Universidad de los Andes

Facultad de Ciencias
Departamento de Biologa
Inmunofisiologa

CITOQUINAS

Profe. Wileidy Gmez

CITOQUINAS

Propiedades Generales de las Citoquinas

Categoras Funcionales de las Citoquinas

Receptores de Citoquinas y Sealizacin

Citoquinas que Median y Regulan la Inmunidad Innata

Citoquinas que Median y Regulan la Inmunidad Adaptativa

Citoquinas que Estimulan la Hematopoyesis

CITOQUINAS
Las citoquinas son un grupo de glicoprotenas de bajo peso molecular (<30Kd)
que se producen en respuesta a microorganismos y a otros antgenos y que
median y regulan las reacciones inmunitarias e inflamatorias actuando como
mensajeros
Clula secreta
citoquina

Clula blanco

Nueva actividad
biolgica

Sistema Inmune Innato: Macrfagos, Clulas dendrticas y NK

Sistema Inmune Especfico: Linfocitos T (Th)

Fase de activacin: Estimulan el crecimiento y diferenciacin de los linfocitos

Fases efectoras: Activan diferentes clulas para eliminar microorganismos

Propiedades de las citoquinas

La secrecin de citoquinas es breve,
transitoria y autolimitada
No se almacenan como molculas preformadas
Activacin transcripcional transitoria
ARNm son inestables
Se liberan cuando son necesarias

Las acciones son pleiotrpicas y

redundantes
Su uso teraputico es limitado

Influyen en la sntesis y acciones de

otras citoquinas
Efectos sumativos efectos mayores o sinrgicos

Antagonizan mutuamente sus acciones

IFN
Macrfago

IL-4

Activacin
Inactivacin

Propiedades de las citoquinas

Acciones
Endocrina

Autocrina,

Paracrina

Inician sus acciones unindose a

receptores de membrana especficos de la
clula diana
Receptor-ligando (Kd=10-10 a 10-12)
Ac-Ag (Kd=10-7 a 10-11)
MHC-pptidos (10-6)

Seales externas regulan la expresin de

los receptores de citoquinas y, de esta
manera, la capacidad de respuesta de las
clulas a las citoquinas
Expresin de receptores regulada por citoquinas

Propiedades de las citoquinas

Las respuestas celulares a las citoquinas consisten en cambios de la
expresin gnica en clulas diana, dando lugar a nuevas funciones y a la
proliferacin de la clula diana.

Excepciones:
Quimioquinas: (migracin celular)
atraen quimiotcticamente a leucocitos a las
zonas de inflamacin

TNF: (muerte celular)

Propiedades de las citoquinas

Las citoquinas pueden ser secretadas o pueden estar unidas a la membrana de una
clula.

CD40 ligando

CD40

Citoquina
secretada

Th1

Macrfago

Las citoquinas secretadas generalmente funcionan localmente y durante un

perodo de tiempo corto.

Las citoquinas unidas a la membrana, tales como el TNF- , CD40 ligando y el

FAS ligando pueden tener un efecto solo sobre una clula blanco en el rea
localizada donde se encuentra el linfocito T enlazado

Propiedades de las citoquinas

Cascada de induccin

La accin de una citoquina sobre una clula blanco puede inducir que la
clula blanco produzca una o mas citoquinas, las cuales a su vez pueden
inducir

que

otras

clulas

blancos

produzcan

otras

citoquinas

formndose redes complejas.

Dos ejemplos incluyen el Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNFa) y la

Interleuquina 1 (IL1) las cuales liberadas en forma sistmica inducen el
shock sptico.

Categoras funcionales de las citoquinas

Mediadores
Innata

Reguladores

de

la

Inmunidad

Macrfagos mononucleares en respuesta a agentes infecciosos.

Estimulan reacciones inflamatorias.
IL-1 a, IL-1 b, IL-12, TNF-a, IFN-a, IFN-b, IFN-g

Mediadores
Adaptativa

Reguladores

de

la

Inmunidad

Linfocitos T en respuesta a antgenos extraos.

