OPTIMIZACIN DEL TRATAMIENTO DE LA SEPSIS

Recientemente se han publicado importantes documentos en torno a la SEPSIS, que

permiten una mejor aproximacin a la comprensin y tratamiento de los procesos spticos.
Los ms destacables son:

- 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference.

Levy, Mitchell M. Crit Care Med 31(4)1250-1256. Abril 2003.

-Surviving Sepsis Campaign Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic
Shock Surviving
Dellinger. Crit Care Med 2004; 32: 858-873. Marzo 2004. Promovida por la Sociedad Europea de Cuidados
Intensivos (ESICM: European Society of Intensive Care Medicine), el Foro Internacional sobre Sepsis (ISF:
International Sepsis Forum) y la Sociedad Estadounidense de Cuidados Intensivos (SCCM: Society of
Critical Care Medicine), la campaa "Sobrevivir a la sepsis" pretende conseguir una mejora en el diagnstico,
tratamiento y supervivencia de los enfermos con sepsis.

- Practice parameters for hemodynamic support of sepsis in adult patients: 2004

update. Hollenberg. Crit Care Med, Volume 32(9).September 2004.1928-1948. Auspiciado por la SCCM.

La mortalidad de l Shock sptico est en torno al 45%..

Hay 5 actuaciones que han mostrado un considerable impacto en el tratamiento de la

sepsis1:

1.- La EGDT (Early Goal Directed Therapy) (Mortalidad 30,5% vs 46,5%)

2.- La Ventilacin mecnica con volmenes ms bajos de los tradicionales (6 vs 12

mL/Kg con P plateau de <30 cm H2O). (M =31 % vs 39,8% en SDRA)

3.- La Protena-C-activada. (M = 24,7% vs 30,8%)

4.- Control estricto de glucemia. (M = 4,6 vs 8% UCI; 10 vs 20%>5d UCI)

5.- Tratamiento con bajas dosis de esteroides. (M = 53% vs 63%)

1
Reducing mortality in sepsis: new directions Vincent, Abraham, Annane, Bernard, Rivers, Van den
Berghe Critical Care 2002, 6(Suppl 3):S1-S18 (5 December 2002).
Evidence Based Management of critically ill patients. Gropper. Anesth Analg 99:566-572.2004.
DEFINICIN DE SEPSIS

En 1992 la ACCP/SCCM Consensus Conference Bone Chest 1992:101:1644), defini:

* SIRS: Sndrome de respuesta inflamatoria sistmica:

Se produce en respuesta a diversas situaciones cnicas no siempre originadas por infeccin.
Se caracteriza por dos o ms de:

- Hipertermia >38, o Hipotermia <36C

- Taquicardia > 90 p.m.
- Taquipnea> 20 p.m, o PaCO2 < 32mm Hg
- Leucocitosis >12.000, o < 4.000/mm3, o >10% de formas inmaduras (Cayados)

* SEPSIS
Es el SIRS asociado a infeccin, o dicho de otra forma: es la respuesta sistmica a una
infeccin grave).

* SEPSIS/SIRS SEVERA
Es la Sepsis asociada con disfuncin orgnica, hipoperfusin, o hipotensin arterial (TAS
<90 mmHg, o reduccin del 40% de la TAS basal). Puede manifestarse con oliguria,
elevacin del cido lctico, o alteracin mental.

* SHOCK SEPTICO
Es la SEPSIS/SIRS SEVERA con hipotensin persistente tras resucitacin con fluidoterapia
adecuada. Los pacientes tratados con Inotrpicos o Vasopresores, pueden no estar
hipotensos aunque continen en Shock Sptico y tengan manifestaciones de hipoperfusin.

* FMO
Presencia de alteraciones orgnicas tales que la homeostasis no puede ser mantenida sin
intervencin (tipo Ventilacin mecnica, dilisis, etc.)
Aunque estas definiciones han tenido gran aceptacin y han sido comnmente utilizadas en
comunicaciones y ensayos clnicos, es tambin cierto que no dan una definicin precisa de
la sepsis y que prescinden de parmetros que resultan frecuentemente alterados.

Recientemente se celebr la Segunda Conferencia de Consenso (2001 International Sepsis

Definition Conference) (Levy. CCM 2003:31:1250), que ampla algunos aspectos:

2001 International Sepsis Definition Conference

* SIRS: aunque el concepto sigue siendo vlido se apunta la posibilidad de introducir otros
parmetros clnicos o marcadores que perfilen mejor la intensidad de la respuesta
inflamatoria (Prot C Reactiva, Pro-calcitonina, IL-6, etc.)

* SEPSIS = SIRS + INFECCION

Infeccin: es el proceso patolgico causado por la invasin de un tejido, fluido o

cavidad corporal, habitualmente estriles (no siempre) por microorganismos patgenos.
Sera una definicin similar a la de 1992.

SIRS en respuesta a la infeccin: se incluyen una serie de parmetros que con

diferente intensidad pueden estar alterados en diferentes momentos de un proceso infeccioso
y que valorados en conjunto pueden llevar al mdico a diagnosticar que un paciente est
SEPTICO. Ninguno es en s especfico de la sepsis y es en ltimo trmino el mdico quin
establece el diagnstico no tanto por un nmero dado de parmetros sino por la presencia de
algunos.
La SEPSIS se definira como una Infeccin documentada o sospechada y algunos de:

Criterios diagnsticos para la SEPSIS

a) Variables generales:
- Fiebre: T central >38,3C
- Hipotermia: T central <36C
- FC>90 X, o >2 SD el valor normal para la edad.
- Taquipnea
- Alteracin mental
- Edema significativo o balance hdrico positivo >20 mL/Kg/en 24 horas.
- Hiperglucemia (>120mg/dL) en ausencia de diabetes

b) Variables inflamatorias:
- Leucocitosis > 12000
- Leucopenia < 4000
- >10% de formas inmaduras con n de leucocitos normal.
- Protena C Reactiva > 2 SD sobre los valores normales
- Procalcitonina plasmtica > 2 SD sobre los valores normales

c) Alteraciones hemodinmicas:
- Hipotensin: TAS <90 mmHg, TAM < 70, disminucin de la TAS superior a 40
mmHg, o TAS < 2 SD sobre la normal para la edad considerada
- Sat v O2 >70%
- ndice cardiaco > 3,5 L/min/m2

d) Disfuncin orgnica:
- Hipoxemia PaO2/FiO2 < 300
- Oliguria: diuresis <0,5 mL/Kg/h durante al menos dos horas.
- Aumento de Crp >0,5 mg/dL
- Alteracin de la coagulacin: INR> 1,5 APTT > 60 s.
- leo
- Trombopenia < 100.000
- Hiperbilirrubinemia: >4 mg/dL

d) Alteraciones de la Perfusin tisular:

- Hiperlactacidemia (>1mmol/L)
- Disminucin del relleno capilar
Tambin se apunta la conveniencia de establecer un mtodo de estadiaje similar al que se
hace en Oncologa (T M N), en el que se valoren con el acrnimo de P I R O, factores tales
como: P = Predisposicin , I = Infeccin , R = Respuesta, O = rganos disfuncionantes ,
pero se deja a futura elaboracin.

