DERIVATI AI ACIDULUI SIKIMIC

HETEROZIDE
Heterozidele reprezinta un grup de substante de natura
vegetala care prin hidroliza pun in libertate una sau mai multe oze
si o parte neglucidica numita aglicon sau genol. Agliconul
reprezinta partea specifica, acesta avand o structura chimica
foarte variata. Partea glucidica poate fi o oza sau o oligozaharida
formata din 2 5 oze sau chiar mai multe.
Compusii a caror parte glucidica este formata din glucoza se
numesc glucozide.
Compusii a caror parte glucidica este formata din alte oze se
numesc glicozide.
Fiecare heterozida are o denumire proprie care se termina cu
sufixul ozida radacina cuvantului poate avea diferite proveniente:
De la planta din care este extrasa: arbutozida
(Arbutus uva ursi strugurii ursului)
De la organul de planta in care a fost gasita:
hesperida
De la denumirea chimica a gliconului: coniferozida
(alcoolul coniferilic)
De la numele descoperitorului: kemferozida
(Kaempfer).
Denumirea veche a heterozidelor se termina in sufixul ina
ceea ce corespunde denumirii aminelor. Conform nomenclaturii
moderne denumirile heterozidelor trebuie sa aiba terminatia ozida
corespunzatoare legaturii glicozidice, iar agliconul care este
totdeauna un alcool care stabileste legatura trebuie sa poarte
terminatia ol:
Denumirea veche hesperidina;
Denumirea corecta hesperidozida;
Denumirea agliconului hesperidol.
De regula denumirea heterozidelor se pune la genul feminin .

Raspandire
Heterozidele au o raspandire relativ mare fiind identificate in
numeroase plante: unele dintre ele sunt prezente in numeroase
specii (ex: rutozida in peste 500 de specii), altele sunt specifice
unei anumite familii (arbutozida pentru familia Ericaceae). Nu au
o localizare stricta in organismul plantei, ele pot fi gasite in toate
organele acesteia, la aceeasi planta insa heterozidele apartinand
aceleasi clase de agliconi predomina intr un anumit organ. Din
punct de vedere cantitativ prezinta variatii foarte mari de la
cateva mg%. (Achillea millefolium) pana la cateva zeci de grame
la suta (Saponariae radix). In ceea ce priveste raspandirea lor in
regnul vegetal unele specii contin un singur tip de heterozida ca
principiu activ (rutozida din Sophorae flos), iar altele contin mai
multe tipuri de glicozide (heterozide cardiotonice, saponozide,
flavonozide la Digitalis folium).

Clasificarea
Dupa natura chimica a agliconului se impart in mai multe
subgrupe:
Heterozide alifatice (heterozidele unor hidroacizi
grasi superiori)
Heterozidele senevolilor (glicosinapide)
Heterozidele cianhidrinelor (heterozide
cianogenetice)
Heterozidele bazelor azotate (nucleozide si
glicoalcaloizi)
Heterozide ale caror aglicon este de natura
aromatica
Antraglicozide (antracenozide) derivati fenolici ai
antracenului
Heterozide cardiotonice
Saponozide (structura sterolica sau triterpenica)
Flavonoide (flavonozide, antocianozide, tanozide)
Heterozide cu structura necunoscuta

Pentru heterozidele cu agliconi aromatici rezultati prin

intermediul acidului sikimic, acestea se clafisica:
1.
2.
3.
4.

Heterozide cu nucleu aromatic

Derivati acizilor polifenolcarbonici taninuri
Derivati fenilpropanici: cumarine, lignine
Flavonoide

Structura chimica
Numarul si felul ozelor ce intra in alcatuirea partii glucidice
este foarte variat. Cele mai frecvente oze sunt: ramnoza, xiloza,
arabinoza, glucoza, galactoza, manoza. Exista si oze specifice
care se gasesc numai in anumite heterozide: digitaloza,
digitoxoza, cimaroza.
Catena glucidica poate fi formata din una sau mai multe
oze:
Gentiobioza 2 molecule de glucoza;
Strofantotrioza 1 molecula de cimaroza +
glucoza + glucoza;
Purpureaglicozida 3 molecule de digitoxoza +
glucoza;
Tigonozida 5 oze 2 molecule de glucoza + 2
galacto. + 1 xiloza.
Legatura dintre catena glucidica si aglicon se face prin
intermediul oxidrilului glicozidic care formeaza o legatura eterica
cu unul din oxidrilii agliconului legatura semiacetalica a ozei trece
in legatura acetalica. Legatura glicozidica se poate stabili si cu alti
compusi chimici, dupa functia agliconului de care se leaga catena
glucidica se distrug 4 tipuri de glicozide:

