf Intensivstationen sowie durch
fordert einen stationären Aufenthalt mit z.B. Abstoßungsreaktionen, Infektionen den Medikamenteneinsatz bestimmt.
einer mittleren Aufenthaltsdauer, ab- und kardiovaskuläre Erkrankungen, ge- Auch wurden in dieser Studie die Kos-
hängig von Komplikationen, von 22-35 winnen zunehmend an Bedeutung. Für ten für die ersten zwei Jahre nach
Tagen (11). Im Anschluss an die Trans- die Transplantation der Niere mit an- Transplantation in Relation zu klini-
plantation ist eine lebenslange intensive schließendem stationären Anschluss- schen Komplikationen in Deutschland
Nachsorge notwendig. Zu Beginn der aufenthalt wird in Deutschland, sofern erfasst. Die Behandlungskosten für eine
Nachsorge sind wöchentliche, später postoperativ kein Transplantatversagen Nierentransplantation ohne Komplika-
zweiwöchige und dann mehrwöchige auftritt, nach der DRG-Kennziffer tionen belaufen sich im Durchschnitt
Vorstellungen in den Transplantations- A17B mit 19.255 € (Punktwert 6,492 auf 39.675 € in den ersten zwei Jahren
zentren notwendig. Zwei Jahre nach der und Basisfallwert durchschnittlich nach Transplantation. Zusätzlich entste-
Transplantation genügen in der Regel 2.966 €) vergütet (11,14). Bei postope- hen bei Transplantatversagen Kosten
viertel- bis halbjährliche Kontrollunter- rativem Versagen (A17A) beträgt der von durchschnittlich 36.228 €, bei ver-
suchungen. Sofern dies ein niedergelas- Punktwert 9,424 oder 27.952 € und bei zögerter Transplantatfunktion 7.359 €,
sener Arzt übernimmt, sollte außerdem einer Abstoßung fallen für die Kranken- bei akuten Abstoßungen 9.638 €, bei
mindestens einmal jährlich eine Vor- kassen weitere Kosten an. Liegen keine Zytomegalievirus-Infektionen 4.149 €
stellung im Transplantationszentrum schweren Komplikationen vor, entste- sowie bei sonstigen Komplikationen
stattfinden. Die jährlichen Nachsorge- hen gemäß DRG-Ziffer A60B (Punkt- 8.397 €. Die durchschnittlichen Kosten
kosten für die Krankenkassen bei funk- wert 1,299) Kosten von 3.853 € und bei sind in Abbildung 1 dargestellt; bereits

