Estado Slido: Inters Farmacutico

Muchos frmacos guardan similitud con sales

inorgnicas, pero a diferencia de ellas, estn
en su mayora constituidas por compuestos
orgnicos, estos cristales son llamados
cristales moleculares.

Disol.

Estado ordenado con enlaces

Intermoleculares fuertes

Estado slido: Inters farmacutico

Todos los slidos cristalinos, tienen una estructura mnima
repetitiva llamada celda unitaria.

Estado Slido: Inters Farmacutico

Aspectos de una celda unitaria:

Unidad universal constituyente del

Cristal macroscpico.
Existen diferentes tipos de celda
Unitaria en funcin del tipo de sal
y/o tomos implicados.

Estado Slido: Inters Farmacutico

Tipos de celdas unitarias:

Estado Slido: Inters Farmacutico

Tipos de celdas unitarias:

Estado Slido: Inters Farmacutico

Polimorfismo:
Cuando un cristal presenta ms de un arreglo
cristalino, se dice que es polimorfo.
Problemticas:
Heterogeneidad en una suspensin.
Problemas a nivel de tableteado.
Problemas a nivel de flujo.
Problemas en la caracterizacin por punto de fusin.
Diferencias en valor de solubilidad.

Estado Slido: Inters farmacutico

Energa trmica
Modificacin de las interacciones
intermoleculares
Transicin de fase

Slido

Fusin del cristal

slido

Cosolvencia
EtOH

Log S
Insolubilidad

Solubilidad

% Cosolvente

Cosolvencia
Problema: La solubilidad de cierto frmaco que se desea administrar va oral
En un jarabe, presenta una solubilidad de 1cg/L en una solucin acuosa de
Sacarosa al 8%w/w a 25C, s la solubilidad se incrementa conforme se
Adiciona Etanol al medio, qu cantidad de Etanol se debe adicionar al
Medio para que en cada frasco de jarabe, de 200mL de capacidad, queden
Disueltos 40g de frmaco?
% Etanol

0.5

S (cg/L)

1.6

2.63

7.3

52.95

142.9

% Etanol

0.5

log S

0.204

0.419

0.863

1.723

2.155

Log S

% Cosolvente

Cosolvencia
Ecuacin de ajuste:

logS = 0.4324%C 0.0066

S deseada = 40g/200mL = 20 000cg/L
log S deseada = 4.3
%C = 4.3 / 0.4324 = 9.947
Si por error, el formulador del jarabe, descarga 41.5Kg de Frmaco en un
Tanque con 200L de la solucin acuosa de sacarosa y etanol al 9.94%,
qu porcentaje de frmaco se estara quedando sin disolver en el tanque?
En el tanque se pueden disolver a lo ms 4 000 000cg = 40Kg de frmaco,
Sin disolver queda el 3.6% de Frmaco.

Incompatibilidades
Incompatibilidad Frmaco-Frmaco
Incompatibilidad frmaco-excipiente

Disminucin de la efectividad del frmaco

Incremento de la toxicidad
Incremento de la inestabilidad qumica y/o
fsica

Solubilidad:
NaCl

ClNa+

Frmaco

Importante sobre todo

Cuando el Frmaco forma
Enlaces de H con el agua

Incompatibilidades
pH:
H
-

Cambios en la forma farmacutica

H+

H
-

Cambios en el pH del medio

pH

H+

Incompatibilidad
pH:
H

Cambios en la identidad
Qumica del frmaco.
Exterior
-

Interior

H+
Cambios en la distribucin
Del frmaco

Incompatibilidades
pH:
NH3
NH4+

HPO42Ca2+

Problemas de precipitacin

*
*

*
*

Ca3(PO4)2

Incompatibilidad
Ejemplos:

Frmacos ionizados, se distribuyen inadecuadamente

en sangre y lo hacen bien en orina: Aspirina o
tetraciclina en presencia de bicarbonato de sodio.
Alrededor de 500mg de Ampicilina sdica llega a
elevar hasta un pH de 8 la cantidad de 500mL de
agua.

