Version Finale Transport PF - 2

TI
EL
FI
EN
PRESENTATION DES TRAVAUX DE LA COMMISSION SFSTP
Mdicament :
bien valuer limpact dune excursion de temprature
pour bien dcider
Copyright SFSTP 2016
Vous accueille aujourdhui

Membres de la commission :
FI
EN
TI
EL
Muriel BEDU (COOPERATION PHARMACEUTIQUE FRANCAISE)

Vincent BOUDY (SFSTP, AGEPS AP/HP)
Annick DEMOUY (STRADIS)
Eric DEVIN (CEMAFROID - AFF)
Sophie DUFAY (AGEPS)
Marc FRANCOIS (TECHNOLOGIE SERVIER)
Bernadette GOUTAY (PIERRE FABRE)
Abbes KACIMI (SOFRIGAM)
Annie-Lucie MOIGNET (LABORATOIRE INNOTECH INTERNATIONAL)
Et pour la SFSTP :
Catherine OURY
Cydrine FIXOT
www.sfstp.org
Sommaire de la Session dEtude
FI
EN
TI
EL
Ouverture session membre bureau SFSTP

Introduction
Primtre de ltude
Dgradation des mdicaments
Questions
pause
Stabilit et Domaine de connaissance
Etude des excursions: TCM (MKT) et TOR
Proposition daide la dcision
Conclusion
Questions
www.sfstp.org
14h00
14h05
14h20
14h30
15h00
15h10
15h20
15h50
16h20
16h30
16h40
3
TI
EL
EN
INTRODUCTION
FI
CONTEXTE et OBJECTIF
Annick DEMOUY et Annie-Lucie MOIGNET
www.sfstp.org
Introduction
TI
EL
Historique de la commission :
Cration dune commission sur le mdicament et la
chane du froid
2008 & 2010
Publication en franais et en anglais par lAFF et la

SFSTP:
- Guide Pratique : Chane du Froid des Mdicaments
- Practical Guidelines Cold Chain for Medicines
2010
Cration de sous-commissions, congrs sur la chane

du froid en 2008, 2010, 2012 et 2014.
2014
Mise jour des Bonnes Pratiques de Distribution en

Gros
FI
EN
2005
www.sfstp.org
Pourquoi valuer limpact

dune excursion de temprature ?
TI
EL
Partie intgrante des Missions et Responsabilits du

Pharmacien Responsable ou intrimaire (PR, PRI) et/
ou de la Personne Qualifie (QP) qui est :
EN
Garant de la SANTE PUBLIQUE

Garant de la QUALITE et de la SECURITE PHARMACEUTIQUE
des produits de sant
FI
Le Pharmacien responsable joue un rle prpondrant

dans le suivi des mdicaments mis sur le march, rle
garanti par son autorit, son indpendance et son
devoir dalerte
Le suivi des lots est sous sa responsabilit (civile,
pnale et disciplinaire)
www.sfstp.org
Evolutions rglementaires
Juin 2000 25 mars 2014

Chapitre 9.2 :
TI
EL
BONNES PRATIQUES DE DISTRIBUTION EN GROS DES

MEDICAMENTS A USAGE HUMAIN
EN
Les conditions de stockage dans lesquelles les mdicaments doivent
FI
tre conservs sont maintenues pendant le transport dans les limites

dfinies par le fabricant ou sur le conditionnement extrieur.
Toute excursion de temprature ou dommage caus aux mdicaments

pendant le transport doit tre signal au distributeur en gros et au
destinataire des mdicaments. Une procdure doit tre galement
prvue pour enquter sur les excursions de temprature et traiter
celles-ci.
www.sfstp.org
Evolutions rglementaires
TI
EL
RECOMMANDATIONS ORDINALES
EN
Recommandations relatives au transport des produits de

sant sous temprature dirige (5C + 3C) Octobre 2012
FI
Dautres Bonnes Pratiques concernent galement les

SUBSTANCES ACTIVES et les EXCIPIENTS
www.sfstp.org
Un circuit qui se complexifie
Destinations multiples :
EN
TI
EL
France
Europe
Export
Importations et exportations de mdicaments:
FI
En progression constante
Moyens de transport diversifis :

Transport routier
Transport arien
Transport maritime
www.sfstp.org
Une rglementation complexe

Une offre largie
D
FI
N
O
Qualifications
Labellisations
EN
Relatives au transport
Relatives au mdicament
TI
EL
Rglementations internationales, europennes et

nationales
UNE OFFRE DIVERSIFIEE, UNE QUALITE CROISSANTE

Vhicules en temprature dirige
Solutions demballages avec ou sans apport de froid
Enceintes climatiques
www.sfstp.org
10
Analyse de risque
EN
TI
EL
Malgr les moyens mis en uvre, des NONCONFORMITES subsistent

=> Analyse de risque pralable
Constat double
FI
Diminution du risque dexcursion de temprature

Encore trop dcueils : enjeux de sant publique et enjeux conomiques
Pas de risque zro
Risque rsiduel encore trop lev
Les analyses de risques sont devenues incontournables

Rfrentiels : ICH Q9 et Q10 - BPF Directive Risques de
rupture dapprovisionnement .
www.sfstp.org
11
Maillons et interfaces
Dans le circuit du mdicament
TI
EL
Fournisseurs (MP, ADC)
PATIENT
EN
Fabricants
Objectif : livrer un produit conforme
Grossistes
Dpositaires
FI
(Exploitants)
OFFICINES
PRESCRIPTEURS
PUI (hpitaux, EPHAD, dispensaires
Champ de ltude : jusquau distributeur

www.sfstp.org
12
Objectif de la Commission
Le pharmacien responsable / la personne qualifie
TI
EL
face ses choix et ses responsabilits
FI
EN
ACCEPTER ou REFUSER le lot qui a t soumis une excursion de temprature
AIDE A LA DECISION
Cest lobjectif de cette commission
www.sfstp.org
13
TI
EL
EN
Primtre de ltude
FI
Domaine dtude et exclusions
Muriel BEDU et Sophie DUFAY
www.sfstp.org
14
TI
EL
EN
FI
Sondage
Q1 : Quel est votre domaine dactivit ?