Regulan el crecimiento y diferenciacin de poblaciones de linfocitos.
Reclutan, activan y regulan clulas efectoras.
IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, TGF-b, LT

Estimuladores de Hematopoyesis
Clulas del estroma de la mdula sea, leucocitos y otras.
Estimulan el crecimiento y la diferenciacin de los leucocitos
inmaduros.
IL-7; IL-3; GM-CSF

Cmo actan las citoquinas?

Citoquina Receptor de
secretada citoquina
Clula secretora
de citoquina
activacin
de genes de
citocinas

Clula blanco
seal
activacin
de genes

Las citoquinas y sus receptores poseen alta afinidad (Kd ~ 10-10 -10-12 M), por lo
tanto, pueden mediar efectos biolgicos a concentraciones de picomolar.

Qu evita que las citoquinas activen las clulas

de manera no especfica?
Tres factores:

La expresin de receptores de citoquinas sobre la clula blanco ocurre

despus de la activacin por el antgeno

Las citoquinas secretadas tienen una vida corta

Se requiere una interaccin directa entre la clula secretora de la citoquina y

la clula blanco, asegurando un gradiente de concentracin altos en el entorno
local
Las citoquinas funcionan generalmente como mensajeros moleculares
intercelulares que participan en actividades biolgicas despus de unirse
a un receptor de la clula diana.

Estructura general de las citocinas

Familia de las Hematopoyetinas
GM-CSF, G-CSF, IL2IL7, IL11,
IL13, IL15

Familia de los Interferones

IFN , IFN , IFN

Familia del Factor de necrosis

tumoral
TNF

Familia de las Quimioquinas,

IL8, RANTES

Receptores de Citoquinas
Constan de una o mas protenas transmembranales cuyas porciones extracelulares
unen citoquina y las porciones citoplasmticas inician las vas de sealizacin
intracelular.
De acuerdo a los dominios de unin a CITOQUINAS los RECEPTORES se clasifican
en:

Receptores tipo I (hemopoyetinas)

2 pares conservados de residuos de cistena CCCC y una secuencia
prximal de membrana WSXWS (Trp-Ser-X-Trp-Ser)
Cadenas de unin al ligando () y cadenas de transduccin de
seales ()
Unen citoquinas que se pliegan en 4 hlices
Especificidad determinada por residuos de aa que varan de un
receptor a otro
Reconocen las siguientes citocinas: IL 2, IL-3, IL-5, IL-6, IL7, IL-9, IL-13, IL-15, GM-CSF (factor estimulante de colonias
granulocitos-monocitos) y G-CSF ( Factor estimulador de colonias
de Granulocitos)

Receptores de Citoquinas
Subfamilia de Receptores de IL-2:
Consta de 3 cadenas: , ,
La expresin de , , = receptor de IL-2 de alta afinidad
La expresin de beta y gamma = receptor de IL-2 de afinidad intermedia
La cadena alfa sola = receptor de afinidad baja

Recientemente se ha demostrado que las mutaciones o eliminaciones de la cadena gamma del

receptor de la IL-2 constituyen la base molecular de la inmunodeficiencia grave ligada al cromosoma
X

Receptores de Citoquinas
Receptores tipo II:

Receptores de interferones.

2 dominios extracelulares con cistenas conservadas al igual que

tipo I pero sin el motivo WSXWS
Cadena polipeptdica de unin al ligando y otra de trasduccin de
seales.

Receptores

de

tipo

Ig:

poseen varios dominios

extracelulares de tipo Ig. Ejemplo: IL-1; IL-1 ; IL-16.

Receptores del TNF:

dominios extracelular conservados

ricos en cistena.
Activan protenas intracelulares asociadas que inducen la
apoptosis.

Receptores de Quimioquinas, 7 hlices

transmembranales Receptores serpentinos.
Median respuestas rpidas y transitorias a las quimioquinas.

Receptores de Citoquinas

Mecanismos de Transduccin de Seales de los Receptores de

Citoquinas
La activacin celular inducida por citoquinas ocurre gracias a las porciones
citoplasmaticas de los receptores.

