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com)
LTIMO NMERO (/)

FORMACIN

NMEROS ANTERIORES

DESARROLLO EMBRIONARIO Y ANOMALAS CONGNITAS QUE

AFECTAN A LA REPRODUCCIN
DESCARGA LA REVISTA EN PDF (HTTP://REVISTA.ASEBIR.COM/ASSETS/REVISTA-JUNIO-2004.PDF)

(/REVISTAS-ANTERIORES/)

NORMAS DE PUBLICACIN
(/NORMAS-DE-PUBLICACION/)

Albert Fortuny
Unitat de Diagnstic Prenatal. Hospital Clnic. Institut dInvestigacions Biomdiques August Pi Sunyer. Universitat de
Barcelona. Hospital Clnic. Facultat de Medicina. Departament dObstetricia i Ginecologia. c/ Villarroel 170. 08036

MS EN FORMACIN

Barcelona

INMUNOLOGA E INFERTILIDAD.

Publicado en la revista 9 de junio de 2004.

ANTICUERPOS CONTRA GAMETOS Y

GNADAS EN EL VARN Y EN LA

INTRODUCCIN
Las anomalas congnitas que afectan la capacidad reproductora de la mujer responden a distintas
causas que de algn modo afectan a elementos esenciales para completar el proceso reproductor.
Aunque aisladamente no son frecuentes, en conjunto su impacto es importante y en algunos casos
de difcil precisin en su origen.
El trmino congnito, en la prctica, se interpreta como presente en el nacimiento. Sin embargo no
es infrecuente que la manifestacin de determinadas anomalas no se haga evidente hasta la
adolescencia, desarrollo puberal o edad adulta ante el intento reproductor.

MUJER
(HTTP://REVISTA.ASEBIR.COM/INMUNOLOGIAE-INFERTILIDAD-ANTICUERPOSCONTRA-GAMETOS-Y-GONADAS-ENEL-VARON-Y-EN-LA-MUJER/)
PREPARACIN DEL SEMEN PARA
TCNICAS DE REPRODUCCIN
ASISTIDA
(HTTP://REVISTA.ASEBIR.COM/PREPARACIONDEL-SEMEN-PARA-TECNICAS-DE-

Los trminos congnito, gentico y hereditario o transmible no deben considerarse sinnimos. Una
anomala congnita puede no ser necesariamente gentica ni hereditaria sino por efecto ambiental
espordico o multifactorial por coincidencia de factores genticos y ambientales.
En condiciones normales el proceso de formacin del sistema reproductor se realiza a travs de
una secuencia bien programada y armnica de la determinacin sexual, diferenciacin de rganos
y estructuras e integracin de funciones. Cualquiera de estas etapas es susceptible de errores o
interferencias que pueden conducir a incapacidad reproductora.

REPRODUCCION-ASISTIDA/)
CAMBIOS DE EXPRESIN DEL
RECEPTOR DE ANDRGENOS EN
RELACIN CON LA SUBFERTILIDAD
DEL VARN
(HTTP://REVISTA.ASEBIR.COM/CAMBIOSDE-EXPRESION-DEL-RECEPTOR-DE-

Existen, por otra parte errores metablicos o enzimticos congnitos que, sin afectar directamente

ANDROGENOS-EN-RELACION-CON-

a rganos y estructuras propiamente genitales, son capaces de interferir en el funcionalismo

reproductor normal (Adrenal, Tiroideo, Metabolopatas, etc.).

LA-SUBFERTILIDAD-DEL-VARON/)
POLARIDAD DURANTE EL

DESARROLLO EMBRIONARIO NORMAL. DETERMINACIN Y

DIFERENCIACIN SEXUAL

DESARROLLO EMBRIONARIO INICIAL

(HTTP://REVISTA.ASEBIR.COM/POLARIDADDURANTE-EL-DESARROLLO-

Determinacin sexual

EMBRIONARIO-INICIAL-2/)

En la especie humana la determinacin del sexo se establece en el momento de la fecundacin. Los

mecanismos que intervienen son esencialmente genticos y vienen determinados por la
distribucin de los cromosomas X e Y en el embrin.

TEXTO A BUSCAR
en todo el contenido

En el embrin 46,XX uno de los cromosomas X es precozmente inactivado en su mayor parte en la

fase de implantacin o quizs antes. Este cromosoma aparece como corpsculo de Barr o
cromatina sexual en las clulas somticas en interfase. La inactivacin no tiene lugar en las clulas

AUTOR, AUTORES O CENTRO DE

germinales por lo que en los ovocitos ambos cromosomas permanecen activos.

TRABAJO

La inactivacin del cromosoma X depende de un gen localizado en el brazo largo del cromosoma X
(Xq13), en la zona prxima al centrmero Xic (X inactivation center) y cuyo producto se denomina
XIST (Avner and Heard, 2001). La inactivacin de uno de los cromosomas X en cada clula es
totalmente aleatoria, siempre que ambos cromosomas X sean normales, pudiendo afectar al
cromosoma de origen paterno o materno pero, una vez inactivado, todas las clulas derivadas
mantienen el mismo patrn de inactivacin es decir, el Xpat. o el Xmat. Puesto que ello se produce

usar comas para separar autores;

es recomendable usar slo el
primer apellido

CATEGORA
Seleccioneunacategora

cuando el embrin tiene unos centenares de clulas, las mujeres normales tienen dos poblaciones
celulares, unas con Xpat. y otras con Xmat., tratndose por tanto de mosaicos con relacin al
cromosoma X activo. En algunos tejidos extra-embrionarios la inactivacin no es aleatoria sino que

REVISTA

es dictada por el origen paterno o materno, como es el caso de la placenta en la que el cromosoma
X activo es siempre el de origen paterno.

