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A Diretoria Colegiada da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria, no uso da atribuio que lhe
confere o inciso IV do art. 11 do Regulamento aprovado pelo Decreto n 3.029, de 16 de abril de 1999, e
tendo em vista o disposto no inciso II e nos 1 e 3 do art. 54 do Regimento Interno aprovado nos
termos do Anexo I da Portaria n 354 da ANVISA, de 11 de agosto de 2006, republicada no DOU de 21
de agosto de 2006, em reunio realizada em 2 de agosto de 2011, adota a seguinte Resoluo da
Diretoria Colegiada e eu, Diretor- Presidente, determino a sua publicao:
Art. 2 Esta Resoluo possui o objetivo de estabelecer os requisitos para a iseno e substituio
dos estudos de biodisponibilidade relativa/bioequivalncia.
Seo II
Abrangncia
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de
mesma
forma
farmacutica,
formulaes
Art. 6 As formulaes sero consideradas proporcionais quando atenderem a pelo menos um dos
seguintes critrios:
I - todos os componentes da formulao estiverem exatamente na mesma proporo em todas as
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diferentes dosagens; ou
II - a razo entre os excipientes e o peso total da formulao estiver dentro dos limites para
alterao moderada de excipientes estabelecidos na Resoluo RDC n 48/09, que dispe sobre
psregistro de medicamentos, e suas alteraes posteriores.
Pargrafo nico. As excees aos critrios de proporcionalidade apresentados neste artigo
devero ser tecnicamente justificadas, e sero avaliadas, quanto pertinncia, pela Gerncia-Geral de
Medicamentos da ANVISA.
Seo III
Da bioiseno baseada no sistema de classificao biofarmacutica (SCB)
Art. 8 A requerente dever apresentar dados comprobatrios da alta solubilidade dos frmacos
descritos na Instruo Normativa n 4 de 2011, que dispe sobre a lista de frmacos candidatos
bioiseno baseada no sistema de classificao biofarmacutica.
Pargrafo nico. A alta solubilidade poder ser demonstrada com dados prprios da requerente
ou artigos cientficos de revistas indexadas, desde que as condies experimentais satisfaam todos os
requisitos tcnicos dispostos no art. 9 desta Resoluo.
Art. 9 Um frmaco ser considerado altamente solvel se sua maior dose administrada
oralmente como uma formulao de liberao imediata (dose mxima por administrao descrita em
bula) solubiliza-se completamente em at 250 ml de cada uma das solues tampo utilizadas dentro da
faixa de pH fisiolgico (1,2 a 6,8), a 37 1C.
1 Devero ser testadas, no mnimo, trs condies de pH (1,2; 4,5 e 6,8), utilizando-se, no
mnimo, trs replicatas para cada condio, devendo o coeficiente de variao (CV%) ser menor que 5%
(cinco por cento). Caso o nmero de amostras utilizado seja maior do que trs (n>3), todas as replicatas
devero ser consideradas no clculo do desvio mdio.
2 Dever ser utilizado mtodo para estudos de solubilidade em equilbrio (shake-flask ou
diagrama de fases).
3 Devero ser utilizadas solues tampo descritas preferencialmente na Farmacopia
Brasileira ou em outros compndios oficiais reconhecidos pela ANVISA.
4 Dever ser avaliada a estabilidade do frmaco em todas as condies experimentais,
observando-se a durao total do estudo (comparao com o valor nominal em, no mnimo, trs
replicatas).
5 O mtodo de quantificao dever ser capaz de diferenciar o frmaco de eventuais produtos
de degradao.
6 O pH dever ser registrado no incio e no final do experimento.
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Art. 12. A requerente dever demonstrar a semelhana entre os perfis de dissoluo dos
medicamentos teste e referncia sob todas as condies testadas.
1 O estudo de perfil de dissoluo comparativo dever atender ao disposto na Resoluo RDC
n 31/10, que dispe sobre a realizao dos Estudos de Equivalncia Farmacutica e de Perfil de
Dissoluo Comparativo, e suas alteraes posteriores.
