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1/4/2016

GuaclnicadeHepatitisautoinmune

Hepatitisautoinmune
Fechadelaltimarevisin:07/02/2012

ndicedecontenidos
1. Dequhablamos?
2. Cmosediagnostica?
3. Cmosetrata?
4. Bibliografa
5. Msenlared
6. Autores

Dequhablamos?
Lahepatitisautoinmune(HAI)esunaenfermedadinflamatoriaheptica,decausadesconocida,yevolucin
progresiva.Secaracterizaporlaalteracindeenzimashepticas,presenciadeautoanticuerposyelevacinde
gammaglobulinassricas.
Apesardequeenlosltimosaossehaavanzadomuchoenelestudiodelaenfermedad,suetiopatogeniano
est,an,biendescrita.Secreequeesconsecuenciadeunfalloenlosmecanismosdetoleranciadelsistema
inmune,elcual,influenciadoporfactoresambientalesyciertogradodepredisposicingentica,reacciona
contraautoantgenoshepticosnodeltodoidentificados.Deestaforma,aconteceunareaccin
necroinflamatoriaenelparnquimaheptico(Vergani,2002Cazja,2007).
Apesardequenoesunaenfermedadhereditaria,existeciertapredisposicingentica.Sehademostradoque
estasociadaaalgunostiposdeHLA:DR3,D52,DR4,B8yDW3.Asmismo,seasociaaotrasenfermedades
debaseinmunolgicacomolatiroiditisautoinmune,diabetes,vitligoocolitisulcerosa.Msraramente,puede
formarpartedelsndromeAPECEDdeherenciaautosmicarecesiva(poliendocrinopataautoinmune,
candidiasis,distrofiaectodrmica).
Laenfermedadtieneunadistribucingeogrficamundial.Apareceentodoslosgruposdeedad,pero
predominaensujetosjvenes(sloel23%aparecedespusdelos60aos).Laprevalenciaenlospases
occidentalesesde1117casosporcada100.000personasaoyconunarelacinde3:1paraelsexo
femenino(AlChalabi,2008Czaja,2006).
Laevolucinnaturaldelaenfermedadsintratamientoesvariable.Lamayorpartedelospacientes
desarrollarancirrosisymuerteporlascomplicacionesderivadasdelamisma(hemorragiavaricosa,
hepatocarcinoma).Secalculaqueel40%delospacientesconenfermedadgravenotratadafalleceranalos
6mesesdeldiagnstico.
Unterciodeloscasosestnyaenfasedecirrosisenelmomentodeldiagnstico,tpicoenpacientesquese
diagnosticanconedadavanzada.Lospacientesdescompensadosdebenserevaluadosparatrasplante
heptico,yaquelasupervivenciaalos5aosesdel80%(Khalaf,2007).