Q2 : Quel est votre primtre daction ?
Q3 : Quel est votre secteur dactivit ?
www.sfstp.org
15
EN
TI
EL
Sondage :
- ralis auprs des adhrents de la SFSTP
- de juillet septembre 2016
- panel : 52 rpondants
FI
Quel est votre domaine

dactivit ?
www.sfstp.org
16
TI
EL
C
Quel est votre secteur

dactivit ?
FI
EN
Quel est votre primtre

daction ?
www.sfstp.org
17
Primtre Typologie des produits
Typologie des produits :
TI
EL
Mdicament usage humain sous toutes ses formes

galniques
Autres produits couverts par les BPD: produits issus des
Exclusions :
FI
EN
biotechnologies, produits drivs du sang, produits de

diagnostic, vaccins, mdicaments exprimentaux...
Substances actives (API)

Prlvements humains (sang, tissus, liquides)
Mdicament vtrinaire
DM autres que les produits de diagnostic
www.sfstp.org
18
Primtre - Transport
Domaine :
Tout type de transport
EN
TI
EL
Routier, maritime, arien

Vhicules frigorifiques
Solutions demballages (rfrigrants ou non)
Containeurs reefer (route et maritime)
Envirotainer (arien)
FI
Destinations
International, national
Du lieu de stockage du fabricant au dispensateur
Exclusions :
Du dispensateur au patient
www.sfstp.org
19
Primtre - Temprature
Domaine :
Toute plage de temprature
EN
FI
Exclusions :
TI
EL
+2C / +8C
+2C / +25C
+15C / +25C
25C
30C
Temprature > Temprature de conglation
Produits congels
www.sfstp.org
20
Impacts Qualit / Efficacit / Scurit
Effets de la temprature sur les mdicaments :
FI
EN
TI
EL
- de nature et de gravit diffrentes

- selon que la temprature est haute ou basse
Dgradation de la forme galnique : impact dispensation
Dgradation de lactif : diminue lefficacit ou augmente
la toxicit
Dgradation de la qualit microbiologique
Dgradation du conditionnement
www.sfstp.org
21
Impacts Qualit / Efficacit / Scurit
FI
EN
Ampoules (microfissures)
Dosettes (concentration)
Blisters (condensation)
TI
EL
Effets de la temprature sur le conditionnement :
www.sfstp.org
22
EN
TI
EL
Dgradation des mdicaments
FI
Dgradations physiques et chimiques
Muriel BEDU et Sophie DUFAY
www.sfstp.org
23
Comment un mdicament se dgrade t-il

physiquement ?
Action de la chaleur sur le principe actif :
TI
EL
Substances chimiques:
Formation de diffrentes formes solides (transition de phase)
EN
Polymorphisme: changement des formes instables ou amorphes en forme

stable
Exemple : Prednisolone pommade
(Kaiho and all, 1980)
FI
Forme A : anhydre
Forme C :
monohydrate
www.sfstp.org
24

physiquement ?
Action de la chaleur sur le principe actif :
TI
EL
Peptides et protines:
FI
EN
Changement de la structure II, III ou IV possible

agrgation ou prcipitation
Ractions irrversibles.
Impact sur la solubilit de la molcule et affinit
aux rcepteurs perte efficacit risque
dimmunogncit.
www.sfstp.org
25

physiquement ?
Action de la chaleur sur la forme galnique :
TI
EL
Formes liquides
Conglation : prcipitation, dphasage

Dconglation : rversibilit ?
EN
ex : Solutions injectables : solutions, mulsions, suspensions
Concentration
Agrgation
ex : Protines
FI
ex : Solution en conditionnement semi-permable
www.sfstp.org
26

physiquement ?
TI
EL
Formes semi-liquides et pteuses

Desschement
ex : capsules molles,
EN
Rticulation de la glatine
Ramollissement ou fusion (fonte) forte temprature :
> dphasage, sdimentation, htrognit de la distribution des actifs
FI
ex : suppositoires, ovules, crmes, pommades
> perte de proprit rhologique
ex : gels, crmes, pommades
www.sfstp.org
27

physiquement ?
TI
EL
Formes sches
Desschement, craquelure
ex : glules, drages
EN
Forte temprature : coloration, duret, dissolution modifie

ex : comprim libration prolonge
FI
Perte darme
Attention : changements physiques dtectables ou non dtectables =

risque accentu
www.sfstp.org
28

chimiquement ?
Raction avec les solvants
TI
EL
ex : Hydrolyse (eau) qui est le mcanisme de dgradation le plus frquent

Hydrolyse des fonctions esters ex: aspirine, procane,
FI
EN
Hydrolyse des fonctions ester cyclique, warfarine, digoxine,
Hydrolyse des fonctions amides ex : paractamol, noyau betalactam,
Hydrolyse des fonction imides ex : diazpam,

www.sfstp.org
29

chimiquement ?
Raction avec loxygne
FI
EN
TI
EL
ex: radicalaire (auto-oxydation), directe (par transfert dlectron), par les

peroxydes
Ex: acide ascorbique, morphine,
Raction avec les impurets ou les produits de

dgradation de lactif
ex : Dimrisation
www.sfstp.org
30

chimiquement ?
TI
EL
Raction avec les excipients et les impurets ractives

des excipients
ex : estrification, raction de Maillard
EN
Dgradation des protines et des peptides
FI
Damidation (hydrolyse de la chaine latrale de lasparagine et glutamine)

ex : insuline
Centre chiral pour tous les AA sauf glycine : racmisation et isomrisation
Protolyse
Oxydation
ex : Soufre de la Mthionine ou Cystine.
Toutes ces ractions sont acclres par la chaleur !