Incompatibilidades
Precipitacin in vivo:
El flujo es un factor que ayuda
A disminuir el riesgo de precipitacin

Q es el flujo en unidades de volumen de preparado

Farmacutico por unidad de tiempo (cm3/min).

R
Q=
Sm

R es el flujo de frmaco por unidad de tiempo durante

la administracin del Frmaco (mg/min).
Sm es la solubilidad mxima del frmaco en el sistema
Donde se inyecta ste (mg/cm3).

Incompatibilidades
R
Q=
Sm

El valor resultante es el mnimo de flujo que debe de

Mantenerse en la administracin para evadir el problema
De precipitacin.

Precipitacin

No precipitacin
m = Sm

Q
No precipitacin
Precipitacin
R

Q
m = 1 / Sm

Incompatibilidades
Problema:
En la administracin de Diazepam en un compartimento de solucin salina,
Diversos flujos, R, de frmaco fueron probados con respecto a diversos
Flujos, Q, de un preparado intravenoso de Diazepam y se establecieron las
Parejas de datos de R vs Q, tales que, no se presentaba precipitacin en
El medio. Con estos datos, determine la solubilidad mxima del Diazepam,
Sm En el compartimento salino.
R
(mg/min)

0.28

0.6

1.45

Q
(cm /min)

4.97

10

17.1

Ecuacin de ajuste:
0

R = 0.294 Q +0.004

Incompatibilidades
Interaccin Catin-Anin

Incompatibilidades

Incompatibilidades
Cmo determinamos para una formulacin las zonas donde haya
Compatibilidad e incompatibilidad?
Cromoglicato de
Sodio (M)
1
Formacin de pares
inicos

Insolubilidad

Soluble
Solubilidad

1
Bromuro de tetrdecil dimetil amonio (M)

Incompatibilidades
A (M)

Si A es ms soluble
Que B

A A
B
A A
Regiones de insolubilidad

Si B es ms soluble
Que A
Lmite de solubilidad (Valores pequeos de A y B)

B B
A
B B
B (M)

Incompatibilidades
Ejemplos:

Sulfato de Neomicina y lauril sulfato de sodio (-).

Cloxacilina

Incompatibilidades
Formacin de pares inicos:

Molculas orgnicas polares

Alteracin de las propiedades del

frmaco

In de forma complementaria

Incompatibilidades
Quelatos diversos:

Tetraciclinas:

Fe2+

Deferiprona

Mg2+

PO43-

Quelato
Metlico
De tetraciclinas

Incompatibilidades
Modificacin de la absorcin de antibitico por accin de Fe2+

Incompatibilidades

Incompatibilidades
Bishidroxicumarina:

Incompatibilidades
Ciprofloxacino:

Eliminacin en orina por influencia de anticidos

Incompatibilidades

Enoxacino

Oflocacino

Norfloxacino

Incompatibilidades
Lincomicina:

Incompatibilidades
Interaccin Frmaco-empaque:

Insulina, diazepam, Acetato de Vitamina A, Fenotiazina y Tiopental Sdico

Incompatibilidades
Unin a protenas:

Cloranfenicol
Indometacina
Salicilatos
Fenilbutazona
Albmina

Incompatibilidades
+

Interacciones electrostticas

Interacciones hidrfobas fuertes

Prdida de actividad, disminucin de la absrocin

Incompatibilidades

Incompatibilidades
NH3

Cl

NH3

Pt(II)
NH3

H2O
+

Pt(II)
Cl

H20

NH3

H2O

Filtracin renal

Pt(II)
Acumulacin renal, formacin de
Agregados insolubles, dao a tejido
Insuficiencia renal.

NH3

NH3

Incompatibilidades
NH3

Cl

NaCl

Cl
Pt(II)

Pt(II)
NH3

NH3
NH3

Cl

Cl

Cae la produccin de
Complejos de albmina

Pt(II)
NH3

NH3