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ACTIVACIN DE LINFOCITOS Y RESPUESTAS INMUNES EFECTORES

Dra. Mercedes Lpez


RESPUESTA INMUNE HUMORAL
La rama humoral del sistema inmune adaptativo est diseada para eliminar a
patgenos extracelulares y evitar la diseminacin de los intracelulares aprovechando
que estos ltimos se transmiten de clula a clula a travs de los fluidos
extracelulares.
En la mayor parte de los casos, la eliminacin efectiva del microbio, suele
deberse a la induccin de las funciones efectoras de los anticuerpos, que dependen de
la porcin constante de las cadenas pesadas:
Las funciones efectoras de los anticuerpos pueden enumerarse de la siguiente manera:
1. Activacin del complemento por la ruta clsica, que puede conducir a lisis del
patgeno
2. Quimiotaxis de fagocitos y otras clulas
3. Opsonizacin
4. Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC)
5. Lisis celular directa mediante el complejo de ataque de membrana (CAM)
En la respuesta humoral podemos distinguir dos fases: la de induccin de la
produccin de anticuerpos, y la fase efectora, en la que dichos anticuerpos,
directamente, o ms a menudo indirectamente, eliminan al patgeno.
INMUNOGLOBULINAS DE MEMBRANA Y COMPLEJO RECEPTOR DE CLULAS B
El receptor de reconocimiento de los linfocitos B (BCR) esta formado por el
anticuerpo que ste es capaz de secretar, pero en vez de ser secretado, se inserta en
la membrana plasmtica, exponiendo su porcin de reconocimiento de antgeno hacia
el extracelular (Fig. N1).

En las distintas fases de maduracin de los linfocitos B, existen distintas clases


de anticuerpos que se expresan en la superficie y dependen de que clase de
anticuerpo el linfocito B este secretando. Un concepto importante, es que cada
linfocito B puede cambiar la clase de anticuerpo que produce durante el curso de una
respuesta inmune, y que esto depender, de que funcin efectora se necesite en un
momento dado, pero SIEMPRE mantendr su misma especificidad por el antgeno.
Ahora bien, el BCR no slo esta formado por este anticuerpo de membrana, sino que
va acompaada de otras molculas, formando el denominado complejo receptor de
clulas B (BCR). Dicho complejo est formado, adems, por dos molculas que
permiten que la seal inducida por el reconocimiento, sea enviada al interior de la
clula, denominadas Ig -Ig . Otra molcula que acompaa a este receptor, se
denomina CD21.
Cuando un antgeno se une a este complejo, se inicia una serie de eventos en el
citoplasma que finalmente conducen a la activacin de la clula B. La activacin de
los linfocitos B lleva a una serie de eventos que incluyen proliferacin, migracin hacia
las regiones paracorticales de los ganglios linfticos, diferenciacin hacia clulas
plasmticas y clulas de memoria y finalmente secrecin de anticuerpos.
ACTIVACION DE LOS LINFOCITOS B
Antes de entrar en detalles de cmo se activan y proliferan y diferencian los
linfocitos B hasta que producen y secretan anticuerpos, vamos a dar una idea general
del proceso, ampliando un poco el esquema ya visto en la introduccin.
Un linfocito T Helper virgen entra en contacto con una clula dendrtica en el ganglio
linftico, que le presenta un antgeno asociado a su MHC-II, ello provoca la activacin
y proliferacin clonal del linfocito T Helper.
Por otro lado, la clula B virgen o de memoria, en el interior del folculo linfoide,
reconoce al antgeno nativo, pero interaccionando con otro epitopo diferente al que
reconoci el Linfocito T Helper, lo internaliza y procesa, presentando algunos de los
pptidos resultantes en sus molculas MHC-II.

Ambas clulas migran una hacia la otra y se activan mutuamente. Esta activacin
provee seales para que el linfocito B pueda cambiar la clase de anticuerpos que es
capaz de secretar y se diferencia a clulas plasmtica secretora de anticuerpos.

Figura N1
Complejo Receptor de Clulas B
La mayora de estas clulas permanecen en el ganglio o viajan a mdula sea a
producir anticuerpos y estos salen a circulacin para realizar sus funciones efectoras.
La clula B puede funcionar como clula presentadora de antgeno (APC) para la
TH. El linfocito TH y el linfocito B, por medio de sus respectivos receptores
especficos, reconocen epitopos diferentes del mismo antgeno o complejo antignico
original.