Les dgradations chimiques peuvent ne pas se voir
www.sfstp.org
31

chimiquement?
Selon sa forme galnique :
TI
EL
Formes liquides
Formes semi-solides
EN
Ractions favorises par le milieu homogne et le mouvement

brownien (hydrolyse, oxydation, )
FI
De type gel : sont composes en grande majorit deau : raction

dhydrolyse, oxydation, ..
De type crme : les ractions de dgradation sont bien moins rapides
en milieu lipophile quen milieu aqueux
www.sfstp.org
32

chimiquement ?
Selon sa forme galnique :

Formes sches
TI
EL
Ractions chimiques peuvent tre prsentes du fait de la teneur en

eau dans la forme pharmaceutique
Eau provenant de :
FI
EN
leau de cristallisation des matires premires
leau rsiduelle lors de la fabrication
leau adsorbe provenant de lenvironnement atmosphrique

Ex : aspirine hydrolyse en milieu solide
Ex: acide ascorbique oxydation en milieu solide
www.sfstp.org
33
Quelles consquences ?
Perte de lefficacit
enzymes, insuline, vaccins
Teneur en actif diminue
antibiotiques, antiseptiques
EN
TI
EL
Dgradation des protines
Effets secondaires
Surdosage
antibiotiques (pouvoir allergisant)
FI
Apparition de produits toxiques
granules libration prolonge
Immunognicit accrue (produits biologiques)
www.sfstp.org
34
Quelles solutions ?
TI
EL
Lors du dveloppement du produit :
Trouver les outils pour minimiser les impacts :

formulation (protection de lactif)
packaging (isotherme et/ou rfrigrant pour les transports, )
EN
FI
Etudes effectuer sur les dgradations :

=> domaine de connaissance
www.sfstp.org
35
TI
EL
FI
EN
Pause
Reprise 15h20
www.sfstp.org
36
EN
TI
EL
Stabilit & Domaine de connaissance
FI
Donnes exprimentales
Sophie DUFAY et Bernadette GOUTAY
www.sfstp.org
37
TI
EL
EN
FI
Sondage (suite)
Q4 : Avez-vous dj t confront une excursion de temprature ?

Q5 : Votre intrt est-il ax sur les produits avec une temprature dirige ?
Si oui laquelle ou lesquelles ?
Q6 : Une autorit vous a-t-elle dj questionn sur la gestion des excursions ?
Q7 : Selon quel rfrentiel ?
www.sfstp.org
38
N
O
Votre intrt est-il ax sur les

produits avec une temprature
dirige ? Si oui laquelle ou
lesquelles ?
FI
EN
TI
EL
Avez-vous dj t confront
une excursion de temprature ?
www.sfstp.org
39
O
C
Selon quel rfrentiel ?
FI
EN
TI
EL
Une autorit vous a-t-elle dj

questionn sur la gestion des
excursions ?
www.sfstp.org
40
Domaine de connaissance
TI
EL
Etude de dgradation force lors du

dveloppement (ICHQ1A(R2)):
EN
Voies de dgradation de la substance active en

fonction de :
FI
pH risque dhydrolyse
Temprature
Oxydation
Photostabilit (ICHQ1B(R2))
Impurets de dgradation potentielles
www.sfstp.org
41
TI
EL
Etude de dgradation force lors du

dveloppement :
FI
EN
Pas de dtail sur le mode opratoire dtaillant les

conditions de stress et le temps de contact
Impurity Profile Group , (Klick S and all, Feb
2005)
Ces tudes doivent permettre lidentification des

produits de dgradation potentiels
Observs la fin de la dure de premption du produit
Qui doivent apparaitre si le produit nest pas conserv dans
les conditions adquates.
Obtention dun taux de dgradation entre 5-15%
SFSTP 2007
www.sfstp.org
42
FI
EN
TI
EL
Prconisation Impurity Profile Group
www.sfstp.org
43
Prconisation SFSTP 2007

Etat
du principe actif
Conditions types
Conditionnement
Conditions maximales
de stress
Contenant en verre
hermtiquement
ferm
12 jours 80C
Au minimum 10C au-dessus de la

temprature des conditions acclres
ICH soit :
o
o
Tel que
o
o
15C pour produit conserv 20C

35C pour produit conserv +5C
50C pour produit conserv +25-30C)
TI
EL
Chaleur
Stress
EN
Au minimum 75 % dhumidit relative

Contenant en verre
Temprature : conditions retenues pour le
ouvert
stress la chaleur
12 jours 80C et 95%

humidit relative
FI
Tel que
Dcrites dans ICH Q1B
Contenant inerte
transparent aux
UV
ICH Q1B
(1,2 million de lux/h
et pas moins de 200
watt.heure/m).
Contenant tanche
inerte
10 jours, molarit 1M
temprature maximale
60C.
Solution aqueuse
ou si ncessaire
hydro-organique
Solution aqueuse
(1 2% m/v)
ou si ncessaire
hydroorganique
H2O2 0,1 10 % ou autre agent oxydant

Temprature ambiante
Abri de la lumire
Influence du
pH
Tel que
Stress
oxydant
Photodgradation
Chaleur et
humidit
et au maximum 20 30C en dessous

de la TC de transition cristalline.
A labri de la lumire
pH basique : NaOH 0,1M 1M

pH natif
pH neutre
pH acide HCl 0,1 1M.
Temprature ambiante
Abri de la lumire
www.sfstp.org
Contenant tanche
24h, concentration en
inerte
substance oxydante 10 %.
44
TI
EL
Etude de stabilit dans les conditions

ICHQ1A(R2):
Ralisation en fonction de la zone climatique du pays
FI
EN
Dans les conditions normales de conservation

Dans les conditions intermdiaires
Dans les conditions acclres
Les rsultats permettent de juger de limpact dune lvation
de temprature
Les conditions de conservation dfinies

Si il existe des restrictions de temprature le mdicament
est probablement sensible la temprature.
www.sfstp.org
45
TI
EL
Zones climatiques (ICH Q1AR2C)