Deorece oxidrilul glicozidic prezinta stereoizomeri fiind

orientat in sau exista si formele glicozidice corespunzatoare:
si glicozide. In natura se intalneste cel mai frecvent legatura
glicozidica (mai rar ). Prin hidroliza acida heterozidele sunt
scindate in componenti cu refacerea oxidrilului glicozidic acetalii
fiind foarte sensibili la actiunea acizilor: in acest caz avand loc o
hidroliza totala. Hidroliza alcalina nu este posibila ;in cazul
hidrolizei enzimatice care este specifica (se petrece numai in
prezenta unei anumite enzime) se formeaza structuri
intermediare, partiale care se numesc progenine sau progenoli.
Actiunea enzimelor este foarte importanta pentru integritatea
glicozidelor depinzand numai de natura legaturii glicozidice:
legatura glicozidica este scindata de o glicozidaza (din
drojdie) legatura glicozidica este scindata de o glicozidaza
(emulsina din migdale). De asemenea exista enzime specifice
care scindeaza numai forma D sau L; forma piranozica sau
furanozica. Agliconul nu prezinta specificitate sub acest aspect
astfel emulsina poate sa scindeze glicozidele unor agliconi
foarte diferiti. In planta vie glicozida si enzima specifica sunt
localizate in celule separate; procesele de formare si scindare
enzimatica se afla in echilibru. Odata cu moartea organismului
echilibrul este perturbat, enzima vine in contact cu glicozida
degradand o. Aceasta degradare are loc numai in mediu apos in
unele cazuri in urma acestui proces formandu se principii active
de interes terapeutic. (Fructus Vanillae: vanilozida prin hidroliza
vanilina).

Biogeneza
Compusii fenolici cu un singur ciclu benzenic pot lua nastere
in organismul vegetal pe 2 cai diferite:
Ciclizarea lanturilor policetometilenice care au ca
origine biogenetica acidul acetic activat sub forma de
acetilcoenzima A.
Calea acidului sikimic care a fost identificat pentru
prima data din fructele speciei japoneze : Ilicium religiosum
(shikimi) care prin intermediul unor combinatii intermediare
hidroaromatice conduce la structura ciclului benzenic. Cei 2
precursori sunt :
Acidul 2 fosfoenol piruvic care se formeaza din
acidul 3 fosfogliceric
4 fosfoeritroza care se formeaza prin scindarea
produsului de condensare dintre 6 fosfofructoza si 3
fosfogliceraldehida.

acidul 7 fosfo 3 desoxi D araboheptulonic (DAHP) este o

combinatie glucidica care desi are o catena liniara atomii de
C sunt orientati in spatiu dupa o structura pseudociclica care
permite ciclizari ulterioare.
Procesul de ciclizare se petrece in mai multe faze prin reactia
de oxidare si reducere concomitent cu eliminarea de acid fosforic.
Se formeaza acidul 5 dehidrochinic care sufera o serie de reactii
care au drept scop aromatizarea ciclohexanului format.

Acidul sikimic este precursorul a 2 hidroxiacizi raspanditi in

plantele care contin taninuri: ac galic si acidul protocatehic.

Prepararea heterozidelor
Exista metode generale si speciale pentru obtinerea
heterozidelor din materialul vegetal. Cele generale se subimpart
in functie de natura solventului folosit. Aceasta menajeaza cel
mai mult integritatea structurala a heterozidelor datorita in
primul rand simplitatii operatiunilor

In unele cazuri datorita labilitatii lor substantele naturale pot

suferi modificari usoare greu de sesizat (racemizarea) dar foarte
importante din punct de vedere al activitatii terapeutice. In acest
caz este necesara stabilizarea produsului vegetal proaspat inainte
de a fi supus extractiei. In alte cazuri produsele vegetale contin
substante balast a caror proprietati interfereaza cu cele ale
substantei urmarite in acest caz se impune purificarea.

Rolul fiziologic al heterozidelor in planta

Unele heterozide prezinta in organismul plantei un rol de

rezerva acesta nefiind general valabil. In urma procesului de
glicozidare organismul vegetal solubilizeaza proprii sai metaboliti
cu caracter lipofil (fitosteroli, flavonoli). In urma glicozidarii
datorita aportului unui numar mare ale gruparii hidroxil
substantele respective vor fi solubile in mediu apos intracelular
difuzand mai usor prin membranele celulare. Alcoolii si fenolii
liposolubili trec in urma glicozidarii din spatiul lipoidic al celulei
(plasma) in vacuole devenind solubili si putand fi transportati prin
intermediul sevei circulante spre alte celule.
Uneori glicozidarea este folosita de planta pentru stabilizarea
unor compusi foarte labili.

Glicozidarea reprezinta o reactie generala a organismului

vegetal in scopul detoxifierii unor produsi toxici. Astfel unele
substante cum ar fi : cloralul, barbitalul injectate unor plante au
fost transformate in glicozidele respective.