PALABRAS CLAVE

En la especie humana, algunos de los loci del cromosoma X inactivado (heterocromtico)

permanecen sin embargo activos, particularmente en la parte distal del brazo corto (Xp) y brazo

AO DE PUBLICACIN

largo (Xq). Exceptuando los determinantes denominados de mantenimiento ovrico, la mayora

de genes no inactivados tienen poco o nada que ver con el desarrollo reproductor.
Diferenciacin gonadal

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BUSCAR

Las clulas germinales primordiales, aparecen en la 4 semana de desarrollo en el endodermo del

saco vitelino, migrando posteriormente a la cresta genital para inducir la formacin de las gnadas
indiferentes. No est bien establecido si las clulas somticas de la gnada se originan en el epitelio
celmico o en el mesonefros. En cualquier caso se produce una proliferacin que da como
resultado la formacin de los cordones sexuales primitivos y de la gnada indiferente.
Las gnadas indiferentes se desarrollan como testculo si el embrin, o ms probablemente el
estroma gonadal, posee la dotacin cromosmica XY. Este proceso se inicia alrededor de 43 das
despus de la concepcin, y el testculo aparece morfolgicamente identificable 7-8 semanas
despus de la concepcin (9-10 semanas despus de la ltima menstruacin).
Bases genticas de la diferenciacin ovrica
En ausencia de cromosoma Y la direccin inherente de diferenciacin gonadal es en sentido
ovrico. La presencia de un solo cromosoma X (monosoma X clnicamente traducida como
sndrome de Turner) no parece interferir en el proceso de migracin germinal en la vida fetal
aunque la progresin ulterior normal del desarrollo ovrico exige la presencia de dos cromosomas
X. La transformacin en ovario se inicia entre los 50 y 55 das de desarrollo embrionario.
La dotacin del ovario en clulas germinales (ovogonias) se expande por mitosis durante la vida
fetal hasta el inicio del proceso de meiosis. ste se interrumpe en la profase de meiosis I (ovocitos)
rodendose de una lnea especializada de clulas del estroma (clulas pre-granulosa) para formar
los folculos primordiales. Ello marca el fin de la produccin de clulas germinales y los ovocitos no
van a reanudar la meiosis hasta despus de la ovulacin y fertilizacin en la vida adulta.
La mayor parte de las clulas germinales producidas durante la ovognesis mueren
espontneamente antes o poco despus del nacimiento, de modo que de los 7 millones de clulas
germinales del ovario fetal a las 20 semanas, permanecen slo 1 o 2 millonesa de ovocitos viables
en el perodo neonatal.
Este declive de la dotacin germinal continua en la vida post-natal por un proceso continuo de
atresia folicular de modo que en la pubertad la dotacin queda reducida a alrededor de 300.000, y
solo 400 de los ovocitos presentes en la pubertad sobreviven lo suficiente para completar el
desarrollo y ser liberados para su potencial fecundacin.
Este proceso de eliminacin germinal se interpreta actualmente como un fenmeno de muerte
celular programada (apoptosis) aunque la nica evidencia es de carcter experimental y procede
de la ratona en la que se ha identificado el gen Bax como inductor de lesin mitocondrial y
mediador de la muerte celular de los ovocitos (Pru and Till, 2001O. En la monosoma X (45,X,

sndrome de Turner) las clulas germinales se forman pero no pueden persistir y los folculos
ovricos han degenerado ya en la vida postnatal. Por ello el segundo cromosoma X se considera
importante para el mantenimiento pero no para la diferenciacin ovrica.
Persiste la cuestin de si es suficiente para la diferenciacin ovrica la ausencia de SRY (ver ms
adelante), es decir por defecto, o requiere un gen especfico. Se ha propuesto el gen DAX1
localizado en Xp que, cuando est duplicado, puede re-dirigir embriones 46,XY hacia la
diferenciacin femenina, especulando si esta regin DAX1 (Xp21) pudiese jugar un papel primario
en la diferenciacin ovrica. La evidencia actual, sin embargo, apunta a que la diferenciacin
ovrica es por defecto o pasiva, aunque deben existir genes de mantenimiento ovrico en
distintas localizaciones, tanto en Xp como en Xq. (Figura 1).

(http://i0.wp.com/revista.asebir.com/assets/Revista-jun2004-Art.-38-53-Figura-1.jpg)
Cromosoma Y en la diferenciacin testicular
El cromosoma Y contiene regiones de DNA caractersticas. Los cromosomas sexuales humanos X e
Y se originan hace algunos cientos de millones de aos de un autosoma ancestral (no sexual) en el
proceso evolutivo de la determinacin sexual, divergiendo en las secuencias a lo largo de los
milenios (Ohno, 1967). En el cromosoma Y actual existen regiones relativamente cortas a ambos
extremos del cromosoma Y idnticas a las correspondientes en regiones del cromosoma X,
reflejando el frecuente intercambio de DNA entre estas regiones (recombinacin) que tiene lugar
durante la espermatognesis (Burgoyne, 1982).

Mientras las regiones distales de los cromosomas X e Y intercambian secuencias durante la

produccin de espermatozoides, el resto de secuencias de los cromosomas sexuales no lo hacen. Sin
embargo, ms del 95% del cromosoma Y (alrededor de 23 millones de pares de bases o Mb de
eucromatina) es especfico del sexo masculino, y una porcin variable de heterocromatina
(consistente en secuencias altamente repetitivas de DNA), son consideradas como no funcionales.
Recientemente, ha sido descifrada la secuencia del segmento eucromtico del cromosoma Y,
designando a este segmento como MSY (regin masculino-especfica de Y) (Skaletsky et al., 2003). El
10-15% de la regin MSY consiste en secuencias que se trasladaron desde el cromosoma X en los
ltimos millones de aos de evolucin y son idnticas en el 99% a las secuencias presentes en el
cromosoma X.
Hace ms de dos dcadas, se dedujo que el determinante gentico esencial en la diferenciacin
testicular, actualmente denominado TDF (Factor testculo-determinante) se localizaba en el brazo
corto del cromosoma Y (Yp). El gen clave es actualmente conocido como SRY (regin testculo
determinante de Y) (Figuras 2-4), se localiza en una de las regiones con homologa X-Y. (Regin
Pseudo Autosmica o PAR).