Estadiaje PIRO de la Sepsis

P = Predisposicin : Condiciones premrbidas que influiran en el desarrollo de la

infeccin, sepsis, morbilidad, supervivencia, etc. (edad, sexo, estado hormonal,
polimorfismo gentico para el TNF, IL-10, IL-6, IL-1)

I = Infeccin : Lesin u organismo (tipo de germen, adquisicin comunitaria o

nosocomial, extensin, localizacin de la infeccin, etc.

R = Respuesta : Manifestaciones clnicas de la respuesta SIRS ( ej.: procalcitonina, IL-6,

HLA-Dr, TNF, prot-C-Reactiva, etc.)

O = rganos disfuncionantes:
Tipo y nmero de rganos disfuncionantes, viabilidad reversible o irreversible, etc.
Severidad de la disfuncin (SOFA, LODS, MODS)

Existen mltiples ndices de valoracin de la disfuncin orgnica. Es bastante

utilizado el SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment)

0 1 2 3 4
Resp: PaO2/FiO2 >400 400 300 200 100
Hem: Plaquetas >150 150 100 50 20
Hept BR mg/dL 1,2 1,2-1,9 2,0-5,9 6,0-11,9 >12
Cardiov: HipoTA No TAM<70 DP/DB5 DP>5/NA0,1 DP>15/NA>0,1
GCS 15 13-14 10-12 6-9 <6
Renal Crp <1,25 1,2-1,9 2,0-3,4 3,5-4/Diuresis<500 >5 <200

Con un SOFA inicial de 2-11 que disminuye en las siguientes 48 horas la mortalidad
estara por debajo del 10%.
Con un SOFA de 2-7 que aumenta o no cambia en las siguientes 48h la mortalidad estara
entre el 30-40%.
Con un SOFA de 8-11 que no cambia en 48h la mortalidad estara entorno al 60%.
Con un SOFA >11 la mortalidad se acerca al 90-100%
TRATAMIENTO

1.- RECOMENDACIONES PARA EL SOPORTE HEMODINAMICO2

2
Hollenberg.Practice parameters for hemodynamic support of sepsis in adult patients: 2004 update. Crit
Care Med, Volume 32(9). 1928-1948. September 2004.
Dellinger. Cardiovascular management of septic shock. Crit care med 31(3):946. 2003 Dellinge2r
Balk Optimun treatment of severe sepsis and shock. Evidence.. Dis Month 50:163-213.2004
 a) Principios bsicos

1. La resucitacin de los pacientes spticos se iniciar lo antes posible.

2. El Shock Sptico debe tratarse en una U de Cuidados Intensivos con monitorizacin

ECG continua y monitorizacin de la oxigenacin arterial.

3. Debe canularse una arteria para monitorizar la TA de los pacientes en shock sptico.

4. La Resucitacin estar orientada a lograr objetivos adecuados de TA, FC, diuresis

horaria, perfusin cutnea, estado mental, e ndices de perfusin tisular como la
concentracin de lactato en sangre3 y la Sat venosa mixta de oxgeno4, o regional como la
tonometra gstrica.

5. Para evaluar las presiones de llenado cardaco puede precisarse la cateterizacin venosa
central o de arteria pulmonar5.
La Ecocardiografa tambin puede ayudar a evaluar los volmenes ventriculares y la
funcin cardiaca.

b) Fluidoterapia

1.- La fluidoterapia es el primer paso en el soporte hemodinmico. En las primeras 6

horas el objetivo sera conseguir:

PVC = 8-12 mmHg (En V Mecnica 12-15)

TAM 65 mmHg
Diuresis>0,5mL/Kg

Sat v central O2 (Vena Cava Superior), o mixta (Swan distal) O2 70% (B)

2.- Cristaloides6 y coloides7 son igualmente efectivos. (B)

33
El lactato puede o suele estar elevado por encima de 2 MEq/L en los pacientes spticos. Los supervivientes
muestran tendencia a que baje, mientras que en los que fallecen suele persistir elevado: Nguyen. Early lactate
clearance is associated with improved outcome in severe sepsis and septic shock. Critical Care Medicine.
32(8):1637-1642, August 2004.
44
La SvO2 normal en crticos suele ser de 70-75%. Una SvO2 persistentemente baja indica una extraccin de
O2 incrementada, sugestiva de mala evolucin. Puede medirse en muestras de sangre del corazn derecho (AP
o AD) o de forma continua con catter fiberptico.
55
El uso del Swan Ganz contina siendo cuestionado. En un reciente estudio randomizado, en 1994 pacientes
quirrgicos de alto riesgo, la mortalidad fue de 7,7% en los que no tuvieron SG y del 7,8% en los que
tuvieron: Sandham. N Eng J Med 348(1)5-14. 2003. En 681 pacientes en shock o SDRA tampoco mostr
beneficio: Richard . Early use of the pulmonary artery catheter and outcomes in patients with shock and acute
respiratory distress syndrome: a randomized controlled trial. JAMA. 2003;290:27132720
 3.- Considerar monitorizacin hemodinmica invasiva orientada a conseguir las presiones
de llenado que proporcionen un mejor gasto cardiaco y volumen/latido si el paciente no
responde a la fluidoterapia rpidamente. La mayora de los pacientes lo consiguen con una
PCP de 12-15 mmHg (ver Nota 3). Si la TA vara con la respiracin, puede ser indicio de
que el paciente probablemente responda positivamente a cantidades adicionales de
fluidoterapia. (D)
4.- La concentracin de Hgb debe mantenerse entre 8-10 gr/dL, aunque los pacientes con
bajo gasto, baja Sat venosa mixta de O2, acidosis lctica, alteraciones de la perfusin
gstrica o enfermedad pulmonar o cardiaca significativa, pueden beneficiarse de una
transfusin para lograr una concentracin de Hgb algo ms elevada. (C)