Vas de Sealizacin: JAK/STAT Receptores tipo I y II

1. La citoquina provoca la dimerizacin de las dos subunidades del
receptor (cadenas alfa y beta), en el caso de las quimioquinas se
produce la dimerizacin de sus receptores, colocando cercanas a
sus respectivas colas citoplsmicas.
2. Una serie de proten-quinasas de la familia de JAK (JANUS
QUINASAS) se unen a las colas agrupadas, activando las
quinasas.
3. Las JAK se autofosforilan y fosforilan a su vez tirosinas de las
colas del receptor.
4. Otras protenas llamadas STAT (transductores de seal y
activadores de transcripcin) se unen a algunas de las tirosinas
fosforiladas de las colas del receptor, quedando cerca de las
JAK.

Mecanismos de Transduccin de Seales de los Receptores de

Citoquinas

5. Las JAK fosforilan a las STAT unidas a las

colas del receptor.
6. Al quedar fosforiladas, las STAT pierden su
afinidad por las colas del receptor, y forman
dmeros entre s.
7. Los dmeros de STAT fosforilados migran al
ncleo de la clula, donde actan ahora como
activadores de la transcripcin de ciertos genes,
al unirse a secuencias especiales en la parte 5
respecto de las porciones codificadoras.

Mecanismos de Transduccin de Seales de los Receptores de

Citoquinas

Citoquinas que Median y Regulan la Inmunidad Innata

Las principales citoquinas de la inmunidad innata son TNF; IL-1; IL-12

y IFN

Citoquinas que Median y Regulan la Inmunidad Innata

Factor de Necrosis Tumoral (TNF): mediador de la respuesta
inflamatoria aguda frente a las bacterias Gram (-) y a otros
microorganismos infecciosos

Fuente celular: fagocitos mononucelares,

estimuladas por Ag, clulas NK y mastocitos.

clulas

fagocitos
mononucleares:
sintetizan
TNF
como
glucoprotena de membrana tipo II con un extremo amino
intracelular y el carboxilo extracelular.

El TNF de membrana se expresa como homotrmero y es el

ligando para un receptor de TNF (TNF-RII)

TNF activo: forma triangular; sitios de unin al receptor

estn en la base de la pirmide, lo que permite la unin de
la citoquina a mas de un receptor.

Receptores de Membrana del TNF

2 receptores de membrana para TNF (TNF-RI y TNF-RII) presentes en casi todos
los tipos celulares.
Unin de ligando a receptores de TNF-RII da lugar a la unin de protenas asociadas
TRAF a los dominios citoplasmticos de los receptores; activan factores de
transcripcin = NF-kB y a la protena de activacin 1 (AP-1).
Unin de ligando a TNF-RI da lugar al reclutamiento de una protena adaptadora que
activan caspasas = apoptosis.

Sealizacin:

Acciones Biolgicas del TNF

Estimulacin del reclutamiento de neutrfilos y monocitos en los focos de infeccin
y la activacin de estas clulas para eliminar microorganismos.
El TNF hace que clulas endoteliales vasculares expresen nuevos receptores de
superficie = molculas de adhesin. Los leucocitos se adhieren a la superficie de la
clula endotelial (neutrfilos, monocitos y luego linfocitos).
En clulas endoteliales y en macrfagos estimula la secrecin de quimioquinas que
inducen la quimiotaxis
Acta sobre los fagocitos mononucleares estimulando la secrecin de IL-1 =TNF
Participa en la inflamacin.
Induce apoptosis.
En infecciones graves el TNF se produce en grandes cantidades y causa alteraciones
histolgicas y clnicas sistmicas:
-Fiebre por el aumento de prostaglandinas por clulas del hipotlamo estimuladas por citoquinas.
-Alteraciones metablicas de la caquexia (perdida de clulas musculares y adiposas).
-Trombosis intravascular

IL-1
Al igual que el TNF media la respuesta inflamatoria del husped a las infecciones y
a otros estmulos inflamatorios. Acta en conjunto con el TNF

Fuente celular: fagocito mononuclear activado, en respuesta a LPS bacterianos y a

otras citoquinas como el TNF.
Tambin puede ser producida por: macrfagos, neutrfilos, clulas epiteliales
(queratinocitos) y clulas endoteliales.