Actiune farmacodinamica si intrebuintari

Intrucat actiunea farmacodinamica a heterozidelor este
dependenta de natura agliconului intrebuintarile acestora vor fi
studiate la fiecare produs in parte.
In ceea ce priveste partea glucidica acesteia ii revine un rol
important in absorbtia si implicit in biodisponibilitatea si viteza de
eliminare a acestor principii active cunoscut fiind faptul ca
agliconii sunt substante lipofile iar prin glicozidare devin
hidrosolubile. In cazul administrarii orale absorbtia principiilor
active este de regula lenta, neregulata si uneori particulara. O
prima absorbtie are loc la nivelul stomacului fiind insa redusa ca

intensitate. In mod normal la acest nivel sunt absorbite destul de

lent sarurile minerale, apa, glucoza, precum si alcoolul si
substantele dizolvate in acesta .Glicozidele administrate sub
forma de tincturi sau extracte alcoolice vor fi partial absorbite la
nivel gastric, cele neabsorbite vor parasi stomacul patrunzand in
intestinul subtire. Datorita mediului puternic acid (ph=1,5)si a
enzimelor stomacale unele heterozide pot suferi o hidroliza (acida
si enzimatica )eliberand agliconul liposulubil. In intestin vor
ajunge alaturi de heterozidele nedegradate si agliconii rezultati in
urma hidrolizei. Absorbtia la nivelul intestinului subtire este mare
datorita existentei vilozitatilor intestinale (aprox. 3000/ cm 3 in
jejun si 2500/ cm3 in ileus in interiorul acestora aflandu se o
retea fina de capilare sanguine si limfatice.
Substantele absorbite la acest nivel pot urma 2 cai:
1.Calea sanguina care prin intermediul venei porte duce la
ficat si de aici in circuitul general;
2.Calea limfatica care evita pasajul hepatic, substanta
activa trecand direct in circuitul general.
Substantele hidrosolubile (heterozidele nedegradate) sunt
absorbite pe cale sanguina ajungand prin vena porta la ficat unde
vor fi metabolizate.
Principiile active liposolubile (agliconi) se absorb de regula
pe cale limfatica, insa unii dintre acestia datorita naturii lor
chimice pot forma in mediul intestinal alcalin compusi
hidrosolubili care nu vor fi preluati de circulalia limfatica ci de cea
sanguina (ex. agliconii fenolici, unii alcooli si acizi).
La nivelul intestinului gros absorbtia este mult redusa atat
glicozidele cat si agliconii absorbandu se in mica masura la
acest nivel. Dupa absorbtie principiile active sub forma de
glicozide sau de agliconi vor ajunge fie in ficat (substante
hidrosolubile) sau in circuitul general (agliconii absorbiti pe cale
limfatica).
In ficat principiile active pot suferi fie un proces de
metabolizare fie sunt supuse glucuronoconjugarii aceasta fiind
modalitatea hepatica de detoxifiere a unui compus chimic. Din
ficat glicozidele si agliconul
( ca atare sau sub forma metabolitilor corespunzatori) ajung
in circuitul general prin intermediul caruia vor ajunge la locul
(organ sau tesut) unde urmeaza sa si exercite actiunea.

In circulatia sanguina unele principii active se fixeaza partial

sau total pe structurile proteice ale plasmei fiind transportate sub
forma unor combinatii complexe proteina serica principiu activ.
In final dupa pasajul renal principiile active sau metabolitii
lor vor fi eliminate pe cale urinara, iar cantitatea de principii
active care nu a fost absorbita de a lungul tractului gastro
intestinal va fi eliminata odata cu materiile fecale.
Unele glicozide sunt lipsite de activitate in urma hidrolizei
devin farmacodinamic active:
ALIINA (inodora) ALICINA(miros de usturoi) BISULFURA DE ALIL(miros
dezagreabil;actiune hipoglicemianta si diuretica)

Glicozidele acizilor cumarici capata mirosul caracteristic

numai in urma scindarii hidrolitice. Acidul cumarinic prezent in
sulfina in stare prospata nu miroase prin hidroliza acid melilotic
care da mirosul placut aromat caracteristic de fan cosit.
Glicozidele cianogenetice nu sunt toxice prin hidroliza
formeaza HCN care este foarte toxic (actioneaza prin complexarea
fierului blocand citocromoxidaza impiedicand astfel respiratia
celulara). Semintele de migdale amare consumate in numar mai
mare de la 10 la copil sau 50 la adult pot fi letale. Uneori actiunea
farmacodinamica se datoreaza glicozidei ca atare , in astfel de
cazuri nici agliconul nici oza luate separat nu prezinta actiune sau
este foarte redusa : glicozidele amare.