5.- EGDT (Early Goal Directed Therapy)8 (E ) transfundir para Ht>30 y administrar DB
hasta 20g/Kg/min, si tras alcanzar una PVC de 8-12 + vasopresores la Sat vO2 no
llega a 70%9. (B)

66
Los cristaloides ms utilizados son el Salino 0,9% y el Ringer Lactato. Experiencia limitada con Salino
hipertnico de 400-2400 mEq/L: 1 gr de ClNa tiene 17 mEq de Na. Holcroft JW: Hypertonic saline for
resuscitation of the patient in shock. Adv Surg 2001; 35:297
77
Coloides: Albmina al 5%, 25%, etc. Mejor 5%. Albmina vs Salino en 7.000 pacientes no mostr
diferencias en la mortalidad. Finfer S: A comparison of albumin and saline for fluid resuscitation in the
intensive care unit. N Eng J Med 2004; 350:22472256.
Hidroxietilalmidn: Voluven 6%, efecto durante 4-6 h. Puede afectar a la coagulacin (F VIII) y est descrita
posible reaccin anafilctica.
8
Pueden necesitarse unos 6-10L de cristaloides o 2-4L de coloides en las primeras 24 h.
98
EGDT: En 263 pacientes la administracin de 500 mL de cristaloide /30 minutos hasta PVC 8-12 Si
tras ello la TAM es <65 ( vasopresores. Luego, si la Sat vO2 es <70% transfundir hasta Hto >30%... Si la
SatvO2 sigue siendo <70% dar Dobuta a 2,5 gr/Kg/min subiendo 2,5 cada 30 min hasta que la Sat sea >70%
hasta un mximo de 20 gr/Kg/min ,.baj la mortalidad del 46 al 30%, mejorando tambin el lactato, el
APACHE etc. Rivers E, Nguyen B: Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic
shock. N Eng J Med 2001; 345:13681377.
 c) Vasopresores

1.- Se inician tras la fluidoterapia, y si la situacin es grave, puede hacerse de forma

concomitante. (E)

2.- La Dopamina y la Noradrenalina son efectivas para aumentar la TA y ambas pueden

utilizarse de primera eleccin. (D)
La DP sube ms el GC que la NA, lo que puede resultar beneficioso en pacientes con
funcin cardiaca comprometida, pero produce ms taquicardia y arritmias.
La NA puede ser ms efectiva como vasopresor. (la experiencia clnica es bastante
favorable a su uso y mejor precozmente). (C)

3.- La Adrenalina puede considerarse en casos de hipotensin refractaria, aunque suele

tener efectos adversos (aumenta el lactato) y puede disminuir la perfusin mesentrica. (D)

4.- La Vasopresina10 puede estar indicada en pacientes con shock refractario a altas dosis de
otros vasopresores (0,01-0,04 U/min). (E). No debera utilizarse en pacientes con ndice
cardiaco < 2-2,5L/min/m . No hay datos concluyentes sobre su aportacin en trminos de
2

supervivencia.

5.- No se recomienda DP a bajas dosis para mantener la Funcin renal.11 (B)

6.- Los pacientes con hipotensin refractaria a las catecolaminas vasopresoras pueden
beneficiarse de dosis de reemplazamiento de esteroides (Hidrocortisona 100 mg/8h o 200-
300mg/d en PC) .(ver ms abajo) (C)

1010
Obritsch (2004). Effects of Continuous Vasopressin Infusion in Patients with Septic Shock. Ann
Pharmacother 38: 1117-1122 . En 102 pacientes aument un 15% la TA, disminuy un 9% la FC, y permiti
reducir un 25% la Dopa. Dosis 0,110,17 u/min. La recomiendan si la respuesta a otros vasopresores no es
satisfactoria.
Landry DW: Vasopressin deficiency contributes to the vasodilation of septic shock. Circulation 1997;
95:1122: La Vasopresina endgena tendra un efecto de restaurar la TA en diversos tipos de shock pero en el
shock sptico parece que esta respuesta estara disminuida y que sus niveles seran bajos 0,04 U/min (0,01-
0,08) aumentaran la TA y la diuresis pudindose disminuir la administracin de catecolaminas.
PatelBM, : Beneficial effects of short-term vasopressin infusion during severe septic shock. Anesthesiology
2002; 96:576. Terlipresina :1 mg en bolo OBrien A, M: Terlipressin for norepinephrine-resistant septic
shock. Lancet 2002; 359:1209. Prometedor.
1111
En 328 pacientes de 23 UCI no mostr beneficio alguno. Bellomo R: Low-dose dopamine in patients with
early renal dysfunction: A placebo-controlled randomised trial.. Lancet 2000; 356:2139).
 d) Inotrpicos

1.- La Dobutamina es el medicamento de eleccin en pacientes con bajo gasto y/o bajas Sat
vO2 y una TA adecuada tras la Fluidoterapia. Puede dar Hipotensin y/o taquicardia,
especialmente en los pacientes con presiones de llenado bajas. (C)

2.- En pacientes con evidencia de hipoperfusin la DB puede aumentar el GC y mejorar la

perfusin de rganos. Pero la estrategia de subir el GC de forma rutinaria hasta un nivel
determinado (IC>4,5) no mejora el resultado. (B)

3.- Un vasopresor + un inotrpico12 (p.ej. Noradrenalina + DB) pueden utilizarse de

forma independiente para mantener la TA por un lado y aumentar el GC por otro. (C)

VASOPR/INOTR Presentacin Dilucin 1 mL Inicio Mantenimiento para 70Kg

Dopamina 200 mg/10mL 1g /250 , 4mg 2,5-5g /Kg/min 2 20-50 g /Kg/min 2-45 mL/h
Noradrenalina Norepi 10mg/10mL 50mg/250, 200g 0,5 g /Kg/min 0,2-1-3,3g/Kg/min 4-20-60mL/h
Adrenalina 1 mg/1mL 10mg /250, 40g 1-5 mg (*PCR) 0,05-1 g /Kg/min 5-90 mL/h
Dobutamina 250 mg/20mL 1 gr/250, 4mg 2,5-5 g /Kg/min 2 20-30 g /Kg/min 2-30 mL/h