(http://i0.wp.com/revista.asebir.com/assets/Revista-jun2004-Art.-38-53-Figura-2.jpg)

(http://i0.wp.com/revista.asebir.com/assets/Revista-jun2004-Art.-38-53-Figura-3.jpg)

Aproximadamente el 10-15% de casos espordicos de disgenesia gonadal XY (hembras XY)

muestran mutaciones del gen SRY. (http://i1.wp.com/revista.asebir.com/assets/Revista-jun2004Art.-38-53-Figura-4.jpg)Sin embargo, la mayora de hembras XY no muestran mutaciones en el gen
SRY lo que sugiere que otros genes son necesarios para la determinacin testicular. La funcin
exacta del gen SRY al nivel celular en la diferenciacin testicular no est claramente establecida en
cuanto a su posible papel transcripcional o de interaccin de productos del gen.
Existe actualmente cierta evidencia en experimentacin animal (ratn) que sugiere una mayor
complejidad del proceso, con intervencin de genes como el DAX1 (en el cromosoma X y
presumiblemente capaz de dirigir la diferenciacin en sentido ovrico) y cuya duplicacin podra

frenar la accin del gen SRY en la

induccin testicular (Meeks et al., 2003).
Otras regiones autosmicas podran ser
importantes en la diferenciacin
testicular, aunque su relacin con SRY es
todava menos clara, como es el caso del
gen SOX9 en el cromosoma 17q, cuya
deleccin es responsable de la disgenesia
gonadal XY (reversin sexual) asociada a
displasia campomlica y, en contraste, su
duplicacin da como resultado un
individuo 46,XX con gnadas escrotales
bilaterales, microfalo y orificio uretral
perineal (un varn XX incompleto)
(Huang et al., 1999).
Cromosoma Y y espermatognesis
El brazo largo del cromosoma Y (Yq) en la regin prxima al centrmero, contiene genes
importantes para la espermatognesis. Alrededor del 15% de varones azoosprmicos y 5-10% de
oligosprmicos presentan pequeas deleciones. El modelo actualmente ms aceptado establece tres
localizaciones de genes responsables de la espermatognesis (genes AZF-a, b y c). La delecin de
AZF-a es la menos comn y se asocia a ausencia de espermatogonias. La delecin de AZF-b resulta
en interrupcin de maduracin espermtica. El gen AZF-c contiene el locus DAZ (deleted in
azoospermia) y su delecin produce azoospermia u oligospermia, aunque los varones con
oligospermia severa pueden actualmente conseguir gestaciones mediante inyeccin
intracitoplsmica de espermatozoides (ICSI).
Diferenciacin de conductos genitales
Las estructuras embriolgicas primordiales durante el estadio indiferente consisten en dos pares
de conductos, mesonfricos (conductos de Wolf) y paramesonfricos (conductos de Mller) que
coexisten en estado indiferente durante las primeras semanas (Skaletsky et al., 2003; Meeks et al.,
2003; Huang et al., 1999; ASRM, 1988).
Los conductos de Mller se originan como invariaciones longitudinales del epitelio celmico en la
cresta genital cuyas partes caudales contactan y se fusionan para formar el primordio uterovaginal
y contactan a su vez con la pared posterior del seno urogenital. En ausencia de factor inhibidor

mulleriano (MIF o AMH), producido por las clulas de Sertoli, los conductos forman el tero,
trompas y probablemente la parte superior de la vagina.
Los genitales externos inician su desarrollo durante la 4 semana a partir de clulas del
mesnquima que migran hacia la membrana cloacal formando los pliegues denominados
eminencias labioescrotales.
Mientras el efecto gonadal en los conductos es de tipo local, como se demostr en los clsicos
experimentos de Jost, el efecto en los genitales externos depende de las substancias hormonales
que alcancen estas estructuras y de la presencia de receptores especficos. En el embrin hembra la
ausencia de testosterona y MIF permite que los conductos de Wolff regresen, y no se masculinizen
los genitales externos indiferentes, dando lugar a los labios mayores y menores, y el cltoris a partir
del tubrculo genital.
El extremo caudal o distal de los conductos de Mller fusionados contacta con el seno urogenital
causando proliferacin de los bulbos del seno endodrmico que, a travs de una evaginacin
formar la placa vaginal. Esta proliferacin continua en ambos sentidos, craneal y caudal,
aumentando la distancia entre el tero en desarrollo y el seno urogenital (semana 13) y alrededor
de la semana 17-18 se forma una cavidad entre el tubrculo del seno urogenital y los conductos de
Mller fusionados. Se acepta que a los 5 meses de gestacin la vagina est completamente
canalizada, siendo su parte alta (fornix) derivada de los conductos de Mller y la parte baja del
seno urogenital. El himen separa el seno urogenital de la vagina y consiste en una capa de clulas
vaginales y una capa de clulas epiteliales del seno urogenital (Tablas I-II).

(http://i1.wp.com/revista.asebir.com/assets/Revista-jun2004-Art.-38-53-Tabla-I.jpg)

(http://i1.wp.com/revista.asebir.com/assets/Revista-jun2004-Art.-38-53-Tabla-II.jpg)
Los conductos de Mller crecen paralela y externamente a los conductos de Wolff hasta cruzarlos
anteriormente y encontrarse en la lnea media para fusionarse y eventualmente canalizarse. La
parte ms ceflica de los conductos de Mller da lugar a las trompas. La ntima relacin entre los
conductos de Mller y Wolff (mesonefros y conductos mesonfricos) explica la frecuente asociacin
de anomalas mullerianas y renales (mesonfricas), estimada entre 20-30%, particularmente la
asociacin de tero unicorne y agenesia renal unilateral. Por ello se recomienda la evaluacin
urolgica sistemtica.
Anomalas en el desarrollo del sistema reproductor femenino

La mayora de anomalas observadas clnicamente responden a la interrupcin en el desarrollo de

las estructuras primordiales mullerianas uterovaginales alrededor de la 8 semana de desarrollo,
ya sean defectos de fusin o migracin que generan anomalas estructurales de trompa, tero y 2/3
superiores de la vagina (Tabla III).
Existen, sin embargo, excepciones en las que no se trata simplemente de interrupcin en una fase
normal del desarrollo como es el caso de la presencia de dos teros y dos cuellos uterinos.
La prevalencia global de anomalas estructurales mullerianas se estima entre 2 y 3%, y su
incidencia real en mujeres en edad reproductora es difcil de estimar, dado que su identificacin
depende de los mtodos de diagnstico utilizados y slo el 25% plantean problemas de fertilidad.
La aplicacin reciente de tcnicas de imagen con mayor poder de definicin ha permitido
aumentar el diagnstico en anomalas que de otro modo pasaran desapercibidas al examen
clnico.
La etiologa de la mayora de estas anomalas es desconocida aunque por su baja frecuencia
individual y carcter espordico, sugieren mecanismos polignicos o multifactoriales, y en algunos
casos se ha demostrado un factor ambiental como el efecto del dietilestilbestrol o la thalidomida.
La mayora de malformaciones uterinas congnitas muestran, sin embargo, un cariotipo 46, XX.
Existen distintas anomalas del sistema ductal femenino (Tabla III) cuya clasificacin ha sido
confusa, aceptndose actualmente la revisada por la ASRM (ASRM, 1988) (Tabla IV).