Dfinition
Conditions de stockage
Climat tempr
21 2C/45 5%
HR
II
Climat mditerranen ou
subtropical
25 2C/60 5%
HR
Climat sec et chaud
30 2C/35 5%
HR
Climat chaud et humide
30 2C/70 5%
HR
FI
N
O
IV
III
EN
Zone climatique
www.sfstp.org
46
TI
EL
Cas gnral (Zones climatiques I et II)

Condition de stockage
Long terme
25C 2C/60% RH 5%
RH or 30C 2C/65% RH
5% RH
12 mois
Intermdiaires
30C 2C/65% RH 5%
RH
6 mois
Temps minimum de
donnes de stabilit la
dpt du dossier
Acclres
FI
EN
Etude
40C 2C/75% RH 5%
RH
www.sfstp.org
6 mois
47
TI
EL
FI
EN
EXEMPLE
DARBRE DECISIONNEL DINTERPRETATION DE
DONNEES DE STABILITE POUR DES PRODUITS
FINIS A TRANSPORTER ENTRE +15C ET +25C
www.sfstp.org
48
Donnes disponibles
Partie 3.2.P.8. du
CTD
= Stabilit mdicament
exprimental
Partie 3.2.S.7. du
CTD
+/- Partie 3.2.P.5. du

CTD
= Stabilit substance active
= Contrle du produit fini
+/- Recherches
biblio
TI
EL
= Stabilit produit fini
Partie 2.1.P.8. de
lIMPD
EN
Recueil des donnes de stabilit
[+2C ; +8C[ [+8C ; +15C[
[+15C ; +25C]
]+25C ;
+40C]
> +40C
Cf. Annexe 2
Tempratures
tolres
Cf. Annexe
1
< +2C
FI
Dfinition des excursions de tempratures tolres
Tempratures
de transport
www.sfstp.org
49
Annexe 1 : excursion < 2 C
Partie 3.2.P.8. du
CTD
exprimental
Partie 3.2.S.7. du
CTD

CTD
+/- Recherches biblio
TI
EL
Partie 2.1.P.8. de
lIMPD
EN
[+2C ; +8C[ [+8C ; +15C[
[+15C ; +25C]
Cf. Annexe 2
Tempratures
tolres
Cf. Annexe
1
< +2C
FI
Tempratures
de transport
]+25C ;
+40C]
> +40C
Annexe 1 : excursion < 2 C
POUR TEMPRATURES < +2C
TI
EL
Pour un produit
fini transport
+15 / +25C
Mention particulire
OUI
FI
NON
V la dure
EN
de conservation T< +2C

?
EXCURSION NON TOLRE POUR T < +2C
T +2C
NON
EXCURSION NON TOLRE POUR T < +2C

V la dure
pendant S1 ?
OUI
Donnes stables
Excursion tolre pour

-20C T +2C pendant (S1 10%)
Un seul cycle de C/D tolr !
www.sfstp.org
51
Annexe 2 : excursion entre 2 C et 8 C
Partie 3.2.P.8. du
CTD
exprimental
Partie 3.2.S.7. du
CTD

CTD
+/- Recherches
biblio
TI
EL
Partie 2.1.P.8. de lIMPD
EN
[+2C ; +8C[ [+8C ; +15C[
[+15C ; +25C]
]+25C ;
+40C]
> +40C
Cf. Annexe 2
Tempratures
tolres
Cf. Annexe
1
< +2C
FI
Tempratures
de transport
www.sfstp.org
52
Annexe 2 : excursion entre 2 C et 8 C

POUR TEMPRATURES [+2C ; +8C]
Pour un produit
fini transport
+15 / +25C
Mention particulire
OUI
TI
EL
EXCURSION NON
TOLRE POUR T <
+8C V la dure
de conservation
+ 2C T + 8C
?
EN
NON
Etudes de
NON
FORME
GALNIQUE
?
Donnes stables
+2C T + 8C
pendant S2 ?
NON
EXCURSION NON
TOLRE POUR T <
+8C V la dure
OUI
LIQUIDES

+2C T +8C et Temps
72h
SOLIDES
FI
stress-test
?
OUI
SEMISOLIDES
+2C T +8C et Temps

48h
+2C T +8C
Si hors-scope
Si hors-scope
pendant (S2 10%)
EXCURSION NON
TOLRE
www.sfstp.org
53
EN
TI
EL
Stabilit & Domaine de connaissance
FI
Point de vue rglementaire
www.sfstp.org
54
TI
EL
FI
EN
En Afrique
www.sfstp.org
55
Point de vue rglementaire : Afrique
FI
EN
TI
EL
La Direction de la Pharmacie et du
Mdicament (DIRPHARM) du Sngal, affiche
sur son site des informations sur la
conservation des mdicaments : le stockage
et le recyclage des mdicaments
www.sfstp.org
56
Point de vue rglementaire : Sngal
TI
EL
Mdicaments stocker au rfrigrateur ou dans

une chambre froide entre 2C et 8C :
FI
EN
Il est indiqu que sous peine de sabmer, ces

mdicaments ne doivent pas rester trop longtemps
temprature ambiante. Ils doivent tre remis au frais
sans dlai aprs utilisation
Mdicaments stocker entre 25C et 30C :
Il est indiqu que Ces mdicaments ont une plus

grande tolrance aux changements de temprature.
Ils peuvent supporter des pics de chaleur de quelques
jours (jusqu 40 degrs) sans tre endommags .
www.sfstp.org
57
Point de vue rglementaire : Sngal
Mdicaments stocker temprature ambiante :
FI
EN
TI
EL
Ces mdicaments ne craignent pas les grands

changements de temprature. Ils peuvent supporter
une temprature constante de 40C durant six mois
conscutifs.
Prcision supplmentaire
A noter que ce cela est valable pour des

conditions de conservation normales, cest dire
dans une armoire pharmacie .
www.sfstp.org
58
TI
EL
FI
EN
En Europe
www.sfstp.org
59
Point de vue rglementaire : Royaume Uni
TI
EL
La Medicines and Healthcare products Regulatory