1212
Martin C,: Effects of norepinephrine plus dobutamine or norepinephrine alone on left ventricular
performance of septic shock patients. Crit Care Med 1999; 27:1708. La combinacin NA/DB es atractiva.
2.- ANTIBIOTERAPIA

1.- Los cultivos (hemocultivos, orina, P lumbar, esputo, etc) deben obtenerse antes de iniciar
la antibioterapia. Al menos deben obtenerse dos Hemocultivos: uno percutneo y otro a
travs del catter salvo que se haya insertado hace < 48h) (D)

2.- Los procedimientos diagnsticos (RX,ECO, TAC,etc se llevaran a cabo lo antes posible
valorando el riesgo que pueda suponer el traslado del paciente o la utilizacin de
procedimientos invasivos) .(E)

3.- Debe iniciarse la administracin de antibiticos en la primera hora posterior al

diagnstico de Sepsis, tras la obtencin de muestras para cultivo. (E)

4.- El tratamiento emprico inicial13 se har con uno o ms antibiticos que

presumiblemente sean activos frente al organismo que se sospeche y que penetren
adecuadamente en el tejido afectado, teniendo en cuenta la flora y la susceptibilidad de los
grmenes de la comunidad o el hospital (D), as como los pertinentes ajustes de dosis. Con
carcter general la gua Sanford del 2004, u otras similares, recomiendan la antibioterapia
emprica ms apropiada segn la fuente sospechada o confirmada de sepsis.

5.- Reconsiderar el tt antibitico a las 48-72h en base a los cultivos o nuevos datos clnicos
obtenidos. (E)
La terapia combinada una vez identificado el germen no parece aumentar la efectividad,
aunque: a) algunos expertos prefieren terapia combinada en infeccin por Pseudomona. (E).
y b) la mayora de los autores usan terapia combinada en pacientes neutropnicos. (E)

13
Garnacho-Montero: Impact of adequate empirical antibiotic therapy on the outcome of patients admitted to
the intensive care unit with sepsis . Critical Care Medicine. 31(12):2742-2751, December 2003. La eleccin
del antibitico apropiado redujo la mortalidad en un 19,8% en los pacientes spticos y en un 43,4% en los de
shock sptico. (406 pacientes, shock sptico 185, diagnstico microbiolgico en 67%, se pudo comprobar lo
adecuado del tt antibitico en 270 pacientes). Los que tuvieron una antibioterapia emprica inadecuada
tuvieron una mortallidad > 80%.
3.- CONTROL DEL FOCO INFECCIOSO14

1-. Drenaje precoz de las colecciones infectadas (absceso, empiema, artritis sptica,
pielonefritis, colangitis, etc.). Desbridamiento (fascitis necrotizante, necrosis pancretica
infectada, infarto intestinal, mediastinitis, etc.). La retirada de dispositivos cmo catteres,
sonda urinaria, tubo endotraqueal colonizado, DIU, prtesis, vlvulas etc. infectadas, se har
segn criterios clnicos de oportunidad. El control definitivo puede requerir resecciones
(colecistectoma en colecistitis gangrenosa, amputacin de miembros en mionecrosis por
clostridium, reseccin intestinal en diverticulitis, etc. (E)

2.- Para conseguir los objetivos del punto anterior se valorar el potencial riesgo/beneficio,
y se intentarn los mtodos potencialmente menos lesivos (p.ej. drenaje percutneo versus
drenaje quirrgico). (E)

3.- Estas actuaciones se efectuarn lo antes posible, tras la resucitacin inicial. (E)

4.- Las vas intravasculares potencialmente infectadas se retirarn tambin lo antes posible
tras asegurar otro acceso vascular apropiado. (E)

14
Tsiouto AG. Management of septic shock: current concepts, with a particular emphasis on the role of source
control, and future perspectives. Eur J Anast 21:337-360. 2004.
4.- ESTEROIDES

1.- Hidrocortisona 200-300 mg/d iv en 3 o 4 dosis, o en PC, est indicada en pacientes en

shock sptico que precisan vasopresores tras adecuada reposicin hdrica. (C)

a) Algunos utilizan test de estimulacin con 250 gr de ACTH para identificar a los que
responden con aumento >9 gr/dL en el cortisol plasmtico a los 30-60 min de la
administracin de ACTH, que no seran susceptibles de tratamiento con Hidrocortisona15.
No debe esperarse al resultado para tratar16. (E)
b) La duracin del tt no est clara. Se puede disminuir cuando se resuelva el shock y
retirar a los 6 das.
c) Algunos aaden Fludrocortisone (50 gr/d oral). (E)

2.- No debe utilizarse ms de 300 mg/d.17 (A)

3.- Si no hay shock no deben utilizarse corticoides en el tt de la Sepsis. (E)

5.- PROTENA-C ACTIVADA (DROTRECOGINA)

1515
Anane D. JAMA 2002;288:862-871 . 300 pacientes de 19 UCI francesas tratados con Hidrocortisona
(50mgx4/d) + Fludrocortisone 50 mg/d oral durante 7 das. En los que tuvieron un test negativo al ACTH la
mortalidad fue del 63% con placebo y del 53% con esteroides. En los que respondieron al ACTH no hubo
diferencia.
1616
Cooper, MS .Current Concepts: Corticosteroid Insufficiency in Acutely Ill Patients. N Enj J Med
2003;348:727-734.
1717
Recientemente un metaanlisis confirmaba la conveniencia de administrar esteroides a dosis bajas.
Minneci, . (2004). Meta-Analysis: The Effect of Steroids on Survival and Shock during Sepsis Depends on
the Dose. Ann Intern Med 141: 47-56.
Un editorial en la misma revista afirmaba que no est tan claro, que de momento debera darse a los que
tienen una cierta insuficiencia suprarrenal y que hay un estudio en curso llamado CORTICUS en el que se
testa la hiptesis de que 50mgx4x5das reduzca la mortalidad a los 28 d en un 10% en pacientes cuyo cortisol
no aumente ms de 248 mmol/L en respuesta a ACTH. J. M. Luce. Physicians Should Administer Low-Dose
Corticosteroids Selectively to Septic Patients until an Ongoing Trial Is Completed. Ann Intern Med,
July 6, 2004; 141(1): 70 - 72.
Otro metaanlisis conclua que se debe tratar y discontinuar si no se prueba que hay insuficiencia suprarrenal
relativa. Burry (2004). Role of Corticosteroids in Septic Shock. Ann Pharmacother 38: 464-472
 1.- Se recomienda la administracin de Protena C activada recombinante en los pacientes
spticos con APACHE 25, FMO, shock sptico o SDRA inducido por la sepsis siempre
que no haya contraindicaciones. (B)