Cmosediagnostica?
Amenudo,laenfermedadsepresentadeformainsidiosa,consntomasinespecficos(cansancio,dolor
abdominal,nuseas,artralgiasoictericia).Hastaun3545%delospacientespuedenestarasintomticos
suelenservaronesconnivelesdetransaminasaspocoelevadosyel70%acabandesarrollandoalgntipode
sntoma(Kogan,2002).Laformadepresentacinagudaocurreenmenosdel40%deloscasosypuede
confundirseconunahepatitisviralotxica.
Eldiagnsticodelaenfermedadsebasaencriteriosclnicos,delaboratorioehistolgicos.Existeunsistemade
puntuacinelaboradoen1993queclasificaeldiagnsticodehepatitisautoinmuneenposibleodefinitivo,con
unaexactituddiagnsticadel94%(Algoritmo1).
Aliniciohayqueefectuarundespistajedeotrasenfermedadeshepticascomunes:hepatitisvirales,txicaso
metablicas.Sesolicitarnserologasdehepatitis,cobre,ceruloplasmina,alfa1antitripsinaysedescartarel
consumodealcoholofrmacos.
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Desdeelpuntodevistaanaltico,laHAIsecaracterizaporpresentarunaelevacindelasenzimasdecitolisis
(AST,ALT)ydelabilirrubina.Lafosfatasaalcalinanosueleestarelevada.LosnivelesdeIgGestnelevados
(1,5veceslosvaloresnormales[VVN]).
Lapresenciadeautoanticuerposapoyalasospechadiagnstica.Detodoslosautoanticuerposquesepueden
estudiar,tresseencuentranenlamayoradepacientes(96%)(Cazja,1999):
ANA(anticuerposantinucleares):estnpresentesenotrasmuchasenfermedadesautoinmunesy
hepticas,comolacolangitisesclerosanteprimaria,cirrosisbiliarprimariaolahepatitisCcrnica.Suelen
aparecerjuntoconotroanticuerpo,aunqueenun10%depacientessonlosnicosquesedetectan.Sus
ttulosnodeterminanelpronsticonilagravedaddelaenfermedad(Cazja,1999).
ASMA(anticuerposantimsculoliso):aparecenenel87%casos,amenudojuntoconANAspositivos.
Susttulospuedenvariarsensiblementealolargodelaenfermedad,sinquesetengaconstanciadela
significacinclnicaqueestopuedasuponer.
AntiLKM(anticuerposantimicrosomaleshepticosyrenales):aparecenenel20%delospacientesy
soncaractersticosdelaHAIenlainfanciaadolescencia.
CuandolosANA,ASMAoantiLKMsonnegativosylasospechaclnicapersistedebensolicitarseotros
autoanticuerposmenosfrecuentesperoquetambinpuedenaparecerenlaHAI,comosonlosantiSLA
(antgenosolubleheptico)/LP(antihgadopncreas),antiLC1n(anticitosolheptico),antiLKM3oFactina.
LosantiASGPR(antireceptordelaasialoglicoprotena)secorrelacionanconlaactividadhistolgicayla
respuestaaltratamiento(Treichel,1993).LosantiSLA/LPseasocianconmayorfrecuenciaalasrecadastras
suspendereltratamiento.
Labiopsiahepticaesesencialparaeldiagnsticoyevaluacindelagravedaddelaenfermedad.Su
realizacinesobligada(Krawitt,2006).Lascaractersticashistolgicastpicasconsistenenunainfiltracin
inflamatoriaportalquepuedeextendersehaciaellobulillo(hepatitisdeinterfaz),lapresenciadeclulas
plasmticasolaformacinderosetasdehepatocitos.Adems,losconductillosbiliaressuelenestar
preservados,adiferenciadeotrasentidadescomolaCBP.
Laenfermedadsedivideen2subtipos,segnlosautoanticuerpospresentes:
Tipo1:80%deloscasos.SecaracterizaporpresentarANAoASMApositivos.Eslaformatpica
(mujeres,jvenes,asociacinconotraspatologasautoinmunes).
Tipo2:sepresentayaenlainfanciaysecaracterizaporlapositividaddelosantiLKM1y3oantiLC1.
Esunaformamsagresiva.Puededebutarcomouncuadrodeinsuficienciahepticaagudagravey
requerirtrasplanteheptico.

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Algoritmodiagnsticodelahepatitisautoinmune

Cmosetrata?
Dadoelescasonmerodecuracionesylaaltatasaderecidivas,elobjetivoteraputicoesalcanzarladosis
mnimaeficazquemantengalaremisin.Eltratamientosebasafundamentalmenteencorticosteroidessoloso
encombinacinconazatioprina.Nohayningndato,enelmomentodeldebut,quepermitapredecirla
respuestaaltratamiento.
Indicacionesdetratamiento(Tabla1)
Indicacinabsoluta:eltratamientodebeinstaurarsesindemoraenaquellassituacionesqueconllevan
unamalaevolucin(Manns,2010):
1. PacientesconALTsricaelevada10veceslosvaloresnormales,o>5veceslosvaloresnormales
VVNyelevacindegammaglobulinas(>2VVN).
2. Hallazgosdepuentesdenecrosisonecrosismultilobularenlabiopsiaheptica.
3. Presenciadesntomasgraveseincapacitantes.
Indicacinrelativa:lahistorianaturaldelaHAIesinciertaenlospacientesquepresentanleve
alteracindelahistologa,delosparmetrosdelaboratoriooensupresentacinclnica.Nohayensayos
clnicoscontrolados,aleatorizadosyprospectivosquepermitanestablecerlasindicacionesdetratamiento
enestospacientes.Hayqueconsiderartratarlos,inclusoalosasintomticos,sobretodosisonjvenes
(Czaja,2009).Enpacientescondiabetesevolucionada,psicosis,aplastamientosvertebralesu
osteoporosis,debevalorarseconcuidadoelriesgo/beneficioalahoradeiniciartratamientocon
corticosteroides.Deigualformahayqueactuarparainiciarazatioprinaensujetosconcitopeniasydficit
parcialdetiopurinmetiltransferasa(TPMT).
Noindicacindetratamiento:eltratamientoesefectivoslosiexisteinflamacinactiva.Portanto,no
seconsideraindicadoenpacientesconcirrosisinactiva.Tampocodeberaplantearseiniciartratamiento
enpacientesasintomticosconmnimaonulaactividaddelaenfermedad.Laazatioprinadeber
evitarseenpacientesconcitopeniagrave(leucocitos<2.500,plaquetas<50.000)ocondficitcompleto
deTPMT.