Agency (MHRA) a pris position sur les excursions de
temprature et lutilisation de la MKT :
FI
EN
Il est peu probable que le distributeur possde les

donnes suffisantes pour statuer sur l'impact de ces
dviations. Il doit demander conseil au dtenteur
d'AMM. S'il peut fournir au dtenteur d'AMM des
informations sur la MKT laquelle le produit a t
expos, cela peut aider le dtenteur d'AMM dans les
conseils qu'il formulera au distributeur.
La MHRA prcise toutefois que la MKT ne doit pas tre
utilise pour compenser des dfaillances en matire de
contrle d'infrastructures de stockage ou de transport,
mais pour rpondre des situations ponctuelles.
www.sfstp.org
60
Point de vue rglementaire : France
TI
EL
LAgence franaise du mdicament AFSSAPs puis

ANSM publie depuis plusieurs annes, des notes
sur la Conservation des mdicaments en cas de
vague de chaleur
FI
EN
rappel des conditions de conservation figurant sur les

conditionnements.
Brve explication sur les tudes qui ont amen
dterminer les conditions de conservation.
Point sur les mdicaments biologiques, ainsi que sur les
mdicaments sans condition particulire de
conservation.
Rappel des consignes respecter pendant le transport,
par les particuliers ou dans les vhicules sanitaires
d'urgence.
www.sfstp.org
61
La note traite des cas de canicule, et de transports

sans contrle ni matrise de la temprature.
TI
EL
Pour les mdicaments stocker entre 2C et 8C
EN
des tempratures leves devraient tre sans consquence

sur la stabilit des mdicaments s'ils sont utiliss rapidement
une fois sortis du rfrigrateur
Pour les mdicaments stocker entre 25C et 30C
FI
Le dpassement ponctuel, de quelques jours quelques

semaines, de ces tempratures na pas de consquence sur la
stabilit ou la qualit de ces mdicaments."
Pour les mdicaments biologiques

il est recommand de se rapprocher, via un pharmacien, du
laboratoire figurant sur le conditionnement.
www.sfstp.org
62
Note similaire pour les pisodes de grand froid.
TI
EL
Les effets du froid sur les mdicaments ne pas

rfrigrer ou ne pas congeler sont dcrits.
En cas de conglation accidentelle,
FI
EN
la prsence dhumidit dans les formes pharmaceutiques

solides peut entraner la formation de microcristaux de glace
susceptibles de les dtriorer ;
lors de la dconglation de formes pharmaceutiques liquides,
des particules ou un prcipit peuvent se former entranant
une mauvaise remise en solution.
Les recommandations sont les suivantes:

Lobservation de laspect du produit louverture permettra
de juger dune ventuelle dgradation de ces mdicaments.
Tout mdicament dont le conditionnement est altr par la
conglation (en particulier clatement) ne doit pas tre utilis
www.sfstp.org
63
TI
EL
FI
EN
Aux USA
www.sfstp.org
64
Point de vue rglementaire : USA
Informations dans lUSP
TI
EL
USP 32 dans sa notice gnrale, en 10.30.

Storage Temperature and Humidity
EN
Descriptions des conditions de stockage
FI
> Informations transfres depuis USP 39 dans

Chapitre gnral <659> Packaging et Storage
Requirements
Mais refonte en cours
Dans chapitre informations gnrales USP <1079>

Good Storage and Shipping Practice
Ajout <1079-1> en cours
www.sfstp.org
65
A propos des Basses tempratures contrles

entre 2C et 8C
MKT < 8 C
EN
TI
EL
Excursions de temprature autorises entre 0C et 15C

pendant le stockage, l'expdition et la distribution
Condition :
FI
Pointes transitoires jusqu' 25C autorises

Si le fabricant instruit et condition que ces pointes ne
dpassent pas 24 heures,
sauf si tay par des donnes de stabilit

ou si le fabricant indique le contraire.
www.sfstp.org
66
A propos de la temprature ambiante contrle

entre 20C et 25C
EN
TI
EL
Temprature maintenue thermostatiquement

Environnement de travail et du client (pharmacies,
les hpitaux, et les entrepts)
MKT calcule pour tre pas plus que 25C
FI
Excursions possibles :
entre 15C et 30C

jusqu' 40C si < 24hours.
transitoires > 40
peuvent tre autorises si le fabricant instruit.
www.sfstp.org
67
EN
TI
EL
USP Pharmacopeial Forum 42(5) de juin-juillet

2016 propose d'ajouter un nouveau chapitre
au <1079> "Good Storage and Distribution
Practices for Drug Products chapters".
FI
Ce nouveau chapitre <1079-1> mettra l'accent

sur les produits exprimentaux (IDPs; IMPs).
La spcificit des produits exprimentaux est mise
en vidence.
Il est reconnu que des excursions de temprature
sur un seul contenant peuvent compromettre
l'ensemble des rsultats de l'tude
www.sfstp.org
68
EN
TI
EL
Le chapitre <1079-1> en projet comportera un

exemple dtaill danalyse de risque d'expdition
pouvant aider identifier la probabilit et l'impact
de dfaillances dans la chane d'approvisionnement.
FI
La date butoir pour les commentaires est le

30/09/2016.
http://www.pharmacopeia.cn/v29240/usp29nf24s0
_c1079.html
www.sfstp.org
69
TI
EL
EN
Etude des excursions
FI
Loi dArrhnius
MKT (Mean Kinetic Temperature)
TOR (Time Out of Refrigeration)
Eric DEVIN, Marc FRANOIS et Abbes KACIMI
www.sfstp.org
70
TI
EL
EN
FI
Sondage (suite)
Q8 : Connaissez-vous la TCM (MKT) et le TOR ?