Gesamtkosten 51.023 EUR

Klinikaufenthalte 16.441 EUR

Diagnose, ambulante Kosten, Labor 4.906 EUR

Immunsuppression 19.377 EUR Jahr 1


Jahr 2
Sonstige Medikamente 4.555 EUR

Dialyse 5.744 EUR

0 10000 20000 30000 40000 50000

Abb. 1: Mittlere Kosten durch Nierentransplantationen in den ersten beiden Jahren nach Transplantation (nach Hagenmayer et
al. 2004)
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im zweiten Jahr nach Transplantation kenumsatz von 73,70 Mio. € (IMS; mit transplantierten Patienten deuten
entstehen über 50% der Kosten durch DPM-Daten). Modifikationen in der darauf hin, dass auch Unterschiede in
die immunsuppressive Therapie. Medikamentenvergabe wie die Verord- der Wirksamkeit und Verträglichkeit
Die für Deutschland ermittelten Kosten nung von preisgünstigeren Generika an- vorhanden sind (Übersicht bei 19; 20).
für eine Nierentransplantation lassen stelle von Originalpräparaten bieten
sich in den internationalen Kontext ein- prinzipiell die Möglichkeit zu Kosten-
ordnen, sind allerdings nicht direkt ver- einsparungen und werden aufgrund des Ciclosporin-Generika –
gleichbar, da verschiedene Studiende- zunehmenden Kostendruckes im Ge- Die kostengünstigere Alternative?
signs, methodische Vorgehensweisen sundheitssystem und der steigenden
und länderspezifische Strukturen im Arzneimittelausgaben von den Kran- Voraussetzung für die Zulassung eines
Gesundheitssektor vorliegen. Für Bel- kenkassen zunehmend gefordert. Die Generikums in Europa ist, dass neben
gien wurden für die Kostenträger mitt- Einsparungspotenziale sind allerdings der pharmazeutischen Äquivalenz
lere direkte Einjahreskosten für eine in Frage gestellt, wenn ein Generikum (gleiche Arzneiform, gleicher Wirk-
Nierentransplantation von 37.792 € er- eine andere Qualität als das Original- stoff, gleiche Menge) auch die Biover-
mittelt (16). Eine Untersuchung in den präparat aufweist und therapeutische fügbarkeit vergleichbar ist.
Niederlanden ergab mittlere Gesamt- Äquivalenz nicht in jedem Fall gegeben Zur Beurteilung der Bioäquivalenz wer-
kosten für eine Nierentransplantation ist. In Deutschland gibt es mittlerweile den folgende Messgrößen herangezo-
über einen Zeitraum von drei Jahren mehrere Ciclosporin-Präparate, die sich gen: Fläche unter der Plasmaspiegel-
von 70.723 bis 76.577 € (17). in ihrer Formulierung unterscheiden. Zeitkurve (AUC), Spitzenplasmaspie-
Erhältlich sind neben dem Originalprä- gel (Cmax), minimaler Plasmaspiegel
parat (Sandimmun® Optoral, Immuno- (Cmin) sowie Verzögerungszeit der Re-
Medikamente als Ansatz zur sporin®), das in Form einer Mikroemul- sorption (Tlag). Die Bioverfügbarkeit
Kostenreduktion sion vorliegt, und dem herkömmlichen gilt als vergleichbar, wenn in 90% der
Präparat (Sandimmun®), einer ölbasier- untersuchten Fälle das Verhältnis der
Die lebenslange medikamentöse Be- ten Formulierung, eine generische For- gewählten Messgröße (z.B. AUC) von
handlung nach Nierentransplantation ist mulierung (Cicloral®, Ciclosporin 1A Generikum zu Originalpräparat inner-
sehr kostenintensiv. Die Nachsorgekos- Pharma®). Die Einführung weiterer Ci- halb vorgegebener Grenzwerte liegt.
ten entstehen hauptsächlich durch die closporin-Generika ist zu erwarten. Zum Nachweis der Bioäquivalenz dür-
Behandlung mit immunsuppressiven Die Mikroemulsion, wie sie in Sandim- fen somit innerhalb der vorgegebenen
Medikamenten. Das Basisimmunsup- mun® Optoral vorliegt, weist im Ver- Grenzen Abweichungen zwischen Ge-
pressivum Ciclosporin ist der am häu- gleich zur herkömmlichen Formulie- nerikum und Originalpräparat bestehen,
figsten verordnete Calcineurin-Inhibi- rung eine erhöhte Bioverfügbarkeit auf die Bioverfügbarkeit muss nicht iden-
tor. Im Jahr 2006 wurden 420.200 Pa- und wird nicht durch die Galle oder tisch sein, sondern lediglich im vorge-
ckungen mit Ciclosporin-Präparaten durch Nahrung beeinflusst. Im Ver- gebenen Rahmen liegen (Abbildung 2).
über Apotheken abgegeben; der Umsatz gleich zur herkömmlichen Formulie- Im Fall von Cmax – dieser Parameter ist
betrug 72,54 Mio. € (Tabelle 1). Zum rung ist die Mikroemulsionsformulie- beim Ciclosporin besonders relevant –
Vergleich: Von dem Calcineurin-Inhibi- rung in der Lage, Abstoßungen signifi- darf das berechnete 90%-Konfidenzin-
tor Tacrolimus wurden 263.400 Pa- kant zu reduzieren, und ermöglicht ein tervall in bestimmten Fällen sogar in er-
ckungen verordnet bei einem Apothe- besseres Langzeit-Transplantatüberle- weiterten Grenzen von 75-143% (68%
ben bei nierentransplantierten Patienten Schwankungsbreite) liegen (21).
(18). Der Einsatz von Ciclosporin-Ge- Oben genannte Standard-Bioäquiva-
Tab. 1: Verordnungen von Ciclosporin- nerika wird kontrovers diskutiert. Sie lenz-Kriterien werden an 12 ausgewähl-
Präparaten über Apotheken im Jahr sind preisgünstiger als die Originalprä- ten jungen gesunden Probanden, nicht
2006 parate, zeigen jedoch Unterschiede in an Patienten, in Einzelgabestudien be-
der Resorption und klinische Studien wertet. Auch die therapeutische Äqui-
Jahr 2006 Verordnun- Apotheken-
gen umsätze
je tausend je tausend
140%
Packungen EURO
Sandimmun® 22,8 2.742,2 130%