Tabla1.Indicacionesparaeliniciodetratamientoenlahepatitisautoinmune

Absolutas
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Relativas

Noindicado
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ALT10

Pacientes
asintomticoscon
Sntomas(fatiga,
nivelesdeALTy
artralgias,ictericia) globulinasnormaleso
muycercanosala
normalidad

ALT5yniveles
deglobulinas2

ALTynivelesde
globulinasalterados,
peropordebajode
losniveles
consideradoscomo
criterioabsoluto

Cirrosisinactivao
datosdeinfiltrado
inflamatoriodiscreto
enespaciosportaen
estudio
anatomopatolgico

Leucopeniao
Necrosisen
trombopeniagraves,o
puenteso
dficitcompletode
multiacinaren
Hepatitisdeinterfase
TPMT,enelcasode
estudio
tratamientocon
anatomopatolgico
azatioprina

Sntomas
incapacitantes

Presenciade
contraindicaciones
relativasparaelinicio
deltratamiento,como
osteopenia,
hipertensin,
diabetes

Presenciade
contraindicaciones
comocompresin
vertebral,psicosis,
intoleranciaconocida
aazatioprinao
corticoides

Pautasdetratamiento
Enlaactualidadexistendosregmenesdetratamientoposibles.Sehacomprobadoenensayosclnicosque
ambossonigualdeefectivos,almenosenlaHAIgrave(MontanoLoza,2007Luxon,2008).
Prednisonaenmonoterapia:seiniciaconunadosisde4060mg/da.
Prednisonaadosismsbajas(30mg/da)asociadaaazatioprinaadosisde50mg/da(EEUU)o12
mg/kg/da(Europa).
Enambaspautas,trasladosisinicialdeprednisona,stasereducedeformagradualhastaunnivelque
permitamantenerlaremisin,conunadosisusualde5mg/da.
Eltratamientocombinadoeseldeeleccin,yaquereducelosefectossecundariosasociadosalusode
corticosteroides.
Endeterminadascircunstanciasespreferiblelamonoterapiaconunouotrofrmaco,prednisonasolaencaso
deneoplasiaactivaodeazatioprinasiexisteosteoporosisgrave.
Sehacenecesarialaasociacindeterapiasespecficasparaprevenirposiblescomplicacionesrelacionadas
conloscorticosteroides,comolossuplementosdecalcioyvitaminaD,einclusolosbifosfonatos.
Pacientesconriesgoincrementadodeefectossecundarios
Embarazadas:laazatioprinatieneunacategoraDdelaFDA.Suteratogenicidadesterica,yen
realidadnosehaobjetivadoenlaprcticaclnica,peronohayestudiosquehayanestablecidosu
seguridad,porloqueserecomiendaprecaucinensuusoduranteelembarazo,y,siesposible,retirarla
duranteesteperodo.
Laenfermedadpuedemejorarduranteelembarazo,ylaexacerbacinduranteelpospartoesalgo
comn.Paraprevenirlaserecomiendainiciarterapiaestndardossemanasantesdelpartoymonitorizar
lastransaminasastraselpartodurantealmenos3meses(Schramm,2006Werner,2007).
Porltimo,sedebeevitarlalactanciamaternaduranteeltratamientoconambosfrmacos,yaquese
excretanenlaleche.
Cirrosis:presentanmsfrecuenciadecomplicacionesenrelacinconeltratamiento.Lacitopenia,algo
habitualenestospacientes,puedecomprometerlatoleranciaalaazatioprina.
