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das se mantienen contraindicados en el primer trimestre y

usar con precaucin en los siguientes meses.

horas, se metaboliza enteramente en el hgado, oxidado


principalmente a sus 2 metabolitos el cicloguanil que es
activo y la 4-clorofenilbiguanida que es inactiva. Del 40
a 60% del proguanil absorbido es excretado en la orina.

DIAMINOPIRIMIDINAS O ANTIFOLATOS
En este grupo, la pirimetamina y el proguanil
tienen actividad anti -Plasmodium. La actividad se
potencializa cuando se combinan con sulfonamidas o
sulfonas. As, a la pirimetamina se le asocia con sulfadoxina (Fansidar), esta combinacin es activa incluso
en P. falciparum cloroquinorresistente, pero en varias
reas el parsito ya ha desarrollado tambin resistencia a
este compuesto y asociado a los frecuentes efectos
adversos han hecho que esta combinacin deje de
recomendarse, aunque en ciertos pases de frica est en
vigencia. La pirimetamina mas sulfa- diazina es la
combinacin de eleccin en el tratamiento de la
toxoplasmosis ( capitulo 101). El proguanil asociado al
atovaquone (Malarone) es de eleccin en la prevencin y
tratamiento de malaria leve y moderada en reas con P.
falciparum cloroquinorre- sistente (ver abajo).

Usos teraputicos
En combinacin con atovaquone (Malarone) es
efectivo en la profilaxis y tratamiento de todas las
especies de Plasmodium. No es recomendable emplearlo
solo pues el parsito rpidamente desarrolla resistencia.
Proguanil solo, es inefectivo en pases como Tailandia y
Nueva Guinea.
Frmacopatologa
En dosis usadas para profilaxis (200-300 mg/da)
proguanil puede causar ocasionalmente nusea y diarrea.
Dosis elevadas (1 g o mas) produce vmito, dolor
abdominal, diarrea y hematuria. El margen es amplio
entre dosis teraputica y txica. Proguanil es considerado
seguro en embarazadas. Tambin es seguro si se
administra con quinoinas como cloroquina y mefloquina
y, tetraciclinas u otros antifolatos.

m.l. PROGUANIL
Es el nombre comn de la cloroguanida, una
biguanida, compuesto que ha vuelto a la palestra antimalrica en asociacin con atovaquone (Malarone). Este
es una prodroga, ya que su metabolito el ciclo- guanil, es
el . que inhibe a la enzima dihidrofolato reauctasatimidilato sintetasa del parsito. El cior- proguanil,
unfderivado de proguanil, es ms potente que su
congnere.

IIL2. SULFONAMIDAS Y SULFONAS


Las dos nicas sulfas empleadas en malaria son la
sulfadoxina y ia dapsona. Ciertamente, que deben
combinarse con otro antimalrico por cuanto su accin
es lenta y el aparecimiento de resistencia por P.
falciparum. ha hecho que estas queden relegadas en la
teraputica antimalrica, adems de sus efectos txicos
considerables. As, sulfadoxina se asocia a pirimetamina
(Fansidar) y dapsona a ciorproguanil. Estas inhiben
competitivamente, la enzima dihidropte- roato del
parsito impidiendo as la formacin del acido flico.

Actividad &nti-Plasrnodium
Este tiene actividad contra las formas sanguneas
hepticas primarias de P. falciparum, pero no contra las
tisulares secundarias de P. vivax por cuanto con esta
especie habra recadas en semanas o meses. Tampoco
destruye las formas de gametocitos.

ATOVAQUONE
Es una hidroxinaptoquinona, anlogo lipoflico de la
ubiquinona,
con
propiedades
antiprotozoarias.
incluyendo los Plasmodium. as tambin patgenos
oportunistas como Pneum.ocysiis cariniiijiroveci.
Babcsia spp Tnxopiasma pnudii. Al igual que las
artemisininas, administrado solo produce altos porcentajes de recadas por P. falciparum pero adems el
desarrollo fcil de resistencia; por cuanto debe ser
administrado en combinacin con otro antimalrico,
siendo el principal y ahora disponible en el mercado
como Malarone, la asociacin atovaquone-proguanil.

Mecanismo de accin

El metabolito triazinico de proguanil, el


cicloguanil, inhibe selectivamente a la enzima
bifuncional dihidrofolato reductasa-timidilato sintetasa
del Plasmodium, causando entonces inhibicin en ia
sntesis de ADN y deplecin de los cofacLores de folato.
Proguanil, adems induce el colapso de las mitocondrias
potencializando este efecto con el atovaquone.
F armacocin ti ca

Actividad antiparasitaria 3 mecanismo de


accin

Administrado oralmente proguanil se absorbe


adecuadamente
en
el
tracto
gastrointestinal.
Concentraciones plasmticas picos se encuentran dentro
de 5 horas. Tiene una vida media plasmtica de 12 a 20

Atovaquone es activo contra las formas sanguneas de Plasmodium pero no contra los hipnozoitos de P.

Precauciones y contraindicaciones

vivax en hgado. Atovaquone interfiere en las funciones


mitocondriales del parsito, inhibiendo el transporte
electrnico intramitocondrial y terminando con el
colapso de su membrana, afecta tambin la bio- sntesis
de ATP y pirimidina. Junto con proguanil, como es una
biguanida, se potencializa el efecto de colapsar la
membrana mitocondrial. Hay que tener presente que ya
existen reportes de resistencia de P. falciparum a
Malarone.

No existen estudios de su seguridad en embarazadas, nios menores de 2 aos y madres lactantes.


Estudios de carcinogenicidad, mutagenicidad y teratogenicidad en animales resultaron negativos. La coadministracin con rifampicina y tetraciclina puede
reducir sus niveles plasmticos a la mitad, debido a la
accin inductora enzimtica de la rifampicina.
V. ANTIBACTERIANOS : TETRACICLINAS Y C
LIND AMI CINA

Farmacocintica
La absorcin gastrointestinal es lenta, errtica y
variable, se incrementa con alimentos ricos en grasa. Se
une a las protenas plasmticas en un 99% y casi no llega
al .LCR Tiene vida media plasmtica de 1.5 a 3 das. Se
sugiere circulacin enteroheptica de atovaquone. Ms
del 94% se elimina en las heces.

Las tetraciclinas, especialmente la doxiciclina.


son esquizoncidas sanguneos de accin lenta que son
empleados tanto en profilaxis como tratamiento en
P.falciparum cloroquina y mefloquinarresistentes. Debido
a su lenta accin, en los ataques agudos de malaria, estas
deben ser combinadas con otras de accin rpida como
quinina. Doxicclina sola es prescrita a viajeros en reas
con P. falciparum resistente. Favor referirse al captulo de
antimicrobianos para su estudio en detalle. Pero es
menester tener presente que las tetraciclinas estn
contraindicadas en nios menores de 8 aos y
embarazadas por los efectos deletreos en dientes y
huesos, adems hay que advertir de la fotosensibilidad y
superinfecciones intestinales que pueden causar.
Clindamicina es tambin una excelente alternativa en el
manejo de la malaria porP. falciparum multirresistente.

Usos teraputicos
Se emplea en la profilaxis y tratamiento de las 4
especies de Plasmodium, pero siempre junto a proguanil.
Si la infeccin es por P. vivax se deber aadir la
prtmaquina para obtener la cura radical.
Faramacopatologa
Los efectos adversos mas frecuentes son los
gastrointestinales (nusea, vmito, diarrea, dolor
abdominal), tambin cefalea y rash. Algunos pacientes
presentan alteracin de las transaminasas y amila- sa
srica.

CAPTULO 83

y, visceral o kala-azar. Las especies parasitarias


implicadas en la forma visceral son L. donovani y L.
infantum y, L. chagasi. Los complejos L. mexicana y L.
brazihensis estn comprometidas en las formas cutnea
y muco-cutnea americana y, L. trpica, L. major y L.
aethiopica en el Viejo Mundo. La forma cutnea-difusa
(L. aethiopica y L. mexicana) se presenta con lesiones
lepromatosas diseminadas en lodo el cuerpo y de difcil
tratamiento. En Europa, muchos de los casos de visceral
estn asociados a infeccin por HTV.

DROGAS USADAS EN LA
QUIMIOTERAPIA DE:
LEISHMANIASIS
TRIPANOSOMIASIS Y
TOXOPLASMOSIS
Manuel Calvopia Hinojosa.
1. LEISHMANIASIS Y DROGAS TILES
EN SU TRATAMIENTO
Las leishmaniasis son un complejo de enfermedades zoonoticas causadas por el protozoario intracelular obligatorio del gnero Leishmania con mas de 20
especies y subespecies que afectan tanto al hombre
como a otros mamferos (Ejm. perros, perezosos, ratas,
etc.) que son los que mantienen el ciclo parasitario en la
naturaleza. Son transmitidas con la picadura de vectores
hembras infectadas, de] gnero Phlebotomies spp. y
Lutzomyia spp. Las leishmaniasis ocurren en Asia,
Africa, Mediterrneo, y en varias zonas tropicales y
subtropicales de las Amricas.

Las drogas que han venido usndose desde ms


de 65 aos atrs son los antimoniales pentavalentes.
pero existen varios reportes de disminucin de la sensibilidad y resistencia por los parsitos. Las formas
cutneas simples en su mayora son autocurables en el
lapso de 6-12 meses dejando cicatrices permanentes,
mientras que las formas mucocutneas, cutneo-difusa, recidivans y visceral necesitan de tratamiento farmacolgico. Nuevos frmacos estn en uso. debido a
las frecuentes fallas teraputicas y efectos adversos
severos de los antimoniales, entre estos la miltefosi- na.
anfotericina-B liposomal, pentamidina. antifn- gicos
como el itraconazol. ketoconazol e incluso la
inmunoterapia con interfern gamma e interleukina- 2.
Miltefosina es actualmente de eleccin en el tratamiento de la forma visceral en la India y pases vecinos.
pocos estudios la refieren como efectiva en la forma
cutnea v mucocutnea. dependiendo de la especie de
Leishmania. pero no as en la forma cut- neo-difusa.

Las formas clnicas dependen de la especie parasitaria y de la respuesta inmune del husped y son:
La OMS estima que lesiones cutneas simples
cutnea (con sus variantes cutnea-difusa o anrgica.
recidivans. generalizada, etc), mucocutnea o espundia no deben se- tratadas con drogas sistmicas sino con
calor local o la aplicacin in situ de frmacos como
lesiones cutneas producidas por L. braziliensis
paromomicina sola o combinada con metilbenzetopueden progresar a mucocutnea varios aos
nium y/o gentamicina pero, hay que advertir que las

despus, por las metstasis que tienen estas


especies.

con el sistema reaox tripa- notion y glutation,


induciendo una rpida salida de estos de la clula
parasitaria y tambin inhibiendo a la enzima
tripanorion reductasa, lo que implica una elevada
produccin de esta ultima en el amastigote. Las
mutaciones en estos sistemas as como en el sistema
de transpone de los antimoniales determina el desarrollo de resistencia.
Farmacocintica

1.1. ANTIMONIALES PENTAVALENTES


Son empleados desde 1945 en las
leishmaniasis visceral, mucocutnea y cutnea. Dos
son los principales pentavalentes: estibogluconato
de sodio (Pen- tostam) y antimoniato de meglurrnna
(Glucantime) que se presentan como sustancias
pulverulentas, sin color o ligeramente amarillas, sin
o con poco olor, muy solubles en el agua, insolubles
en alcohol y ter. (Fig. 83.1)

Administrados va intramuscular o intravenosa


en la circulacin se conjugan parcialmente con las
protenas plasmticas. Oralmente no son activos. Se
distribuyen por los tejidos y lquidos orgnicos con-

Mecanismo de accin

centrndose en hgado y bazo, son eliminados en 24


horas por el rin y su vida media se calcula aproximadamente en 6 horas.

Recientes estudios han demostrado que los


antimoniales pentavalentes son prodrogas y, tienen
que reducirse a tnvalentes dentro del amastigote de
Leishmania para actuar. As tambin, antes se
describa que los antimoniales interferan con el
sistema bioenergtico de los amastigotes de
Leishmania, inhibiendo la glicisis y la oxidacin
de los cidos grasos. Sin embargo, ahora est
clarificado que la principal accin es interfiriendo

Farmacopatologa, precauciones y
contraindicaciones
Su administracin exige cautela y vigilancia
debido a las reacciones adversas, aunque en los ltimos
aos su dosis se ha incrementado sin incrementar su
toxicidad y estos son reversibles al terminar la terapia.

Basados en el peso corporal, los nios toleran mejor infectados, disminuyendo as los efectos adversos y
que los adultos. Los efectos adversos ms comunes son aumentando su eficacia.
debilidad, mialgias y artralgias, cefalea, letargia y
1.2. MILTEFOSINA
malestar general. Polineuropatas reversibles, dolor en
el sitio de la inyeccin y tromboflebitis si se administra
Esta es una droga anticncer, anlogo del fosi.v. Los cambios electrocardiogrfi- cos son dosisfolpido alkylfosfocolina, actualmente empleado contra
dependientes y se observa aplanamiento e inversin de
las metstasis en cncer de seno. Durante estudios
la onda T y prolongacin del intervalo Q-T. Dao renal
y hepatotoxicidad son raramente reportados y deben posteriores como antiparasitario demostr actividad
ser evaluados con pruebas funcionales respectivas, que contra protozoos y entre ellos la Leishmania. Desde
en ocasiones obligan a interrumpir el tratamiento 1992 previo estudios ir vitro y en animales fue
temporaria o definitivamente. Las reacciones alrgicas aprobado en la India para el tratamiento de la forma
pueden aparecer en el sitio de la inyeccin o en forma visceral en humanos, constituyndose hasta el
sistmica y, eventualmente pancreatitis y shock momento en la droga de eleccin para esta forma de la
anafilctico as como supresin de la medula sea con enfermedad. Estudios publicados en Colombia,
decrecimiento de los glbulos rojos, blancos y Guatemala y Bolivia dieron resultados no conclusivos
plaquetas. No administrar durante el embarazo y a en las formas cutneas, con mejores resultados en las
madres amamantando, aunque la cantidad excretada en lesiones causadas por las especies panamensis y
la leche no constituye peligro para el lactante; guyanensis, no as con las especies braziliensis y
igualmente en pacientes con patologa cardiaca, mexicana. Reportes en pacientes venezolanos y 1
ecuatoriano con la forma cutneo-difusa no curaron
heptica y renal.
con miltefosina.
Usos y administracin
Son empleados con variable eficacia dependiendo de la
Espectro antiprotozoario
r
irma clnica de leishmaniasis. La OMS recomienda
Estudios in vitro demostraron gran actividad
para la forma visceral 20 mg/kg de peso (tanto en
adultos y nios) por 28 das continuos, pero en an~Leishmania de la miltefosina contra las dos forpacientes VIH-positivos este debe alargarse. En mas parasitarias, promastigotes y las formas intracelesiones mucocutneas el tratamiento debe ser sist- lulares de amastigotes. Como anotamos anteriormente
mico 20 mg/kg/da por 30 das continuos para evitar la diferencia de eficacia en las diferentes formas
recadas, la eficacia alcanza al 85%. En lesiones dr- clnicas, mostr tambin diferencias de potencia in
micas nicas y que no sean producidas por L. brazi- vitro en las diferentes especies; as, fu mas efectiva en
liensis, puede administrarse intralesional 1-3 ml ( 100- la especie L. donovani causante de la forma visceral y
300 mg de Sb) con intervalos de 5 das. Pueden admi- menos en la causante de la forma cutnea L. major.
nistrarse por va intramuscular o intravenosa, en esta Aplicada en forma tpica en lesiones de ratones
ltima inyectar lentamente (sobre los 5 minutos) y causadas por L. brazilensis, la eficacia fue menor
preferiblemente con aguja fina para evitar trombofle- comparada a las producidas por L. mexicana.
bitis, debiendo ser descontinuado inmediatamente si
Miltefosina tambin ha sido empleada contra
aparece tos, vmito o dolor subestemal. Antimonio
Tripanosoma
cruzi. en cultivos, demostrando buena
encapsulado en liposomas ha sido empleado satisfacactividad,
pero
no hay estudios clnicos en esta enfertoriamente en leishmaniasis visceral, siendo en esta
forma captado selectivamente por el fagolisosoma medad; es inactiva contra Tripanosoma brucei causante
donde residen las Leishmanias en los macrfagos de la enfermedad del sueo en frica.

Mecanismo de accin

otros refieren diarrea, sin embargo estos efectos


adversos no son causa de descontinuar la terapia, aunque van hacindose ms severos en las ltimas semanas de tratamiento, pero desaparecen cuando se descontina la administracin. Se ha reportado tambin
elevacin en las transaminasas hepticas y creatinina
srica. Una paciente ecuatoriana tratada con miltefosina por 21 das por leishmaniasis cutnea desarroll
eritema nodoso.

Existen varias vas que se han propuesto para la


eliminacin de las Leishmanias, se sugiere que miltefosina altera 1) el metabolismo de los lpidos en la
membrana del parsito, 2) interfiere en las seales
celulares y, 3) en la biosntesis del glucosilfosfatidilinositol. Al parecer existe una lipoprotena ATPasa (tipo
P) transportadora de miltefosina al interior, la mutacin
en la conformacin estructural de esta determina la
aparicin de resistencia de Jos parsitos a la
miltefosina.
Farmacocintica

Contraindicaciones

Miltefosina es fcilmente absorbida cuando es


administrada por va oral, siendo una droga iipoflica es
ampliamente distribuida en todos los tejidos y rganos,
incluido el SNC. La biodisponibiiidad depende
directamente de la dosis administrada, las
concentraciones sricas alcanzan de 20 a 80 ug/mL con
dosis de 50-150 mg/da con una vida media plasmtica
de 6-8 das. No se reportaron diferencias en los
parmetros farmacocinticas entre gnero y edad. Esta
droga no puede ser administrada por va i.v. por tener
actividad hemoltica.

Estrictamente contraindicada en nios menores


de 2 aos y embarazadas. Es altamente teratgena.
antes de iniciar la administracin la mujer deber presentar una prueba negativa de embarazo y la recomendacin es no embarazarse durante el tratamiento e
incluso 2 meses luego de haber descontinuado miltefosina. En ratas machos, puede alterar la fertilidad,
aun no comprobado en humanos.
Usos
Es de eleccin en la leishmaniasis viscera) del
viejo mundo en dosis de 2.5 mg/kg/da. dividida en 3
dosis por 28 das continuos. En adicin, esta es eficas

Farmacopatologa
Las principales quejas de los pacientes tomando
miltefosina son ardor epigstrico, nusea y vmito,
en pacientes que no han curado con los
antimoniales pentavalentes y en inmunosuprimidos.
En las formas cutneas y mucocutneas tambin se
emplea en la misma dosis, pero como hemos indicado
la eficacia vara de acuerdo a la especie involucrada
siendo ms efectiva para L. panamensis y L.
guyanensis y, menos para la braziliensis y mexicana.
La forma clnica cuta- neo-difusa o anrgica no
respondi a miltefosina que generalmente es causada
por L. mexicana o L. ama- zonensis.

agua. La pentamidina isethionate 1.74 mg (forma


inyectable) es equivalente a 1 mg de pentamidina
base. La solucin acuosa se deteriora rpidamente por
lo que debe ser usada inmediatamente despus de su
preparacin. (Fig. 83.1)
Farmacocintica
Luego de la administracin por varintramuscular o intravenosa, es depositada en los tejidos acumulativamente y excretada por la orina, desapareciendo
rpidamente de la sangre, con una aparente vida media
plasmtica de 6 horas, pero puede ser detectada hasta
6 semanas despus. La absorcin sistmica despus de
inhalacin es pobre, 5 a 10% de lo que se consigue
con la administracin sistmica, por lo tanto, los

1.3. PENTAMIDLNA
Pentamidina, stilbamidine y promamidine son
derivados aromticos de la diamidina, se presentan en
polvo o cristales blanquecinos, sin olor y solubles en

efectos adversos raramente son observados, esta


ltima es empleada en la profilaxis de Pneumocystis
jirovecci en pacientes portadores del VIH.
Mecanismo de accin
Esta puede actuar por varios mecanismos,
incluyendo la interferencia en la formacin del ADN
parasitario, la transformacin del folato y por inhibicin del RNA y la consecuente sntesis protenica.
Adems inhibe las topoisomerasas ATP-dependientes
del P. jirovecci.
Farmacopatoioga
Pentamidina es una droga txica y sus efectos
adversos son frecuentes, muertes han sido reportadas
con su uso. Es nefrotxica y hepatotxica alterando las
pruebas funcionales correspondientes aunque estas son
reversibles con la descontinuacin de la droga. Puede
1.4.
ocurrir leucopenia. anemia y tromboci- topenia,
hipoglicemia que puede ser fatal si no es reconocida y
tratada a tiempo, casos de pancreatitis aguda seguida
de diabetes mellitus insulino-depen- diente han sido
documentados.
La administracin intravenosa muy rpida de
pentamidina puede producir severa hipotensin con
mareo, cefalea, vmito, taquicardia y taquipnea, La
administracin intramuscular causa dolor, hinchazn,
formacin de abscesos estriles y necrosis muscular
en el sitio de inyeccin; la va intravenosa puede producir tromboflebitis.
Otros efectos adversos incluyen hipocalcemia,
hiperkalemia, reacciones cutneas, sndrome de
Stevens-Johnson, fiebre. Sntomas gastrointestinales
como nusea y vmito. Confusin, alucinaciones y
ticamente dirigida, en viales de 100 mg (3x106 UI). Es cido lbil. (Captulo 42)
Efectos farmacolgicos

arritmias cardacas pueden observarse, tos y broncoconstriccin cuando se administra por inhalacin.
Usos y administracin
Pentamidina es usada parenteralmente en el
tratamiento de las formas visceral y mucocutneas de
leishmaniasis resistentes a los antimoniales pentavalentes en dosis de 4 mg/kg tres veces a la semana por
5 semanas o ms; en la forma cutnea-difusa se administra semanalmente por lo menos 4 meses.
Pentamidina es empleada tambin en ia fase temprana
de la tripanosomiasis africana y, en la neumona por P.
jirovecci, en su profilaxis se emplea como aerosol en
pacientes de alto riesgo. Pentamidina isethionate
puede ser administrada en inyeccin intramuscular
profunda o por infusin intravenosa lenta (1 hora o
ms) debiendo el paciente permanecer acostado.
LNMUNOTERAPIA
La inmunoterapia ha sido empleada para aumentar la eficacia de la quimioterapia en un esfuerzo
por encontrar un esquema de tratamiento seguro y eficaz contra las formas recidivantes. Entre estas estn el
empleo de interfern gamma e interleukina-2, la desventaja es su altsimo costo. As como la asociacin de
BCG (Bacille Calmette-Guerin) ms promastigo- tes
muertos.
INTERFERN GAMA
Es una citokina producida por los linfiocitos T
y lmfocitos asesinos (natural killer cells), tiene un
peso molecular de 20.000 a 25.000. Comercialmente
est disponible com r-IFN-y preparado con
tecnologa del ADN recombinante usando Escherichia
coli geneEFN-y juega un rol importante en los mecanismos de defensa celular como antiviral, antiproliferativo, inmunorregulador y como proinflamatorio. Administrado a personas sanas 100 ug/m2 causa fiebre y
astenia. En pacientes recibiendo dosis de 250 ug/m 2

10

El empleo de la vacuna antituberculosa BCG


diariamente se han observado reacciones del SNC como mareo, decrecimiento del estado mental que son ms inyecciones de promastigotes muertos dos o tres
reversibles al retiro de la terapia. El efecto antileish- veces mensualmente resultaron ser tan efectivos en el
manisico parecera estar involucre lo en que el IFN- y tratamiento de leishmaniasis cutnea como la admiincrementa la respuesta de los necrfagos resultando en nistracin diaria de antimoniato de meglumina y ms
gran produccin de metabolitos txicos va NADPH que el grupo control, en pacientes venezolanos afecoxidasa con ms eficiencia para matar mi- tados por L. braziliensis.
croorganismos dentro de los macrfagos.
1.5.ANFOTERICINA B
Farmacocintica
Anfotericina B es un antibitico polienico lipoNo puede ser administrado oralmente porque no
flico
usado
extensamente en el tratamiento de las
se absorbe del tracto gastrointestinal debido a su
micosis
sistmicas
(captulo 96). En la actualidad, tanto
tamao y a la degradacin que sufre por las enzimas
para
las
micosis
sistmicas
como para leishmaniasis
proteolticas digestivas. Ms del 89% de la dosis advisceral,
el
mas
empleado
es
la
anfotericina B asociada
ministrada va intramuscular o subcutnea es detectada
en la sangre. Entre 2-4 y 5-8 horas alcanza los niveles a lpidos (LAAMB) por sus ventajas en la
plasmticos ms altos respectivamente medidos por administracin, menos efectos adversos y dosis bajas,
ELISA. IEN-y es rpidamente distribuido en el espacio pero mas costoso. Desde 1977 la FDA aprob uno de
extracelular y altas concentraciones tisulares ocurren en estos, el ambisome para el tratamiento de la forma
el hgado. La vida plasmtica es de 0.6, 2.9 y 5.9 visceral. En USA y Europa este se ha convertido en la
horas.duego de administrado por va intravenosa, droga de eleccin, pues cura cerca del 100% de casos
intramuscular y subcutnea respectivamente. Es incluso los resistentes a los antimoniales y co-infectadegradado por mecanismos naturales de catabolismo dos con HTV. Hay que recalcar que este es menos
protenico celular as, no es detectadle en la orina. No efectivo en las formas cutneas y mucocutneas. posise ha determinado si pasa la barrera pla- centaria o si es blemente por sus caractersticas farmacocinticas.
excretado en la leche materna,
Farmacocintica
Farmacopatologa
Administrada por va intravenosa en infusin
Los sntomas estn relacionados a la dosis, estos
incluyen fiebre, cefalea, escalofros, mialgia, fatiga,
vmito, nusea, artralgia, taquipnea, sntomas tipo
Parkinson y rash cutneo.

continua, se une ampliamente a las lipoprotenas plasmticas y se distribuye en todas las cavidades serosas,
atraviesa la barrera placentaria y meningoenceflica. es
excretada en la orina sin cambios en semanas.
Mecanismo de accin

Usos y administracin
La principal indicacin es en la enfermedad
granulomaLosa crnica. Otros potenciales usos son:
leishmaniasis, lepra lepromatosa, cncer de ovario,
carcinoma celular renal. En leishmaniasis visceral ha
sido empleado en combinacin con antimoniales, mejorando los sntomas en 14 de 17 pacientes. La dosis es
100 mg/m2. diariamente por 10-20 das.
BACILLE CALMETTE-GUERIN (BCG)

El mecanismo de accin de la anfotericina B


contra Leishmania es similar a la producida en la clula
fngica. es decir inhibiendo a los precursores del
ergosterol, lpido abundante en la constitucin de la
membrana parasitaria, produciendo poros que dejan
escapar iones y otros elementos de la clula.

11

Farmacopatologa

administracin de 3-4 mg/kg en total de 7 dosis (1 a 5


das continuos y refuerzos a 14 y 21 das), sin efectos
adversos. Se han reportado recadas por dosis
subteraputicas y en pacientes severamente enfermos o
portadores del VIH que necesitaron de un segundo
curso de tratamiento con dosis ms altas y por 14 das,
sugiriendo que no existi resistencia. Existen otras dos
formulaciones de asociaciones de la anfotericina B,
una con colesterol en dispersin coloidal (Amphocii) y
la tercera en unin con lpidos fosfatidilcolina y
fosfatidil-glicerol (Abelcet) que se presenta en vas de
ANFOTERICINA B ASOCIADA A LPIDOS
100 mg para perfusin endovenosa a razn de 5
mg/kg/da.
En la actualidad, la asociacin de anfotericina B 6. PAROMOMICINA O AMINOSIDINE
ms lpidos (LAAMB= Lipid Associated Amphotericin
B) permite que se adhiera solamente a los receptores
Paromomicina es un antibitico de la familia de
celulares de las clulas infectadas, especialmente los aminoglucsidos ( captulo 91), pobremente
macrfagos y, as la droga es liberada absorbido en el tracto gastrointestinal, usado tambin
intracelularmente donde los parsitos se encuentran, como amebicida lumina! y para tratar criptosporidiaincrementando su eficacia como anti-leishmanisico y sis, giardiasis y.teniasis intestinal. Su actividad como
disminuyendo su actividad txica en el husped.
antileishmanisico est establecida en varias publicaciones. Clnicamente ha sido empleado en el trataLa anfotericina liposomal (AmBisome) desa- miento de la leishmaniasis cutnea en formulaciones
rrollada en un principio para micosis sistmicas, es tpicas al 15%, necesitndose tie la administracin por
anfotericina B incorporada dentro de liposomas for- afnenos -3-4. semanas diariamente. La formulacin
mados por fosfatidilcolina, colesterol y disteroyl fos- parenteral ha demostrado gran eficacia en la forma
fatidilglicerol. La administracin i.v. de esta compleja visceral en dosis de 16-18 mg/kg/da por 7-14 das. In
asociacin alcanza altos niveles plasmticos, corta vida vitro y en asociacin con antimoniales muestra
media plasmticas y grandes concentraciones hepticas potenciacin contra L. mexicana, pero in vivo el efecto
y esplnicas. Esta ha sido empleada en varios estudios fue menos marcado. Su asociacin con metilclnicos en todo el mundo en leishmaniasis visceral benzetonium mejora la tasa de curacin en las formas
resistentes, como en pacientes infectados con el VIH, cutneas, aplicados tpicamente.
con excelentes resultados. -Recientes estudios sugieren
la
Su utilidad es limitada por las severas y comunes reacciones adversas incluyendo anafilaxia, trombocitopenia, dolor generalizado, anertua. anorexia,
dao renal, hipokalemia, disnea, broncoespasmo.
hipotensin anerial y vmito. Su administracin
necesita de estrecha vigilancia medica, administrada
preferiblemente por va venosa centra! en infusin de]2 mg/kg en das altemos por 34 dosis, con la adicin de
hidrocortisona pre-inyeccin para evitar las reacciones
colaterales agudas.

12

2.

TRIPANOSOMIASIS Y DROGAS TILES parsitos no son reparados por las drogas. Ambas
EN SU TRATAMIENTO
drogas causan serios efectos adversos y, se necesita de
administracin prolongada. El grado de eficacia como
Estas son enfermedades zoonticas que repre- de toxicidad son comparables con ambas drogas. No
sentan un problema en la salud iblica con gran impacto hay estudios recientes usando ak>- purinol, aiopurinol
econmico en los pases afectados. Producidas por riboside e itraconazole debido posiblemente a
parsitos protozarios flagelados sanguneos de la resultados dispares encontrados al inicio. La cruzipana
familia Trip ano somatidae. Tripanosoma cruzi causa la (inhibidora de la cisteina proteasa) esta en
enfermedad de Chagas o tripanosomiasis americana investigacin clnica bajo el auspicio del Instituto One
que afecta desde el sur de los EE UU hasta Argentina y World Health.
Chile en el continente americano, siendo transmitido
Las drogas empleadas en la TRIPANOSOMIpor insectos triatominos o chinchorros. Mientras que ASIS AFRICANA son la pentamidina y la surami- na que
T. brucei gambiense y T. brucei rhodesiense producen son efectivas en la fase aguda o hemolinftica de la
la enfermedad del sueo o tripanosomiasis africana enfermedad. Pentamidina es la droga estndar para T.
en Africa y son transmitidos por las moscas glossina sp. brucei gambiense y suramina para T. brucei
o ts-ts. Estos parsitos aunque morfolgicamente rhodesiense. Mientras que en el estado meningoenceparecidos y pertenecientes a la misma familia causan flico o tardo estas no penetran bien la barrera hemapatologas diferentes y con susceptibilidad distinta a las toenceflica y las combinaciones con melarsoprol y
drogas.
eflornithine deben realizarse. Melarsoprol es altamente
txico y puede causar la muerte en el 2 a 10% por
Se estima que 18 a 20 millones de latinoameri- encefalopata reactiva a la muerte de los parsitos en el
canos estn infectados con T. cruzi. el 20-30% de esSNC. La resistencia a estos compuestos es cada vez
-- r
mayor.
tos desarrollarhisntomas clnicos en el estado crnico
de la infeccin con graves miocardiopatas, mega2.1. NIFURTIMOX (Lampit)
colon y megaesofago. La transmisin vectorial es seguida por transfusiones sanguneas, ocurre tambin
Es un derivado del nitrofurano. Se presenta como
infeccin congnita y por transplante de rganos. Las polvo blanco y soluble en el agua. La estructura
reactivaciones son comunes en pacientes inmunosu- qumica del nifurtimox consta en la fig. 83.2.
primidos despus de tratamientos con corticoides,
Efectos farmacolgicos
transplante de 'rganos, cncer y co-infeccin con HIV.
En la enfermedad de Chagas los nitrofuranos
En laboratorio en concentraciones de 1-10 mM
como el nifurtimox y un nitroimidazol como el
benznidazol. son las nicas drogas, desde hace mucho es tripanocida tanto para las formas tripanomastigotes
tiempo, usadas para e] tratamiento de la infeccin por como para amastigotes de T. cruzi, o sea que acta
T. cruzi Su eficacia es generalmente insatisfactoria y sobre las formas extra e intracelulares, pero en la
depende del tipo de paciente, de la fase de la prctica no erradica ios amastigotes de los tejidos en la
enfermedad y de la especie parasitaria. En la fase aguda fase crnica de la enfermedad.
e indeterminada alcanzan a curar el 60 a 80% de casos,
su administracin en la fase crnica tarda es
controversial. La OMS si recomienda tratar los casos
en fase crnica temprana, definindose como los casos
con menos de 10 aos de evolucin infecciosa. Hay que
advertir que los daos anatmicos causados por los

13

centraciones, se distribuye por todos los tejidos y lquidos corporales. Pasa al LCR y la placenta. Es biotransformado rpidamente en el hgado por efecto del
primer paso y se elimina en pequea cantidad (0.5%)
por la orina como sustancia activa, su vida media de
eliminacin es de 3 horas.
Farmacopatologa
Los efectos adversos son comunes e incluyen
molestias gastrointestinales tales como anorexia con
prdida de peso, dolor abdominal, nusea y vmito,
que pueden disminuirse con la administracin de sustancias alcalinas o alimentos. Efectos en el SNC
como: insomnio, cefalea, mareo, excitacin, delirio,
psicosis y convulsiones han sido reportados, as como
tambin neuropatas perifricas incluyendo parestesias, polineuritis, mialgia y debilidad, estas ltimas
disminuyen si se administran conjuntamente vitamina
B1 y B6. Reacciones de hipersensibilidad tales como
dermatitis, fiebre, ictericia, infiltrados pulmonares y
anafilaxia. Depresin medular con leucopenia y trombocitopenia. Alteraciones en el espermatograma con
deformacin y disminucin del nmero de espermatozoides. Un incremento en las aberraciones cromosmicas ha sido observado en nios que reciben nifurtimox.
Mecanismo de accin

Usos y administracin

Su accin tripanocida obra a travs de generar


productos reactivos fuertemente oxidantes, del tipo de
los superxidos y otros como perxido de hidrgeno y
radicales hidroxilos, frente a los cuales los Trypanosomas carecen de defensas. Estos resultan en dao
celular de la membrana parasitaria, inactivacin enzimtica, dao del ADN y mutagnesis, que ha sido
demostrada tambin en las clulas humanas.
Farmacocintica
Nifurtimox se absorbe bien del tracto gastrointestinal con picos plasmticos a las 3.5 horas de ingerido. Circula en forma libre en el plasma en bajas con-

El nifurtimox tiene un aceptable ndice terapeutico y una buena eficacia clnica en el tratamiento
de la forma aguda de la enfermedad de Chagas. No
existen reales evidencias que tenga la misma eficacia
en la forma crnica, en sus localizaciones cardaca,
esofgica o intestinal. Tampoco revienen las lesiones
tisulares crnicas. Su eficacia es mayor en las especies
de T. cruz} encontradas en el cono sur. Ni- furtimox
tiene adems actividad contra T. brucei gam- biense,
responsable de la enfermedad del sueo en Africa del
oeste.
La duracin del tratamiento segn la OMS es
por 60-90 das, pero otros consideran hasta 120 das.

