Quimica-Farmaceutica

QUMICA-FARMACEUTICA
DEFINIO ............................................... 1
CLASSIFICAO DOS FRMACOS ............ 1
Origem dos frmacos ........................... 1
Fontes de Frmacos ............................. 1
FASES CLNICAS ....................................... 1
Fase 1 ................................................... 1
Fase 2 ................................................... 1
Fase 3 ................................................... 1
Fase 4 ps-comercializao .................. 1
SUBSTNCIA PROTTIPO ......................... 2
Reconhecimento molecular .................. 2
Foras eletrostticas ...........................2
Foras de disperso ............................3
Interaes hidrofbicas ......................3
Ligaes de hidrognio .......................3
Ligaes covalentes ............................4
CLORAFENICOL...................................... 12
Etomidato ...........................................21
Relao de estrutura atividade .......... 12
ASSOCIAO ANESTESIA ..................21
TETRACICLINA ....................................... 12
HIPNOANALGSICO ............................... 22
Relao estrutura atividade ............... 12
MACROLDEOS ...................................... 13 HIPNOANALGSICO EXGENO...............22
Relao estrutura atividade ............... 13 HIPNOANALGSICO ENDGENO............22
Relao estrutura atividade ................22
SULFAS .................................................. 13
Relao estrutura atividade ............... 13 MORFINA ...............................................23
PENICILINA ......................................... 14
Relao estrutura atividade ............. 14
HERONA .......................................... 24
CEFALOSPORINA ................................ 14
Fenilpiperidinas ...................................24
Difenilpropilaminas .............................24
Antagonistas dos narcticos ...............24
Relao estrutura atividade ............. 14
HIPNTICOS E SEDATIVOS...................... 16
BENZODIAZEPINAS ................................ 16
BARBITRICOS ...................................... 16
Fatores estereoquimicos e
conformacionais ............................. 4 ANTIDEPRESSIVOS.................................. 17
Encaixe induzido .................................4
Propriedades fisico-quimicas ................ 4

Lipofilicidade ......................................5
5 SEMESTRE 2013
INIBIDORES MAO................................ 17
INIBIDORES DA RECAPTAO
SEROTONINA ................................ 17
TRICCLICOS ........................................ 17
ANTI-INFLAMATRIO ............................ 25
RELAO ESTRUTURA ATIVIDADE
(REA) .................................................25
Salicilatos ............................................25
cido saliclico .................................. 25
Derivados do para-aminofeno ............25

Paracetamol ..................................... 25
cidos actico (Fenilactico) ...............25

Diclofenaco ...................................... 25
Grupo farmacofrico ............................ 5

METABOLISMO ....................................... 5
Fase 1 ................................................... 5
MODIFICAO MOLECULAR ................... 6 ANESTSICOS ......................................... 18
Processos especiais .............................. 6
ANESTSICOS LOCAIS (AL) ..................... 18
Introduo de grupos metila ..............6
Introduo de ligaes duplas ............7
steres ................................................ 19
Derivados do Pirazol ...........................26
Amidas ............................................... 19
Interferon ............................................27
Inibidores da neuraminidase ...............27
Fechamento ou abertura de anis......7

Introduo ou remoo de anel .........7
Substituio isostrica ........................8
Halognizao ....................................8
Grupos volumosos apolares ...............9
Homlogos mais baixos e altos ..........9
Processos gerais ................................... 9

Associao molecular .........................9
Dissociao molecular ........................9
Sulfato sdico (Dipirona) ................. 26
Derivados do oxicam ...........................26

Piroxicam ......................................... 26
Derivados do cido indolactico .........26

Indometacina ................................... 26
Inibidores seletivos de COX2 ................26
Rofecoxib ......................................... 26
Cocaina ............................................ 19
Procaina ........................................... 19 ANTIVIRAIS ............................................ 27
Tetracaina ........................................ 19
Mecanismo de ao ............................27
Benzocaina....................................... 19
Lindocaina........................................ 19
Uridina ............................................. 27
Bupivacaina ..................................... 19
Mepivacaina .................................... 19
METILXANTINA ...................................... 28
Ropivacana ..................................... 19
LATENCIAO ....................................... 10
Macromolculas transportadoras ...... 10 ANESTSICOS GERAIS (AGS) ................... 20
DIURTICOS ........................................... 29
RELAO ESTRUTURA ATIVIDADE
ANESTSICOS POR INALAO (AI) ......... 20
(REA) ................................................ 11
Diurticos osmticos ...........................29
xido nitroso ...................................... 20
Parmetros de Solubilidade ............... 11
Manitol ............................................ 29
ter ..................................................... 20
Parmetros Eletrnicos Empricos ...... 11
Diurticos
Tiazdicos ............................29
Halotano ............................................ 20
Parmetros Estricos .......................... 11
Tiazida .............................................. 29
Enflurano ............................................ 20
Efeitos gerais de grupamentos ........... 11
Diurticos
diversos ..............................29
Relao estrutura atividade (REA) ..... 20
Grupos cidos e Bsicos (COOH e
Espirolactona
................................... 29
ANESTSICOS INTRAVENOSOS .............. 20
NH2) ...............................................11
Diurticos de ala ................................29
Midazolam ......................................... 20
Grupos Hidroxila (OH) ......................11
cido etacrino .................................. 29
Propofol .............................................. 20
Grupos Tilico e Dissulfeto ...............11
Cetamina ............................................ 21
Grupo Nitro (NO2) .............................11
Flumazenil .......................................... 21
FRMACOS ANTIMICROBIANOS............. 12
DEFINIO
Cincia que engloba inovao, descoberta, sntese
ou modificao molecular, extrao, isolamento,
identificao de substncias bioativas, e suas
respectivas relaes entre estrutura qumica e
atividade biolgica. Desenvolvimento de novos
compostos, suas snteses e o estudo (no campo
molecular) da relao entre a estrutura qumica e
atividade biolgica, para que possamos entender os
diversos mecanismos do frmaco sejam eles
teraputicos ou colaterais, assim como entender
seu comportamento farmacocintico e fsicoqumico.
CLASSIFICAO DOS FRMACOS
Os frmacos podem ser classificados de diversas
formas: de acordo com a estrutura qumica, a ao
farmacolgica, e a ao sobre os sistemas
fisiolgicos e como frmacos ou pr-frmacos.
Origem dos frmacos
Inicialmente os frmacos eram obtidos de fontes
naturais, principalmente de plantas; hoje h uma
prevalncia de medicamentos de origem sinttica,
isolamento e identificao de molculas que
exercem efeitos biolgicos variados.
Fontes de Frmacos
Essencialmente h trs tipos de fontes:
1. Naturais: Inorgnicos: enxofre, iodo, fosfato,
clcio, sdio, magnsio, ferro, sais de bismuto.
Organicos: hormnios como a insulina, leos de
fgado de peixe, vitaminas A e ,E, sais biliares
como precursores para sntese de esteroides,
corticoides e hormnios sexuais.
2. Vegetais: Alcaloides, glicosdicos cardiotnicos,
algumas drogas anticancergenas, taxol.
3. Via sinttica: Fornece anlogos sintticos, cuja
produo no depende de fornecimento botnico.
4. Origem intermediria: Produtos de fermentao:
vitaminas, antibiticos, aminocidos e resultantes
de engenharia gentica: insulina recombinante.
Fontes antigas de medicamentos: Antigamente
acreditava-se que as doenas eram causadas por
espritos maus, ou demnios, e que o nico meio de
elimin-los era submeter habitao do demnio, o
corpo do paciente, a muito desconforto e
sofrimento; o demnio, no suportando os maus
tratos, abandonaria o corpo do doente por causa da
aparncia repugnante, tais como urina, fezes e
plantas mal cheirosas. A base da maioria dos
tratamentos consistia em drogas de origem vegetal
e animal.
Fontes modernas de medicamentos: Aps a
descoberta
acidental
da
penicilina,
os
pesquisadores, comearam uma busca intensiva de
novos antibiticos. Graas ao grande progresso da
qumica orgnica a partir do fim do sculo passado,
no arsenal teraputico predominam os frmacos de
origem sinttica.
FASES CLNICAS
A agncia europeia de frmacos estabelece a
seguinte definio para os estudos clnicos:
Qualquer investigao em seres humanos,
objetivando descobrir ou verificar efeitos
farmacodinmicos, farmacolgicos, clnicos e
outros efeitos de produtos ou identificar as
reaes adversas ao produto em investigao,
com objetivo de averiguar sua presena e
eficincia.
Os estudos clnicos so divididos em quatro fases,
para se avaliar diversos parmetros frmaco
teraputicos em humanos. As trs primeiras fases
so efetuadas previamente aprovao do frmaco
e demandam em mdia, nove anos. O estudo
quatro feito aps aprovao do frmaco para
comercializao.
Fase 1
So os primeiros estudos em humanos, com
durao de 12 a 18 meses e so realizados num
pequeno grupo de voluntrios sadios. Observam-se
os parmetros iniciais para estabelecer a tolerncia,
dose efetiva, relao dose/efeito e durao do
efeito, alm de efeitos colaterais.
Fase 2
Um grupo de pacientes voluntrios, portadores da
patologia em estudo, estruturado para que se
observe a eficcia do medicamento, segurana,
biodisponibilidade e bioequivalncia. Este estudopiloto, com durao mdia de dois anos, analisa os
aspectos teraputicos e toxicolgicos relacionados
ao medicamento num curto intervalo de tempo.
Fase 3
Nesta fase estudado um nmero maior de
pacientes em vrios centros de pesquisas, em
diversos pases, para se conhecer mais
detalhadamente o perfil teraputico: indicaes,
dose e via de administrao, efeitos adversos,
contra indicaes e vantagens teraputicas a outros
produtos existentes.
Fase 4 ps-comercializao
Ocorre aps a liberao do produto para
comercializao. estabelecido para determinar
outras reaes adversas mais conhecidas,
proporcionar novas aplicaes para este frmaco,
observar o uso de terapias conjugadas, estudo
toxicolgicos crnicos no observados nas fases
anteriores, outros estudos adicionais relativo aos
perfis teraputicos.
SUBSTNCIA PROTTIPO
O composto prottipo o primeiro derivado puro,
identificados numa srie congneres de novas
substancias bioensaiadas em modelos animais
padronizados relacionados patologia a ser tratada.
Corresponde aquele composto promissor que exibe
uma atividade farmacolgica til, mas ainda
portador de efeitos secundrios indesejveis que no
pode ser negligenciados. O prottipo representa um
ponto de partida de onde incidir futuros estudos, e
experimentos para refinamento da resposta biolgica,
com ao teraputica desejada.
Figura 1: (A) Cloroquina; (B) cido nalidxico. O cido nalidxico

prottipo da srie, foi primeiramente obtido como subproduto da
sntese de cloroquina nos anos 1950 ao 60.
O passo seguinte, depois da descoberta de uma

substncia prottipo possuidora de uma atividade
farmacolgica, seria sua otimizao mediante a
aplicao de diferentes tecnologias, como qumicas,
biolgicas e computacionais. A observao da
estrutura qumica como fator determinante dos efeitos
manifestados pelos frmacos nos sistemas biolgicos
possibilitam
classificar,
os
frmacos
em
estruturalmente inespecficos e estruturalmente
especficos.
1. Frmacos Estruturalmente Inespecficos: So
os que a ao biolgica no est diretamente ligada
estrutura qumica especfica do frmaco, e sim s
suas propriedades fsico-qumicas. Os frmacos
estruturalmente inespecficos atuam por um processo
fsico-qumico pelas seguintes razes:
Atuam em doses relativamente elevadas;
Embora apresentem estruturas qumicas muito
variadas, sem nenhuma relao entre si, podem
provocar reao biolgica semelhante;
Pequenas alteraes em sua estrutura qumica,
no resultam em alteraes acentuadas na ao
biolgica.
2. Frmacos estruturalmente especficos: Essa
classe compreende a maioria dos frmacos, e seu
efeito biolgico deve-se interao especfica com
determinada biomacromolcula chamada receptor ou
biorreceptor. O reconhecimento molecular dos
frmacos pelo receptor dependente da estrutura do
frmaco, incluindo o arranjo espacial dos seus
grupamentos
funcionais,
que
devem
ser
complementar ao stio de ligao localizada na
macromolcula (stio receptor). Com o modelo chavefechadura podemos comparar a biomacromolcula
com a fechadura, o stio receptor como sendo o
buraco da fechadura, e as diferentes chaves, como
ligantes do stio receptor, regio da macromolcula
que vai interagir diretamente com a clula. Neste
caso abrir a porta, representaria as respostas
biolgicas em funo desta interao.
Figura 3: modelo chave-fechadura e reconhecimento ligantereceptor. (A) a chave original, que se encaixa adequadamente
com a fechadura permitindo a abertura da porta, corresponderia
ao antagonista natural ou substrato natural de uma enzima, que
interage com stio receptor e uma resposta biolgica
quimicamente similar quela do agonista natural; (B) chave
modificada, que tem propriedades estruturais que a tornam
semelhante chave original e permite seu acesso fechadura e
abertura da porta, sinttico ou de origem natural, capaz de
reconhecer complementarmente o stio receptor, causando uma
resposta biolgica qualitativamente similar aquela do agonista
natural; (C) chave falsa, apresenta estruturas mnimas que
permitem seu acesso fechadura, no permitindo sua abertura,
corresponderia ao antagonista.
As propriedades biolgicas de um frmaco so

