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201 6
Ctedra de Bioqumica
_____________________________
Dra. Aguirre Mara Victoria.
Profesora Titular por Concurso. Ctedra
de Bioqumica. Facultad de Medicina.
UNNE.
Horak, Francisco A.
Ayudante Alumno Por Concurso. Ctedra
de Bioqumica. Facultad de Medicina.
UNNE.
Tannuri, Hugo O.
Ayudante Alumno Por Concurso. Ctedra
de Bioqumica. Facultad de Medicina.
UNNE.
ndice
INTRODUCCIN ................................................................................................................................... 3
GENERALIDADES.............................................................................................................................. 3
APOPROTENAS ................................................................................................................................... 4
APOPROTENAS A ............................................................................................................................ 5
APOPROTENAS B ............................................................................................................................ 5
APOPROTEINAS C ............................................................................................................................ 6
APOPROTENAS D ............................................................................................................................ 6
APOPROTENAS E ............................................................................................................................ 7
CLASIFICACIN DE LAS APOPROTENAS .......................................................................................... 8
ENZIMAS .............................................................................................................................................. 9
LIPOROTEINLIPASA 1: LPL 1 ............................................................................................................. 9
LIPASA HEPTICA: (LH) .................................................................................................................. 10
LIPASA ENDOTELIAL: (LE) .............................................................................................................. 10
LECITINA COLESTEROL ACILTRANSFERASA (LCAT) ........................................................................ 11
ACIL-COA: COLESTEROL ACILTRANSFERASA (ACAT)...................................................................... 12
LIPASA ACTIVADA POR SALES BILIARES......................................................................................... 13
LIPOPROTENAS ................................................................................................................................. 13
QUILOMICRONES: Q ...................................................................................................................... 13
LIPOPROTENAS DE MUY BAJA DENSIDAD: VLDLs ........................................................................ 15
LIPOPROTENAS DE DENSIDAD INTERMEDIA: IDLs ....................................................................... 15
LIPOPROTENAS DE BAJA DENSIDAD: LDLs ................................................................................... 16
RECEPTORES CARROEROS .......................................................................................................... 19
LIPOPROTENAS DE ALTA DENSIDAD: HDL .................................................................................... 19
LIPOPROTENA (a) ......................................................................................................................... 22
BIBLIOGRAFA .................................................................................................................................... 23
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INTRODUCCIN
Los lpidos, son un grupo muy heterogneo de sustancias en los cuales la nica caracterstica
comn es la de ser insolubles en agua y solubles en disolventes orgnicos. Entre estos compuestos
destacan los triacilglicridos como fuente y reservorio de energa. Aunque los carbohidratos son el
combustible principal de las clulas, las grasas tambin desempean un destacado papel como
fuente de energa. La oxidacin de los cidos grasos es importante en los animales superiores, que
pueden almacenar grasas como sustancias de reserva. El valor calrico es muy elevado; se cifra
alrededor de 9 kcal/g y duplica prcticamente al valor calrico de los hidratos de carbono.
Igualmente los lpidos, ms concretamente los fosfolpidos, son fundamentales para la formacin
de membranas celulares, ya que actan como constituyentes bsicos de las mismas.
Slo una pequea parte de los cidos grasos plasmticos se encuentra en forma libre o no
estericada, debiendo unirse a la albmina para su transporte. La mayora est estericada con el
colesterol, formando steres de colesterol, con el glicerol formando triglicridos o con una base
fosfatada, dando lugar a los fosfolpidos. Los lpidos, el colesterol, los triglicridos (Tg) y los
fosfolpidos son molculas caracteriza- das por su insolubilidad en agua, que para su transporte en
la sangre precisan la formacin de complejos macromoleculares, denominados lipoprotenas. Los
componentes proteicos de estos complejos reciben el nombre de apolipoprotenas (Apo). Las
lipoprotenas plasmticas, partculas complejas, varan en composicin, tamao y densidad, pero
todas ellas se presentan como microemulsiones. Se clasican en seis tipos principales en funcin
de:
su densidad, que est inversamente relacionada con su tamao y que viene determinada
por el ndice protena/grasa, reejando una mayor proporcin del centro lipdico no polar
en las de baja densidad y de las protenas de supercie en las de alta densidad ;
su composicin en triglicridos, colesterol, fosfolpidos y protenas,
su misin como transportadoras de lpidos a las clulas, para almacenamiento u obtencin
de energa y como sustrato para la sntesis de prostaglandinas, prostaciclinas,
tromboxanos y leucotrienos. Su papel metablico es la causa de su diferente potencial
aterognico.