Tipos de IL-1: IL-1 e IL-1 = receptores = actividades biolgicas

IL-1: Es mayormente intracelular y termina adherida a la membrana celular con
ciertos efectos paracrinos en el entorno de la clula secretora.
IL-1: Es secretada a la circulacin e interacciona con dos tipos de receptores tipo I y
tipo II.
Es escindida por la proteasa ICE = protena activa y esta en mayor proporcin.
IL-1RA. Es inhibitoria sobre las otras dos formas actuando como antagonista
impidiendo la unin de IL-1 y a sus respectivos receptores.

Receptores de Membrana de IL-1

2 Receptores de membrana = Superfamilia de las Ig

Receptor tipo I: se expresa en casi todos los tipos

celulares y es el receptor principal de las respuestas
mediadas por IL-1.
Se asocia a otra protena
respuestas biolgicas.

IL-1R

necesaria

para

La porcin citoplasmtica es homloga al receptor de

superficie de Drosophila = tipo Toll, implicado en la
defensa frente a las infecciones.

Receptor tipo II: se expresa en clulas B.

No induce respuestas a la IL-1
Inhibe competitivamente la unin de IL-1 al receptor tipo
I.
La unin IL-1 al receptor tipo 1 = activacin de factores transcripcin NF-kB y AP-1 a
travs de una va de sealizacin en la que participa TRAF

Acciones Biolgicas de IL-1

Dependen de la cantidad de citoquina producida

: Mediador de la inflamacin local; Aumenta la expresin de molculas de superficie

mediando la adhesin leucocitaria como ligandos para integrinas.
: Entra en la circulacin y ejerce efectos endocrinos

Comparten con TNF la capacidad de producir fiebre, inducir la sntesis heptica de

protenas plasmticas de la fase aguda e iniciar el deterioro metablico.

No induce apoptosis.

Los fagocitos mononucleares producen un inhibidor natural de IL-1, estructuralmente

homologo a la citoquina =INHIBIDOR COMPETITIVO IL-1RA (antagonista del
receptor)

Quimioquinas
Gran familia de citoquinas estructuralmente homologas que estimulan el
movimiento de los leucocitos y regulan su migracin desde la sangre a los tejidos
Fuente celular: monocitos, macrfagos, queratinocitos, fibroblastos,
hepatocitos, neutrfilos, eosinfilos, astrocitos, plaquetas, linfocitos
T, B y NK, endotelio, clulas epiteliales y clulas de melanoma.
Polipptidos de 8 a 12 KD con 2 puentes disulfuro internos, todas son
dmeros; sin embargo, la mayora acta fisiolgicamente como
monmeros.
Poseen 3 lminas plegadas beta conectadas por asas, un asa en la
regin amino terminal y una hlice beta en el dominio C-terminal.
Su extremo carboxilo es de carcter bsico y tiene afinidad para
unirse a compuestos tipo heparina y molculas de azcar cargadas (-)
que se encuentran en la superficie celular y la matriz extracelular.

Se dividen en dos subfamilias:

CXC amino terminal = alfa-quimioquinas: neutrfilos
CC amino terminal = beta-quimioquinas: monocitos, linfocitos y eosinfilos
Grupo C : Linfotactina
Grupo CXXXC: Fractalquinas

