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FORTALEZA CE
2013
FORTALEZA - CE
2013
T266e
CDD: 574.1
AGRADECIMENTOS
O caminho percorrido para a realizao desta pesquisa foi rduo, porm repleto de
oportunidades, desafios e alegrias. No se constri nada sozinho. A troca de experincias e
a amizade foram essenciais para o crescimento e o amadurecimento deste trabalho. Dessa
maneira, nada seria to adequado quanto o agradecimento todos que contriburam, direta
e indiretamente, para a realizao dessa jornada, e de maneira especial gostaria de
agradecer:
Deus. Poderia, aqui, citar inmeros motivos pelos quais tenho que agradec-lo, porm
dois parecem definir o meu sentimento. Agradeo por ser o pilar de sustentao que no me
deixou cair quando as foras pareciam se esvair. Agradeo pelas oportunidades fornecidas
que possibilitaram ricas experincias e um grande aprendizado.
Aos meus pais, Antonio Teixeira e Ftima Teixeira. Agradeo pelas palavras de apoio, olhar
carinhoso, abrao acolhedor e por estarem presentes em todos os momentos, dos mais
alegres queles em que pensei que no teria foras para continuar. Obrigada por
possibilitarem a realizao dos meus sonhos, por acreditarem na minha capacidade e pelo
amor incondicional a mim dedicado.
minha famlia. Agradeo a Ana Cardoso, Cecilia Cardoso, Lourdes Cardoso, William
Cardoso, Junior Cardoso, Wilton Cardoso, Camilly Cardoso, Vitria Cardoso, minhas avs,
Delvirgem Teixeira e Maria Clotilde (in memoriam) e meus avs, Manoel Teixeira (in
memoriam) e Jos Cardoso (in memoriam) por serem a minha inspirao, por me fazer
querer ser uma pessoa melhor a cada dia.
Ao Klausen Abreu, pela cumplicidade, amor, pacincia, apoio. Obrigada por acreditar em
mim, muitas vezes, mais do que eu. Obrigada por enxugar as minhas lgrimas e por brigar
(muito) comigo quando pareo desistir dos meus sonhos.
Emmanuely Diogo e Viviane Alves pelo apoio, amizade, conversas e pelas inmeras
risadas.
Ao Aldair de Frana Neto, quele quem chamo carinhosamente de chefe mas considero
um irmo. Obrigada pela ajuda no treinamento laboratorial, contribuio intelectual, auxlio
na escrita desse trabalho, pela amizade, por sempre acreditar em mim e por ser um
exemplo de pessoa e profissional.
Kerly Shamyra e Dieniffer Neves, pelo carinho, compreenso, amizade, pelas risadas e
contribuio intelectual. Obrigada pelo auxilio na escrita do trabalho, anlise de dados, pelas
dicas e por serem modelos de perseverana e dedicao.
Ao
Dr.
Walber
Ferreira.
Obrigado
pelos
valiosos
ensinamentos,
discusses
E para no perder o hbito, de ter sempre o nome citado por ltimo, mas desempenhando
um papel essencial para a realizao desse trabalho, agradeo ao meu orientador Dr. Jos
Henrique Leal Cardoso. Obrigada por ser um pesquisador exemplar e pessoa admirvel.
Obrigada pelos valiosos ensinamentos, pacincia, oportunidades e ateno dedicada.
Obrigada por possibilitar a realizao desse trabalho que de extrema importncia para o
meu crescimento intelectual e profissional. uma honra inestimvel ser sua aluna e
orientanda. Obrigada!