GENERALIDADES
Los seis tipos de lipoprotenas
son:
1. los quilomicrones (Q)
2. las lipoprotenas de
densidad
muy
baja
(VLDL),
3. intermedia (IDL),
4. baja (LDL) o
5. alta (HDL), y la
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6. lipoprotena a o Lp (a)
Los quilomicrones son las lipoprotenas de ms baja densidad, de mayor tamao y de mayor
contenido lipdico, fundamentalmente triglicridos. Transportan los triglicridos (exgenos) de la
dieta desde el intestino delgado a la periferia. El consumo de alimentos ricos en grasa produce
ms quilomicrones y remanentes; sin embargo, en condiciones normales, en las determinaciones
en condiciones de ayuno, los quilomicrones estn ausentes.
Los triacilglicridos son el mayor componente energtico en la dieta humana y de los animales
superiores en general. Sin embargo, estos lpidos no pueden atravesar libremente las membranas
celulares, lo que se agrava en las clulas epiteliales del intestino, los enterocitos, por la presencia
de una capa de agua inmvil que rodea las microvellosidades. Para que se produzca la correcta
asimilacin de los lpidos, estos deben ser hidrolizados por distintas enzimas digestivas intestinales
hasta formar compuestos anfipticos, que s podrn atravesar las membranas celulares,
principalmente al nivel del yeyuno. Pero previamente a la digestin enzimtica, debe producirse la
emulsin de las grasas por accin de las sales biliares, las cuales facilitan la digestin. Debido a la
actividad detergente de las sales biliares, las grandes gotas lipdicas de la dieta se transforman en
numerosas gotitas de pequeo tamao (micelas), consiguiendo aumentar enormemente la
superficie; esto facilita la actuacin de las enzimas digestivas. La emulsin de las grasas se ve
favorecida por los movimientos peristlticos intestinales. Las sales biliares se sintetizan en el
hgado y se almacenan en la vescula biliar hasta su utilizacin tras la ingesta de grasas de la dieta
Las lipoprotenas de muy baja intensidad (VLDL) son partculas ricas en triglicridos (60%), muy
poco densas y heterogneas, que son sintetizadas por el hgado para el transporte endgeno de
triglicridos y colesterol.
Las lipoprotenas de baja densidad (LDL) son partculas heterogneas en tamao, densidad y
componentes lipdicos, identicndose dos subclases con diferente potencial atergeno.
Las lipoprotenas de alta densidad (HDL) son las lipoprotenas con un mayor contenido de
protenas, 50%. Las HDL transportan el colesterol de los tejidos al hgado para su catabolismo y
excrecin.
APOPROTENAS
Las apoprotenas, componentes proteicos de las lipoprotenas, se denominan, segn la
terminologa de Alaupovic: A-I, A-II, A-IV, B-48, B-100, C-I, C-II, C-III, D, E-II, E-III y E-IV. Tienen
distinto peso molecular, localizacin cromosmica y funcin, y se distribuyen en diferentes
proporciones en las distintas lipoprotenas.
Las apolipoprotenas llevan a cabo varias funciones:
1. Pueden formar parte de la estructura de la lipoprotena, por ejemplo, apo B;
2. Son cofactores de enzimas, por ejemplo, C-II para la lipoprotena lipasa, A-I para la
lecitincolesterolaciltransferasa, o inhibidores de la enzima, por ejemplo Apo A-II y Apo C-III
para la LPL I, Apo C-I para la protena de transferencia de steres de colesterol.
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3. Actan como ligandos para la interaccin con receptores de lipoprotena en los tejidos,
por ejemplo, Apo B-100 y Apo E para el rector de LDL, Apo E para la protena relacionada
con el receptor de LDL (LRP), que se ha identificado como el receptor de remanentes, y la
Apo A-I para el receptor de HDL. Sin embargo las funciones de la Apo A-IV y de la Apo B
an no estn definidos con claridad, aunque se cree que la Apo D es un factor importante
en trastornos neurodegenerativos en seres humanos.
APOPROTENAS A
Apo A-I es sintetizada en hgado e intestino como un precursor (pre-pro-Apo A-I) que contiene una
pre-secuencia y una pro-secuencia de 18 y 6 aminocidos respectivamente. La pre-secuencia
destina a la protena al retculo endoplsmico donde es escindida por la peptidasa de seal. En
intestino, Apo A-I es secretada formando parte de quilomicrones. En hgado, donde se genera la
mayor parte de la Apo A-I circulante, es secretada en su mayor parte como Apo A-I libre o pobre
en lpidos, y en menor proporcin (20%) en forma de complejos dHDL (HDL pequeas)
ensamblados en el retculo endoplsmico y Golgi.
La Apo A-II est presente junto con la Apo A-I en algunas partculas de HDL. Se sintetiza
mayormente en el hgado y se postula que interviene en la activacin de la LH (lipasa heptica),
enzima que acta en el metabolismo lipoproteico y en la inhibicin de la L-CAT. La Apo A-II puede
inhibir a la HDL para el transporte reverso del colesterol, siendo considerado una protena
proaterognica.