Prowess (Protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis) :N Eng J Med 344(10):699-709. 2001. Efficacy and Safety
of Recombinant Human Activated Protein C for Severe Sepsis. Bernard,Vincent. : 1690 pacientes de 164 hospitales de
11 pases (840 placebo/850 PCA 24g/Kg/h durante 96h). Mortalidad 30,8% placebo/24,7 tratados. Sangrado
importante 3,5% PCA/2% placebo.
Acta a diversos niveles en la SIRS: Ejerce su efecto antitrombtico inactivando el factor Va y VIIIa, limitando as la
generacin de Trombina, con lo que la respuesta inflamatoria, antifibrinoltica y procoagulante inducida por la trombina se
ve reducida. Tambin inhibe la produccin de citokinas inflamatorias como el TNF-, InterLeukina-1 e IL-6. Aumenta la
respuesta fibrinoltica inhibiendo la PAI-1.
Criterios de entrada: infeccin conocida o sospechada + al menos 3 criterios SIRS (T38C o 36C; FC>90 salvo
que sea por otras causas o frmacos; FResp 20 o PaCO232 o Ventilacin mecnica por IRA; Leucocitosis12000 o
4000 o >10% de formas inmaduras) + al menos dos fallos orgnicos: Cardiovascular TAS90 o TAM70 tras
resucitacin y volumen intravascular adecuado, o necesidad de vasopresores para mantener dichas cifras tras la
resucitacin con volumen. Renal: diuresis0,5cc/Kg/h tras la resucitacin. Respiratorio: PaO2/FiO2<250 o <200 si el
pulmn es el nico rgano disfuncionante. Hematolgico: Plaquetas <80.000 o con una disminucin del 50% en tres das
previos. Metablico pH7,3 o dficit de Base 5 con niveles de lactato >1,5 veces el valor normal /laboratorio).
Criterios de exclusin: Edad <18; Peso>135; Plaquetas <30000, ciruga mayor 12 h antes, ciruga SNC; o ictus
hemorrgico 3 meses antes; Hemorragia digestiva 6 semanas. Estados hipercoagulables (dficit hereditario o resistencia a
Prot C, S o ATTIII, anticuerpo anticardiolipina o antifosfolpido, lupus anticoagulante, homocisteinemia; TEP o TVP 3
meses. Situaciones terminales o rechazo de tratamientos agresivos o enfermedades como neoplasias con expectativa de
vida < 28d. VIH con CD4<50. Tx de mdula sea, pulmn, hgado, pncreas o ID. IRcrnica requiriendo dilisis.
Hipertensin porto sistmica, ictericia crnica, cirrosis, ascitis. Pancreatitis con infeccin no demostrada. Medicaciones
como: Heparina teraputica 8 horas antes, Sintrom 7 d antes con IP bajo, AAS> 650 mg/d o trombolticos 3 das antes,
glicoproteina 7 d antes, ATT a dosis >10000U 12 horas antes, o Prot C 24h antes.
Comentario: El frmaco ha sido aprobado por la FDA y la EMEA (la Agencia Europea de Evaluacin del Medicamento),
sin embargo se ha sealado que la interpretacin del Prowes es delicada: Durante el ensayo clnico el protocolo se
modific, excluyndose a los enfermos con un mayor riesgo de fallecimiento no relacionado con la sepsis, e igualmente se
modific el modo de fabricacin de la Protena C activada. Anlisis post-hoc han evidenciado subgrupos de enfermos que
podran obtener beneficio de la Drotrecogina y otros que estaran expuestos a riesgos de sangrado grave. Sin embargo
estos estudios no permiten ms que establecer hiptesis. En 2001 la FDA confirm los resultados del PROWESS pero
cuestion algunos puntos sobre la interpretacin del ensayo y el uso apropiado del frmaco. En el comit de expertos
(Anti-infective Drugs advisory Commitee) de la FDA la mitad votaron a favor y la otra mitad en contra de su aprobacin.
La EMEA recomend: la concesin de la autorizacin de la comercializacin de la Drotrecogina alfa en circunstancias
excepcionales debido a que en el estado actual de conocimiento cientfico el solicitante no puede proporcionar
informacin exhaustiva sobre la seguridad y la eficacia del medicamento, y que el titular de la autorizacin presentar
informacin adicional sobre la posible interaccin entre Drotrecogina y Heparina, as como informacin sobre los casos
de sangrado. (EMEA 2002: CPMP/2471/02)
En los pacientes menos graves es donde menos eficaz es el frmaco y ms incidencia de hemorragia grave se presenta.
El coste del tratamiento completo por paciente de 70 Kg tratado con Drotrecogina alfa/Protena C activada es de 8.121 .
La mortalidad en pacientes del Prowess con Apache>25 tratados con PCA fue del 30,9% frente al 43,7% de los tratados
con placebo. Los que tenan un Apache<25 tuvieron una mortalidad del 19% en ambos grupos.
En los primeros 720 pacientes la diferencia en mortalidad fue solo del 2% ().
Recientemente se ha publicado otros estudios sobre la administracin de Xigris: Wheeler: Baseline characteristics and
survival of adult severe sepsis patients treated with drotrecogin alfa (activated) in a global, single-arm, open-label trial
(ENHANCE). Chest 2003; 124 (suppl):91S: 2378 pacientes de 400 hospitales en 25 pases fueron tratados con
Drotrecogin. La mortalidad fue del 25,3% (24,7% en el Prowess). Dhainaut Protein C/activated protein C pathway:
Overview of clinical trial results in severe sepsis. Cril Care Med.. 32(5) Supt:S194-S201, May 2004. Eichacker
Recombinant human activated protein C in sepsis: Inconsistent trial results, an unclear mechanism of action, and safety
concerns resulted in labeling restrictions and the need for phase IV trials. Critical Care Medicine. 31(1) Supplement:S94-
S96, January 2003. HaleyAssesing its clinical use. Am J Med Sci 2004. Deans Substantiating the concerns about. CCM
32:2542 2004.

Se adjunta el protocolo de Lilly al final.