Vitis idaeae folium

Reprezinta frunzele recoltate de planta Vaccinium vitis idaea

familia Ericaceae merisor sau coacaz de munte.

Recoltarea
Are loc in timpul anului, dar se recomanda mai ales in timpul
infloririi.

Caractere macroscopice
Frunze coriace obovate sau eliptice cu un petiol scurt si cu
marginea intreaga sau usor crenelata .De obicei marginile sunt
rasucite catre fata dorsala. Fata superioara mai lucioasa prezinta
nervura mediana invaginata; fata inferiora este mata iar nervura
mediana proeminenta. Are dimensiuni cuprinse intre 2 3 cm
lungime si 1 1,5 cm latime. Pe fata superioara sunt de culoare
verde inchis, iar pe cea
inferioara sunt mai deschise cu
numeroase puncte brune. In timpul pastrarii culoarea poate trece
spre verde cenusiu si chiar verde roscat.
Gustul este astringent putin amar, mirosul lipseste.

Compozitia chimica
Principiul activ este constituit din glicozidele hidrochinonei si
ai derivatilor sai de metilare : arbutozida,metilarbutozida,un
derivat acilat al arbutozidei la molecula de glucoza cafeoil 2
arbutozida si un ester benzoic al glucozei vacciniina.

In afara acestor heterozide frunzele de merisor mai contin:

R = glucoza - izocvercitrozida
R= galactoza hiperozida

Prepararea arbutozidei
Produsul vegetal pulverizat se extrage cu apa fierbinte se
supune defecarii cu acetat de plumb se elimina excesul de plumb
prin barbotare de H2S se filtreaza se concentreaza pana la
consistenta unui sirop gros. Din acesta prin cristalizare se depune
arbutina, se filtreaza si se usuca.

Actiune si intrebuintari
Pe traiectul urinar arbutozida si metilarbutozida sunt
hidrolizate la hidrochinona, metilhidrochinona si glucoza.
Hidrochinona are o actiune antiseptica la nivel urinar se elimina
rapid prin urina coloratie verde. Actiunea dezinfectanta se
manifesta intr o urina alcalina (pH 8-8,5 prin administrare de

bicarbonat). In urina acida arbutozida este inactiva. Taninurile

exercita o actiune sinergica cu hidrochinona prin proprietatile lor
astringente si antiseptice. Datorita taninurilor se foloseste pentru
combaterea diareei, hemoragiilor, leucoreei. Datorita
flavonozidelor prezinta actiune diuretica. Extractele apoase sunt
active fata de stafilococ; aceasta activitate nu depinde de
concentratia de hidrochinona ci de sensibilitatea germenilor la
hidrochinona.
Se foloseste sub forma de decoct (2linguri la 2 cani de apa,
se fierbe incet timp de 30 minute), infuzie (1,5 3%) sau
comprimate. Vacciniumi macrocarpon Urinal(concentrat uscat
din suc de merisor).
Efecte adverse;greata ,varsaturi datorate taninurilor ptr.
aceasta se asociaza Vitis cu frunze de menta in parti egale .
Hidrochinona are propietati citotoxice;1g este toxica(10-20
de frunze)5g poate fi letala.

Uvae ursi folium

Frunzele recoltate de la Arctostaphylos uva ursi sin.

Arbutus uva ursi Ericaceae strugurii ursului.

Caractere macroscopice
Frunze coriace groase pieloase cu suprafata lucioasa glabre
avand o forma obovata, spatulata. Sunt scurt petiolate cu
marginea intreaga. Pe fata superioara nervura mediana este
invaginata, iar pe cea inferioara nervurile secundare se
anastomozeaza formand o retea caracteristica. Culoarea fetei
superioare este verde deschis lucioasa , cea inferioara este mai
deschisa mata. Prin pastrare coloratia devine rosu bruna
datorita taninurilor. Lungimea aproximativ 2 cm, iar latimea 1 cm.
Gust amar astringent, fara miros.

Compozitia chimica
Arbutozida 4 10%, metilarbutozida: taninuri pana la 19%;
flavonozide reprezentate de mono si diglicozide ale cvercetolului
si miricetolului, acid chinic, acid ursolic.

Actiune si intrebuintari
Datorita arbutozidei se foloseste ca antiseptic al cailor urinare
folosindu-se indeosebi in tratamentul starilor inflamatorii
mucopurulente ale aparatului genito urinar: infuziile, decoctul,
extractul se folosesc in cistite acute si cronice , nefrite, catar
vezical. Frunzele de Vitis idaea sunt mai bine tolerate de
stomac ;se foloseste un dozaj cu 30%mai mult.
Preparatele din frunzele de strugurii ursului nu se administreaza
persoanelor insarcinate deoarece dezvolta o actiune uterotonica.