14

La dosis diaria recomendada por la OMS es 10 mg/kg


13.6(media de 12) horas.
de peso corporal divididas en tres tomas para adultos,
Farmacopatologa
y 15-20 mg/kg/da en cuatro dosis divididas para
nios, pudiendo usarse hasta 25 mg/kg en casos de
meningoencefalitis aguda por T. cruzi. Los esquemas
suelen variar de conformidad con la forma clnica de
la enfermedad y con los autores, consiguiendo tasas de
curaciones del 80% en la fase aguda e inferiores en la
crnica.
Interacciones farmacolgicas y contraindicaciones
Administrado con alcohol induce reacciones tipo disulfirn, potencia el efecto de los digitlicos. No
est indicado en el embarazo y en nios menores de 2
aos. Contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a los nitrofuranos, con problemas neurosiquitricos, hepticos y renales.
2.2. BENZNIDAZOL (Rochagan y Radanil)
Este es un derivado 2-5-nitroimidazol y es empleado ampliamente en Amrica Central y la parte
norte .de Amrica del Sur para tratar especialmente la
fase aguda de la enfermedad de Chagas.
Mecanismo de accin
Su mecanismo de accin parece estar relacionado con la interferencia en la sntesis de macromolculas va unin covalente u otros tipos de interaccin
entre nitrorreduccin y varios componentes intracelulares tales como ADN, lpidos y protenas.
Farmacocintica
Benznidazol es absorbido casi en su totalidad
en el tracto gastrointestinal cuando es administrado
por va oral, los picos de concentracin plasmtica
mayores (2.54 mg/mL) se obtienen luego de 3-4 horas
de una nica administracin oral de 100 mg. El 44%
se une a las protenas plasmticas y se elimina va renal. La vida media de eliminacin va desde 10.5 a

15

Nusea, vmito, dolor abdominal, polineuropa- recomendado por la OMS es: va oral, a una dosis de 5ta perifrica y severas reacciones drmicas que inclu- 10 mg/kg de peso diariamente, dividida en dos tomas
yen rash, exantemas y dermatitis exfoliativa, as como por 60 a 120 das. En nios se calcula a 10 mg/kg de
tambin prpura trombocitopnica y discrasias san- peso por el mismo periodo de tiempo. Cursos de 30-60
guneas han sido reportadas luego de la administracin das han sido usados en el tratamiento de infecciones
oral de benznidazole siendo estos frecuentes y muchos congnitas (Ver tabla 83-11).
de los cuales son severos que obligan el abandono del
2.3.EFLORNITHINE
tratamiento. Parestesias o sntomas de polineuritis
perifrica son efectos dosis-dependientes. Con menor
Es un difluoromethyl anlogo del omithine,
frecuencia pero con consecuencias graves se presenta
inicialmente desarrollado como droga anticncer, preleucopenia y agranulocitosis que si son severas y
parado por sntesis qumica, polvo cristalino, de color
obligan a suspender definitivamente el tratamiento.
blanco, sin olor, soluble en etanol y metanoi. pero
insouble en cloroformo, hexano y tolueno; es estable y
Interacciones y contraindicaciones
puede mantenerse a temperatura ambiente. Aprobada
Los pacientes deben abstenerse de ingerir alco- desde 1990 por la FDA para el tratamiento de la
hol durante el tratamiento. La administracin de enfermedad del sueo producida por T. b.
benznidazol a nios chagsicos ha demostrado inducir gambiense, al momento es la nica alternativa en el
dao cromosmico en los linfocitos perifricos, por tratamiento de la fase crnica de la tripanosomiasis
cuanto est absolutamente contraindicado en em- africana. Es empleada tambin contra Pneumocistis
barazadas y nias menores de 2 aos. En conejos, el jirovecci y en terapia neoplsica, no tiene actividad
benznidazol se ha relacionado con la produccin de teraputica contra T. cruzi.
linfomas. En pacientes con insuficiencia heptica, renal
Efectos farmacolgicos
o alteraciones hematolgicas el tratamiento debe
llevarse bajo estrecha vigilancia mdica, se aconseja
realizar recuentos de glbulos blancos en forma peridica a lo largo del tratamiento.
Usos y administracin
Benznidzol tiene actividad anti-T. cruzi y est
comercialmente disponible para uso humano con
nombres de Radanil y Rochagan, comprimidos de 100
mg. Es mejor tolerado por los nios que por los adultos.
La eficacia teraputica es similar a nifurti- raox tanto
en la fase aguda como en la crnica.
Existen varios esquemas en la administracin de
benznidazol en la enfermedad de Chagas, pero el

16

Los mecanismos bioqumicos y moleculares del


eflomithine son complejos y pobremente comprendidos. Eflomithine inhibe irreversiblemente la
enzima omithine decarboxilasa tanto en mamferos
como en los Trypanosomas interrumpiendo as la sntesis de poliaminas (putrescine, espermidina) requeridas para la divisin y diferenciacin celular.
2.4.
Farmacocintica
Luego de su administracin oral es rpido pero
incompletamente absorbido, su biodisponibilidad se
acerca al 54%, los niveles plasmticos ms altos se alcanzan luego de 4-6 horas. La vida media plasmtica
es de 3-4 horas. Esta no se une a las protenas plasmticas y alcanza concentraciones teraputicas tiles en
el lquido cerebroespinal. Ms del 80% es eliminado
por el rin sin cambios. Los nios eliminan ms rpidamente la droga necesitando de dosis ms altas y
preferiblemente empleando la va intravenosa. No
existe informacin si este cruza la placenta o la leche
materna.

recadas son mayores (15%) que por la va anterior


(5%). En la tripanosomiasis africana causada por T. b.
rhoclesiense ha demostrado ser poco efectivo si no es
combinado o seguido por otro tripanocida como suramina. Bajo el nombre comercial de V'aniqa se vende
eflomitina en crema para tratar la hipertricosis facial.
SURAMINA
Suramina sdica es usada en las fases tempranas de la tripanosomiasis africana, pero no tiene ningn efecto en la enfermedad de Chagas. Es macrofilaricida contra la filara Onchocerco volvulus, sin
embargo su toxicidad ha limitado su uso en esta ltima.
Farmac cintica
Despus de la absorcin oral, el 99.7% se une
a las protenas plasmticas, bajas concentraciones son
mantenidas en el plasma por meses. La forma libre se
elimina por la orina, la penetracin al lquido cerebroespinal es pobre.
Farmacopatologa

Farmacopatologa

Suramina debe ser administrada bajo estrecha


vigilancia mdica y laboratorial e interrumpir si aparecen sntomas de toxicidad especialmente renal. Es
recomendable primero probar con dosis bajas (100200 mg). Puede aparecer nusea, vmito, shock y prdida de la conciencia, albuminuria, hematuria, dolor
abdominal y reacciones alrgicas como urticaria y
prurito pueden ocurrir; fiebre, erupciones de la piel,
parestesias, hiperestesias, elevacin de las enzimas
hepticas, fotofobia y lagrimacin pueden ocurrir tardamente. Agranulocitosis y anemia hemoltica son
raras.

Entre los ms comunes estn anemia, diarrea y


leucopenia. Pueden ocurnr convulsiones con las primeras.administraciones. Menos comunes son trombocitopenia, alopecia, vmito, dolor abdominal, mareo,
fiebre, anorexia y cefalea. No est indicado en embarazadas. No se han reportado interacciones con otras
drogas.
Usos y administracin
Eflomithine est indicado en las formas cerebrales de la tripanosomiasis africana causada por T. b.
gambiense, ha demostrado ser efectivo en formas
recidivantes a otras drogas. La posologa recomendada en adultos es 100 mg/kg cada 6 horas por 14-21
das por va intravenosa, curando ms del 60% de
pacientes agudamente enfermos. En nios es preferible ir subiendo la dosis gradualmente por la aparicin
de convulsiones. Si es administrada por va oral las

Usos y administracin
Suramina se emplea en la fase hemolinftica
de la tripanosomiasis africana. Se administra por va
intravenosa lenta a dosis de 5 mg/kg en el primer da,
10 mg/kg en los das 3 y 4, luego 20 mg/kg en los das
5, 11, 17, 23 y 30.

17

2.5. MELARSOPROL
Es un arsenical derivado del dimercaptopropanol y empleado en el tratamiento de la tripanosomiasis africana, con poca actividad contra T. cruzi. Es insoluble en el agua.
Efectos farmacolgicos
Melarsoprol es un potente inhibidor de varias
enzimas entre ellas la piruvato kinasa, inhibiendo el
metabolismo de la glicliss de los parsitos. Concentraciones de 0.5 a ] 0 mM causa lisis en los trypanosomas susceptibles in vitro.

Usos indicaciones
Se emplea en las 2 formas clnicas (hemolinfatca y meningoencefalitis) de las tripanosomiasis africanas, aunque su eficacia no es total necesitando de
otro curso de tratamiento, pero no en T. b. gambiense.
Se administra va intravenosa lentamente a dosis de
3.6 mg/kg de melarsoprol diariamente por 3 a 4
das por 2 veces con un intervalo de 8 das y
un tercer curso despus de 15 das.
3. TOXOPLASMOSIS Y FRMACOS TILES EN
SU TRATAMIENTO

F armacocintica
Administrado por va intravenosa alcanza rpidamente concentraciones plasmticas y en el lquido
cerebroespinal tiles para ejercer efecto tnpanocida. Su
excrecin es rpida, entre el 70 y 80% aparece en las
heces.
Farmacopatologa,
traindicaciones

glucosa-6-fosfato deshidrogenasa por la reaccin


hemoltica que causa.

precauciones

La toxoplasmosis es una zoonosis cosmopolita


causada por el protozoo intracelular Toxoplasma gondii. El hombre puede infectarse:
Por ingestin de ooquistes infectivos, direc-

con- tamente o a travs de alimentos y agua contaminada,

eliminados en las heces de los gatos.

Se han observado reacciones de hipersensibiliIngestin de carne cruda o mal cocida infectada


dad, vmito y dolor abdominal. Siendo un tripanocj- da con quistes (tachizoitos) y,
cerebral, los efectos secundarios a su administracin
son severos especialmente si la parasitemia es alta
Infeccin transplacentaria o transmisin vertical
causando encefalopata que incluye convulsiones, de madres con infeccin aguda durante el embarazo.
La quimioterapia en la toxoplasmosis aguda en
edema cerebral y coma, acompaado de reacciones
febriles. Estas reacciones son debidas a la respuesta pacientes inmunocompetentes es controvertida pero,
inflamatoria en el tejido cerebral por la muerte de los siempre debe ser tratada en inmunosuprimidos (VIHparsitos ms que a directa toxicidad de la droga. La positivos, SIDA, cncer, drogas citotxicas y esteroiadministracin concomitante de prednisolona reduce des), as como tambin la forma ocular, en embaestos efectos secundarios. Hipertensin, miocarditis, razadas y en recin nacidos infectados. En pacientes
albuminuria y alteraciones en la funcin heptica pue- inmunosuprimidos la reactivacin de formas latentes
parasitarias (bradizoitos) puede conducir a severas
den tambin presentarse.
complicaciones de encefalitis, miocarditis y neumoniMelarsoprol debe ser administrado en un hos- tis que puede ser fatal sino es reconocida pronto y trapital bajo vigilancia mdica y la dosis de inicio prefe- tada adecuadamente.
riblemente disminuida y dependiendo de la condicin
del paciente. No est indicada en pacientes con lepra
El riesgo de toxoplasmosis congnita no existe
pues precipita el eritema nodosum as como tambin en o es mnimo en recin nacidos de madres que ya
pacientes oh deficiencia de la enzima eritrocitaria sufrieron infeccin pasada, ms del 80% de mujeres

18

tienen altos niveles de anticuerpos (IgG) antiToxoplasma antes del embarazo. Pero, si la infeccin
ocurre durante el embarazo es serio y. ms si est es en
el primer trimestre, por el riesgo de transmisin
vertical que puede conducir a muerte fetal y toxoplasmosis congnita con secuelas como: hidrocefalia,
hepatoesplenomegaia, ictericia, retardo mental, calcificaciones cerebrales y coriorretinitis. La infeccin
en embarazadas es usualmente asintomtica, por lo
que programas de screening de anticuerpos (IgM e
IgA) deben ser realizados en todas las embarazadas
para detectar infecciones agudas.
La posologia v drogas a emplearse estn de
acuerdo a cada forma clnica y tipo de paciente. En la
infeccin aguda, la combinacin pirimetamina-sulfadiazina es de primera eleccin (siempre aadir cido
folnico 15-25 mg diarios), pero no todos los pacientes
completan el ciclo de tratamiento por los efectos
adversos de la sulfa, entonces, la clindamicina puede
ser aadida sin perder eficacia el tratamiento. Varios
otros regmenes combinan azitromicina, claritromicjna, atovaquone o dapsona ya sea con trimetoprim-sulfametoxazol o pirimetamina, son menos txicos pero
tambin menos efectivos que la asociacin de eleccin. Trimetrexato est indicada en casos especiales.
El atovaquone que es efectivo como antimalrico y en
neumocistosis por P. jirovecci, es usado en el tratamiento y prevencin de la toxoplasmosis en pacientes con SIDA.
Espiramicina. que tiene, la capacidad de concentrarse
en la placenta y no es teratognico. es empleado en las
infecciones agudas en embarazadas con la finalidad de
prevenir la transmisin al feto. Pero, s se demuestra
ya infeccin fetal, la combinacin pinmetaminasulfadiazina mas acido folnico debe ser administrada
a la madre (slo a partir de la 12 o 14 semanas de
embarazo por la potencial terato- genicidad de la
pirimetamina). El recin nacido infectado deber
recibir esta misma combinacin hasta por ] ao.
3.1. PIRIMETAMINA

Es una diaminopirimidina que acta inhibiendo


a la dihidrofolato reductasa, enzima indispensable en
la formacin del cido flico, e indirectamente en la
formacin de cidos nucleicos parasitarios. Se presenta como polvo blanco cristalino e insoluble en el
agua, su estructura qumica consta en la figura 83.3.

Farmacocintica
Pirimetamina es absorbida casi completamente
en el tracto gastrointestinal y concentraciones plasmticas ms altas (200 ng/ml) .aparecen luego de 2-6
horas. Entre el 80-90% se une a las protenas plasmticas, la vida media plasmtica es de 4 horas. Se concentra principalmente en los riones, pulmones, hgado y bazo. Es metabolizada en el hgado y eliminada
va renal. Atraviesa la barrera placentaria y hematoenceflica y es detectada en la leche materna.
Farmacopatologa
La administracin prolongada de pirimetamina
puede causar depresin de la hematopoyesis debido a
la interferencia en el metabolismo del cido flico,
molestias gastrointestinales como glositis atrfica,
dolor abdominal y vmito; efectos hematolgicos
como anemia megaloblstica, leucopenia, trombocitopenia y pancitopenia; efectos en el SNC incluyen
cefalea, mareo e insomnio. Reacciones agudas de

19

comprometidos. Con sulfadiazina en el tratamiento y


profilaxis de la toxoplasmosis (ver tabla 83.3), la
terapia puede continuarse por ms de 6 semanas en
En combinacin con sulfonamidas, reacciones pacientes inmunosuprimidos y por 6 meses a 1 ao en
severas y a veces fatales se conocen, incluyendo eri- infantes con toxoplasmosis con- gnita. Pirimetamina
tema multiforme, sndrome de Stevens-Johnson, ms dapsona (maloprim) es empleado en la profilaxis
necrlisis epidrmica txica, agranulocitosis y hepati- de malaria, aunque severos casos de agranulocitosis y
tis txica. Sobredosis de pirimetamina causan moles- hasta muertes han sido .reportados con esta
tias gastrointestinales, estimulacin del SNC con asociacin. (Captulo 82).
vmito, excitabilidad y convulsiones. La muerte3.2. SULFADIAZINA
puede sobrevenir por falla respiratoria y colapso cirEsta es una sulfonamida que junto a] sulfisoxaculatorio, el tratamiento es sintomtico.
zol son absorbidas y excretadas rpidamente. La conPrecauciones y contraindicaciones
centracin plasmtica pico de la sulfadiazina se alcanza
Pirimetamina est contraindicada en embara- en 3 a 6 horas, cerca del 55% se transporta ligada a las
zadas al menos durante el primer trimestre por tener protenas plasmticas, atraviesa la barrera hemaefectos teratognicos que han sido demostrados en toenceflica y alcanza concentraciones teraputicas en
animales, igualmente en individuos hipersensibles a LCR dentro de las 4 horas de una dosis oral nica de 60
esta droga. En tratamientos prolongados especialmente mg/kg. Se elimina rpidamente por va renal (ya se
en embarazadas y nios se debe asociar cido flico o detecta en la orina 30 minutos luego de la ingestin) ya
folinato clcico 5-10 mg diarios para evitar los efectos sea en forma acetilada o libre, esta eliminacin puede
por la deficiencia de este, adems realizar chequeos de durar hasta por 3 das. Se debe recomendar la toma de
contaje globular semanal por el efecto depresivo que abundantes Equidos para disminuir el riesgo de
causa en la mdula sea especialmente si est asociada cristaiuria. (Para mas informacin revisar el captulo de
a sulfas. La administracin a pacientes con funcin sulfonamidas).
disminuida renal o heptica y en pacientes con
convulsiones debe ser vigilada de cerca.'
3.3. ESPIRAMICINA
hipersensibilidad y alergias cutneas han sido observadas.

Interacciones medicamentosas
.La administracin conjunta con lorazepam
parece causar hepatotoxiddad. Estudios in viiro y en
animales sugieren que el zidovudine puede reducir la
efectividad de la pirimetamina en el tratamiento de la
encefalitis toxoplsmica, al mismo tiempo que se
aumenta la vida media plasmtica del primero.
Usos y administracin
En unin con sulfonamidas (captulo 101) su
poder antiparasitario se potencializa. As, con
sulfadoxina en el tratamiento de Plasmodium falciparum cloroquinorresistente, en la profilaxis de
neumona por Pneumocystis jirovecci y en el tratamiento de la isosporiasis en pacientes inmuno-

Espirarrucina es un antibitico macrlido muy


parecido a la eritromicina, producido por ciertas cepas
de Srreptomyces ambofaciens. Es un polvo blanco o
ligeramente .amarillo, poco soluble en agua pero muy
soluble en acetona, alcohol y metilalcohol.
F armacocintica
Administrado por va oral es incompletamente
absorbido y se distribuye en casi todos los tejidos,
permaneciendo por largo tiempo pero, la difusin al
lquido cerebroespinal no es apreciable, mientras que se
concentra en la placenta, previniendo as la transmisin
al feto. Su absorcin no es afectada por los alimentos.
Luego de 1.5 a 3 .horas alcanza las concentraciones
plasmticas ms altas (3 mg/ml). Su vida media

20

plasmtica es de 8 horas. Espiramicina es metabolizada


en el hgado a metabolitos activos y eliminada por la
bilis, 10% se elimina por la orina. Se encuentra tambin
en la leche materna.

en pacientes con SIDA o aquellos que no toleran las


drogas de eleccin como el cotrimoxazol y la pirimetamina-sulfadiazina respectivamente. Atovaquone es
poco soluble en soluciones acuosas.

Farmacopatologa

Efectos antiparasitarios

As como la eritromicina, los efectos adversos


Siendo altamente lipoflico, atovaquone puede
ms comunes son gastrointestinales (diarrea, ardor actuar interfiriendo selectivamente el transporte inico
epigstrico, nusea y vmito). Reacciones drmicas de en las mitocondrias y procesos relacionados con el ATP
hipersensibilidad tambin han sido observadas.
y la biosntesis de pirimidina en los parsitos sensibles.
Usos y administracin

Farmacocintica

Empleada para el tratamiento de ciertas infecciones bacterianas susceptibles, as como tambin en


infecciones por protozoos: toxoplasmosis v criptosporidiosis. Como la pirimetamina no puede ser
empleada en el primer trimestre del embarazo se prescribe espiramicina, aunque reduce el riesgo de transmisin congnita. no previene la toxoplasmosis ceflica
en el feto ya infectado por la baja difusin al espacio
cerebroespinal y tampoco previene la encefalitis en
individuos inmunodeficientes. Despus del primer
trimestre, pirimetamina ms sulfadiazina y cido flico
deben ser administrados con cursos alternados de
espiramicina hasta el parto.
Espiramicina es administrada tanto por la boca
como por va rectal o intravenosa. La dosis usual es 23g diariamente en dos dosis divididas por 3-4 semanas.
En nios se calcula a 50 mg/kg/da, dividida en dos o
tres dosis.
3.4. ATOVAQUONE
Atovaquone es un derivado sinttico de la
hidroxinaptoquinona, (Fig 83.3) estructuralmente
parecido a la ubiquinona, que fue desarrollado como
antiprotozoario. Su mayor empleo actualmente (asociado a proguanil) es como esquizonticida sanguneo
para el tratamiento y profilaxis de malaria por P. falciparum (capitulo 82). Tiene gran actividad en neumona por P. jirovecci y toxoplasmosis especialmente

Su absorcin en el tracto gastrointestinal es


pobre y errtica pero se. incrementa grandemente con
comidas grasas. Los picos plasmticos i debido a su
circulacin enteroheptica) aparecen el primero a la 1 y
8 horas y e) segundo al primer o tercer da despus de
una dosis oral nica. Se encuentra unido a las protenas
en el 99% por lo que la concentracin en el lquido
cerebroespinal es apenas el 1% del plasmtico. Su vida
media es de 3-4 das. El 949c de la droga pura es
eliminada en las heces y slo trazas en la orina.
Farmacopatologa
Se puede observar rash mculopapular, fiebre,
insomnio, cefalea y efectos gastrointestinales como
nusea, vmito y diarrea, siendo estos moderados no
hay necesidad de retirar el tratamiento. Ocasionalmente
se ha reportado elevacin en las transaminasas sricas y
niveles de amilasa, hiponatremia, alteraciones
hematolgicas como anemia, y neutropenia. Debe
evitarse en pacientes con molestias gastrointestinales
preexistentes por que limitan la absorcin de la droga.
Interacciones medicamentosas
Atovaquone puede competir con otras drogas y
sustancias por su alta unin con las protenas plasmticas. El empleo concomitante con rifampicina y
metoclopramida reduce las concentraciones plasmticas
de atovaquone.
Usos y administracin

21

Atovaquone es droga alternativa en el tratamiento de la toxoplasmosis siendo su eficacia teraputica menor a la combinacin pirimetamina-sulfadiazina. La posologa difiere segn los autores, pero se

CAPTUI/ 84

QUIMIOTERAPIA DE
LAS HELMINTIASIS

Manuel Calvopia Hinojosa.


INTRODUCCIN

puede administrar 750 mg va oral tres veces al da por


21 das, aunque pacientes con SIDA necesitan
concentraciones ms altas y por prolongados perodos
(Ver tabla 83-HI).

Las infecciones por helmintos estn distribuidas


universalmente pero son ms frecuentes en pases en vas
de desarrollo y especialmente en las zonas rurales y
urbano marginales, debido a muchos factores desde la
poca educacin en medidas higinicas hasta la falta de
infraestructura sanitaria. En estas regiones el 60 a 80%
de la poblacin est infectada y principalmente los nios.
Las infecciones con ms de un parsito son comunes y
pueden presentarse junto con protozoos indicando que el
tratamiento debe utilizar ms de una droga.
En Las ltimas dcadas, el desarrollo de compuestos con amplio espectro and-helmntico, seguras v a
bajo costo han sido introducidas en el mercado, ah estn
el albendazol, la ivermectina, la nitazoxani- da, la

22

tribendimidina, etc, que se usan para la


distribucin masiva en las comunidades y
poblaciones
mas
afectadas.
La
ivermectina para la eliminacin de las
filariasis linfticas y oncocercosis, el
praziquantel pa-ra el control de la
esquistosomiasis.
Desde el punto de vista
farmacolgico, se dispone de drogas para
tratar helmintiasis de ubicacin intestinal
como la. tribendimidina, otras para
afectar helmintos sistmicamente cocmo
es el caso de metri- fonato y, algunas tipo
albendazol que tiene accin mixta, intra y
extraintestinal. Pero, la clasificacin
parasitolgica (Tabla 84-1) es vlida
para fines teraputicos, en las clases
neinatoda, cestoda y tremato- dLa, pues
la mayora de drogas especficas de

clase, aunque existen otras que afectan dos o ms clases


por ejemplo, el praziquantel.
Los compuestos anti-helmnticos pueden actuar en
el lumen intestinal expeliendo a Los parsitos vivos
denominndose vermfugos (ejm piperazina y pirantel) o
pueden matarlos ya sea dentro del intestino o en los
tejidos a los que se les denomina vermicidas (ejm
albendazol), estos ltimos pueden matar a las larvas y
huevos llamndose larvicidas y ovicidas. respectivamente.
De hecho, Las parasitosis extraales tales como
la cisncercosis (localizada en'Cerebro u otros tej dos),
hidandosis (localizada principalmente en higa do),
oncocercosis (en pieI y ojos) necesitan de. droga, que se
absorban en el tracto gastrointestinal y llegue) a los
tejidos afectados, es decir con accin sistmica
tov que advenir La existencia de resistencia d
ciertos helmintos a. drogas como Los bcnzimidaz.oles

23

ivermectina en veterinaria, debido a la distribucin


masiva y por dcadas, si bien es cierto que en humanos
no est demostrado en laboratorio, pero en el campo se
ha observado disminucin de la eficacia luego de 6-8
aos de distribucin masiva anual del mebendazol.
CLASIFICACIN
MINTOS
I.

DE

DROGAS

ANTI-HEL-

De acuerdo a su estructura qumica:


Benzimidazoles: albendazol, mebendazol,
tiabendazol, flubendazol, triclabendazol.
Pamoatos: pirantel, oxantel, pirvinio.
Carbamazinas: diedlcarbamazina y pipera- zma.
Pirazinisoquinolinas: praziquantel.
Nitrotiazoles: niridazol, nitazoxanida y
niclosamida
Avermectinas: ivermectina.
Tetramizo: levamisol.
rgano-fosforados: metrifonato,- oxamniquina.
Antibiticos: paromomicina, doxiciclina. Otros:
tribendimidina, quinacrina, befenio.

II. De acuerdo a la ciase de helmintos que afectan:


NE3VL TODA: benzimidazoles, pamoatos,
carbamazinas,
nitazoxanida,
ivermectina,
levamisol.
CESTODA:
praziquantel,
albendazol, nitazoxanida.

niclosamida,

TREMATODA: praziquantel, triclabendazol,


nitazoxanida, niridazol.
1. BENZIMIDAZOLES
Estos (albendazol, mebendazol, flubendazol y
tiabendazol) son considerados antihelmnticos de amplio
espectro pues son tiles en la mayora de nema- todos
intestinales y extraintestinales, adems en cesto- dos
como las teniasis-cisticercosis e hidaridosis. Hay que
anotar que el triclabendazol es droga de eleccin en
facioliasis y paragonimiasis. En general las propiedades
farmacolgicas de estos 4 benzimidazoles son parecidas
con variaciones ms cuantitativas que cualitativas. Por
ejemplo, tiabendazol es mucho ms txico y por ello su
prescripcin es ahora limitada; albendazol tiene vida
media ms prolongada y se absorbe mejor en el tracto
gastrointestinal que mebendazol, por esto, se lo prefiere
para tratar parasitosis extraintestinales.
Mecanismo
de
adultos y larvas que
accin.
incluyen inhibicin de la
enzima
fumarato
Estos compuestos
reductasa
a
nivel
inhiben la polimerizacin
mitocondrial, reducen el
de los microtbulos en la
transporte de glucosa e
estructura
parasitaria
inhiben la fosforilacin
unindose a su (3oxidativa.
tubulina.
Adems,
inducen cambios bioquFarmacocintica
micos en los parsitos

Luego
de
la
ingestin
oral,
tiabendazol es absorbido
rpidamente
y
sus
concentraciones plasmticas mximas se alcanzan
en una hora, la mayor
parte se excreta en la
orina dentro de las
siguientes 24 horas.
En
contraste,
mebendazol
es
pobremente
absorbido
con
concentraciones
plasmticas bajas, con
alta
destruccin
por
efecto de primer paso en
el
hgado,
su
biodisponibilidad
es
apenas del 22%; si administramos
cimetidina
conjuntamente se elevan
sus niveles plasmticos
probablemente
por
inhibicin del efecto de
primer paso. Se une en un
95% a las protenas
plasmticas,
es
extensamente
metabolizado en el hgado
y sus metabolitos se
eliminan en la orina.
AJbendazol,
es
bien absorbido luego de
la administracin oral y
aumenta hasta 5 veces si
es ingerido con-comida
rica en grasa. Albendazol
es
rpidamente
metabolizado a sulfxido
de albendazol que es la
forma
activa
antihelmntica
del
frmaco. Este metabolito
se une extensamente a las
protenas plasmticas y
tiene una vida media de 4
a 15 horas. Se distribuye
y concentra en tejidos
mejor que mebendazol,
razn por la cual se lo
utiliza en helmintiasis
extxaintestinales
como
hidatidosis, cisticercosis y
tri- chinelosis. Este y
otros
metabolitos
inactivos se eliminan por
la orina.

Usos teraputicos
Dosis nicas de
albendazol y mebendazol
(utilizadas
por
los
gobiernos
en
las
campaas de desparasitacin) son altamente
eficaces
contra
los
nematodos intestinales A.
lumbricoid.es,
E.
vermicularis y uncinarias. pero su eficacia es
menor contra T. trichiura
y menos an contra 5.
stercoralis',
en
este
ltimo, tiabendazol es
muy efectivo mientras
que
albendazol
y
mebendazol necesitan de
dosis diarias hasta por 5
das
(actualmente
ivermectina es la droga de
eleccin
en
estrongiioidiasis).
Comparando
entre
albendazol y mebendazol,
la eficacia del primero es
superior eliminando T.
trichiura y uncinanas en
nios (dosis nica de
mebendazol 500 mg solo
cura el 25% de casos de
uncinariasis), as como
tambin en la curacin de
S. stercoralis, hidatidosis
y
neurocisticercosis.
Estos matan tanto adultos
como larvas de estos
parsitos y. tambin son
ovicidas.
En
el
tratamiento de la triquinosis, tiabendazol es el
ms efectivo tanto en su
fase
intestinal
como
tisular,
seguido
de
mebendazol.
Mientras
que
albendazol
es
preferido para tratar casos
de larva migrans cutnea,
siendo tambin efectivo
tiabendazol en forma
tpica.
Albendazol
asociado
a
dietilcarbamazina
e
ivermectina
son
empleados en distribucin
masiva para el control y

eliminacin de las filarias


linfticas y oncocercosis.
Albendazol, se ha
mostrado eficaz tambin
contra Giardia lamblia
pero administrado por 5
das seguidos, as como
en
microsporidiosis
intestinal en pacientes
VIH-infectados
por
Enterocytozoon bieneu- si
o
Encephalitozoon
intestinales.
Farmacopatolog
a, precauciones
y
contraindicaciones
En general, y luego
de que millones de dosis
han sido repartidas en
todo
el
mundo,
especialmente en nios,
mebendazol y albendazol
son consideradas seguras;
ligeras
molestias
gastrointestinales pueden
aparecer. Hay que tener
precaucin
en
nios
altamente
infectados,
especialmente por A.
lumbricoides,
por
la
migracin
con
obstruccin
de
los
conductos
biliar
y
pancretico o la salida por
la boca y nariz.
En
contraste,
tiabendazol
es
considerado txico con
frecuentes
reacciones
gastrointestinales como
anorexia, nusea, vmito;
mareo.
Son
menos
frecuentes: diarrea, fatiga,
somnolencia y cefalea.
Ocasio- nalmente ocurre
fiebre, rash cutneo,
eritema
multiforme,
alucinaciones, trastornos
del sensorio y Sd de
Slevens-Johnson.
Muy
raramente puede ocurrir
angioedema.
shock,
tinnitus,
convulsiones,
hematuria. leucopenia y
colestasis intraheptica.
Este
estara

contraindicado
en
individuos con trastornos
neurol- gicos, hepticos
o
alergia
ados
benzimidazoles. Advertir
que la atencin puede
estar disminuida en personas
que
manejan
maquinaria o actividades
que
requieren
alerta
mental.
Altas oosis y por tiempos
prolongados
de
albendazol y mebendazol,
corno en el tratamiento
de la hidatidosis. pueden
causar
reacciones
alrgicas,
alopecia.
neutropenia reversible,
agranulocitosis e hipospermia.
elevacin
reversible de bilirrubinas
y transa- minasas sricas.
En
consecuencia
monitoreos de la funcin
heptica
deber
ser
realizado peridicamente
y no administrar en
pacientes con colestasis,
cirrosis y disfuncin
heptica severa.
En el tratamiento
con albendazol de la
neuro- cisticercosis, se
deber
administrar
glucocorticoides antes y
durante el tratamiento
para inhibir la reaccin
inflamatoria
cerebral
causada por la muerte de
los quistes con la
sintomatologia
neurolgica de cefalea,
hipertensin
intracraneana,
convulsiones, etc.
Todos
los
benzimidazoles
estn
contraindicados en el
primer trimestre del
embarazo por ser potencialmente teratognicos y
embnotxicos,
demostrado en ratas. En
el segundo y tercer
trimestre estn indicadas
si el beneficio/riesgo es
mayor. Tampoco se

indica en nios menores


de 1 ao. No hay
evidencias
sobre
alteraciones en infantes
de madres lactantes.
Interacciones
medicamentosas
La administracin
conjunta
con
glucocorticoides
y
praziquantel incrementa
los niveles plasmticos
del
sulfxido
de
albendazol.
En
administraciones
prolongadas
el
propio
sulfxido de albendazol
acta como su propio
inductor
enzimtico.
Como
mencionamos
arriba,
la
coadministracin
de
cimetidina incrementa la
biodisponibilidad
de
mebendazol.

la administracin oral
este se metaboliza en
hgado a dos metabolitos
activos, sulfxido y
sulfona. La absorcin
gastrointestinal
se
incrementa
si
se
administra
con
alimentos.