6.- CONTROL DE GLUCEMIA

 1.- Mantener una glucemia<150 mg/dL18 (D)

2.- La estrategia de mantener unos niveles bajos de glucosa se consigue mejor con un
protocolo de nutricin que provea un aporte continuo de glucosa. Preferentemente por va
enteral.19 (E )

7.-VENTILACIN MECNICA

1818
Van der Berghe. N Eng J Med 2001:345.Intensive insulin therapy in the critically ill patients. En 1548
pacientes de UCI el control de glucemia entre 80-110 mg disminuy la mortalidad del 8 al 4,6% (20% vs
10,6% en los de estancia >5das), as como la mortalidad intrahospitalaria en un 34%, las bacteriemias en un
46%, el FRA precisando dilisis en un 41%, el nmero de transfusiones en un 50%, la polineuropata del
crtico en un 44%, y requirieron menos V mecnica y estancia en UCI. En un anlisis post hoc en JAMA
2003:2041 Finney dice que basta con mantener la glucemia < 150 mg/dL, lo cual es ms fcil de controlar.
Krinsley. Effect of an intensive glucose management protocol on the mortality of critically ill adult patient.
Mayo Clin Proc 2004;79(8):992-1000. Aplican un protocolo ms sencillo para obtener una glucemia <140,
usando insulina en perfusin solo si la glucemia es >200 en dos ocasiones sucesivas. 800 pacientes.
Disminuy la mortalidad intrahospitalaria en un 29,3%, el FRA en un 75%, los pacientes que requirieron
transfusin en un 18,7%, y la estancia en UCI en un 10,8%. Se adjunta el protocolo al final.
1919
No hay recomendaciones firmes sobre la nutricin de pacientes spticos. Una aproximacin aceptable es
dar 25-30 kcal/kg/d, 1,2-1,5-2 gr AA/Kg/d, dar menos de 5gr GL/Kg/d, y <30% de caloras en forma de
lpidos: siempre que sea posible usar va digestiva. Practice Management Guidelines for Nutritional Support
of the Trauma Patient. Jacobs. J Trauma 57(3): 660-679 Sep 2004.
La American College of Chest Physicians recomienda prcticamente lo mismo. Cerra: Applied nutrition in
ICU patients: a consensus statement of the American College of Chest Physicians. Chest 1997; 111:769-778.
Incluso las recomendaciones pudieran no ser adecuadas. Krishan. Caloric Intake in Medical ICU Patients*:
Consistency of Care With Guidelines and Relationship to Clinical Outcomes.Chest 2004;124: 297: los que
reciben menos de 18 kcal(Kg(d van mejor
Las frmulas enriquecidas en arginina, glutamina, acidos grasos -3 , nucleotides (RNA), etc no han
demostrado convincentemente su eficacia y todava est por definir la dieta ideal. Tampoco es fcil evaluar la
idoneidad del estado nutricional: balance N2, prealbmina, calorimetra, prot C reactiva, etc. Las Guidelines
de la ASPEN (JPEN 26.Supl En 2002) que llamativamente no hacen recomendaciones especficas para la
sepsis tambin apuntan en la misma direccin (Por ejemplo referido a los GQ dicen There is no current role
for the routine use of specific nutrients and anabolic agents (e.g., arginine, glutamine, omega-3 fatty acids,
vitamins, trace minerals, antioxidants, growth hormone oxandrolone, etc) in burn patients. (B). En cualquier
caso su uso est autorizado.
Tambin la va enteral tiene sus problemas . Scolapio J Clin GastroEnt 38(5) 403-407. Jun 2004 Mayo
Clin .A Review of the Trends in the Use of Enteral and Parenteral Nutrition Support
 (en la lesin pulmonar aguda (ALI) o distress respiratorio (SDRA) inducido por la sepsis)

1.- Deben evitarse Vt altos que inducen P plateau elevadas. El Objetivo es conseguir un Vt
de 6mL/Kg con una presin plateau menor de 30 cm H2O20. (B)

2.- La Hipercapnia permisiva es adecuada en pacientes con ALI/SDRA si responde a la

necesidad de mantener Vt y P plateau bajas. (C). (No si existe aumento de la PIC). Puede
considerarse el uso de Bicarbonato para paliar el efecto de la hipercarbia.

3.- Deber prefijarse una cierta PEEP para prevenir el colapso alveolar. Puede hacerse
guindose por la PaO2/FiO2 por la Compliance mxima. Puede aplicarse en intubados o con
mascarilla. (E )

4.- Si se tiene experiencia con ello puede considerarse el decbito prono en pacientes con
PaO2/FiO2 muy bajos (unas 6-12h/d). Tiene sus peligros como la traslocacin del tubo o de
las vas venosas, o problemas con la N Enteral.21 (E)

5.- La cabecera debe situarse en general a unos 45. (C)

6.- Deber iniciarse el destete y practicar una prueba de respiracin espontnea en los
pacientes que puedan despertarse, que estn hemodinmicamente estables, que no tengan
nuevas complicaciones potencialmente graves, que tengan requerimientos de ventilatorios y
de PEEP bajos, y cuyo nivel de FiO2 requerido pueda administrarse con mascarilla o cnula
nasal. El test de respiracin espontnea puede hacerse manteniendo un pequeo soporte de
presin o con una pieza en T. (A)

8.- ADMINISTRACIN DE PRODUCTOS SANGUNEOS

2020
Brower N Eng J Med 342(18):1301-1308.2000.Ventilation with Lower Tidal Volumes as Compared with
Traditional Tidal Volumes for Acute Lung Injury and the Acute Respiratory Distress Syndrome. Pararon el
estudio en 861 pacientes porque la mortalidad era del 39,8%/31% en tratados con VT de 12mL/Kg vs
tratados con VT de 6 mL/Kg y una Pplateau < 30cmH2O.
Vincent2 seala que 7-8 mL/Kg puede ser ms fcil e igualmente beneficioso. Chest 126:552. Ag/04.
Rouby: Mechanical Ventilation in Patients with Acute Respiratory Distress Syndrome. Anesthesiology.
101(1):228-234, July 2004 .Parece razonable aplicar un VT de 6-10mL/Kg si la Pplateau se mantiene por
debajo de 30, y aumentar la FR hasta 20-30 Xvigilando que no se produzca PEEP intrnseca. Tambin
recomienda permitir cierto grado de respiracin espontanea sedando solo hasta un ndice 2-3 de la escala de
Ramsay. (s que parece bastante razonable.)
2121
Prone Position in ARDS. Are We Looking at a Half-Empty or Half-Full Glass? Alain F. Broccard, Chest.
2003;123:1334-1336.Parece que est demostrado que puede ser seguro y que mejora los gases en 2/3 de los
pacientes, pero todava no se ha demostrado que mejore la mortalidad (vaso medio lleno).
 1.- Una vez resuelta la hipoperfusin tisular y en ausencia de circunstancias tales como
enfermedad coronaria, hemorragia aguda, o acidosis lctica se deben transfundir hemates
solo si la Hgb< 7 g/dL, y se transfundir para alcanzar un nivel de 7-9 mg/dL 22. (B) (ver
apartado de fluidoterapia)