(http://i2.wp.com/revista.asebir.com/assets/Revista-jun2004-Art.-38-53-Tabla-III.jpg)

(http://i0.wp.com/revista.asebir.com/assets/Revista-jun2004-Art.-38-53-Tabla-IV.jpg)
Las anomalas aisladas del desarrollo embrionario del cuello uterino son raras. La agenesia y
atresia cervical aisladas se interpretan como fallos segmentarios de canalizacin del primordio
uterovaginal. Lo mismo ocurre con las anomalas de las trompas cuya agenesia parcial o total, uni
o bilateral, son de rara observacin (Lin et al., 2002).
La ausencia congnita de vagina y otras estructuras mullerianas, con cariotipo, gnada y caracteres
sexuales normales, a veces con forma de duplicidad uterina, son caractersticas del sndrome de
Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser.
La atresia parcial de vagina y tabiques o septos vaginales transversos son defectos parciales de
canalizacin, o fallo de los conductos de Mller fusionados en contactar con el seno urogenital. La
falta de unin del primordio vaginal (endodrmico) con el conducto vaginal (mesodrmico) puede
ocurrir a cualquier nivel del canal vaginal, aunque es ms frecuente en el tercio medio y superior.
En contraste, son el resultado de la fusin caudal incompleta de los conductos de Mller y pueden
ser comunicantes u obstruidos.
El himen imperforado no es de origen mulleriano sino que deriva del tubrculo del seno urogenital
y representa el lmite entre ambas estructuras embrionarias.

Disgenesias gonadales
El concepto genrico de disgenesia gonadal incluye distintas formas que tienen en comn el
desarrollo gonadal anmalo. Se trata, por tanto, de anomalas en la diferenciacin gonadal.
Su clasificacin es, sin embargo, compleja dado que, con frecuencia, se asocian factores genticos y
consecuencias hormonales que conducen a manifestaciones fenotpicas de ambigedad genital
diversas y por ello se las incluye en el concepto de estado intersexual o intersexo. Es por ello,
importante destacar que disgenesia gonadal e intersexo son conceptos distintos y sern por tanto
tratados separadamente, aunque en ocasiones pueden coincidir en un determinado individuo.
La Academia Internacional de Patologa establece una clasificacin til ya que introduce los
epgrafes de dotacin cromosmica sexual que incluye los seudohermafroditismos, y en la dotacin
cromosmica sexual anormal distingue la ausencia o presencia de ambigedad sexual (Tabla V).

(http://i0.wp.com/revista.asebir.com/assets/Revista-jun2004-Art.-38-53-Tabla-V.jpg)

DISGENESIA GONADAL Y FALLO OVRICO PRIMARIO

Monosoma X

Actualmente el trmino disgenesia gonadal se aplica convencionalmente a las mujeres que

presentan rudimentos gonadales descritos como cintillas ovricas (streak gonad). El epnimo
sndrome de Turner se aplica a los casos que muestran estatura baja asociada a otras anomalas
somticas (estigmas Turner). La presencia de estigmas Turner no siempre implican la presencia de
cintilla gonadal, por lo que el sndrome de Turner se limita a individuos con disgenesia gonadal,
estigmas Turner y cariotipo 45,X (monosoma) o deleciones parciales del cromosoma X, es decir
monosomas parciales.
En el 80% de casos 45,X el cromosoma X es de origen materno (Xm) y el 20% de origen paterno (Xp).
La disgenesia gonadal en la monosoma X no es un defecto en la formacin de clulas germinales,
que de hecho existen normalmente en el feto hembra hasta prcticamente la mitad de la gestacin,
sino de un proceso acelerado de atresia folicular, y por tanto un defecto de mantenimiento ovrico
que conduce, en la vida postnatal, a la desdotacin germinal con slo la presencia de tejido fibroso
anlogo al estroma ovrico.
El patrn hormonal es, en consecuencia, de hipogonadismo hipergonadotrfico, y las
manifestaciones en los caracteres sexuales secundarias derivadas del dficit de esteroides ovricos.
Aunque se han descrito algunos casos de 45,X que inician menstruacin espontnea, lo ms
plausible es la existencia de lneas celulares 46,XX no detectadas en el estudio citogentico.
La terapia de la infertilidad en pacientes 45,X conlleva soporte hormonal para crear las condiciones
uterinas esenciales, fecundacin asistida con donantes de vulos y transferencia embrionaria al
tero hormonalmente sincronizado. (http://i1.wp.com/revista.asebir.com/assets/Revista-jun2004Art.-38-53-Figura-5.jpg)El xito en obtener una gestacin clnica es de alrededor del 20% aunque el
ndice de abortos espontneos es elevado (ms del 50%) (Foudila et al., 1999). Este elevado ndice de
aborto refleja probablemente ms causas hormonales o uterinas que la transmisin de gametos
aneuploides.
La regin o regiones del cromosoma X responsables de evitar los estigmas Turner no estn bien
esclarecidas, pero no necesariamente coinciden con la regin de mantenimiento ovrico, y la parte
distal de Xp ha sido particularmente implicada (Figura 5). Los genes candidatos en Xp o Xq que
podran ser importantes para las repercusiones ovricas y somticas han sido consideradas por
Bione y Toniolo (2000). Los fetos 45,X tiene bajo peso al nacer, el ndice de crecimiento antes de la
pubertad se sita alrededor del percentil 10-15 y la talla media adulta oscila entre 140-160 cm. Se
han propuesto diversos tratamientos para la baja estatura (esteroides anablicos, hormona de
crecimiento, estrgenos a dosis baja) todos ellos con beneficio observable particularmente poco
despus de iniciar el tratamiento y, aunque el resultado final es menos ostensible, se consiguen