La Apo A-IV se origina en el intestino y su secrecin esta inducida por el consumo una dieta rica en
grasas. Tiene muchas funciones, pero la ms interesante es su rol como un factor de saciedad
potencial a travs del cual suprime en el hipotlamo las seales de ingestas de comidas.
La Apo A-V es producida en el hgado y circula asociada con las VLDL. Interviene en la hidrlisis de
las lipoprotenas ricas en triglicridos por accin de la lipoprotenlipasa (LPL)
APOPROTENAS B
Hay dos formas de esta apolipoprotena: Apo B-100 y Apo B-48 las cuales derivan de un simple gen
por un nico mecanismo que involucra un corte del RNA. Tanto en el hgado como en las clulas
intestinales se transcribe el mismo RNA mensajero, pero solamente en el intestino hay un cambio
de codn resultando este cambio de aminocidos en un codn de terminacin esto lleva a que se
sintetice una protena que es aproximadamente el 48% de la Apo B-100 de ah adquiere su
nombre como Apo B-48 por lo tanto la Apo B-48 es en conclusin una Apo B-100 cortada. Es muy
importante para el ensamblado de los quilomicrones en el intestino. Siempre hay uno o dos
molculas de Apo B-48 sobre cada quilomicrn y provee un soporte estructural a la partcula. La
Apo B-48 no es reconocida por el receptor como la Apo B-100. Sin embargo los macrfagos tienen
un receptor para la Apo B-48 que parecera estar implicada en el proceso de aterosclerosis.
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La Apo B-100 se origina en el hgado donde forma la VLDL naciente. Cuando se ensamblan las VLDL
y salen del hgado tienen un efecto sobre los niveles circulantes de lipoprotenas aterognicas. El
ensamblado de la lipoprotena VLDL tiene dos procesos distintos:
1. La ApoB entra al retculo endoplsmico rugoso donde se une a lpidos que son provistos
por la protena microsomal MTP (microsomaltriglyceride transfer protein).
2. La partcula de VLDL madura se fusiona con otros lpidos adicionales en el aparato de Golgi
proceso que es facilitado por la Apo E. Estas partculas ricas en triglicridos se secretan al
espacio de Disse.
Hay solo una partcula de ApoB-100 por cada VLDL, relacin que se mantiene aunque estas
lipoprotenas son metabolizadas a IDL y LDL. Los altos niveles de ApoB estn asociados con la
enfermedad cardiovascular.
APOPROTENAS C
La ApoC presenta 3 variedades polimorfas debido a su contenido en cido silico: Apo C-I, C-II y CIII .Son producidas en dos sitios diferentes del genoma. La Apo C-I y la ApoC-II se producen en el
cromosoma 19 y la Apo C-III en el cromosoma 11. La Apo C es importante para el metabolismo de
los triglicridos debido a que su presencia es necesaria para el reconocimiento de la Apo E por los
receptores de las lipoprotenas. La funcin de Apo C-II es ms compleja. Se requiere niveles
normales de la Apo C-II para el clearence lipdico dado que es el cofactor para la LPL-1. Las
mutaciones de la Apo C-II causan severas hipertrigliceridemias actuando como una deficiencia de
LPL-1.
La Apo C-III es muy importante, sus niveles aumentan en muchas alteraciones lipdicas siendo una
apoprotena aterognica.
APOPROTENAS D
La Apo D, perteneciente a la familia gnica de la 2 microglobulina, que incluye la protena
transportadora del retinol y la protena transportadora de los steres de colesterol (PTEC),
tambin contiene muchos residuos de aminocidos no polares, con relativa baja afinidad por las
lipoprotenas, y puede ser disociada por procedimientos tales como la ultracentrifugacin.
La Apo D se sintetiza en una gran variedad de tejidos como el hgado, intestino, pncreas, rin,
placenta, glndulas adrenales, bazo y cerebro.
Debido a la multitud de ligandos y a la gran variedad de lugares de sntesis, se cree que la Apo D
podra ser una protena multiligando y multifuncional, importante en la fisiologa celular y de
funcin variable segn el lugar de sntesis. A nivel sistmico y en asociacin con la lecitin colesterol
acetiltransferasa (LCAT), la Apo D forma un complejo que acta de forma activa retirando
colesterol de los tejidos perifricos y transportndolo por el plasma hasta el hgado para su
catabolismo.
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APOPROTENAS E
La apolipoprotena E es una glucoprotena sintetizada principalmente en el hgado, pero tambin
en los macrfagos y los astrocitos cerebrales. Forma parte constituyente de los quilomicrones (Q)
y de las lipoprotenas de muy baja (VLDL), intermedia (IDL) y alta densidad (HDL).
Su principal funcin es la de ser ligando de receptores celulares que participan en el catabolismo
de las lipoprotenas:
Receptor de VLDL que reconoce a VLDL, IDL y -VLDL y que se encuentra en las paredes
arteriales, msculo esqueltico, corazn, rin y cerebro.