La toxicidad en
animales ha mostrado
que la distancia entre
dosis teraputica y letal
es
bastante
amplia.
Estudios
de
teratogenicidad,
embriotoxicidad
y
mutagemcidad
en
conejos y ratas resultaron
negativos. Est demostrado que atraviesa la
leche pero no existen
estudios
en
madres
lactantes.
Este
se
encuentra disponible en
el mercado con el
nombre de Egaten en
TRJCLABENDAZOL
tabletas de 250 mg.
Es un 5-c)oro 2. PAMOATOS
benzimidazol, empleado
DE
ampliamente y por varias 2.1.PAMOATO
PIRANTEL
dcadas en veterinaria en
el tratamiento de la
Este
compuesto
trematodiasis heptica,
fue introducido primero
especialmente Fasciola
en la prctica veterinaria
heptica y F. gigantica.
como un antihelmntico
Varios
estudios
en
de amplio espectro, su
humanos
reportan
efectividad y falta de
excelente
actividad
toxicidad condujo a
contra
F.
heptica,
pruebas contra helmintos
igualmente, la eficacia
intestinales relacionados
contra otro trematodo a
con el hombre. (Fig 84.1)
nivel
pulmonar,
el
Efectos
Paragonimus spp es
farmacolgicos
superior a praziquantel,
de ah que triclabendazol
El pirantel al igual
es
considerado
de
que otras drogas de este
primera lnea en estas
grupo, carece de efectos
distomatosis.
sistmicos
en
el
El
exacto
mecanismo de accin
contra los tremtodos
antes mencionados es
an desconocido, pero se
cree que es diferente a
los
benzimidazolescarbamatos
(mebendazol). Luego de

organismo humano. Su
accin
farmacolgica
bsica se refiere a su
actividad antihelmntica.
Se administra para el
tratamiento
de
la
ascariasis, consiguiendo
tasas de curacin del 90
al 100% despus de una

sola dosis, es as tambin


en la uncinariasis. No es
muy efectiva en infecciones por T. trichiura y
S. stercoralis. El pirante]
mata nicamente las
formas
adultas
de
Trichinella spiralis, pero
no es efectiva para la
forma larvaria. Pirantel
no tiene actividad contra
cestodos ni tremtodos.
Mecanismo
accin

de

El pamoato de
pirantel acta como un
despolarizante
neuromuscular
e
inmoviliza a los parsitos
susceptibles que luego
son
expulsados
del
intestino sin pro- ducir
excitacin ni migracin
de los vermes afectados.
Farmacocintica
Es
pobremente
absorbido en el tracto
gastrointestinal. Ms del
"'0% es excretado sin
cambio en las heces
despus
de
la
administracin
oral;
menos del

7% se encuentra en la
orina sin cambio y en
forma de metabolitos.
Farmacopatologa
En general este
medicamento es bien
tolerado;
los efectos

adversos
incluyen
anorexia, nusea, vmito,
diarrea,
calambres
abdominales,
vrtigo,
rash y somnolencia. Debe
ser usado con precaucin
en
pacientes
con
disfuncin heptica preexistente, ya que se ha
observado
ligera
elevacin pasajera de
SGOT en un reducido
porcentaje de pacientes.
No hay mayor
experiencia con pirantel
en nios menores de 2
aos y la seguridad del
pirantel en el embarazo
no est bien determinada.
Debido a que el pamoato
de pirantel y la piperazina
son antagonistas, no
deberan
ser
administrados juntos.
Usos clnicos
Es
unode
los
frmacos de eleccin,
junto
a
albendazol,
mebendazol
e
ivermectina, en el tratamiento de la ascariasis y
enterobiasis. Adems es
un frmaco muy efectivo
en las uncinariasis y
trichostrongiliasis.

Pirantel es inefectivo
contra Trichuris por eso
en infecciones mixtas, la
combinacin
con
pamoato
de
oxantel
(Combantrin compuesto)
es indicada.

PAMOATO
OXANTEL

DE

Es
un
antihelmntico polivalente
muy parecido al anterior,
ha
demostrado
especialmente actividad
antihelmntica sobre T.
trichuria
y
presenta
alguna
evidencia
de
actividad contra otros
helmintos incluyendo A.
lumbricoid.es
y
N.
americanas.
Administrando dosis nica de 750
mg a adultos, los picos de
concentracin en suero se
alcanzan en 2 a 4 horas y
la mayor parte de sus
metabolitos
son
excretados durante las
primeras 12 horas. Se
presenta asociado a pirante]
(Combantrin
compuesto) para ampliar
su espectro de accin.
PAMOATO
PIRVINIO

DE

Tiene
potente
actividad
contra
E.
vermicularis (oxiuros), a
los cuales es capaz de
eliminar con una sola
dosis. No se absorbe en el
tracto gastrointestinal, por
lo
que
est
casi
desprovisto de toxicidad.
Puede inducir nuseas y
vmitos, tie tanto las
materias fecales como el
vmito de un color rojo
brillante.
3. CARBAMAZINAS

PIPERA ZIN A

Este compuesto ha
quedado relegado en la
teraputica antihelmntica
a pesar de ser muy
efectivo
contra
A.
kirnbricoid.es
y
E.
vermicularis, en parte
debido a sus efectos
adversos estimulantes del
SNC y por la la
disposicin de nuevos
antihelmnticos
mas

seguros y de amplio
espectro. Su utilidad
persiste en el manejo
teraputico
de
las
obstrucciones intestinales
y de los conductos biliares
y pancreticos debido a A.
lumbricoides adultos. En
el mercado existen presentaciones de venta libre
como son el ankilotofis y
el padrax en polvo. Otra
desventaja en relacin a
las dosis nicas de
albendazol, ivermectina o
piran Le en el tratamiento
de
a
ascariasis
y
oxiuriasis,
es
el
requerimiento de dosis
mltiples durante 3 das
en ascariasis y 8 das en la
oxiunasis.
Mecanismo
accin

de

La
piperazina
causa parlisis de los
msculos del parsito
bloqueando el efecto de
acetilcolina, por lo tanto
los acridos no son
destruidos por la droga,
sino paralizados y luego
expulsados
por
el
peristaltis- mo normal de]
intestino
(efecto
vermfugo).
Farmacocintica
La piperazina es
rpidamente absorbida
despus de una dosis
oral. Aproximadamente
el 20% es excretado
inalterado en la orina.
Farmacopatologa
Con
dosis
teraputicas
puede
observarse
nusea,
vmitos,
diarreas
y
reacciones
alrgicas.
Cuando se administra en
dosis altas o cuando la
droga se acumula como
en casos de insuficiencia
renal se presenta debilidad
muscular,
vrtigo,

confusin y contracciones
rmoclnicas.
Estos
efectos
desaparecen
cuando se suspende la
administracin
de
la
droga. La piperazina
puede
exacerbar
los
ataques epilpticos en este
tipo de pacientes; por lo
mencionado
anteriormente. esta contraindicada
en pacientes con insuficiencia renal, heptica y
epilpticos. La piperazina
al metabolizarse en el
organismo,
produce
aumento de compuestos
nitrosos con potencial
carcinognico.
Usos clnicos
En la ascariasis
tiene la ventaja de inhibir
la motilidad de los
parsitos, reduciendo el
riesgo de migracin. E)
jarabe
de
piperazina
administrado a ira- vs de
una sonda nasogstrica o
tubo
para
drenaje
intestinal, ba sido usado
con
xito
para
el
tratamiento no quirrgico
de
la
obstruccin
intestinal debido a la
infestacin masiva por
scaris.
Es
efectiva
tambin en la oxiuriasis,
pero con poca actividad
contra otros helmintos.
DIETILCARBA
MAZINA
Es un derivado de
la piperazina, cuyo uso
actual est restringido al
control y eliminacin de
las filarlas linfticas, as
como ai tratamiento del
sndrome
pulmonar
eosinoflico
tropical
causado por la migracin
larvaria de estas flarias.
Es til tambin en la
toxocariasis.
Es
como

muy activa
microfilaricida

contra
las
flarias
Wucherera
bancrofti,
Brugia malayi, B. timori, Loa loa y O. volvulus.
Las
microfilarias
desaparecen rpidamente
de la sangre y tejidos.'
Luego de vanos aos de
administrarse,
las
microfilarias no reaparecen en la mayora de
los pacientes, lo que
sugiere que los parsitos
adultos estn muertos o
por lo menos paralizados.
La
dietilcarbamazina
administrada por va oral
se absorbe muy bien en
el tracto gastrointestinal,
se degrada parcialmente
en el organismo y se
elimina por la orina
aproximadamente
el
30%. Hay poca tendencia
a la acumulacin cuando
se da en dosis .repetidas.
Es
un
medicamento seguro a
dosis teraputicas. Los
efectos
adversos
observados que incluyen
fiebre, cefalea intensa,
prurito, taquicardia y
vmito comienzan a las
pocas horas despus de
las dosis iniciales. Estos
son consecuencia de las
protenas extraas liberadas de la muerte de las
microfilanas. Se presenta
adems,
leucocitosis,
reacciones inflamatorias
de los ganglios linfticos,
tos, dolor muscular,
hemorragias retinianas.
Estos sntomas persisten
de 3 a 7 das, si son
graves
se
debe
interrumpir el tratamiento
o
preferiblemente
administrar
antihistamnicos
y/o
corticoi- des antes de la
primera dosis.
L

PRAZIQUANTE

Es
un
antihelmntico de amplio
espectro, derivado de la
pirazinoisoquinolina.
efectivo en infecciones
por
cestodos
y
tremtodos.
Los
nematodos
no
son
afectados
por
este
compuesto.
Mecanismo
de
accin
A concentraciones
bajas el praziquantel
causa incremento de la
actividad
muscular,
seguida por contraccin
y parlisis espstica de
los parsitos susceptibles.
En
concentraciones
teraputicas y superiores
causa vacuolizacin y
vesiculizacin de los
tegumentos,
destruyndolos
y
bloqueando
de
esta
manera su capacidad de
absorcin de sustancias
nutritivas. Finalmente se
produce necrosis del
parsito.
Farmacocin tica
El
praziquantel
administrado por va oral
tiene excelente absorcin
a nivel intestinal. La
mxima concentracin
srica se obtiene de 1 a 2
horas despus de su
administracin. Tiene un
importante metabolismo
de primer paso en el
hgado. Se metaboliza
rpida y completamente
a varios metabolitos
inactivos. Alrededor del
80% se une a las
protenas plasmticas. Su
vida media plasmtica es
de 0.3 a 3 horas. Alrededor del 70% de la
dosis de praziquantel es
recuperada
como
metabolitos en la orina,
den tro de 24 horas.

Usos clnicos
Es til frente a
todas las variedades de
tremtodos
patgenos
.para el hombre, es droga
de eleccin en todas las
especies
.re
Schistosomas
(tremtodos sanguneos),
efectiva en el tratamiento
de las trematodia- sis o
distomatosis
tanto
intestinal como hepticas
(excepto
FasciolaJieptica que ha
mostrado resistencia a
praziquantel, siendo el
triclabendazol de eleccin). Es droga de
primera lnea como
cestocida tanto en los
estados adultos como en
los larvarios de las distintas tenias, en especial
T. solium, T. saginata e
H. nana y diminuta. Los
estadios
larvarios
(cisticercosis) de T.
solium
(Cisticercus
cellulosae)
son
susceptibles, as como
tambin
los
de
Echinococcus
spp
(quistes hidatdicos).
Farmacopatolog
a
Molestias
abdominales como dolor
y
nusea;
malestar,
cefalea y vrtigo pueden
observarse, estos efectos
son transitorios y estn
relacionados con las
dosis. Se ha observado a
veces
fiebre,
eosinofilia,
urticaria,
artralgia, mialgia y rash
cutneo,
pero
estn
relacionadas
directamente con la
liberacin de su: ancias
alrgicas e inflamatorias
por la muerte parasitaria.
En la neurocisticercosis
pueden
aparecer
sntomas y signos de
hipertensin
intracraneana
con

convulsiones por cuanto S.I. NITAZOXANIDA


estos pacientes debern
Este
es
un
estar hospitalizados bajo
derivado N-nitrotiazlico
estrecha
vigilancia
salicilamida,
de
mdica y se recomienda
administracin por va
la administracin en
oral, espectro amplio que
dosis progresivas, ms
abarca
protozoos
y
corucoid.es o necesitarn
helmintos. Sintetizado en
de anticonvusivantes.
1980
a
partir
de
Pruebas
de
niclosamida.
De
inicio
se
mutagnesis,
encontr
eficacia
contra
carcinognesis
y
el
cestodo
intestinal
teratogenicidad han sido
Hymenolepis
nana,
negativas. Sin embargo
posteriormente
contra
debe administrarse slo
varios protozoos y ltien casos de indicacin
mamente contra bacterias
estricta durante los tres
y virus intestinales.
primeros
meses
de
embarazo.
No
esta
indicado
en
nios
menores de 1 ao de
edadinteracciones
medicamentosas
La
biodisponibilidad
de
praziquantel est disminuida si se administran
inductores
enzimticos
como
son
los
anticonvulsivantes
carbamazepina
y
fenobarbitai y tambin la
dexametasona, en cambio
la cimetidina tiene efecto
opuesto.
Praziquantel
incrementa
la
biodisponibilidad
del
albendazol.
s

Contraindicacione

Praziquantel est
contrainAcado
en
cisticerco- sis ocular
porque
la
respuesta
inflamatoria a la muerte
de los quistes puede daar
reversiblemente el ojo.
No es aconsejable el
manejo de maquinarias o
realizar actividades que
necesiten de alerta mental
durante la administracin
de praziquantel.
5. NITROTIAZOLES

Propiedades
antimicrobianas
Nitazoxanida que
tiene que transformarse a
su metabolito activo, la
tizoxanida, inhibe in vitro
el
crecimiento
y
replicacin
de
los
esporozoitos y ooquistes
de los protozoarios C.
parvum, G. intesti- nalis,
E. histolytica, y T.
vaginalis. Ultimamente se
ha demostrado actividad
tambin
contra
BLastocystis
hominis,
Isospora
belli,
y
Cyclospora cayetanensis.
En helmintos, la
nitazoxanida es activa
contra
Hymenolepsis
nana. Trichuris trichiura,
Ascaris lum- bricoides,
Enterobius vermicular is.
Ancylostoma duodenalc,
Svrongyloides sercoralis,
y el tremalodo heptico
Fasciolc heptica. Como
mencionamos al inicio
tienen actividad tambin
contra bacterias anaerobias
y
bacterias
microaerofilas,
incluyendo C l o s t r i d i u m
spp. y H. pylori.

La FDA en el 2002
lo
aprob
para
la
teraputica en nios con
diarrea producido por

Cryptosporidium
lamblia.
accin

Mecanismo

G.
de

Es diferente segn
el grupo de parsitos
sobre los que acta, as,
en los helmintos inhibe la
polimerizacin de la
tubulina
y
en
los
protozoos interfiere con la
enzima
piruvatoferrodoxina
xidoreductasa
fundamental
para el metabolismo
anaerobio
de
los
parsitos. Nitazoxanida
parece no producir daos
en el ADN parasitario,
por cuanto es diferente a
los nitroimidazoles como
metronidazol. Hasta el
momento no se ha
reportado resistencia por
parte
de
ningn
microorganismo
patgeno.
Farma cocintica

en estudios en animales,
pero no hay estudios ni
experiencia clnica en
mujeres embarazadas ni
en madres lactantes.
Usos teraputicos
En
los
EE.
UU.
nitazoxanida ha sido
aprobada
para
el
tratamiento
de
G.
lamblia y en la diarrea
causada
por
Criptosporidium
en
nios menores de 12
aos de edad. Existe
controversia
de
la
eficacia en pacientes con
VIB-SIDA. En varios
estudios
tratando
pacientes poliparasitados
(protozoos y helmintos)
han
demostrado
eliminacin
de
G.
intestinalis. E. hisiolytica/E.
dispar.
B.
hominis. C. par\>um. C.
cavctanen- sis. I. belli,
El. nana, T. rrichura, A.
lumbricoidcs.
\
E.
vermicular
is.
Nitazoxanida
ha
mostrado alguna eficacia
contra infecciones por
Fasciola heptica. Ha
sido empleado para tratar
infecciones
por
G.
lamblia resistentes a
metronidazol
y
albendazol.

Nitazoxanida es de
absorcin oral fcil pero
requiere hidrolizarse a su
metabolito
activo
tizoxanida cuyos picos
de
concentracin
plasmtica se alcanzan
entre 1-4 horas, pero la
biodisponibilidad mejora
cuando se administra con
alimentos. Circula unido 5.2.NIRIDAZOL
en 99.9% a las protenas
Se utiliza por va
plasmticas y se elimina
oral para el tratamiento
el 15% por heces y el
de
todas
las
resto en orina, casi todo
esquistosomiasis.
Es
en
forma
de
su
concentrado
en
los
metabolito.
parsitos adultos, dando
como
resultado
un
Farmacopatologa
bloqueo
de
la
inactivacin
de
la
A la fecha, los
fosforilasa, seguida de la
efectos
adversos
depauperacin
del
reportados son dolor
glucgeno
de
los
abdominal,
diarrea,
parsitos.
El
vmito y cefalea. La orina
medicamento se absorbe
aparece de color oscuro
bien despus de varias
verdosa. Est considerada
horas
de
la
en categora B para el uso
administracin
por
va
en embarazadas, basada

oral y luego se elimina


por el rin.
Los
principales
efectos
indeseables
incluyen:
astenia,
anorexia,
nusea,
cefaleas,
dolores
abdominales, mialgias,
palpitaciones, cambios
electrocardio- grficos,
sntomas que a menudo
hacen que el paciente
descontine
el
tratamiento.
La
dosis
de
niridazol debe reducirse
en pacientes con historia
de insuficiencia heptica,
alteraciones
neurosiquitricas,
(pueden
desencadenar
convulsiones),
cardipatas
descompensados
o
insuficientes renales. No
se debe asociar el
niridazol con la isoniazida
pues
se
potencializan los efectos
adversos,
ni
debe
administrarse a mujeres
gestantes. Debido a todos
estos efectos adversos se
prefiere praziquantel en
la teraputica de las
esquistosomiasis.
5.3.NICLOSAMIDA
Es un derivado
halogenado salicilamida.
Tiene
una
notable
actividad
contra
la
mayora de cestodos que
infectan al hombre, pero
solo de localizacin
intestinal.
En
el
tratamiento de la T.
solium puede producirse
la desintegracin de los
progltides con liberacin de huevos a la luz
intestina] que pueden ser
llevados al estmago y
as ser destruidos por los
jugos
gstricos
e
intestinales
y
luego
atravesar la mucosa

intestinal y diseminarse a
los tejidos, entre ellos el
cerebro, conduciendo a
una cisticercosis masiva.
Por
lo
mencionado
anteriormente,
se
necesita
preparacin
diettica
previa
del
paciente y un laxante
postenor.
En
la
actualidad,
en
el
tratamiento
de
las
teniasis intestinales, se
prefiere al praziquantel
por cuanto este si es
cisticida.
Mecanismo
accin

de

A
bafas
concentraciones,
la
niclosamida estimula la
captacin de oxgeno por
H. diminuta, pero a
concentraciones
ms
altas la respiracin es
inhibida y la captacin
de glucosa es bloqueada.
La principal accin de la
droga puede ser inhibir la
fosforilacin anaerobia
de
ADP
por
las
mitocondrias
del
parsito. Los parsitos
afectados por la droga
tanto en el intestino
como
in
vitro
se
deterioran, de modo que
el esc- lex y los
segmentos pueden ser
parcialmente digeridos y
llegar
a
ser
irreconocibles.
Farmacopatologa
La niclosamida
est exenta de efectos
indeseables ya porque es
absorbida muy poco
desde
el
tracto
gastrointestinal o porque
no tiene efecios irritantes
directos. No se han
observado
efectos
colaterales cuando la
droga es administrada en
pacientes debilitados o
en embarazadas.
Usos clnicos

En la actualidad
es considerada droga de
segunda eleccin -luego
de praziquantel- en el
tratamiento
de
las
teniasis intestinales por
T. solium, D. latum, H.
diminuta y T. saginata.
En infecciones por T.
saginata, no hayriesgo
de cisticercosis. En H.
nana se prefiere tambin
al
praziquantel
por
cuanto esta tiene los
cisticercoides
en
el
interior de la mucosa
intestinal.
6. IVERMECTINA
Es
una
avermectina
semisinttica derivada
del
actinomiceto
Streptomyces
avermitilis.
Usada
extensamente y por ms
de 30 aos en veterinaria
para el control de
nematodos intestinales y
ectoparsitos.
En
humanos, la ivermectina
es ahora la droga de
eleccin
en
la
estrongiloidiasis,
el
tratamiento y control de
las filariasis linfticas y
la oncocercosis. Es de
eleccin
en
ectoparasitosis como la
escabiosis.
Mecanismo
de
accin antiparasitaria
La droga causa
inmovilizacin de los
parsitos
sensibles
produciendo
parlisis
tnica de la musculatura
perifrica. El mecanismo
de accin no est bien
entendido, aunque la
potenciacin
en
la
liberacin y ligadura de
cido
gama
aminobutrico (GABA)
en cieas sinapsis se cree
que est comprometido.
Adems,
ivermectina

probablemente se une a
los canales de cloro
glutamato-activados que
se encuentran en los
nervios
y
clulas
musculares
de
los
nematodos,

lo

cual

causa

por
incremento
de
la
permeabilidad al ion
cloro a travs de la
membrana
celular;
resultando en la parlisis
del parsito.
Farmacocintica
hiperpolarizacin

En humanos el
pico de concentracin de
iver- mectina en el
plasma es alcanzado al
cabo de 4 horas de la
administracin oral. Un
93% se une a las protenas plasmticas, la vida
media de la droga es de
aproximadamente
10
horas.
Estudios
en
animales revelan que slo
el 1-2% de una dosis
administrada oralmente
aparece en la orina, el
resto es encontrado en las
heces, casi todo no
transformada. La mayor
concentracin
tisular
ocurre en el hgado y tej,
o graso. Niveles bajos
son encontrados en el
cerebro, que es el sitio de
contenido de GABA en
los mamferos. Esto tal
vez interesa por la
escasez
de
efectos
colaterales en el SNC y la
relativa seguridad de este
agente en el hombre.
Usos teraputicos
Es
activa
eliminando
nematodos
intestinales que infectan
al
hombre;
as
ivermectina es muy efectiva
en
la
estrongiloidiasis
(es
tambin potente en la
forma diseminada) y
ascariasis. Su eficacia es
menor en trichuriasis y
enterobiasis y, poco en

uncinariasis. No tiene
actividad contra cestodos
y tremtodos.
Es
efectiva
tambin en parasitosis
tisulares como son las
filafiasis.
as
en
Onchocerca volvulus la
ivermectina causa una
rpida
y
marcada
disminucin del contaje
de microfilarias en piel y
tejidos oculares que se
mantiene por 6 a 12
meses, gracias a su
concentracin y lenta 7.
liberacin en hgado y
tejido graso. El frmaco
tiene
actividad
microfiiaricida en todas
las filaras, pero no
macrofilaricida. es decir
no mata los adultos que
se encuentran en los
Enfticos
(filariasis
linftica) y en tejido
subcutneo
(oncocercosis).
Otras
filaras como Loa loa y
MansoneLla spp tambin
son afectadas por ivermectina. til tambin en
otras parasitosis tisulares
como gnatostomiasis y
larva migrans cutnea.
Es efectiva contra
ciertos
artrpodos
ectoparsitos
que
afectan al hombre como
es Sarcoptes scabel.
pediculus spp, miasis y
garrapatas.
Farmacopatologa
Ivermectina
es
bien
tolerada.
En
infecciones
por
O.
vlvulas
los
efectos 8.
indeseables que se describen como febrcula,
malestar y eosmofiha son 8.1.
debidos a la muerte de las
microfilarias, duran un
par de das y son
limitados.
Rara
vez
vrtigos, rash generalizado, tumefaccin de

ganglios
regionales,
edema
de
cara
y
miembros inferiores e
hipotensin postural. No
hay evidencia de que
ivermectina
sea
carcinogmca
o
teratognica.
No
se
recomienda en nios
menores de 5 aos y
embarazadas.
Administrada en dosis
nica contra nematodos
intestinales y en escabiosis no
se
han
reportado
reacciones adversas.
LEVAMISOL
Es
un
antihelmntico de amplio
espectro y uso limitado
en la actualidad, pero la
OMS lo tiene dentro del
cuadro de medicamentos
bsicos y es empleado en
otros pases en el
tratamiento masivo en los
programas de control de
helmintiasis.
Es
un
derivado levgiro del
tetramizol.
Acta
especialmente
sobre
scaris, uncinarias y
estrongiloides. Interviene
en el metabohsmo de los
parsitos a los que
paraliza por inhibicin de
la succindeshidrogenasa.
Los efectos indeseables
son escasos y se han
reportado
nicamente
dolores
abdominales,
nuseas, hipotensin. La
droga se ha empezado a
aplicar con relativo xito
en
pacientes
con
deficiencias inmunitarias,
como
en
artritis
reumatoidea y algunas
formas neoplsicas.
ORGANOFOSFORAD
OS
METRIFONATO
Es
droga
de
segunda lnea (despus
de! praziquantel) para el
tratamiento
de
Schistosoma
haemato-

con metrifo- nato para el


bium
(produce
la
tratamiento de infecciones
esquistosomiasis
mixtas con S. mansoni y
urinaria), . haemaS. haematobium.
tobium es comn en el
Africa. Es poco cosioso.
efectivo y rpido. Es un 9. ANTIMICROBIANOS
rgano
fosforado
9.1. PAROMOMICINA
inhibidor de la coiinesterasa, usado primero
Este
es
un
como insecticida y luego
aminoglucsido que es
como antihelmntico. El
administrado en forma
pico de concentracin en
oral para el tratamiento de
el plasma, es alcanzado
las formas lumi- nales del
dentro de una hora
protozoo E. histolytica/E.
despus de una dosis
dispar, criptospo- ndiasis
oral. Es rpidamente
y giardiasis; en forma
metabolizado
en
el
tpica e intramuscular en
plasma y se eEmina por
las leishmaniasis.
la
orina.
Efectos
Luego
de
su
colaterales comprenden
administracin oral, este
vrtigo
moderado,
no se absorbe y el 100%
debilidad,
nusea,
es recuperado en las
clicos: sntomas que son
heces. En las helmintiasis
pasajeros y no ocurren
ha demostrado utilidad en
con frecuencia.
la eliminacin de las
8.2. OXAMNIQUINA
tenias
intestinales,
especialmente
la
T.
Es
droga
de
saginata.
En
la
segunda lnea en el
actualidad
su
tratamiento
del
comercializacin
en
Schistosoma
mansoni.
nuestro pas es limitada y
Pero. S. haematobium y el
el
praziquantel
y
.
japonicum
son
niclosamida son mejores
virtualmenle inafectados
anti-tenisicos.
por este compuesto. Ei
adulto macho de 5.9.2. DOXICICLINA
mansoni
es
ms
vulnerable a la accin de
Es una tetraciclina
este frmaco que la
de accin prolongada. Su
hembra. Es rpidamente
utilidad radica en que es
absorbido despus de su
efectiva en la eliminacin
ingestin oral y el pico de
de la bacteria Wolbachia
concentracin
en
el
que vive en simbiosis con
plasma se alcanza en 0,5 a
las filarlas adultas (W.
3 horas. La presencia de
Bancrofti, Brugias y O.
alimentos
retarda
la
volvulus).
absorcin y disminuye su
Al menos en estudios de
biodisponibihdad. Entre
laboratorio,
la
los efectos adversos se
eliminacin
de
esta
observa ocasionalmente
Wolbachia condujo a la
esterilidad permanente de
cefalea, vrtigo, nusea,
la filara O. volvulus.
somnolencia y diarrea, en
Estudios clnicos ya estn
forma muy rara disturbios
llevndose a cabo.
neurolgicos,
psiquitricos
y
convulsiones. Es usado solo 10. TRIBENDIMIDINA
para el tratamiento de
Tribendimidina es
infecciones
con
S.
un
derivado
del
mansoni. En combinacin

amidantel.
Sintetizado
por
investigadores
chinos. Es un polvo
amarillento
que
se
disuelve rpidamente en
cloroformo, pero no en
agua.
Ha
sido
extensivamente probado
en
animales
demostrndose que las
dosis letales son altas
variando desde 900 a
2000 mg/kg tanto por va
parenteral como oral. En
humanos la droga no se
absorbe a nivel intestinal
por cuanto no se presenta
toxicidad
sistmica.
Como se comprender
entonces, la eficacia ser
sqolo en parsitos que se
encuentren a nivel del

lumen intestinal. Est


demostrado que no es
efectiva en parasitosis
extraintestinal
como
triquinosis en su fase
larvaria
y
en
las
trematodiasis
heptica.
Estudios en pacientes
chinos
y
africanos
encontraron alta eficacia
contra A. lumbricoides,
Uncinarias,
E.
vermicularis
y
T.
trichiura. En laboratorio
se demostr 100% de
eliminacin de H. nana y
diminuta. Al momento la
OMS
se
encuentra
evaluando la tribendimidina para su posible
comercializacin.

CAPTULO 85

2.

Las producidas por caros.


1. - Insectos: Parsitos del hombre, pertenecen a los
siguientes rdenes:
a.

DROGAS PARA
COMBATIR
ARTRPODOS
Luis Darquea.
ECTO PARASITICIDAS E
INSECTICIDAS
Estos frmacos se emplean en
el tratamiento de enfermedades
producidas por artrpodos como la
sarna (parasitosis producida por un
arcnido. el Sarcop- tes scabiei), la
pediculosis, etc. Tambin son empleados para combatir dpteros y
bempteros, insectos transmisores de
numerossimas enfermedades infecciosas (tifus exantemtico, paludismo,
fiebre amarilla, tripanosomiasis, etc.).
Las ectoparasitosis se clasifican

Heterpteros: chinches.
c.

Dpteros: mosquitos transmisores de algunas


enfermedades infecciosas como el paludismo.

d.

Sifonpteros: (pulgas) la variedad xeropsy- 11a


cheopsis. transmisora de la peste.

2.

- Acaros: especialmente el Sarcoptes scabiei agente


etiolgico de la sama.
FRMACOS ESCABICIDAS

La sama o escabiosis, producida por el Sarcoptes scabiei,


es una enfermedad muy frecuente en la poblacin de escasos
recursos. El Sarcoptes se encarga de abrir verdaderos surcos en
la epidermis, sobre todo en el dorso de las manos y en los
plieges de los dedos, con produccin de prurito intenso, siendo
ms intenso por la noche. Se contagia en forma directa a travs
de ropas contaminadas u otros objetos. No se han reportado
casos de curacin espontnea.
Las principales drogas escabicidas son:
AZUFRE

Es una sustancia que produce irritacin sobre la piel y


mucosas; cuando lleva cido sulfhdrico como contaminante se
comporta como reductor y querato- plstico, mientras que si
Las producidas por insectos;
lleva anhdrido sulfuroso se comporta slo como
queratoplstico.
Administrado parenteralmente se comporta como
Tpicamente se comporta como reductor y anirritante local, piretgeno e hipoglucemiante. Por va
tiseborreico en pomadas de azufre precipitado y como
oral, administrado a la dosis de 6-22 g., se compona
antiparasitario extenso frente a la sama en forma de
como laxante y purgante.
pomada de Helmerich - Hardy, que contiene un 20% de
azufre, 20% de carbonato potsico en vaselina y se
en 2 grupos:

1.

b.