incrementos entre 6-8cm

(Rosenfeld and Grumbach,
1990). Los resultados ms
favorables parecen
obtenerse con la hormona
de crecimiento derivada de
DNA recombinante
humano (Rosenfeld et al.,
1998).
Mosaicismos
El concepto de mosaicismo
o mosaico implica la
presencia en un mismo
individuo de ms de una
lnea celular procedente
del mismo cigoto. Ello se
produce por errores en la
divisin, ya sea por nodisyuncin o por retraso en anafase, y si ocurre en el cigoto o en el embrin puede aparecer ms de
una lnea celular. El complemento cromosmico final depende del estadio de desarrollo en que se
produjo el error y de la capacidad de supervivencia de las lneas celulares resultantes.
La habilidad en reconocer la presencia de mosaicos depende del nmero de clulas analizadas por
tejido y del nmero de tejidos analizados. La prctica comn de analizar 20 clulas por tejido
conlleva una probabilidad del 12% de no detectar por lo menos una clula de una lnea
representada en el 10% de la poblacin celular. La eficacia en deteccin aumenta con el porcentaje
de la lnea y con el nmero de clulas examinadas.
Los mosaicos ms comnmente observados asociados a la disgenesia gonadal son los 45,X/46,XX.
Sin embargo, en estos casos, no es infrecuente que inicien menstruacin espontnea y
eventualmente fallo ovrico precoz indicando una dotacin folicular reducida y/o atresia
acelerada. Menos comn, pero fenotpicamente similar al mosaico 45,X/46,XX es el 45,X/47,XXX.
Cuando el mosaico incluye una lnea celular 46,XX tambin puede mostrar cintilla gonadal
bilateral, pero lo ms comn es la presencia de cintilla gonadal unilateral y testculo disgentico,
recibiendo en tal caso el nombre de disgenesia gonadal mixta que, por presentar ambigedad

genital, se incluye como una forma de seudohermafroditismo.

Deleciones del brazo corto del cromosoma X y fallo gonadal
Estos casos muestran un fenotipo variable en funcin del segmento de brazo corto que permanece.
El punto de rotura ms frecuente es Xp 11.2-11.4 (Figura 5) permaneciendo slo la parte prxima
del brazo corto cerca del centrmero. La mitad de los casos 46,X, del (Xp) (p11) muestran
amenorrea primaria y disgenesia gonadal, y el resto amenorrea secundaria.
Las deleciones terminales (p22.1 22.2) todava ven afectado el desarrollo ovrico, pero la delecin
de la parte ms distal (p22.3) no muestran amenorrea. Aunque se estn llevando a cabo estudios
moleculares para mayor precisin, hasta el momento la nica conclusin es que la amplia zona
Xp11.3-22.1 es, probablemente, la ms importante para el desarrollo ovrico.
Isocromosoma X
Cuando la divisin del centrmero no es longitudinal sino transversal da lugar a un isocromosoma
con duplicacin de brazos largos [i(Xq)] o cortos [i(Xp)], aunque esta ltima forma se considera
inexistente. El [i(Xq)] es la anomala cromosmica estructural ms comn, aunque con frecuencia
coexisten en mosaico con cluluas 45,X. Presentan disgenesia gonadal y con frecuencia estigmas
Turner.
Deleciones del brazo largo del cromosoma X
La regin de mantenimiento ovrico, mencionadas previamente, se sita en Xq13 y no ms all
de q21 (Figura 5). Las deleciones afectan zonas ms distales no se presentan con amenorrea
primaria sino por fallo ovrico prematuro, por lo que esta zona parece menos importante para el
mantenimiento ovrico, aunque si pueda tener cierta participacin sin que se haya todava
establecido una clara demarcacin.
Polisomas del cromosoma X y fallo gonadal
La presencia de ms de un cromosoma X en la mujer es relativamente frecuente (1:800-1000
nacidos vivos). Aunque invariablemente causan anomalas gonadales en individuos con
cromosoma Y (47,XXY o sndrome de Klinefelter), slo ocasionalmente lo hacen en mujeres 47,XXX
(triple X) o en varones 47,XYY.
En la mujer 47,XXX el origen es comnmente en la meiosis I materna, el fenotipo es normal y en la
mayora sin anomalas somticas. Como grupo, existe mayor riesgo de retraso mental discreto y
slo el 5% muestran C.I. entre 45-70. La funcin gonadal puede verse afectada en forma de

menarquia tarda y/o fallo gonadal prematuro (menopausia precoz). Se desconoce el origen de la
disfuncin ovrica pero se presupone que el cromosoma X adicional interfiere en la segregacin
meitica conduciendo secundariamente al cese de la ovognesis, de igual modo como ocurre en el
caso 45,X o en las trisomas autosmicas 13 y 18.
La mayora de descendientes de mujeres 47,XXX son normales aunque se han observado algunas
anomalas (Simpson, 1981). En la tetrasomia X (48,XXXX) se observa retraso mental manifiesto y
disfuncin ovrica. En las escasas observaciones de pentasoma X (49,XXXXX) la presencia de
anomalas somticas, particularmente faciales y extremidades, as como el retraso mental son
prcticamente constantes.
Fallo ovrico de causa autosmica
Existen diferentes genes autosmicos capaces de producir fallo ovrico entre las que cabe citar:
1. Disgenesia gonadal 46,XX no asociada a alteraciones somticas excepto por la afectacin
gonadal. Se considera que 2/3 de estas disgenesias tienen causa gnica de tipo autosmico recesivo
aunque los genes no han sido identificados. El resto, denominadas fenocopias, pueden ser debidas
a causa ambiental (infeccin, necrosis, infiltracin autoinmune).
2. Disgenesia gonadal XX asociada a sordera neurosensorial (sndrome de Perrault) transmitida en
forma de autosmica recesiva.
3. Disgenesia gonadal XX debida a mutacin de receptor FSH, detectada predominantemente en
Finlandia. En el brazo corto del cromosoma 2 (2p) se encuentran genes para los receptores de FSH y
LH.
4. Mutacin en el gen del receptor LH. Localizado en el cromosoma 2 (2p) puede causar
oligomenorrea o con menor frecuencia amenorrea primaria. La gametognesis prosigue hasta
estadios pre-ovulatorios pero no existe ovulacin.
5. Disgenesia gonadal XX y ataxia cerebelar es una forma heterognea en la que es improbable que
est involucrado un gen nico.
6. Disgenesias gonadales XX asociadas a otros sndromes malformativos han sido descritas (Tabla
VI).