determinadas por sua estrutura qumica. Pequenas
variaes estruturais implicam grandes alteraes
nas propriedades fsico-qumicas e biolgicas de
alguns compostos qumicos.
Reconhecimento molecular
A especificidade na ligao farmaco-sitio receptor
determinadas por interaes intermoleculares, que
so foras eletrostticas, disperso, hidrofbicas,
ligaes de hidrogenio e covalentes.
Foras eletrostticas
So resultantes da interao entre dipolo e ons de
cargas opostas, cuja magnitude depende da
constante dieltrica do meio entre as cargas. No pH
fisiolgico, alguns aminocidos presentes nos
biorreceptores se encontram ionizados, podendo
interagir com frmacos que apresentem grupos
carregados
negativo
ou
positivamente.
O
Flurbiproteno, AINE que atua na prostaglandina,
reconhecido atravs de interao com resduos de
aminocidos do stio receptor, na interao com
grupamento carboxilato da forma ionizada, com
resduo de arginina.
Figura 2: reconhecimento molecular do Flurbiprofeno pelo

resduo Arg120 do stio ativo da prostaglandina, via interao
inica. (a) Flurbiproteno; (b) flurbiproteno ionizado; (c)
aminocido; (d) prostaglandina.
Nas foras eletrostticas incluimos dois tipos de

interao:
on-dipolo: fora resultante da interao de um
on e uma espcie neutra polarizada com carga
oposta quela do on:
Dipolo-dipolo:
interao
entre
dois
grupamentos com polarizao de cargas
opostas. Essa polarizao, decorre da diferena
de eletronegatividade entre um heterotomo e
um tomo eletrnico do heterotomo e uma
reduo da densidade eletrnica sobre o tomo
de 6C.
Interaes hidrofbicas
So individualmente fracas e ocorrem em funo da
interao entre cadeias ou subunidades apolares.
As cadeias, as subunidades hidrofbicas, presentes
no stio receptor como no ligante, se encontram
organizadamente solvatadas por camadas de
molculas de gua. A aproximao das superfcies
hidrofbicos promove o colapso da estrutura
organizadas da gua, permitindo a interao
ligante-receptor. em vista do grande nmero de
subunidade hidrofbicas presentes nas estruturas
de peptdeos e frmacos, essa interao pode ser
considerada importante para o reconhecimento de
ativao plaquetrio com o seu receptor, atravs do
reconhecimento da cadeia alquilica 6C-16 por uma
bolsa lipolifico presente na estrutura da protena
receptora.
Figura 3: interao on-dipolo e reconhecimento frmacoreceptor. (a) interao on-dipolo; (b) interao dipolo-dipolo.
Foras de disperso
Caracterizam-se pela aproximao de molculas
apolares apresentando dipolos induzidos. Estes
dipolos so resultados de uma flutuao local
transiente de densidade eletrnica onde grupos
apolares adjacentes, que no apresentam
momento de dipolo permanente. Geralmente,
essas interaes so fracas, ocorrem em funo
da polarizao de ligaes C-H ou C-C.
Apesar de envolverem energias fracas de
interaes. As foras de disperso so
importantes para o reconhecimento molecular do
frmaco pelo stio receptor, uma vez que
caracteriza interaes multiplas que, acarretam
contribuies energticas.
Figura 4: (a) interaes dipolo-dipolo pela polarizao

transiente de ligaes C-H; (b) interaes dipolo-dipolo pela
polarizao transiente de ligaes C-C.
Figura 5: reconhecimento molecular do PAF via interao

hidrofbica com a bolsa lipofilica de seu biorreceptor. (a) bolsa
lipofilica do receptor do PAF; (b) interao do PAF com
biorreceptor do PAF.
Ligaes de hidrognio
So as mais importantes interaes no-covalentes
existentes nos sistemas biolgicos, sendo
responsveis pela manuteno das conformao
bioativas de macromolculas nobres, essenciais
vida -helice da protenas e das bases purinaspirimidinas dos cidos nuclicos. Essas interaes
so formadas entre heterotomos eletronegativos,
como oxignio, nitrognio, fluor, e o tomo de 1H de
ligaes O-H, N-H e F-H como resultado de sua
polarizao. Vrios exemplos de frmacos que so
reconhecidos molecularmente atravs de ligaes
de hidrognio podem ser citados: como exemplo, a
interao do antiviral Sanquinovir com o stio ativo
da protease do vrus HIV. O reconhecimento desse
inibidor enzimtico envolve a participao de
ligaes de 1H com resduos de aminocidos do
stio alvo, diretamente ou intermediada por
molculas de gua.
Figura 6: reconhecimento molecular do antiviral saguinavir pelo

stio ativo da protease do HIV, via interaes de hidrognio. (a)
cido aspartico; (b) glicina; (c) isoleucima.
Ligaes covalentes
So ligaes de alta energia. Os complexos
farmacos-receptor envolvendo ligaes covalentes
raramente so desfeitas, culminando em inibio
enzimtica irreversvel ou inativao do stio
receptor. Eventualmente ocorre com frmacos que
possuem grupamentos com carter eletrfilico ou
bionucleofilos organicos. O AAS e a Benzilpnicilina
so dois exemplos de frmacos que atuam como
inibidores enzimticos, cujo reconhecimento
molecular envolve a formao de ligaes
covalentes.
Fatores estereoquimicos e conformacionais
Interaes entre a biomacromolecula (receptor) e a
micromolecula (frmaco) apresentam caracteristicas
tridimensionais dinmicas. Dessa forma, o volume
molecular do ligante, as distncias interatmicas e o
arranjo
espacial
entre
os
grupamentos
farmacofricos so aspectos fundamentais na
compreenso das diferenas nas interao
farmaco-receptor.
Encaixe induzido
O acomodamento conformacional recproco no stio
de interao constitui aspecto fundamental na
compreenso de diferena na interao frmacoreceptor. Isso pode ser ilustrado usando os modos
de interao da AchE, planejados molecularmente
como anlogo estruturais da tacrina, primeiro
frmaco aprovado para o tratamento da doena de
Alzheimer. Apesar da presena da subunidade
farmacoforica tetraidro-4-amino-quinolina, comum
aos
trs
inibidores,
suas
orientaes e
consequentemente seus modos de reconhecimento
molecular pelo stio alvo da enzima so diferentes.
Propriedades fsico-qumicas
As principais propriedades fsico-qumicas de uma
micromolcula capazes de alterar seu perfil
farmcoteraputico so o coeficiente de partio, que
expressa a lipofilicidade relativa da molcula, e o
coeficiente de ionizao pelo pKa.
Pka
A maioria dos frmacos so cidos ou bases
fracas. Na biofase, frmaco de natureza cido (HA)
pode perder o prton, levando formao da
espcie aninica correspondente (A-), enquanto
frmacos de natureza bsica (B) podem ser
protonados, levando formao da espcie
catinica (BH+).
A constante de ionizao de um frmaco capaz
de expressar, dependendo de sua natureza qumica
e do pH do meio a contribuio percentual relativa
das espcie ionizadas (A- ou BH+) e no-ionizadas
correspondentes (HA ou B).
Figura 8: grau de ionizao e absoro bsica de cidos ou bases

fracas. (1) meio extracelular; (a) frmaco cido; (b) frmaco bsico;
(b) meio intracelular.
A equao de Handerson-Hasselbach para a

ionizao de cidos fracos deriva da seguinte
equao:
HA + H2O A- + H3O+
Onde a constante de ionizao Ka pode ser
expressa pela relao das concentraes das
espcies ionizadas sobre as espcies noionizadas.
Ka =
Figura 7: sobreposio das conformaes bioativas dos

compostos e, analogos estruturais da tacrina, aps o
reconhecimento molecular pelo stio ativo da AchE. (a) tacrina,
(b) e (c) enzima acetilcolinesterase.
3 + [ ]
[]
Sabendo-se que os principais compartimentos

biolgicos tem pH definidos:
Mucosa gstrica = pH 1;
Mucosa intestinal = pH 5;
Plasma = pH 7,4.
A equao de Henderson-Hasselbach pode ser
usada
na
previso
de
comportamento
farmacocintico de substancias teraputicas teis,
isto , absoro, distribuio e excreo. Ex.:
piroxicam um frmaco de natureza cida. a
absoro do piroxicam se d no TGI, sob a forma
no ionizada. Uma vez absorvido, o piroxicam se
ioniza fortemente no pH sanguneo e cerca de 99,3
distribudo
complexado
com
protenas
plasmticas, como a albumina.
Lipofilicidade
definida pelo coeficiente de partio de uma
substncia entre uma fase aquosa e uma fase
orgnica. Os frmacos que apresentam maior
coeficiente de partio, ou seja, tem maior afinidade
pela fase orgnica, tendem a ultrapassar com maior
facilidade
as
biomembranas
hidrofbicas,
apresentando melhor perfil de biodisponibilidade. A
introduo da OH altera o coeficiente de partio e,
a
absoro
gastrointestinal
dos
frmacos
cardiotnicos digitoxina e digoxina.
Grupo farmacofrico
a primeira etapa do processo de otimizao da
substncia prottipo. Essa identificao efetuada
atravs de procedimentos sintticos, usando dados
espectromtricos e computacionais. Seguindo
identificao e a preservao do farmacofrico,
pe-se em prtica um processo de modificao
molecular nas substncias prottipos, para valorizar
as propriedades farmacocintico-farmacodinmicas
consideradas importantes para o alcance da
resposta biolgica desejada.
Figura 9: (A) Cocana; (B) Benzocaina; (C) Procaina. As reas em

destaque so os grupos farmacofrico.
METABOLISMO
Compreende o processo enzimtico capaz de
alterar a estrutura de um frmaco.
A fase 1 compreende o metabolismo de um
frmaco na biofase, engloba reaes de
oxidao, reduo e hidrlise.
A fase 2 do metabolismo a etapa de
conjugao
,
envolvendo
reaes
de
glicuronidao, sulfatao, conjugao com
glicina, acilao, metilao e a formao de
aductos com glutatio.
O conhecimento prvio das provveis mudanas
estruturais que um determinado frmaco pode sofre
na biofase permite que se antecipem dados sobre a
sua provvel estabilidade antes do mtodo de
isolamento escolhido, garantindo sua eficincia em
termos quantitativos.
As transformaes enzimticas causadas na
estrutura qumica dos frmacos podem acarretar
alteraes na resposta biolgica, uma vez que
modificaes moleculares, podem alterar o
farmacofro, dificultando sua interao com o
receptor original, favorecer novas interaes com
outras biomacromoleculas correspondendo a novos
efeitos biolgicos. Se antecipa e introduz,
determinadas modificaes estruturais de forma a
aprimorar sua biodisponibilidade ou eficcia.
Fase 1
Compreende a converso do frmaco lipofilico num
metabolito mais polar. Compreende a insero de
um tomo de oxignio, originrio de uma molcula
de O2 em sua estrutura. A maior polaridade desse
metablito de fase 1 no suficiente para
assegurar sua eliminao pela via renal. Eles
sofrero reaes enzimaticas subsequentes.
MODIFICAO MOLECULAR
o mtodo mais usado, constitui e um meio
natural da qumica orgnica. Torna uma substncia
qumica bem determinada e de ao biolgica
conhecida, como modelo ou prottipo e da
sintetizar e ensaios novos compostos que sejam
congneres homlogos ou anlogos estruturais dos
frmacos matrizes. So dois os objetivos deste
mtodo:
Descobrir o grupamento farmacofrico;
Obter frmacos que apresentam propriedades
mais desejadas que o prottipo em potncia,
especificidade, durao de ao, facilidade de
aplicao,
administrao
ou
manejo,
estabilidade e custo de produo.
Efetuada na molcula prottipo, atravs da sntese
apropriada de anlogos, dependem dos objetivos
das pesquisas, tais objetivos podem querer atingir,
no apenas melhoria da resposta biolgica, mas
tambm modificaes na farmacocintica, ou ento
minimizao dos efeitos colaterais indesejados, que
esto presentes nas molculas prottipos, uma vez
que a resposta biolgica depende, no somente da
forma como os ligantes interagem com seu
receptor, mas tambm da totalidade das
propriedades fsico-qumicas, como basicidade,
lipofilixidade, distribuio eletrnicas e tamanho
moleculares, entre outras.
Fatores conformacionais: As interaes entre
a biomolcula e a micromolcula apresentam
caractersticas tridimensionais dinmicas. Dessa
forma, o volume molecular do ligante, as
distncias Inter-atmicas e o arranjo espacial
entre os grupamentos farmacofrico compem
aspectos fundamentais na compreenso das
diferenas na interao frmaco-receptor.
Conformao e atividade biolgica: As
variaes do arranjo espacial envolvendo a
rotao
da
ligao
covalente
sigma,
associadas energia inferior a 10 kcal/mol,
caracterizam as formaes. Este tipo particular
de estreo isomeria extremamente relevante
para o reconhecimento molecular de uma
molcula, inclusive endgena, e explica as
diferenas
de
atividades
biolgicas,
dependentes da modulao de diferentes
subtipos de receptores.
A acetilcolina capaz de sensibilizar dois subtipos
de receptores: Os receptores muscarnicos, e os
receptores nicotnicos. Entretanto, os diferentes
efeitos biolgicos promovidos por esses autacides
so decorrentes de interaes que envolvem
diferentes arranjos espaciais dos grupamentos
farmacofrico com o stio receptor correspondente.
Processos especiais
O mtodo da modificao molecular usa varios
processos especiais, que so agrupados em duas
classes:
1) Alteraes que aumentam ou diminuem as
dimenses e a flexibilidade de uma molcula;
2) Alteraes das propriedades fsicas e qumicas
atravs da introduo de novos grupos ou
substituio de determinados grupamentos por
grupos diferentes.
A primeira classe compreende processos como:
Fechamento ou abertura de anel;
Formao de homlogos mais baixos ou mais
altos;
Introduo de ligaes duplas;
Introduo, retiradas ou substituio de grupos
volumosos;
A segunda classe inclui:
Substituio isostrica;
Mudana de posio ou orientao de
determinados grupos;
Introduo de grupos alquilantes;
Modificao visando inibio ou promoo de
estados eletrnicos.
Introduo de grupos metila (-CH3)
Introduzindo grupamentos CH3, temos aumento
da lipofilicidade das substncias e restries
estricas. Tambm, temos aumento do tamanho e
da natureza lipdica do composto com consequente
aumento na atividade biolgica (potncia). Em
cadeias e sistemas lineares, formando, homlogos
lineares e cclicos, aumenta a dimenso,
lipofilicidade das substncias. A introduo desses
grupos promove a passagem atravs da membrana
biolgica.
Figura 10: (A) Difenidramina; (B) anlogo 0-metil; (b) impedimento