Anopiuros: piojos, son los responsables de la


pediculosis.

aplica durante 3 das seguidos, precedida y seguida de


un bao de limpieza.
Se lo emplea slo en pomada al 5 - 10% para
aplicacin local. Se usa ms como auxiliar para el tratamiento con otros escabicidas, en forma de jabn
sulfuroso, para realizar el lavado de las zonas afectadas
y luego aplicar el escabicida. Contina siendo una buena
alternativa para usarlo en lactantes y embarazadas.
BENZOATO DE BENCILO
Corresponde al principio activo del blsamo del
Per. Esta sustancia en altas concentraciones es txica
para el Sarcoptes scabiei, ocasionalmente disminuye el
prurito, determinando en consecuencia la curacin y
desaparicin de las molestias que caracterizan a esta
enfermedad.
Tiene tambin efecto sobre la pediculosis, particularmente sobre los huevos de estos parsitos (efecto
ovicida).
El benzoato de bencilo tiene propiedades irritantes locales, pudiendo producir reacciones eritematosas a nivel de la piel.
Se lo utiliza especialmente para el tratamiento de
la sama (rasca bonito), bajo la forma de locin del 26 al
30%; se aplica en todas la zonas afectadas por el
parsito, previo bao de limpieza con agua y jabn
(sulfuroso), da mejores resultados cuando se le asocia
con el lmdano o hexacloruro de gammabenzeno. Puede
repetirse el tratamiento luego de 48 horas, a pesar de que
se ha observado curaciones definitivas con un solo
tratamiento.
Otra de las formas comunes de empleo de esta
droga es asociada a otros insecticidas (DDT) y a anestsicos locales, con el objeto de aliviar el prurito inmediatamente a su aplicacin.
CROTAMITON

*
Es una sustancia sinttica, escabicida, bacte- *
riosttica y antipruriginosa. La droga aplicada sobre la
piel puede producir cierta irritacin local, pero lo *

importante es su efecto antipruriginoso por lo que tiene


tambin aplicacin en diversas dermatosis. No se conoce
su mecanismo de accin
Se lo emplea al 10% en forma de crema o locin
para el tratamiento de la sama, se sugiere dos
aplicaciones en todo el cuerpo con intervalos de 24 horas
y luego de 48 horas de aplicacin, un bao. Se han
reportado curaciones en el 100% de los casos mediante
la aplicacin sobre las lesiones, luego de lavados
previos. (Tabla 85-1)
Puede presentarse sensibilizacin alrgica por
contacto as como irritacin primaria en cuyo caso, debe
suspenderse el tratamiento. No debe aplicarse en la piel
inflamada, ojos y mucosas.
El tratamiento de la escabiosis ha de consultar las
siguientes medidas:
1.
2.

3.
4.

Desinfeccin de la ropa (agua hirviente y


planchado).
Bao con jabn sulfuroso, procurando mantener
las lesiones bajo el agua (en tina), el tiempo
necesario (15 minutos), para que el caro se vea
afectado por la falta de oxigeno.
Administracin de benzoato de bencilo o
crotamitn en forma tpica.
De ser necesario, si hay una infeccin sobreaadida (cosa muy comn) debe administrarse antimicrobianos (penicilina) y si el
prurito es intenso antihistamnicos por va
sistmica.
INSECTICIDAS

Las drogas insecticidas actan en forma general


mediante 2 mecanismos: por ingestin y mediante
contacto. En el ltimo caso la droga se absorbe a travs
de la cutcula del parsito para ejercer los efectos
deletreos en el interior del organismo.
Los insecticidas se pueden dividir en:
Vegetales
Piretro
Rotenona
Halogenados
DDT o clorofenotano

*
*
*
*
*
*

Lindano
Dieldrn
Aldrn.
Toxafeno
Endosulfan
Beptacior

Anticolinestersicos
organofosforados
* Diclorvs
*
Metrifonato r
Paratin
* Malatin
*
Fentin
DFP
* OMPA
Car'bamatos
* Carvaril o Sevn
* Baygn
' Dimetiln
* Propuxur
Repelentes de insectos
* Dimetilftalato
Dietilioluamida
* Butxido de piperonilo
* Indalona
* Butilacetaniiida
A
t
r
nes; la intoxicacin se trata administrando
anticon- vulvantes y un purgante salino.

ayentes

Metileu
genol
PIRETRO
Est constituido por flores desecadas dei
gnero Chrisantbemun; las sustancias activas son
las pire- trinas 1 y II que se encuentran en las
flores desecadas del piretro. Se lo encuentra
disponible en formas de gel. shampoo y
preparaciones lquidas con escaso efecto como
pediculocida; es irritante de las mucosas y para
los ojos.
Es un insecticida por contacto, el polvo del
piretro mata toda clase de insectos. Es poco
txico para los mamferos, en humanos pueden
aparecer problemas de sensibilizacin alrgica.
Se utilizan preparados de piretro en forma
de polvo o en forma lquida a base de kerosene,
se utilizan tambin con mucha frecuencia los
aerosoles, para nebulizaciones del insecticida en
el ambiente.
ROTENONA
Es el principio activo del Derris y de!
Cub; se presentan en orma de polvo altamente
irritante para el aparato respiratorio y puede
provocar' convulsioPERMETRINA

Posee efectos de tipo neurotxico para


Pthirus pubis, Sarcoptes scabiei y Pediculus
humanus. Pequeas cantidades pueden
absorberse por va per- cutnea. Persiste un
efecto residual hasta por 10 das luego de su
aplicacin.
Se recomienda la aplicacin para la
pediculosis de la crema limpiadora a) 1 %
(Nix) en las reas afectadas para luego de 10
minutos ser lavadas con agua caliente, para la
escabiosis debe aplicarse la crema al 5% en
todo el cuerpo (desde el cuello hacia abajo)
dejndola por 8 a 14 horas, para
posteriormente ser enjuagada. Permetrina
parece ser ms eficaz en aplicacin tpica para
la escabiosis que ivermectina por va oral.
Puede presentar ardor pasajero,
sensacin urticante y prurito; se han descrito
sensibilizacin cruzada con las ptretrinas y
crisantemos.
INSECTICIDAS RALOGENADOS
Actan por contacto, se absorben a
travs de la cutcula del insecto y producen
excitacin, seguida de incoordinacin y
parlisis.
Entre sus efectos txicos sobre
mamferos destacan; excitacin, ataxia,
convulsiones, parlisis respiratoria, arritmias
cardacas semejantes a las provocadas por el
cloroformo, necrosis centrolobulillar heptica,
degeneracin tbulo renal. El DDT es inductor
enzim- tico y se acumula durante mucho
dempo en la grasa corporal, por esto los
lmites de exposicin son: ] mg/'m3 en
exposiciones largas y 3 mg/m3 en exposiciones de corto plazo. La toxicidad selectiva de
los insecticidas halogenados se debe
exclusivamente a que los insectos poseen una
superficie muy superior a la de los mamferos
y concentraciones eficaces para insectos son
inocuas para organismos superiores.
Lindano (Hexaclorociclohexano). Con
importante efecto ovicida en el tratamiento de
la sama (esca- biosis) y de la pediculosis. Es
til al ] % en forma de crema, locin o
shampoo. Despus de la aplicacin local el
producto se absorbe alcanzando el mximo a
las 6 horas para luego disminuir. Vida media
24 horas. La sustancia se debe aplicar en
forma de una delgada capa sobre la superficie
cutnea afectada y no debe ser removida sino
lueeo de 8 a 12 horas. En la gran mayora de
casos los pacientes no requieren de un
segundo tratamiento; si es necesario, sin
embargo, una segunda o tercera aplicacin se

la debe hacer con un intervalo de una semana,


cuidando la posible neuro y hematotoxicidad,
por lo cual debe utilizarse con precaucin en
embarazadas, lactantes y nios. Para la
pediculosis
en
cualquiera
de
sus
manifestaciones, una aplicacin tpica al 1 %
usualmente es suficiente. Lindano tambin es
til para el Phtirus pubis.
Puede
producir
reacciones
eczematosas, conjuntivitis y en raras
oportunidades hipotensin.
ANTICOLINESTERASICOS
Las acciones farmacolgicas de estas
sustancias se han expuesto en el captulo
correspondiente a los anticolinestersicos
(captulo 25).
Los compuestos rgano-fosforados son
sustancias muy liposolubles que pueden
absorberse incluso a travs de la piel intacta;
se
metabolizan
por
oxidacin,
nitrorreduecin,
desulfuracin,
etc.,
originando metabo- itos activos; atraviesan
con facilidad la barrera hema- toenceflica.
Entre sus efectos txicos destaca: miosis,
hipotermia,
hipotensin,
bradicardia,
salivacin, espasmo intestinal y bronquial,
parlisis motora precedida de fasciculaciones
musculares,
convulsiones
y
parlisis
respiratoria. El tratamiento de esta
intoxicacin se realiza con dosis altas de
atropina; el tratamiento patognico se efecta
con regeneradores de acetilcolinesterasa,
como las oximas (pralidoxima, MINA, DAM,
Obidoxi- ma, etc.). La evolucin de la
intoxicacin se la realiza mediante la
determinacin sangunea de la actividad
pseudocolinestersica.
Malathion. Posee efecto pediculocida
y ovicida que se manifiesta a los pocos
segundos en concentraciones del 0.003 y del
0.06%
de
malathion
en
acetona,
respectivamente.
Las
preparaciones
farmacuticas contienen el 78% de
isopropanol.
En forma de cremas, colirio y shampoo
se ha utilizado para los piojos de la cabeza y
sus huevos, frotndolo suavemente sobre el
cuero cabelludo; despus de 8 a 12 horas debe
ser retirado con un bao. Si fuera necesaria
una segunda aplicacin se la debe realizar
luego de 7 a 9 das.
. REPELENTES Y
ATRAYENTES
DE INSECTOS

Entre los repelentes de insectos


destacan: El di- medlftalato, dietiltoluamida,
butxido de piperonilo, ethoexadiol, indaJona,
benzoato de bencilo, butilace- tanilida, etc.
Sus efectos persisten varias horas
despus de su aplicacin tpica y son
removidos por el lavado. El frmaco ms
empleado es la dietiltoluamida que se absorbe a
travs de la piel en un 10%. Puede producir
reacciones alrgicas y en nios se ha descrito
encefalopata txica, ulceracin o eritema, por
lo que debe evitarse su aplicacin prolongada o
excesiva.
Entre los atrayentes de insectos destacan
algunos terpenos como el metileugenol; son
importantes ferobormonas y las hormonas
sexuales. Los atrayentes de insectos se usan
como sebos y se asocian a los insecticidas.
IVERMECTINA
A mediados de 1970 se aislaron
componentes antihelmnticos del caldo
fermentado del actmomice- to Streptomyces
avermitilis que permutieron identificar a las
avermectnas, una nueva clase de lactonas de
16 componentes. La ivermectina es un anlogo
sinttico de laavermectina Bla (abamectn), un
insecticida obtenido para fumigacin de
cosechas.
La
ivermectina
se
Utiliza
ampliamente para el control y tratamiento de
infecciones causadas por nematodos (vermes
redondos) y artrpodos (insectos, garrapatas y
caros). ~

CAPTULO 86

FRMACOS
ANTIINFECCIOSO
S
Rubn Tinajero.

INTRODUCCION
El incremento de los agentes
antimcrobianos ha lomado difcil la
prctica mdica, toda vez que,
precisar
los
principios
fundamentales que orienten su
seleccin es tarea de arduos estudios
y continuo trabajo.

La ivermectina es muy eficaz y potente


en algunas etapas del desarrollo de muchos
nematodos e insectos parsitos que afectan a
animales y a seres humanos. El medicamento
inmoviliza a los organismos afectados al
inducir parlisis tnica de sus msculos. Al
parecer dicho efecto se debe a la modulacin
por parte de la droga de la neurotransmisin
GABA. No osbtante se cree que la parlisis es
mediada por potenciacin, activacin directa o
ambos mecanismos de los canales del cloro
regulados por glu- tatin y sensibles a la
avermectina.
El uso de ivermectina en ectoparasitosis
(escabiosis, pediculosis, miasis y tungiasis) ha
sido empleado por muchos aos atrs en
veterinaria. En las campaas de tratamiento
masivo de filariasis linftica y oncocercosis, se
ha observado en pacientes con lesiones
concomitantes de escabiosis la cura a los 14
das luego de administrar por va oral una dosis
de 100 a 200 mcg/kg, pero al cabo de 3 meses
vuelven a aparecer las lesiones, probablemente
por reinfecciones externas o huevos
sobrevivientes. El rango de curacin vara
desde el 74% por va oral hasta 100% para la
administracin tpica en forma lquida al
1. 8% contra el S.scabiei en 2 aplicaciones.
Existen
tambin
preparaciones
lquidas para la administracin oral al
0.6%
en
frascos
de
5ml.,
recomendndose una gota/lcg de peso
en una sola dosis, as como frascos de
shampoo de 60 mi para la aplicacin
en el cuero cabelludo.
Varias disciplinas mdicas deben
afrontar un sinnmero de enfermedades
infecciosas y para hacerlo es fundamental el
conocimiento de las distintas clases de
antimcrobianos; las caractersticas del mundo
microbiolgico y ms importante an, las condiciones del husped: sus particularidades
biolgicas,
competencia
del
estado
inmunolgico, enfermedades subyacentes, etc.
En muchas infecciones no es posible
demostrar con claridad las diferencias ms
significativas entre las drogas. Algunas de las
investigaciones
de
los
compuestos
antimicrobianos se relacionan con las
propiedades farmacocinticas ms que con la
eficacia para combatir Las infecciones.
El correcto anlisis del paciente, del tipo
de infeccin, nos permitirn una apropiada
aplicacin de Los antibiticos para obtener un
buen resultado clnico, un menor cambio en el
mundo ecolgico y un costo razonable en el
tratamiento antimicrobiano. (Fig. 86.1).

PRINCIPIOS GENERALES
En los ltimos aos la
Quimioterapia contra las infecciones
se ha complicado por el incremento
del nmero de bacterias capaces de
producir enfermedades y la creciente
aparicin de resistencia a los nuevos
antimicrobianos.
Los
microorganismos
considerados con un potencial
invasivo bajo ahora son reconocidos
como causas de infecciones severas

cha de su posible etiologa, para iniciar el


empleo de un frmaco, de manera emprica.
Por ejemplo, la.causa ms comn de
infecciones urinarias es la Escherichia coli, la
respuesta mdica ser con un compuesto que
tenga un espectro de accin selectivo para el
referido microorganismo. El control de las
infecciones nosocomiales de vas urinarias es
muy diferente, porque otras bacterias son
generalmente las causantes de ese proceso y
suelen presentar resistencia a .muchos
antibiticos.
Las heridas abdominales pueden
deberse a Staphylococus aureus, Escherichia
coli, Klebsiella pneumoniae, Bacteroides
fragilis. Una infeccin luego de la mordedura
de un animal sugiere-la presencia de
Pasteurella multocida. La celulitis en
pacientes diabticos, a su vez, nos hace
pensar en el Streptococcus hemoltico,
Staphylococcus aureus y en grmenes
anaerobios.
La identificacin de los patgenos
responsables no puede ser posible antes de 24
a 48 horas, tiempo en e! cual la enfermedad
puede progresar si la terapia no ha sido
iniciada.

en huspedes inmuno- deprimidos. Estos hechos


justifican
el
advenimiento
de
nuevos
antimicrobianos. Los virus y los hongos son los
responsables actuales de muchos estados clnicos
que no fueron conocidos anteriormente.
La medicacin antibacteriana y viral
depende del aislamiento e identificacin de los
organismos infectantes, as como tambin de la
suceptibilidad a los agentes antincrobianos. En
contados casos disponemos de esa informacin
cuando se inicia el tratamiento, pero en otras
circunstancias, el reconocimiento de la infeccin
se basa en los datos clnico? y la sospe-

Es necesaria la obtencin de muestras


para el examen bacteriolgico. La coloracin
Gram es simple, econmica y constituye un
mtodo rpido para diferenciar a las bacterias
de los virus, y sobre todo conocer la
susceptibilidad de los patgenos gram positivos y gram negativos a los antibiticos
disponibles.
Debido al inmenso nmero de agentes
antimicrobianos, se ha optado por seleccionar
uno o varios compuestos como representantes
de su grupo. Por ejemplo, entre las
cefalosporinas de primera generacin, la
cefalotina, es la droga que representa el espectro de accin de cefapirina. cefazolina,
cefalexina, cefradma y cefaclor.
Algunos microorganismos son sensibles
para el mismo grupo de antibiticos, en cuyo
caso se debe escoger el ms selectivo contra
los patgenos identificados, el de menores
efectos indeseables y de bajo costo. Por
ejemplo mucho bacilos aerobios gram negativos como Pseudomonas aeruginosas pueden
requerir 2 a 4 mg/ml de gentamicina o
tobramicina para ser inhibidos, aunque las
concentraciones
plasmticas
mximas
superiores a 6-10 mg/ml pueden producir ototoxicidad o nefrotoxicidad. Las cefalosporinas
de tercera generacin tambin son activas

contra algunas cepas de Pseudc onas, por lo


que sus efectos indeseables tales como
hemorragias, trombocitopenia, prolongacin
del tiempo de protrombina o trombo- plastina,
deben ser considerados. La amikacina es otro
frmaco, que en este contexto, merece una
apropiada consideracin, por su menor
porcentaje de resistencia bacteriana.

mmunoglobulinas, debe orientar el uso de


agentes bactericidas en lugar de las drogas
bacterios- tticas, que son administradas en
infecciones no complicadas, como neumona
por neumococos. La destruccin del
neumococo es apoyada por la accin de los
macrfagos y polimorfonucleares, en los
pacientes con un sistema inmunocompetente.

La .quimioterapia afecta tanto al


husped como al microorganismo. Los agentes
antimicrobianos
tienen
una
profunda
influencia adversa en el mundo ecolgico que
nos rodea, si son usados inadecuadamente. Es
importante tambin tener conocimiento de la
resistencia de los microorganismos a los
antibiticos en nuestra comunidad, para
conducir una correcta antibioticoterapia.

Individuos con enfermedades del


sistema linftico, como leucemia linfoctica
crnica o sndrome de inmunodeficiencia
adquirida (SIDA), pueden tener episodios
recurrentes de infecciones por el mal funcionamiento de las clulas fagocitarias que
deben interferir con la eliminacin de los
organismos que han sido alterados por los
antibiticos.

La consideracin de los sitios donde


ocurre un proceso infeccioso con una actividad
fagocitaria pobre, como las vlvulas del
corazn, el fluido espinal o en individuos con
disminucin del complemento leu- cocitario o

En cierto tipo de infecciones tambin


son necesarios los antibiticos bactericidas,
tales como endocarditis, meningitis, en las
cuales se requieren con

centraciones de antimicrobianos de 4 a
16 veces sobre las concentraciones inhibitorias
mnimas.
Cefamandole
inhibe
al
Haemophilus influenzae, pero no cura la
mayora de pacientes con meningitis debidas a
este germen, porque los niveles en el lquido
cefalorraqudeo son escasos. La amoxicilina
inhibe a las especies de Shigella que carecen
de beta) rtamasas, pero fracasa en el
tratamiento de pacientes con Shigella disentrica, porque los niveles alcanzados con el
antibitico en el colon son muy bajos, debido a
su buena absorcin por va oral.

fagocitarias. Sin embargo la eritromicina,


rifampicina y quinolonas, que llegan a los
macrfagos, son efectivas en la curacin de las
infecciones causadas por Legionellas.

Tambin ciertos organismos pueden


sobrevivir dentro de las clulas fagocitarias, tal
es el caso de Mycobacterium tuberculosis,
Legionella
pneumophila,
Listeria
monocytogenes, Brucella abortus, Salmonella
typhi. Los agentes antimicrobianos que no
tienen la propiedad de ingresar a las clulas
fagocitarias, usualmente no erradican la
infeccin causada por estos organismos. El
xito de isoniacida y rifampicina en el
tratamiento de la tuberculosis se debe a que
estos compuestos penetran en las clulas
mononucleares.
La Legionella es resistente a muchos
medicamentos betalactrrucos, por la presencia
de betaiacta- masas en el espacio
penplasmtico. Aunque algunas cefalosporinas
destruyen a la Legionella in vitro, estos
frmacos.no curan la infeccin causada por el
microorganismo,rebido a que los antibiticos
betaiact- micos no entran en las clulas

Los antibiticos que no se introducen en


las clulas fagocitarias pueden ser efectivos en
la curacin de las enfermedades causadas por
organismos intracelulares, como S, typhi o
Listeria, si el antimi- crobiano es suministrado
durante un prolongado perodo. La ampicilina
cura la infeccin causada por S. typhi o Listeria
cuando la terapia es continuada por 2 3
semanas.
CONCEPTOS BSICOS
Antibitico.- Es la sustancia qumica
natural
que
tiene
actividad
contra
microorganismos especficos a los cuales
destruye o inhibe su crecimiento.
Con el advenimiento de nuevos
preparados sintticos con propiedades similares
a los antibiticos, se ha introducido el trmino
antimicrobianc, para describir a todos los
elementos con actividad antibacteriana. sean
estos de origen natura] o sinttico.
Segn la intensidad de] efecto los
antibiticos pueden ser bacteriostticos o
bactericidas, segn inhiban el crecimiento y
reproduccin, o maten a! microorganismo
infeccioso.
Son bactericidas aquellos antibiticos
que producen la muerte del agente infeccioso,

como ocurre con penicilinas, aminoglucsidos,


quinolonas.

debe aspirar a que se alcancen concentraciones


tisulares ms altas.

Son bacteriostticos aquellos que


inhiben el crecimiento y replicacin bacteriana
siendo necesario el concurso del sistema
macrofgico para su eliminacin del
organismo; al suspender el antibitico, los
grmenes no eliminados volvern a replicarse,
es el caso de tetraciclinas, sulfas, macrlidos.

Punto de corte de sensibilidad es la


concentracin de antimicrobiano por debajo de
la cual se considera sensible una especie
bacteriana.

Concentracin inhibitoria mnima


(CIM).- Es la cantidad ms pequea e
indispensable del antibitico para inhibir el
crecimiento de 105 bacterias en 1 mi de medio
de cultivo, tras 18 horas de incubacin.
Concentracin bactericida mnima
(CBM), es la cantidad ms pequea e
indispensable del antibitico para eliminar
totalmente a 105 bacterias en 1 mi de medio de
cultivo. La interrelacin de estos conceptos,
sugiere la concentracin ptima del antibacteriano en la sangre y sitios de accin para su
eficacia clnica.
Estos valores se determinan in vitro pero
tienen valor clnico predictivo y el terapeuta

Efecto post-antibitico (EPA).- Cuando


las bacterias han sufrido la exposicin ante
determinados antibiticos, y dependiendo de si
stos son bacteriostticos o bactericidas,
algunos componentes de esa comunidad
bacteriana tendern a eliminarse, mientras que
otros solamente se encontrarn inhibidos. La
inhibicin del crecimiento bacteriano se
mantiene cierto tiempo despus de la
exposicin al antimicrobiano, es mayor para los
que inhiben la sntesis de protenas que para los
que afectan la sntesis de la pared. El mecanismo por el cual se produce es la liberacin
progresiva del antibitico desde los sitios de
ligadura con las protenas blanco del microbio
Cepas sensibles.- Se reconocen como
cepas sensibles al grupo de microorganismos
que pueden ser inhibidos o destruidos por la
concentracin farma

colgica de un agente antimicrobiano.


Por lo regular, este efecto vara cuando las
pruebas se realizan in vi- tro e in vivo; as pues,
cepas muy sensibles a determinados
antibiticos en el laboratorio, no lo son de la
misma manera cuando el medicamento es
utilizado en la prctica clnica.

germen causante de infeccin. El objetivo ms


importante es conocer cual es el antibitico de
primera eleccin para un tratamiento eficaz.

Cepas resistentes.- Son aquellas


especies de colonias bacterianas cuya
ascendencia comn es conocida y que, sin
perder sus caractersticas particulares, no
responden a la accin de Jos antibiticos, a los
cuales la generalidad de sus congneres son
sensibles.

Para la realizacin del estudio, se deben


observar pautas estrictas, con el objeto de que
sus resultados sean confiables.

El aparecimiento de cepas resistentes


puede tener un ongen gentico o no gentico.
En el primer caso, en el cromosoma de las
bacterias se observa el aparecimiento de
mutaciones que son las responsables de la falta
de susceptibilidad a un determinado
antimicrobiano. En cambio, la resistencia de
origen no gentico se presenta por la
incorporacin al citoplasma bacteriano de
partculas de ADN que pueden transmitirse de
una bacteria a otra y autoduplicarse.
PRUEBA DE SENSIBILIDAD
(Antibiograma)
Es la tcnica utilizada para establecer a
qu antibitico presenta mayor sensibilidad un

La prueba se fundamenta en la reaccin


de sensibilidad o rechazo por parte de los
microorganismos hacia el antibitico.

Actualmente se emplea el mtodo


BAUER KLRBY que regula la realizacin del
antibiograma, dentro de cienos parmetros:
discos de antibacterianos de concentracin
conocida; medio de cultivo ba- sal; tiempo de
incubacin apropiado; medida del dimetro de
la zona de inhibicin, con precisin milimtrica, etc.
Indicaciones .- De manera esquemtica,
las si- guienies circunstancias justifican el
empleo de pruebas de sensibilidad:
2.
3.

Para determinar la sensibilidad de las


especies bacterianas.
Cuando la teraputica empleada ha
fracasado y necesitamos conocer la
susceptibilidad
de
los
microorganismos, sus resistencias, etc.

4.

Cuando existen polimicroorganismos,


a veces, despus de un tratamiento
antibitico mal conducido.

5.

En
infecciones
de
relativa
importancia, el conocimiento del
poder bacteriosttico del frmaco
permite instaurar un tratamiento a
dosis exactas.

6.

En infecciones graves se debe valorar


el efecto bactericida de una o varias
drogas. Segn la dosis: bajas o altas,
stas sern bacteriostti- cas o
bactericidas respectivamente.

7.

Para determinar el sinergismo o


antagonismo de dos o ms clases de
antibiticos.

Es importante conocer que un


antibiograma tambin puede dar resultados
falsos positivos o negativos, por tanto no deben
constituir el nico elemento para dirigir un
Untamiento eficaz.
Ventajas.
1.

Es esencial para el tratamiento


correcto de la mayora de las
infecciones graves.

2.

Por lo general, los agentes activos in


vitro son eficaces desde el punto de
vista teraputico.

3.

La identificacin del germen nos


permite predecir la severidad de las
infecciones y sus implicaciones
clnicas.
Desventajas.

1.

Falta de correlacin de algunos


antibiticos frente a determinados
patgenos, la sensibilidad in vitro y la
efectividad clnica pueden ser
diferentes.

2.

El gran nmero de antimicrobianos ha


impedido que los laboratorios puedan
estudiar a todos ellos, comparndolos
con otros, que generalmente son los
representantes de la familia
antibitica.

3.

La mayor parte de pruebas de


sensibilidad no identifican fcilmente
a las subpoblacio- nes resistentes.

4.

5.

El anlisis carece de utilidad para


muchos
microorganismos
de
crecimiento lento o con gran
especificidad, y no se ha estandarizado
an el mtodo para las bacterias
anaerobias.

La lectura de los resultados que se


obtienen
con
la
prueba
de
susceptibilidad a los frmacos hay que
hacerla con prolijidad, puesto que es
imperioso observar detenidamente la
accin de cada compuesto sobre las
bacterias
cuya
sensibilidad
se
investiga.
Interpretacin del antibiograma - La
interpretacin de los datos provenientes del
estudio se hace segn la dimensin alcanzada
por el dimetro del halo que se forma por la
inhibicin bacteriana:

Sensible o muy sensible, dimetro de 14-15


mm. Moderadamente sensible, dimetro de
10-15 mm. Resistente relativo, dimetro <
de 10 mm.
Resistente definitivo, dimetro < de 6 mm.
La respuesta conclusiva del paciente al
tratamiento instaurado, depender de varios
factores, como se describe en el transcurso del
presente trabajo.

Clasificacin
segn el mecanismo de
acciD

Se han realizado
varias clasificaciones y
todas ellas se modifican
en la medida que
ingresan
nuevos
conocimientos a la
literatura cientfica. Una
forma de agruparlos se
basa en la estructura
qumica de los antibiticos, clasificacin
que se resume en la
tabla 86-1.
De acuerdo con
el mecanismo de accin
se consideran 7 grupos:
i.
Antimicrobianos
que inhiben la
sntesis de la
pared ceiular

incluyen:
penicilinas,
cefalosporinas,
monobactrrucos,
cicioserina,
vancomicina,
bacitracina, agentes
antimicticos
imidazlicos:
miconazol, ketoconazol clotrimazol y
otros.
2.

Antibiticos
que afectan la
permeabilidad
de la membrana celular, conduciendo a
la
fuga
de
las
inclusiones
intracelulares. A esta categora
pertenecen polimixina coli- micina,
nisratina y anfotericiana B.

3.

Los antibiticos que afectan la funcin


de
los
ribosomas
bacterianos,
inhibiendo la

sntesis de protenas, en la porcin 50


S. Estos agentes son bacteriostticos, tales
como el cloranfenicol, tetraciclinas y
macrlidos
4.

Los antimicrobianos que se unen a


la su- bunidad ribosomal 30 S y
alteran la sntesis proteica, lo que
confiere al frmaco una capacidad
bactericida, representada por los
aminoglucsidos.

5.

Los compuestos que afectan el


metabolismo del cido nucleico, como la
rifampicina que inhibe a la RNA
polimerasa, y las qui- nolonas que
limitan la sntesis de DNA, inhibiendo
las topoisomerasas.

6.

Los antimetabolitos, afectan la


sntesis de cido flico y PAJBA
bacterianos entre los cuales estn la
trimetropima y las sulfona- midas.

7.

Los .anlogos del cido nucleico,


como
la
vidarabina,
aciclovir,
ganciclovir, tribavirin, zidovudina. Los
frmacos mencionados se fijan a las
enzimas virales que son fundamentales
para la sntesis de DNA y por lo tanto
detienen la replicacin viral. Se dispone en la actualidad de inhibidores de
protea- sa.que limitan la produccin de
virus infectantes en la clulas
afectadas, y diferentes inhibidores de la
transcriptasa reversa con accin
sinrgica para combatir el VIH.

Entre las drogas que tienen efecto


antiviral, que sirven como moduladores del
sistema inmune, est el inosiplex, prescrito en
lesiones mucocutneas por herpes simplex I y
II. En la tabla 86-11 el lector encontrar una
gua de seleccin de antimicrobianos para
diferentes procesos patolgicos.
PAUTAS DE SELECCIN
La seleccin apropiada de un frmaco es
un procedimiento complejo que requiere buen
criterio clnico y un conocimiento detallado de
vanos factores. Algunas directrices se discuten a
continuacin:
1. ESTUDIO DEL PACIENTE
Es importante obtener datos precisos
sobre patologas subyacentes, condiciones
orgnicas, estado inmunolgico para realizar un
anlisis conecto. La edad merece una
consideracin particular, porque existen
frmacos que no pueden uLihzarse en diferentes

etapas de la vida: las sulfonamidas se


contraindican en as embarazadas o recin nacidos, pues
la ligadura a las protenas sricas desplazan las
bihmibinas y ocasionan kemicterus. Los
prematuros y recin nacidos producen una
inadecuada cantidad de glucoro- niltransferasa,
enzima que inactiva el cloranfenicol. } algunos
pacientes corren el riesgo de sufrir el sndrome
gris. Las tetraciclinas tampoco deben ser
administradas a embarazadas, recin nacidos o
nios menores de 8 aos de edad, si
pretendemos evitar decoloracin de la dentadura
e hipoplasia del esmalte dentario.
El resultado de los estudios de la
funcin renal, condiciona la dosis de los
frmacos que se eliminan por esta va. En la
edad avanzada la funcin renal decrece,
aproximadamente 1% por cada ao de vida
sobre los 30 aos. Los efectos txicos de
ciertas
penicilinas,
aminoglucsidos,
tetraciclinas y quino- lonas, se desarrollan
ante la marcada prdida de la funcin renal.
De
manera
anloga,
el
comportamiento heptico es primordial,
porque algunos agentes antimicrc- bianos son
metabolizados a ese nivel, tales compuestos
comprenden ciertos macrlidos, rifampicina.
imidazoles, cloranfenicol, quinolonas.
Determinados frmacos tambin pueden
producir hemolisis en pacientes con deficiencia
de gluco- ^ sa-6-fosfato dehidrogenasa, como la
sulfurazorine. cloranfenicol, piremetamina y
varias sulfonas.
La polineuritis ha sido reportada con
frecuencia como complicacin de la terapia
con isoniazida en individuos que se
caracterizan por tener un bajo nivel de
acetilacin en el hgado.
El sitio de la infeccin es un factor de
terminante para el empleo del antibitico, por
ejemplo el lquido espinal y las vlvulas del
corazn requieren dosis elevadas de
antimicrobianos, para que stos sean
efectivos.
Un lugar o caso infectado puede ser
particularmente refractario al tratamiento:
como hueso o tejidos desvitalizados; en
pacientes diabticos: o en otros que presentan
una insuficiente perfusin, debida a daos
vasculares
Los aminoglucsidos son menos
efectivos en abscesos producidos por
anaerobios, ya que requieren de un ambiente
aerobio para desarrollar su ac- vidad
antimicrobiana. Tambin son menos efectivos

a un pB acido (el pH en un pulmn infectado


es de .- a 0.5).

Los pacientes con miastenia grave u


otros problemas neuromusculares, parecen ser
propensos aJ efecto del bloqueo neuromuscular
de los aminogluc- sidos, la polimixina y la
colistina.
Existen determinadas condiciones que
contribuyen
a
la
persistencia
de
microorganismos en los abscesos y hematomas:
falla de circulacin: reduccin de los
anticuerpos, del complemento y leucocitos. Por
esto es necesario el drenaje tanto de los abscesos como de los hematomas, para lograr una
recuperacin rpida.
La quimioterapia frecuentemente es
inefectiva cuando existen cuerpos extraos tales
como catteres, sondas, prtesis, por lo que
tienen que ser
retirados para que
ceda el cuadro
clnico.