Q9: Utilisez-vous la TCM (MKT) ou le TOR ?
www.sfstp.org
71
Utilisez-vous la TCM (MKT) ou le

TOR ?
FI
EN
TI
EL
Connaissez-vous la TCM (MKT)

et le TOR ?
www.sfstp.org
72
Utilisation de la MKT (TCM)

Excursion de temprature avre
< T stabilit
lg terme ?
OUI
NON
TI
EL
OUI
Sans Impact
Domaine de
connaissance
EN
Impact potentiel
Impact potentiel
Justification avec
utilisation de la
MKT
FI
Justification avec
stabilits
acclres
NON
Lorsque lon se trouve en dehors du domaine de

connaissance il est possible dutiliser la TCM
(Temprature Cintique Moyenne) plus connue sous
lacronyme MKT (Mean Kinetic Temperature).
La MKT est base sur la loi dArrhnius
www.sfstp.org
73
Loi dARRHENIUS
TI
EL
Loi empirique nonce en 1889 par

Svante Arrhnius :
FI
EN
qui exprime la variation de la vitesse dune raction

chimique en solution en fonction de la temprature
acceptes par les chimistes partir de 1910
Loi vrifie exprimentalement pour de nombreuses
ractions chimiques mais il existe de nombreuses exceptions
www.sfstp.org
74
Limitation de la Loi dARRHENIUS
TI
EL
Loi applicable aux ractions chimiques :
EN
Gaz > liquides >> solides

Ecarts de tempratures de quelques centaines de degrs au
maximum
Exclusion des ractions :
FI
enzymatiques
en chane (A => B => C)
La loi dArrhnius ne permet pas de prendre en

compte des phnomnes physiques.
www.sfstp.org
75
Formulations de la Loi dARRHENIUS
ln k = ln A - Ea/RT
TI
EL
ou
EN
k = A . exp(-Ea/RT)
FI
avec :
k : facteur de vitesse de la raction

A : facteur pr-exponentiel
Ea : nergie dactivation de la raction
R : constante des gaz parfaits (8.314 J.mole-1.K-1)
T : temprature en Kelvin (K = C + 273.15)
www.sfstp.org
76
EN
L'nergie d'activation Ea reprsente

la quantit d'nergie ncessaire pour
initier une raction chimique.
TI
EL
Energie dactivation
FI
Cette quantit est exprime, selon le

systme international d'units, en
kJ.mole-1 (kilojoules par mole de ractif).
Lnergie dactivation est toujours positive sauf pour quelques ractions

particulires :
raction enzymatique avec consommation de lenzyme
Raction de polymrisation rversible haute temprature
Lnergie dactivation est comprise entre 40 et 160 kJ.mole-1 pour les ractions
chimiques classiques (83 kJ.mole-1 par dfaut selon USP <1150>)
www.sfstp.org
77
Influence de la temprature sur la vitesse
FI
EN
TI
EL
Plus
la temprature
est importante
plus
le coefficient
de vitesse est
important
www.sfstp.org
78
Plus lnergie
dactivation
est importante
plus
le coefficient
de vitesse est
faible
FI
EN
TI
EL
Influence de lnergie dactivation
www.sfstp.org
79
Calcul de lnergie dactivation
Le rapport des vitesses

de raction (donc des
constantes de vitesses)
fait disparatre le
facteur pr-exponentiel
et donne accs Ea
FI
EN
TI
EL
ln k = ln A - Ea/RT
Pour dterminer lnergie d'activation, il est ncessaire de

dterminer la vitesse de la raction deux tempratures
diffrentes.
La pente de la droite (-2406,7) permet de calculer lnergie

dactivation Ea = - R x a = 2406,7 x 8,314 = 20 009,3 J.mole-1
www.sfstp.org
80
Exploitation de la Loi dARRHENIUS
FI
EN
TI
EL
Loi qui calcule une vitesse de raction (un taux de

dgradation) dun produit en fonction de la
temprature.
Donc les donnes de stabilit obtenues plusieurs
tempratures permettent de dterminer les
paramtres de lquation dArrhnius :
Lnergie dactivation Ea
Le facteur pr-exponentiel A
(constant pour une raction
donne et pratiquement indpendant de la temprature).
www.sfstp.org
81
Loi dARRHENIUS en rsum
FI
EN
TI
EL
Loi exponentielle qui calcule une vitesse de raction

(un taux de dgradation) dun produit en fonction de
la temprature.
Ea comprise entre 20 et 160 kJ.mol-1 pour les ractions
chimiques classiques
Ea = 83 kJ.mol-1 dans lUSP (cf <1150> Pharmaceutical
Stability)
Le taux de dgradation dun produit double pour un
accroissement de temprature de 10C
www.sfstp.org
82
Dfinition de la MKT (TCM)
MKT : Mean Kinetic Temperature (ou TCM)
FI
EN
TI
EL
La MKT est la temprature calcule qui, si elle est maintenue pendant

une priode donne, fait subir un produit une exposition en
temprature dont leffet sur sa dgradation chimique est identique
celui quaurait une exposition des tempratures variables pendant
cette mme priode.
OMS : Temprature d'essai unique applicable un produit et
correspondant aux effets qu'aurait sur la cintique des ractions
chimiques une distribution dtermine des tempratures en fonction
du temps
ICH Q1A & USP <1150> : MKT is defined as the single calculated
temperature at which the total amount of degradation over a
particular period is equal to the sum of the individual degradations
that would occur at various temperatures.
www.sfstp.org
83
Calcul de la MKT
avec :
FI
EN
TI
EL
Formule de J.D. Haynes (J. Pharm. Sci. , 60 - 927-929, 1971)
Tk : Temprature Cintique Moyenne (TCM ou MKT)

H : Energie dactivation (Ea fixe 83.144 KJ.mole-1 )
R : constante des gaz parfaits (8.314 J.mole-1.K-1)
Tn : temprature en Kelvin (TK = TC + 273.15)
www.sfstp.org
84
Illustration de la MKT
Proprits de la MKT
EN
TI
EL
La MKT est base sur la loi dArrhenius