La interaccin que se produce entre el linfocito B y el linfocito T helper (TH) se


basa en la capacidad del Linfocito B de presentarle antgeno al LTH que lo reconoce a
travs de su receptor TCR.
Las seales generadas van a provocar que el linfocito B sufra una serie de notables
cambios. El LTH adems de entregar estas seales es capaz de secretar protenas
llamadas citoquinas que ayudan al linfocito B a decidir que clase de anticuerpo va a
ser secretado. Como resultado de estas interacciones el linfocito B prolifera y se
diferencia a dos tipos celulares clulas plasmticas secretoras de anticuerpos y clulas
de memoria.
FUNCIONES EFECTORAS DE LOS ANTICUERPOS:
Existen cinco clases de anticuerpos que difieren en la zona constantes de las
cadenas pesadas de cada anticuerpo. Estas clases, no slo pueden diferenciarse en
estructura, sino tambin en su capacidad para realizar distintas funciones efectoras:
1. Inmunoglobulina M (IgM): Es el anticuerpo de la respuesta primaria por
excelencia y es el mejor de anticuerpo para la activacin del complemento y
por ende para generar respuestas inflamatorias.
2. Inmunoglobulina G (IgG): Este anticuerpo se produce en las respuestas inmunes
secundarias, es eficaz en la activacin del complemento, promueve la
opsonizacin
3. Inmunoglobulina A (IgA): Este anticuerpo es el principal en las mucosas y
neutrolizante por excelencia
4. Inmunoglobulina

(IgE):

Este

anticuerpo

se

asocia

las

respuestas

antiparasitarias y alrgicas.
5. Inmunoglobulina D (IgD): En condiciones normales este anticuerpo no es
secretado y se encuentra en la membrana de los linfocitos B vrgenes.
RESPUESTAS INMUNES CELULARES
Receptor de clulas T (TCR)
El receptor de clulas T reconoce antgenos asociados al complejo MHC, este
reconocimiento desencadena la activacin del linfocito T lo que lleva a la proliferacin
y diferenciacin de las clulas T a clulas efectoras, y clulas de memoria. El TCR esta

formado por dos cadenas polipptidicas y , similares a las cadenas pesadas de los
anticuerpos, es decir con una zona variable que corresponde a la zona de
reconocimiento y una zona constante que corresponde a la zona que se ancla en la
membrana plasmtica. Adems, de estas dos cadenas el TCR consta de una molcula
denominada CD3 que ayuda a la transduccin de la seal al intracelular (Figura N2).

Figura N2
Estructura del receptor de linfocitos T
La activacin de clulas T maduras perifricas se inicia con la interaccin entre
el TCR y un pptido antignico enclavado en la hendidura del MHC (Figura N3). Esta
interaccin se ve potenciada por la presencia de correceptores y otras molculas de
membrana, que funcionan para fortalecer la interaccin TCR-pptido-MHC, y para
permitir que la seal activadora generada por el reconocimiento sea enviada al
interior de la clula T. Ello desencadena la proliferacin clonal y diferenciacin en dos
subpoblaciones, una de T efectoras y otra de T de memoria.
ACTIVACIN DE LOS LINFOCITOS T
La activacin y expansin clonal de T es un acontecimiento central en la
produccin de las respuestas inmunes especficas (tanto la humoral como la celular).
Se trata de un proceso complejo que en los ltimos aos est siendo paulatinamente

desentraado. Antes de entrar en detalles, podemos resumirlo para tener una idea
general:

Figura N3
La activacin del LT requiere de dos seales

La activacin se inicia cuando el linfocito T interacciona, a travs de su


complejo TCR-CD3, con el antgeno enclavado en el surco de MHC de una clula
presentadora. En esta interaccin inicial, y en la seal que se va a producir,
participan, adems, molculas accesorias, como el correceptor CD4 o CD8.
Esta interaccin inicial "dispara" una compleja cascada de acontecimientos
bioqumicos, entre los que se cuentan la sntesis de la IL-2 y el de su receptor.