Sandimmun® 334,3 58.435,2 120%


Optoral
110% +25%
Immunosporin® 28,5 4.901,1 Mittlerer Blutspiegel 90%-Vertrauensbereich
100%
Cicloral® 28,1 5.310,4 des Originals
-20% 9 von 10 Messwerten
Hexal® 90% müssen innerhalb der
Vertrauensgrenzen liegen.
Ciclosporin 6,5 1.150,2 80%
1A-Pharma® 1 Messwert darf außerhalb der
70%
Ciclosporin- 420,2 72.539,1 Vertrauensgrenzen liegen.
Präparate 60%
insgesamt AUCTest
Abb. 2: Nachweis der Bioäquivalenz am Beispiel der AUC: 80% < AUC < 125%
Quelle: IMS HEALTH (DPM; Der Pharmazeu- Original
tische Markt Deutschland)
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valenz muss nicht nachgewiesen wer- neutralisiert werden oder sogar ins Ge- Material und Methoden
den. Das kann insbesondere bei dosis- genteil umgekehrt werden.
kritischen Wirkstoffen wie den Calci- Das in Deutschland erhältliche Ciclo- Zwölf nierentransplantierte Patienten (8
neurin-Inhibitoren sehr problematisch sporin-Generikum Cicloral® zeigte in männlich, 4 weiblich; mittleres Alter:
sein. „Critical-dose“-Medikamente ver- Untersuchungen mit gesunden Proban- 55,17 ± 8,7 Jahre (Bereich 42-69 Jahre;
fügen über einen engen therapeutischen den eine geringere Bioverfügbarkeit als mittlere Dialysedauer: 33,3 ± 9,1 Mo-
Rahmen; die Dosis-Wirkungsbeziehung das Originalpräparat Sandimmun® Op- nate (Bereich 21-49 Monate; Aus-
ist steil, die Resorption ist personenin- toral. Das belegen neben den Zulas- schluss von Diabetes mellitus) wurden
dividuell und erfordert Blutspiegelüber- sungsdaten auch neuere Bioäquivalenz- initial auf das Ciclosporin-Generikum
wachungen. Bei zu hoher Dosierung Studien (Cross-over-Design, offen, ran- eingestellt. Drei Wochen nach der
entsteht Toxizität; bei Unterdosierung domisiert), in der die beiden Präparate Transplantation (mittlerer Umstellungs-
kommt es zu Wirkverlusten, was bei in verschiedenen Dosierungen mitei- tag 22,4 ± 1,6 Tage) erfolgte eine 1:1-
Transplantierten zu Transplantatabsto- nander verglichen wurden (24,25). Im Umstellung auf das Originalpräparat.
ßungen führen kann, die sich – fataler- Gegensatz zu den Zulassungsstudien Im weiteren Verlauf erfolgte eine Do-
weise – nicht gleich in einem Kreatinin- konnte bei diesen Untersuchungen kei- sierungsanpassung, um die Ciclosporin-
anstieg bemerkbar machen müssen. ne Bioäquivalenz des Generikums mit Blutspiegel möglichst gleichzuhalten
Auch ist die Bioverfügbarkeit von Cal- dem Originalpräparat nachgewiesen bzw. nicht in toxische Bereiche zu gera-
cineurin-Inhibitoren in hohem Maße werden. Die durchschnittliche Biover- ten.
von der zugrunde liegenden Galenik ab- fügbarkeit (AUC) des Generikums lag Erfasst wurden die Tagesdosis [mg];
hängig. Es gibt zunehmend Belege, je nach Dosierung 12,4% bis 22,5% un- spezifische Dosierung [mg/kg Körper-
dass sich die Pharmakokinetik von Ci- ter der AUC des Originalpräparates. gewicht/Tag], C0- und C2-Werte [µg/
closporin bei transplantierten Patienten Um eine vergleichbare Wirkung zu er- ml]; die errechnete Kurz-AUC nach
von jener gesunder Probanden unter- zielen, muss die Dosis jedoch im glei- Keown [Formel für Kurz-AUC: ((1,84
scheidet und generische Formulierun- chen Umfang erhöht werden. Die Kos- x C0) + (4,39 x C2)) + 312,66] sowie
gen bei einem signifikanten Anteil der ten für das Generikum sind – je nach Kreatinin, Harnstoff und die begleiten-
Patienten nicht therapeutisch äquivalent Packungsgröße – zwar bis zu 24% nied- de antiproliferative Therapie (Myco-
mit dem Originalpräparat sind (18, 19, riger als beim Originalpräparat; durch phenolatmofetil).
22). die geringere Bioverfügbarkeit des Ge- Die statistische Auswertung erfolgte
Führende Transplantations- und Phar- nerikums scheint jedoch der geringere mit dem Programm „StatViewTM“ für
makokinetik-Experten fordern daher Preis weitgehend kompensiert zu wer- Windows (Systat Software Inc.) und er-
seit Jahren verbesserte Bioäquivalenz- den (Abbildung 3). fasste neben der deskriptiven Analyse
tests für Critical-Dose-Pharmaka (23, Am Universitätsklinikum Ulm wurde der Daten auch den standardmäßigen
24). Bisher wurde allerdings noch keine daher eine prospektive Pilotstudie Gruppenvergleich. Dieser erfolgte mit-
der vorgeschlagenen Richtlinien umge- durchgeführt, welche die Bioverfügbar- tels Mann-Whitney Rank Sum Test. Ei-
setzt (22). keit des Ciclosporin-Generikums Ciclo- ne Signifikanz wurde mindestens bei ei-
Auch relativ kleine Unterschiede in der ral® im Vergleich zum Originalpräparat ner Power von 80% angenommen bei
Bioverfügbarkeit erfordern bei dosis- Sandimmun® Optoral bei nierentrans- (p<0,05).
kritischen Medikamenten Dosisanpas- plantierten Patienten in der frühen post-
sungen, die sich in den Kosten nieder- operativen Phase untersuchte und aus
schlagen. Mögliche Kosteneinsparun- diesen Daten die Kostenunterschiede Ergebnisse
gen durch den Generikaeinsatz können zwischen den beiden Präparaten be-
zudem durch Mehrkosten beispielswei- stimmte. Die Umstellung vom Generikum auf
se aufgrund von erhöhtem Monitoring- das Originalpräparat führte zu keiner
bedarf und höheren Komplikationsraten signifikanten Erhöhung der Ciclospo-