2 As seguintes condies experimentais devero ser atendidas:
I - aparatos e velocidade de agitao: p a 50 rpm ou cesto a 100 rpm;
II - meios de dissoluo: pH 1,2 (0,1 M HCl ou liquido gstrico simulado sem enzimas), H 4,5 e
pH 6,8 (ou lquido intestinal simulado sem enzimas);
III - temperatura: 37 1C;
IV - utilizao dos meios de dissoluo descritos preferencialmente na Farmacopia Brasileira ou,
na sua ausncia, em outros compndios oficiais reconhecidos pela ANVISA;
V - registro do pH no incio e no final do experimento; e
VI - volume do meio: 900 ml.
3 vedado o uso de tensoativos no meio de dissoluo.
4 O uso de enzimas poder ser aceito somente no caso de cpsulas de gelatina.
5 Todos os dados brutos gerados devero ser encaminhados ANVISA, de acordo com modelo
de relatrio descrito no anexo desta Resoluo e disponvel no stio eletrnico da Agncia.
Art. 13. A formulao do medicamento teste dever conter excipientes bem estabelecidos para
forma farmacutica, via de administrao e frmaco em questo, em quantidades compatveis com a
funo que se pretende.
1 Recomenda-se que a formulao teste empregue os mesmos excipientes presentes na
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Art. 15. No caso de medicamentos genricos, similares ou novos formulados como combinaes
em dose fixa ou kits teraputicos de uso concomitante, a bioiseno pautada no sistema de classificao
biofarmacutica somente ser aplicvel quando forem atendidos todos os critrios constantes desta
Seo.
1 No caso de medicamentos novos, o caput deste artigo ser aplicvel apenas quando se
tratar de mesma dosagem, forma farmacutica e via de administrao daquela apresentada pelo
medicamento de referncia contendo o frmaco isolado, alm de no haver interao farmacocintica
entre os frmacos associados.
2 Caso um dos princpios ativos contidos em uma combinao em dose fixa no atenda
integralmente a todos os requerimentos da bioiseno baseada no sistema de classificao
biofarmacutica, dever ser apresentado estudo de bioequivalncia in vivo, quantificando-se, pelo menos,
esse ativo.
Art. 16. O no atendimento integral a todos os critrios estabelecidos nesta Seo implicar
reprovao da solicitao de bioiseno.
Art. 17. A ANVISA poder, a qualquer momento e a seu critrio, exigir provas adicionais de
identidade e qualidade dos componentes de um medicamento aprovado por meio do mecanismo da
bioiseno baseada no sistema de classificao biofarmacutica, ou requerer novas provas para
comprovao de segurana e eficcia, incluindo o prprio estudo de bioequivalncia, caso ocorram fatos
novos que dem ensejo a avaliaes complementares, mesmo aps a concesso do registro.
CAPTULO III
DAS DISPOSIES FINAIS E TRANSITRIAS
Art. 18. Os estabelecimentos abrangidos por esta Resoluo tero o prazo de 180 (cento e
oitenta) dias, contados a partir da data de sua publicao, para promover as adequaes necessrias a
esta Resoluo.
Pargrafo nico. Por ocasio da primeira renovao de registro ocorrida aps 30 de junho de
2012, todos os detentores de registros de medicamentos contendo ibuprofeno, concedidos com base nas
diretrizes da Resoluo RE n 897/03, devero apresentar os resultados do estudo de bioequivalncia/
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biodisponibilidade relativa.
Art. 19. O descumprimento das disposies contidas nesta Resoluo constitui infrao sanitria,
nos termos da Lei n 6.437, de 20 de agosto de 1977, ou instrumento legal que venha a substitula, sem
prejuzo das responsabilidades civil, administrativa e penal cabveis.