La secrecin autocrina de IL-2 por parte de los linfocitos T hace que stos proliferen y
se diferencien en dos subpoblaciones: una de clulas efectoras y las T de memoria.
Para

que

ocurra

es

NECESARIO

que

adems

se

despliegen

seales

coestimulatorias. Si tales seales qumicas no se suministran al tiempo en que se est


produciendo la interaccin especfica TCR-pptido-MHC, se induce un estado de
incapacidad de respuesta inmune que se denomina anergia, que se manifiesta en
tolerancia inmunolgica hacia el estmulo antignico.
La segunda seal: La seal coestimulatoria:
Adems de las seales suministradas a partir del contacto entre el complejo TCR-CD3
con el pptido-MHC, la activacin del linfocito T requiere una seal adicional,
denominada coestimulatoria, que esta dada por el contacto entre la molcula B7 de
la clula presentadora y la CD28 del linfocito T.
La interaccin entre CD28 y B7 ejerce un efecto complementaria e
INDISPENSABLE sobre la seal transmitida desde el complejo TCR-CD3, de modo que
aumenta la produccin de IL-2 y la proliferacin de linfocitos T.
RECIRCULACIN LINFOCITARIA
Los linfocitos T vrgenes recirculan continuamente entre la sangre y la linfa.
Poseen la capacidad de extravasarse desde la corriente sangunea hasta alguno de los
rganos linfoides secundarios. En estos rganos establecen contactos cada da con
muchas clulas presentadoras de antgeno. De esta manera, aumenta la probabilidad
de que un linfocito T encuentre la combinacin adecuada de pptido:MHC para la que
estn preparados sus receptores TCR.
Cuando una clula T virgen se encuentra en la paracorteza del ganglio con una APC
que le muestra la combinacin adecuada de pptido:MHC, deja de migrar, y se
embarca en los pasos que le conducirn a ser activada y a producir un clon de
linfocitos T "armados" efectores.
La produccin de T efectoras tarda varios das en producirse, al cabo de los
cuales dichas clulas "armadas" salen del rgano linfoide secundario para emigrar a los
sitios de infeccin, donde ejercern los efectos pertinentes.

Veamos en un poco de ms detalle las interacciones celulares que conducen


eventualmente a la activacin del linfocito T:
Cuando las clulas T emigran a la paracorteza del ganglio, se van uniendo
transitoriamente con las clulas dendrticas (CD). Esta unin inicial es inespecfica
permite que el linfocito T "escrute" grandes nmeros de molculas MHC de la APC, en
busca de la combinacin adecuada pptido:MHC.
Si no encuentra esa combinacin especfica, la clula T se despega de la CD y sigue su
camino, interaccionando con otras APCs. Al cabo de unos das, si no ha encontrado el
pertinente pptido antignico enclavado en el surco de MHC, abandona el ganglio va
linftico eferente.
Si el linfocito T encuentra su combinacin pptido:MHC, la sealizacin a travs del
complejo TCR-CD3 induce una estabilizacin del contacto entre ambas que puede
prolongarse (hasta varios das), de modo que da tiempo a que el linfocito T se active y
prolifere hasta diferenciarse en un clon de clulas T armadas efectoras.
Linfocitos T efectores
Las clulas T efectoras pueden ser de dos tipos funcionales diferentes:
1. Linfocitos T citotxicos LTCD8+
2. Linfocitos T Helper LTCD4+
Respuestas celulares efectoras
Actualmente se tiende a considerar como "inmunidad mediada por clulas"
cualquier respuesta contra microorganismos o tumores en la que los anticuerpos
jueguen un papel subordinado o secundario.
Las clulas TH desempean papeles esenciales en la inmunidad celular:
Determinan la especificidad de la respuesta inmune, intervienen en la seleccin de los
mecanismos efectores destinados a eliminar al patgeno; ayudan a la proliferacin de
las clulas efectoras adecuadas; mejoran las funciones de fagocitos y otras clulas
efectoras.

Las clulas TCD8+ o citotxicas (LTC) una vez activadas ponen en marcha mecanismos
txicos que les permiten eliminar alas clulas blanco. Estos mecanismos txicos
dependen de un estrecho contacto entre el LTC y su clula blanco en lo que se ha
denominado el beso de la muerte.

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