estrico entre os tomos de hidrognio e os pares isolados; (C)
anlogos p-metil; (c) nenhum impedimento estrico entre os
tomos de hidrognio e os pares isolados.
A introduo do -CH3 em posio orto-antihistamnico-difenidramina, pode causar impedimento

estrico entre o tomo de 1H metlico e o par
eletrnico do 8O da cadeia lateral, restringindo a livre
rotao em torno da ligao C-O e provoca perda da
atividade. Quando o CH3 est em posio oposta,
observar-se aumento da potncia em relao
difenidramina.
Figura 4: (A) Difenidramina; (B) Anlogo o-metil-difenidramina;

(C) Anlogo p-metil-difenidramina.
Os efeitos da introduo de CH3 no metabolismo

so aumento da taxa de metabolismo por oxidao
do -CH3 para -COOH.
A substituio do tomo de enxofre no agente
antipsicticos clorpromazina pelo grupo CH2CH2produz clomipramina, substncia de propriedade
antidepressiva.
Fechamento ou abertura de anis

So muito exploradas nas snteses de anlogos
quando se visa intensificao da potncia
farmacolgica. H vrios exemplos de novos
frmacos planejados, seja por fechamento ou
abertura de anel. Ex.: o fechamento do anel reala
a atividade anorexgena na fenimetrazina.
Figura 5: (A) Clorpromazina (antipsicticos); (B) Clomipramina

(antidepressivo).
Figura 13: (A) Efredina; (B) Fenimetrazina. (A) estradiol; (B)

Dietilestilbertrol.
Introduo de ligaes duplas

Causam dois efeitos principais:
Modificam a estereoquimica do frmaco
podero dar origem os compostos de atividade
diferente da apresentada pelo composto
saturado.
Alterando as propriedades fsico-qumicas, pode
modificar a atividade biolgica.
A introduo ou retirada de duplas ligaes,
aumenta ou diminui a flexibilidade de uma molcula,
de modo que pode favorecer o anlogo a um
melhor ajustamento na interao com o
receptor.Ex.: A introduo da dupla ligao na
prednisolona confere-lhe uma potncia antiinflamatria 30 vezes maior que a anloga
hidrocortisona (cortisol).
Introduo ou remoo de anel

A introduo causa mudanas na conformao e
aumento do tamanho global do anlogo. difcil
prever o resultado na potncia e tipo de atividade.
O aumento do tamanho til no preenchimento de
uma fenda hidrofbica num stio-alvo que ir
fortalecer a ligao do frmaco ao alvo.
1. Introduo de anis pequenos: reduz a
possibilidade de produzir um anlogo que
grande demais para o stio alvo. A estabilidade
pode variar com a introduo de anis.
Figura 11: (A) Hidrocortisona; (B) Prednisolona.
A hidrogenao das ligaes duplas planares em

compostos orgnicos confere maiores dimenses.
Se o frmaco insaturado estiver envolvido em
ligaes de Van Der Waals com uma superfcie
plana de um receptor, incapacitando o anlogo de e
aproximar
inadequadamente
da
superfcie
receptora, a saturao poder enfraquecer tal
interao acarretando perda da atividade. Ex.: o
cido Z-cinmico, possui atividade reguladora do
crescimento
de
plantas,
enquanto
que
correspondente hidrogenado, o cido -fenilpropinico, inativo.
Figura 12: (A) cido -fenil-propinico (inativo); (B) cido Zcinmico (regulador do crescimento de plantas).
Figura 14: (A) Tranilcipromina(mais estvel); (B) 1-Amino-2fenileteno (menos estvel).
Introdues de anis aromticos causam:

Rigidez na estrutura;
Aumento do tamanho do anlogo;
Os eltrons podem ou no melhorar a ligao
ao stio alvo;
Sistema aromtico heterocclico, a introduo
de grupos funcionais extras que podem afetar a
atividade.
2. Sistema de anis: anlogos resistentes ao
ataque enzimtico por impedimento estrico.
Figura 15: (A) Benzilpenicilina (sensvel -lactamase); (B)

Difenicilina(resistente -lactamase).
O aumento das dimenses moleculares pela

introduo de um anel pode ser extremamente til
quando existe uma cavidade hidrofbica no stio
receptor passvel de ser ocupada por aquele anel,
fortalecendo a energia de ligao e a seletividade
do ligante. Ex.: a estrutura cristalina do domnio
cataltico da fosfodiesterase cclica tipo quatro,
associada a inibidores especficos, demonstrou que
a menor potncia do antidepressivo 3-(3,4-dimetoxifenil)-butirolactam, em relao ao anlogo rolibram.
Figura 16: (A) 3-(3,4 dimetoxi-fenil) butirolactam; (B) Rolibram.
Substituio do anel aromtico da adrenalina pelo

sistema conjugado naftalnico, como observado no
pronetalol, resulta em frmacos seletivos aos receptores que possuem maior superfcie com
capacidade de formarem muito mais interaes de
Van Der Waals do que os -receptores.
Biossteros: so grupos de tomos ou

substituintes
que
apresentam
propriedades
biolgicas similares da substncia prottipo.
O termo bioisstero reservado ao grupo qumico
que substitui outro grupo numa molcula bioativas,
desde que no comprometa a atividade
farmacolgica. A substituio biosostrica do tomo
do hidrognio pelo tomo de flor muito usada na
preparao de anlogos. Por exemplo, a estrutura
geral dos anti-histamnicos a seguinte:
Onde X- pode ser qualquer um dos seguintes
grupos de Issteros: O -NH ou CH2.
Figura 17: (A) adrenalina (seletiva aos e -receptores); (B)

pronetalol (seletivo aos -receptores).
Substituio isostrica
Issteros: so compostos ou grupos de tomos
que tm o mesmo nmero e disposio de eltrons.
Ou seja, Isosteros, so tomos, grupos de tomos,
onsou molculas cuja camada externa eletrnica
so semelhantes.
Ex.: -SH, -NH2 e CH3 so Isosteros de OH, -S-, NH- e CH2- so Issterosde O-.
Issteros clssicos:Apresentam aproximadamente
o mesmo tamanho, forma e configurao eletrnica
na camada externa.
-S-,eCH=CH-
Figura 18: (A) Adenina; (B) hipoxantina; (C) 6-mercaptourina

(antitumoral).
Figura 19: Issteros: (A) procana; (B) Procainamida; (C)

Carbutamina; (D) Tolbutamina; (E) Nicotinamida; (F) Pirazinamida.
Halognizao
A introduo de halognios causa aumento da
lipofilia (tendncia de acumular-se nos tecidos
adiposos). C-F mais forte que C-H, C-Cl C-Br e CI so mais fracos que C-H que o composto mais
reativo. Cl e C-F3 possuem tamanhos semelhantes,
dependem da posio da substituio. Os
halognios exercem trs tipos de efeitos: estricos,
eletrnicos e obstrutivos.
Os quais quando inseridos em frmacos geram
compostos estruturalmente anlogos com atividade
biolgica modificada. Exemplo de efeito obstrutivo
a halogenao na posio para dos anis
aromticos de alguns frmacos como o fenobarbital,
a fim de impedir a hidroxilao, nessa posio
seguida de conjugao com o cido glicurnico.
Tabela: grupos e tomos Biossteros clssicos.
Issteros no-clssicos: Os que, substitudos

numa determinada molcula, do origem a um
composto com disposio estrica e configurao
eletrnica semelhante s do composto matriz. Mas,
no apresentam o mesmo nmero de tomos e as
mesmas caractersticas estricas e eletrnicas dos
Issteros clssicos, mas produzem atividades
biolgicas similares. Exemplo de pares desses
Issteros: H e F, -CO- e SO2-, -SO2NH2 e
PO(OH)NH2
Figura 20: (A) fenobarbital; (B) p-clorofenobarbital; (C) phidroxifenobarbital.
A obteno de anlogos pela introduo de

halognios resulta em aumento do carter lipoflico
e diminuio da solubilidade em gua, assim como
efetoras sobre a reatividade qumica, cuja
intensidade depende da posio e natureza do
halognio.
Os compostos alifticos contendo halognicos so
mais reativos do que os aromticos.
Figura 21: (A) (2,6 Dicloro-fenil)-imidazolidin-2-ilideno-amina

(Clonidina); (B) (3,4-Dicloro-fenil) imidazolidin-2-ilideno-amina.
Os grupos hidroxilas quando introduzidos em

estruturas anlogas, diminuem a lipofilicidade e
aumenta a solubilidade em gua, alm de
proporcionar a possibilidade de formao das
ligaes de hidrognio com o receptor.
Processos gerais
H dois processos gerais usados no mtodo da
modificao:
Associao molecular
Consiste na associao de anlogos mais
complexos do prottipo. Esses anlogos incorporam
caractersticas do composto. H trs tipos de
associao:
1. Adio molecular: associao de grupamentos
diferentes por foras fracas;
Figura 22:(A) Isoprenalina (agonista); (B) propanolol (Antagonista).
Grupos volumosos apolares

Esse processo usado para converter agonista em
antagonista, e vice-versa. A diferena entre
agonista e antagonistas a presena de grupos
volumosos apolares nos antagonistas. A estratgia
de introduzir grupos substituintes para formao de
anlogos de substncia prottipos produz
compostos com propriedades farmacodinmicas,
farmacocinticas e toxicolgicas.
Figura 26: (A)Difenidramina; (B) 8-cloroteofilina; (C) Dimenidrinato.