2.

IDENTIFICACIN
DE
MICROORGANISMOS

LOS

La iniciacin ptima del tratamiento


antimicrobiano
se
fundamenta
en
la
identificacin de los agentes infecciosos. Como
el empleo la terapia puede ser necesaria.antes de
conocer el .uforme bacteriolgico, es importante
diagnosticar la enfermedad que puede sugerir la
etiologa correspondiente.
3. CONOCIMIENTO DEL FRMACO
El estudio de la farmacologa clnica de
los agentes antimic-robianos es indispensable
para el manejo de programas teraputicos
efectivos.
La farmacoquinesis nos aportar con las
caractersticas de absorcin, destino y excrecin
del antibitico. De acuerdo a esas
particularidades, podremos saber si un frmaco
conviene o no; si su concentracin srica, su
ligadura proteica, su difusin a los tejidos, es
adecuada; la vida media nos permitir
considerar la influencia que sobre ella tienen
otros factores, tales como la funcin renal y
heptica; las concentraciones inhibitorias
mnimas el sitio de la infeccin, los mecanismos
de defensa del husped, deben estimarse para
determinar la dosis y frecuencia con que se
administran los compuestos. Un elemento
complementario a estas consideraciones es el
efecto post-antibitico, mediante el cual los
microorganismos no proliferan durante varias
horas, despus de la exposicin a los
medicamentos.
La farmacovigilancia: el reconocimiento
de los efectos indeseables, la respuesta al
tratamiento, las interacciones farmacolgicas,
son tambin aspectos complementarios para una

correcta
utilizacin
de
antibacteriano.
ASOCIACIN DE
ANTIMICROBIAN
OS

un

producto

Se han presentado algunas razones para


justificar el uso de combinaciones de
antibiticos.
1.

Tratamiento de infecciones bacterianas


mixtas.- En algunos casos no es
posible identificar inicialmente los
tipos de microorganismos que estn
provocando la infeccin y se presume
que esta es causada por mltiples
bacterias. Por ejemplo, abscesos
intraabdominales,
pulmonares,
hepticos, cerebrales y del tracto
genital. Un caso tpico constituye el
tratamiento de infecciones plvicas, en
las cuales estn presentes los N.
gonorroheae, especies de bacteroides y
Chlamydia
trachomatis.
Una
cefalosporina que sea estable ante la
presencia de betalactamasa. activa contra anaerobios, se puede combinar con
tetraciclinas.
que
impiden
la
proliferacin de la Chlamydia y tienen
efecto
contra
microorganismos
intracelulares.

Despus de la perforacin de una


viscera como el colon, generalmente ocurre
contaminacin por Enterobactericeas aerobias,
cocos gram positivos anaerobios y aerobios
(estreptococo), bacilos anaerobios como
Bacteroides fragiiis, y bacilos gram positivos
anaerobios, como las especies de clostridium.
Mientras que una droga slo puede ser eficaz
para un tipo de infeccin, y no para otras, una
combinacin apropiada sera la de un
aminoglucsido para las Enterobactericeas;
clindarmcma o metronidazo! para los
microorsanismos anaerobios, incluido B.
frasiilis.

2.

3.

Tratamiento de infecciones graves


de causa desconocida.- El objetivo de
la combinacin de antibactenanos, en
esta circunstancia, es proveer una
cobertura que contrarreste a todos los
microorganismos involucrados. Estas
asociaciones
se
justifican
en
infecciones
de
sujetos
inmunodeprimidos.

Aumento de la actividad antibacteriana.El incremento del efecto antimicrobiano de los


antibiticos al asociarlos permite reducir la
dosis de uno de ellos y eliminar una probable
toxicidad. Con la combinacin de dosis bajas
de tres diferentes sulfona- midas, se obtienen
los mismos efectos teraputicos que con dosis
completas de una sulfonamida, pero sin el
riesgo de cristaluria. Tambin se ha progresado
en el control de las infecciones fngicas, un
caso representativo constituye la meningitis
criptoccica, el empleo de flucitocina y
anfotericina B durante 6 semanas, es tan eficaz
como una dosis mayor de anfotericina B
durante 6 semanas, reduciendo as su posible
toxicidad.
El tratamiento de la endocarditis
enteroccica con penicilina sola, ocasiona
frecuentes recadas, mientras que la
medicacin complementaria es curativa
(penicilinas y aminoglucsidos). Cuando la
endocarditis es causada por cepas de
Streptococcus viri- dans, el curso clnico de la
enfermedad puede mejorar si se usa penicilina
y estreptomicina.

donde el empleo simultneo de dos o


ms frmacos, reduce el desarrollo de
resistencia en el bacilo tuberculoso; la
quimo- terapia combinada contra el
VIH es otro ejemplo.
Aparte de estas cuatro razones que
justifican la combinacin de antimicrobianos,
es necesario tener presente que tambin
pueden
presentarse
algunos
riesgos:
toxicidad, seleccin de microorganismos resistentes, sobreinfecciones, antagonismo
(bacteriost- ticos y bactericidas). La
penicilina requiere de una fase activa de
proliferacin bacteriana para que acte con
efectividad, en cambio si se la asocia con un
bac- teriosttico, disminuira su accin. El
cloranfenicol es generalmente considerado
bacteriosttico
contra
muchos
microorganismos tales como E. coli, pero es
bactericida
contra
varias
cepas
de
Streptococcus pnu- moniae o Haaemophilus
influenzae, en cuyo caso la penicilina no
interfiere con el cloranfenicol.
PROFILAXIS
CON ANTIMICROBL4.NOS
La terapia profilctica es beneficiosa en
muchas situaciones y previene infecciones
provocadas por bacterias especficas.
La quimioprofilaxis se ha indicado
principalmente para tres situaciones:
1.

Para proteger a personas sanas de la


invasin de bacterias especficas a las
que estn expuestas en determinadas
condiciones. El uso de la penicilina G
para prevenir la infeccin por
Streptococcus grupo A. gonorrea o
sfilis ha sido demostrado. Tambin el
empleo intermitente de trimetoprima
y sulfa- metoxazol para eliminar
infecciones recurrentes del tracto
urinario, causadas generalmente por
E. coli, tiene reconocida experiencia.
El uso de rifampicina, minociclina o
sulfadiazina
permite
evitar
la
enfermedad meningoccica.

2.

Para prevenir la infeccin secundaria


en pacientes que adolecen otras
patologas, por ejemplo enfermos que
se encuentran en estado de coma o
usan respiradores.

3.

Para prevenir la endocarditis en los


pacientes con lesiones valvulares o
estructurales del corazn, que estn
sometidos
a
procedimientos
quirrgicos.

Las aplicaciones sinrgicas de


antibacterianos se recomiendan tambin en el
tratamiento de infecciones por Pseudomonas
en pacientes neutropni- cos, tal el caso de
aminoglucsidos con carbenicilina.
Las sulfonamidas y tnmetoprima son
sinrgicas contra infecciones producidas por
bacterias que suelen ser resistentes a las
sulfonamidas solas.
Existe inters en la prctica de un
nuevo concepto de quimioterapia asociada: el
uso de un inhibidor de la betalactamasa (cido
clavulnico), el cual no tiene actividad
antimicrobiana intrnseca, pero si se lo asocia
con un agente betalactmico que es sensible a
la betalactamasa, elimina la resistencia al
betalactmico y permite su accin bactericida.
4.

Prevencin
de
resistencia
microbiana. Esta indicacin, en
realidad, se ha usado ampliamente en
el tratamiento de la tuberculosis,

Cualquiera enfermedad que afecte una


membrana mucosa donde existe gran nmero
de
bacterias
(tracto
bucolarngeo
o
gastrointestinal) provoca bac- teriemia
transitoria y tiene propensin a presentar endocarditis.
Aunque no se conocen datos definidos
que apoyen el uso de antibiticos durante la
colocacin de vlvulas cardacas o dispositivos
ortopdicos, las complicaciones de la infeccin
son tan severas que la mayor parte de
especialistas aceptan la prevencin con
antibacterianos en los casos referidos.

microorganismos, la presencia de tejido


desvitalizado o poco vascularizado, o un cuerpo
extrao, intervienen. Los agentes antibacterianos
pueden
reducir
el
nmero
de
microorganismos viables por debajo de un nivel
crtico, previniendo as la infeccin.
Es controvertido el uso prolctico de
antimicrobianos en ciruga: cuando se decide es
aconsejable la administracin inmediatamente
antes de la operacin y durante ella, pero no se
justifica el empleo continuo e indiscriminado
en todas las intervenciones quirrgicas, a modo
de ejemplo: la reseccin del colon se considera
un procedimiento quirrgico contaminado, la
profilaxis antimicrobiana antes y en la intervencin se justifica.

Las heridas se infectan cuando un


nmero elevado de bacterias estn presentes y
varios factores como la virulencia de los
CAPTULO 87
oxazolidinonas, unos inhibidores ribo so- males.
Adems, descubrir nuevos antimicrobianos puede
demandar por lo menos unos veinte aos y cada
vez, los que logran salir al mercado son ms y ms
costosos. Lo ms grave es que una vez puesto el
producto en circulacin para uso clnico, la
resistencia 'no tarda en aparecer. (Tabla 87.1)

RESISTENCIA
BACTERIANA

Jeannete Zurita Salmas.


INTRODUCCIN

La
resistencia
bacteriana a los agentes
antimicrobianos
es
un
problema serio de salud
pblica que involucra a
todos los pases alrededor
del mundo, lni- cialmenle se
consider que afectaba a los
patgenos
hospitalarios,
lamentablemente
la
resistencia afecta a otras
instituciones
como
guarderas, asilo de ancianosy
tambin
se
ha
incrementado
en
ios
patgenos de la comunidad.
Conocido el problema, la
industria farmacutica ha
realizado muchos esfuerzos
para
descubrir
nuevos
agentes pero no han sido
tan
halagadores
los
hallazgos, la mayora son
derivados de drogas ya
conocidas y en realidad en
los ltimos veinte aos
apenas una nueva familia
ha sido descubierta, las

Uno de los mayores impactos que ha tenido


la resistencia bacteriana es el econmico. Se
estima por ejemplo que as infecciones con
microorganismos resistentes a la penicilina y a la
meticilina en los Estados Unidos tienen un costo
anual de 530 billones de. dlares. Estos costos
elevados han determinado que en los pases en vas
de desarrollo los antibacteranos no son de fcil
acceso para la poblacin.
Uno de los factores que ha contribuido a la
emergencia de la resistencia es el incremento del
volumen de los agentes antimicrobianos
particularmente los antibacterianos que son usados
hoy en da. Se estima que entre 35 millones a 50
millones de libras de antibacterianos son
producidas anualmente en USA solamente para uso
en medicina humana v, de acuerdo a le OMS (ao
2000) el uso en veterinaria alcanza los 4,9 billones
de dlares
En los aos recientes, tambin se ha
considerado como contribuyente a este fenmeno
al uso de antimicrobianos en los hogares; varios
estudios indican que las bacterias con resistencia a
los qumicos utilizados en los productos de
limpieza del hogar muestran una disminucin en la
sensibilidad a los antibacterianos. Por lo que se
enfaz.a que el lavado con agua y jabn es
suficiente para mantener la higiene y limpieza de
los individuos en los hogares.
El problema de la resistencia ha sido rec
onocido como tai desde ha.ee tiempo por
organizaciones

pblicas y privadas que han reclamado


acciones de parte de Los organismos de
salud como de la comunidad. As, la
Organizacin Mundial de la Salud
(OMS) por ejemplo, ha declarado que el
fenmeno de la resistencia es uno de las
tres prioridades en la salud publica. As
los esfuerzos por manejar la resistencia
antimicrobiana son insuficientes frente a
la magnitud del problema.
Es importante distinguir las
diversas formas o mecanismos que un
microorganismo tiene para demostrar su
resistencia a los antimicrobianos. La resistencia bacteriana puede ser intrnseca
o adquirida y puede ser analizada desde
el punto de vista pobla- cional,
farmacocintico,
molecular,
farmacodinmico y naturalmente el
clnico.

de
susceptibilidad
antibacteriana
(anteriormente
conocido
como
antibiograma).
Resistencia adquirida es un
verdadero cambio en la composicin
gentica de la bacteria de tal manera que
si un antibacteriano alguna vez tuvo
actividad sobre esa bacteria, al adquirir
resistencia ste ya no es ms efectivo.
Hoy en da, este tipo de resistencia es
muy frecuente debido a abuso y uso
masivo de los antibacterianos La
tolerancia debe ser considerada como un
tipo de resistencia adquirida a pesar que
el organismo permanece sensible a la
droga. Los antibacterianos actan
interfiriendo algn mecanismo del
metabolismo del microbiano.
En esta continua lucha por la
supervivencia
las
bacterias
han
desarrollado muy diversos mecanismos
para evitar la accin de estos
antibacterianos.

La resistencia intrnseca de una


bacteria a un antibacteriano se caracteriza
por el hecho que es inhe- rente a una
* Actualmente se conoce que hay
especie
en
particular,
estos
varios mecanismos de resistencia, sin
microorganismos pueden perder los sitios
embargo los principales bsicamente son
blancos o poseer barreras naturales
cinco:
evitando que el agente antimicrobiano
acte al no poder alcanzar su objetivo. Es 1. - Modificacin enzimtica del antibitico:
las
una propiedad innata de la bacteria y
bacterias expresan enzimas capaces de
pueden estar involucrados uno o varios
crear cambios en la estructura del
mecanismos de resistencia. Ejemplos de
antibitico haciendo que ste pierda su
este tipo de resistencia intrnseca,
funcionalidad. Las (-lactamasas son las
natural o salvaje se encuentran en la
ms conocidas, son protenas capaces de
tabla 87-11. El conocer la resistencia
hidrolizar el anillo (Llactmico que
intrnseca es til para la identificacin
poseen los antibiticos de esta familia.
bacteriana y el laboratorio de miDe
igual
forma,
las
enzimas
crobiologa no debe reportar esta
modificadoras
de
los
aminoglucsidos
resistencia dentro del informe de prueba

son capaces de modificar estos


antibiticos mediante reacciones de
acetilacin, adenilacin y fosforilacin.
2.

- Bombas de salida o eujo:


operan tomando el antibitico

del espacio periplsmico y


expulsndolo al extenor, con lo
cual evitan que llegue a su sitio
de accin. Este mecanismo es
frecuentemente utilizado por las
bacterias Gram negativas.

3.

- Canbios en la permeabilidad de la membrana


externa: las bacterias pueden generar cambios de la
doble-capa lipdica, aunque la permeabilidad de la
membrana se ve alterada, principalmente, por cambios en las ponnas. Las poninas son protenas que
forman canales llenos de agua embebidos en la
membrana externa que regulan la entrada de algunos
elementos, entre ellos, los antibiticos. Los cambios
en su conformacin pueden llevar a que la
membrana externa no permita el paso de estos
agentes al espacio periplsmico.

4.

- Alteraciones del sitio de accin: las bacterias


pueden alterar el sirio donde el antibitico se une a
la bacteria para interrumpir una funcin vital de sta.
Este mecanismo es principalmente utilizado por las
bacterias Gram positivas, las cuales generar cambios
estructurales en los sitios de accin de los
antibiticos (3-lactmicos a nivel de las protenas
unidoras de penicilinas.

5.

- Biofilms o biopeiculas: las bacterias que forman


biofilm estn protegidas de la luz ultravioleta, la
deshidratacin, la accin de los antibiticos, los
mecanismos de defensa del organismo como la fagocitosis y otras amenazas ambientales. Las bacterias
que forman el biofilm son mucho ms resistentes que
cuando se encuentran en estado planctnico, (estado
en que las bacterias se encuentran en forma libre)
requinndose para inhibirlas, concentraciones de
antibiticos 10-1.000 veces superiores -a las necesarias para conseguir el mismo efecto sobre las clulas planctnicas. La resistencia microbiana a los
antibiticos dentro del biofilm se debe a mltiples
mecanismos, que pueden incluso actuar de forma
sinrgica, tambin los mecanismos clsicos
funcionan en las bacterias del biofilm, y los genes
responsables pueden transferirse entre las bacterias
que constituyen el biofilm con facilidad. Aunque no
se conocen con exactitud los mecanismos de
resisiencia bacteriana del biofilm, se considera que
son fundamentalmente fenotpicos, ya que cuando
las bacterias del biofilm crecen en su forma
planctnica en el laboratorio, son sensibles a los
antibiticos.
Especficamente,
la
resistencia
antimicrobiana de las bacterias presente en un
biofilm puede deberse a alguno de los siguientes
mecanismos:

a.

b.
c.

Mala penetracin' del antimicrobiano o disminucin


de la difusin ael antibitico a travs de la matriz
extracelular del biofilm.
Accin alterada debido a condiciones ambientales.
Destruccin del antibitico por enzimas.

d.
e.

f.

Sobre-expresin de enzimas que destruyen


antibiticos.
Bacterias persistentes. Las bacterias que, en nmero
generalmente muy escaso, no pueden ser eliminadas
por la accin antimicrobiana, se denominan
persistentes.
Expresin de genes de resistencia especficos de los
biofilms.

La bacteria puede utilizar uno de los mecanismos


mencionados o puede hacer uso de varios de ellos para ser
resistente a un antibacteriano o a varias familias de
antibacterianos, en ocasiones es impresionante como con un
slo mecanismo que cambie, ste puede conferir resistencia
a varios antibacterianos, por ejemplo, la mutacin que causa
un cambio en la diana de la parr 1 celular del
Staphylococcus aureus por la presencia del gen mee A,
confiere resistencia no slo a oxacilina sino tambin a todos
los f3-lactmicos incluidas cefalosporinas e imipenem.
MECANISMOS DE DISEMINACIN DE LOS GENES
DE RESISTENCIA
La bacteria, que es una clula procariota, tiene una
sola molcula de ADN enrollada, compacta, est unida a la
membrana citoplsmica pues carece de membrana nuclear.
En este nico cromosoma bacteriano se encuentran todos los
genes que pueden ser de dos tipos: genes estructurales y
genes reguladores. Los primeros-iienen secuencias de bases
que codifican cadenas-polipeptdicas o molculas de ADN y
los segundos nicamente tienen una funcin reguladora
sobre los primeros. De tal manera que los genes reguladores
actan activando o deteniendo el trabajo de los genes
estructurales de acuerdo con las necesidades de las bacterias.
La aparicin de resistencia en un microorganismo
suele ser consecuencia de una mutacin, que es un cambio o
alteracin en la secuencia de los nu- cletidos del ADN de la
bacteria, no relacionados con la transferencia de material
gentico Una mutacin es irreversible, poco frecuente y
afecta a un carcter, es decir el dao que produce es muy
especfico. Cuando una bacteria se hace resistente a un
antibacteriano, sus descendientes suelen heredar esta
caracterstica y con el tiempo esta resistencia se difunde
ampliamente entre todas las bacterias de la misma especie.
Los antibacterianos no son muta- gnicos slo crean presin
de seleccin. En otras ocasiones, los microorganismos sin
necesidad de que stos sean sus descendientes utilizando
mecanismos de transferencia de material gentico, conocido
como resistencia transmisible, pueden ser capaces de
transmitir la resistencia a la misma especie o a una distinta.
Esto se realiza debido a la presencia de plsmidos y
transposones. Actualmente se admite que los mecanismos
de transferencia de material gentico tienen un papel
importantsimo en la diseminacin de resistencia bacteriana

a diversos antibacterianos. La transferencia de material


gentico se hace a travs de un plsmido al cromosoma y
puede ocurrir por un evento simple de recombinacin,
proceso facilitado por los transposones o puede hacerse de
un plsmido a otro, es lo que se denomina recombinacin.
La cadena de ADN del plsmido se abre y se suelda a la
cadena del cromosoma o de otro plsmido que evidentemente aumenta de tamao al incorporar ms material
gentico. Los plsmidos integrados en el cromosoma pueden
separarse de ste convirtindose de nuevo en plsmidos
libres. Cuando un plsmido integrado en el cromosoma de
una bacteria abandona ste para convertirse de nuevo en
plsmido libre puede arrastrarypegado a l otros genes
contiguos del cromosoma^ dejar alguno de sus genes en el
cromosoma de tal manera que puede producirse un
intercambio de,.genes dentro de la bacteria entre el
cromosoma y los plsmidos. El gen que codifica la 3lactamasa que media la resistencia a penicili- na/ampicilina
en Staphylococcus aures est localizado en un plsmido,
mientras que el gen que codifica la (Nlactamasa que media
la resistencia a am- picilina y ticarcDina en Klebsiella
pneumoniae est localizado eme] cromosoma.

y esta superpoblacin bacteriana favorece estos intercambios


genticos entre las bacterias.
TRANSFORMACIN: consiste en la incorporacin
por una bacteria de ADN libre presente en el medio
procedente de la lisis de otras bacterias. Este material mvil,
muy pequeo de ADN capaz de saltar de una bacteria a otra
se denomina transposon y puede insertarse por s mismo tanto
en el cromosoma bacteriano, como en el ADN plasmdico.
Una vez dentro de la bacteria receptora el ADN ha de
integrarse en el cromosoma receptor, replicndose y expresndose con ste. Muchos genes de resistencia que son
mediados por plsmidos como la produccin de enzimas que
bloquean a los antibacterianos [3-lact- micos, tetraciclinas y
aminoglucsidos son organizadas en transposones los cuales
pueden tener un rango de huspedes bacterianos mucho
mayor que la de los plsmidos
Los transposones conjugad vos de las bacterias
grampositivas son capaces de transferirse directamente sin la
presencia de plsmidos.

TRANSDUCCIN:
transferencia
de
ADN
cromosmico o plasmdico de una bacteria a otra utilizando
Los plsmidos son molculas circulares de ADN
como vehculo un bacterifago. Estos se replican dentro de
extracromosmico. son portadores de genes no esenciales
las clulas bacterianas hasta lisar la clula o pueden integrarse
para la bacteria y se replican independientemente del
en el genoma sin producir la muerte.
cromosoma bacteriano. Su tamao es menor al del
cromosoma y en una misma bacteria pueden coexistir varios
CON.TUGACIN: consiste en el intercambio de
de estos pedazos de ADN extra- cromosomal. La informacin material gentico entre dos bacterias (donante y receptora)
que codifican los plsmidos no es esencial para la bacteria, mediante contacto fsico entre ambas. En bacterias
aunque su presencia puede suponer ventajas frente a gramnegativas la unin de) donante v receptor se efecta
condiciones hostiles. Los plsmidos pueden ser determinantes mediante los plli conjugativos que posee el donante. Los pili
de patogenicidad si codifican toxinas, o factores de viru- conjugativos son estructuras en forma de tubo hueco que unen
lencia; hay plsmidos sexuales que codifican los pili que al donante con el receptor y a travs de las cuales pasa el
permiten la transferencia de genes cromosmicos y los material genti- co (plsmidos) entre las bacterias. La
clsicos plsmidos R (determinantes de resistencia) que formacin de estos pili esta codificada por plsmidos. El
codifican enzimas responsables de la resistencia en bacterias ejemplo tpico de plsmido que codifica un pili conjugativo es
gramnegativas los antibacterianos. Los plsmidos crpticos el plsmido F o factor F. Las bacterias donantes tienen este
son emommado as debido a que su funcin an no ha sido plsmido y se llaman F4; las bacterias receptoras carecen de
este plsmido y se llaman F. Durante la conjugacin el
establecida.
plsmido F se replica en la bacteria donante y una copia pasa
Los mecanismos por los que las bacterias pueden de la bacteria donante (F4) a la receptora, que al terminar el
adquirir material gentico de otras bacterias o fagos (virus proceso habr pasado de ser F ' a F 4. A veces el plsmido F.
que utilizan bacterias para su desarrollo y reproduccin) son:
se integra en el cromosoma bacteriano, lo que puede tener
como consecuencia que en las siguientes transferencias de
Transformacin
plsmido F ste se transfiera acompaado de diversos genes
Transduccin
del cromosoma que se pegan al plsmido cuando sale del
Conjugacin
cromosoma. Cuando esto ocurre, se transfieren conjuntamente
Estos mecanismos de diseminacin de los genes de con el plsmido F los caracteres codificados por estos genes
resistencia ocurren fundamentalmente dentro de las mismas del cromosoma que se adhirieron al plsmido y se pasaron
especies bacterianas, pero son posibles incluso entre especies junto con el de una bacteria a otra.
bacterianas distintas. As. al parecer la resistencia a la
ampicilina de las especies Haemophilus influenzae fue
adquirida de una Escherichia coli, en el intestino grueso,
donde el nmero de bacterias alcanza la concentracin de 1012

MECANISMOS DE RESISTENCIA DE
ACUERDO A LA CLASE DE ANTIB ACTERI
AN O. BETA-LACTMICOS
La resistencia a este grupo de antibacterianos es debida
a los siguientes mecanismos:
1)

2)

3)

Modificaciones en cantidad y/o calidad de los


componentes de la pared celular por ejemplo las
PBP (protenas ligadoras de penicilina). Estas
protenas se encuentran tanto en bacterias
gramnegativas como positivas y son alteradas por
mutacin de tal manera que el p-lactrruco no pueda
ligarse a ellas o haya una disminucin en la afinidad
por el antibactenano. Este mecanismo est presente
en Streptococcus pneumoniae, Streptococcus beta
hemoltico o grupo viridans
Produccin de f3-lactamasas que hidrolizan a las
penicilinas. En las bacterias gram negativas los (3lactmicos entran a la clula bacteriana a travs de
los canales proteicos porinas. una vez que alcanzan
el espacio periplsmico son inactivados por las 3lac- tamasas que destruyen las molculas del (3lactmico, antes que tenga la oportunidad de
alcanzar su objetivo: las PBP. En cambio en el caso
de las bacterias grampositivas las enzimas (3lactamasas son excretadas extra- celularmente v
destruyen al (3-lactmico
antes que ellos tengan la oportunidad de entrar a la
clula bacteriana. Cuando la destruccin de la
penicilina hace que disminuya la concentracin
por debajo de la concentracin inhibitoria mnima
(CIM) la bacteria se reproduce nuevamente. Las
bacterias gramnegativas producen una variedad
mucho mayor de (3-lactamasas que las
grampositivas.

P. aeruginosa), 2) por hi- perproduccin de (3-lactamasa que


no es compensada por la accin del sulbactam, cido
clavulnico o tazobactam, o 3) que la actividad de la (3lactamasa sobre el antibacteriano asociado haga que la
actividad del mismo sea tan disminuida que no se compensa
por la adicin de un inhibidor. Estas dos ltimas se observan
en cepas de E.coli y Klebsiella sp
AMINOGLUCSEDOS
La resistencia en este grupo de antibacterianos es
debida a:
1) Produccin de una o varias enzimas inhibidoras
(adenilasas, acetiltransfe- rasas, fosforilasas) capaces
de modificar el proceso de transporte del antibacteriano a travs de la membrana ci- toplasmtica.
El efecto de las enzimas depender de su afinidad
por el amino- glucsido en cuestin. Si la afinidad es
grande, la inactivacin del antibacteriano puede
producirse an en bajas concentraciones de la
enzima. La distribucin geogrfica de la resistencia a
esta familia de antibacterianos es variable para sus
distintos miembros. As, se encuentra amplia y
mundialmente distribuida para la kanamicina y la
estreptomicina, pero la resistencia a la amikacina
posee una distribucin geogrfica mucho ms
restringida.
2) Alteraciones en el transporte del antibacteriano al
interior de la clula, como se han descrito en E. coli,
S. au- reus y Salmonella\ defectos en la permeabilidad de la pared o en ocasiones por falta de
produccin de protenas en la membrana externa,
como ocurren naturalmente con bacterias anaerbicas y Streptococcus.
3) Alteraciones en el sitio blanco, en este caso en los
ribosomas, como acontecen en cepas de
Enterococcus. (Captulo 91)

Disminucin de la permeabilidad de la membrana


CLINDAMICINA
externa, mecanismo que ocurre en gramnegativas en
las que la penetracin del antibacteriano {3lactmico es a travs de canales proteicos o poninas. La resistencia a este antibacteriano es debida a 1) alteraciones
en l sitio blanco de la actividad del antibacteriano, el
4) Fenmeno de tolerancia, que ocurre en cepas de ribosoma, 2) produccin de una enzima que cataliza un
cocos grampositivos (Staphylococcus, Enterococcus, componente del antibacteriano como en cepas de
Streptococcus) en que la accin del antibacteriano es Staphylococcus
slo bacterios- ttica, ya que no disminuye despus
CLORANFEN1COL
de un tiempo dado el nmero previsible de organismos viables.
En ambos grupos bacterianos, grampositivos y
gramnegativos la inactivacin del antibacteriano es debida a
INHIBIDORES DE (3-LACTAMASAS
la enzima intracelular, la cloranfenicol-ace- tiltransferasa,
Los inhibidores son sulbactam, tazobactam y cido Recientemente se ha descrito una resistencia originada en una
clavulnico. La resistencia a la accin de estos inhibidores disminucin de la permeabilidad celular en relacin con cepas
puede ser 1) intrnseca porque la bacteria produce (3- ^e E. coli
lactamasas cromosamales que no son inhibidas como es el
caso en Serrada spp, Citrobacier freundii, Enterobacter spp y

GLU COPPTIDOS
Se origina en una protena (constitutiva de accin
cromosmica) que produce resistencia de bajo nivel a
vancomicina. En ocasiones es posible que se presente el
fenmeno de tolerancia lo que se manifiesta en una menor
accin anti bacteriana. Por ser incapaces de atravesar la
membrana celular no actan sobre los bacilos gramnegativos.
Existe tambin resistencia natural a estos antibacterianos en
Lactobacillus, Pediococcus y Leuconostoc. La aparicin de
cepas resistentes de Enterococcus se debe a:
1) Una alteracin de la pared celular originada en la
sntesis de una protena inducida por timbos
glucopptidos. Esto se refleja en una menor afinidad
de la vancomicina y teicopla- nina a los componentes
de la pared celular.
2)
La protena anmala es inducida slo por la
vancomicina, de ah que el microorganismo presente
resistencia slo a ese frmaco
3)
La proteina se sintetiza espontneamente.
MACRLEDOS
Puede deberse a:
1)
Menor permeabilidad de la pared celular al
antibacteriano como ocurre en el caso de las
enterobacterias. que le confiere una resistencia
natural.
2) Alteracin en sitio blanco: el ribosoma. como se
observa en S. pyogenes. S aureus, S. pneumoniae, C.
diphtheria, B.fragilis, C perfrin- gens y especies de
Listeria y Legionella.
3)
Hidrlisis del antibacteriano por la enzima
eritromicina esterasa producida por algunas
enterobacterias como E. coli.
QUINOLONAS
Existe resistencia cruzada entre las diferentes
quinolonas, se conocen cuatro mecanismos por los cuales las
bacterias son resistentes a este grupo:
1)

Mutaciones cromosmicas de la ADN-girasa


observadas en S. aureus, E. coli, C jejuni.
2)
Alteraciones en el mecanismo de penetracin a
travs de las porinas en la membma ex tema de los
bacilos gramnegativos como en el caso de E. coli y
P. aeruginosa.
3) Dificultades en la incorporacin de la droga a la
bacteria debido a alteraciones energticas de la
membrana citoplsmica como en el caso de E. coli
4) Incremento del eflujo debido a la accin de una
protena transportadora que expulsa la droga fuera de
la bacteria, mecanismo observado principalmente en
S. aureus.

TRIMETOPRIM-SULFAMETOXAZOL
La resistencia es debida a la produccin de la enzima
dihidropteridoato-sintetasa resistente a la unin con la
sulfamida. En el caso de trimetopnm. la enzima resistente a la
unin es la dihidrofolato-reduc- tasa. La resistencia a la
sulfonamida es un ejemplo clsico de una alteracin en la va
metablica, pues en caso de no requerir PABA extracelular la
bacteria puede tambin utilizar cido flico preformado.
TETRACICLINAS
Las bacterias gramnegativas a menudo son resistentes
a la tetraciclina debido a la presencia de bombas de eflujo.
Estas bombas son protena de los canales de poninas que
pueden activamente exportar
a) antibacteriano hacia fuera de la bacteria tan rpido
como cuando es transportado activamente o difundido dentro de la clula bacteriana. La resistencia a la
teraciclina es debida a una disminucin en la capacidad de penetrar al interior de la bacteria o a que la
bacteria logra exportar el antibacteriano.
P-LACTAMASAS
El mecanismo de resistencia mas frecuente y
diseminado es el de la produccin de enzimas (3-lactamasas, por lo que requiere ser entendido muy bien para el
manejo de los pacientes con infecciones producidas por este
tipo de bacterias.
Estas enzimas son producidas por las bacterias, para
hidrolizar el anillo 3-lactmico del antibacteriano, la
mayora mactivan a la penicilina o cefalosporinas pero
algunas pueden inactivara ambos antibacterianos. La
mayora de bacterias grampositivas excretan sus 3-lactamasas asi que la droga es inactivada fuera de la .bacteria. A
diferencia de las bacterias gramnegativas las (3- actamasas
permanecen dentro de la bacteria en el espacio penplsmico.
La produccin de 3-lactamasas puede estar codificada en el
cromosoma, en un plsmido o en un transposn. As la 3lactamasas del S. aureus es plas- mdica, mientras que la de
Klebsiella pneumoniae es cromosoma!
Clasificacin
Bsicamente hay dos grandes clasificaciones: la de
Karen Bush y la de Ambler. La primera se basa
principalmente en el sustrato sobre el que acta una 3lactamasa en particular y la actividad que tiene el cido
clavulnico sobre la enzima. La otra clasificacin se basa en
la estructura molecular de la enzima, por lo que la secuencia
de los aminocidos es tomada en cuenta. (Tabla 87.III)
Las (3-lactamasas pueden ser inducibies y constirunvas.
En el primer caso la produccin es iniciada, o inducida, cuando
la bacteria alberga un gen de (3-lactamasa y es expuesta al

antibacteriano (3-lac- tmico. La accin de la droga sobre la


pared bacteria-

inhibidores (3-lacLmicos como e cido clavulnico.