100% 87,6 100%


85,3 83,1 81,3
77,5 80,1 76,0
80% 80%

60% 60%
AUC Cicloral®* Preis Cicloral®**
AUC Original* Preis Original**
40% 40%

20% 20%

0% 0%
100 200 300 600 Kps. à Kps. à Kps. à
mg mg mg mg 25 mg 50 mg 100 mg

* F. Kees et al. Ther Drug Monit 2006; 28: 312–320; F. Kees et al. Transplantation Proceedings 2004; 36: 3234–3238 (Daten der 200-mg-Dosis)
** www.rote-liste.de; Zugriff am 11.05.2007; Preise für Packungen à 100 Kapseln (N3)

Abb. 3: Bioverfügbarkeits- und Preisvergleich: Ciclosporin-Generikum versus Originalpräparat (Untersuchungen mit gesunden
Probanden)
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rin-Talspiegel (285 ± 149 vs. 273 ± 123 Ciclosporin-Generikum


120%
µg/ml). Ebenfalls statistisch nicht signi- 111,4 Originalpräparat
108,9
fikant unterschiedlich waren die Werte
der Kurz-AUC (5.540 ± 1.051 vs. 6.033 100% 95,8
± 1.181 µg/ml), obwohl es nach der 87,8 86,8
Umstellung zu einem Anstieg von 8,9%
gekommen war. Allerdings zeigte sich 80%
der Zweistundenwert (C2-Spiegel) mit
1.067 ± 200 vs. 1.189 ± 238 µg/ml deut-
lich erhöht um 11,4% (p < 0,01). 60%

Gleichzeitig erfolgte zwischen Woche 3


und 4 eine mittlere Reduktion der spezi- 40%
fischen Dosierung um 0,9 mg/kg KG
(6,83 ± 1,0 vs. 5,93 ± 1,3 mg/kg KG)
und der Gesamtdosierung um 58 20%
mg/Tag (478 ± 73,7 vs. 420 ± 93,1
mg/Tag) (Abbildung 4).
Die bessere Bioverfügbarkeit von Sand- 0%
C0-Spiegel C2-Spiegel Kurz-AUC Tagesdosis spezifische
immun® Optoral erlaubte eine Dosisre- Dosierung
duktion gegenüber der letzten Generi-
kumdosis (Woche 3) in der ersten Wo- Abb. 4: Prozentuale Veränderungen durch Umstellung vom Ciclosporin-Generikum
che nach der Umstellung (Woche 4) um auf das Originalpräparat: höhere Spitzenspiegel bei gleichzeitig niedrigerer Dosie-
12%, in der 2. Woche (Woche 5) um rung
22% und in der letzten Woche (Woche 7
nach Transplantation) um 36%. Das
Verhältnis der Gesamtdosierung war Umstellungs-
zeitraum
nicht signifikant unterschiedlich in der 10 2000
ersten Woche nach Umstellung, jedoch Dosis (mg/kg KG)
signifikant niedriger in der 2. Woche (p C2-Spiegel (µg/ml)
< 0,003), in der 3. und 4. Woche (p < 8
7,63
7,33 1600
0,001). Der Verlauf der mittleren C2- 6,83
Spiegel und spezifischen Dosierung ist
in Abbildung 5 dargestellt. 5,93
1157
1198
6 1094 1200
Die Einstellungsgeschwindigkeit, d. h.
das Erreichen eines therapeutischen 1189
1064 1067 5,31
Spiegels, war initial unter dem Generi-
4,73
kum länger, was als zusätzlicher Hin- 4 4,40 800
weis auf eine geringere Bioverfügbar- 779