A associao de difenidramina e 8-cloroteofilina geram
Dimenidrinato um anti-histamnico.
2.Replicao
molecular:
associao
de
grupamentos idnticos atravs de formao de
ligao covalente, se a associao for de dois
grupos, teremos duplicao molecular.
Figura 27: (A) Acetilcolina; (B) Succinilcolina. A Succinilcolina

uma associao de duas molculas de Acetilcolina.
Figura 23: (A) Agonistas; (B) Antagonista.
Um exemplo interessante encontra-se nas

penicilinas resistentes lactamases. Grupos
volumosos introduzidos na proximidade do anel
impedem por obstruo estrica a aproximao da
enzima tornando as penicilinas assim formadas
resistentes a elas.
3.Hibridao
molecular:
associao
de
grupamentos diferentes ou mistos atravs de
formao de ligao covalente.
Figura 28: (A) cido saliclico; (B) paracetamol; (C)

acetaminossalol. O Acetaminossalol a associao do cido
saliclico e paracetamol.
Figura 24: (A) Grupo volumoso; (a) Meticilina; (b) Oxaciclina; (c)
Cloxacilina; (d) Dicloxacilina; (e) Nafelina. (B) penicilina resistentes
-lactamase.
Homlogos mais baixos e altos

So
facilmente
formadas
series
alcnicaspolimetilnica e ciclopolimetilnicas de
homlogos: A atividade aumenta regularmente, at
atingir um valor mximo, sendo os membros mais
altos quase ou totalmente inativos;
Figura 25: (A) Tiopental; (B) Barbital; (C) fenobarbital.
Dissociao molecular
Consiste na sntese de anlogos, cada vez, mais
simples do composto modelo. Eles so rplicas
parciais ou virtuais do frmaco prottipo. Este
prottipo geralmente um produto natural de
estrutura qumica muito complexa
Figura 29: (A) Cocana; (B) Benzocaina; (C) Procana; (D)

Tetracana; (E) Butetamina.
Figura 30: O processo de disjuno no mtodo da variao

aplicada molcula do estradiol resultou no trans-dietilbestrol,
que apresenta a mesma potncia estrognica que o seu prottipo
estradiol e pode ser administrada por via oral.
LATENCIAO
O termo latente significa: presente ou existente,
mas no manifestada, exibida ou desenvolvida.
A latenciao a transformao do frmaco de
transporte inativo que, in vivo, mediante reao
qumica ou enzimtica, libera a poro ativa no local
de ao ou prximo dele.O frmaco latente uma
espcie de Cavalo de Tria, uma vez que este
engana o organismo, mas no para destru-lo e sim
para ajud-lo. As formas latentes de frmacos
podem ser divididas em pr-frmacos e frmacos
alvo.
1. Pr-frmacos: qualquer composto o qual
sofre biotransformao antes de exibir seus
efeitos farmacolgicos.
Alguns critrios devem ser considerados durante o
planejamento do pr-frmaco:
Existncia de grupos funcionais na molcula
matriz capazes de sofrer derivatizao;
Existncia de mecanismos ou sistemas nos
organismos capazes de bioativar o pr-frmaco;
Facilidade e simplicidade de sntese e
purificao do pr-frmaco;
Estabilidade qumica de pr-frmaco;
Ser inativo ou menos ativo do que o frmaco
matriz;
A ligao entre o frmaco matriz e o
transportador deve ser desfeita in vivo, por via
qumica ou enzimtica.
Um exemplo de pr-frmaco bem conhecido a
codena, derivada da morfina, que, no organismo,
se converte em morfina para promover seus efeitos
narcticos.
Figura 31: Representao esquemtica do conceito de prfrmaco.
A Levodopa, utilizada para o tratamento da

Sndrome de Parkinson, um pr-frmaco
dosneurotransmissores da dopamina. Como a
dopamina muito polar (hidroflica) precisa
atravessar a barreira hemato-enceflica, mas como
nesta barreira existe um sistema transportador de
aminocidos, ele transporta a Levodopa. Quando a
Levodopa consegue entrar no crebro, ela
descarboxilada, formando a dopamina, frmaco
ativo.
Os mtodos mais usados de latenciao so
esterificao e a amidificao. O processo de
latenciao dos frmacos ligados diretamente a
transportadores no so hidrolisados por enzimas
lisossmicas, dificultando a liberao da poro
ativa.
10
Nesse caso preciso introduzir agente espaante

(grupo qumico intermedirio que se liga entre o
frmaco e o transportador).Esses agentes
espaantes permitem acesso maior e melhor das
enzimas.
Figura 32: No caso dos 17--estradiol, a esterificao do grupo

fenlicoaumenta em 5 a 7 vezes a sua biodisponibilidade
oral.Estrutura qumica de 17--estradiol (A) e seu pr-frmaco o
(B) O-sacarinilmetil-17--estradiol.
Sabendo-se que a -glutamiltransferase estava

presente em grandes quantidades nos rins,
pesquisadores dos Laboratrios Abbott, em 1979,
desenvolveram o pr-frmaco -glutamildopamina.
Estes se convertem em dopamina, provocandoa
dilatao preferencialmente dos vasos sanguneos
do rgo, efeito desejado no tratamento de
hipotenso aguda, fase inicial do estado de choque,
que compreende a incapacidade do sistema
cardiovascular em suprir adequadamente oxignio e
nutrientes para as clulas do organismo.
Macromolculas transportadoras
um dos sistemas baseados no princpio da
latenciao, para diminuir toxicidade de um
frmaco. Os transportadores macromoleculares
devem apresentar as seguintes caractersticas:
Ser de preferncia, biodegradveis;
No apresentar toxicidade ou antigenicidade
intrnseca;
No acumular no organismo;
Apresentar grupos funcionais para ligao
qumica;
Manter a atividade original do frmaco
liberado at que este atinja o local de ao.
Macromolculas naturais
Protenas (albumina, globulina);
Polissacardeos (dextrano, quitina, quitosano,
inulina);
Macromolculas sintticas:
cidos poliamnicos (polilisina, cido poli
asprtico, cido poliglutmico).
Macromolculas mistas:
Copolmero de anidrido estireno de cido
malico (SMA);
Copolmero de anidrido ter divinilmalico
(DIVEMA);
Copolmero
de
N-(2-hidroxipropil)
metacrilamida (HPMA);
Polietilenoglicol (PEG);
lcool polivinlico (PVA).
RELAO ESTRUTURA ATIVIDADE (REA)

Os frmacos agem num stio especfico:
Enzima;
Receptor.
Essas diferenas estruturalmente relacionadas so
referidas como REA.Os estudos das REA de um
composto prottipo determinam partes da estrutura
do prottipo responsveis por seus efeitos
colaterais.Estas informaes so usadas para o
desenvolvimento de novos frmacos para estudar:
Aumento da atividade;
Atividade diferente;
Menos efeitos colaterais indesejados;
Maior facilidade de administrao ao paciente.
Parmetros de Solubilidade
A atividade biolgica de vrios grupos de
compostos pode ser correlacionada com os seus
coeficientes de partio em solventes polares e
apolares.
Certos grupos qumicos caracterizam-se pela
propriedade de conferir hidrossolubilidade s
molculas de que fazem parte. Entre tais grupos,
chamados hidroflicos, lipofbicos ou polares, na
ordem decrescente de eficincia, os seguintes:
ROSO2ONa, RCOONa,RSO2Na,ROSO2HRSO2H.
Grupos, lipoflicos, hidrofbicos ou apoIares, tornam
lipossolveis os compostos de que so
constituintes. Como exemplos tm:Cadeias de
hidrocarbonetos alifticos, grupos aril-alqulicos e
grupos de hidrocarbonetos policclicos.
Parmetros Eletrnicos Empricos
A atividade biolgica de determinados cidos e
bases esto diretamente relacionadas com o seu
grau de ionizao. Enquanto alguns agem na forma
molecular (fenis e cidos carboxlicos), outros o
fazem na forma ionizada (sais de amnio
quaternrio). O aumento da ionizao aumenta a
hidrossolubilidade do frmaco e diminui a sua
lipossolubilidade, consequentemente, dificulta sua
absoro e passagem atravs das barreiras e
membranas biolgicas.
Parmetros Estricos
Representam a forma e o tamanho do substituinte
introduzido na molcula do composto matriz.Efeito
estrico:Esse efeito exercido por tomos ou
grupos volumosos. Ele dificulta a aproximao da
espcie que reage com o cido ou base orgnica,
assim, o efeito estrico sempre leva a uma reduo
da acidez ou da basicidade.
Figura 6: (A) cido benzoico pKa=5,05; (B) cido 2,6-dit-butil

benzoico pKa=6,25.
Efeitos gerais de grupamentos

A
atividade
biolgica
de
um
frmaco
estruturalmente especfico depende diretamente de
seu tamanho, forma e distribuio eletrnica. Os
grupos qumicos presentes ou introduzidos num
frmaco exercem dois tipos de efeitos: Estricos e
Eletrnicos, sendo importantes por dois motivos:
So essenciais para a manifestao de
determinada ao biolgica, em razo de sua
reatividade qumica ou da disposio espacial;
Modificam a intensidade de determinada ao
biolgica.
Grupos cidos e Bsicos (COOH e NH2)
Devido sua polaridade, os grupos cidos e
bsicos determinam as caractersticas fsicoqumicas dos frmacos em que esto presentes,
influindo nas atividades biolgicas.Grupos cidos,
como SO3H atribuem a molcula atividade
tripanomicida e quimioterpicos.
Grupos Hidroxila (OH)
Exercem dois efeitos farmacolgicos principais:
Alterao das propriedades fsicas (melhorando a
solubilidade do composto) e modificao da
reatividade qumica (interao frmaco receptor).
Inmeros so os frmacos que, in vivo, sofrem
hidroxilao, podendo gerar produtos:
Menos ativos que o frmaco matriz ou at
inativos;
Mais ativos que o frmaco matriz que, em
alguns casos, no tem nenhuma atividade;
Diferentes na atividade com relao ao frmaco
matriz.
Grupos Tilico e Dissulfeto
Tm a capacidade de:
Interconverter-se em dissulfetos mediante
reaes de oxidao-reduo (atradoao
receptor por foras eletrostticas e pontes
de H);
Adicionar-se a ligaes duplas;
Formar complexos nodissociados com metais
pesados;
Formar complexos de adio com o anel
piridnico de certas enzimas.
Grupo Nitro (NO2)
Entre os efeitos exercidos pelo grupo nitro, os
principais so: fsico-qumicos, bioqumicos e
farmacolgicos.Graas ao efeito indutivo no sentido
de atrair eltrons, o grupo nitro pode:
a) Formarquelatos;
b) Modificar de uma quelao preexistente;
c) Modificar a polarizao da molcula.
O grupo nitro aumenta a lipossolubilidade da
molcula do frmaco, portanto, geralmente, os
compostos nitratos permanecem no organismo por
mais tempo do que os seus anlogos no nitratos e,
por esta razo, suas aes teraputicas e txicas
so mais persistentes. A ao quimioterpica dos
compostos nitratos consequncia de sua reduo
aminas.
11
FRMACOS ANTIMICROBIANOS
CLORAFENICOL
Antibitico nico entre os compostos naturais
pelo fato de conter um nitrobenzeno e ser um
derivado do cido dicloro actico. A forma
biologicamente ativa a levorrotatria.
.
Relao de estrutura atividade
Sua estrutura fundamental essencial para
atividade. O grupo nitro pode ser substitudo, sem
perda significativa de atividade, por outros grupos
puxadores de eltrons:
acetil (CH3CO cetofenicol);
metilsulfonila [CH3SO2 tianfenicol].
A inativao se d por acetilao das hidroxilas,
portanto eles devem estar livres para a substncia
apresentar a atividadebiolgica.A amina deve ser
sempre secundria, se for terciria torna-se inativa.
Figura 33: (A) a presena da unidade Propanodial crucial a

atividade; (B) os grupos OH no podem ser protegidos,
provavelmente esto relacionados formao de pontes de
hidrognio o receptor; (C) a dicloroacetamida importante para
a atividade, mas pode ser substituda por outros grupos
eletronegativos; (D) o grupo NO2 pode ser substitudo por outro
que entre em ressonncia com o anel; (E) a estereoquimica R, R
crucial para atividade.
TETRACICLINA
Caracteriza-se
pelo
esqueleto
do
octaidronaftaceno, sistema formado de quatro
anis condensados, e pelo seu amplo espectro de
ao.A tetraciclina um derivado obtido por
latenciao so menos txicos, portanto efeitos
adversos menores.
Relao estrutura atividade
A tetraciclina possui cinco centros quirais. As
caractersticas importantes para a atividade
quimioterpica so:
O grupo 2-amida um dos tomos de hidrognio
pode ser substitudo sem a perda da atividade;
A frao 4-metilamino, a remoo deste grupo
resulta em perda substancial da atividade;
A
esteroquimica
correta
da
frao
acimamencionada, as 4-epitetrociclinas so
menos ativas que as tetraciclinas naturais;
A esteroquimica correta dos substituintes no
carbono 5, a epimerizao ou desidrogenao
causa sensvel perda de atividade.
Sistema conjugado formado pelos tomos de
carbono 10 e 12, no qual o oxignio se dispe
nas posies 10, 11, e 12, parece ser essencial
para a ocorrncia de atividade em compostos
de atividade mnima ou at compostos
complementares inativos.
Produtos de biotransformao do clorafenicol
Figura 35: Esquema do stio de ligao das tetraciclinas ao

RNAr
e informaes de REA. (A) Tetraciclina; (B)
Oxitetraciclina; (C) Doxiciclina.
Figura 34: (A) stio de glicuronidao; (B) stio de reduo.
Anlogos do cloranfenicol obtidos por substituio
bioisostrica.
Figura 36: (A) regio com liberdadepara modificao molecular;

(B) Regio limitada quanto asalteraes estruturais.
12
MACROLDEOS
Contm um anel de lactona com muitos membros
ao qual se ligam desoxi-aucares. A citromicina
difere da eritromicina apenas pela metilao do
grupo hidroxila na aposio 6, enquanto a
azitromicina difere pela adio de um tomo de
nitrognio metil substitudo de anel lactona. Essas
modificaes estruturais melhoram a estabilidade
em um meio cido e a penetrao tecidual e
ampliamo
espectro
da
atividade.
Os
macroldeostambm sofrem latenciao para
diminuir ao dos efeitos adversos.
SULFAS
A primeira sulfa foi sintetizada em 1908, e foi
patenteada em 1909,como possvel agente
antibacteriano. O termo sulfonamidas usado para
referir-se aos derivados do para-amino-benzenosulfonamida. A imagem abaixo caracteriza as
interaes de sulfas e PABA com a enzima
diidropteroatosintase.