Ejemplos de BLEE son: TEM, SHV, K1 y CTX-M. La
presin selectiva creada por el empleo de cefalosporinas de
3era generacin, particularmente ceftriaxona, ha sido descrita
como uno de los ms importantes factores en la aparicin de
BLEE, cuyos representantes son cefotaximasas y ceftimasas
Las metalo-p-lactamasas requieren zinc y otros
cationes para activarse. Estas enzimas son capaces de
hidrolizar a los carbapenrmeos y otros (3-ac- tmicos,
excepto monobactmicos. No son inhibidas por el cido
clavulnico, se encuentran en P. aeruginosa y Acinetobacter.
y son infrecuentes en el grupo de las enterobacterias,

na activa un mecanismo gentico en cascada que inicia la


elaboracin de (3-lactamasa. La produccin de enzima puede
suspenderse cuando la droga no est presente cerca de la
bacteria o en sus alrededores. La constitutiva es aquella
enzima que es producida continuamente por la bacteria. Un
ejemplo es la produccin de la enzima cromosomal SHV-1,
que inactiva a ampicilina y ticarcilina por parte de K.
pneumoniae
Las enzimas del grupo 2 de Bush son inhibidas por el
cido clavulnico, el cual se une a las (3-lacta- masas e
interfiere con la inactivacin de penicilina y ampicilina. La
3-lactamasa TEM-1 es la enzima que confiere resistencia de
Enterobacteriaceae, Haemophilus influenzae, Moraxella
catarrhalis, Enterococcus spp., Staphylococcus spp y
Neisseria gonorroheae Una bacteria que produzca TEM-1
significa que ser resistente a ampicilina amoxioilina
carbenicilina mez- lociltna penicilina y ticarcilina. La enzima
SHV tambin es responsable para la resistencia a ampicilina
observada en las Enterobacteriaceae
Las (3-lactamasas de espectro ampliado (BLEA) estn
agrupadas dentro del grupo 2b de Bush y son de clase A
segn Amber, estn bsicamente mediadas por plsmidos y
son inhibidas por el cido clavulnico. Cuando una bacteria
produce gran cantidad de esta enzima, la resistencia puede
alcanzar tambin a cefalotina y cefazolina Es el caso de
TEM-1 producida por E. coli.
(3-lactamasa de espectro extendido (BLEE) se
presentan por mutaciones puntuales en 1 o 2 nuclo- tidos de
la secuencia de los determinantes genticos de las BLEA es
decir en los genes que codifican TEM-1, TEM-2 y SHV-1.
Estn ampliamente distribuidas y los genes se localizan en
plsmidos y transposones y generalmente llevan otros genes
de resistencia estos pueden ser para aminoglucsidos o
trime- toprima-sulfametoxazole. Las BLEE se caracterizan
por hidrolizar todas las penicilinas, todas las cefalos- porinas
(no las cefamicinas) y aztreonam y son inhibidas por los

Las [3-lactamasas tipo AmpC, se codifican en el gen


ampC localizado en el cromosoma de la mayora de
enterobacterias. En este tipo de enzima es importante la
cantidad de produccin, la misma que vara de especie a
especie y de cepa a cepa. As especies con bajo nivel de
produccin de AmpC-jd- lactamasa (E. coli. Shigella),
permanecen susceptibles a ampicilina y cefalosporinas,
mientras que especies que son altamente productoras (E.
cloacae y C. freundii) son resistente a ampicilina y cefalosporinas de primera generacin. Esta hiperproduccin les
confiere ajes tas dos especies una resistencia intrnseca, por
3o .que reportar una prueba de suscepti ':
bilidad (antiblggrama) en estos d ^s grupos bacterianos, es
incorrecto. Esta enzima aJems depende de si puede ser
inducida o no, as los niveles de .AmpC producida por una
bacteria dada, es incrementada por exposicin de esta
bacteria a ciertas drogas 3- .lactmicas en un proceso
conocido como induccin. Un ejemplo clsico es la
exposicin de E. cloacae a un agente inductor, hace que esta
bacteria produzca grandes cantidades de AmpC-fMactamasa
lo cual da lugar a una resistencia que alcanza a las
cefalosporinas y a las cefamicinas. Cuando el (3-lac- tmico
es removido de la bacteria, esta revierte su produccin de plactamasa a niveles muy bajos y otra vez el Enterobacter se
vuelve sensible a cefalosporinas y cefamicinas.
La AmpC-|3-lactamasa puede ser tambin mediada por
plsmidos. stos han sido descubiertos en muchas especies de
enterobacterias y lo ms probable es que se denven del
cromosoma de C. freundii, E. cloacae y M. morganii. Estos
aislados producen grandes cantidades de AmpC-p-lactamasa
confiriendo resistencia a. cefalosporinas. cefamicinas. penicilinas y combinaciones con inhibidores p-lactmicos.
La expresin es generalmente de alto nivel y constitutiva.
Las OXA 3-Iactamasas fueron detectadas originalmente en P. aeruginosa, estas hidrolizan oxacili- na y
cloxacihna. Tambin confieren resistencia de bajo nivel a
penicilina ymuchas no son bloqueadas por los inhibidores plactmicos. Algunas de estas enzimas son tambin BLEE.

RESISTENCIA EN PATGENOS
ESPECIFICOS
1. - Staphylococcus aureus
El patgeno aislado con mayor frecuencia tanto en las
infecciones de la comunidad como en las adquiridas en el
hospital y afecta en igual forma a individuos sanos como a
inmunocomprometidos En los pacientes hospitalizados en
USA el S. aureus es el responsable dsl 13% de las neumonas,
del 20% de las infecciones del sitio quirrgico y de
infecciones asociadas al catter. Es una causa importante de
bac- teriemia. endocarditis, infecciones de piel y tejidos
blandos.
a)

. La resistencia a penicilina de los f. aureus apareci


muy rpidamente, dos aos despus de su
introduccin clnica en 1944. Esta es debida a la
produccin de la enzima penicilinasa (un tipo de plactamasa). Actualmente ms del 9093 de los f.
aureus producen esta enzima en muchas regiones
geogrficas.

encuentra colonizando las fosas nasales de los pacientes. A


diferencia de los ERV no hay evidencia que sugiera que la
colonizacin pueda ser erradicada en una proporcin
significativa
de
portadores.
Muchos
esquemas
teraputicos .han sido utilizados, el principal usa bacitracina
y muporicina en forma tpica. Este ltimo ha demostrado
que puede eliminar los ORSA por perodos largos del
personal colonizado as como de los pacientes sobre todo en
las unidades de .dilisis, pero la resistencia a muporicina ya
apareci y est en aumento.
El tratamiento de eleccin para las infecciones
causadas por ORSA es la vancomicina intravenosa Para
infecciones endovasculares y bacteriemia se recomienda la
asociacin vancomicina ms gentamici-

b) . La resistencia a oxacilina es denominada ORSA


(Oxacillin Resistant S. aureus) es mediada
principalmente por el gen mee A. el cual codifica una
sola PFP adicional, la PFP 2a, la cual marca una baja
afinidad para lodo el grupo de (3-lactmicos. E! gen
mecA est ampliamente distribuido tanto en los f.
aureus como en los coagulasa negativa.
El S. aureus resistente a oxacilina es un patgeno
nosocomial primario, siempre fue considerado dentro del
mbito hospitalario pero lamentablemente en los ltimos aos
causa infecciones graves en la comunidad. principalmente en
nios e individuos jvenes.
Los ORSA son resistentes a todos los antibiticos plactmicos y ellos a menudo son portadores de otros
determinantes de resistencia. Muchos de estos determinantes
estn agrupados en elementos transferibles del cromosoma o
plsmi- dos, mientras que otros son de ongen cromosoma!.
Cuando es mediado por plsmidos el rasgo de resistencia se
extiende a los aminoglucsidos (produccin de enzimas), a la
tetraciclina (eflujo), a los macrlidos (enzimas metilasas) as
como a trimeto- prim-sulfametoxazol. La resistencia a
quinoionas es mediada principalmente por alteracin en las
ADN-topoisomerasas, pero tambin suele haber un gen el or
A que hace resistente al S. aureus activando la va de eflujo.
Los aislamientos ORSA, en las unidades de cuidados
intensivos se ha incrementado del 30% al 40% en 1995 para
alcanzar el 47% a finales de los aos 90.
Debido a que las cepas ORSA son multirresis- tentes,
las opciones teraputicas para tratar este tipo de infecciones
son un verdadero reto. El mayor reser- vorio de ORSA se

na, en caso de infecciones del SNC se sugiere vancomicina


ms rifampicina.
La resistencia a las quinoionas es comn en las cepas
ORSA y pueden llegar hasta el 80% en algunos hospitales; la
minociclina tiene una excelente actividad in vin-o an para
los ORSA resistentes a tetraciclina y ha sido utilizada
ampliamente en Japn, incluyendo endocarditis. Al igual que
las otras drogas la resistencia a minociclina, est en aumento.
Para el tratamiento de infecciones causadas por VISA,
la vancomicina es todava una opcin, particularmente si se
usa en combinacin con otro agente activo como rifampicina
o un aminoglucsido. Otros antibacterianos como
quinupristin/dalfopristin, line- zolid y nuevas quinoionas han
mostrado buena respuesta al tratamiento..
c)

. La resistencia al gjnpo macrlidos, linco- saminas


y streptograminas es conocida como resistenciaMLS y es generalmente debida a la presencia del
gen erm. La presencia de este gen codifica la
produccin de una enzima ARN-metilasa que

modifica los sitios de unin a los ribosomas y puede


ser inducible o constitutiva. Algunas cepas poseen el
gen ermA, el ermB y el ermC los cuales confieren
resistencia a eritromicina pero pueden aparecer
como sensibles a clindamicma. En tales aislamientos
la resistencia a clindamici- na es expresada mediante
la induccin con eritromicina. Vea figura 87-2.
Otro mecanismo de resistencia a la eritromicina es
mediada por el gen msrA que codifica una bomba de eflujo
que expulsa a la droga fuera de la bacteria. Las cepas que
son portadoras de este gen son sensibles a clindamicina pero
son resistentes a streptograminas.
d) . Resistencia a vancomicina. En 1996 aparecieron
los primeros reportes de infecciones causadas por S.
aureus con sensibilidad intermedia a vancomicina
(CIM 8-16ug/ml) con ;idos como VISA
(Vancomycin Intermediate Staphylococcus aureus),
inicialmente se reportaron en el Japn pero ya han
sido aislados en una variedad de pases. Esto
realmente caus una alarma mundial dada la
frecuencia con que el S. aureus produce infecciones.
En el 2002 la comunidad mdica reporta desde
Michigan, USA, el primer aislamiento de S. aureus
totalmente resistente a vancomicina (CIM 1024
ug/ml)

aislado de un paciente con dilisis. El aislamiento portaba el gen vanA que confiere resistencia a vancomicina. Debido a que solamente
-un puado de infecciones, alrededor de 50
infecciones VISA han sido identificadas no
existe un anlisis de los factores de riesgo.
La mayora de pacientes con infecciones VISA sin
embargo, -han tenido infecciones previas con OR- SA, y
han recibido muchos y prolongados esquemas de
tratairuento.:Con vancomicina, tambin son pacientes que
estm-en dilisis peritoneal. Muchos aislamientos VISAtambin son multirresistentes con un patrn similar al
observado en los aislamientos OR- SA. Los mecanismos
que han sido propuestos son una alteracin en la pared
celular engrosada que contiene precursores capaces de
unirse a la vacomicina extracelularmente la unin de
vancomicina por una bacteria que ha mutado su pared
celular o ha logrado
incrementar la produccin de protenas ligadoras de penicilina
(PFPs) que compiten con la vancomicina por los precursores
peptidoglicanos. La mayora de VISA son ORSA pues
contienen el gen mee A pero algunas cepas pueden perder este
gen y llegar a ser sensibles a oxacilina. Desde enero 2009, el
CSL-I recomienda exclusivamente realizar CIM para detectar
resistencia a vancomicina en Staphylococcus.
Staphylococcus coagulasa negativa SCN)
Los SCN son colonizadores comunes de la piel y el
tracto genitourinario. Su aislamiento a menudo indica
contaminacin. Sin embargo pueden ser patgenos
importantes en infecciones asociadas a catteres y prtesis.
Hay muchas especies de SCN. pero el ms aislado es el
epid.ermid.is y el saprophyticus implicado en infecciones del
tracto urinario. Los SCN son ms resistentes que los S.
aureus y la resistencia a oxacilina puede sobrepasar el 70%,
por lo que el tratamiento de eleccin suele ser vancomicina.
El gen mecA es responsable para la resistencia a oxacilina.
Sensibilidad disminuida a vancomicina se ha observado en S.
haemolyticus y epidermidis. Es importante tomar en cuenta
que los criterios para interpretar la sensibilidad a oxacilina
son distintos para los SCN que para los S. aureus. (Tabla 87IV )
- STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE

Las infecciones por Streptococcus pneumoniae son una


causa importante de morbimortalidad. Slo en los Estados
Unidos esta bacteria es responsable anualmente de 3000 casos
de meningitis. 500.000 casos de neumona y 7 millones de
otitis media. La resistencia en este grupo bacteriano se ha
incrementado en los ltimos aos. En 1967 se identificaron
los primeros aislamientos con sensibilidad disminuida a la
penicilina, muchos de estos aislamientos lo son tambin a
macrlidos, tetraciclinas y trimetoprima-sulfa- metoxazole.
La resistencia a quinolonas es an infrecuente, pero est en
aumento.
a) . La resistencia a la penicilina es debida a una
alteracin en las PBP de la pared celular. Estas PFP
alteradas han disminuido su afinidad por los (3lactmicos y dado que no pueden unirse a sus
blancos celulares que son las PBP2b, no pueden
iniciar la lisis de la bacteria. La resistencia en
S.pneumoniae es causada por cambios en los genes
que codifican para las cinco PFP de alto peso molecular Como un resultado de las alteraciones de las
PBP, los neumococos resistentes a penicilina tambin
demostraron
estructuras
alteradas
en
el
peptidoglicano comparado con cepas susceptibles.
Muchas cepas resistentes a penicilina son tolerantes a
penicilina fallando en la lisis a concentraciones de
penicilina muy superiores a la CIM. El significado
clnico de la-tolerancia an no ha sido clarificado.
La resistencia se .ha asociado a los serotipos: 6B, 23F,
14, 9V, 19A, y 19F, que tambin son resistentes a
cloranfenicol, tetraciclinas y trimetoprima- sulfametoxazoie.
Estas cepas son comunes en poblacin peditrica.
La diseminacin clonal de las cepas resistentes ha
sido demostrada en varios pases por el uso de tcnicas

epidemiolgicas moleculares tales como comparacin de los


patrones de PBP. Particularmente las cepas con alto nivel de
resistencia son capaces de diseminarse en forma clonal a
diversas reas geogrficas. Los factores de riesgo para la
adquisicin de cepas resistentes a penicilina incluyen
hospitalizacin anterior, asistir a guarderas o a hogares para
ancianos, estadas prolongadas en el hospital, infecciones
frecuentes de otitis media, episodios recientes de pneumona
y exposicin previa a antibiticos.
Las cepas resistentes a penicilina son uniformemente
resistentes a todos los derivados de la penicilina como la
ampicilina y las ureidopenicilinas y generalmente son
resistentes a las cefalosporinas de primera y segunda
generacin. Ciertas cefalosporinas de tercera generacin
particul rmente cefotaxima y cef- triaxona pueden tambin
ser efectivas en contra de muchos aislados, en parte, debido a
las altas concentraciones alcanzadas en los-tejidos por estos
agentes. Interesantemente algunos aislados han mostrado niveles de resistencia mucho ms altos a cefalosporinas -que a
penicilina. La .mayora de cepas permanecen sensibles a
imipenem. Las cepas resistentes a penicilina lo son por lo
general, tambin a ciertos agentes no beta-lactmicos. (Tabla
87.V)

b) . La resistencia a las cefalosporinas se expresa por


alteraciones en la PBPla y en la PFP2x En algunas
regiones geogrficas la resistencia a estos
antibacterianos supera el 20%.
c) . La resistencia a macrlidos, lincosamidas y
streptograminas puede ser debida a los siguientes
mecanismos:

pueden ser tiles as como los macrlidos, tetraciclina,


clindamicina, cloranfenicoi y trimetoprim-.sulfa
En caso de otitis media causada por S. pneumoniae
resistente a penicilina el grupo de consenso, indica
amoxiciiina como el agente de eleccin en nios con otitis
media, ya sola o en combinacin con cido clavulnico.

3. - ENTEROCOCCUS
Produccin de metilasa ribosomal. La sntesis de
esta enzima es mediada por el gen ermB que confiere
Los Enterococcus son cocos grampositivos y oriresistencia a macrlidos, lincosamid s y ginalmente pertenecen al gnero Streptococcus. Hay muchas
especies de Enterococcus, sin embargo apenas dos son los
streptograminas, denominndose resistencia MLSb
2) Eflujo que es mediado por el gen mefA y confiere causantes de la mayora de las infecciones en el ser humano:
resistencia a los macrlidos, permaneciendo sensible faecalis y faecium. El primero es el agente aislado
aproximadamente entre el 80 a 90% de las muestras clnicas,
a clindamicina. Se conoce como resistencia M.
mientras que el segundo es el responsable del 5 al 15%. Los
3) Mutaciones en los genes ARN-riboso- males, es un
otros Enterococcus como galLnarum, casselifiavus. durans.
mecanismo raro pero a menudo afecta tambin a
avium. raffinosis son aislados en menor proporcin, apenas
streptograminas. Seconoce como resistencia MS
llegan a un 5%. sin embargo su identificacin exacta es
imprtame pues los E. casselifiavus-flavescens, gallinarwn.
d) La resistencia a las nuevas luoroquinoionas cmo gatifloxacino, ievofloxacino y mo- presentan resistencia intrnseca a vancomicina
xifloxacino es infrecuente. Se debe a la mutacin
Los enterococcus son particularmente especiales pues
en los genes parC y gyrA que codifican las
presentan resistencia intrnseca a beta- actmicos,
enzimas involucradas en el enrollamiento del
incluyendo cefalosporinas y penicilinas resistentes a la
ADN, esto da lugar a una disminucin en la
penicilinasa, a bajas concentraciones de aminoglucsidos, a
sensibilidad a fluoroquinolonas.
clindamicina, (excepcin algunos E. faecium y E. durans),
fluoroquinolonas (excepcin de las vas urinarias donde s
MANEJ DE LAS INFECCIONES
tienen actividad) y a trimetoprim sulfametoxazol por incorCAUSADAS POR CEPAS DE
poracin de cido flico exgeno in vivo. Tambin hay
STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE
resistencia intrnseca a las estreptograminas como
RESISTENTES A PENICILINA.
quinupristina-dalfopristin Lo que indica que estos
La vancomicina, el agente preferido permanece activo antibiticos no deben ser estudiados ni reportados en los
frente a todos los S. pneumoniae, pero la penetracin en el antibiogramas de rutina.
LCR es psima y an menor que otros be- ta-lactmicos. Hay
Los enterococos presentan resistencia tanto intrnseca
estudios en los cuales se ha demostrado falla de tratamiento al
utilizar vancomicina como monoterapia. La combinacin de como adquirida y la ltima se ha ido desarrollando de modo
vancomicina y cef- triaxona o cefotaxima puede ser un progresiva en un nmero cada vez mayor de cepas y desde
tratamiento efectivo para tratar meningitis producidas por 1986 incluso para vancomicina. de modo que actualmente ios
neumococo resistente a penicilina. Imipenem tiene una enterococos han adquirido resistencia a prcticamente todos
excelente actividad in vitro, pero no se recomienda su uso por ios an- Limicrobianos disponibles.
a) . La resistencia a los beta-lactmicos de tipo
la asociacin con convulsiones, particularmente cuando
intrnseca es debida a una baja afinidad por PBP
existen otros problemas del SNC concomitantes.
principalmente a la PBP5. La resistencia a la
La combinacin de ceftriaxona y rifampicma
penicilina es directamente proporcional a la cantidad
permanece, til cuando se asocia con esteroides. pues con
de PBP5 producida. Los Enterococcus incapaces de
ellos la asociacin vancomicina y ceftriaxona est
producir estas PBP5 son altamente sensibles a
contraindicada.
penicilina, caso contrario, los que tienen la
Para neumona, bacteriemia y otras infecciones serias
capacidad de producir estas PBP5 son resistentes,
no menngeas hay ms opciones teraputicas. Para pacientes
por lo tanto este grupo de bacterias son intrnsecon infecciones serias causadas por aislamientos altamente
camente resistentes a penicilinas semi-sint- ticas
resistentes a penicilina, la vancomicina o imipenem pueden
como oxacilina, a todas las cefalospori- nas de
ser considerados, a menos que los aislados sean sensible a
primera, segunda, tercera y cuarta generacin. Por lo
cefalosporinas de tercera generacin. Las nuevas
tanto NO INFORMAR estos antibiticos en los
fluoroquinolonas como Ievofloxacino, moxifloxacino,
antibiogramas. Tambin los Enterococcus pueden ser
tolerantes a todos los betalactmicos por lo que en
1)

infecciones severas requieren terapia combinada


para lograr accin bactericida.
Con relacin a la resistencia adquirida, sta puede
deberse a la-produccin de beta-lactamasa, que juega un
papel poco importante en la.resistencia, esta enzima es
idntica a la producida por el Staphylococcus, es constitutiva,
de bajo nivel y dependiente del inoculo. Esta resistencia
adquirida la podemos observar para penicilina, ampicilina y
ureidopenici- linas.
b) . La resistencia a los aminogiuccsidos es
intrnseca, de bajo nivel por ingreso deficiente del
antimicrobiano hacia el interior de la bacteria. La
resistencia es diferente en la gentamicina y en la
estreptomicina, en la gentamicina es debida a la
presencia de una enzima inactivante la AAC-6T
(2-fosfo- transferasa-6'-acetiltransferasa). La
presencia de esta enzima hace que sea resistente
adems de la gentamicina a trobramicina,
netilmicina, amikacina y lcanamicina. La resistencia a la estreptomicina probablemente sea
debida a una baja permeabilidad, (que puede ser
superada si se asocia penicilina que incrementa la
entrada del aminogluc- sido) a la produccin de
enzimas como la estreptomicina adeniltransferasa
o mediada por proteccin ribosomal
La resistencia adquirida a los amlnoglucsidos es
debida a enzimas inactivantes, plasmdicas constitutivas y
por proteccin ribosomal que le da una resistencia absoluta,
ambas resistencias conducen a una prdida del sinergismo.
c) . La resistencia a la vancomicina igual que para los
otros antimicrobianos puede ser intrnseca y
adquirida. En el primer caso es por tolerancia y se
presenta en los Enterococcus mviles como son el
E. casselifla- vus-flavescens, y gallinarum. Por lo
tanto es importante incorporar en las pruebas de
identificacin un tubo para motilidad (MOT). Los
otros Enterococcus incluidos faecalis y faecium son
inmviles. La resistencia adquirida es debida a la
presencia de genes especficos Van
Bajo condiciones normales la sntesis de peptidoglicano (un componente importante de la pared
bacteriana) es mediada por dos molculas de D-ala- nina que
son unidas por una enzima ligasa para formar d-Ala-d-Ala,
la-cual es luego aadida a UDP-N- ncetilmuramilpentapptido. Este, cuando se incorpora al naciente
peptidogiicano (transglicosilacin) permite la formacin de
puentes cruzados (transpep- tidacin) y contribuye a la
fortaleza de la capa de peptidogiicano. La vancomicina se
liga con gran afinidad a las unidades terminales de la d-Alad-Ala, bloqueando su adicin a la cadena creciente de peptidoglicanoevitando.consecuentemente la formacin de estos
puentes cruzados, por lo tanto es un inhibidor de la sntesis

de la pared celular. Actualmente los enterococos resistentes a


vancomicina (ERV) constituyen un verdadero desafo
teraputico en varias regiones del mundo, con una morbimortalidad alarmante.
El tratamiento de las infecciones causadas
por una ERV es realmente un desafio debido a que la
mayora de cej" s de E. faecalis resistente a vancomicina
pueden permanecer sensibles a ampicilina y penicilina, en
cuyo caso estos antibacterianos pueden seguir utilizndose en
este tipo de cepas. Los ERV de E. faeciium se presentan
tambin con alta resistencia a ampicilina juntamente con
niveles de alta resistencia a aminoglucsidos. Alternativas de
tratamiento constituyen las tetracidinas, cloramfenicol y
rifampi- cinas. Linezolid es una buena alternativa, pues presenta buena actividad tanto para E. faecium como para E.
faecalis.

CAPTULO 88

ANTIBITICOS
BETALACTAMICOS :
PENICILINAS
Edgar Samaniego Pontn.

INTRODUCCIN

En la cronologa de las catstrofes biolgicas, las


infecciones diezmaron a la poblacin de modo inrnisericorde, por nuestros das, no con el dramatismo pasado
pero persisten brotes epidmicos o modos silenciosos (SIDA)
que afectan a sectores importantes de la sociedad. Los
antimicrobianos constituyen herramienta portentosa para
enfrentar La patologa infecciosa, ms, maltratados en la
prescripcin, sujetos de automedicacin y abuso en el
mercado, pierden rpidamente su potencia, inducen
resistencia y obligan a la sntesis de nuevos productos cada
vez ms difciles de adquirir
La era de los antibiticos se inici con el descubrimiento de la penicilina por Alexander Fleming en 1929,
al observar que un cultivo de estafilococos que creca en una.
placa de agar, era inhibido por et producto metabolico de una
colonia de hongos contaminantes que se le identific como
Penicillium nota- tum y se lo llam penicilina.
Poco tiempo despus de iniciada la Segunda Guerra
Mundial, H.W. Flore}', E.P. Abraham y E. Chain en la U. de
Oxford en 1941 tuvieron xito en conseguir una pequea
cantidad de penicilina, que aunque impura, mostr eficacia

clnica, tanto que, con esc aporte y otro obtenido filtrando la


La Penicilina G, se obtiene de cultivos de Peniorina de varios pacientes que la haban recibido, se salv la cillium chrysogenum y las penicilinas semisintticas por la
vida de un polica afectado de infeccin estafilocci- ca. adicin de cadenas laterales al 6-APA.
Debido a varias dificultades como la inestabilidad del
Mecanismo de accin
producto y un mtodo de produccin insuficiente, la
penicilina pudo ser producida para fines teraputicos
A pesar de que el mecanismo ntimo de la .accin
nicamente al final de la guerra, gracias a un gigantesco
bactericida no est conocido, se acepta que los beprograma de investigacin angloamericano. (Tabla 88-1).
talactmicos inhiben la sntesis de la pared bacteriana.
Desde esos tiempos difciles para conseguir unos
Es conocido el hecho de que solamente las clulas
pocos miles de unidades de la milagrosa molcula hasta el
bacterianas
poseen pared, peluiar, la misma que es diferente
presente siglo que desperdicia millares de ampollas en las
de
acuerdo
al tipo de bacterias. En los grmenes gram
bodegas de las instituciones del sector pblico, los logros han
sido espectaculares; en 1945 las 100.000 U1 de penicilina positivos, la pared celular presenta un grosor correspondiente
costaban 5 dlares, cantidad que hoy se consigue en a 50-100 molculas, pero en los gram negativos es de
centavos. Son las penicilinas el grupo antimicrobiano de solamente 1 a 2 molculas. La pared celular es
mavor uso y su ncleo bsico, el 6-aminopenicilnico sigue imprescindible para la vida de la bacteria ya que permite su
normal crecimiento y desarrollo. En la composicin de la
re- modelndose en la bsqueda de nuevos derivados.
pared, el peptidoglu- cano ejerce una importante funcin ya
Estructura qumica
que le proporciona la estructura rgida que. requiere para
Todas las penicilinas poseen un grupo estructural poder soportar uria presin intraceluiar alta que es de 20 a 25
comn formado por un ncleo: e! cido 6-aminopenicilnico atmsferas, como aquella que soportan los neumti- eos de
(6-AJA), unido a un anillo tiazolidinico y a uno beta nuestros automviles. El peptidoglucano o mureina es un h<
iactmico. enlazados a una cadena lateral por un enlace eropolmero conformado por cadenas lineales de
polisacridos con ligaduras cruzadas de uniones ppticas. En
amdico. (Fig. 88.ln
esta estructura lineal se alternan dos amino azcares, N-acetil
glucosamina y cido N-acetil murmico.
Se han descrito cuatro etapas en la biosntesis de la
pared bacteriana. (Figura 88.2)

Para que exista actividad biolgica y por tanto efecto


antibacteriano, se requiere que el anillo beta- lactmico est
intacto ya que la transformacin de tipo metablico o la
alteracin qumica provocan prdida de la actividad
antibactenana de la molcula.
La cadena lateral determina en cambio el espectro
antibacteriano, la susceptibilidad a las enzimas como la
betalactamasa
y
muchas
de
las
propiedades
farmacoqunticas.
Si se introduce un anillo benznico en la cadena
lateral del 6-APA se forma la BENCILPENICELINA o
Penicilina G, la penicilina natural ms importante. A partir de
la bencilpenicilina y por sustituciones estructurales en la
cadena lateral se obtienen las penicilinas semisintticas.

Primera etapa.- Consiste en la sntesis citoplasmtica


de las unidades estructurales del peptidoglucano, la Nacetilglucosamna (NAG) y el cido N- acetilmurmico
(NAM) que se encuentran ligados a un nuclorido de
uridina el UDP o uridindifosfato pentapptido, llamado
tambin nuclotido de Park, en homenaje a quien lo
descubri. En esta etapa intervienen varias sintetasas y
racemasas que son inhibidas por fosfomicina y cicloserina.
Segunda etapa. El pentapptido UDP-NAM migra
hacia la cara interna de la membrana citoplasmtica y se
liga a un fosfolpido llamado bactoprenol que a su vez atrae
a la otra mitad, el NAG formndose la base estructural
integrada por: pentapptido-NAG- NAM, esta base
acarreada por el bactoprenol pasa al lado externo de la
membrana, se desactiva y recicla para tomar nuevas bases
estructurales y transportarlas. La bacitracina se opone al
reciclaje del bacterol.
Tercera etapa. En la cara extema de la membrana, la
base estructural se polimeriza mediante enlaces
glucocdicos gracias al trabajo de enzimas llamadas
transglucolasas formando polmeros lineales que
autoiimitan el crecimiento con la participacin de

integrado con la secuencia repetida de NAG- NAMpentapptido.


Cuarta etapa. Los polmeros lineales se someten a la
accin de enzimas denominadas transpeptida- sas encargadas
de establecer enlaces entre los penta- pptidos, de modo que el
residuo glicina de un penta- pptido se une al residuo alanita
del pentapptido vecino integrando una malla con varios
enlaces cruzados para dar resistencia y estructura al
peptidogluca- no. Los 3 residuos de alanita que quedan
sobrando tras el enlace cruzado, son retirados por
carboxipepti- dasas. La transpeptiaacin de esta etapa es
inhibida por penicilinas y cefalospornas.
Protenas Iigadoras.

hidrolasas
llamadas
autohsinas.
El polmero
lineal
queda

Adicionalmente. se ha demostrado la presencia de las


protenas copuladoras de las penicilinas. PBP, protenas de
la membrana celular por las que los antibiticos
betalactmicos presentan una alta afinidad (producindose una
unin covalente), pero esta afinidad es variable para los
distintos antibiticos. Se ha comprobado hasta el momento
que estafilococo dorado tiene cuatro PBPs mientras que E. coi tiene siete. Se han descrito 8 PBP (ordenadas segn la masa
molecular y numeradas de 1 a 8) y cada una de. ellas est
relacionada con las actividades de transpeptidacin. as: PBP4
regula la actividadtranspeptidsica y las PBP5 y PBP6 la
actividad car- boxipeptidsica. Los antibiticos betalactmicos
se ligan a la PBP, o a la PBP3 provocando la muerte celular
bacteriana por lisis y el aparecimiento de formas alargadas o
esferoplastos, como se ha observado en E. coli, en cambio en
los grmenes gram positivos se ha visto que la presencia de las
PBP es esencial para su actividad antibacteriana, ya que si se
pierde la capacidad para la ligadura a las PBP se presenta
resistencia, como se ha observado en el caso del estafilococo
dorado y Estreptococo pneumoniae que presentan resistencia a
la meticilina y a la penicilina G.
MECANISMOS
PENICILINAS

DE

RESISTENCIA

LAS

Los grmenes pueden presentar resistencia a las


penicilinas a travs de los siguientes mecanismos:
1.

Inactivacin del antibitico por betalacta- masas.

2.

Disminucin de la permeabilidad de la bacteria a la


penicilina que impide la ligadura del antibitico a las
PBP.

3.

Alteraciones en las PBP que tambin impiden una


adecuada ligadura y provocan resistencia intrnseca.

4.

Tolerancia al efecto del antibitico. {Captulo 87)

De todos estos mecanismos, el ms importante es


aquel en que la bacteria destruye a los antibiticos
betalactmicos por la produccin de enzimas denominadas
betalactamasas. Se conoce que las bacterias gram positivas
elaboran grandes cantidades de betalactamasas, las mismas
que son secretadas en forma extracelular, en cambio en las
Dacterias gram negativas la produccin de estas enzimas es
pequea. (Figura 88.3) En los gram positivos se ha
demostrado que la penicilinasa producida por el estafilococo
es codificada en un plsmido, inducida por substratos especficos y, adicionalmente, transferida a otra bacteria por
medio de un bacterifago. En las bacterias gram negativas,
las betalactamasas son codificadas a nivel cromosmuco o en
los plsmidos, propios de la constitucin de la bacteria o
resultado de la induccin bacteriana, pudiendo ser
transferidos a otra bacteria por conjugacin.
CLASIFICACIN: Consta en la tabla 88-11.