RESUMO
Diversas medidas teraputicas so utilizadas para o tratamento de enfermidades
que afetam a populao mundial. Dentre as opes de tratamento, a utilizao de
produtos derivados de plantas medicinais, como por exemplo, os leos essenciais,
tem ganhado destaque no meio cientfico. Nos ltimos anos, a pesquisa com os
constituintes dos leos essenciais tem crescido a fim de se compreender quais
substncias so responsveis pelas atividades atribudas a esses leos. Dentre os
constituintes dos leos essenciais, encontram-se os monoterpenos e os
monoterpenides. Nos ltimos anos, diversos estudos tm sido realizados com a
finalidade de relacionar o efeito da droga com sua estrutura qumica. Essa
ferramenta possui grande importncia, uma vez que possibilita tanto a compreenso
dos mecanismos de ao dos compostos, quanto a produo de drogas com grande
valor comercial e teraputico. Dessa maneira, esta investigao teve como objetivos
comparar o efeito do carveol, lcool perlico e limoneno em msculo liso vascular de
ratos, relacionando esses efeitos com a estrutura qumica destes compostos. Para
tanto, foram utilizados ratos Wistar, com massa corprea compreendida entre 200300 g e sacrificados por inalao de CO2. Aps o sacrifcio, a aorta torcica foi
retirada e seccionada em anis que foram presos por uma haste a uma extremidade
fixa e a um transdutor de fora acoplado a um polgrafo computadorizado. O
limoneno, o carveol e o lcool perlico apresentaram efeito relaxante sobre anis de
aorta de rato pr-contrados sob estmulo eletromecnico e farmacomecnico. O
efeito relaxante foi independente da integridade do endotlio, embora este tenha
alterado a potncia farmacolgica dos compostos. O limoneno, o carveol e o lcool
perlico tambm apresentaram efeito sobre a contrao induzida por DBF com
diferentes eficcias. Em concluso, o limoneno, o carveol e o lcool perlico
apresentam efeito relaxante, sendo esse efeito independente do endotlio vascular.
A presena da hidroxila nas estruturas dos compostos no foi essencial para a
atividade biolgica dos mesmos, embora sua presena e localizao tenham
exercido influncia sobre a potncia e a eficcia vasorelaxantes.
Palavras-chaves: Relao estrutura-efeito. Grupo Hidroxila. Monoterpenos. Msculo
liso vascular.
ABSTRACT
Several therapeutic measures are used for the treatment of diseases affecting the
world's population. Among the treatment options, the use of products derived from
medicinal plants, for example the essential oils, has gained prominence in the
scientific world. In recent years, research on the constituents of essential oils has
grown to understand which substances are responsible for the activities assigned to
these oils. Among these constituents are the monoterpenes and monoterpenoids.
Currently, several studies have been conducted in order to relate the effect of the
drug with its chemical structure. These studies have great importance as it allows
both the understanding of the mechanisms of action of compounds, as well as
enables the production of drugs with great commercial and therapeutic value. Thus,
this research aimed to compare the effect of carveol, perillyl alcohol and limonene in
vascular smooth muscle of rats, relating these effects with its chemical structure.
Thereby, Wistar rats were used, with body mass between 200-300 g and sacrificed
by CO2 inhalation. After the sacrifice, the thoracic aorta was removed and sectioned
into rings that were attached by a rod to a fixed endpoint and a force transducer
coupled to a computerized polygraph. The limonene, carveol and perillyl alcohol
showed relaxing effect on rat aortic rings in both electromechanical
and
pharmacomechanical coupling. The relaxant effect was endothelium independent
although there was change in the pharmacological potency of the compounds. The
limonene, carveol and perillyl alcohol also had effect on the contraction induced by
PDB, with different efficacy. In conclusion, the limonene, carveol and perillyl alcohol
have relaxing effect, which is independent of the vascular endothelium. The presence
of hydroxyl in the structures of the compounds was not essential for the biological
activity of the compounds, although their presence and position exert influence on
the potency and efficacy vasorelaxant.
Key words: structure-activity relationship. Hydroxyl group. Monoterpenes. Vascular
Smooth Muscle.