So caracterizados por 5 estruturas em comum:
Grande anel lactona (ster cclico) com 12 a 17
carbonos;
1 grupo cetona;
1 ou 2 aminoacares unidos ao ncleo por
ligaes glicosdicas;
1 acar neutro ligado ao aminoacar ou ao
ncleo;
1 grupo dimetilamino no resduo de acar.
Figura 38: (A) Sulfanilamida; (B) PABA; (a) ligao de H; (b) Van
Der Waals; (c) ligao inica.
Figura 37:Eritromicina (A) macrolactona; (B) acar; (C)

aminoacar.
Todos os requisitos estruturais para ao

antibacteriana
esto
reunidos
na
prpria
sulfanilamida. O grupo SO2NH2 no essencial,
mas tem a importante caracterstica de o enxofre
estar diretamente ligado ao anel benzeno. O grupo
para NH2 essencial e s pode ser substitudo por
radicais capazes de serem convertidos in vivo em
grupo amino livre. A substituio dos ncleos
aromticos heterocclicos em N1 produz compostos
altamente potentes.
O grupo -NH2 desse composto essencial e s
pode ser substitudo por radicais capazes de serem
convertidos in vivo em grupo amino livre.
Essas substituies possuem efeitos variveis
sobre a atividade antibacteriana da molcula. As
sulfonamidas
so
anlogos
estruturais
e
antagonistas
competitivos
do
cido
paraaminobenzoico (PABA) e impedem o uso pelas
bactrias na sntese do cido flico ou vitamina B9.
Figura 39: as molculas de sulfonamidas e as de PABA so

muito semelhantes. (A) PABA; (B) Sulfonamida.
Figura 405: (A) sulfanilamida, prottipo da classe das

sulfonamidas; (B) sulfadiazina; (C) sulfametoxazol; (D)
sulfadimetoxina;
(F)
ftalilsulfacetamida;
(G)
sulfametoxipiridozina.
13
PENICILINA
A estrutura bsica da penicilina consiste num anel
tiazolidina (A) ligado a um anel -lactmico, ao qual
se fixa uma cadeia lateral (R). O prprio ncleo da
penicilina constitui requisito estrutural para a
atividade biolgica. A transformao metablica e a
ocorrncia de uma alterao qumica nessa poro
da molcula levam perda de toda a atividade
antibacteriana e farmacolgica de um tipo de
partcula de penicilina.
As penicilinas fazem parte do grupo dos antibiticos
-lactmicosclssicos,caracterizado
por
trs
aspectos estruturais em comum:
Estrutura -lactmicos;
Carboxila livre;
Grupo amino.
CEFALOSPORINA
Contm uma cadeia lateral derivada do cido D-aminoadpico que condensado com um sistema
de anel diidrotiazuna -lactmico. Os compostos
que contm cido 7-aminocefalor porinmicos so
relativamente estveis em cido diludo e altamente
persistente penicilinase, independentemente da
natureza de suas cadeias laterais e de sua
afinidade com a mesma enzima.
Figura 416:(A) -lactama; (B) Tiazolidina; (C) ncleo da

penicilina; (D) determina propriedade farmacolgica; (E)
essencial para atividade antibitica.
Todas as penicilinas possuem mesma estrutura

geral B-lactamico com trs quirais.Devido ao grupo
carboxlico ligado ao anel condensado, todas as
penicilinas so cidos fortes.
Devido tenso qual se encontram submetidas
ligao amidica no anel -lactamico condensado do
ncleo, faz com que as penicilinas sejam bastante
reativas. Elas so suscetveis a ataques ncleo e
eletroflicos.
So
inativadas
por
hidrolise,
especialmente de bases e tambm por ao
cataltica de enzimas; acilase e -lactamase.
Presena de -lactamase
Mecanismo mais importante pelo qual as bactrias
desenvolvem resistncia penicilina.
Figura 42: (A) -lactamase.
14

Cefalosporina clssica:
Anel -lactmicos fundido a um anel dihidrotiazinico, levando a menor tenso que as
penicilinas.
Grupo carboxlico na posio 4.
Ramificao em C-3, relacionada com as
propriedades farmacocinticas (R).
Ramificao em C-7, relacionada com espectro
antibacteriano (R).
CH3- em C7, aumenta a resistncia lactamase.
Cadeia
lateral
amdica
adequadamente
substituda.
Dois centrosquirais (quatro formas opticamente
ativas): somente os estereoismeros6R:7R
apresenta ativao biolgica.
Possibilidade de ressonncia da enamina no
anel di-hidrotiaznica, se R tiver grupo retirada
de
eltrons
ou
grupos
abandonados,
aumentando a potncia e a reatividade.
Menos potente que a penicilina. A menor tenso do

sistema biciclico compensada, em termos de
reatividade, pela presena do grupo acetoxi que
funciona como um bom grupo abandonante no
mecanismo de inibio.Mecanismo de inibio da
transpeptidase o mesmo que paraas penicilinas
O sistema biciclico importante

O grupo carboxilato na posio 4 importante
possvel fazer modificaes:
Na cadeia, lateral 7-acilamino
Na cadeia lateral 3-acetoximetilo
Substituio extra no carbono 7
O reconhecimento molcular dos frmacos lactamicos pelo sitio catalitico da enzima funo
do peptideoglicano. Entretando, a ligao peptidica
inclusa no anel -lactmico se caracteriza como
centro altamente eletrofilico, dessa forma o ataque
nucleofilico da hidroxila do resduo serina da triade
catalitica da enzima ao centro eletrofilico, promove
a abertura do anel de quatro membros e a formao
de uma ligao covalente, responsvel pela inibio
irreversvel da enzima.
Figura
43:
mecanismo
de
inibio
irreversvel
da
carboxipeptidase bacteriana pela benzilpenicilina, via formao
de ligao covalente.
15
HIPNTICOS E SEDATIVOS
BENZODIAZEPINAS
Esta classe tem inmeros frmacos introduzidos,
entre
eles
temos:
alprazolam,
cetazolam,
ciprazepam, etc. embora tenham ao hipntica e
sedativa, estes frmacos, so mais usados como
ansioltico.
Somoduladoresalostricosdoreceptor,sproduzem
efeito
seoGABAtiversidoliberadodoneurnioprsinpticoeseencontrarnoreceptor.
Os benzodiazepnicos aumentam a durao do
sono estgio 3 e 4 No-REM, supresso do sono
REM, diminuem a latncia do sono. Eles so
indicados para pessoas com ansiedade, transtorno
de ansiedade, convulses, sndrome do pnico,
abstinncia alcolica, depresso, etc.
O termo benzodiazepnicos refere-se poro da
estrutura composta por um anel benzeno fundido a
um anel diazepnico de 7 membros. Todos os
benzodiazepnicos tm um substituintes 5arilas.
BARBITRICOS
A natureza do substituinte em C5 influencia o tempo
de meia vida. O tempo de meia vida curto ou
muito
curto
so
obtidos
comsubstituintes
insaturados ou halogenados. Substituintes alifticos
saturados ou aromticos do aos barbitricos com
tempo de meia vida longa.
Figura 48: (A) o aumento do nmero de carbono aumenta a

lipofilicidade: ramificao, insaturao, substituio de
aromticos e ciclos por alifticos, aumenta a atividade e
encurta a ao. Halognio em R1 e R2= alquila aumenta a
potncia. (B) alquilas em R3 encurtam ao, alquilas nos dois
nitrognios, inativa a molcula (no-cido). (C) enxofre (S)
encurta ao.
Figura 44: (A) anel aromtico ou heteroaromtico essencial para

atividade. Grupo eletronegativo e, C7 aumenta a atividade.
Substituintes em 6, 8 e 9 diminui a atividade; (B) Interao com
resduos de no receptortriazol e imidazol-benzoadiasepia aumenta
a afinidade; (B3) 3-OH-excreo facilitada: (C) Grupo acessrio
relao com planaridade do anel A, 5-fenil-1,4-benzodiazepin-2ona.
Figura 45: (A) anel benznico; (B) anel diazepnico; (C) substituinte
5-arila.
Figura 46: (A) Lorazepan; (B) Estaolan; (C) Flurazepan.
Figura 47: (A) Cefalozan; (B) Oxazolam; (C) Clobazam, a variao

da posio dos tomos de nitrognio (1,4)s conduziu a derivados
ativos no caso das 1,5-benzodiazepinas . (AB) os derivados do tipo
hemiaminal que tem um anel fusionado em d (cetazolan e
oxazolam) so pr-frmacos que se transformam aps ativao
em benzodiazepinos clssicos.
16
Ao longa- grupo fenilainsaturado em 5;

Ao curta- cadeia longa em 5;
Ao intermediria- cadeias menores e menor
ramificadas em 5;
Ao-ultra curta- 5 em 2 cadeias longas em 5.
Figura 49: (A) Amorbarbital; (B) butabarbital; (C) pentobarbital;

(D) fenilbarbital; (E) secobarbital.
ANTIDEPRESSIVOS
O mecanismo de ao dos antidepressivos baseiase
no
aumento
da
disponibilidade
dos
neurotransmissores na fenda sinptica, seja pela
inibio de suas recaptao, pela inibio da
enzima responsvel pela degradao.
Os primeiros antidepressivos foram descobertos por
acaso h mais de 40 anos. Somente mais tarde se
determinou que a ao desses agentes se fizesse
pela inibio da enzima monoaminoxidase (MAO)
ou pelo bloqueio da recaptao de noradrenalina
ou serotonina.
INIBIDORES MAO
A MAO uma enzima portadora de flavina,
localizada na membrana externa das mitocndrias e
encontradas nos terminais nervosos, no fgado e
em outros rgos.
Estasenzimasoxidativas
inativa
as
aminas
biognicas, tais como NE, DA e 5-HT. Os inibidores
de MAO ligam-se de forma irreversvel e no
seletiva s enzimas MAO-A e MAO-B.
Figura 50:(A) Isocarboxazida; (B) fenelzina; (C) irponiazida; (D)

moclobemida inibidor reversvel MAO-A 3 gerao.
TRICCLICOS
So relativamente no seletivo em suas aes,
sendo
caracterizado
como
inibidores
da
recaptaode NE e 5-HT. Os frmacos tricclicos
atuam como inibidores do mecanismo de
recaptaoneuronal.Estoassociados
s
suas
similaridades conformacionais com a NE.
Estruturalmente os tricclicos no muitos seletivos
ao neurotransmissor apresentam, anel tricclico,
cadeia com trs carbonos e amina terciria.
Figura 51: (A) amitriptilina; (B) imipramina; (C) clomipramina;

(D) doxepina; (E) trimipramina.
Figura 52: (A) nortriptilina; (B) desipromina; (C) protriptilina. Os

tricclicos mais seletivos para inibio de recaptura de NOR
apresenta anel tricclico, cadeia com 3 carbonos e amina
secundria.
INIBIDORES DA RECAPTAO SEROTONINA

A luoxetina um antidepressivo seletivo para
inibio da recaptao de 5-HT apresenta pouca
toxicidade. Eles esto envolvidos no aumento da
neurotransmisso serotoninrgica em algumas
reas do crebro, pelo aumento da liberao de 5HT somatodendrticos e terminais, os quais,
normalmente, exercem efeito negativo sobre os
neurnios serotonrgicos.
17
ANESTSICOS
ANESTSICOS LOCAIS (AL)
Compreende um grande nmero de molculas de
diferentes estruturas qumicas, capazes de
bloquear, reversivelmente a conduo do estimulo
nervoso.
Os ALs so constituidos, por um grupo lipofilico
ligado por uma cadeia intermediria, por meio de
um ster ou de uma amida, a um grupo ionizavel.
Como as ligaes ster tem tendencia a sofrer
hidrolise mais do que as ligaes amidas, os
steres apresentam uma durao de ao mais
curta. Os ALs so bases fracas que, esto
disponiveis na forma de sais para aumentar a
solubilidade e a estabilidade.
A estrutura qumica tpica dos ALs se caracteriza
por uma regio hidroflica (grupamento amina) e
outra hidrofbica (anel aromtico) separadas por
um grupo polar do tipo ster ou amida.
Figura 53: (A) Resduo aromtico (lipoflico); (B) cadeia

intermediria ster ou amida; (C) resduo amnico tercirio
(hidroflico).
Figura 54: Frmula geral dos ALs. (A) Centro lipoflico; (B)
Cadeia intermediria; (C) centro hidroflico.
O radical aromtico a poro lipossolvel