CARACTERES FARMACODINMICOS Y USOS


CLNICOS A) PENICILINAS NATURALES
Espectro antibacteriano
La mayor actividad de la penicilina G se presenta
frente las bacterias grampositivas, algunos cocos
gramnegativos, espiroquetas y actinomicetos. (Tabla 88-111)
Dentro de las bacterias grampositivas son sensibles el
Estreptococo pyogenes, agalactiae, bovis, viri- dans,
pneumoniae, estreptococos anaerobios, excep- tundose los
enterococos, el estafilococo dorado es sensible en un 90% si
la utilizacin se produce por primera vez, mientras que si el
germen es betalactamasa productor la resistencia que se
presenta es sensiblemente alta. Dentro de los bacilos
grampositivos se incluyen Bacillus, anthracis, varias cepas de
Corynebac.- terium diphtheriae, Clostridium perfringens y
tetani, eubacterias, Lysteria monocytogenes. (Tabla 88-111)

a) Bencilpeniciiina o penicilina G: Se usa


cuando son
necesarias
altas

Dentro de los cocos gramnegativos se incluyen


Neisseria meningitidis, gonorroheae, entre las espiroquetas
son susceptibles Treponema pallidum, perte- nue, leptospiras y
Borrelia. El Actinomyces isaraelii es tambin sensible.

concentraciones de penicilina en el suero como sucede en las


meningitis. Con dosis teraputicas altas (4 millones de
unidades cada 4 horas) se alcanzan concentraciones de 50
U/mL o ms. Su vida media es corta (cerca de 30 minutos) y
el intervalo entre las dosis no debe ser mayor de 4 horas en
La penicilina V presenta similar espectro de accin que pacientes con funcin renal normal, de all que el uso racional
la penicilina G en especial frente a los grmenes aerbicos es administrarla en pacientes hospitalizados mediante catter
grampositivos, a pesar de que frente a los grmenes endovenoso, para evitar el traumatismo local de varios
gramnegativos la efectividad de la penicilina G es mayor.
pinchazos intramusculares.
1.

- Preparaciones orales: La penicilina V es resistente a


la acidez gstrica y se absorbe mejor por va oral, que
la penicilina G. Los mximos niveles sricos se
alcanzan luego de una hora despus de la administracin de 250 mg (2 ug/mL). Se la usa
especialmente para infecciones de moderada
intensidad localizadas en la garganta, tracto
respiratorio superior o tejidos blandos, causadas por
grmenes susceptibles.

La dosis habitual es de 250-500 mg q.i.d. En Dediatra 25


a 50 mg por kilo y por da.
2.

- Preparaciones parenterales: Hay una amplia.


variacin de los niveles sricos dependiendo de la
clase de preparado y de otros aspectos como la funcin renal y la edad.

El contenido de sodio o de potasio en las preparaciones


de bencilpeniciiina G. debern ser consideradas en el manejo
electroltico de pacientes que reciban dosis altas de penicilina
sdica o potsica.
Dosis: Variable. Pueden utilizarse hasta 25 millones de
unidades por da o ms. en dosis fraccionadas cada 4 horas,
dependiendo del tipo y gravedad de la infeccin. En pediatra
se utilizan de 50.000 a
300.1
U/Kg/da. (Tabla 88.IV)

(*j Las penicilinas naturales son inacrivadas por la penicili- nasa, razn por la cual son inefectivas contra la mayora de cepas de S. aureus y muchos
microorganismos gram negativos.

b) Bencilpenicilina G procana: Es un preparado de


accin larga que provee moderados niveles de
penicilina G por 12 a 24 horas. Solamente se la puede
administrar porfa intramuscular y su principal indicacin es el tratamiento de la neumona neumocccicas genitales no complicada (500.000 U cada 12
horas) y las infecciones gonoccctcas genitales
causadas por cepas de gonococos no resistentes a la
penicilina (4800.000 U.). Inmediatamente despus
de la inyeccin puede ocurrir una reaccin a la
procana que se manifiesta por ansiedad y un
complejo neurolgico que desaparecen luego de 5 a
15 minutos, sin tratamiento. Es importante no
confundir esta reaccin con anafilaxia a la penicilina.
Tngase presente que por cada 300.000 UI existen
120 mg de procana, de modo que dosis altas de esta
penicilina pueden acumular cantidades txicas de
procana.
Dosis: 0.5 a 1 200.000 U cada 12 a 24 h. En pediatra
25.000 a 50.000 U/Kg/da.
c) Bencilpenicilina clemizol: Es penicilina G a la que
se le ha aadido clemizol para hacerla de depsito.
Su vida media es parecida a la de la penicilina

procana y debe administrase por va IM cada 12


horas. El clemizol es un antihistammico que
prolonga la vida media de la penicilina, pero no
garantiza que personas hipersensibles puedan
desarrollar cualquier forma de alergia, incluyendo
shock anafilctico.
d)

Bencilpenicilina benzatnica: Se la usa slo por va


IM y se obtienen niveles sricos bajos por un lapso
de 3 a 4 semanas. Es til en el tratamiento de
infecciones causadas por estreptococo del grupo A,
para profilaxis de fiebre reumtica y para el tratamiento de la sfilis y otras treponematosis.

Dosis: de 1.2 a 2.4 millones de unidades una sola


vez a la semana. En pediatra 0.5 a 1.2 millones de
unidades.

Ninguno de los antibiticos de este grupo es


efectivo para tratar infecciones causadas por entero- coco,
neiserias o enterobacterias; temocilina es una excepcin
por su gran actividad contra enterobacterias. En los
ltimos aos han aparecido S. aureus resistentes a estos
frmacos especialmente a nivel hospitalario y seles conoce
con el nombre de estafilococos meticilinorresistentes, los
mismos que deben ser tratados con otros antimicrobianos.
A pesar de que las penicilinas son el prototipo de
antibiticos bactericidas, ciertas cepas de S. aureus pueden
ser solamente inhibidas en su multiplicacin pero nomuertas por penicilinas resistentes a la penicinasaLa
relevancia clnica de esta tolerancia no es clara 7y de
hecho puede ser rota in vitro, al aadir un aminoglucsido
que tenga accin sobre estafilococos.

Comercialmente existen formas farmacuticas que 1. - Presentaciones para uso oral:


asocian penicilina de accin corta con penicilinas de accin
a)
Cloxacilina: Alcanza su mayor concentracin
lenta o semilenta, con el propsito de alcanzar altas
despus de 30 a 60 minutos de haberse ingerido
concentraciones iniciales y mantener luego niveles
prolongados a mediano o largo plazo.
500 mg.
PENICILINAS RESISTENTES A
PENICILINAS.
La ventaja de estas penicilinas sobre la benzilpenicilina, es su actividad contra S. aureus productor de
penicilinasa. La accin de estas penicilinas contra
grmenes susceptibles a la penicilina G es generalmente
adecuada pero muy variable. La ms eficaz por va
parenteral es la nafcilina; la dicloxacilina y cloxa- cilina
son los mejores agentes por va oral.

Dosis: 250 a 500 mg c/6 h. Ed pediatra 50 a 100


mg/Kg/da.
b)

Dicioxaciiina: Es la que mejor se absorbe por va


oral alcanzando sus m les mximos (16 ug/mL)
despus de media o una hora de haberse administrado 500 mg. Se la recomienda
especialmente en las infecciones cutneas causadas
por S. aureus.

Dosis de 125 a 500 mg cada 4 a 6 horas. En nios


25 a 50 mg/Kg/da.
- Presentaciones parenterales:
a)

Oxacilina: Alcanza su mxima concentracin (9


ug/mL) despus de una hora de la inyeccin
intravenosa. Tiene una muy buena actividad contra S.
aureus y otros microorganismos gram positivos y posee una buena penetracin en el lquido cfalorraquideo. Su excrecin es significativa por va heptica y
en falla renal no se requiere ajustar la dosis.

Dosis: 6 a 12 gramos por da fraccionados en 4


administraciones. En pediatra 60 a 200 mg/Kg/da.
b)

Meticilina: Su principal indicacin es el tratamiento


de las infecciones causadas por estafilococo aureus
sensible. Su ligadura a las protenas plasmd- cas es
apenas del 10% y se asocia frecuentemente a nefritis
intersticial, por lo cual no debe utilizarse en enfermos
con falla renal y su uso en clnica est muy
restringido.

c)

Nafcilina: Es semejante a la oxacilina y quizs mejor


para el tratamiento de infecciones severas. No
requiere ajuste de dosis en insuficiencia renal y su
nivel srico mximo se consigue despus de una hora
de haber administrado 500 mg. IV.

Dosis: de 6 a 12 g diarios divididos en 6 dosis.


Pediatra: 60 a 200 mg/Kg/da.
d)

Temocilina.(Temopen) Tiene una vida media de 5


horas con ligadura plasmtica de 80% especialmente
a las albminas, de amplia distribucin hacia los
tejidos y escasa penetracin al sistema nervioso, e
igual que casi todas las penicilinas, la penetracin
hematomenngea aumenta cuando las meninges estn
inflamadas. Se usa para tratar infecciones por gram
negativos productores de betalactamasa a razn de 12 g. cada 12 horas.Viene en ampollas de 1 gramo que
se inyectan endovenosamente en forma lenta.

C. PENICILINAS DE AMPLIO ESPECTRO


Estas penicilinas son ms activas contra bacilos
gramnegativos y sobre algunos grampositivos. que la
penicilina G. Ninguna es resistente a la penicilinasa y de
hecho son ineficaces para la mayora de infecciones
estafiloccicas, para todas las especies de pseudomonas y
muchas otras bacterias entricas.

1.

a)

aeruginosa, muchas enterobacterias y la mayora de


- Ampiciiina y amoxicilina tienen una amplia
anaerobios. No actan contra estafilococo productor
actividad contra Escherichia coli. Proteus mira- bilis.
de betalactamasa.
Enterococcus, Listeria monocytogenes, muchas
salmonelas (incluyendo S. typhi), Shigella y
,-a) Carbenicilina: La mayora de especies aisladas de
aproximadamente un 80% de Haemophilus influencitrobacter,
Klebsiella y pseudomonas presentan actualmente
zae tipo B.
resistencia. Generalmente se la asocia a.aminoglucsidos
Ampicilina: Existen numerosas formas far- para aumentar su espectro o demorar el desarrollo de
macuticas tanto para va oral como parenteral. Al- resistencia en las bacterias. Si se usan infusiones
canza muy buenos, ni veles teraputicos en varios r- intravenosas, nunca deben mezclarse con carbenicilina los
ganos y tejidos, como el aparato gnito-urinario, arti- aminoglucsidos en la misma solucin ya .que .existe una
culaciones, senos paranasales, odo medio, mutua inactivacin farmacolgica.
pulmones, pleura, peritoneo, bilis y LCR.

Se excreta en un 75% por el rin. El ajuste de dosis


en insuficiencia renal prcticamente es innecesario a menos
que virtualmente no exista funcin renal. Los niveles sricos
mximos se alcanzan entre 20 a 60 minutos despus de la
administracin de 500 mg.
Dosis: 250-500-1000 mg por va oral o parenteral cada
4 6 horas. En infecciones especialmente graves como las
del sistema nervioso, pueden requerirse hasta 12 g/IV en 24
horas. Las dosis peditricas se calculan.entre 100 y 300
mg/Kg/da. (Ver tabla 85-V).
b)

Amoxicilina: Tiene prcticamente el mismo espectro


que la ampicilina .pero con algunas ventajas, por
ejemplo: mejor absorcin gastrointestinal, mayores
niveles sricos y un esquema de dosis ms conveniente (cada 8 horas). Produce menos frecuentemente
diarrea. Por estas razones
constituye el agente antimicrobiano por va oral de primera
lnea para el tratamiento de
infecciones
gnito-urinarias,
salmonelosis, otitis media y
bronquitis.

Dosis: 250 a 500 mg cada. 8 horas.


En pediatra 20 a 40 mg/Kg/da '
c)

Mecilinam (Selecidin) es otra


penicilina semisinttica til contra
enterobactericeas, con resistencia
intrnseca
de
pseudomonas,
preferida
para
infecciones^uria.rias o fiebre
tifoidea, se administra a razn
deC5-10jAg/Kg de peso por va
intravenosa lenta.

2.

- Penicilinas an ti-pseudomonas:
Son activas contra un amplio
espectro de microorganismos
gram negativos incluyendo enterococo, pseudomonas

Actualmente su uso es muy restringido y solamente se


administrar.en infecciones cuyos microorganismos hayan
probado ser susceptibles. Puede utilizarse junto con otros
antimicrobianos en e! tratamiento emprico de pacientes
febriles con neutropenia o fibrosis qustica. Es un antibitico
de tercera lnea para el tratamiento de infecciones por
anaerobios.

Farmacopatologa.

La hipersensibilidad es comn a todas las


preparaciones, existiendo reacciones cruzadas entre casi todos
los grupos, incluyendo las cefalosp,orinas. Sin embargo estas
reacciones no son uniformes y varan de un grupo a otro. Las
penicilinas orales parecen tener un ndice bajo de reacciones
de hipersensibilidad en comparacin con las penicilinas paNunca se la debe usar como monoterapia porque renteral es.
aumenta la emergencia de cepas mutantes resistentes.
la mayora de reacciones cutneas no urticaria- les que
Dosis: Para infecciones sistmicas se requieren
grandes cantidades por va intravenosa: 20 a 30 gramos/da en se han visto con la ampicilma. parecen deberse a una
dosis divididas. Su mxima concentracin plasmtica se infeccin viral concurrente o a otros factores no
alcanza despus de la administracin de 5 g IV (300 ug/mL). inmunolgicos que sin embargo no contraindican su uso. De
Su alto contenido de sodio puede provocar sobrecarga salina hecho este es un fenmeno frecuente cuando se administra
ampicilina en pacientes que cursan con mononucleosis
o hipokalemia.
infecciosa de tal suerte que para muchos autores, cuando
b) Ticarcilina: Tiene el mismo uso clnico y espectro aparece este signo, se debe sospechar enfermedad
antimicrobiano que la carbenicilina, pero es mucho mononuclesica hasta no demostrar lo contrario.
ms activa contra Pseudomona aeruginosa y se
requieren dosis menores: 15 a 20 g/da fraccionados.
En pediatra se usan de 200 a 300 mg/Kg/da. (Ver
tabla 88-VJ).
3.

- Penicilinas de cuarta generacin se conocen as a


la aziocilina, meziocilina piperacili- na y mecilinam
Se caracterizan por ser ms activas que otras contra
klebsiella, pseudomonas, E. coli, serratia, proteus,
enterobacter, citrobacter y yersinia. Son muy activas
contra neisserias, enterococos y anaerobios. Dos
estafilococos productores de pemci- iinasa y H.
influenzae son resistentes. La piperacili- na tiene la
mejor actividad in vitro contra Pseudomona
aeruginosa.
La emergencia de cepas mutantes resistentes durante la
terapia con estas penicilinas es un problema clnico
importante, por lo cual nunca deben ser usadas solas,
recomendndose la terapia combinada especialmente con
aminoglucsidos, en el tratamiento de infecciones severas
causadas por bacilos, gram negativos.
Dosis: de 12 a 24 g/da/TV, en dosis divididas cada 4 h.
En pediatra 300 mg/.g/da. Los niveles sricos mximos
(160-200 ug/mL), se
obtienen media hora
despus
de
la
administracin de 2
g. IV.

a)

b)

Reacciones de tipo inmediato: Incluyen urticaria,


edema angioneurtico y la anafilaxis. Esta ltima
puede poner en grave riesgo la vida y debe ser tratada con epineffina al 1:1000 y medidas de soporte
para mantener una va area libre y un volumen
circulatorio eficiente. Desde luego la reaccin
anafilcca que puede ser mortal, solo aparece en el
0.2% de pacientes que reciben penicilinas, de aba la
necesidad de hacer cuidadoso interrogatorio y
pruebas de sensibilidad.
Reacciones demoradas: la incidencia es de un 5%
aproximadamente y son fiebre, eosinofilia, enfermedad del suero y una variedad de condiciones
dermatolgicas que pueden ir desde un simple eritema hasta dermatitis exfoliativa. Ocasionalmente aparecen fenmenos autoinmunes como vasculitis y
anemia hemoltica Coombs positiva.
Reacciones hematolgicas

Cuando las penicilinas semisintticas se usan en altas


dosis por perodos prolongados, pueden provocar
granulocitopema que reviene rpidamente cuando se
suspende la administracin. La inhibicin de la agregacin
plaquetaria es un fenmeno que se ha visto con las penicilinas
antipseudomonas y que est relacionado con la dosis,
raramente pueden aparecer problemas de sangrado. Diversos
grados de leu- copenia se ha visto con casi todas las
penicilinas, especialmente con las de ltima generacin.

Como con otros antimicrobianos pueden desarrollarse


supennfecciones por grmenes mutantes resistentes o por
hongos, especialmente cndida; la ms severa es debida a
Clostridium dificile que sobre todo ocurre con las penicilinas
de alta eliminacin biliar o las de amplio espectro Todas las
penicilinas orales producen en ocasiones nusea, vmito o
diarrea moderada. Existen reportes de enterocolitis invasiva.
La reaccin de Herxheimer se ve principalmente
cuando se trata de sfilis con penicilinas naturales y se
caracteriza
por
hiperpirexia,
hipotensin,
dolores
osteomusculares. Su mecanismo no es bien conocido y puede
estar relacionado a una liberacin brusca de endotoxinas por
el efecto bactericida del antibitico. No se la debe confundir
con la anafilaxia.
Algunos preparados tienen alto contenido de sodio de
modo que la sobredosificacin conlleva retencin de lquidos
e hipopotasemia.. Las inyecciones intramusculares pueden
dar complicaciones locales, incluyendo abscesos y reacciones
tipo Arthus.
Interacciones medicamentosas
a)

Guando las penicilinas se asocian a bacte- riostticos


como eritromicinas., tetraciclinas, cloranfe- nicol, su
efecto se anula o disminuye.

b)

Al asociar penicilinas con agentes bactericidas,


puede obtenerse sinergismo de suma si son del
mismo grupo. Pero con antibiticos de otras familias
como por ejemplo aminoglucsidos, el resultado es
un sinergismo de potenciacin, propiedad que se la
usa ampliamente con fines teraputicos para tratar en
forma emprica infecciones graves o endocarditis
bacteriana.

c)

Los inhibidores de betalactamasas como el


sulbactam, clavulanato o tazobactam, aumentan el
espectro antibacteriano de las penicilinas y las hacen
resistentes a las betalactamasas.

d)

La administracin conjunta de betalactmi- cos y


anticoagulantes puede potenciar el efecto de stos,
por lo que el riesgo de hemorragias, aumenta.

e)

EL probenecid interfiere con los mecanismos renales


de iminacin de frmacos, aumentando la vida media
de las penicilinas, lo cual puede servir en teraputica
para elevar sus concentraciones sricas.

Sobre rin e hgado


La nefritis intersticial (eosinfilos y eritrocitos en el
sedimento urinario) fue el primer fenmeno reconocido con
la meticilina a grandes dosis, pero tambin se ha reportado
como una complicacin rara de prcticamente todas las
penicilinas. (Tabla 88-VE).
Una hepatoxicidad de mediana intensidad y casi
siempre reversible, ocurre con la oxacilina y carbenicilina
cuando se dan dosis altas.
Sobre el sistema neuromuscular
Las dosis altas de penicilina intravenosa o por va
intrat^Saio en pacientes con funcin renal disminuida
pcen provocar mioclonas y convulsiones.
Otras

CAPTULO 89

ANTIBITICOS
BETALACTAMICOS:
CEFALOSPORINAS

Edgar samaniego Rojas.


INTRODUCCION

El crculo que opera en el manejo y


consumo de antimicrobianos amerita una detenida
y sensata reflexin mdica: la ecologa bacteriana
se trastorna cada vez que ingresan nuevos
antimicrobianos al uso clnico, pero a poco, los
microorganismos son hbiles para ponerle
trampas a los modernos antibiticos y progresar
en su ofensa a la salud biolgica del paciente. La
investigacin se traslada a la sntesis de
sustancias nuevas para el mismo oficio y
desgraciadamente tras el mismo destino; el uso y
abuso lleva irremediablemente a ampliar el radio
de accin de las cepas resistentes. As se cierra y
abre este crculo vicioso, mas lo evidente es que
cada ao el coste de tratamiento antimicrobiano
resulta cada vez ms oneroso y por cierto
inalcanzable para un sector importante, quiz el
mayoriiario de La poblacin mundial.
En 1989, en USA se consumieron cerca de
3.422 millones de dlares en antimicrobianos, es
decir 17.1 dlares por persona; en Ecuador, ese
mismo ao, el consumo fue de 1.5 dlares por
persona y signific el 25.5% del mercado total de
frmacos en nuestro pas.
88). La conformacin de las cefalosporinas naturales (Fig.
89.1), les permite una actividad antimicrobiana relativamente
baja, pero las sustituciones introducidas en R1 y R2 originan
compuestos de mayor actividad y toxicidad reducida.
La presencia de modificaciones en la cadena lateral del
C7 cambia la potencia y espectro de actividad
antimicrobiana, confirindoles estabilidad frente a las
betalactamasas; en efecto, si se reemplaza el anillo
hexacclico por otro pentacclico que contiene N y S, la
molcula adquiere capacidad contra grmenes anaerobios.
As mismo, la presencia de un grupo alfa- metoxi en esta
posicin origina el grupo de las cefa- micinas (Cefotetan,
cefminox, cefmetazol, cefbupe- razona, cefoxitina), que tiene
su raz en la cefamicina C obtenida del Streptomyces
lactamduras y que para la mayora de autores no constituye
sino
parte
integrante del
mismo grupo
de

En este panorama, las cefalosporinas tienen importante


ubicacin ya que son sustancias de acelerada. expansin, pero
tambin de costos altos. Se traa de antibiticos bactericidas
con escasa toxicidad, de amplio espectro antibacteriano,
fciles de administrar por diferentes rutas, con una interesante
capacidad de aplicacin teraputica. Se descubrieron en 1948
cuando Brotzu encontr en la costa de Cerdea, junto a la
boca de un desage de aguas servidas el hongo
Cephalosporium acremonium, de cuyos filtrados observ in
vitro que podran inhibir el crecimiento de Staphylococcus
aureus. Se inici La bsqueda de las sustancias activas: all
estaban Las cefalosporinas siendo la cefalotina. introducida
con el nombre comercial de Keflin la primera sustancia llevada
a! uso clnico en 1962. Desde entonces y para el ao 2005,
cerca de 45 cefalosporinas tienen vigencia en el mercado
mundial.
QUMICA
El ncleo bsico de este grupo de antibiticos no es muy
distinto del anillo que sustenta la estructura molecular de las
penicilinas: en efecto, derivan del cido 7-ammocefalospornico
(7-ACA),
muv
parecido
al
6ammopenicilnico. pues tiene un anillo beta- lactmico unido a
otro de dihidrotiazoiidina (Ver Cap.

cefalosporinas, pero tienen gran estabilidad frente a


las betalactamasas.
Las sustituciones en posicin 3 del anillo dihidrotiazolidnico modifican los parmetros farmacocinticos, amplan el espectrcbde actividad y crean efectos adversos como intolerancia a! alcohol y trastornos
de la coagulacin.
Clasificacin
La forma usual y ms generalizada de agrupar a
estas sustancias consulta el orden cronolgico de
aparicin en el uso clnico, de modo que hoy se distinguen cuatro generaciones.
a. Cefalosporinas de primera generacin.Se identifican como altamente efectivas
contra
grmenes
gram
positivos

incluidos los productores de penicilinasa aunque


excluye el estafilococo meticilino-resistente y el enterococo;
son escasamente activas contra gram negativos y carecen
de efectividad frente a anaerobios. No penetran (o lo
hacen pobremente) al sistema nervioso central. Se
incluyen en el grupo: (Fig. 89.1).
'

b.

Cefadroxilo
Cefaloglicina
Cefalexina
Cefaloridina
Cefalotina
Cefapirina

Cefatricina
Cefazedona
Cefazolina
Cefradina
Cefroxadina

Cefalosporinas de segunda generacin.Tienen mayor actividad contra grmenes gram negativos


pues ofrecen mejor estabilidad a la hidrlisis por
betalactamasas, la actividad contra gram positivos es
menor, no tienen actividad contra pseudomonas y no
cruzan la membrana hematoenceflica (salvo cuando est
inflamada). Se incluyen: (Fig. 89.2).
Cefaclor
Cefamandol
Cefonicida
Ceforanida
Cefoxitin a

c.

Cefmetazol
Cefotiam
Cefuroxima
Loracarbef (oral)
Cefprozil

Cefalosporinas de tercera generacin.Son ms estables a la hidrsis betalactmi- ca que las


anteriores, de gran actividad contra N. gonorrhoeae,
notablemente activas contra anaerobios y pseudomonas.
Llegan al sistema nervioso central. Se incluyen: (Fig.
89.3).

Cefodizima

Ceftizoxima

Cefmenoxima
Cefoperazona
Cefotaxima
Ceftazidima
Ceftibuteno (oral)
Cefminox

Cefepime
Cefdimr

Cefpiroma
Cefditoren

Espectro antimicrobiano
a.

activo contra gramnegativos pero menos contra


grampositivos que la generacin primera; su
selectividad es mayor para: N. go- norrhoeae, N.
meningitidis, H. Influenzae (incluidas cepas
resistentes a ampicilina), Citrobacter, Proteus,
algunas especies de Serratia. Cefoxitina es la ms
activa del grupo contra Bacteroides fragilis. No tienen actividad contra Pseudomonas y Acine- to
bacterias.

Cexima
Cefpiramida
Ceftnaxona
Moxalactam
Latamoxef
Cefpodoxima
(oral)

d. Cefaiosporinas de cuarta generacin. Tienen un


espectro amplio, se usan para infecciones por aerobios
gram negativos resistentes a las de tercera generacin y
son ms estables contra las -lactamasas. Incluye:

Como carcter general, este grupo es ms

Cefaiosporinas de primera generacin Este grupo tiene alta actividad contra grmenes
grampositivos (superior a las otras dos familias), incluye la
mayora de estafilococos incluso el productor de penicilina- sa
S. .aureus; sin embargo, el S. meticilino- resistente se
considera resistente a todas las cefaiosporinas lo mismo que el
Streptococcus faecalis. Son efectivas para la mayora de
estreptococos pigenes (incluye A y beta hemoltico,
agalactiae, viridans, ' anaerobio y pneumoniae), afecta varias
cepas de gram negativos (E. coli, Klebsiella, Proteus
mirabilis). Para ms detalles ver tabla 89-1.
b. Cefaiosporinas de segunda generacin.-

c.

Cefaiosporinas de tercera generacin.Aunque tienen actividad contra grmenes gram


negativos sensibles a las cefaiosporinas de primera
generacin, son considerablemente menos potentes
que ellas; en cambio, el espectro contra grmenes
gramnegativos comunes y peligrosos en cb'nica
infec- tolgica aumenta en amplitud e intensidad;
en efecto, son las ms potentes contra N.
gonorrhoeae y N. meningitidis, tiles para
enterobactericeas (E. Coli, Klebsiella, Enterobacter, Proteus, Morgagnella, Providencia,
Serratia, Salmonella. Shigella incluyendo cepas
resistentes a penicilina y amino- glucsidos). La
Pseudomona es sensible de modo especial a
ceftazidima, pero la actividad contra cocos
anaerobios es inferior a la de penicilina. _
d.

Cefaiosporinas de cuarta generacin - Tienen el mismo espectro que las de tercera generacin pero son ms activas, contra estafi-

lococo, enterococo y contra P. aeruginosa por lo que se usa cuando


este germen es resistente a ceftazidima. Son resistentes a betalactamasas de espectro extendido y codificadas por cromosomas;
carecen de actividad frente a S. aureus meticilino resistente.
Mecanismo de accin
y resistencia bacteriana
Tienen el mismo mecanismo de accin descrito ampliamente para las
penicilinas, e igual ocurre, con la resistencia, de modo que los mecanismos
para esta ltima son:
1.

Incapacidad de transitar por las porinas: ello sobre todo ocurre en


los grmenes gram negativos, ya sea porque el nmero de porinas ha
disminuido o bien porque las mutaciones bacterianas alteran la
conformacin estructural de la porina. Sera el caso de distintas cepas
de pseudomonas, (captulo 87)

2.

Prdida de afinidad a las PBP: puede ser natural como ocurre con
enterococos, legione- las, cndida, clostridium, o bien adquirida
como es el caso de los grmenes gram positivos y con menor
frecuencia E. coli, N. go- norrhoeae.

3.

Produccin de betalactamasas, enzimas que hidrolizan el anillo


beiaiactmico del antibitico: es el mecanismo de mayor importancia
clnica v se observa sobre todo con

grmenes gram negativos, quiz


porque ellos depositan las
enzimas y las concentran en el
espacio
periplasmtico.
La
sntesis de stas-enzimas puede
ser mediada cromos- micamente
o a travs de plasmidios y a la
vez ser constitutivas de las
bacterias o ser inducidles. Las
cefalosporinasas
extracromosmicas
(plsmidos
R)
hidrolizan las ce- falosporinas de
primera generacin y varias de
segunda pero no lastiman las de
tercera y cuarta generacin.
Las cefalosporinasas producidas por
mecanismo
cromosmico
asoman
generalmente en concentraciones bajas y no
parecen ser responsables de resistencia
natural de estos antibiticos, sin embargo su
produccin aumenta sea por induccin o
desrepresin, riesgo que se corre con las
cefalosporinas de segunda generacin como
cefoxitina y las de tercera generacin;
algunas cepas de E. coli y Klebsiella son resistentes a la cefoperazona por cuanto este
germen sigue siendo sensible a algunas
variedades de betalacta- masa. Sin
embargo, con las cefalosporinas de tercera
generacin, la resistencia de varios
grmenes no puede deberse a hidrlisis del
anillo betalactmico sino al atrapamiento"
de antibitico y la formacin de un

complejo estable que permite a la enzima


secuestrar a la cealosporina impidindola
que progrese al encuentro de las PBP.
Farmacocintica
Absorcin.- Varias cefalosporinas,
especialmente pertenecientes a la primera
generacin v un par de las de segunda, son
cido-resistentes
y
esto
permite
administrarlas por va digestiva: cefalextna
cefradina. cefadroxil, cefaclor, cefuroxima
acetil, todas las dems son acidolbiles o
deben inyectarse por vas IM o IV;
cefradina y cefuroxima pueden tambin
administrarse por va parenteral y en el comercio
se
disponen
de
formas
farmacuticas para hacerlo. Despus de una
dosis de 500 mg las concentraciones
plasmticas, en 60-90 minutos, alcanzan
cifras de 15-20 mcg/ml que superan
fcilmente los niveles de CIM. La presencia
de alimentos o de leche retarda la
absorcin.
Las cefalosporinas de segunda y
tercera generacin son acidolbiles y por
ello solamente se administran por va
parenteral, cefonicida y ceftriaxona son las
que dan concentraciones plasmticas ms
altas, pero causan dolor al momento de la
inyeccin cuya intensidad varia de acuerdo
con el tipo de antibitico. Han surgido
algunas de tercera generacin como
ceftibuteno y cefpodoxima que se dan por
va oral.

Las de cuarta generacin presentan


tambin dificultades por la via oral y por
ello se administran parenteral mente
Transporte
y
distribucin.- Las de
primera
generacin
(exceptocefazolna) se
ligan en baja proporcin
a las protenas del
plasma y se distribuyen
ampliamente en fluidos
y tejidos corporales,
excepto
el
tejido
cerebral al cual no
alcanzan incluso cuando
existen
procesos
inflamatorios.
Las de segunda
generacin
(excepto
cefuroxima)
tienen
ndices altos de ligadura
proteica,
siendo
la
cefonicida la que se une
en mayor proporcin
(95%); tienen mejor
capacidad
de
distribucin tisular que
las anteriores; en efecto,
alcanzan con facilidad
los fluidos pleural,
sinovia] y bronquial, el fluido cerebroespinal es alcanzado dando concentraciones
teraputicas por cefuroxima, cuando hay
meninges inflamadas (Ver tabla 89-11).
Las cefalosporinas de tercera
generacin presentan tasas elevadas de
ligadura proteica pero los volmenes de
distribucin son bajos, llegan con facilidad
a los diferentes tejidos y fluidos corporales
aunque la penetracin por la barrera
hematomenngea es pobre, salvo cuando
estas membranas estn inflamadas, caso en
el cual el traslado es efectivo especialmente
con cefamandol y ceftriaxona.
Cefepime tiene un volumen de
distribucin de 18 L con 20% de ligadura a
las protenas del plasma, la barrera
hematomenngea es franqueada en los procesos inflamatorios.
Metabolismo y excrecin.- Las
cefalosporinas de primera generacin slo
se metabolizan parcialmente e incluso
algunas como las de administracin oral se
eliminan activas por orina casi en 100% y
en mnima proporcin a travs de la bilis.
La excrecin renal se realiza tanto por
filtracin glomerular (cefaloridina) como

por secrecin tubular (cefaloti- na), de


modo que probenecid, lo mismo que con
penicilinas, bloquea el mecanismo de

secrecin y ahorra antibitico.


Las de segunda generacin usan ios
mismos mecanismos de excrecin renal que
las anteriores aunque se recuperan en orina
casi totalmente activas toda vez que no
sufren procesos de metabolizacin heptica:
la ceforanida no se excreta por secrecin tubular, de modo que es intil asociarla a
probenecid. Dos cefalosporinas de este
grupo: ceforanida y cefonicida, tienen vidas
medias de eliminacin prolongadas y por
esto los intervalos de dosificacin suelen
ser ms prolongados.