Receptores de Quimioquinas
alfa-quimioquinas
Nombre
sistemtico

Ligando humano

Receptor de
quimioquina

CXCL1

GRO-alfa/ MGSAalfa/ IL-8

CXCR2,
CXCR1

CXCL2

GRO-beta/ MGSAbeta/IL-8

CXCR2

CXCL3

GROc/ MGSA -c

CXCL4

Fuente celular

Clulas blanco

Efectos biolgicos

Monocitos-macrfagos

Neutrfilos

Estmulo de la quimiotaxis
Inflamacin aguda

Linfocitos T y NK

Fibroblastos

Activacin celular
Inflamacin aguda

CXCR2

Plaquetas-megacariocitos

Linfocitos T

Angiognesis

PF4

Desconocido

Queratinocitos

Endotelio

Proliferacin celular

CXCL5

ENA 78

CXCR2

Fibroblastos

Basfilos

Aumento en la sntesis de
glucosaminoglicanos

CXCL6

GCP 2

CXCR1 CXCR2

Clulas endoteliales

Clulas NK

Liberacin de histamina

CXCL7

NAP 2

CXCR2

Neutrfilos

Clulas tallo
hematopoyticas

Crecimiento de fibroblastos

CXCL8

IL 8

CXCR1
CXCR2

Linfocitos B

Monocitos

Regulacin del crecimiento de

las clulas hematopoyticas

CXCL9

Mig

CXCR3

Eosinfilos

Linfocitos B

CXCL10

IP 10

CXCR3

Hepatocitos

Condrocitos

CXCL11

I TAC

CXCR3

Astrocitos

Queratinocitos

CXCL12

SDF -1 alfa/beta

CXCR4
Clulas epiteliales

Clulas de msculo liso

Megacariocitos

CXCL13

BLC/ BCA -1

CXCR5

Clulas sinoviales

CXCL14

BRAK/ bolequina

desconocido

Clulas de msculo liso

CXCL15

desconocido

desconocido

Migracin de clulas T a
focos HR

Reclutamiento de leucocitos
(clulas T)/Corrector del
VIH

Receptores de Quimioquinas
beta-quimioquinas
Nombre

Ligando humano

Receptor

Fuentes celulares

CCL1

I 309

CCR8

CCL2

MCP 1 / MCAF

CCR2

CCL3

MIP 1a / LD78a

CCR1, CCR5

CCL4

MIP 1b

CCR5

CCL5

RANTES

CCR1, CCR3, CCR5

CCL6

Desconocido

Desconocido

CCL7

MCP 3

CCR1, CCR2, CCR3

CCL8

MCP 2

CCR3

CCL9/10

Desconocido

Desconocido

CCL11

Eotaxin

CCR3

CCL12

Desconocido

CCR2

CCL13

MCP 4

CCR2, CCR3

CCL14

HCC 1

CCR1

CCL15

HCC-2 / Lkn-1 / MIP-1-delta

CCR1, CCR3

CCL16

HCC-4 / LEC

CCR1

CCL17

TARC

CCR4

CCL18

DC-CK1/PARC AMAC-1

desconocido

Eosinfilos

CCL19

MIP-3-beta/ ELC/ exodus-3

CCR7

Fibroblastos

CCL20

MIP-3-alfa/ LARC/ exodus1

CCR6

CCL21

6Ckine/SLC/ exodus-2

CCR7

CCL22

MDC/STCP-1

CCR4

CCL23

MPIF-1

CCR1

CCL24

MPIF-2/Eotaxina-2

CCR3

CCL25

TECK

CCR9

Clulas blanco

Efectos biolgicos

Monocitos

Linfocitos T

Estmulo de la quimiotaxis

Clulas endoteliales

Monocitos

Inflamacin; Regulacin del crecimiento de

las clulas hematopoyticas

Clulas dendrticas

Clulas dendrit

Activacin clulas endoteliales/Corrector

del VIH

Clulas epiteliales

Basfilos

Activacin eosinfilos, basfilos y NK

Inflamacin al alrgica
Linfocitos T

Eosinfilos

Mastocitos, Basfilos

Clulas NK

Macrfagos

Modulacin de apoptosis

Aumento en la sntesis de IgE e IgG4

Hepatocitos
Trfico de linfocitos/Degranulacin
liberacin enzimas

Clulas de msculo liso

Clulas NK

Plaquetas

Clulas epiteliales

Megacariocitos

Diferenciacin a fenotipo Th1 o Th2

Trfico de linfocitos

Receptores de Quimioquinas
7 dominios transmembrana tipo serpina o rodopsina,
acoplados a protena G; 3 asas intracelulares y 3
extracelulares.
Extremo N-terminal extracelular y un C-terminal
intracelular.
La porcin intracelular contiene residuos serina y treonina,
los cuales son fosforilados y participan en la transduccin
de seales.