(penetra no nervo) a cadeia intermediria trata da
variao da potncia e toxicidade, e o grupo
aminaionizvel
sofre
influncia
do
pH
domeio,influenciando a velocidade de ao.
Os anestsicos locais apresentam valores de pKa
7,6 a 8,9, o que gera diferenas na proporo entre
a forma neutra e a carregvel. Por serem molculas
anfiflicas, os Als tm grande afinidade pelas
membranas celulares.
A introduo de um grupo retirador de eltrons
(NO2) na posio para do anel fenlico diminui esta
C+ e O-, reduzindo a potncia do anestsico local.
Figura 55: Influncia dos grupos substituintes no anel

aromtico dos ALs. (A) Favorvel; (B) desfavorvel.
No primeiro caso, o composto resultante se unio

ao aceptor firmemente, e assim prolongar a ao
anestsica local.
No segundo caso, o composto resultante no
poder ligar-se to bem ao aceptor, quanto o
composto matriz e, consequentemente, sua
atividade anestsica local ser reduzida.
18
O mesmo resultado ser obtido se o sistema de

duplas ligaes conjugadas for interrompido com a
introduo de um grupo -C- ou -C-C- entre o anel
aromtico e o grupo carbonila.
Em todos os ALs dos tipos ster e amida o grupo
carbonila ativado pela presena de carga positiva
parcial no tomo de carbono. Isso possibilitado
pelas duplas ligaes conjugadas, que permitem
nuvem eletrnica do anel aromtico deslocalizarse at o oxignio da carbonila.
Figura 56: Efeito sobre a nuvem eletrnica , da introduo de um

grupo CH2- entre o anel aromtico e o grupo carbonila.
Quanto durao do efeito, ela depende da

velocidade de hidrlise enzimtica e da
hidrofobicidade dos compostos.
O metabolismo da maioria dos steres resulta na
produo de cido-amino-benzoico (PABA) que
pode ser associado a reaes alrgicas, enquanto
as amidas raramente causam reaes alrgicas
Todos os ALs so bases fracas, podendo se
apresentar de duas formas: no ionizada (B) ou
ionizada (BH+). O pKa de uma base fraca define o
pH no qual as duas formas coexistem em equilbrio
como o pH dos tecidos difere do pKa de uma
determinada droga, haver maior proporo de uma
das formas, a ionizada ou no ionizadas.
steres
A ligao molecular que existe nos ALs do tipo
ster mais fcil de ser quebrada que a ligao
molecular do grupo amida, por isso os steres so
mais estveis em soluo e no podem ser
armazenados por tanto tempo quanto as amidas.
Cocaina
Pouco solvel em gua. um ster do cido
benzico, constituido de um grupo benzoila, com
um grupo ecgonina unidas por um ster. A ecgonina
contm uma amina terciria.
Amidas
Compreende trs grupos:
Amidas bsica, representada pela cinchocana;
Anilidas, toluididas e xilididas, representada pela
lidocana;
Amidas tercirias, representads pela oxetacaina.
Os dois primeiros grupos so resultantes da
substituio do tomo de oxigenio estrico dos
derivados de ster pelo grupo isstero NH. Tal
substituio aumenta a estabilidade e a resistncia
hidrolise.
Lindocaina
So ps cristalinos de odor caracteristico. o mais
estvel dos Als conhecidos, mostrando-se a
resistente hidrolise. Possui doi grupo metil ligados
em posio orto do anel benzenico e dois grupos
etil ligados ao nitrogenio.
Figura 57: REA da molcula de cocaina.
Procaina
Usada na forma de cloridrato. um ster do cido
p-aminobenzoico, com uma amina terciria em
posio para.
Figura 58: REA da molcula de procaina.
Tetracaina
slido cerceo branco a amarelo-cloro,, pouco
solvel em gua. ster do cido p-aminobenzoico.
um amino ster de longa ao, mais potente que
procaina. Possui um grupo butil ligado a amino do
benzeno.
Figura 61: REA da molcula de lindocaina.
Bupivacaina
Ps cristalino branco, solvel em gia e em etanol.
Com durao maior do que a da lidocaina, sua
potencia igual da tetraciclina, mas quatro vezes
maior do que a da mepivacana.
Figura 62: REA da molcula de bupivacaina.
Mepivacaina
Possui um grupo metil ligado ao nitrogenio do anel
benzeno.
Figura 59: REA da molcula de tetracaina.
Benzocaina
um ster de cido p-aminobenzoico. Por ter uma
lipofilicidade muito acentuada. um AL de estrutura
bem simples com apenas dois carbonos ligado ao
ster.
Figura 63: REA da molcula de Mepivacaina.
Ropivacana
Figura 60: REA da molcula de benzocaina.

Figura 64: REA da molcula da Ropivacana.
19
ANESTSICOS GERAIS (AGs)

So frmacos que produzem analgesia, perda de
conscincia, relaxamento muscular e reduo da
atividade reflexa, deprimindo no seletivamente,
mas reversivelmente, o SNC. Classificao: Os
AGs so divididos em anest sicos por inalao e
anestsicos intravenosos.
ANESTSICOS POR INALAO (AI)
Podem ser gases ou lquidos volteis, variam
quanto potncia, segurana e a capacidade em
induzir anestesia e relaxamento muscular. Com
base em sua estrutura qumica, os lquidos volteis
so divididos em teres e hidro carbonetos
halogenados.
ANESTSICOS INTRAVENOSOS
Os
anestsicos
intravenosos
so
slidos
noexplosivos. Produzem perda rpida de
conscincia. Os mais usados so os barbitricos de
ao ultrarrpida e cetamina. Todos so usados
como anestsicos basais, so usados para alcanar
um grau de inconscincia antes da administrao
do anestsico.
Figura 66: barbitricos (hipntico-sedativos); X= O e S mais

lipoflico;R= H e CH3 efeito excitatrio indesejveis; R e R=
cadeia alqumica longa e ramificada.
xido nitroso
Conhecido tambm como gs do riso, incolor e
no-inflamvel, com sabor doce. o menos txico
dos anestsicos gasosos. obtido pela
decomposio trmica do nitrato de amnio.
N2O
Figura 67: (A) Hexobarbital; (B) Metoexital; (C) Tiopental.
ter
Lquido incolor, muito voltil, inflamvel, com
odorpungente. O ter preparado por vrios
mtodos. O mais usado a desidratao do etanol.
Halotano
Lquido noinflamvel, no explosivo e no irritante.
A presena de trs tomos de flor confere-lhe
estabilidade alta. usado para pacientes
asmticos. preparados pelo tratamento do 1cloro-2,2,2 tritifluoretano com bromo e tambm
preparado pelo tratamento do 1-bromo-2,2,2trifluoretano com cloro.
Enflurano
Lquido incolor, lmpido, estvel, potente, no
inflamvel, com baixo ponto de ebulio. Suas
propriedades so parecidas do halotano.
Relao estrutura atividade (REA)
Figura 65: (A) grupo etlico: com tomos de H substitudos por

halognios F e Cl; (B) grupo metlicos: com tomos de H
substitudos por halognios F e Cl. No podem ter todos tomos
de H substitudos por halognios.
20
Midazolam
Faz parte da classe dos benzodiazepnicos, age
nos receptores GABArgicos aumentando a
permeabilidade neuronal aos ons cloretos,
colocando a clula num estado de hiperpolarizao.
Seus efeitos so ansiolise, relaxamento muscular,
amnsia e em altas doses pode causar hipnose.
Propofol
Frmacodeultracurtadurao
da
classe
dos
anestsicos parenterais. O mecanismo de ao
proposto atividade agonista de receptores do tipo
GABA. Sua ligao provoca a abertura de canais de
ons cloreto levando hiperpolarizao neuronal.
Foi um medicamento usado pelo canto Michael
Jackson antes de sua morte.
Cetamina
Uma droga dissociativa usada para anestesia, com
efeito hipntico e caractersticos analgsicos. Os
efeitos negativos podem incluir boca seca,
problemas respiratrios e acelerao cardaca.
Flumazenil
um antagonista dos efeitos hipnticos, sedativos
e da inibio psicomotora provocada pelos
benzodiazepnicos.Ele se liga com alta afinidade a
locais especficos sobre o receptor GABA, onde
impede a ligao e os efeitos hipinticos dos
benzodiazepnicos.
Etomidato
um frmaco anestsico hipntico de curta ao,
administrado por via endovenosa geralmente
utilizado em induo de anestesia geral. Algumas
de suas particularidades so a estabilidade
cardiovascular e a inibio do eixo hipotlamo
hipofisrio quando administrado em infuso
contnua. Diminui a presso intracraniana.
No libera histamina e sua dose letal 16 vezes
maior do que a dose teraputica.
Efeitos adversos: A injeo frequentemente
dolorosa e induz movimentos musculares
mioclnicos.
Produz
supresso
suprarrenal
importante (diminuio da sntes de corticides), o
que limita seu uso prolongado, j que esta se
relaciona com uma menor taxa de sobrevida psoperatria, mesmo motivo pelo qual o uso
contraindicado, por exemplo, em caso de choque
sptico.
ASSOCIAO ANESTESIA
Alguns
pacientes
recebem
frmacos,
suplementares geralmente modificaes pranestsicas. Esta prtica tem o objetivo de reduzir a
ansiedade que so usados sedativos e hipnticos,
como os barbitricos: amobarbital, pentobarbital e
secobarbital.
Neurolpticosfenotiazinicos e ansiolticos como o
clordiazepoxido, diazepam e midazolam.
Controle
da
dor: a administrao
analgsica potente como alfaprodina,
fentanila, hidromorfina e pantopon.
Inibio da salivao: os mais usados so
os
anticolinrgicos,
como
atropina,
escopolamina e a hiosciamina.
Preveno de nusea e vmito: usando
antiemticosfenotiaznicos, propiomazina, e
tietil piperazina.
Produo do relaxamento do msculo esqueltico,
os agentes mais usados so:
Galamina agentes bloqueadores no
despolarizantes como dimetiltubocuranina,
agentes
bloqueadores
despolarizantes,
como decametnio e suxametnio.
Efeitos adversos: Os principais efeitos adversos
causados pelos anestsicos gerais so:
Anestsicos
por
inalao:
parada
circulatria (dose excessivas), arritmias,
depresso ventilatria, dano heptico.
Anestsicos intravenosos: depresso
ventilatria acentuada e apneia aps
injeo rpida ou superdose.
21
HIPNOANALGSICO
Os analgsicos so depressores seletivos do SNC
usado para aliviar a dor sem causar a perda da
conscincia. Agem elevando o limiar da percepo
da dor.
HIPNOANALGSICO EXGENO
O pio usado h centenas de anos para aliviar a
dor extrado da papoula. Seu uso dizimou-se por
todas civilizaes antigas. Aps o isolamento e da
proposio da estrutura da morfina iniciou-se uma
fase de intensivos trabalhos de modificao
molecular visando obteno de melhores
analgsicos.
A metadona foi desenvolvida na Alemanha durante
a 2 guerra mundial. Os americanos sintetizaram e
testaram centenas de substncias quimicamente
relacionadas.
Estas modificaes moleculares resultaram na
introduo dedextromoramida, dipipanona, isometado e frmacos similares.
comparvel da morfina, produzindo efeitos

semelhantes
a
esta.
Seus
efeitos
so
antagonizados pela Naxolonas.
J tentou-se explicar a anestesia produzida por
acupunturaatribuindo a essa prtica a liberao do
hipnoanalgsicoendgeno.Vrias
endorfinas,
chamadas , , e foram isolados do extrato
hipotalmico neuro-hipofisrio.
O
isolamento
e
caracterizao
desses
hipnoanalgsiconarcos-endogenos
forneceram
subsdios para o planejamento racional de novos
analgsicos narcticos.Asmodificaesestruturais
nas encefalinas, que j so mais de 1000 anlogos,
resultam em analgsicos que no causem
dependncia, nem apresentam as atividades
antidiarreicas e antifngicas na morfina e seus
derivados.
Figura 69: (A) encefalina; (B) morfina; (C) oripavina.
Figura 70:resduo Leu/Met; tirosina;Phe: remoo de Tyr

diminui a atividade;Substituio de L-aa por D-aa produz
resistncia a peptidases;Vrias conformaes causam ligao
em diferentes tipos de receptores opiides.
Figura 68: (A) Extrao;