keit gewertet werden kann. De facto be-


deutet das: Je früher sich ein therapeuti- 2 400
scher Spiegel einstellt, desto weniger
Abstoßungen treten auf (s. u.).
0 0
Woche 1 Woche 2 Woche 3 Woche 4 Woche 5 Woche 6 Woche 7
Kostenvergleich:
Cicloral® versus Sandimmun® Optoral Abb. 5: Mittlere spezifische Dosierung und C2-Spiegel vor und nach der Umstellung
vom Generikum auf das Originalpräparat
Für jeden einzelnen Patienten wurden
aus der Dosierung die Tagestherapie-
kosten bestimmt (Tabelle 2). sollte nach 3 Wochen eine Saturierung keit von zusätzlichen Dosisreduktionen
Trotz des niedrigeren Preises des Gene- erreicht sein und danach (Wochen 5 und mit dem Originalpräparat aufgezehrt.
rikums lagen die in der Studie ermittel- 6) nur noch mäßig korrigiert werden. Berücksichtigt man den höheren C2-
ten Tagestherapiekosten beim Original- Bei Betrachtung der initialen Werte Spiegel von über 11%, hätte die Durch-
präparat im Durchschnitt 7,98% unter kam anlässlich der Studie der Verdacht schnittsdosis in diesem Umfang noch-
den Tagestherapiekosten für das Gene- auf, dass die Saturierung unter dem Ge- mals verringert werden können.
rikum (Abbildung 6). nerikum länger dauert. Jedoch auch Insgesamt zeigt sich, dass der Preisvor-
Da sich in den ersten Tagen nach Trans- wenn nur die Dosierung und die Kosten teil des Generikums zumindest weitge-
plantation die Ciclosporin-Blutspiegel direkt vor und nach der Umstellung be- hend wieder aufgezehrt wird, wenn die
nur langsam aufbauen und die Dosie- trachtet werden, ergibt sich durch das Dosis im Vergleich zum Originalpräpa-
rung von Ciclosporin nach und nach re- Generikum ein vergleichsweise gerin- rat derart erhöht werden muss.
duziert wird, ist diese Berechnung me- ger Kostenvorteil von 13%. Denn die-
thodisch nicht ganz korrekt. Dennoch ser wird weitgehend durch die Möglich-
B. C. Lattrell, D. Abendroth: Gesundheitsökonomische Aspekte von Nierentransplantationen Transplantationsmedizin
2007, 19. Jahrg., S. 89

Tab. 2: Tagesdosis und Tagestherapiekosten beim Ciclosporin-Generikum und Originalpräparat