Receptor de LDL (LDLR o receptor Apo B-100/E) que se encuentra en el hgado y los tejidos
perifricos reconociendo LDL residuales.
Protena relacionada con el receptor de LDL (LRP) localizada en el hgado, la placenta y la pared
arterial.
Receptor ApoE-2 de cerebro y placenta.
El gen que codifica la Apo E est localizado en el cromosoma 19 y el gen es pleomrfico, con tres
alelos principales, ApoE-2, ApoE-3 y ApoE-4, que traducen tres isoformas de la protena y difieren
una de la otra solo por un aminocido sustituido en las posiciones 112 y 158.
De esta forma, en la poblacin general podemos encontrar seis fenotipos distintos:
Fenotipo E3/E3.
Fenotipo E3/E2.
Fenotipo E2/E2.
Fenotipo E3/E4.
Fenotipo E4/E4.
Fenotipo E4/E2
Para producirse la depuracin plasmtica de las LDL, la Apo E debe contener el fenotipo E3 para
que est completa estructuralmente, y as ser reconocida por los receptores.
E2/E2 se asocia con un desorden gentico llamado hiperlipoproteinemia tipo III, as como
con un aumento o una disminucin del riesgo de ateroesclerosis. Este fenotipo NO ES
RECONOCIDO POR EL RECEPTOR, producindose una menor depuracin plasmtica de la
LDL.
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Asociacin con
Lipoprotenas
ApoA-I
quilomicrones, HDL
ApoA-II
quilomicrones, HDL
ApoB-48
quilomicrones
ApoB-100
ApoC-I
ApoC-II
ApoC-III
ApoD,
protena de
transferencia del
colesterol (CETP)
ApoE (al menos 3
alelos [E2, E3, E4])
cada uno de los
cuales tiene varias
isoformas
ApoH (tambin
conocida como -2glicoprotena I)
Apo(a) al menos
19 alelos diferentes;
la protena varia de
tamao.
quilomicrones,
VLDL, IDL, y HDL
quilomicrones,
VLDL, IDL, y HDL
quilomicrones,
VLDL, IDL, y HDL
HDL
HDL
Funciones y Comentarios
Apoproteina de la HDL, se une ABCA1 en los
macrfagos, antioxidante de la HDL, activa la
lecitincolesterolaciltransferasa (LCAT)
Principalmente en HDL, incrementa la actividad
de la lipasa heptica y tambin presente en
lipoprotenas ricas en triglicridos.
Exclusivamente en quilomicrones, derivada del
gen ApoB-100 por splicing alternativo del RNA en
el epitelio intestinal; no tiene el dominio de unin
del receptor de la LDL de la ApoB-100
Protena principal del LDL, se une al receptor del
LDL; una de las protenas ms grandes en
humanos
Puede tambin activar a la LCAT
Activar a la lipoproten lipasa
Inhibe a la lipoproten lipasa
remanentes de
quilomicrones,
VLDL, IDL, y HDL
superficies cargadas
negativamente
LDL
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ENZIMAS
LIPOROTENLIPASA 1: LPL 1
La LPL 1 es una acilglicerol ster hidrolasa sintetizada por mltiples tejidos (excepto el hgado) y de
accin extracelular. Funcionalmente, se encuentra anclada al endotelio vascular y ah hidroliza los
triglicridos de las lipoprotenas circulantes, quilomicrones y VLDL principalmente. Los cidos
grasos resultantes cruzan la barrera endotelial y son captados por las clulas de los tejidos
subyacentes.
La forma activa de la LPL 1 es dimrica y para su accin debe fijarse a la lipoprotena, para lo cual
parece interaccionar especficamente con la Apo B y con los fosfolpidos de la superficie; adems,
requiere la presencia de Apo C-II en la lipoprotena, que es su activador fisiolgico, adems de la
heparina que acta sobre la LPL para liberarla del endotelio por tener mayor afinidad que los
heparn-sulfato que la retienen. O sea la heparina corta a la enzima de su lugar de anclaje. Otro
activador es la insulina, hormona segregada por el pncreas, constituyendo estos tres la triada
de activacin:
Triada de activacin
Insulina
Heparina
Apo C-II
Cumplida su misin, se desprende del endotelio y circula en sangre asociada a las lipoprotenas
para ser eliminada por el hgado; precisamente, la presencia de LPL 1 sobre las lipoprotenas
parece estimular su interaccin con ciertos receptores de membrana, facilitando su captacin por
las clulas.
La expresin de la LPL 1 est regulada hormonalmente de manera caracterstica y diferente en
cada tejido; as, por ejemplo, la insulina activa la LPL 1 en tejido adiposo, de manera que en
situacin de alimentacin los cidos grasos de los triglicridos circulantes se dirigen
principalmente a ese tejido.