Papaverina; (E) Outros.
(B)
Mofina;
(C)
Codena;
(D)
HIPNOANALGSICO ENDGENO
Snyder e Goldstein, isolaram, purificaram e
identificaram uma substncia endgena que exerce
efeito hipnoanalgsico parecido ao da morfina. Foi
um polipeptdio extrado do crebro de vrios
vertebrados.Chamadaendorfina, a ao narctica
dessa substncia antagonizada seletivamente
pela Naxolona.
Hughes isolou do crebro de porcos dois
pentapeptdios que diferem apenas em um
aminocido. Foram chamadas respectivamente, de
Leu-encefalina e Met-encefalina. Suas estruturas
so:
H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH
H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH
So substncias encontradas nas regies de
receptor opiceo e liga-se a ele com afinidade
22
Mecanismo de ao: As aes farmacolgicas dos

hipnoanalgsicos devem se complexao destes
frmacos com receptores especficos localizados na
regio periaquedutal central cinzenta da medula
espinhal, interferindo os impulsos da dor nas
vizinhanas do tlamo.
Levando em considerao que os analgsicos
derivados da morfina ou anlogos ea ele tm em
comum o grupamento N-metil--fenilpiperidina.
Nestes trs stios so essenciais:
1. Uma poro plana, que permite a ligao com
anel aromtico do frmaco atravs de foras de
Van Der Waals;
2. Um stio aninico, capaz de associar-se com o
nitrognio protonizado do frmaco;
3. Uma cavidade, orientada para acomodar a
poro CH2-CH2- que se projeta do anel
peperidinico, que jaz perpendicularmente ao
plano que contm o anel aromtico e o
nitrognio protonizado.
MORFINA
A morfina derivada da semente da papoula.
Inicialmente foi isolada do pio, em 1803.
Robison props uma estrutura para a morfina, em
1925. A morfina existe no pio em concentraes
entre 5 e 10%. Substncia cristalina branca e
inodora, de sabor amargo. insolvel em gua,
mas solvel em solues alcalinas devido
presena do grupo hidroxila fenlico. As formas
mais usadas na medicina so o sulfato e o
cloridrato. A morfina destoxificada no fgado, por
conjugao, junto ao grupo hidroxi-3-fenlico.
Os estudos da relao estrutura atividadenos
derivados da morfina permitiram que chegar-se s
seguintes concluses:
1. O bloqueio da hidroxila fenlica resulta na
diminuio da ao depressora no SNC e
aumento da ao antitussgena, bem como
aumento da ao convulsivante;
2. O bloqueio da hidroxila alcolica ou sua
oxidao ou substituio resulta em aumento da
ao depressora no SNC, aumento moderado
da ao estimulante, bem como aumento da
toxicidade;
3. Deslocamento da hidroxila alcolica da
posio 6 para posio 8, no composto
reduzido, provoca queda brusca da atividade
analgsica;
4. Inverso da configurao da hidroxila no
carbono 6 aumenta a potencia analgsica;
5. Hidrogenao da dupla ligao em 7 e 8 resulta
em atividade depressora igual ou superior do
prottipo;
6. Substituio no anel aromtico diminui a
atividade de analgesia.
7. Quebra da ponte etrea entre 4 e 5 implica em
diminuio da atividade.
8. A abertura do anel piperidinico provoca
diminuio da atividade;
9. Desmetilao na posio 17 e aumento da
cadeia aliftica no N resultam em diminuio da
potncia. Se substituintes tiver 3 carbonos
insaturados,
surgir
ao
antagonista
competitiva.
A maioria dos derivados da morfina so usados na
forma de sal.
Figura 71: (A) Morfina; (B) Modificao no 3-OH; (C) 3,6

diacetilmorfina (herona); (D) modificao no anel E; (E)
etorfina; (F) adio no 14beta-OH; (G) substituio do 6-OH por
meio metileno.
Todas as substncias que possuem esta estrutura

de 5 anis possuem atividade analgsica. A fuso
entre os anis B e C devem ser Cis e a fuso entre
os anis C e D devem ser Trans. Alm disso a
morfina apresenta duas hidroxilas: um fenol (3-OH)
e um lcool (6-OH).
Figura 72: molcula da morfina. constituda por um anel

aromtico e dois heterociclicos.(A) aromtico; (B) ciclohexano;
(C) ciclohaxeno; (D) apiperidina; (E) tetrahidrofurano.
Figura 73: Modelo dos 3 pontos de Beckett &Casys. (A); Grupo

fenlico; (B) Regio hidrofbica; (C) Grupo inico.
23
HERONA
Herona obtida pela reao da morfinacom
anidrido actico. Foi proposto como antdoto da
dependncia morfina.O nome cientifico da herona
diacelmorfina. Sua atividade analgesia superior
da morfina, tende a provocar dependncia.
Figura 74: Reao do anidrido (A) com morfina (B) actico

formando a herona (C).grupo amino no carregado pode
atravessar a BHE e, carregado na interao com receptor.
Efeitos adversos: Podem provocar depresso

respiratria, constipao, vmitos, nuseas,
distrbios cardiovasculares e diversos outros
efeitos adversos, tais como tonturas, obnubilizao
e alteraes do humor. O uso crnico pode causar
tolerncia e dependncia fsica e psquica.No
tratamento de desintoxicao de pacientes
dependente de herona e outros agentes
morfinides usam-se frmacos diversos:
Metadona, por via oral;
Misturas de metadona e naloxona, por via oral;
Acetilmetado, pr-frmaco do metadol.
Fenilpiperidinas
Apresentam algumas semelhanas com a morfina,
com o tomo de carbono e quaternrio central,
cadeia etilnica, o grupo amino e o anel aromtico.
Diversas fenilpiperidinas e frmacos aparentados
tm
atividade
hipnoanalgsica.
Alfentanila,
aliprodina,
fenerinadina,
fenoperidina,
hidroxipetidina.
24
Difenilpropilaminas
So usados na forma de sais, principalmente como
cloridratos, que so cristalinos brancos ou incolores,
todos solveis em gua. Embora no tenham o anel
piperidinico do grupo N-metil--fenilpiperidina
presente na morfina, peptina e anlogos, em
solues e no meio interno formam parcialmente tal
anel graas atrao dipolo-dipolo que se
estabelece entre o nitrognio bsico e o grupo
carbonlico. A esta classe pertencem os seguintes
grupos: acetilmetado, dimefeptanol, dipipanona e
fenadoxona.
Antagonistas dos narcticos
So frmacos que evitam ou eliminam a depresso
respiratria
excessiva
provocada
pela
administrao de analgsicos narcticos. Eles
agem competindo pelos mesmos stios receptores
dos hipnoanalgsicos, com os quais so
estruturalmente aparentados, sendo a nica
diferena a poro ligada ao tomo de nitrognio
aminico.
Tambm so usados em testes de dependncia
narcticos. Por exemplo, a Nalorfina causa
dilatao da pupila em indivduos dependente e
diminuio das dimenses da pupila em no
viciados.Os antagonistas dos narcticos competem
com estes pelos mesmos receptores, pois so
parecidos com os narcticos, diferindo apenas
pelos grupos ligados ao tomo de nitrognio
amnico.
ANTI-INFLAMATRIO
RELAO ESTRUTURA ATIVIDADE (REA)
Em 1971 foi proposto um receptor para a atividade
anti-inflamatria,baseado na estrutura dos cidos
acticos indies, tendo como prottipo a
indometacina.A maioria dos FAINEs, tais como
Salicilatos, Oxicams e outros, possuem em comum:
1 cido central;
1 anel aromtico ou heteroaromtico;
1 centro lipoflico adicional.
Salicilatos
So analgsicos, antipirticos e anti-inflamatrios.
As aspirinas contm um grupo acetilo, responsvel
pela inativao da enzima COX. O cido saliclico
o produto final quando a aspirina desatilada.
Figura 75:desatilao da aspirina.

acetilsaliclico); (b) cido saliclico.
(a)
Aspirina
Figura 76: (A) Inativos.
Figura 78: mecanismo de inibio irreversvel da prostagladina

pelo AAS, via formao de ligao covalente.
Derivados do para-aminofeno
Tanto a acetanilida quanto a fenacetina so
metabolizadas a paracetamol, a substncia ativa.
O paracetamol ou acetaminofeno so os principais
representantes deste grupo.
(cido
cido saliclico
Toda a estrutura necessria para seus efeitos
farmacolgicos, reduzindo a sua acidez, diminui-se
atividade anti-inflamatria. A OH em para ou meta,
gera perda da atividade.
O AAS apresenta interao farmaco-receptor de

natureza irreversvel em funo de uma ligao
covalente resultante do ataque nucleofilico da
hidroxila do aminocido serina-530 ao grupamento
eletrofilico acetila, promovendo a trans-acetilao
deste stio enzimtico.
Halognio no anel aromtico gera aumento da

atividade e toxicidade.
Substituio no C5no cido saliclico gera um
aumento da atividade anti-inflamatria. Derivados
menos agressivos ao tecido e ao paladar, podem
ser obtidos por:
Formulao de sais, steres ou amidas no grupo
carboxila;
Substituio do grupo OH;
Modificao de ambos os grupos funcionais.
Em geral, os salicilados atuam em virtude de seu
contedo de cido saliclico. As substituies nos
grupos carboxilas ou hidroxilas alteram a potncia
ou a toxicidade dos salicilados. A posio orto do
grupo hidroxila constitui um elemento importante
para ao dos salicilado. Os efeitos de substituio
simples no anel benzeno foram muito estudos.
Figura 79: (a) acetanilida; (b) paracetamol; (c) fenacetina.
Paracetamol
O grupo HO caracterstico de lcoois, e a CO
(carbonila) junto com o N (nitrognio) classificam o
composto como uma amida. Na molcula do
paracetamol temos a presena dos grupos
funcionais como carbonila, hidroxila e uma estrutura
aromtica (anel benzeno) e uma nitrila (-CN).
Figura 80:Paracetamol
cidos actico (Fenilactico)

Diclofenaco
Os tomos de Cl foram o anel benzenico para fora
do plano favorecendo a ligao com o stio ativo da
COX.
Figura 81: Diclofenaco (voltarenR)
Figura 77: frmulas estruturais dos salicilados. (a) cido

Saliclico; (b) cido acetilsaliclico; (c) metilsalicilado.
25
Derivados do Pirazol
Compreeende os derivados da 5-pirazolona. Os
frmacos mais usados deste grupo so.
Aminofenazona, dipirona e fenazona.
protegido o grupo carboxlico, a funo amnica do

ster acilada com cloreto de p-clorbenzola,
fornecendo o intermedirio (c). a retirada do grupo
t-butlico por pirlise resulta indometacina.
Sulfato sdico (Dipirona)
Figura 82: (a) fenilbutazona; (b) dipirona.
Figura 83: (a) 3,5 pirazolidinodiona; (b) 5-pirazolona.
Derivados do oxicam
Os oxicams possuem atividade tima quando
R1=CH3. Boa atividade quando R2= aril ou
heteroaril. As maiores atividades foram verificadas
onde R2= anel-piridil ou trazolil. No piroxicam a
estabilizao do nion enolato feito pelo N da
piridina.
Figura 86: sntese da indometacina.
Temos aumento da atividade na posio 5.

Substituio na posio para com: F, Cl, CF3. OCH3
e tiometil. Substituintes no anel indlico como: F,
CH3, OCH3, CH2CH3, CH2-NH-CH3. Temos uma
reduo na atividade pela, acilao da N indlica
com cidos carboxlicos alifticos, gerando amidas.
Figura 84: OXICAM
Piroxicam
Opiroxicam um dos derivados do oxicam, uma
classe de cidos enlicos com atividade
antinflamatria, analgsica e antipirtica.
Figura 87: Indometacina. Anel indolico na caixa rosa.
Inibidores seletivos de COX2

So derivados hidrofbicos do cido sulfnico. So,
em geral, molculas maiores do que os AINEs.
Rofecoxib
Figura 85: Piroxicam
Derivados do cido indolactico

Seu prototipos a indometacina.
Indometacina
obtida a partir do cido 2-metil-5-metoindolactico
(a); tratado com dicloexilcarbodiimidas e t-butanol
em presena de cloreto de zinco, este cido d o
ster t-butilico correspondente (b). Estando assim
26
ANTIVIRAIS
So substncias usadas no tratamento eprofilaxia
de doenas causadas por vrus. Os vrus pertencem
a duas grandes classes: os vrus de DNA e os vrus
de RNA.
Os agentes antivirais tm sido pesquisados deste
1938, no apenas por triagem emprica e por
modificao molecular de substncias ativas, mas
tambm por mtodos mais racionais:
Inibio da fixao, penetrao e liberao
do material gentico viral;
Inibio da sntese de cidos nucleicos;
Inibio da traduo do RNAm viral;
Inibio da transcriptase reversa (TR);
Inibio das proteases virais.
As substncias que apresentam atividade antiviral
pertencem s seguintes classes:
Adamantanas: amantadina, rimantadina e
tromantadina;
Nucleosideos, nucleotdeos e anlogos:
cido poli-8-azidoadenilixo, cido poli-8dimetilaminoadenilico;
Tiossemicarbazonos:
citenozona,
metisoprinol;
Amidinas,
guanidinas
e
anlogos:
canavanina, guanidina;
Isoquinolinas: famofina, memotina;
Benzimidazois.
As caractersticas desejadas de um antiviralso:
Amplo espectro;
Inibio completa da replicao viral;
Capacidade de atingir o alvo sem interferir
com o sistema imune do hospedeiro;
Toxicidade mnima;
Atividade frente a mutantes resistentes.
Mecanismo de ao
Os agentes antivirais atuam em diferentes locais e
processos do ciclo replicativo viral.
A amanatadina e derivados bloqueiam a penetrao
de certas cepas de vrus de RNA nas clulas dos
mamferos e inibem o desencapamento destes vrus
no interior das clulas hospedeiras.
A amantadina e rimantadina, so as primeiras
drogas usadas contra o influncia. Elas inibem a
ao da protena M2. Os adamantanas possuem
alguns problemas, o primeiro deles que so
neurotxicos, atacando o SNC como efeito
colateral.
Inibi a penetrao da partcula viral;
Bloqueia desencapsulao do genoma viral
e transferncia deste para a clula
hospedeira;
Impedimento estrico do canal inico
formado pela protena viral M2.
Figura 88: (A) Damantanas; (B) Amantadina; (C) Rimantadina.
Interferon
O interferon age por inibir a ligao do RNAm viral
aos ribossomos. Esta inibio seletiva, pois o
inicio da sntese de protenas virais impedido sem
interferncia na traduo do RNAm da clula
hospedeira.osinterferons so eficazes contra vrus
da hepatite B, hepatite C, papilovrus, herbes e
cncer.
Inibidores da neuraminidase
Representam a nova classe de agentes anti-vricos
para o tratamento da gripe. Um dos primeiros
compostos
que
atuam
como
inibidordaneuraminidase, foi o derivado 2-desoxi2,3-didesidro do cido silico. A substituio de um
grupo hidroxila deste composto por um grupo
quanidino levou ao aparecimento de um inibidor
muito mais potente, que o zanamivir.
A neuraminidase cliva as ligaes glicosdicas entre
cido silico e acar adjacente causando danos
ligao do vrus ao alvo pela H.
Uridina
uma molcula formada quando uma uracila
ligada a um anel de ribose via uma -N1-ligao
glicosdica. Ela ativa contra o DNA do vrus.
Figura 89: (A); (B) Idoxuridina; (C) Citarabina;