(http://i1.wp.com/revista.asebir.com/assets/Revista-jun2004-Art.-38-53-Tabla-VI.jpg)
Disgenesia gonadal en mujeres 46,XY
En individuos con cariotipo masculino aparentemente normal la prdida o ausencia de tejido
testicular antes de las semanas 7-8 produce el fenotipo previsible. El prototipo de mujer XY con
disgenesia gonadal muestra genitales externos femeninos normales, vagina, tero y trompas, y en
la pubertad no hay desarrollo de caracteres sexuales secundarios, la estatura es normal y no se
observa anomalas somticas, por lo que el aspecto externo no difiere de la disgenesia gonadal XX.

(http://i1.wp.com/revista.asebir.com/assets/Revista-jun2004-Art.-38-53-Tabla-VII.jpg)

El riesgo de desarrollo tumoral antes de los 20 aos (Disgerminoma, Gonadoblastoma) es elevado

(20-30%) por lo que se recomienda la extirpacin gonadal y la gestacin es posible mediante
reproduccin asistida con donante de ovocitos o de embriones (Kahn et al., 1997). Existen una serie
de situaciones, descritas como reversin o inversin sexual, es decir mujeres XY asociadas a
distintos sndromes. (Tabla VII).
En las formas que no presentan anomalas somticas, la etiologa puede residir en la mutacin o
delecin del gen SRY y ello se constata en alrededor del 15% (figura 1). El resto corrrespondera a
algunas de las formas descrita en la tabla y a las de causa no determinada.
En la hipoplasia de clulas de Leydig hay un insensibilidad completa a la LH (mutacin del receptor
LH) observndose testculos bilaterales desprovistos de clulas de Leydig, los genitales externos son
femeninos pero no existe tero (por efecto del MIF, hormona antimulleriana que es operativa), sino
deferentes y epiddimo. El gen de R-LH se localiza en el cromosoma 2 (Sultan and Lumbroso, 1998).
Existen formas de insensibilidad o resistencia parcial que conducen a varones con pene
hipoplsico o hipospadias.
En el dficit del factor esteroidognico (SF-1) el gen (FTZ1) se localiza en el brazo largo del
cromosoma 9 (9q33) (Figura 4) (Achermann, 1999). Muestran fallos suprarrenal, cariotipo 46,XY,
cintillas gonadales, derivados mullerianos normales y genitales externos femeninos.
Disgenesia gonadal y trisomas autosmicas
Excepto la trisoma 21, los nacidos con trisomas se caracterizan por disgenesia ovrica. En las
trisomas ms comunes (cromosoma 18 y cromosoma 13) raramente se observan ovocitos, incluso a
abortos de segundo trimestre. Ello se ha atribuido a alteraciones inespecficas de la meiosis,
aunque no se descarta que los cromosomas 13 y 18 puedan contener genes especficos para el
control de la ovognesis
Agonadismo
La ausencia de gnada ocurre generalmente en individuos 46, XY, no existiendo ni siquiera
rudimentos (cintillas) de la gnada. Los genitales externos son anormales pero de tipo femenino,
con falo del tamao de un cltoris, hipoplasia de labios mayores y fusin labio-escrotal y presencia
slo de rudimentos mullerianos o wolfianos. Por su presentacin, entrara en el concepto de
seudohermafroditismo masculino pero la ausencia de gnada no permite incluirlo en la
clasificacin clsica (ver estados intersexuales). Se presupone, la presencia transitoria de testculo
(vanishing testis), suficiente para frenar el desarrollo mulleriano pero no para completar la
diferenciacin masculina.

Hipogonadismos hipogonadotrficos
Los defectos congnitos que impiden la produccin de FSH y LH conducen a la falta de esteroides
sexuales y gametognesis incompleta, desarrollo pubertal inadecuado, amenorrea primaria e
infertilidad. La etiologa es diversa reflejando alteraciones hipotalmicas (GnRH), hipofisarias
(FSH-LH) o ambas.
Son formas de trasmisin mendeliana recesiva, ya sea ligada al cromosoma X (sndrome de
Kallmann) o formas autosmicas (dficit aislados de FSH o LH) (Tabla VIII).

(http://i0.wp.com/revista.asebir.com/assets/Revista-jun2004-Art.-38-53-Tabla-VIII.jpg)
La forma ms frecuente de hipogonadismo hipogonadotrfico es el sndrome de Kallmann debida
al gen KAL1 (en la parte distal del cromosoma X que no sufre inactivacin) y produce una protena
(Anosmina) que forma el entramado por el que migran las neuronas GnRH y los nervios olfatorios
hacia el hipotlamo durante la embriognesis. El fallo de esta protena impide la migracin
neuronal dando como resultado el defecto hipotalmico asociado a la anosmia.
Otras formas de causa hipotalmica puede estar asociadas a anormalidades en la leptina o en sus
receptores, asocindose comnmente a obesidad (Montague et al., 1997). Los defectos aislados de
FSH son menos comunes y pueden afectar tanto a varones como mujeres (Lyaman, 1999) pero los
defectos aislados de LH slo han sido descritos en el varn.
Estados intersexuales
El concepto clsico de estado intersexual lo define como la presencia en un mismo individuo de
caracteres sexuales de ambos sexos, considerando dos tipos bsicos, el seudohermafrodismo (o
hermafroditismo verdadero) y los seudohermafroditismos.