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Lipasa endotelial
Actividad de lipasa
PL>TG
Sustrato
Efecto en
Inflamacin
Sndrome
metablico
Sintetizado en
LPL
Lipasa Heptica
HDL
TG<<<PL
Lipoprotenas ricas
en TG
TG>PL
Lipoprotenas ricas
en TG, HDL, LDL
Aumenta
Disminuye
Disminuye
IMC
Clulas
endoteliales.
macrfagos
IMC
Adipocitos, clulas
musculares,
macrfagos
IMC
Hepatocitos,
macrfagos
LPL: lipoprotenlipasa, PL: Fosfolpidos, TG: Triglicridos, HDL: lipoprotena de alta densidad
LDL: lipoprotenas de baja densidad
La principal diferencia de LE con respecto a otras lipasas est en el sitio de unin a sustratos,
determinando una actividad principalmente sobre fosfolpidos, con un efecto menor sobre
triglicridos. Entre los factores que han demostrado ser un potente estmulo para la expresin de
esta enzima destaca el efecto de citoquinas pro-inflamatorias, cuya presencia se asocia a un
aumento en los niveles plasmticos de LE. Por otra parte, la actividad fsica ha demostrado reducir
la actividad enzimtica en plasma. Estudios de polimorfismos genticos del gen de LE han
identificado variantes funcionales de LE en personas con c-HDL elevado.
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Macrfago
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La distinta topologa y distribucin celular que presentan ACAT1 y ACAT2 favorece la hiptesis de
que cada isoforma evolucion para realizar funciones distintas en la clula.
Segn este modelo, la ACAT1, cuyo centro activo est orientado hacia el citosol, actuara
principalmente en la sntesis de steres de colesterol que seran almacenados en forma de gotas
lipdicas citoslicas. As, en macrfagos humanos, donde la ACAT1 es la principal isoforma, esta
enzima desempea un importante papel en la acumulacin de steres de colesterol y en la
formacin de clulas espumosas.
La ACAT2 expresada principalmente en clulas intestinales y hepticas, presenta el residuo
catalticamente activo en la cara luminal del RE, por lo que la funcin propuesta para esta
isoenzima sera la produccin de steres de colesterol destinados al ensamblaje de lipoprotenas
que contienen Apo B (Q y VLDL).
LIPOPROTENAS
QUILOMICRONES: Q
Son las lipoprotenas de ms baja densidad, de mayor tamao y de mayor contenido lipdico,
fundamentalmente triglicridos (TAG). Transportan principalmente los triglicridos de la dieta
desde el intestino delgado a la periferia. Estos son ensamblados en la mucosa intestinal.
Las apolipoprotenas que predominan antes de que los quilomicrones nacientes (Qn) entren en la
circulacin incluyen la Apo B-48 y Apo A-I, Apo A-II y Apo A-IV.
Los quilomicrones se ensamblan en las clulas de la mucosa intestinal y trasportan los
triacilgliceroles, colesterol, vitaminas liposolubles y esteres de colesterilo, estos llegan hasta los
tejidos perifricos.
El ensamblaje requiere de la protena de trasferencia de triacilglicerol de los microsomas (MTP),
que carga la Apo B-48 con lpidos. Esto ocurre en el RE liso ya que es donde estn las enzimas que
intervienen en la sntesis de TAG, Colesterol y Fosfolpidos. Son empaquetadas en vesculas
secretoras, se fusionan con la membrana plasmtica liberando las lipoprotenas. Los Qn salen del
intestino a travs del sistema linftico y entran a circulacin por la vena subclavia izquierda.
El Qn es no funcional, al estar en el plasma la HDL circundante le cede apoprotenas ApoE que le
servir posteriormente como receptor heptico y Apo CII para la activacin de la lipoprotena
lipasa, la enzima que degrada el triacilglicerol.
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La lipoproten lipasa hidroliza el TAG para proporcionar cidos grasos y glicerol. Los cidos grasos
se almacenan (en el tejido adiposo) o se usan para la obtencin de energa (en el msculo). Si no
son captados inmediatamente por una clula, los cidos grasos de cadena larga son trasportados
por la albmina srica hasta que se produzca su captacin. El glicerol se utiliza en el hgado en la
sntesis de lpidos, gluclisis o la gluconeognesis.
Como resultado de esta liplisis los Q disminuyen de tamao, aumentando la proporcin relativa
de colesterol, producindose un intercambio intraplasmtico de lpidos neutros pero de mnima
cuanta mediado por las protenas de transferencia CETP (colesterol ester transfer protein) y PLTP
(phospholip transfer protein).
Por otro lado se realiza transferencia de fosfolpidos por medio de la accin de PLTP desde el Q a
las HDL. Adems el Q pierde Apo C que regresa as a las HDL, formndose los Q remanentes (Qr).