Fluordesoxiuridina;
(E)
Bromodesoxiuridina;
(E)
aminoidoxuridina.
(D)
5-
27
METILXANTINA
So alcalides com alto poder de estimular o
SNC. So antagonistas dos receptores de
adenosina, e inibem a enzima adenil-cliclase, e
na inbio da enzima fosfodiesterase.
So substncias qumicas encontradas em
bebidas alimenticias ou estimulantes no
alcolicas como caf, ch da ndia, guaran, cola
e chocolate. As mais abundantes so: cafena,
teofilina e teobromina.
Apresentam carter anftero (comportam-se
como cidos ou bases fracas). So solveis em
aquosas cidas a quente e etanol a quente,
solvente orgnicos clorados e soloes alcalinas.
Agem sobre o SNC estimulando-o e inibindo o
sono, diminui a sensao de fadiiga, etc.
N1 e N2: sem substituio, perde atividade.
N1 e N3: substituintes grandes, no polares
aumenta atividade.
C8: aromtico aumenta a afinidade por receptores
da adenosina cicloexil, ciclopentil diminuem a
inibio do nucleotideofosfodiesteraseciclica.
Os principais precursores da metilxantinas so as

bases pricas livres. A adenina a mais
importante. A purina contem um anel de 6
membros (piridimidnico) fundido com um anel de
5 membros (imidazlico).
Figura 90: Principais estruturas qumicas das principais

metilxantinas: (A) Cafena; (B) Teofilina; (C) Teobromina.
28
DIURTICOS
De acordo com sua constituio qumica os
diurticos, podem ser divididas nas seguintes
classes:
Xantinas;
Diurticos osmticos;
Compostos mercuriais;
Inibidores da anidrase carbnica;
Tiazidas;
Compostos sulfamdicos relacionado;
Diurticos diversos.
Xandinas
teofilina
usada como diurticos, isolados ou em
associao com diurticos orgamercuriais. a
teofilina de sabor amargo e pouco solvel em
gua fria.
Diurticos osmticos
Como exemplo, o Manitol. Que age no tbulo
contorcido proximal.
Alquilao em N2 diminuem a polaridade e

aumentam a durao da ao.
Figura 91: (a) clorotiazida; (b) hidroclorotiazida.
Diurticos diversos
Esta classe constituida de diurticos de
constituio qumicas diversas.
Espirolactona
Quase insolveis em gua. um salurtico,
estimula a excreo de gua, sdio e cloreto.
Manitol
O manitol um acar-lcool ou polilccol (poliol)
constitudo por seis carbonos de frmula qumica.
um slido branco e cristalino. Do ponto de vista
estrutural possui quatro carbonos quirais. O manitol
encontrado na natureza, em vegetais como aipo,
cebola, beterraba, azeite etc.
Diurticos de ala
Inibem seletivamente a reabsoro de NaCl. Os
dois prototipos desse grupo so a furosemida e o
cido etacrinico, so derivados da sulfonamida.
Diurticos Tiazdicos
As tiazidas so um grupo de frmacos diurticos,
que atuam no rim, so parecidos com sulfamcos,
so salurticos, inibem a reabsoro de sdio,
cloreto e gua.
Tiazida
Compostos fracamente cidos;
O H do N2 mais cido por causa do efeito
retirador de eltrons do grupo sulfona;
O grupo sulfonamida em C7 aumenta a acidez
(menor que o prtons de N2).
Atividade:
A presena do grupo retirador em C6 (Cl)
aumenta a atividade e a durao da ao;
A sulfonamida um grupo essencial;
A saturao de C2 origina compostos 10 vezes
mais ativos que a instaurao;
Grupos lipoflicos em C3 aumentam a atividade e
a durao da ao;
cido etacrino
No um derivado das sulfonamidas, um
derivado do cido fenoxiactico, que contm uma
cetona e um grupo metileno adjacente. O grupo
metila forma um produto de adio com o grupo
sulfidrila livre da cistena. O produto de adio de
cistena parece constitui uma forma ativa do
frmaco.
Figura 85: cido etacrino. Os dois cloros no anel benznico

causam aumento do carter lipoflico e diminui a solubilidade
em gua. (a) cetona; (b) grupo metileno; (c) cido carboxlico.
29
HISTAMINA
A histamina formada pela descarboxilao do
aminocido L-histidina, uma reao catalisada nos
tecidos pela enzima histidina.
Figura 92: histamina (Anel imidazol).
Anti-histamnico H1 de 1 gerao
A estrutura geral dos anti-histamnicos H1 de 1
gerao consiste num arcabouo de etilamina
substituda, com dois anis aromticos terminais.
Cada uma das seis subclasses uma variao
dessa estrutura geral. Os anti-histamnicos H1 de 1
gerao so compostos neutros em pH fisiolgico,
que atravessam rapidamente a BHE.
Estes frmacos so divididos em 6 subgrupos
principais, com base nas suas cadeias laterais
substitudas:
Fenotiazinas;
Etilenodiaminas;
Alquilaminas;
Piperazinas;
Etanolamina.
A difenidramina, a hidroxiazina, a clorfeniramina e
a prometazina esto entre os anti-histamnicos H1
de 1 gerao so compostos neutros em pH
fisiolgico que atravessam rapidamente a BHE.
Fenotiazinas
Figura 94: alquilaminas
So usados como anti-histaminicos. Os mais

usados so:
Cloriramina;
Feniramina;
Iproptina;
Dirrobutamina.
Piperazinas
Figura 95:
Alguns possuem propriedades anti-histaminicas. Os

principais so:
Ciclicina;
Clorciclizina;
Hidroxizina.
Etanolida
Figura 96: Etanolida
Figura 93: fenotiazina
So usados como agentes anti-histamincos os

principais so:
Dimelazina;
Dioxoprometazina;
Homofenozaina.
Etilenodiaminas
So usadas como
prinecipais so:
Bromopiramina;
Bromopirileno;
Cloropiramina.
Aquilaminas
30
anti-histaminicos.
Os
so antihistaminiso, os mais usados so:

difenidramina;
bromazina;
carbinoxamina;
doxilamina.
Anti-histaminico de 2 gerao
Os anti-histamnicos H1 de 2 gerao podem ser
estruturalmente divididos em outras subclasses:
alquilaminas;
Piperizinas;
Talazinonas;
piperidinas.
Os anti-histamnicos H1 de 2 gerao so
ionizadas em pH fisiolgico e no atravessam bem
a BHE.
Essa diferencia na penetrao da BHE responde
pelo grau diferenciao de sedao associado ao
uso dos anti-histamnicos H2 de 1 e 2 gerao.
Cimetidina
Figura 98: cimetidina (anel imidazol)

Ranitidina
Figura 99: Ranitidina (anel furano)
famotidina
Figura 97: a histamina formada pela descarboxilao da
histidina. (a) histina; (b) histamina.
Anti-histaminico H2
So estruturalmente parecidos com histamina.
Contm o grupo imidazlico ou isstero e uma
cadeia lateral, com pequena ramificao na
extremidade, constituida de 8 tomos, das quais
o 2, o 5 so N amnicos secundrios, o grupo
da
extremidade,
metiltiourico
ou
metilguanidinico,
polarisado,
e
essa
caracteristica possibilita a ligao deste grupo
adjacente do receptor, de comformidade com a
teoria da charneira, conferindo a este composto a
propriedade de antagonistas.
Figura 100: famotidina (anel Tiazol)
Nizatina
Figura 101: nizatina (anel tiazol)
31
SNTESE DE FRMACOS
PARACETAMOL
a sntese do paracetamol inicia-se pelo
nitrobenzeno, que foi submetido a uma reao de
reduo com zinco metlico, na presena do
cloreto de amnio procedimento que leva
formao do slido instvel N-fenil-hidroxilamina,
tratado com um soluo de cido sulfurico para
obtermos o p-aminofenol, que acetilado,
isolando o paracetamol.
CIDO SALICILICO (AAS)

o cido salicilico preparado pela reao do
fenol com dixido de 6C. o fenol preparado
apartir do benzeno.
32

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QUMICA-FARMACEUTICA

Relao estrutura atividade ............. 14

Propriedades fisico-quimicas ................ 4

Derivados do para-aminofeno ............25

cidos actico (Fenilactico) ...............25

Grupo farmacofrico ............................ 5

Derivados do Pirazol ...........................26

Fechamento ou abertura de anis......7

Processos gerais ................................... 9

Sulfato sdico (Dipirona) ................. 26

Derivados do oxicam ...........................26

Derivados do cido indolactico .........26

Inibidores seletivos de COX2 ................26

Figura 1: (A) Cloroquina; (B) cido nalidxico. O cido nalidxico

O passo seguinte, depois da descoberta de uma

As propriedades biolgicas de um frmaco so

Figura 2: reconhecimento molecular do Flurbiprofeno pelo

Nas foras eletrostticas incluimos dois tipos de

Figura 4: (a) interaes dipolo-dipolo pela polarizao

Figura 5: reconhecimento molecular do PAF via interao

Figura 6: reconhecimento molecular do antiviral saguinavir pelo

Figura 8: grau de ionizao e absoro bsica de cidos ou bases

A equao de Handerson-Hasselbach para a

Figura 7: sobreposio das conformaes bioativas dos

Sabendo-se que os principais compartimentos

Figura 9: (A) Cocana; (B) Benzocaina; (C) Procaina. As reas em

Figura 10: (A) Difenidramina; (B) anlogo 0-metil; (b) impedimento

A introduo do -CH3 em posio orto-antihistamnico-difenidramina, pode causar impedimento

Figura 4: (A) Difenidramina; (B) Anlogo o-metil-difenidramina;

Os efeitos da introduo de CH3 no metabolismo

Fechamento ou abertura de anis

Figura 5: (A) Clorpromazina (antipsicticos); (B) Clomipramina

Figura 13: (A) Efredina; (B) Fenimetrazina. (A) estradiol; (B)

Introduo de ligaes duplas

Introduo ou remoo de anel

Figura 11: (A) Hidrocortisona; (B) Prednisolona.

A hidrogenao das ligaes duplas planares em

Figura 14: (A) Tranilcipromina(mais estvel); (B) 1-Amino-2fenileteno (menos estvel).

Introdues de anis aromticos causam:

Figura 15: (A) Benzilpenicilina (sensvel -lactamase); (B)

O aumento das dimenses moleculares pela

Figura 16: (A) 3-(3,4 dimetoxi-fenil) butirolactam; (B) Rolibram.

Substituio do anel aromtico da adrenalina pelo

Biossteros: so grupos de tomos ou

Figura 17: (A) adrenalina (seletiva aos e -receptores); (B)

Figura 18: (A) Adenina; (B) hipoxantina; (C) 6-mercaptourina

Figura 19: Issteros: (A) procana; (B) Procainamida; (C)

Tabela: grupos e tomos Biossteros clssicos.

Issteros no-clssicos: Os que, substitudos

Figura 20: (A) fenobarbital; (B) p-clorofenobarbital; (C) phidroxifenobarbital.

A obteno de anlogos pela introduo de

Figura 21: (A) (2,6 Dicloro-fenil)-imidazolidin-2-ilideno-amina

Os grupos hidroxilas quando introduzidos em

Figura 22:(A) Isoprenalina (agonista); (B) propanolol (Antagonista).

Grupos volumosos apolares

Figura 26: (A)Difenidramina; (B) 8-cloroteofilina; (C) Dimenidrinato.

Figura 27: (A) Acetilcolina; (B) Succinilcolina. A Succinilcolina

Figura 23: (A) Agonistas; (B) Antagonista.

Um exemplo interessante encontra-se nas

Figura 28: (A) cido saliclico; (B) paracetamol; (C)

Homlogos mais baixos e altos

Figura 25: (A) Tiopental; (B) Barbital; (C) fenobarbital.

Figura 29: (A) Cocana; (B) Benzocaina; (C) Procana; (D)