Interaccin quimioquina-receptor ocurre en el extremo amino

terminal. La protena G que est acoplada a dicho receptor es
heterotrimrica (cadenas a-b-g), se encuentra unida a la
segunda asa intracelular que contiene el motivo DRY (aspartato,
arginina, tirosina) implicado en la transduccin de seales.

Acciones Biolgicas de Quimioquinas

Reclutan clulas de defensa del husped en los focos de infeccin
Aumentan la afinidad de las integrinas leucocitarias por sus ligandos en el endotelio.

Regulan el trfico de linfocitos y otros leucocitos a travs de los tejidos linfoides

perifricos
Los leucocitos migran siguiendo un gradiente de quimioquinas, el cual se genera por liberacin de las mismas por
clulas endoteliales y macrfagos como consecuencia de una injuria producida en el tejido. As, los leucocitos
llegan selectivamente al lugar donde se produce el proceso de inflamacin, dependiendo del tipo de quimioquina
que se secrete

Intervienen en el desarrollo de diversos rganos

IL-12
Mediador principal de la respuesta inmune innata precoz a los microorganismos
intracelulares y un inductor esencial de la inmunidad celular, la respuesta
inmunitaria adaptativa a estos microorganismos.

IL-12 activa = heterodmero unido por puentes disulfuro,

compuesto por subunidades de 35KD (p35, dominio globular de 4
hlices a) y 40KD (p40, homologa al receptor de IL-6)

Fuente celular: fagocitos mononucleares activados y clulas

dendrticas (APC),
Induccin de su sntesis: LPS, bacterias intracelulares, virus.

Las clulas Th estimuladas inducen la produccin de IL-12 por

macrfagos y clulas dendrticas, por el acoplamiento del ligando
CD40 de clulas T con el CD40 de macrfagos y dendrticas.

Receptor de IL-12
Heterodmero constituido por subunidades 1 y 2, ambas cadenas necesarias para
la unin de alta afinidad, y solo participa en la sealizacin

Sealizacin: Va JAK/STAT
La expresin de la cadena de sealizacin esta
potenciada principalmente por IFNg

Acciones Biolgicas de IL-12

Estimula la produccin de IFNg por las clulas NK y linfocitos T
A su vez activan macrfagos para destruir microorganismos
Macrfagos

IL-12

INFg

activacin de macrfagos

Estimula la diferenciacin de los linfocitos T colaboradores CD4 en clulas Th1

productoras de IFNg

Aumenta la funcin citoltica de las clulas NK activadas y de los linfocitos T

citolticos CD8

IFN tipo I
Median la respuesta inmune innata precoz a las infecciones virales
Comprenden dos grupos de protenas: IFNa (fagocitos mononucleares) e IFNb
(fibroblastos)
Estructuralmente son diferentes pero se unen a los mismos receptores e inducen
respuestas biolgicas similares.

Receptor de IFN tipo I

Heterodmero formado por 2 polipptidos: 1 se une a la citoquina y el otro traduce las
seales va JAK/STAT

Acciones Biolgicas del IFN tipo I

Impide la replicacin en clulas infectadas que an no

han sido destruidas por la accin vrica. (accin
paracrina autocrina, las clulas infectadas secretan
IFN para proteger a sus vecinas).
Activa las NK capaces de reconocer clulas infectadas
por virus y eliminarlas.
Aumenta la expresin de molculas MHC I.
Estimula el desarrollo de clulas Th1 en el humano.
Inhibe la proliferacin de muchos tipos celulares
incluyendo los linfocitos.

IL-10
Inhibidor de los macrfagos activados e interviene en el control homeosttico de
las reacciones de la inmunidad innata y de la inmunidad celular

Dominio globular de 4 hlices que se unen a un receptor de citoquinas tipo II.

