ANTIDEPRESIVOS CICLICOS

HISTORIA Y EPIDEMIOLOGA
Antidepresivos cclicos (CA) comprenden un grupo de medicamentos
farmacolgicamente relacionados utilizados en el tratamiento de la depresin,
el dolor neuroptico, migraa, enuresis, y el trastorno de hiperactividad con
dficit de atencin. Desde la dcada de 1960 hasta finales de 1980, los
antidepresivos tricclicos (ATC) representaron el tratamiento farmacolgico
importante para la depresin en los Estados Unidos. Sin embargo, a principios
de los aos 1960, la toxicidad del sistema nervioso central y cardiovascular
fueron tambin reconocidos como principales complicaciones de la sobredosis
de TCA. Los nuevos antidepresivos cclicos fueron desarrollados en los aos
1980 y 1990 para disminuir algunos de los efectos adversos que ocurrieron con
los ATC mayores, mejorar el ndice teraputico, y reducir la incidencia de
toxicidad grave (Tabla 71-1).
La epidemiologa de la intoxicacin por antidepresivos cclicos ha evolucionado
significativamente en los ltimos 10 aos, en gran parte como resultado de la
introduccin de los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS)
ms nuevos. Entre 1993 y 1997, el 95% de las muertes por envenenamiento en
Inglaterra y Gales se asociaron con los ATC, particularmente dotiepin y
amitriptilina. En los Estados Unidos, los ATC fueron la causa principal de las
muertes por envenenamiento hasta 1993, cuando fueron reemplazados por los
analgsicos como la primera causa de muerte.
FARMACOLOGA
Teraputicamente, antidepresivos cclicos inhiben la recaptacin presinptica
de noradrenalina y / o serotonina y por lo tanto aumentan funcionalmente la
cantidad de estos neurotransmisores en el sistema nervioso central (SNC)
receptores. Administracin TCA crnica tambin altera el nmero y / o funcin
de los receptores centrales de -adrenrgicos y de serotonina, modula la
expresin gnica del receptor de glucocorticoides, y causa alteraciones en el
nivel genmico de otros receptores.
Mecanismos farmacolgicos adicionales de entidades emisoras son
responsables de sus efectos secundarios y presentaciones por sobredosis.
Todas las entidades emisoras son antagonistas competitivos de los receptores
de acetilcolina muscarnicos, aunque con diferentes afinidades. El bloqueo de
la acetilcolina es responsable de los efectos adversos anticolinrgicos centrales
y perifricos, tales como sequedad de boca, retencin urinaria, visin borrosa,
y sedacin. Los AC tambin antagonizan los receptores alfa-1-adrenrgicos
perifricos, produciendo vasodilatacin e hipotensin ortosttica. El efecto
estabilizador de la membrana de CA es responsable de las anomalas de la
conduccin cardaca que se producen incluso en dosis teraputicas y, despus
de una sobredosis, es el mecanismo de la toxicidad cardaca que amenaza la
vida. Finalmente, las CA inhibiben el receptor de cloruro de ionforo- del
complejo cido -aminobutrico (GABA)