2.- La eritropoyetina (EPO) no est recomendada en la anemia asociada a la sepsis, pero

puede ser usada en spticos con otros problemas como la insuficiente produccin de
hemates asociada a la insuficiencia renal.23 (B)

3.- El uso rutinario de Plasma para corregir las alteraciones analticas de la coagulacin no
est recomendado en ausencia de sangrado o previsin de procedimientos invasivos o
ciruga. (E)

4.- La Antitrombina no est recomendada en el tratamiento del shock sptico. (B)

5.- Se deben transfundir Plaquetas si trombopenia<5000. Tambin puede indicarse si la

cifra est entre 5000 y 30000 y hay riesgo o evidencia de sangrado.
Para ciruga o procedimientos invasivos es recomendable que la cifra de plaquetas sea
superior a 50.000. (E)

22
Hebert. A multicenter trial of transfusion in critical care. N Eng J Med 340:409.1999
23
Pajoumand. Ann Pharm 38:641. 2004. Use of Epoetin Alfa in Critically Ill Patients. Two prospective,
randomized studies have demonstrated decreased transfusion requirements associated with EPO
administration in medical/surgical patients who were in the ICU for at least 3 days and had hematocrit
concentrations <38%. No differences were found in length of stay or mortality. A multicenter trial found that a
restrictive strategy of RBC transfusion (hemoglobin goal 79 g/dL) was associated with in-hospital mortality
lower than that with a more liberal approach, which calls into question the 38% hematocrit goal in the EPO
trials.
Anderson, Usefulness of Recombinant Human Erythropoietin in Critically Ill Patients. Clin Pul Med.
10(3):183-184, May 2003
Corwin,; EPO Critical Care Trials Group Erythropoietin and Transfusions Among Critically Ill Patients.
JAMA. 289(12):1512, March 26, 2003In critically ill patients, weekly administration of 40 000 units of
rHuEPO reduces allogeneic RBC transfusion and increases hemoglobin. Further study is needed to determine
whether this reduction in RBC transfusion results in improved clinical outcomes. MacLaren, Use of
exogenous erythropoietin in critically ill patients. J Clin Pharm & Therap. 29(3):195-208, June 2004.
9.- PROFILAXIS DE TROMBOSIS

1.- Est indicada la profilaxis con Heparina no fraccionada o con Heparina de Bajo
peso24. Si hay contraindicacin por sangrado activo, hemorragia cerebral reciente,
coagulopata severa, etc., considerar sistemas mecnicos (medias, etc.) (A)

10.- SEDACIN, ANALGESIA Y RELAJACIN

1. Debern utilizarse protocolos que incluyan objetivos segn una escala estandarizada. (B)

2.- Es recomendable tanto si la sedacin es con bolos intermitentes como si es continua,

intercalar periodos diarios de retirada o disminucin de la sedacin para permitir el
despertar y el reajuste de dosis25. (B)

3.- Los bloqueantes neuromusculares procurarn ser evitados en lo posible por el riesgo
de bloqueo muscular prolongado tras su retirada. Si tienen que utilizarse ms all de las
primeras horas, sea de forma intermitente o continua, se debe monitorizar la profundidad del
bloqueo. (E)

24
Prevention of Venous Thromboembolism: The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and
Thrombolytic Therapy. Chest 126(3) September 2004 Supplement.338S-400S.Geerts, WH.
25
Kress. Daily Interruption of Sedative Infusions in Critically Ill Patients Undergoing Mechanical
Ventilation. New England Journal of Medicine. 342(20):1471-1477, May 18, 2000. Bajo la duracin de la
VM de 7,3 a 4,9d, y la estancia de 9,9 a 6,4 . 128 pacientes. Gorman. (2004). Best evidence in critical care
medicine: Daily interruption of sedative infusions in critically ill patients undergoing mechanical ventilation.
Can. J. Anaesth 51: 492-493. Schweickert, Daily interruption of sedative infusions and complications of
critical illness in mechanically ventilated patients *. Critical Care Medicine. 32(6):1272-1276, June 2004.
Tambin con buenos resultados
11. DILISIS

En pacientes spticos con FRA tanto la HFVV continua como la HD son apropiadas,
aunque la HFVV ofrece un manejo de fluidos ms fcil. (C)

*Un tema controvertido es el de si la Hemofiltracin puede coadyuvar al tratamiento de la

sepsis en pacientes sin FRA, mediante la depuracin de citokinas26. No hay evidencia al
respecto.

26
Critical Care 2000, 4:69-71 Hemofiltration in sepsis: where do we go from here?JA Kellum
Hemofiltration as an adjunct to therapy for sepsis is now 10 years old. Despite early successes and significant
theoretical advantages, the treatment remains experimental. Hemofiltration can remove a wide array of
inflammatory mediators from the circulation. To date, more than 30 studies have shown that cytokines and
other small soluble molecules can be removed using this technique, although the size of the effects and the
mechanisms are still in question
Continuous venovenous hemodiafiltration for renal failure and sepsis Kutsogiannis CMAJ 2000;162:537-8
Faltan ensayos grandes randomizados por lo que el papel de la HF en el tt de la sepsis y el SIRS continua
siendo controvertido. Specific limitations with the use of continuous renal replacement therapy for sepsis and
SIRS include the middle-molecular weight of most cytokines (< 30 000 daltons), which require clearance
through convection (not diffusion), and the need for more than 100 L of replacement fluid daily to achieve
clinically meaningful clearances of some inflammatory mediators.
Bellomo. A phase II randomized, controlled trial of continuous hemofiltration in sepsis. Crit Care Med.
2002;30(1):100-6.
Venkataraman,Kellum JA: Extracorporeal blood purification in severe sepsis. Crit Care 2003; 7:139145
Continuous renal replacement therapy in severe sepsis or septic shock without ARF. much works remains
to be done before we can understand the effects of CRRT in severe sepsis/septic shock. Accordingly, we do
not believe the case exists yet for using CRRT as adjuvant treatment for severe sepsis
Reinhart: EASy-Study Group. Open randomized phase II trial of an extracorporeal endotoxin adsorber in
suspected Gram-negative sepsis. Crit Care Med 2004; 32:16621668
Grass Crit Care Med 2004;32:1792:editorial en el que dicen que a pesar del fracaso de estudio EASY en
demostrar la efectividad de la depuracin extracorporea de endotoxinas como tt de la sepsis, el tema sigue
mereciendo ser investigado. Cole Aphase II Controlled trial of HFVVC en Sepsis.
Un problema puede ser que a la vez que se eliminan mediadores pro-inflamatorios se eliminan tambin los
anti-inflamatorios.
12.- PROFILAXIS DE ULCERAS DE STRESS