DficitdeTPMT:eldficitcompletoesmuyinfrecuente(0,30,5%delapoblacin).Lospacientes
heterocigotostoleranbienlasdosisbajas(50mg)ylaactividaddelenzimapuedeincrementarseconla
administracincontinuadelfrmaco.
Contodoesto,yteniendoencuentaquelatoxicidadsecundarianoparecepredecirsealcuantificarla
actividad,sudeterminacinderutinanoestrecomendada(Czaja,2006).Ssedebeestudiarencasode
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citopeniapretratamiento,desarrollodecitopeniaduranteeltratamiento,oadministracindedosis
mayoresdelashabituales(>150mg/da).
InfeccinconcomitanteporVHC:enestoscasosdebetratarsedeiniciolaHAI,porelaltoriesgode
exacerbacindelaautoinmunidadalinstaurartratamientoconinterfern.
Evolucinpostratamiento(Algoritmo2)
1. Remisin.Sedefinecomodesaparicindelossntomasyresolucindelosndicesinflamatorios.La
mejoradelahistologa,porlogeneral,aconteceunos38mesesdespusdeladesaparicindela
clnicaydelasalteracionesanalticas.Enlospacientesadultosesraralanormalizacindetodoslos
parmetrosantesde12mesesdeiniciadoeltratamiento.
Laduracinmediadeltratamientoesde1824meses.Sedebedarunadosisdiariademantenimiento
hastacumplirelobjetivodeltratamiento.
Serecomiendarealizarunabiopsiahepticaantesdedarporterminadoeltratamiento,yaqueesel
nicomtodoqueaseguralaresolucindelaenfermedad.El55%delospacientesconanalticanormal
presentan,enlabiopsia,hepatitisdeinterfase.Estospacientesrecaentraslaretiradadeltratamiento
portanto,supresenciajustificalaprolongacindeltratamiento.
Elfindeltratamientodebeplantearsetrasalmenosdosaosdeterapia.Lafuncinhepticaylas
gammaglobulinasdebensernormalesenvariasdeterminaciones.Ladisminucindelamedicacinhade
sergradualconintervalosde6semanas,concontrolesanalticosperidicos.Traslainterrupcindel
tratamientoesconvenienteefectuarcontrolesanalticosanualesconlafinalidaddeevidenciarpotenciales
recadas.
2. Fallodeltratamiento.Ocurreenel9%delospacientes,yconsisteenunempeoramientodelosndices
inflamatorios,apesardehaberinstauradountratamientoadecuado.Sedebeprocederalincrementode
lasdosis.Eltratamientodebemantenersedurantealmenos1mes,paraconposterioridadreducirlas
dosisalasdemantenimientoconvencional,unavezalcanzadalanormalizacinanaltica.
3. Respuestaincompleta.Larespuestaincompletasedefinecomounamejoraparcial,quenocumple
criteriosderemisin,trashaberrecibidoalmenos23aosdetratamientocorrecto.Estasituacinocurre
enel13%delospacientes.Enestoscasossedebenplantearotrasestrategias,comomanteneruna
dosisbajadecorticoidesalargoplazo,trasunareduccinlentaygradual,paraconseguirparmetros
analticosestablesyausenciadesntomas.Enloscasosdeintoleranciaaloscorticoides,seplantea
azatioprinaadosisde2mg/kg/da.
4. Toxicidadfarmacolgica.Ocurreenel13%deloscasos.Sedebedisminuirladosisdelosfrmacos,
suspenderlosorecurriralamonoterapiasiseestabautilizandodobleterapia.