Hermafroditismo verdadero
Viene definido por la coexistencia en un mismo individuo de tejido testicular y ovrico en
cualquiera de sus variantes, uni o bilateral (testculo, ovrico, u ovotestes), y su localizacin puede
ser plvica, inguinal o labioescrotal, aunque en testculo u ovotestes slo raramente se observa
espermatognesis.
El complemento cromosmico sexual es 46,XX en el 60% de casos descritos y en el resto distintos
mosaicismos, siempre incluyendo de alguna forma una lnea con cromosoma Y.
La forma 46,XY/46,XX es comnmente atribuible a quimerismo que, a diferencia del mosaicismo, es
la presencia en un mismo individuo de dos o ms lneas celulares derivadas de distintos cigotos.
En los casos 46,XX la explicacin de la presencia de testculo en individuos que carecen de
cromosoma Y incluye la translocacin durante la meiosis paterna del gen SRY del cromosoma Y al
cromosoma X, translocacin de SRY a un autosoma, mosaicismo no detectado o genes autosmicos
implicados en la reversin sexual que explicaran las formas de transmisin mendeliana (formas
familiares) de hermafroditismo verdadero 46,XY.
Los genitales externos muestran diversos grados de ambigedad o predominantemente femeninos.
Se observa la presencia de tero aunque frecuentemente uni o bicorne, y la ausencia de un cuerno
uterino indica la vecindad homolateral de testculo u ovotestes.
Se han descrito una docena de casos de gestacin en casos 46,XX y slo un caso en mosaico
46,XX/46,XY (Verp et al., 1992).
Pseudohermafroditismos
Estos casos incluyen individuos con concordancia en el complemento cromosmico sexual y la
gnada, pero que presentan defectos de masculinizacin en el caso del varn, o virilizacin en la
mujer. No se trata, por tanto, de alteracin en la diferencia gonadal, como en el caso del
hermafroditismo verdadero, sino alteraciones manifiestas en los genitales externos y caracteres
sexuales secundarios (Tabla V).
A. Seudohermafroditismo femenino
Definido por individuos 46,XX cuyas gnadas son ovarios y los genitales externos muestran cierta
ambigedad por masculinizacin. (http://i1.wp.com/revista.asebir.com/assets/Revista-jun2004Art.-38-53-Figura-6.jpg)

La forma ms comn es la
hiperplasia adrenal
congnita como resultado
del dficit de distintos
enzimas necesarios para la
esteroidognesis (Figura 6):
21-hidroxilasa, 11Bhidroxilasa y 3Bhidroesteroideshidrogenasa (3BHSD) y aromatasa. Estos
defectos se transmiten con
carcter autosmico
recesivo y los genes se han
localizado respectivamente
en el cromosoma 6 (CYP21)
(6p21), en el cromosoma 8
(CYP11B1) (8q22) y en el cromosoma 1. El diagnstico molecular es posible incluyendo el
diagnstico prenatal mediante biopsia corial y la teraputica materna precoz con corticoides cuyo
paso transplacentario es capaz de evitar o minimizar el efecto virilizante.
La patogenia comn es el dficit de cortisol cuyo efecto de retro-alimentacin (feed-back) negativo
regula la produccin de ACTH. La falta de inhibicin en la secrecin de ACTH conduce al aumento
de los precursores esteroideos a partir de los cuales se sintetizan andrgenos cuyo aumento
produce la virilizacin de fetos hembras.
El dficit de cortisol y corticosterona puede resultar en prdida de sal con afectacin severa al
nacer en el 75% de casos de dficit de 21-hidroxilasa con virilizacin. En los casos sin prdida de sal
se asume que el incremento de ACTH produce suficiente cortisol y aldosterona para evitar esta
complicacin.
La forma ms comn es el dficit de 21-hidroxilasa que convierte la 17x-hidroxiprogesterona (17xOHP) a 11-deoxicortisol (DOC) con el incremento resultante de precursores (17x-OHP,
androstendiona, estrona y testosterona). Existen formas de inicio tardo con descenso enzimtico
parcial (entre 20-50%) que se manifiestan por exceso andrognico, anovulacin y ovarios de tipo
poliqustico. El dficit de 11B-hidroxilasa impide el paso de 11-deoxicorticosterona a corticosterona
y de 11-deoxicortisol a cortisol.

En el feto hembra ambas formas se manifiestan por hipertrofia de cltoris, fusin labioescrotal y
desplazamiento del orificio uretral, aunque el grado de virilizacin puede variar entre individuos
con el mismo dficit enzimtico. Las estructuras mullerianas se desarrollan normalmente dado que
no existe factor antimulleriano testicular. Estos dficit en varones no modifican los genitales
externos, pero a partir de los 2 aos pueden mostrar aumento genital, vello pbico y aumento
prematuro de estatura (pubertad prematura isosexual).
En el dficit de 3B-HSD el principal andrgeno producido es la dehidroepiandrosterona (DHEA), de
accin andrognica dbil, que no puede transformarse a androstenediona o testosterona por lo que
la virilizacin de fetos hembra es mucho menor. Cuando afecta al feto varn no se masculiniza
completamente y se presenta como un seudohermafroditismo masculino. La forma de dficit
completo resulta en severa prdida de sal.
Por ltimo, el dficit de aromatasas esencial para la conversin de andrgenos
_^4_androstenediona) a estrgenos (estrona), conduce a un exceso de androstendiona capaz de
virilizar al feto hembra. El gen ha sido identificado (CYP19).
Existen formas teratgenas de seudohermafroditismo femenino, aunque para interferir en la
diferenciacin genital debe actuar durante la organognesis. El tubrculo genital se hace evidente
alrededor de las 5 semanas post-fecundacin (semana 7 de gestacin) y si se administran
teratgenos andrognicos antes de la semana 12 de gestacin pueden producir fusin labioescrotal,
hipertrofia del falo o desplazamientos en la invaginacin urogenital. A partir de las 12 semanas la
nica manifestacin andrognica genital es la hipertrofia de cltoris.
Los teratgenos andrognicos incluyen la testosterona, etiniltestosterona y danazol. La noretindrona (19-nortestosterona) slo se manifiesta a dosis elevadas de 10-20 mg/da por lo cual las
dosis utilizadas en contraceptivos orales no conllevan riesgo de seudohermafroditismo.
Algunos tumores virilizantes en la gestante (Arrenoblastoma, Tumor de clulas de Leydig,
luteomas) pueden virilizar el feto hembra, aunque son formas extremadamente raras coincidiendo
con la gestacin porque tales tumores interfieren con la fertilidad
B. Pseudohermafroditismo masculino
Clsicamente se definen como individuos con cariotipo 46,XY, presencia de testculos y
manifestaciones de ambigedad genital por deficiente masculinizacin.