FARMACOCINTICA Y TOXICOCINTICA
Antidepresivos cclicos son rpida y casi completamente absorbido desde el
tracto gastrointestinal, con concentraciones mximas de 2-8 horas despus de
la administracin de una dosis teraputica. AC son bases dbiles (pKa alta);
As, los cambios en el estado cido-base alterar la proporcin de ionizado a
frmaco no ionizada. Antidepresivos cclicos son muy lipfilos y poseen
volmenes grandes y variables de distribucin (15 a 40 L / kg). Ellos se unen
ampliamente a la glicoprotena 1-cida (AAG) en el suero.
Vidas medias de eliminacin de las dosis teraputicas de las entidades
emisoras varan de 7-58 horas (54-92 horas para protriptilina), con incluso ms
vidas medias en los ancianos. Por ltimo, menos del 5% de las CA se excreta
por el rin sin cambios.
FISIOPATOLOGA
El CAs bloquean el movimiento hacia adentro rpida de iones de sodio en el
canal de sodio rpido, retrasa la fase 0 de la despolarizacin del potencial de
accin en el sistema distal Haz-Purkinje, as como el miocardio ventricular.
Despolarizacin con deficiencias en el sistema de conduccin retrasa la
propagacin de la despolarizacin ventricular, que se manifiesta como una
prolongacin del intervalo QRS en el electrocardiograma. Esta desaceleracin
de los resultados de despolarizacin en un desplazamiento hacia la derecha del
eje del QRS terminal y el patrn de bloqueo de rama derecha que se produce
en el ECG de los pacientes que estn expuestos a CA. La hipotensin asociada
es causada por la depresin directa del miocardio, regulacin a la baja de los
receptores adrenrgicos, y vasodilatacin perifrica de bloqueo -adrenrgicos.
La agitacin, delirio y sensorio deprimido son causados principalmente por los
efectos anticolinrgicos centrales de la droga. La fisiopatologa de las
convulsiones CA inducida no ha sido completamente delineado y puede ser el
resultado de una combinacin de aumento de los niveles de monoaminas
(norepinefrina en particular), propiedades antidopaminrgicas, propiedades
anticolinrgicas, la inhibicin de los canales de sodio neuronales, y inhibicin
de los receptores de GABA.
Manifestaciones clnicas de la toxicidad
Es comn que un paciente que presente al servicio de urgencias con
anormalidades clnicas mnimas y preparar luego cardiovasculares en peligro la
vida y la toxicidad del SNC dentro de un par de horas. Las entidades emisoras
tienen un umbral de baja toxicidad; ingestiones agudas de 10-20 mg / kg de la
mayora de las CA causan manifestaciones del sistema nervioso central y
cardiovascular significativas (dosis teraputica es de 2-4 mg / kg / d). Por lo
tanto, en los adultos, la sobredosis mortal se asocia generalmente con
ingestiones> 1 g. Sin embargo, en un nio de 10 kg, tan pocos como dos
tabletas de 50 mg de imipramina puede causar una toxicidad significativa.
Toxicidad aguda Cardiovascular

La toxicidad cardiovascular es la principal responsable de la morbilidad y la

mortalidad atribuida a las entidades emisoras. Retrasos en la conduccin
incluyen prolongacin de la duracin del complejo QRS y desplazamiento hacia
la derecha del eje QRS terminal de 40 mseg (T40-ms) (vase la Fig. 5-4). PR,
QRS y prolongacin del intervalo QTc puede ocurrir en el ajuste de dosis
teraputicas y txicas de los ATC. La taquicardia sinusal es la arritmia ms
comn asociado con toxicidad CA y por lo general no causa deterioro
hemodinmico. La taquicardia ventricular es la arritmia ventricular letal ms
comn, aunque puede ser difcil de distinguir esta arritmia de taquicardia
sinusal con conduccin aberrante. Con intoxicacin aguda pacientes con QRS
ensanchamiento del estado mental por lo general han alterado. Hipoxia,
acidosis, hipertermia, convulsiones, y los agonistas beta-adrenrgicos puede
predisponer al paciente a taquicardia ventricular. Hipotensin refractaria es
probablemente la causa ms comn de muerte por sobredosis de CA.
toxicidad aguda del sistema Nervioso Central.
Convulsiones y alteracin del estado mental son las principales
manifestaciones de la toxicidad del sistema nervioso central. El delirio,
desorientacin, agitacin y el comportamiento o / psictico con alucinaciones
pueden estar presentes. Estas alteraciones de la conciencia son luego ir
seguidas de letargo, que progresa rpidamente a la obnubilacin y coma.
Convulsiones inducidas por antidepresivos cclicos se suelen generalizarse y
breve, y ms a menudo ocurren dentro de 1-2 horas de la ingestin. Deterioro
brusco en el estado hemodinmico, es decir, hipotensin y arritmias
ventriculares, se puede desarrollar durante o dentro de minutos despus de
una convulsin. Esto es consecuencia de la acidosis convulsin inducida por
exacerbar la toxicidad cardiovascular.
Anticolinrgicos y otro tipo de toxicidad clnica
Los efectos anticolinrgicos pueden ocurrir temprano o tarde en el curso de la
toxicidad del TCA. Las pupilas pueden ser dilatadas y poco reactiva a la luz.
Otros efectos anticolinrgicos incluyen boca seca, enrojecimiento de la piel
seca, hipertermia, retencin urinaria e leo.
Toxicidad nica de Los antidepresivos cclicos "atpicos"
Aunque la incidencia de la toxicidad cardiovascular grave es menor en
pacientes con sobredosis amoxapina, la incidencia de convulsiones es
significativamente mayor que para los ATC tradicional. Por otra parte, las
convulsiones pueden ser ms frecuentes o estado epilptico pueden
desarrollar. Del mismo modo, la incidencia de convulsiones, arritmias
cardacas, y duracin del coma es mayor con la toxicidad maprotilina que con
los ATC.
PRUEBAS DE DIAGNSTICO
Las pruebas de diagnstico para CA envenenamiento se basa principalmente
en pruebas indirectas de base (ECG) y en otros anlisis de laboratorio no