Patient Woche 1 2 3 Umstel- 4 5 6 7 Kosten Kosten


lung Generikum Original-
präparat
1 Tagesdosis 500 450 400 350 350 300 270
Kosten pro Tag 22,06 20,03 17,65 20,38 20,38 17,42 15,92 19,91 18,53
2 Tagesdosis 500 450 350 300 300 220 220
Kosten pro Tag 22,06 20,03 16,61 17,42 17,42 12,96 12,96 19,24 15,19
3 Tagesdosis 550 550 550 500 470 420 400
Kosten pro Tag 24,44 24,44 24,44 29,04 27,53 24,57 23,23 24,44 26,09
4 Tagesdosis 600 600 450 300 300 280 280
Kosten pro Tag 26,47 26,47 20,03 17,42 17,42 16,59 16,59 24,32 17,01
5 Tagesdosis 600 450 450 370 370 300 270
Kosten pro Tag 26,47 20,03 20,03 21,72 21,72 17,42 15,92 22,18 19,20
6 Tagesdosis 550 550 450 300 260 280 260
Kosten pro Tag 23,05 23,05 18,64 17,42 15,25 16,59 15,25 22,97 16,13
7 Tagesdosis 500 550 550 550 500 400 400
Kosten pro Tag 22,06 24,44 24,44 32 29,04 23,23 23,23 23,65 26,88
8 Tagesdosis 600 550 550 550 400 360 340
Kosten pro Tag 26,47 24,44 24,44 32 23,23 21,05 20,11 25,12 24,10
9 Tagesdosis 600 600 600 500 420 420 220
Kosten pro Tag 26,47 26,47 26,47 29,04 24,57 24,57 12,96 26,47 22,79
10 Tagesdosis 450 400 400 400 350 350 350
Kosten pro Tag 20,03 17,65 17,65 23,23 20,38 20,38 20,38 18,44 21,09
11 Tagesdosis 600 600 550 500 400 350 350
Kosten pro Tag 26,47 26,47 24,44 29,04 23,23 20,38 20,38 25,79 23,26
12 Tagesdosis 500 450 450 420 380 350 300
Kosten pro Tag 22,06 20,03 20,03 24,57 22,4 20,38 17,42 20,71 21,19
Mittel- Dosis pro Tag 543 514 478 420 375 335 305
wert Kosten pro Tag 24,03 22,82 21,28 24,44 21,88 19,63 17,86 22,77 20,95

Diskussion 23,0 22,77 EUR

Umstellungen zwischen Originalpräpa- 22,5


rat und Generikum können aufgrund
der Unterschiede in der Bioverfügbar-
22,0
keit zu einer Unter- oder Überdosierung
führen und Transplantatverluste (bei Durchschnittliche
Tagestherapiekosten
Unterdosierung) oder Nebenwirkungen 21,5
[EUR]
(bei Überdosierung) zur Folge haben.
20,95 EUR
Die Behandlung von Abstoßungsreak- 21,0
tionen verursacht erhebliche Zusatzkos-
ten und ist mit einem erhöhten Risiko
von Transplantatverlusten assoziiert. 20,5
Weiterhin steigt das Risiko einer CMV-
Reaktivierung nach Abstoßungsbe- 20,0
handlung. Unterschiede in der Biover- Ciclosporin- Original-
fügbarkeit können – wie beim Ciclo- Generikum präparat
sporin-Generikum Cicloral® – dazu Wochen 1-3 Wochen 4-7
führen, dass die potenziellen Einspa- Abb. 6: Durchschnittliche Tagestherapiekosten im Vergleich: 7,98% Ersparnis mit
rungen durch den günstigeren Medika- dem Originalpräparat versus Ciclosporin-Generikum
mentenpreis des Generikums bereits
weitgehend durch die erforderliche hö-
here Dosis aufgezehrt werden. bare Erhöhung des Spitzenspiegels worden wären, wäre die klinische Wirk-
Es besteht Übereinstimmung, dass sich zwei Stunden nach der Einnahme von samkeit in Frage gestellt gewesen und
die pharmakologische Wirkung von Ci- Ciclosporin (C2-Spiegel) von erhebli- bei einer Kontrolle der C2-Blutspiegel
closporin im Bereich hoher Blutspiegel- cher Bedeutung: Hätte es sich um Pa- hätte die Dosis deutlich erhöht werden
konzentrationen abspielt. Aus diesem tienten gehandelt, die vom Originalprä- müssen. Dabei ist zu berücksichtigen,
Grunde ist die in dieser Studie erkenn- parat auf das Generikum umgestellt dass gleichzeitig eine deutliche Reduk-
Transplantationsmedizin B. C. Lattrell, D. Abendroth: Gesundheitsökonomische Aspekte von Nierentransplantationen
2007, 19. Jahrg., S. 90