Como una excepcin a la del cariotipo 46,XY se consideran los casos de mosaico 45,X/46XY que
varan en su expresividad fenotpica, desde varones casi normales con criptorquidia o hipospadias
a ambigedad genital o fenotipo femenino normal. Se asume que la lnea 45,X es el resultado de la
prdida de un cromosoma Y estructuralmente anormal que se piede por su inestabilidad (Simpson,
1976; McDonough and Tho, 1983; Rosenberg et al., 1987). Se han descrito distintos tipos de
alteraciones como causa de seudohermafroditismo masculino (Tabla V).
Dficits en la sntesis de Testosterona
La patogenia comn es la de niveles insuficientes de testosterona para virilizar los genitales
externos. El dficit enzimtico involucrado puede ser cualquiera de los necesarios para llegar a la
sntesis andrognica (A,B,C,E) (Figura 6) y se transmite con carcter autosmico recesivo.
a. Hiperplasia adrenal de clulas lipoides
No es posible la conversin de colesterol a pregnenolona. Muestran genitales ambiguos o de tipo
femenino, marcada prdida salina y las suprarrenales se caracterizan por la presencia de clulas
espumosas llenas de colesterol. En humanos, es el resultado de la alteracin del gen que codifica
una protena (STAR o steroidogenic acute regulatory protein) que conduce a los precursores de
colesterol para el clivaje de su cadena lateral). Este gen se localiza en el cromosoma 8 (8p11.2).
b. Dficit de 3b-HSD
La sntesis de andrgenos y estrgenos est reducida producindose slo DHEA con dbil
andrgenica e incapaz de virilizar adecuadamente el feto varn y adems se presenta prdida de
sal por dficit de cortisol y aldosterona. Se han identificado 5 genes relacionados de los que slo el
tipo II se expresa en la suprarrenal y la gnada
c. Dficti de 17a-OH-asa y 17,20-desmolasa
Funciones asumidas por un nico enzima, los afectados muestran genitales ambiguos o de tipo
femenino, pero los derivados wolfianos y el desarrollo testicular son normales.
d. Dficit de 17b-HSD (17-cetosteroide Reductasa)
Conduce a la incapacidad de convertir DHEA a testosterona y los afectados muestran un desarrollo
genital similar al anterior, pero en la pubertad muestran una mayor virilizacin que en los casos
anteriores por lo que el sexo social comnmente se cambia a varn despus de la pubertad (Morris
and Mahesh, 1963). Esta mayor virilizacin puberal, que intrauterina se supone debido a la
ausencia de la capacidad de aromatizacin de andrgenos (androstenediona a estrona) la placenta,

impide la acumulacin de androstenediona. Se han descrito 5 isoenzimas de los cuales slo el tipo 3
es relevante, habindose encontrado el agregado ms importante en rabes de Gaza, Brasil y
Holanda.
e. Dficit de 5-Reductasa
Este enzima convierte la testosterona a dihidrotestosterona (DHT)

(http://i1.wp.com/revista.asebir.com/assets/Revista-jun2004-Art.-38-53-Figura-7.jpg)al nivel celular y

su dficit intracelular conduce a un patrn de virilizacin de los genitales internos que responden a
la testosterona durante la embriognesis, pero el dficit de conversin a DHT, comnmente parcial,
conduce a virilizacin incompleta de genitales externos. Existe un amplio espectro de
manifestacin fenotpica aunque es caracterstica la notable virilizacin de genitales externos en la
pubertad. Los testculos pueden ser abdominales, inguinales o escrotales, y el diagnstico se basa
en la relacin T/DHT bajo estimulacin con hCG (gonadotrofina corinica con efecto LH), puesto
que los niveles basales en la infancia son excesivamente bajos para ser discriminantes. Puede
confirmarse el dficit enzimtico de 5-R celular mediante cultivo de fibroblastos procedentes de
clulas de genitales externos.
Se han tipificado 2 genes (SRD5), el tipo I localizado en el cromosoma 5 (SRD5AA) y el tipo II
(SRD5A2) en el cromosoma 2 (2p23), aunque slo el tipo II es deficiente en el seudohermafroditismo
masculino, existiendo distintas mutaciones segn la etnia de origen (distribuidas en los 5 exones
que constituyen el gen) (Figura 7).

Insensibilidad andrognica
La forma ms completa inicialmente descrita como feminizacin testicular o sndrome de Morris
(Mendoca et al., 2000) se presenta en individuos 46,XY con testculo bilateral, ausencia de derivados
mullerianos, genitales externos femeninos, vagina ciega y desarrollo mamario femenino. La
patogenia comn es el defecto en los receptores andrognicos que interfiere con la respuesta a la
testosterona. La presencia de MIF (hormona testicular antimulleriana) justifica la ausencia de
derivados mullerianos, pero el testculo sintetiza testosterona y estrgenos comparables al varn
normal y se produce la feminizacin por falta del antagonismo andrognico.
Algunos individuos con insensibilidad andrognica muestran hipertrofia de cltoris y fusin labioescrotal, considerndose como formas incompletas o parciales del sndrome, y en el extremo del
espectro se encuentran formas leves con slo ginecomastia y oligo-azoospermia. Sin embargo, el
patrn de transmisin es el mismo que en las formas completas. Alrededor del 30% se consideran
casos espordicos de novo y en el resto la madre, fenotpicamente normal, o con escaso vello
pbico y retraso puberal, sera heterocigtica.
Se trata de una alteracin recesiva ligada al cromosoma X, y el gen que codifica el receptor
andrognico (AR) est constituido por 8 exones y se localiza en el brazo largo del cromosoma X
(Xq11-12). Se han descrito muchas distintas mutaciones (Gottlieb et al., 1999) recopiladas en un
registro internacional de la Universidad canadiense McGill. Las mutaciones ms comunes estn en
los exones 5-8 que es el dominio de fijacin andrognica, no existiendo una correlacin entre las
distintas mutaciones y su expresividad ms o menos completa. Las diferencias al nivel celular de
las formas parciales pueden residir en una reduccin en el nmero o en la calidad de los
receptores (Pinsky et al., 1987). Las formas previamente descritas como sndromes de Reifesntein o
sndrome de Lubs se consideran actualmente como formas parciales de insensibilidad
andrognica. La importancia clnica en estos casos reside en que debe identificarse antes de la
asignacin de sexo, pudiendo descartarse mediante la valoracin de la respuesta a los andrgenos.

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