1.- Debe hacerse en todos los paciente spticos. Los H2 antagonistas son de eleccin frente
al Sucralfato. Los inhibidores de la bomba de protones no han sido testados adecuadamente
frente a los H2 antagonistas, aunque si est demostrada su capacidad para elevar el pH de
forma similar27. (A)

13.- BICARBONATO

27
De Priest, Stress Ulcer Prophylaxis. Critical Care Medicine. 32(7):1626, July 2004. Dice que para hablar de
una recomendacin de grado A se necesitan al menos dos grandes estudios randomizados y que los estudios
que se citan en las recomendaciones son demasiado antiguos (tres los que se citan en la Survivingson de
antes de 1980 e incluyen en total 352 pacientes)y como mucho permitiran una recomendacin de grado C.
[[En un estudio de 1998 (Cook. N Engl J Med 1998;338:791-7.) se compar en 1200 pacientes en Vmecnica,
1gr/6h de Sucralfato por sonda con placebo, y 50 mh/8h de Ranitidina iv con placebo, y se vio que tuvieron
menos sangrado (1,7 vs 3,8%) los tratados con Ranitidina (S), y que la incidencia de Neumona fue de 19,1%
en Ranitidina y de 16,2% en Sucralfato (NS). As pues ni la mortalidad, ni la incidencia de neumona, ni la
estancia mostraron diferencias significativas, y s el sangrado]] Pero el caso es que solo el 6% de los
pacientes eran spticos. Dellinger en su respuesta CCM 32:1627.2004, considera que es una crtica a tener
en cuenta y bastante slida. Cook2
Allen. Stress Ulcer Prophylaxis in the Postoperative Period [Am J Health-Syst Pharm 61(6):588-596, 2004.
Sealan que la frecuencia de sangrado en los estudios ms recientes es muy baja, tanto con profilaxis como
con placebo y que la reduccin del sangrado con profilaxis es pequea, o imperceptible si no hay factores de
riesgo. (J Crit Care 17 (4): 240. 2002) (Crit Care Med 30(5):1175. 2002). Parecido con Omeprazol.Dildizyas
 1.- No se recomienda administrar bicarbonato para mejorar la situacin hemodinmica o
reducir los requerimientos de vasopresores en la acidosis lctica inducida por la
hipoperfusin cuando el pH sea >= 7,15.28 (C).
(Por debajo de 7,15 no se ha estudiado).

14.- LIMITACIN DEL SOPORTE VITAL

1.- Deber discutirse con el paciente o sus familiares. (E)

15 .- Otros tratamientos que hoy por hoy no entran en las recomendaciones seran:
Anticuerpos anti TNF, antiendotoxina, anti C5a, ibuprofen, reemplazamiento de clulas endoteliales, agentes
anti-apoptosis, factores de crecimiento IGF-1, IGFBP-3 bloqueantes proteosome, interferon-7, interleukin-12,
anticuerpos contra el factor inhibidor de la migracin de los macrfagos, Inmunoglobulinas G M.,
Tambin sealar que otros tratamientos que parecan muy prometedores no han demostrado ser eficaces 29

28
Forsythe SM: Sodium bicarbonate for the treatment of lactic acidosis. Chest 2000; 117: 260267. No
recomiendan la administracin de bicarbonato en la acidosis lctica ni incluso con pH<7,2. Aunque un pH
bajo es detrimental en corazn aislado, su efecto en el organismo no es tan claro.
Aunque el bicarbonato sube el pH en la sangre a nivel intracelular puede bajarlo. Ningn estudio ha
demostrado ninguna mejora hemodinmica con bicarbonato y muchos han mostrado efectos perjudiciales
incluyendo dos estudios en pacientes crticos que reciban catecolaminas (que es en los que se deca que poda
ser ms beneficioso). Otros buffers como el Carbicarb parece que si aumentan el pH intracelular, pero su
utilidad clnica est por demostrar.
29
Polderman;Lancet 363:1721. Drug intervention trials in sepsis: divergent results (p.ej: Opal Crit Care Med
2004 32: 332: Inhibicin del fator activador de las plaquetas, o la ATTIII, o el estudio OPTIMIST con TFPI)
Opal Otros trat.
Otras Referencias:
CIMC'2001 El proyecto ARIAM Introduccin ARIAM.
Curso de sepsis grave Curso de sepsis
sepsis biblio pdf\ Fra en sepsis 04.pdf
sepsis biblio pdf\ Sepsis `pocketfile_1f01.pdf
sepsis biblio pdf\ Hotchkiss fisiopat y tto nejm 2003.pdf

Grado de Evidencia
I. Ensayo randomizado, grande, con resultados claramente definidos y con bajo riesgo de falsos
positivos o negativos.

II. Ensayo randomizado, pequeo, con resultados dudosos y con moderado/alto riesgo de falsos
positivos o negativos.

III. No randomizado, con casos control simultneos en el tiempo.

IV. No randomizado, con casos control histricos y basado en opinin de expertos.

V. Series de caos, en estudios no controlados y basado en opinin de expertos.

Grado de Recomendacin
A. Basado en al menos 1 ensayo de Nivel I

B. Basado en 1 ensayo de Nivel I

C. Basado en ensayos de Nivel II

D. Basado en al menos 1 investigacin de nivel III

E. Basado en niveles de evidencia IV o V