especfica. La cuantificacin de la concentracin de CA ofrece poca ayuda para

el tratamiento agudo de pacientes con sobredosis de CA, pero proporciona
informacin complementaria para apoyar el diagnstico.
Electrocardiograma
Resultados de toxicidad antidepresivos cclicos en electrocardiogrfica
distintivo y de diagnstico
Cambios que pueden permitir un diagnstico temprano y tratamiento dirigido
cuando la historia clnica y el examen fsico pueden ser poco fiables. La
mxima ventaja extremada duracin del complejo QRS del ECG es un
parmetro fcil de medir que es un indicador sensible de toxicidad. De los
pacientes con un intervalo QRS extremidad plomo de 100 mseg o ms, el 33%
desarrollan convulsiones. Cuando la duracin QRS prolonga a 160 mseg, hay
una incidencia del 50% de las arritmias ventricular (Fig. 71-1).
Un terminal eje 40 ms entre 120 y 270 tambin se asocia con toxicidad TCA
y es un marcador muy sensible y especfico del efecto del frmaco. Un eje
hacia la derecha anormal se puede estimar mediante la observacin de una
desviacin negativa (S onda de terminal) en la derivacin I, y una deflexin
positiva (onda R terminal) en aVR (vase Fig. 5-4).
Laboratorio
La determinacin cuantitativa de la concentracin de plasma CA tiene una
utilidad limitada en la evaluacin inmediata y tratamiento de pacientes con
sobredosis agudas. Sin embargo, las concentraciones de CA superiores a 1000
ng / ml se observan generalmente en pacientes con toxicidad significativa
clnica (coma, convulsiones y arritmias), aunque la toxicidad potencialmente
mortal tambin se ha observado en pacientes con las concentraciones sricas
de menos de 1.000 ng / ml.
ADMINISTRACIN
Dado que los pacientes con intoxicacin por CA pueden deteriorarse muy
rpidamente, intubacin temprana se recomienda para los pacientes con
depresin del SNC y / o inestabilidad hemodinmica.
El paciente debe estar conectado a un monitor cardaco, el acceso intravenoso
debe ser asegurado, y un ECG de 12 derivaciones se debe obtener en todos los
pacientes.
Descontaminacin gastrointestinal
La induccin del vmito est contraindicado. El lavado gstrico debe
considerarse en pacientes sintomticos siguientes sobredosis intencional.
Debido a que las acciones de algunas entidades emisoras anticolinrgicos
pueden disminuir el vaciado gstrico espontnea, los intentos de lavado
gstrico varias horas despus de la ingestin puede producir el frmaco no
absorbido. Los pacientes con alteracin del estado mental o convulsiones slo