Fuente celular: macrfagos activados = Retroalimentacin Negativa

Acciones Biolgicas de IL-10

Inhibe la produccin de I-12 y TNF por los macrfagos activados
Inhibe la expresin de coestimuladores y molculas MHC II en los macrofagos,
inhibiendo de esta manera la activacin de clulas T
Estimula la proliferacin de clulas B

Otras citoquinas de la inmunidad innata

IL-6: Estimula la sntesis de protenas de fase aguda por hepatocitos/inflamacin
IL-15: Favorece la proliferacin de las clulas NK
IL-18: Estimula la produccin de IFNg por las NK y las clulas T/sinergia con IL-12

Citoquinas que Median y Regulan la Inmunidad Adaptativa

Median la proliferacin y diferenciacin de los linfocitos despus del reconocimiento de
Ag y activan clulas efectoras

Las principales citoquinas de la inmunidad adaptativa son IL-2; IL-4;

IL-5; IFNg; TGFb; Linfotoxina; IL-13

IL-2
Factor de crecimiento para los linfocitos T estimulados por el Ag y es responsable
de la expansin clonal de las clulas T tras el reconocimiento de Ag
Glucoproteina de 17KD plegada con 4 hlices .
Media la proliferacin y diferenciacin de los linfocitos despus del reconocimiento de
Ag y activan clulas efectoras
Fuente celular: Linfocitos T CD4+ y en cantidad por las TCD8+
Su secrecin es transitoria

Receptor de IL-2
Receptores tipo I.
Consta de 3 protenas unidas de forma no covalente ,,.
Las cadenas a y unen citoquinas y las y en la transduccin de seales (va
JAK/STAT).

IL-2Ra: 55KD aparece tras la activacin de la clula T = Ag

IL-2 unida a la cadena a = baja afinidad = no respuesta
IL-2R se expresa en niveles bajos en clulas T reposo asociada a la cadena
La estimulacin por el Ag potencia la expresin de IL-2R completo, por ello las clulas T
que presentan al Ag tambin proliferan .

Acciones Biolgicas de IL-2

Responsable de la proliferacin de las clulas especificas del Ag.
Aumenta la produccin de otras citoquinas como IFNg e IL-4 por las clulas T
Estimula la proliferacin y diferenciacin de otras clulas inmunitarias (NK y potencia
su funcin; acta como factor de crecimiento de clulas B y estmulo para la sntesis de
Ac)
Potencia la muerte apoptotica (va Fas) de las clulas T activadas por el Ag

IL-4
Estimula la produccin de IgE y el desarrollo de clulas Th2 a partir de clulas T
colaboradoras CD4+ vrgenes
Posee 4 hlices a
Fuente celular: linfocitos TCD4+ de la subpoblacin Th2 (basofilos, mastocitos
activados).

Receptor de IL-4
Constituido por una cadena a de unin a citoquina asociado a la cadena = IL-2
Libera seales por la va JAK/STAT y por otra va donde interviene el sustrato de
respuesta a la insulina (IRS).
Activa la protena STAT6

Acciones Biolgicas de IL-4

Inducen reacciones mediadas por IgE y mastocitos/eosinfilos.
Inhiben reacciones dependientes de los macrfagos.
Estimula el cambio de la cadena pesada de las Ig de las clulas B al isotipo IgE.
Estimula el desarrollo de las clulas Th2 a partir de clulas T CD4+ vrgenes y acta
como factor de crecimiento autocrino para las clulas Th2 diferenciadas.
Activador de los eosinfilos y acta como vinculo entre la activacin de las clulas T y
la inflamacin eosinoflica.

IFN
Activa los macrfagos y tiene funciones esenciales en la inmunidad innata y en la
inmunidad celular especfica
Es homodimrica producida por las NK, Las CD4+ Th1 y las CD8+
Las clulas T la producen en respuesta al reconocimiento de Ag potenciado por la IL-12
Es caracterstica de las Th1
Tiene actividad antiviral

Receptor de IFN
Dos polipptidos estructuralmente homlogos (receptor de citoquina tipo II): uno de
unin a citoquina y el otro participa en la sealizacin.