La MKT correspond une temprature isotherme qui simule les
effets subis lors de variations de temprature successives.
La MKT est suprieure la moyenne des tempratures
FI
Temprature relle
MKT
Exemple :
25C +/- 2C
Entre 15 30 C
23C / 8 heures
4 mois / 15C
25C / 8 heures
4 mois / 20C
27C / 8 heures
4 mois / 30C
MKT = 25,1C
MKT = 25,2C
Temprature arithmtique
moyenne
www.sfstp.org
85
Prrequis lutilisation de la MKT :
TI
EL
Disposer de lhistorique des tempratures subies par

le produit
Utiliser un mode de relev de temprature reconnu :
EN
Thermomtre min/Max accept par lOMS mais pas par le MHRA
FI
Utiliser une frquence dacquisition adquate
Former les intervenants de la chane logistique au

maniement des enregistreurs de temprature
Eviter les fausses excursions de temprature

Dpart denregistrement prcoce
Arrt denregistrement tardif
www.sfstp.org
86
Prrequis lutilisation de la MKT :
TI
EL
Etre conscient des approximations effectues :
EN
La loi dArrhenius est tablie pour des milieux homognes

Dgradation linaire en fonction du temps (ce qui nest pas le cas
des ractions catalytiques)
Energie dactivation (Ea) retenue de 83 KJ/mole mais variable de
40 160 selon la raction chimique mise en jeu.
FI
Etre certain de la recevabilit rglementaire de la MKT (puisque

son utilisation revient reconnaitre la modlisation des
dgradations selon la loi dArrhnius)
www.sfstp.org
87
Mesure et dtermination de la MKT
Dtermination de la MKT
FI
EN
TI
EL
La TCM (MKT) est calcule partir des relevs de

temprature. Les dispositifs de mesure intgrateurs
temps/temprature enregistrent les tempratures et
calculent le MKT.
Quelques enregistreurs de type intgrateurs
www.sfstp.org
88
FI
EN
TI
EL
Exemples de calcul de MKT
www.sfstp.org
89
FI
EN
TI
EL
Exemples de calcul de MKT
www.sfstp.org
90
Bonnes pratiques de lutilisation de la MKT

La MKT est un bon outil mais peut induire en erreur.
FI
EN
TI
EL
La MKT ne peut pas remplacer la qualification des quipements ou la

validation du processus de distribution.
Pour tre utilise correctement, la MKT doit tre associe aux
donnes de stabilit et lanalyse des risques.
La MKT est tablie pour le stockage longue dure et non pas pour
le transport courte dure.
TCM
Temprature
La MKT permet dexprimer limpact global des excursions.

+ 8 C
Temps
www.sfstp.org
91
Recevabilit rglementaire de la MKT
USP <1150>
TI
EL
Prsente la dfinition et calcul de la MKT
ICH Q1A
EN
Prsente la dfinition et calcul de la MKT
MHRA
FI
La MKT ne doit pas tre utilise pour compenser une

mauvaise matrise de la temprature de stockage ou de
transport.
Elle peut tre applique dans des situations o le contrle
de la temprature est bon mais des excursions
occasionnelles peuvent tre rencontres.
www.sfstp.org
92
Recevabilit rglementaire de la MKT
HPRA (Irlande):
FI
EN
TI
EL
La MKT ne peut tre applique que si le contrle de la temprature

de la zone de stockage est bon, mais o des excursions
occasionnelles se produisent.
Elle ne peut tre applique que dans les cas o les donnes de
stabilit autorisent des excursions entre +25C et +30C.
Ne convient pas pour le stockage basse temprature.
Lutilisation de la MKT ncessite un nombre appropri de points
temps/temprature.
Le titulaire de l'AMM doit tre consult pour connaitre limpact des
excursions sur le produits en question et si la MKT est applicable.
Le nombre d'excursions autorises devrait tre limit et conforme
aux bonnes pratiques d'entreposage et de distribution.
www.sfstp.org
93
Le TOR (Time Out of Refrigeration)
Dfinition du TOR : Time Out of Refrigeration
TI
EL
Le TOR est le temps maximum des excursions de temprature

cumules (temps x temprature) quun produit peut subir
sans risque de dgradation.
FI
EN
Le TOR est tabli en se basant sur les tests de stabilit.

Cest le budget de stabilit du produit en dehors de la plage de
temprature dfinie dans le dossier denregistrement.
Ce budget dpend de la temprature dexposition du produit
Le TOR est une notion issue des vaccins, reprise par les
produits de biotechnologie concerns par la chane du froid
(froid positif ou froid ngatif).
www.sfstp.org
94
Le TOR (Time Out of Refrigeration)
Utilisation du TOR
EN
D
FI
Fabrication
Conditionnement
Stockages
Transports
Patient
TI
EL
La dfinition du TOR et sa bonne rpartition sur les tapes

de la vie du produit aide garantir sa qualit au moment de
son administration au patient.
Lenregistrement de la temprature est ncessaire pour

connaitre toutes les excursions.
Le TOR peut tre associ la MKT pour tablir laide la
dcision.
www.sfstp.org
95
Analyse de risque
TI
EL
Elle doit tre base sur la connaissance du produit

(ou du type de produit) 2 possibilits :
EN
MKT applicable car la stabilit du produit est temprature

dpendante
MKT non applicable car le produit subit des altrations
non temprature dpendante
FI
disposer dune argumentation solide

valuer la marge de scurit dont on dispose
> Ce qui ncessite de disposer de donnes de stabilit en conditions

extrmes pour augmenter le domaine de connaissance
www.sfstp.org
96
TI
EL
EN
Proposition daide la dcision
FI
Que faire suite une excursion ?