deben someterse a un lavado gstrico despus de la intubacin endotraqueal

para proteger las vas respiratorias.
El carbn activado se debe administrar en casi todos los casos.
Las arritmias complejo ancho, retrasos en la conduccin, y / o hipotensin La
terapia de apoyo principal para el tratamiento de las arritmias en todo el
complejo, as como para revertir la hipotensin y retrasos en la conduccin, es
la combinacin de la alcalinizacin de suero y la carga de sodio con
bicarbonato de sodio hipertnico. La dosificacin y modo de administracin de
bicarbonato de sodio hipertnico ptima, no est bien definido. Un bolo, o
infusin rpida durante varios minutos, de bicarbonato de sodio hipertnico (12 mEq / kg) se deben administrar inicialmente.
Monitorizacin electrocardiogrfica continua debe estar en su lugar para seguir
la progresin de las alteraciones del ECG. Bolos adicionales cada 3-5 minutos
se pueden administrar hasta que el intervalo QRS se estrecha y la hipotensin
mejora. Alternativamente, el paciente puede ser colocado en una infusin
continua. PH arterial debe controlarse, apuntando a un pH objetivo de no ms
de 7,50 a 7,55. Por lo general, se recomienda la adicin de 3 ampollas (132
mEq) de bicarbonato de sodio a 1 l de dextrosa al 5% en agua (D5W) y la
infusin de este lquido al doble de mantenimiento.
La alcalinizacin se puede continuar durante 12-24 horas despus de la ECG se
ha normalizado debido a la redistribucin de la droga a partir del tejido. Sin
embargo, el tiempo observado para la resolucin o la normalizacin de las
alteraciones de la conduccin es extremadamente variable, que van desde
varias horas a varios das a pesar de la infusin de bicarbonato continua.
Durante este tiempo se requieren determinaciones frecuentes del potasio en
suero.
Terapia Antidysrhythmic
Despus de bicarbonato de sodio hipertnico, la lidocana es el antidysrhythmic
recurre ms frecuentemente para el tratamiento de las arritmias inducidas-CA,
aunque no existen estudios en humanos controlados que demuestren su
eficacia. El uso de la clase IA (quinidina, procainamida, disopiramida, y
moricizine) y la clase IC (flecainida, propafenona) antiarrtmicos son
absolutamente contraindicada debido a que tienen acciones farmacolgicas
similares a las CA y por lo tanto puede empeorar la inhibicin de los canales de
sodio y exacerbar la cardiotoxicidad.
Uso de fenitona como un antidysrhythmic en la toxicidad CA ha sido
ampliamente estudiado. Con base en la evidencia disponible, la fenitona no se
recomienda para las taquiarritmias en todos complejos asociados con las
entidades emisoras.
Hipotensin