Sealizacin:

Acciones Biolgicas de IFN

Activa los macrfagos proporcionando el medio por el
que los linfocitos T y las clulas NK activan a los
macrfagos para que destruyan los microorganismos
fagocitados.
Estimula la expresin de molculas de clases I y II del
MHC y de coestimuladores en las APC.
Induce la diferenciacin de las clulas T CD4+ vrgenes
a la subpoblacin Th1 e inhibe la proliferacin de la
subpoblacin Th2.
Acta sobre las clulas B favoreciendo el cambio a
ciertas subclases de IgG, principalmente IgG2a en
ratones, e inhibiendo el cambio a isotipos dependientes
de la IL-4, como IgG1 e IgE, en ratones.
Activa los neutrfilos y estimula la actividad citoltica
de las NK.

Factor transformador del Crecimiento

Inhibe la proliferacin y activacin de los linfocitos y de otros leucocitos
Homodmero activado por escisin proteoltica
Fuente celular: clulas T estimuladas por Ag; fagocitos mononucleares activados por
LPS; y otras.

Receptores TGF
Dos receptores polipeptdicos de alta
afinidad tipo I y tipo II que transducen
la seal a travs de un dominio serinatreonina-quinasa.

Acciones Biolgicas de TGF

Inhibe la proliferacin y diferenciacin de las clulas T y la activacin de los
macrfagos.
Estimula la produccin de Ac IgA en ratones.

Otras citoquinas de la inmunidad adaptativa

Linfotoxina: activa clulas endoteliales y neutrfilos/mediador de la respuesta
inflamatoria.

IL-13: Inhibe la activacin de macrfagos y antagoniza el IFN.

Subpoblaciones Th1 y Th2

Th1= IFN = mayor diferenciacin de estas clulas e inhibe la proliferacin de Th2
Th2= IL-4 e IL-5 = IL-4= diferenciacin de las Th2/ IL-10 =inhibe la activacin de las
Th1.
Estas se diferencian por las citoquinas que producen.
Diferencias en la expresin de receptores reflejadas en el estado de activacin de las
clulas.
Las citoquinas producidas por estas clulas determinan sus funciones

Desarrollo de las Subpoblaciones Th1 y Th2

Se desarrollan a partir de los mismos precursores, linfocitos T CD4+ y su diferenciacin
esta determinado por estmulos presentes de manera precoz durante las respuestas
inmunitarias.
La va de diferenciacin Th1= respuesta a microorganismos que infectan o activan a
macrfagos y a aquellos que activan a las NK.
La va de diferenciacin Th2= respuesta a helmintos y alrgenos que causan una
estimulacin crnica de las clulas T, a menudo con una activacin escasa de los
macrfagos.

Funciones Efectoras de las Subpoblaciones Th1 y Th2

Th1:
Estimulan fagocitos
Estimula
produccin
de
IgG,
Opsonizantes y Fijadores del
complemento.
Th2:
Funcin mediada por IgE y
eosinfilos, mastocitos.
IL-4, IL-3, IL-10 antagonizan al
IFNg
Inhiben
la
activacin
de
macrfagos
Se asocian a dficit de inmunidad.

Citoquinas que estimulan la Hematopoyesis

Las citoquinas que estimulan la expansin y diferenciacin de las clulas
progenitoras de la mdula sea se denominan factores estimulantes de colonias
(CSF)
Factor de la clula madre (ligando c-kit): receptor de tipo tirosin quinasa.
IL-7: 4 hlices a secretada por clulas del estroma de la mdula sea
Estimula supervivencia y expansin de precursores inmaduros comprometidos a T y B
Receptor con una cadena a asociada a la cadena gamma.
IL-3: 4 hlices a
Acta sobre los progenitores inmaduros de la mdula sea y favorece la expansin de
clulas diferenciadas en todos los tipos celulares.
Receptor de citoquinas tipo I: componente de unin a citoquinas y otra de transduccin
de seales JAK/STAT.
Otras citoquinas:
GM-CSF
M-CSF
IL-9
Il-11

Eliminacin

Reconocimiento
El reconocimiento de lo
extrao (Ag) dispara la
respuesta inmune.

Citocinas

La culminacin de la
respuesta inmune
ocurre fisiolgicamente
cuando se elimina el Ag.

Las caractersticas de la respuesta inmune dependen de:

el patgeno

va de entrada del patgeno

del repertorio de epitopes que reconozca un individuo

citoquinas que regulan y conectan la respuesta innata y la adaptativa.