10
LISTA DE FIGURAS
Figura 14 - Efeito do limoneno, carveol e lcool perlico sobre o tnus basal em anis
de aorta com endotlio .............................................................................................. 45
11
12
LISTA DE TABELAS
13
ACh
Acetilcolina
AMPc
ANOVA
Anlise de varincia
Cam
Calmodulina
CCOR
CCOV
CEUA
COE
COEM
DC
Dbito cardaco
DBF
Dibutirato de forbol
DG
Diacilglicerol
EGTA
E. P. M
E(+)
E(-)
FHDE
GMPc
IP3
IP3R
Receptores de IP3
KHB
14
LCIC
L-NAME
MLV
MLCK
MLCP
NCX
Trocador sdio-clcio
NOs
NO
xido ntrico
OE
leos essenciais
PA
Presso arterial
FE
Fenilefrina
PIP2
PKC
Protena quinase C
PLC
Fosfolipase C
PMCA
RhoK
Rho cinase
rMLC
ROS
RS
Reticulo sarcoplasmtico
Rp
Resistncia perifrica
RyR
Receptores de rianodina
SBCAL
15
SERCA
TRP
0Ca2+
[Ca2+]i
16
SUMRIO
1 INTRODUO ___________________________________________________ 18
4 OBJETIVOS _____________________________________________________ 38
4.1 Objetivo geral __________________________________________________ 38
4.2 Objetivos especficos____________________________________________ 38
5 MATERIAIS E MTODOS __________________________________________ 39
5.1 Animais _______________________________________________________ 39
5.2 Sais, frmacos e solues________________________________________ 39
5.3 Procedimentos experimentais ____________________________________ 40
5.4 Reatividade muscular em anis de aorta ____________________________ 40
5.5 Sries experimentais ____________________________________________ 42
5.6 Anlise estatstica ______________________________________________ 44
6 RESULTADOS ___________________________________________________ 45
6.1 Efeito do limoneno, carveol e lcool perlico sobre o tnus basal intrnseco
em anis de aorta. _________________________________________________ 45
17
ANEXO __________________________________________________________ 77
18
1 INTRODUO
19
20
2 REFERENCIAL TERICO
21
O termo leo essencial foi usado pela primeira vez no sculo XVI por
Paracelsus von Hohenheim. Por volta do sculo XX, os OE eram utilizados,
principalmente, para a fabricao de perfumes e cosmticos, enquanto que sua
utilizao em preparaes farmacuticas era pouco explorada (EDRIS, 2007).
Atualmente os leos essenciais so utilizados em diversos campos. Alm
do setor de perfumaria e cosmticos, eles tambm so utilizados na nutrio e
fitoterapia, onde esta utilizao destaca-se pelo aspecto tradicional. Tal fato tem
despertado interesse do meio cientfico que, passou a estudar as propriedades
qumicas e farmacolgicas dessas substncias, visando investigar seu possvel
efeito teraputico (LAHLOU, 2004).
Os leos essenciais so compostos complexos, volteis e que
apresentam odor forte. So extrados de vrias plantas aromticas de regies de
clima temperado ou quente e so resultantes do metabolismo secundrio dessas
plantas. Podem ser sintetizados por todas as partes da planta, ou seja, brotos,
flores, folhas, caules, galhos, sementes, frutos, razes ou cascas e so armazenados
em clulas secretoras, cavidades, canais, clulas epidrmicas ou tricomas
glandulares (BAKKALI et al., 2008).
A composio qumica dos leos essenciais pode variar pela influncia de
diversos fatores como, por exemplo, a poca de coleta, tcnica de extrao utilizada,
as condies climticas e de solo e, o rgo do vegetal do qual ele foi extrado
(RODRIGUES, 2002). Esses compostos so constitudos, principalmente, por
terpenos, fenilpropanides, steres e outras substncias de baixo peso molecular
(BAKKALI et al., 2008).
Os
terpenos
so
substncias
que
possuem
diversos
efeitos
ser
classificados
como
monoterpenos,
sesquiterpenos,
diterpenos,
22
23
24
limoneno
tambm
possui
atividade
antinociceptiva
devido,
2.2.2 Carveol
O carveol, p -Mentha-6,8-dien-2-ol (Figura 3), um monoterpeno de peso
molecular 152,24 Da e frmula molecular C10H16O. utilizado no setor de
cosmticos como fragrncia de xampus, sabonetes e perfumes e no setor de
limpeza e detergentes (BHATIA et al, 2008a).
Em
estudo
comparativo,
verificou-se
que
carveol
outros
(ECHEVERRIGARAY;
25
26
central,
podendo
ser
considerado
um
promissor
agente
anticarcinognico
27
28
PA = DC x Rp
O Ca2+
29
necessrio para a contrao pode ser oriundo do meio externo (extracelular) e/ou do
meio interno (intracelular). O Ca2+ do meio interno oriundo de estoques
intracelulares como o reticulo sarcoplasmtico (RS). Os ons Ca2+ provenientes do
meio externo penetram na clula por canais inicos na membrana plasmtica, como
por exemplo, canais para Ca2+ operados por voltagem (CCOV), canais para Ca2+
operados por receptor (CCOR), canais operados por estoque (COSs) e aqueles
ativados por estresse mecnico (CAEMs) (REMBOLD, 1992; MCFADZEAN;
GIBSON, 2002).
O estmulo para a contrao da musculatura lisa vascular pode ocorrer
por quatro fatores: despolarizao da membrana das clulas musculares lisas
(promovendo o influxo de clcio por CCOV, como ocorre quando a clula exposta
a alta concentrao de potssio); agonistas contrteis (que promovem o influxo de
Ca2+ atravs dos CCOR); agonistas que liberam clcio de estoques de clcio
intracelular; agonistas que aumentam a sensibilidade das protenas contrteis ao
clcio (BRNY, 1996).