tion sowohl der Gesamtdosierung als tienten unter Sandimmun® Optoral- anderen generischen Formulierung von
auch der spezifischen Dosierung statt- Therapie signifikant erhöht ist, obwohl Ciclosporin (SangCyA Oral Solution
fand. Die Studie zeigt erneut die Bedeu- die gemessenen mittleren Ciclosporin- der Firma SangStat). Dieses Generikum
tung der C2-Spiegelmessung und die Talspiegel beim Generikum höher wa- wurde im Jahr 2000 in den USA auf der
Aussagekraft einer errechneten Kurz- ren (20,30). In Vergleich zu Patienten, Grundlage einer einzigen Studie mit ge-
AUC. Nur mit diesen Werten konnten die das Originalpräparat erhielten, hat- sunden Freiwilligen zugelassen – und
Überdosierungen erfasst werden, wäh- ten Patienten unter dem Generikum sig- musste wieder vom Markt genommen
rend das Talspiegelmonitoring versagte. nifikant mehr akute Abstoßungsepiso- werden, da sich herausstellte, dass das
Die Aussagekraft unserer Pilotstudie ist den (39% vs. 25%, p = 0,04), mehr Präparat nicht bioäquivalent zum Origi-
zwar durch das relativ kleine Patienten- Zweitabstoßungsepisoden (13% vs. nalpräparat war, wenn es zusammen mit
kollektiv begrenzt und es ist auch zu be- 4%; p = 0,03), und erhielten häufiger Apfelsaft eingenommen wurde (36).
rücksichtigen, dass sich die Resorption Antikörper zur Therapie von akuten Transplantationspatienten benötigen
mit dem zeitlichen Abstand zur Trans- Abstoßungen (19% vs. 8%; p = 0,02). neben den Calcineurin-Inhibitoren wei-
plantation verändert (27). Die Ergebnis- Das schlechtere Outcome unter Generi- tere immunsuppressive Medikamente,
se stehen jedoch im Einklang mit einer kum kann erhebliche Zusatzkosten ver- die zumeist über das gleiche Enzymsys-
Untersuchung an stabilen nierentrans- ursachen. Unter der Annahme, dass die tem metabolisiert werden. Deren Blut-
plantierten Patienten (28): Hier wurden Behandlung einer Abstoßungsreaktion spiegelkonzentration kann sich bei Um-
42 stabile Patienten anders herum, näm- in Deutschland zusätzliche Kosten von stellung auf ein Ciclosporin-Generikum
lich vom Originalpräparat Sandimmun® durchschnittlich 9.638 € verursacht ebenfalls ändern. Von Kovarik et al.
Optoral auf das Generikum Cicloral® (15), hätte diese Patientengruppe unter (37,38) wurde nachgewiesen, dass Ci-
im 1:1-Dosisverhältnis umgestellt. Am deutschen Rahmenbedingungen in den closporin die AUC der mTOR-Inhibito-
letzten Tag der Originalpräparat-Gabe ersten 6 Monaten nach Transplantation ren Everolimus und Sirolimus in Ab-
und 14 Tage nach der Umstellung auf bereits Zusatzkosten von über 2.000 € hängigkeit von der Formulierung unter-
das Generikum wurde die vollständige je Patient alleine für die Abstoßungsthe- schiedlich beeinflusst. Diese Interakti-
12-Stunden-AUC ermittelt. Die AUC rapie verursacht. Patienten, die mit dem on kann einen starken Einfluss auf das
betrug beim Originalpräparat 4.421 ± Generikum behandelt wurden, zeigten Ergebnis der Transplantation und auf
647 ng/ml h und beim Generikum außerdem eine höhere Variabilität bei mTOR-Inhibitor-spezifische Nebenwir-
3.834 ± 767 ng/ml h. Die relative Bio- den Ciclosporin-Talspiegelkonzentra- kungen haben. Auch dieser Effekt ist
verfügbarkeit des Generikums lag also tionen, gemessen am Variationskoeffi- daher bei der Umstellung auf ein Gene-
sogar nur bei 86,7% im Vergleich zu zienten (p = 0,05). Die Ursache dieser rikum zu berücksichtigen und erfordert
rund 91% in der oben vorgestellten Un- vermehrten Abstoßungen könnte in ei- weiteren Monitoringaufwand.
tersuchung mit de novo Patienten. Eine ner längeren Zeit bis zum Erreichen ei-
Studie der Medizinischen Hochschule nes ausreichenden C2-Spiegels oder der
Hannover bestätigt, dass die Bioverfüg- AUC liegen. Denn nur eine schnelle
barkeit des Generikums bei stabilen ausreichende Calcineurininhibition Schlussfolgerungen
nierentransplantierten Patienten im schützt vor Abstoßungsreaktionen.
Durchschnitt deutlich geringer ist als Verschiedene Studien, in denen die her- Auch organtransplantierte Patienten
beim Originalpräparat (29). In dieser kömmliche Formulierung von Ciclo- und deren Ärzte bekommen den Kos-