Quelles dcisions prendre ?
Annick DEMOUY et Annie-Lucie MOIGNET
www.sfstp.org
97
Aide la dcision
FI
EN
TI
EL
Que peut-on faire quand des produits ont t

exposs une excursion de temprature?
Quelles dcisions prendre?
www.sfstp.org
98
Aide la dcision
Pour prendre la meilleure dcision il faut :
EN
Comment sy prendre
TI
EL
Prvoir => formaliser
FI
Identifier et valuer les risques

Recenser ses connaissances
Elaborer une stratgie de dcision
Formaliser lensemble
www.sfstp.org
99
1 - Identifier les risques
EN
Stockage au port en
attente de dpart
FI
Stockage au dpt
avant dpart pour
Hub de
regroupement
TI
EL
Tracer la cartographie des transports
Stockage en douane au
port darrive
www.sfstp.org
100
1 - Evaluer les risques
FI
EN
TI
EL
Chiffrer (!!! A prciser)
www.sfstp.org
101
2 - Recenser ses connaissances

Recenser ses connaissances
EN
TI
EL
Etudes de stabilit rglementaires

Etudes de stabilit complmentaires
Rglementation locale
Outils scientifiques (MKT)
FI
Ces donnes dentres permettront de justifier les choix pris.
www.sfstp.org
102
3 - Elaborer une stratgie de dcision
FI
EN
TI
EL
Diagramme daide la dcision
www.sfstp.org
103
4 - Formaliser
Dcision encadre
FI
Produits concerns
Rfrentiels
Domaine dapplication
Rles et responsabilits
Conditions
Diffusion / information
EN
Mode de dcision approuv
TI
EL
Disposer dune procdure de gestion des excursions de

temprature
www.sfstp.org
104
TI
EL
FI
EN
CONCLUSION
www.sfstp.org
105
EN
TI
EL
Conclusion
FI
Faut-il avoir peur des excursions ?
www.sfstp.org
106
Conclusion
Une excursion se prpare.
FI
EN
TI
EL
Reconnaissance du terrain
www.sfstp.org
107
Conclusion
Second stade.
FI
EN
TI
EL
Lanalyse de risques
www.sfstp.org
108
Conclusion
Troisime stade
FI
EN
TI
EL
Le choix des outils
www.sfstp.org
109
Conclusion
Quatrime stade
FI
EN
TI
EL
Lapprentissage de la langue
www.sfstp.org
110
Conclusion
Cinquime stade
TI
EL
Connaissance des coutumes locales
FI
EN
Que nous autorisent nos rfrentiels?
www.sfstp.org
111
Conclusion
En conclusion
FI
EN
TI
EL
Dautres agents peuvent entraner des dgradations.

Lhumidit, la lumire, loxygne
Mieux on connat son produit, plus on est laise pour
statuer lorsque la situation sloigne de la norme.
www.sfstp.org
112
TI
EL
FI
EN
Merci de votre attention
www.sfstp.org
113

Version Finale Transport PF - 2

Hochgeladen von

Dokumentinformationen

Originaltitel

Copyright

Verfügbare Formate

Dieses Dokument teilen

Dokument teilen oder einbetten

Freigabeoptionen

Stufen Sie dieses Dokument als nützlich ein?

Sind diese Inhalte unangemessen?

Copyright:

Verfügbare Formate

Version Finale Transport PF - 2

Hochgeladen von

Copyright:

Verfügbare Formate

TI

PRESENTATION DES TRAVAUX DE LA COMMISSION SFSTP

Copyright SFSTP 2016

Vous accueille aujourdhui

Muriel BEDU (COOPERATION PHARMACEUTIQUE FRANCAISE)

Copyright SFSTP 2016

Sommaire de la Session dEtude

Ouverture session membre bureau SFSTP

Annick DEMOUY et Annie-Lucie MOIGNET

Copyright SFSTP 2016

2008 & 2010

Publication en franais et en anglais par lAFF et la

Cration de sous-commissions, congrs sur la chane

Mise jour des Bonnes Pratiques de Distribution en

Copyright SFSTP 2016

Pourquoi valuer limpact

Partie intgrante des Missions et Responsabilits du

Garant de la SANTE PUBLIQUE

Le Pharmacien responsable joue un rle prpondrant

Juin 2000 25 mars 2014

BONNES PRATIQUES DE DISTRIBUTION EN GROS DES

Les conditions de stockage dans lesquelles les mdicaments doivent

tre conservs sont maintenues pendant le transport dans les limites

Toute excursion de temprature ou dommage caus aux mdicaments

Copyright SFSTP 2016

Recommandations relatives au transport des produits de

Dautres Bonnes Pratiques concernent galement les

Copyright SFSTP 2016

Un circuit qui se complexifie

Importations et exportations de mdicaments:

Moyens de transport diversifis :

Une rglementation complexe

Rglementations internationales, europennes et

UNE OFFRE DIVERSIFIEE, UNE QUALITE CROISSANTE

Malgr les moyens mis en uvre, des NONCONFORMITES subsistent

Diminution du risque dexcursion de temprature

Pas de risque zro

Risque rsiduel encore trop lev

Les analyses de risques sont devenues incontournables

Fournisseurs (MP, ADC)

Objectif : livrer un produit conforme

PUI (hpitaux, EPHAD, dispensaires

Champ de ltude : jusquau distributeur

Le pharmacien responsable / la personne qualifie

face ses choix et ses responsabilits

ACCEPTER ou REFUSER le lot qui a t soumis une excursion de temprature

Domaine dtude et exclusions

Muriel BEDU et Sophie DUFAY

Copyright SFSTP 2016

Q1 : Quel est votre domaine dactivit ?

Copyright SFSTP 2016

Quel est votre domaine

Copyright SFSTP 2016

Copyright SFSTP 2016

Quel est votre secteur

Quel est votre primtre

Primtre Typologie des produits

Typologie des produits :

Mdicament usage humain sous toutes ses formes

biotechnologies, produits drivs du sang, produits de

Substances actives (API)

Routier, maritime, arien

Copyright SFSTP 2016