O primeiro desses estmulos chamado de acoplamento eletromecnico
(figura 6). A alterao do potencial transmembrana pelo disparo de potenciais de
ao ou por ativao de canais inicos dependentes de estiramento, torna o
potencial transmembrana das clulas do msculo liso menos negativo, ou seja, a
clula sofre um processo de despolarizao. Tal fato ocasiona um aumento na
probabilidade de abertura de canais para clcio, permitindo um influxo desse on
atravs da membrana plasmtica, desencadeando, assim, o processo de contrao
muscular (HAEUSLER, 1985). Essa despolarizao aumenta a concentrao de
clcio no meio intracelular, principalmente, pela ativao de canais para clcio do
tipo L (BRNY,1996). A concentrao do Ca2+ intracelular ([Ca2+]i) pode aumentar,
ainda mais, pela liberao de Ca2+ induzida por Ca2+ dos estoques intracelulares.
(HILL et al., 2001).
Quando o aumento da [Ca2+]i ocorre pela associao de agonistas a
receptores de membrana sem alterao no potencial transmembrana da clula, o
acoplamento excitao-contrao do musculo liso nomeado de acoplamento
farmacomecnico (figura 6) (SOMLYO; SOMLYO, 1968). Esse acoplamento envolve,
tanto a liberao de clcio dos estoques intracelulares como mecanismos que
aumentam a sensibilidade do aparato contrtil ao clcio. Agonistas como a
norepinefrina, angiotensina II e endotelina, se ligam a receptores de membrana
30
acoplados a proteina heterodimrica G, que ativa a fosfolipase C. Esta, por sua vez,
ativa a hidrlise do fosfatidilinositol 4,5 bifosfato (PIP2) em inositol 1,4,5 trifosfato
(IP3)
sarcoplasmatico liberando clcio para o citosol enquanto que o DG, juntamente com
o clcio, ativa a proteina kinase C (WEBB, 2003).
O IP3 causa a liberao de clcio do RS atravs da abertura de canal para
clcio na membrana do RS, chamado de receptor de IP3 (IP3R). Os ons clcio que
saem do RS pelos IP3R juntamente com o clcio oriundo do meio extracelular ativam
os receptor de rianodina (RyR) na membrana do retculo sarcoplasmtico. Essa
liberao do clcio atravs dos RyR denominado liberao de clcio induzida por
clcio (LCIC) (WEBB, 2003; CHENG; LEDERER, 2008).
31
32
subunidades:
uma
subunidade
regulatria
MYPT1,
uma
33
subunidade
cataltica
PP-1C e
uma
subunidade
por
da
Telokin
ou por inibio
da
RhoA
(PFTIZER et al., 1986; LEE; LI; KITAZAWA, 1997; SURKS et al., 1999; WU et
al., 1998; SAUZEAU et al., 2000).
34
35
36
3 JUSTIFICATIVA
com
suas
atividades
biolgicas.
Gonalves
et
al.
(2010),
Bennik;
Moezelaar
et
al.
(2002)
estudaram
atividade
37
38
4 OBJETIVOS
Verificar o efeito do limoneno, carveol e lcool perlico sobre o tnus basal de anis
de aorta.
Investigar o efeito do limoneno, carveol e lcool perlico sobre o acoplamento
eletromecnico e farmacomecnico em anis de aorta.
Investigar o efeito do limoneno, carveol e lcool perlico sobre a sensibilidade das
protenas contrteis ao clcio.
Comparar o efeito do limoneno, carveol e lcool perlico em msculo liso vascular
relacionando a potncia e a eficcia com a estrutura molecular desses trs
monoterpenos.
39
5 MATERIAIS E MTODOS
5.1 Animais
(EGTA),
cido
40
41
42
Srie 1: Para investigar o efeito do limoneno, carveol e lcool perlico sobre o tnus
basal em anis de aorta com endotlio, foram adicionadas, separadamente, s
cmaras para rgos isolados concentraes crescentes e cumulativas desses trs
constituintes nas concentraes de 1, 3, 10, 30, 60, 100, 300, 600, 1000, 2000,
3000, 5000 M (figura 10). As preparaes controle foram incubadas com o mesmo
volume de tween80 das preparaes experimentais.