Este proceso tiene por objeto enriquecer levemente las HDL en TAG permitiendo que por la accin
de LPL2 se produzca un remodelado de las HDL.
Estos Qr ricos ahora en steres de colesterol tienen Apo B-48 y Apo E, siendo esta ltima ligando
de un receptor especfico (Receptor ApoB-100 /E) localizado en la membrana de los hepatocitos
que al unirse es endocitado.
Una vez dentro de la clula heptica el Qr es fagocitado por los lisosomas y por accin de sus
enzimas sus componentes son disociados en:
Aminocidos que son utilizados para la formacin de nuevas apoprotenas.
Colesterol esterificado que es hidrolizado dando colesterol libre; que puede excretarse por bilis
o incorporarse a la estructura de nuevas lipoprotenas.
Los Q intactos son el nico tipo de lipoprotenas que no puede ser aterognica ya que por su
enorme tamao no pueden infiltrar en el espacio subendotelial (sitio donde se inicia y progresa el
ateroma).
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Vista de la superficie
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El destino de las IDLs es la conversin a LDLs o su absorcin directa en el hgado (VLDL remanente).
El hgado toma las IDLs despus que hayan interactuado con el receptor del LDL para formar un
complejo, que subsecuentemente es ingresado a la clula por endocitosis. Para que los receptores
de LDL en el hgado reconozcan a las IDLS se requiere la presencia de ApoB-100 y de ApoE
(Receptores Duales: ApoB-100/ApoE).
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la misma. Estas concavidades recubiertas se invaginan desde la membrana plasmtica para formar
las vesculas recubiertas de clatrina. Luego se despojan de la protena clatrina y las vesiculas se
funden con otras conocidas como endosomas cuyo pH interno es aproximadamente 5, en estas
condiciones la LDL se disocia de su receptor. Los receptores vuelven a la superficie celular
(reciclndose), mientras el endosoma con la LDL encerrada se funde con un lisosoma. En el
lisosoma la Apo B-100 de las LDL se degrada rpidamente en sus aminocidos, y los esteres de
colesterol se hidrolizan para generar colesterol libre y cidos grasos. La concentracin intracelular
del colesterol libre controla la velocidad de sntesis del receptor LDL.
Este colesterol libre tiene tres funciones reguladoras:
1) Inhibe la Ez 3-hidroxi-3metil-Glutaril-CoA-Reductasa, que es la enzima clave en la sntesis del
colesterol.
2) Activa a la Ez Acil-CoA-Aciltransferasa (ACAT) que reesterifica el colesterol para su
almacenamiento en forma de steres de colesterol.
3) Inhibe la sntesis de ms receptores para la LDL, frenando as la toma de ms LDL.
Estas acciones reguladoras previenen la sobrecarga de colesterol en las clulas.
Para ser liberado de la clula el colesterol esterificado es hidrolizado por una enzima denominada
colesterol ster hidrolasa que acta a pH 7.
El hallazgo de procesos de degradacin de la LDL, dependiente de receptores, fue la base para el
estudio de la degradacin de esta lipoprotena en la hipercolesterolemia familiar. Los cultivos de
clulas provenientes de pacientes heterocigotas, demostraron tener la mitad del nmero de
receptores normales, en cambio en las clulas de sujetos homocigotas no se detectaba ninguna
actividad de receptores para la LDL. Los elevados niveles de LDL en estos casos llevan a una
ateroesclerosis precoz.
En los ltimos aos cobr mucha importancia el camino scavenger o va alternativa de
degradacin de LDL, por la cual la lipoprotena es tomada por los macrfagos por medio de
receptores diferentes; no especficos B/E.
Estos macrfagos toman la LDL, la digieren y aproximadamente la mitad del colesterol que
contenan queda depositado en el espacio citoplasmtico aprecindose en el microscopio
electrnico como clulas espumosas. Este camino constituye el 15 % de la degradacin de las LDL,
siendo la va predominante en el caso de la hipercolesterolemia familiar homocigota (importante a
tener en cuenta en estos pacientes debido a que sufren infarto de miocardio a temprana edad).
Por todo lo anteriormente enunciado se entiende porque debe modificarse la dieta con fines
profilcticos y teraputicos: reduccin del contenido de colesterol, de la proporcin de cidos
grasos saturados y del contenido calrico. El aclaramiento de las LDL puede aumentarse
farmacolgicamente con inhibidores de la HMG-CoAreductasa que, secundariamente estimulan la
actividad del receptor LDL. Estos inhidores de la sntesis de colesterol pueden incluso llegar a
inhibir la produccin de VLDL, por lo que su beneficio en el tratamiento de la hipercolesterolemia
es doble.