Studie wurde die Veränderung der Ci- sporin (Sandimmun®) mit der Mikro- tendruck im Gesundheitswesen zu spü-
closporin-Konzentration bei 18 Trans- emulsionsformulierung (Sandimmun® ren. Die möglichen Einsparungen sol-
plantierten untersucht, die von Sandim- Optoral) verglichen wurde, wiesen ein- len insbesondere bei den Arzneimitteln
mun® Optoral auf Cicloral® umgestellt deutig nach, dass eine größere intraindi- erzielt werden. Der Verkaufspreis eines
wurden und beide Präparate in gleicher viduelle Variabilität der Ciclosporin- Arzneimittels ist allerdings nur ein
Dosierung erhielten. Es zeigte sich mit Konzentrationen, wie sie bei der Sand- Aspekt. Ein preisgünstigeres Präparat
dem Generikum eine statistisch signifi- immun®-Formulierung zu beobachten kann aufgrund seiner geringeren Wirk-
kante Reduktion der Ciclosporin-Kon- ist, zu einer signifikant erhöhten Inzi- samkeit mehr Kosten verursachen als
zentration (bis auf maximal 62,3% des denz von akuten und chronischen Ab- ein vergleichbares Originalpräparat.
Ausgangstalspiegels) von im Mittel stoßungen führt und die Therapiekosten Relevant sind letztendlich die Gesamt-
121,0 µg/l auf 106,1 µg/l (p < 0,05). erhöht (31-34). Auch unterscheiden therapiekosten. Zu berücksichtigen sind
Aber auch bei gleicher oder höherer sich die verschiedenen Ciclosporin- hier nicht nur die direkten Kosten (Be-
Bioverfügbarkeit eines Ciclosporin-Ge- Formulierungen hinsichtlich ihrer Nah- handlungs-, Personal-, Sachkosten),
nerikums ist nicht gewährleistet, dass rungsabhängigkeit, was einen weiteren sondern auch indirekte Kosten wie Ver-
dessen Effektivität genauso gut ist wie Variabilitätsfaktor darstellt (25,35). Bei dienstausfall und Arbeitsplatzverlust.
die des Originalpräparates. In einer re- einer Umstellung zwischen Ciclospo- Ein Verlust des transplantierten Organs
trospektiven Studie wurde gezeigt, dass rin-Präparaten ist daher eine engma- ist nicht nur mit Einbußen der Lebens-
das Risiko zur Entwicklung von Biop- schige Überwachung erforderlich (19), qualität verbunden, sondern stellt auch
sie-belegten akuten Abstoßungen in den wobei die notwendigen zusätzlichen eine enorme psychische und physische
ersten sechs Monaten nach Transplanta- Laboruntersuchungen die Kosten wei- Belastung für die Betroffenen und ihre
tion bei nierentransplantierten Patien- ter in die Höhe treiben können. Angehörigen dar. Auch zeichnet sich
ten, die das Ciclosporin-Generikum Die begrenzte Aussagekraft der gesetz- zunehmend ab, dass auch die Nieren-
Gengraf® erhielten (u. a. in den USA lich geforderten Bioäquivalenzuntersu- transplantation einen, wenn auch gerin-
auf dem Markt), im Vergleich zu Pa- chungen zeigte sich auch im Fall einer ger ausgeprägt als bei anderen Trans-
B. C. Lattrell, D. Abendroth: Gesundheitsökonomische Aspekte von Nierentransplantationen Transplantationsmedizin
2007, 19. Jahrg., S. 91

nal, liver and heart transplantation. Transpl Int 18


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vorteile zu erwarten, welche die höhe- 3. Overbeck I, Bartels M, Decker O, Harms J, Hauss of Medicinal Products Evaluation of Medicines
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on sirolimus. Eur J Clin Pharmacol 62 (5): 361-6 in der Menschen als freie und
bewusste Subjekte handeln,
muss Subjektivität restituiert
und reformuliert werden.
In diesem Band stellen renom-
mierte Philosophen und Psychiater unterschiedliche Konzeptio-
nen von Subjektivität vor, die nicht nur die Herausforderungen
der Neurowissenschaften am Beginn des 21. Jahrhunderts an-
nehmen, sondern auch zwischen den oftmals verhärteten Fron-
ten produktiv vermitteln. Der Band ist aus der Jahreskonferenz
2006 der Deutschen Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie
und Nervenheilkunde (DGPPN) im Berliner ICC hervorgegangen
und schließt an den Vorjahresband „Willensfreiheit – eine Illu-
sion“ an.

302 Seiten, ISBN 978-3


3-8
89967-4
433-0
0, Preis: 25,- Euro

Barbara Lattrell
PABST SCIENCE PUBLISHERS
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