Manejodelarecada
Larecadasedefinecomoactividaddocumentadadelaenfermedadtrashaberseobjetivadounaremisiny
habersidoretiradoeltratamiento.SecaracterizaporunaumentodelaALTtresvecesporencimadelo
normal,yunagammaglobulinasrica>2g/dl,eimplicainevitablementeeldesarrollodehepatitisdeinterfase.
Ocurreenel80%delospacientesquealcanzanlaremisin(7086%alos3aos),ydebeserconfirmada
mediantelarealizacindeunabiopsiaheptica.
Elnmeroderecadassecorrelacionaconlaprogresindelaenfermedadyuncursoclnicoadverso.Adems,
lasrecadasmltiplesylosconsecuentesciclosderetiradayreiniciodetratamientoseasocianaunaaltatasa
(70%)decomplicacionesrelacionadasconlosfrmacos.Elpacientedebetratarsedenuevoconprednisonay
azatioprina,yconposterioridadmantenerunadosisbajadecorticoides,ounadosisdeazatioprinade2
mg/kg/da,deformamsomenosindefinida.Sisetieneencuentaque,aunquepocos,algunospacientesque
cumplenestascondicionesalcanzanlaremisinsostenida(13%alos5aos),puedeplantearsedenuevola
retiradadeltratamientotrasalmenos24mesesdeterapia,despusdeunaevaluacincuidadosadel
riesgo/beneficio.
Tratamientosalternativos
LosfrmacosquehansidoutilizadosdemaneraempricaparalaHAIsonmuchos:ciclosporina,tacrolimus,
cidoursodesoxiclico,budesonida,metotrexato,micofenolatodemofetilo,6mercaptopurinay
ciclofosfamida.
Ningunadeestasterapiasestaceptadadeformaconsensuada.Elmicofenolatoylaciclosporinahansido
losmsusadosenaquellasformasrefractariasaltratamientoconvencional(Fernandez,1999).
RiesgodeCHC
Elhepatocarcinomaocurreenel4%delospacientesconHAItipoI,yexisteun2,9%deprobabilidadesde
desarrollardichaneoplasiatras10aosdeevolucindelaenfermedad.Aligualqueenlascirrosisdeotras
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etiologas,serecomiendaunseguimientoecogrficosemestralparasudiagnsticotemprano(FornerAyuso,
2009).
Trasplanteenlahepatitisautoinmune
LaHAIrepresentael46%delostrasplantesquesepracticanenadultosenEEUU.Lasupervivenciaalos5y
10aosesmuybuena(8392%y75%respectivamente).Larecurrenciaenelinjertoocurreenel12a46%y
esmsfrecuenteapartirdelos5aos.
Pronsticoyseguimiento
Tantolospacientesasintomticosconmnimaonulaactividad,comolospacientesconcirrosisinactiva,no
tienenindicacindetratamientoydebenserseguidosconperiodicidad(cada36meses).Aunquenoest
establecido,puedenplantearsebiopsiasperidicasparamonitorizarlaprogresindelaenfermedad.
Elmejorndicederespuestaaltratamientoymonitorizacindelaremisinsonlosnivelesdelas
transaminasas.
Eltratamientopuedehacerregresarlafibrosisaldisminuirlaactividadinflamatoriaanivelheptico.
SehandescritoenlaspacientesembarazadasconHAIunamayortasadeabortos,prematuridadybajopeso
alnacer.Noobstante,estascircunstanciasadversassepresentanconunafrecuenciasimilaralaqueocurreen
otrasenfermedadescrnicas.
SerecomiendalavacunacinfrentealVHAyVHB,comoencualquierotropacienteconenfermedadheptica
crnica.
Laesperanzadevidaalos10aosdesdelaprimeraconsulta,enpacientestratadosconysincirrosis,esdel
89%y90%respectivamente.Lasupervivenciaglobalalos10aosesdel93%.

Algoritmodetratamientodehepatitisautoinmune

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Bibliografa
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VerganiDetal.Autoimmunehepatitis.SeminImmunopathol.2009Sep31(3):42135.Epub2009Jun17.
PubMedPMID:19533129

Autores
BelnCrespoSurez

MdicoEspecialistaenAparatoDigestivo

MTeresaVzquezRey

MdicoEspecialistaenAparatoDigestivo

ManuelDelgadoBlanco

MdicoEspecialistaenAparatoDigestivo

ServiciodeAparatoDigestivo.ComplexoHospitalarioUniversitarioACorua.Espaa.
Elsevier2016

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