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CLASES DE LDL
Heterogeneidad de la LDL:
Las LDL comprenden distintas subclases de partculas que difieren en tamao, densidad,
composicin, funcin metablica y capacidad aterognica.
stas han sido clasificadas en base a su densidad y tamao de la partcula en cuatro subclases
principales designadas como:
a) LDLI (1,022 1,032 g/mL)
b) LDLII (1,032 1,038 g/mL)
c) LDLIII (1,038 1,050 g/mL)
d) LDL IV (1,050 1,063 g/mL.)subclase muy pequea y densa( LDLpd), hacindose ms
pequeas con el aumento de la densidad y se observa en casos de hipertrigliceridemia.
El tamao de las LDL da lugar a dos fenotipos, uno de LDL pequeo y denso: patrn A y otro de
grandes y menos densas: patrn B.
El predominio de LDL patrn B est determinado por factores genticos, y no genticos, entre los
que cabe citar la obesidad abdominal, los hormonales y nutricionales, que pueden influir en la
expresin de este fenotipo.
Factor gentico
El fenotipo de las LDLpd, est determinado en parte por factores genticos, que conllevan a
alteraciones familiares del metabolismo lipdico asociadas a riesgo aumentado de enfermedad
cardaca coronaria prematura.
Estudios de familias con hiperlipemia combinada revelaron que el patrn B est ntimamente
ligado a la presencia de concentraciones elevadas de triglicridos.
Factor nutricional
El contenido de grasa y el
tipo de cidos grasos de la
dieta pueden modular el
dimetro y densidad de las
partculas de LDL, y pueden
influir en la expresin del
fenotipo B. Tambin se ha
observado que el consumo
de aceites parcialmente
hidrogenados con un alto
contenido de cidos grasos
trans
reduce
la
concentracin de HDL-C, y
elevan la de triglicridos en
plasma.
Aunque histricamente se
ha considerado el aumento
de la concentracin de LDL-c como un factor de riesgo cardiovascular, el tamao de la LDL emerge
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como un nuevo e importante factor de riesgo para estas enfermedades. As, entre los mltiples
mecanismos que pueden contribuir a una mayor aterogenicidad de las partculas de LDL patrn B
respecto a las de mayor tamao y menor densidad tenemos:
Importancia de la determinacin de las LDL patrn B: Las partculas de LDL pequeas y densas
actualmente se reconocen como un marcador cardiometablico, por lo tanto su deteccin en el
plasma puede ser til como factor predictivo y como pesquisa de las enfermedades relacionadas
con el estilo de vida que parecen asociarse con la resistencia a la insulina.
RECEPTORES CARROEROS
El receptor de detritos o receptor carroero posee la capacidad de unir mediante fagocitosis
partculas de lipoprotenas de baja densidad oxidadas o acetiladas.
Los macrfagos ingieren una gran variedad de macromolculas con carga negativa que incluye
las LDL modificadas. Se identificaron dos tipos de receptores del carroero macrfagos
identificados como tipo I y tipo II. Esta familia de receptores tiene varias clases que se
identifican como receptores de clase A, B y los receptores endoteliales.
Despus de la unin del ligando a los receptores carroero puede ser internalizados, de forma
similar al proceso de internalizacin de los receptores de LDL, o pueden permanecer en la
superficie celular.
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2) Transportar el colesterol de los tejidos perifricos al hgado, esto se conoce como Transporte
Reverso de Colesterol.
Estas lipoprotenas son secretadas en forma de HDL nacientes (HDLn) que son partculas
discoidales compuestas por una bicapa de fosfolpidos y colesterol libre rodeada de Apo A (en
especial de A-I), Apo E y Apo C.
Propiedades antiaterognicas de las HDL
Mecanismos relacionados con el metabolismo lipdico
Transporte reverso de colesterol y steres de colesterol oxidados
Inhibicin de la oxidacin y la agregacin de las LDL
Prevencin del dao vascular causado por las LDL oxidadas
Mecanismos no relacionados con el metabolismo lipdico
Inhibicin de la adherencia de los monocitos al endotelio y su migracin a la ntima arterial
Estimulacin de la reparacin endotelial
Preservacin de la reactividad vascular dependiente del endotelio
Disminucin del crecimiento y la proliferacin de las clulas musculares lisas
Prevencin de la trombosis vascular
La Apo A-I, componente principal de estas lipoprotenas, se sintetiza en hgado e intestino. Las HDL
que segregan estos dos tejidos son partculas discoidales o bien esfricas de tamao muy
pequeo, relativamente ricas en protenas y fosfolpidos y escasos steres de colesterol. Estas HDL
recogen colesterol libre de las clulas a travs de varios mecanismos: bien por simple contacto con
las membranas o por interaccin con receptores especficos que reconoceran la Apo A-I.
Para que las HDL puedan recoger el colesterol celular, ste debe localizarse en la cara externa de
la membrana plasmtica, por accin de la protena ABC-1.