43
44
45
6 RESULTADOS
6.1 Efeito do limoneno, carveol e lcool perlico sobre o tnus basal intrnseco
em anis de aorta.
Figura 14 - Grfico representativo das alteraes induzidas pelo limoneno, carveol e lcool perlico
sobre o tnus basal em anis de aorta com endotlio. Os valores foram expressos como mdia
E.P.M. No houve diferena estatisticamente significante entre o efeito do limoneno, carveol e lcool
perlico
em
relao
ao
controle
(P>0,05,
ANOVA
de
uma
via).
46
nas
concentraes
das
preparaes
experimentais,
no
sofreram
47
48
49
nas
concentraes
das
preparaes
experimentais,
no
sofreram
50
51
52
preparaes
expostas
ao
limoneno,
relaxamento
foi
53
54
LIMONENO
CARVEOL
KCl (E+)
835,33 [769,67;900,98]
576,17 [477,74;674,59]
271,06 [256,61;285,50]
KCl (E-)
1477,30 [1424,99;1529,60]
717,01 [635,61;798,40]
261,78 [251,86;271,69]
PHE (E+)
2170,74 [1806,90;2534,57]
PHE (E-)
PHE (LN)
. PERLICO
a
1089,06 [545,53;1632,58]
572,99 [428,86;717,11]
1204,65 [1078,90;1330,39]
1001,06 [694,96;1307,15]
466,27 [371,62;560,91]
1881,09 [1699,72;2062,45]
2024,03 [1851,77;2196,28]
1132,66 [967,46;1297,85]
AC: Agente contraturante; (E+): anis de aorta com endotlio; (E-): anis de aorta sem endotlio;
(LN): anis de aorta incubados com L-NAME;
a
p < 0,05, vs. limoneno (KCl E+) e carveol (KCl E+);
b
p < 0,05, vs. limoneno (KCl E+);
c
p < 0,05, vs. limoneno (KCl E-) e carveol (KCl E-);
d
p < 0,05, vs. limoneno (KCl E-);
e
p < 0,05 vs. carveol (PHE E+) e lcool perlico (PHE E+);
f
p < 0,05 vs. carveol (PHE E-) e limoneno (PHE E-);
g
p < 0,05 vs. limoneno (PHE LN) e carveol (PHE LN)
55
56
Figura 20 - Efeito do limoneno, carveol e lcool perlico sobre a contrao induzida por dibutirato de
forbol Grfico representativo do efeito do lcool perlico (a), carveol (b) e limoneno (c) sobre a
contrao induzida por PDBu (1 M). * P<0,001 (ANOVA de uma via, Holm Sidak)
57
7 DISCUSSO
58
por
uma
despolarizao
da
membrana
plasmtica.
Essa
clulas
de
msculo
liso
trazendo
potencial
transmembrana
para
da membrana, pois a
+
despolarizao
induzida
pela alta
59
ocorrer
por
um
estmulo
independente
da
alterao
do
potencial
acoplamento
farmacomecnico,
aumento
da
concentrao
intracelular de Ca2+, que leva a contrao muscular, ocorre pela ligao de agonistas
contrteis a receptores na superfcie das clulas alvo, sem alteraes prvias no
potencial de membrana (AKATA, 2007). Esse acoplamento envolve a ligao de
agonistas a receptores acoplados a protena G. A cascata de segundos mensageiros
leva a uma liberao de clcio dos estoques intracelulares, aumento da
sensibilidade do aparato contrtil e influxo de clcio atravs da membrana (atravs
de CCOV e operados por ligante), sem, no entanto, alterar o potencial de membrana
(JACKSON, 2000).
O mecanismo de ao de alguns terpenos envolve efeitos mediados por
receptores de membrana (TURINA et al., 2006). Apesar da potncia dos
monortepenides ter sido maior para o acoplamento eletromecnico do que para o
farmacomecnico no podem ser descartados outros alvos para a ao desses
compostos, podendo, estes apresentarem efeito sobre receptores na membrana
celular, bem como apresentarem efeito sobre receptores intracelulares.
Nesse estudo, tambm investigamos a participao do endotlio sobre o
efeito relaxante dos terpenos estudados em aorta isolada de rato. Nessa
investigao, observamos que os compostos com grupo hidroxila, lcool perlico e
carveol, no apresentaram diferena estatstica entre preparaes com e sem
60
estudos
demonstram
que
vrios
monoterpenos
61
62
63
64
8 CONSIDERAES FINAIS
65
REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
66
67
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