El tratamiento estndar inicial para la hipotensin debe incluir la expansin de

volumen con solucin salina isotnica, y alcalinizacin / carga de sodio con
bicarbonato de sodio hipertnico
(En caso de anomalas de la conduccin tambin estn presentes). La
hipotensin que no responde a estas intervenciones teraputicas exige el uso
de inotrpico y / o apoyo frmaco vasopresor, y el apoyo cardiovascular
posiblemente extracorprea. El bloqueo y regulacin a la baja de los receptores
inducida por CAs -adrenrgicos sugieren que un vasopresor de accin directa
tales como la norepinefrina es ms eficaz que una catecolamina de accin
indirecta como la dopamina. Si las medidas farmacolgicas no corrigen la
hipotensin, deben considerarse medidas de soporte vital extracorpreo.
La oxigenacin por membrana extracorprea (ECMO), la circulacin
extracorprea (CEC), y bypass cardiopulmonar son complementos eficaces
para la hipotensin refractaria y soporte vital cuando las intervenciones
teraputicas mximas fallan.
Central de toxicidad del sistema nervioso
El uso de flumazenil en el paciente con una ingestin CA sabe o se sospecha
est contraindicado. La fisostigmina se utiliz en el pasado para invertir la
toxicidad en el SNC de los antidepresivos cclicos. Sin embargo, la fisostigmina
no se recomienda ya que puede aumentar el riesgo de toxicidad cardaca y
puede causar bradicardia y asistolia, as como convulsiones precipitado en
pacientes intoxicados-CA.
Los ataques causados por los antidepresivos cclicos son generalmente breves
y pueden detenerse antes del tratamiento puede ser iniciado. Las convulsiones
recurrentes, las convulsiones prolongadas (> 2 minutos), y el estado epilptico
es necesario que impulsan el tratamiento para prevenir la acidosis
empeoramiento, la hipoxia, y el desarrollo de hipertermia y rabdomiolisis.
Las benzodiazepinas son eficaces como terapia de primera lnea para las
convulsiones. Si esta terapia falla, barbitricos o propofol deben administrarse.
Eliminacin mejorada
No hay modalidades de tratamiento especficas han demostrado una eficacia
clnica significativa en la mejora de la eliminacin de las AC. Algunos
investigadores proponen varias dosis de carbn activado para mejorar CA
eliminacin debido a su pequeo y la circulacin enteroheptica
enterogstrico, pero el soporte experimental y clnica para esta prctica son
insuficientes. Una dosis adicional de carbn se puede administrar en pacientes
con evidencia de importante CNS y toxicidad cardiovascular si los sonidos
intestinales estn presentes. La hemodilisis no es eficaz en la mejora de la
eliminacin de las CA debido a sus grandes volmenes de distribucin, alta
solubilidad en lpidos, y la extensa unin a protenas. Hemoperfusin supera
algunas de las limitaciones de la hemodilisis, pero es eficaz debido a los
grandes volmenes de distribucin de las entidades emisoras.

Criterios de Admisin del hospital

Todos los pacientes que se presentan con una ingesta CA conocida o
sospechada deben recibir una monitorizacin cardaca continua y
electrocardiogramas seriados durante un mnimo de 6 horas. El temor a
complicaciones tardas y una incapacidad para predecir la toxicidad llevada a
los mdicos en el pasado para adoptar directrices de admisin de todo incluido
para la ingestin CA sospecha. La mayora de los pacientes desarrollan
toxicidad clnica ms importante
Dentro de varias horas de presentacin. Si el paciente est asintomtico en la
presentacin, se somete a la descontaminacin gastrointestinal, tiene ECG
normal, o tiene taquicardia sinusal (con el complejo QRS normal) que resuelve,
y permanece asintomtica en el centro de atencin mdica durante un mnimo
de 6 horas sin ningn tipo de intervenciones de tratamiento, el paciente puede
ser limpiado de vista mdico para una evaluacin psiquitrica o dados de alta,
segn proceda.
Seguimiento de pacientes hospitalizados cardiaca
Cualquier paciente con un complejo QRS prolongado (> 100 ms) requiere una
vigilancia intensiva. La duracin de la monitorizacin cardiaca depende de
muchos factores.
Sobre la base de la literatura disponible, es razonable recomendar que despus
de que el estado mental y la presin arterial se han normalizado, los pacientes
deben ser monitoreados durante 24 horas ms fuera de toda terapia,
incluyendo la alcalinizacin, antiarrtmicos, y inotrpicos / vasopresores. Si el
paciente muestra una mejora de las alteraciones del ECG con los criterios
anteriores, el paciente puede ser admitido en una cama monitorizada en la sala
con un bajo riesgo de complicaciones posteriores.