Art. 20. O item II. 1. k da Resoluo RDC n. 17, de 2 de maro de 2007, passa a vigorar com a
seguinte redao:
'II. 1. k. Relatrio de testes de Biodisponibilidade Relativa, para medicamentos no isentos deste
estudo, conforme GUIA PARA ISENO E SUBSTITUIO DE ESTUDOS DE BIOEQUIVALNCIA, realizados
em laboratrio certificado pela ANVISA. Devero ser utilizados lotes para os quais j tenha sido
comprovada a estabilidade e que tenham sido produzidos nos equipamentos que sero utilizados na
produo em escala industrial. O estudo de biodisponibilidade relativa dever estar de acordo com o
GUIA PARA PLANEJAMENTO E REALIZAO DA ETAPA ESTATSTICA DE ESTUDOS DE
BIODISPONIBILIDADE RELATIVA/BIOEQUIVALNCIA, anexo Resoluo RE n 898/03 e suas
atualizaes, e GUIA PARA PROVAS DE BIODISPONIBILIDADE RELATI VA / B I O E - QUIVALNCIA,
anexo a Resoluo RE n 1170/06 e suas atualizaes. facultado empresa enviar Protocolo do estudo
de Biodisponibilidade Relativa. Este protocolo dever estar de acordo com o GUIA PARA ELABORAO DE
PROTOCOLO DE ESTUDO DE BIODISPONIBILIDADE RELATIVA/ BIOEQUIVALNCIA, anexo a Resoluo RE
n 894/03 e suas atualizaes. Os resultados devero ser apresentados de acordo com o GUIA PARA
ELABORAO
DE
RELATRIO
TCNICO
DE
ESTUDOS
DE
BIODISPONIBILIDADE
RELATIVA/BIOEQUIVALNCIA.'(NR)
Art. 21. O art. 7 da Resoluo RDC n. 134, de 29 de maio de 2003, passa a vigorar com a
seguinte redao:
'Art. 7 Por ocasio da segunda renovao aps 29/05/2003, os detentores de registros de
medicamentos similares no isentos da prova de biodisponibilidade relativa devero apresentar os
resultados desta prova, com exceo dos produtos definidos nos arts. 8 e 9, no formato proposto pelo
GUIA PARA ELABORAO DE RELATRIO TCNICO DE ESTUDO DE BIODISPONIBILIDADE
RELATIVA/BIOEQUIVALNCIA, anexo Resoluo RE n 895/03 e suas atualizaes. 1 Nos casos
previstos no caput deste artigo, a empresa estar desobrigada a submeter a este estudo o mesmo lote
submetido equivalncia farmacutica por ocasio da primeira renovao.
2 Em casos excepcionais, em que os estudos de biodisponibilidade relativa no estiverem
concludos at a data do protocolo da renovao por razes independentes da ao da empresa, a
renovao do registro poder ser concedida.
3 Na hiptese do pargrafo anterior deste artigo, a concesso da renovao depender da
incluso dos seguintes documentos na petio de renovao de registro:
I - relatrio das medidas adotadas pela empresa como prova de inteno de cumprimento da
nova legislao;
II - comprovante da data de entrada do teste no centro certificado; e
III - relatrio do centro certificado com a justificativa do atraso e prazo de cumprimento.
4 A renovao de registro nos casos do 2 ser concedida a ttulo precrio, podendo ser
cancelada em funo do resultado final do teste.
5 Os medicamentos de venda sem prescrio mdica, no isentos da prova de
biodisponibilidade relativa, devero apresentar o estudo de bioequivalncia por ocasio da primeira
renovao a partir de 30 de junho de 2012.'(NR)
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ANEXO
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<Comentrios, se houver>
Composio de uma unidade de dose
Componentes
Unidade
(mg)
de
dose
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Replicatas
Condio pH 1,2
Condio pH 4,5
Condio pH 6,8
01
02
03
Mdia
CV (%)
Desvio
Replicatas
Sol.
pH
(mg/ml)
1,2
01
02
03
Mdia
CV (%)
Volume
necessrio para
dissolver
dose
mxima
por
adminis- trao
descrita em bula
(ml)
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Comentrios
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