La HDL puede ser removida de la circulacin a travs de diferentes procesos metablicos:
-Una vez en el plasma, sobre las HDLn acta la LCAT. Esta enzima para poder actuar, se incorpora
a una fraccin de las HDL y en presencia de Apo A-I como cofactor, esterifica el colesterol libre de
la superficie de la lipoprotena y el proveniente de las clulas de los tejidos. Este colesterol
esterificado se ubica en el centro de la partcula convirtiendo su forma discoidal o naciente en
esfrica o madura representado por las HDL2 (ms grandes, menos densas y ricas en colesterol
esterificado).
El colesterol recin esterificado es distribuido hacia las PRTG y recibiendo a cambio TAG, todo esto
es mediado por la CETP, este proceso tiene por objeto enriquecer levemente a las HDL en TAG
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permitiendo as la accin de la LH (que ataca los TAG del interior de las HDL) se produce el
remodelado de las HDL; las HDL2 se transforman en HDL3.
Las HDL3, por su tamao ms pequeo, son ms aptas para atravesar la pared de los capilares
sanguneos y recaptar el colesterol excedente desde los tejidos perifricos que nuevamente por
accin de la LCAT se forma colesterol esterificado que se localizar en el centro de la partcula y
formndose nuevamente la HDL2.
Todas las HDL, si bien las HDL2 con mayor eficacia, son sustratos para la CETP, con lo que ceden
steres de colesterol a las lipoprotenas que contienen Apo B al tiempo que adquieren triglicridos
de ellas. As pues, el colesterol celular recogido por las HDL acaba en las VLDL/LDL, desde donde
puede ser cedido a los tejidos, fundamentalmente al hgado.
De este proceso dinmico resulta un continuo intercambio de colesterol, desde las HDL a las PRTG,
promoviendo el desplazamiento de ese colesterol al hgado para que pueda hidrolizarse y
excretarse como cidos biliares o incorporarse a otras lipoprotenas hepticas. De esto se deduce
el rol antiaterognico de las HDL.
-Un segundo mecanismo catablico, estara delimitada por la cesin de colesterol de las HDL a los
tejidos directamente. La pequea fraccin de las HDL2 que han adquirido Apo E(de las
lipoprotenas o de los macrfagos), les permite ser reconocidas por el receptor LRP o por el
receptor LDL y ser captadas por endocitosis.
-El tercer mecanismo de catabolismo de las HDL es la captacin celular selectiva del colesterol
HDL, sin internalizacin ni degradacin de la partcula lipoproteica (Figura 1). Este proceso ocurre
predominantemente en el hgado y es mediado por el receptor SR-BI (scavenger receptor class B
type I). Varios estudios in vitro y en modelos animales han demostrado la importancia de SR-BI en
el metabolismo de HDL y que la expresin de este receptor en el hgado controla los niveles
plasmticos del cHDL y su secrecin hacia la va biliar.
Para completar el metabolismo de las HDL hay que considerar el destino de los triglicridos y de
los fosfolpidos. La HL hidroliza preferentemente los fosfolpidos y transforma las HDL2 en HDL3,
permitiendo el reciclado de estas lipoprotenas. La hidrlisis de los triglicridos, por su parte, por
accin de la HL o de la LPL, al parecer determina la prdida de Apo A-I de la partcula. Esta
protena se constituye en aceptor de colesterol libre, reiniciando un nuevo ciclo o bien es
eliminada por el rin.
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LIPOPROTENA (a)
Vamos a describir brevemente una lipoprotena importante desde el punto de vista clnico por su
potencial aterognico.
La Lp(a) es una lipoprotena compuesta por una partcula de LDL unida por un enlace disulfuro a
una larga glucoprotena polimorfa, la Apo (a), que se encuentra en cantidades variables en el
plasma. La Lp(a) es una partcula ms grande y ms densa que la LDL. Su gen est localizado en el
cromosoma 6 y unido al gen del plasmingeno. Por mecanismos no bien conocidos hasta el
momento, los niveles elevados de Lp(a) son considerados como un factor de riesgo independiente
en el desarrollo de aterosclerosis, trombosis y enfermedad cardiovascular (ECV) prematura. En
ciertos estados patolgicos, se encuentran lipoprotenas con una estructura diferente, las
lipoprotenas laminares (discos y vesculas). Estas partculas poseen un centro no polar y estn
compuestas por una bicapa de lpidos y protenas. En los discos, las apoprotenas anpticas se
presentan como anillos perifricos. Estas partculas aparecen en la deciencia de lecitina
colesterol aciltransferasa (LCAT) familiar y en enfermedades hepticas en las que esta enzima es
deciente. Las vesculas estn compuestas de una bicapa lipdica con apoprotenas adheridas a la
supercie. En la obstruccin biliar, tales partculas (lipoprotena X) se forman como resultado del
reujo de lpidos biliares a la sangre. Partculas similares tambin aparecen en la deciencia
familiar de LCAT.
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