Las de tercera generacin (excepto


cefotaxi- ma) no sufren procesos de
metabolizacin
heptica,
ella
es
transformada en 30% a metabolitos de
escasa actividad antibacteriana. La conducta
excretoria no es igual para todos los
miembros de este grupo: mientras
cefotaxima, ceftizoxima y cefmenoxima
usan mecanismo de filtracin y secrecin,
las dems del grupo slo se. eliminan por
filtracin glomerular. As mismo existen
diferencias en cuanto a la vida media de
eliminacin, siendo ceftriaxona la que
ofrece un rango ms prolongado (6-9 horas)
que facilita su administracin una sola vez
por da. Algunas y entre ellas la misma
ceftriaxona y especialmente cefoperazona
usan la bilis como otra ruta de depuracin..
Las de cuarta generacin son
escasamente afectadas por el hgado de
modo que la eliminacin renal del
medicamento sin cambio es casi total y hay
una cuota que sale por la leche materna, de
modo que el lactante puede recibir hasta 0.5
mg de la dosis materna en el da.
Todas las cefalosporinas deben
ajustar las dosis diarias en aquellos
pacientes con trastornos renales e
insuficiencia en funcin de las cifras de.
creati- nina, por la tendencia a acumulacin
plasmtica; quiz cefoperazona es la de
menor cuidado y desde esa ptica puede
usarse en estos casos sin mayores
precauciones.
Farmacopatoioga

1. Reacciones de hipersensibilidad.- Son


los efectos adversos ms comunes que
ocurren con este grupo de antibiticos;
de ellos, el rash cutneo maculopapular
es el que ocurre con ms frecuencia, sin
embargo, los trastornos de tipo
inmediato mediados por las IgE como
anafilaxia. broncoes- pasmo y urticaria
pueden tambin ocurrir y ocurren. Unos
y otros estarn o no acompaados de
fiebre y eosinofilia. Leucope- nia.
trombocitopenia y anemia hemoltica
mediadas
por
mecanismos
inmunolgicos son excepcionales.
La prueba de Coombs directa puede
positivarse
particularmente
en
tratamientos con cefalotina; al parecer,
las cefalosporinas daan la superficie de
los hemates y es en esa superficie
alterada en la cual se fija la seroglobulina norma] o bien un complejo
formado por cefalosporina y globulina,
que reacciona con la globulina
antihumana.

Si
bien
la
estructura
qumica entre
penicilinas
y
cefalosporinas
es muy similar,
las reacciones
de sensibilidad
cruzada entre
estos
dos
grupos
de
betalactmicos
es muy baja.
menos de 5%;
sin
embargo,
cuando se trata
de reacciones
de
tipo
inmediato, a pesar de la baja
frecuencia
es
preferible evitar
e) uso de estas
sustancias
cuando un
paciente
ha

presentado sensibilidad a cualquier


betalactmico.
2.

Reacciones hematolgicas.- Las


cefalosporinas
de
tercera
generacin que tienen en su cadena
lateral un grupo.metiltiotetrazol
(cefamandol,
cefoperazona,
moxalactam) se
^ han relacionado con episodios
espordicos
de
hemorragia
e
hipoprotrombinemia; esta ltima quiz
se produzca por interferencia en el
metabolismo heptico de la vitamina K
y/o afectacin de la microflora intestinal
inducidas por betaiactmicos. Las dosis
altas de moxalactam estn vinculadas
con trastornos piaquetanos.
.3. Toxicidad renal.- Tanto cefalotina como
ce- faloridina se han reportado como
productoras de necrosis tubular renal
cuando se administran a dosis altas o en

pacientes con historia de disfuncin


renal, riesgo que aumenta si se dan en
forma conjunta con aminogluc- sidos
o a pacientes de edad avanzada.
4.

Reacciones
gastrointestinaies.Aquellos trastornos menores como
pirosis, nusea,' vmito, anorexia,
desaparecen en el curso del
tratamiento, sin embargo y en
forma excepcional (lo mismo que
penicilinas) pueden ocasionar
diarrea severa producida por Clostridium difficile que responde a la
administracin de vancomicina y
Lquidos parenterales.

5. Reacciones locales y miscelneas.- Por


ser
irritantes locales causan dolor en el sitio
de la inyeccin o tromboflebitis si se
administran por va endovenosa, esta
ltima se controla administrando la
sustancia lentamente o alternando la
vena usada para la inyeccin, la primera
asociando a un anestsico loca] o
mediante inyeccin profunda. Excepcionalmente
podran
causar
superinfec- ciones (por grmenes para
los cuales no tienen actividad: bongos)
pero no se han reportado casos de
teratogenicidad o embrio- toxicidad. a
pesar de que. se transfieren libremente
por la placenta.
Usos clnicos
Se trata de sustancias c n una amplia expansin en el uso clnico, no slo por ser
bactericidas de. amplio espectro sino
porque la presencia de cepas resistentes
es an escasa y resultan efectivas para

muchas bacterias resistentes a los


antibiticos de uso inicial como
penicilinas y aminoglu csi dos. No
deben ser herramientas de primera eleccin en la mayora de infecciones sobre
todo por su costo muy elevado. Se
utilizan en los siguientes casos:
1. Infecciones del aparato respiratorio: las
formas
moderadas
de
sinusitis,
amigdalitis, faringitis, bronquitis y
neumona neumoc- cica responden a las
cefalosporinas orales de primera
generacin, pero la neumona por
Klebsiella exige una cefalosporina de
tercera generacin, igual que en las
neumonitis
hospitalarias
multibacterianas resistentes a los
antimicrobianos usuales, siendo la
cefuroxima una buena alternativa como
terapia simple.

Si la infeccin se complica con


septicemia por gram positivos o
negativos, las cefalosporinas de tercera
generacin han dado curaciones de
hasta el 90%, aunque una de primera o
segunda generacin asociada a un
aminoglicsido constituye buena alternativa.
2.

Infecciones del tracto urinario: las


formas simples responden a las
cefalosporinas orales de primera
generacin, pero las adquiridas en
hospitales quiz requieran una de
tercera
generacin
como
alternativa menos txica que los
aminoglucsidos. (Tabla 89- III).

3.

Infecciones gastrointestinales e
intraab- dominales: Ceftriaxona
y cefoperazona se han mostrado
efectivas para tratar la fiebre
tifoidea y es posible que se
conviertan en elementos bsicos
de este tratamiento. La salida
traumtica o quirrgica de la flora
bacteriana intestina] hacia el
abdomen responde a la cefoxitina
y las de tercera generacin son
buena alternativa al cotrimoxazol
cuando el agente es el Bacteroides
fragilis. Debido a su alta tasa de
eliminacin biliar, cefoperazona y
ceftriaxona pueden utilizarse en
infecciones hepatobi liares.

4.

Infecciones ginecolgicas: la
enfermedad plvica inflamatoria
demanda el uso de cefalosporinas
pues en ellas concurren E. coli,
grmenes anaerobios, aunque
ninguna ha demostrado ser activa
contra Chlamydia. Ceftriaxona es
hoy terapia de eleccin para tratar
la gonorrea incluyendo las cepas
peni- cilinasa-productoras, para
las formas no severas basta una
sola inyeccin de 250 mg; del
mismo modo que para el
tratamiento del chancro producido
por Haemophilus ducreyi. (Dosis
en tabla 89 - IV).

5.

Infecciones de! sistema nervioso


central: entre las cefalosporinas
de
segunda
generacin
la
cefuroxima parenteral permite
niveles adecuados en lquido
cefalorraqudeo en especial con
meninges inflamadas, por lo que

es de utilidad para tratar


meningitis sobre todo causadas
por H.. influenzae, N. meningitidis y S. pneumoniae; en
cambio las
de tercera generacin atraviesan
la barrera hema' menngea aun
en condiciones de integridad
histolgica por lo cual resultan,
especialmente en meningitis
causadas por bacilos entricos
gram negativos, de primera
eleccin. Ceftazidima es la ms
til en estos procesos cuando el
germen causal es P. aeruginosa.
(Ver tabla 89 - V).
6.

Profilaxis: las formas parenterales


de las cefalosporinas de primera
generacin se vienen usando con
xito en la quimioprofi- laxis de
intervenciones quirrgicas, procurando
evitar
la
infeccin
postoperatoria de la herida
quirrgica: la insercin de prtesis
vasculares en corazn, ciruga
gastroduodenal
y
biliar,
histerectoma abdominal y vaginal,
reseccin
pulmonar,
intervenciones de larga duracin,
se benefician con este tipo de
indicacin. De este grupo la
cefazolina, por ofrecer una vida
media ms prolongada, es la
preferida y basta una sola
inyeccin al inicio de la anestesia.
Cefepime se ha recomendado en
el tratamiento emprico de
neutropenia
febril
y
en
infecciones
intraabdominales
complicadas.

7.

Otras
infecciones:
las
infecciones de piel y tejidos
blandos, huesos, endocarditis,
lcera de decbito, celulitis
secundaria pueden ser tratadas con
cefaslosponnas si los grmenes
estn dentro de su espectro de
efectividad.
Interacciones medicamentosas

No se han descrito muchas


interacciones de inters, excepto con
aminoglucsidos y alcohol. Todas las
cefalosporinas especialmente cefalotina y
cefalori- dina aumentan el riesgo de

nefrotoxicidad cuando se administran


conjuntamente con aminoglicsidos. En
pacientes alcohlicos o que toman alcohol
cuando se administran estos betalactmicos
pueden esperarse una reaccin tipo
disulram.
Cefamandol puede aumentar el
riesgo de hemorragia cuando se da
conjuntamente con dosis altas de aspirina y
anticoagulantes orales, as como hepaxina. Con cido etacrnico, furosemida y
vancomicina aumenta el riesgo de
nefrotoxicidad.

CAPTULO 90

MONOBACTMICO
S
CARBAPENEMICOS
E INHIBIDORES DE
BETA LACTAMASA
Byron Nez Freile.

M0N0BACTAM1C0S

Los antibiticos monobactmicos


pertenecen ai grupo de los [3-lactmicos,
tienen una configuracin monocclica y
carecen en su molcula de un segundo o
tercer anillo adicional; el nombre obedece a
una contraccin de las palabras; mono =
anillo mono- cclico, bac = bacteria, tmico
=
betalactmico.
Los
primeros
monobactmicos se obtuvieron en el ao de
1978 a partir de una cepa de
Chromobaclerium viola- ceum obtenido de
una tierra procedente de New Jersey. El
nico antibitico de uso clnico de este grupo farmacolgico, es el aztreonam; son sus
congneres: carumonam y tigemonam

Estructura qumica.
Los
monobactmicos
son
antibiticos sintticos obtenidos por
ingeniera molecular. Se han investigado
principalmente
a
tres
frmacos
monobactrm- cos: el aztreonam, el
carumonam y el tigemonam. siendo el
primero el nico de uso clnico. El aztreonam se ha obtenido por sntesis, mediante la
fusin del cido sulfmico con el
aminocido treonina. El radical metilo en la
posicin 4 del anillo (3-lactmico aumenta
su estabilidad frente a las beta-lactamasas. y
la cadena lateral arninotiazol-carboxipropiloximino en la posicin 3. idntica a la de la
ceftazidima, incrementa su actividad frente
a las bacterias gram negativas. Ver figura
90-1.
Mecanismo de accin
Es un antibitico bactericida que
acta como los beta-lactmicos, inhibiendo
la sntesis de la pared celular, ya que tiene
una alta afinidad por la PBP-3 (protena
ligadora de penicilina) de las bacterias gram
negativas sensibles al aztreonam. Se
observa in vitro, una rpida cada de la
poblacin bacteriana que se expresa
morfolgicamente como una elongacin o
filamentacin de las bacterias afectadas,
con lisis y muerte subsecuente.
Espectro antimicrobiano
El aztreonam no tiene actividad
contra
bacterias
grampositivas
ni
anaerobios. Tiene actividad contra bacilos
aerobios gramnegativos principalmente E.
Coli y P. aeruginosa. Tambin cubre
infecciones
causada
por
Enterobacteriaceae. Aeromonas. Yersinias,
Pasieurello multocida. H. influenzac. NeLsseria spp. El punto de corte para grmenes
sensibles es de CIM < 8mg/L, y de CLM
->32 mg/L para grmenes resistentes.

Mecanismos de resistencia

Debido a su estructura qumica de


monobact- mico, es estable a la hidrlisis
de la mayor parte de las beta-lactamasas, a
excepcin de la SVH-5 y PSE- 2 que han
motivado la resistencia del aztreonam por
parte de Klebsiella y Pseudomona
respectivamente. Por su falta de afinidad a
las PBP de las bacterias gram positivas y
los -anaerobios, estas son resistentes de
manera natural a este antibitico.
Algunos .gram- negativos tambin son
resistentes como: Acinetobac- ter spp, C.
freundii, B. cepacia y S maltophilia.
Farmacocintica

El aztreonam es un antibitico seguro, que a


diferencia de los aminoglucsido:. no es
nefrotxi- _aaJPor.su escasa
inmunogenicidad no presenta alergia
cruzada con penicilinas o cefalosporinas.
Puede
producir, de manera infrecuente, un ligero
aumento de las amnotransferasas y
fosfatasa alcalina, as como, prolongar los
tiempos de coagulacin (TP y TTP)
Usos clnicos
Se halla indicado en patologa
infecciosa causada predominantemente
por microorganismos gramnegativos
como:

El aztreonam no se absorbe por va


oral/por lo que su formulacin es
exclusivamente
parenteral.
La
concentracin
pico
luego.de
la
administracin Bv se logra a la hora. Los
niveles sricos del aztreonam superan las
CIM durante 8 horas de casi todos los grmenes sensibles al mismo. Su distribucin
es exclusivamente extracelular y presenta
un metabolismo heptico y excrecin
predominantemente
renal.
En
embarazadas.atraviesa la placenta y pasa a la
circulacin fetal. En ancianos existe un
ligero aumento de la vida media., siendo
sus principales caracteres cinticos los
siguientes:
Pico srico
100
(lg. IV)
ti/2
1,7 h.
Fijacin proteica
60%
Volumen de distribucin 0.110,21 L/Kg. Eliminacin renal
70%

1. Infecciones urinarias:
pieloneffitis, infecciones del tracto
urinario y prostatitis.
2.
Infecciones
respiratorias:
neumona,
exacerbaciones
infecciosas de la EPOC, bronquiectasias infectadas e infecciones
en fibrosis qustica.
3.
Infecciones intrabdominales:
peritonitis,
abscesos
intrabdominales e infecciones biliares. 4.
Infecciones gneco-obsttricas:
endometritis, .enfermedad plvica
inflamatoria
e
infecciones
gonoccicas.
Sepsis
y
meningitis.
mg/L
Su
uso
en
infecciones
intrahospitalarias se recomienda asociado a
otros antibiticos, ya que su administracin
como monoterapia ha motivado el
aparecimiento de superinfecciones con
grmenes grampositi vos.
Contraindicaciones.

Farmacopatologa

No se recomienda el uso en
pacientes alrgicos al aztreonam

adicin de un doble enlace al ncleo pntaqcjico de la penicilina. Los tres antibiticos


derivan de la tienamicina: el imipenem es un
Interacciones medicamentosas.
derivado N-formi- midoil, el meropenem es
dimetil carbamoil-pirolidi- nil y el
La asociacin del aztreonam con
ertapenem un beta- metil carbapenem. El
aminogluc- sidos puede tener un efecto
imi- penem como todas las tienamicinas, es
sinrgico, lo que no sucede si se asocia con
rpidamente metabolizado e inactivado por
un (3-lactmico. Probenecid y fu- rosemida
la enzima dehidropep- tidasa I renal Para
producen ligeros aumentos sricos del azevitar esta degradacin se administra
txeonam.
combinado, con la cilastatina sdica, un
inhibidor competitivo especfico y reversible
Dosis, preparados y vas de
de dicha enzima. con una farmacocintica
administracin.
sin lar pero sin actividad antimicrobiana. La
El aztreonam se administra por va estructura qumica del meropenem y el
parenteral IV o IM, no se contraindica su ertapenem es ms estable a la accin de las
administracin en nios. Se recomiendan dehidropeptidasas renales. Ver figura 90-2.

Mecanismo de accin
modificaciones en fallo renal o heptico. La
duracin de la terapia oscila entre 7 a 10
das. Ver tabla 90-1
CARBAPENEMICOS
Los carbapenmicos son antibiticos
beta-lac- tmicos bicclicps que poseen un
ncleo comn llamado carbapenem. Estos
antibiticos derivan de la tienamicina que es
producida por el hongo Streptomy- ces
cattleya. En Ecuador se comercializan el
imipe- nem, meropenem y ertapenem.
Otros del grupo: doripenem, biopenem y
faropenem, se comercializan en otros
pases.
Estructura qumica.
Los carbapenmicos. son antibiticos
fi-lact- xnicos que difiereiTde las
penicilinas por la~su5liLu- cin de un tomo
de carbono por un tomo de sulfu- ro y la

Los derivados de la tienamicina


tienen un mecanismo de accin similar al de
las penicilinas. Los carbapenerrucos se rijan
a la mayor parte de las PBP. imipenem tiene
mayor afinidad por PBP 2 y 1. me- ropenem
a la PBP 2 y 3 de P. aeruginosa y rtapenem a la PBP 2 de E. coli. Estos antibiticos
son altamente estables a la accin de la
mayor pane de beta-lactamasas como
penicilinasas y cefalosporina- sas. Adems,
tienen una estructura molecular pequea que
les permite ingresai fcilmente al espacio penplsmico de los bacilos gramnegativos,
pasando a travs de las porinas cual si fuesen
nutrientes esenciales. Esta capacidad de
ingreso aadida a ia alta fijacin a las PBP, y
estabilidad frente a las betalac- tamasas. les
confiere su amplio espectro antimicrobiano.

Espectro antimicrobiano
Todos los carbapenmicos tienen
excelente actividad contra la mayor parte de
las bacterias aerobias y anaerobias
gxampositivas y gramnegativas resistentes a
la mayor parte de otros antibiticos Su cohertnra incluyelas. Aureus (MSSA), T
epid.crmid.up (MS), S. pyogenes, S.
pneumoniae, E. faecalis. Clostridium spp,
N. gonorrhoeac. N. meningitidis, H.
influenzae, E. coli, Klebsiella spp.
Enterobacter spp. P. mirabilis. P. vulgaris,
Salmonella spp, Shigella spp,
S. mrcenses.
Citrobacter
spp,
P.
aeruginosa. Atine - tobacter spp. B. jragilis.
y ^
En trminos generales, en relacin a
la cobertura de aeruginosa, meropenem >
que imipenem > que ertapenem. E)
meropenem tiene menor actividad que
imipenem frente a bacterias grampo- sitivas.

Mecanismos de resistencia.
Algunas bacterias en especial P.
aeruginosa producen carbapenemasas que
mactivan al imipenem, ertapenem y en
menor cuanta a meropenem. Las bacterias
resistentes a los carbapenmicos son:
E.faecium, S. aureus y S. epidermidis
resistentes a oxacilma. Corynebac- teriwn
spp, S maltophilia, B cepacia y Aeromonas.
P. aeruginosa es resistente a ertapenem^ F.l
uso de carbape- nemes puede inducir la
produccin de beta-lactamasas.
Farmacocintica
Todos los carbapenmicos no son
absorbidos por va oral debido a que tienen
cargas elctricas a un pH fisiolgico. Su
volumen de distribucin se lo realiza
exclusivamente en el espacio extracelulai.
Tienen buena distribucin en el LCR de
meninges inflamadas. El doripenen tiene un

alto volumen de distribucin que le permite


ingresar en muchos tejidos. No presentan
metabolismo heptico y su eliminacin es
predominantemente renal. El imipenem se
metabo- liza de manera aislada por accin de
la dehidropep- tidasa-I en el borde en .
cepillo de las clulas del trbulo renal
proximal, por lo que se administra en combinacin con la cilastatina, un inhibidor
selectivo de esta enzima, en concentraciones
equivalentes 1:1 para prevenir la ruptura del
anillo beta-lactmico del imipenem. Ver
tabla 90- II
Farmacopatologa
En general los efectos secundarios de
los car- bapenmicos son escasos. Incluyen
nusea, vmito, diarrea, exantemas, prurito,
elevacin
transitoria
de
las
aminotransferasas y la fosfatasa alcalina. La
presencia de trastornos convulsivos se ha
reportado
con
el
uso
de
irmpenem/cilastatina del 1 al 10% de los
pacientes, con dosis de 0,5 a lg IV c/6h
respectivamente. Pacientes ancianos, con
deterioro de la funcin renal y antecedentes
de convulsiones o patologa cerebral, tienen
mayor riesgo de sufrir procesos convulsivos
con la administracin -de imipenem/cilastatina.
Usos clnicos

/ Estos antibiticos son los ms-potentes


disponibles en el mercado, se recomiendan
especialmente en infecciones graves que
pongan en peligro la vida del enfermo y
reservar su uso a pacientes en quienes se
sospecha son portadores de infecciones por
grmenes
multirresistentes.
Los
carbapenmicos se recomiendan en :-------------

1.

2.

3.

4.

5.

Interacciones medicamentosas.
Bacteremias. Toda infeccin grave
que provoque invasin bematgena
Los carbapenmicos tienen accin
por bacterias como en sepsis de
sinrgica
con
los
aminoglucsidos,
foco
desconocido,
infecciones
glucopptidos
y
rifampicina. No se
intrahospitalarias por grmenes
recomienda
la
combinacin
con
otros be- tamul- tirresistentes.
lactmicos ya que estos son inductores de
Neumona. Se recomiendan en beta-lac- tamasas. El probenecid puede
neumonas comunitarias severas y aumentar los niveles sricos de los
en neumona nosocomial asociada carbapenmicos.
al uso del ventilador.
Infecciones urinarias complicadas. ^^Vase dosis en tabla 90.III.__________
'En pie- lonefritis o abscesos renales
INHIBIDORES
DE
causados
por
bacterias
multirresistentes.
Neutropenia
febril.
Como BETALACTAMAS AS
tratamiento emprico previo a los
Acido clavulnico.
hallazgos microbiolgi- cos.
Sulbactam.
Infecciones intrabdominaies. En Tazobactam. ______________
infecciones
polimicrbianas
causadas pr grmenes aerobios y
anaerobios.

6.

Osteomielitis. Luego de la
identificacin
de
grmenes
intrahospitalarios sensibles al carbapenmico.

7.

Meningitis causada por patgenos


resistentes,Tomar precaucin con
imipenem/ciiasta- tina

8.

Infecciones de piel y tejidos


blandos graves causadas por flora
polimicrobiana.
Contraindicaciones.

Se contraindica su uso en pacientes


con alergia a los carbapenmicos.

Actan por dos mecanismos: ligndose de manera irreversible por su alta afinidad con el
sitio

Los inhibidores de las beta- Ampicilina + sulbactam.


lactamasas
(IBL)
son
compuestos Amoxicilina + cido clavulnico.
farmacolgicos
con
poca
actividad
K - Amoxicilina + sulbactam
antimicrobiana
intrnseca;
mas
son
/ - Piperacilina + tazobactam
inhibidores de muchas betalactamasas. por
Mecanismo de accin.
lo que combinados a los antibiticos
betalactmicos. restauran la propiedad
antimicrobiana que stos han perdido debido cataltico
de
las
betalactamasas,
a la pre-sencia de las enzimas Beta- previniendo de esta manera la hidrlisis de
lactamasas, las que se constituyen en el las penicilinas; y mediante la fijacin
principal mecanismo de resistencia a las directa a las PBP bacterianas, lo cual increpenicilinas.
menta la actividad antibacteriana de la
penicilina. Por esta razn se los denomin
Estructura qumica y clasificacin.
en un principio antibiticos suicidas .
Los inhibidores de beta-lactamasas, Son inhibidores potentes de la mayor parte
son sustancias con una estructura beta- de las beta-lactamasas plasmdicas y de
de
las
betalactamasas
lactmica que tiene una ligera accin algunas
antimicrobiana
intrnseca.
Se
han cromosmicas.
desarrollado principalmente tres inhibidores
de
betalactamasas:
el
cido
clavulnicofiT
sulbactam
y
el
tazobactamTfTer figuras 90o.'
En nuestro pas se comercializan
cuatro combinaciones de penicilinas + H3L,
estas son:

Mecanismo de resistencia.
De
acuerdo
al
mecanismo
farmacolgico previamente descrito, las
bacterias no inactivan a los inhibidores
de beta lactamasas. Mas no debemos
olvidar
que
existen
bacterias
multirresistentes como Enterobacter, C

freundii,
Morganella,
Serrana,
Providencia y Ps. aeruginosa que
producen betalactamasas cromosmicas
inducibles que no son inacti- vadas por
estos inhibidores.
Espectro antimicrobiano.
El espectro antimicrobiano de los
(Inhibidores de Betalactamasas,'se observa
de.acuerdo al betalac- tmico con el que ha
sido combinaddi No hay que olvidar que la
adicin del inhibidor de beta lactamasas,
ampla la cobertura de las penicilinas
semisintti- cas a gran parte de grmenes
anaerobios. Ver tabla 90-IV
.La combinacin Amoxicilina-tsulbactam tiene la misma cobertura que
cualquiera de las aminopeni- cilinas
combinadas con IBL
Farmacocintica.
De
modo
general,
la
farmacocintica. de los inhibidores de
betalactamasas es muy parecida a la jie las
penicilinas^ Cabe indicar que la
combinacin ampicilina + sulbactam
cuando se administra por va oral se emplea
en forma de un ster de sulbactam con
ampicilina al que se lo denomina
sultamicina por lo que las estearasas
intestinales, las hidrolizan liberando los dos
componentes en proporcin equimolar con
el
consecuente
aumento
de
la
biodisponibilidad de la ampicilina a casi el
doble de la formulacin no combinada. Un
resumen de las caractersticas farmacocinticas de los inhibidores de
betalactamasas se resumen en la Tabla 90-V.
Farmacopatoioga

Como todas las penicilinas, _son escasos


ios efectos secndanos de los inhibidores
de betalacta-masas. Se han descrito enuin
porcentaje menor a] 5%, la presencia de
nuseas,
vmitos-diarrea-exentema
morbiliforme. unicaria^alteracidn de las
pruebas heptictuGabe mencionar que con
la combinacin de clavulnico .puede
aparecer hepatitis colestsica reversible. -T
Usos Clnicos

infecciones necrosantes de piel y


tejidos blandos! pie diabtico,
mordeduras de animales y humanas.
Infcccre-rredel sistema nervioso
central:
meningitis,
abscesos
cerebrales, Infecciones hpatobiliares: colangitis, colecistitis,
abscesos hepticos microbianos.V
Infecciones
odontognicas.j
Infecciones
por
grmenes
anaerobios^

Las indicaciones mdicas de las


2. Ureidopeniclinas + IBL. El
combinaciones se circunscriben a:
espectro de indicaciones cubre al grupo de
patologas anteriormente descritas, aadidas
1. Arninopenicilinas -f IBL. Las
a infecciones nosocomiales donde la
combinaciones de ampicilina o
presencia de, bacterias multirresistenLes es la
amoxicilina ms IBL amplifican
norma como: neumona asociada a] uso del
sobremanera sus indicaciones en un
ventila- dor, infecciones intraabdominales,
amplio espectro de infecciones
infecciones plvi- cas, sepsis nosocomial y
comunitarias
en
las
que
sepsL__polimicrobianaj No debemos olvidar
iapresenciade
que la combinacin de piperacilina
betalactmnas^^Isradics'in activan
tazobactam, al contrario de otros betalas
aminopeniclinas.
Se
lactmicos de similar espectro, no es inductor
recomiendan
en
Infecciones
de betalactamasas.
respiratorias altas y bajas: sinusitis,
otitis,
bronquitis.^
neumona
comunitaria
y
necrosante.
Infecciones urinarias altas v bajas:
pielonefritis, cistitis. Infecciones de
piel_ y tejidos blandos: erisipelas,
celulitis. abscesos, pio- miositis,

Interacciones medicamentosas
No se han descrito interacciones
medicamentosas con los inhibidores de
betalactamasas
Dosis y vas de administracin.
En la tabla 90-VI, resumimos las dosis
tanto de
adultos como de nios, intervalos de
administracin y modificaciones a las
mismas, ante la presencia de insuficiencia
renal o heptica de las penicilinas sernisintticas combinadas con inhibidores de
beta-lacta- masas de uso en nuestro pas

CAPTULO 91

sntesis proteica microbiana por lo que son


bacteria'-(
das, siendo el sitio de accin
intracelular primario, la subunidad
ribosmica 3OS.

ANTIBITICOS
AMNOGLUCSDOS

Estructura qumica

Jeannete Zurita Salinas.


INTRODUCCION

Los aminoglucsidos (Ags) son


antimicrvbianos
potencialmeiite
txicos cot un margen teraputico
estrecho citando son administrados
parenteralmente para tratar infecciones
sislmicas. Ninguno de este grupo se
absorbe al ser administrado por va
oral, todos se excretan por el rin y la
toxicidad se incrementa cuando hay
falla en la funcin renal.
A pesar de esto, los aminoglucsidos se
mantienen como un pilar en la terapia
antimicrobiana, especialmente en el tratamiento de infecciones severas causadas por
bacilos gram ne- | gadvos y ciertas
bacterias gram positivas aerbicas. Los Ags
representan la piedra atiguiar de la terapia
combinada y a pesar de su bien
documentada toxicidad alteraciones en las
funciones auditivas, vestibulares del octavo
par y nefrotoxi- cidad connivan siendo
utilizados debido a su excelente actividad
bactericida
que
es
rpida,
dosis
dependiente, poco influida por el tamao
del inoculo bacteriano y a su Limitada
tendencia a desarrollar resistencia.

Los Ags estn conformados por un


ncleo de hexosa o aminociclitol,
generalmente central al cual se | unen dos o
ms aminoazcares. mediante enlaces glucosdicos. Este aminociclitol es estreptidina
para la estreptomicina y 2desoxiestreptamina para los dems (Fig.
91.1). Los diferentes Ags se distinguen entre
s, por los aminoazcares unidos al
aminociclitol as. la ( neomicina tiene 3
aminoazcares unidos a 2-desoxiestreptamina central, mientras que la
kanamicina y gen- tamicina tienen solo.2
aminoazcares (Fig. 91.2).
(
Mecanismo de accin
Los Ags son bactericidas para las
bacterias susceptibles, por virtud de su
inhibicin irreversible de. la sntesis
proteica, sin embargo el mecanismo
preciso para su actividad bactericida no
est de] todo clara. El evento inicial es
la penetracin a travs de las pormas

Este grupo de antimicrobianos


denominados
aminociclitoles
aminoglucsidos, debido a la presencia
de un anillo aminociclitol en su
estructura
son:
kanamicina
estreptomicina, geniamicina, tobramicina,
arnikacina,
netilmicina,
neomicina, dibekaci- na, sisomicina,
espectinornicina,
paramomicina
e
isepamicina. Algunos datos histricos
importantes se encuentran en la tabla
91 -1.
Los Ags son en
inhibidores de lo

su

mayora,

1 Interfieren con el
complejo de iniciacin,

de la formacin del
pptido.

de la membrana externa, luego al espacin


p^nplcmi- co y a la membrana
citoplasmtica. Esto en parte es
1. Impermeabilidad debida a una falla
en la penetracin del Ag a travs de
las porinas de la membrana externa
de los gramnegativos, a causa de
una falla en el transporte activo o
cambios en las protenas, puede ser
cromo- somal o controlada por
plsmidos.
2.

Baja afinidad del Ag por el


ribosoma bacteriano, debida a una
alteracin en el receptor (protena)
de la estructura de la subunidad
30S, por tratarse de una mutacin
cromosomica Tiene poca relevancia
clnica.
Sin
embargo,
estas
mutaciones son las responsables de
la adquisicin de resistencia brusca
a la estreptomicina y gentamicina
del ente- rococo y a la
espectinomicina del gonococo.

3.

Inactivacin del Ag por enzimas


producidas por las bacterias. Este
mecanismo es mediado por
plsmidos y transposones y es sin
duda el ms relevante en la prctica
clnica. La sntesis de estas enzimas
es constitutiva, es decir es
independiente de la presencia del
Ag.

Los tres mecanismos descritos


pueden encontrarse aislados o en
combinacin. La modificacin enzimtica de
los Ags es llevada a cabo por enzimas
producidas por bacterias que utilizan la
acetil coenzima A (CoA) para acetilar grupos
aminos, AAC por enzimas que utilizan ATP

para adenilar ciertos grupos hidroxilos,


grupo ANT o por enzimas que utilizan ATP
para fosforilar grupos hidroxilos especficos,
grupo APH. Los sitios ms comunes de
modificacin son los grupo amino 3, 2 y 6
y los grupos hidroxilos 2", 3 y 4 2 Las
enzimas que adenilan, acetilan y

Los Ags_contienen muchos grupos


aminos e hidroxilos que no pueden ser
modificados, o si lo son no se traduce en una
prdida total de la actividad, por ejemplo la
acetilacin del grupo amino en la posicin 1
en los Ags de la familia de la gentamicina o
de la ka- namicina no lleva a la prdida de la
actividad de estos Ags (Fig. 91.3).

Ags, es la ms frecuente en este grupo de


bacterias y generalmente se la encuentra
asociada a otras enzimas, esta se manifiesta
por una elevada resistencia a tobramicina y
una elevacin de la CIM de amikacina e
isepamicina.

Adeniiacin de los Ags, ANT

La fosforilacin del grupo hidroxilo


en la posicin 3 es probablemente la
modificacin enzimtica que confiere
resistencia con mayor frecuencia. Kanamicina y neomicina son los sustratos ms
comunes de esta familia de enzimas. Existen
por lo menos siete enzimas diferentes de la
clase APH (3), numeradas de I a VII Se
distinguen entre s por los Ags que modifican y por el tipo o especie de bacterias
donde se las encuentra. As, APH (3)-I est
ampliamente
diseminada
en
Enterobacteriaceae y se la encuentra ocasionalmente en Pseudomonas, mientras que
APH (3>n se encuentra escasamente y
ocurre ms frecuentemente en Pseudomonas
que en Enterobacteriaceae. APH (3L-VI se
ve frecuentemente en Acineto- bacter, es
capaz de modificar a todos los Ags que poseen el grupo hidroxilo en posicin 3. Las
enzimas APH (3) I y 11 pueden modificar
kanamicina y neo- micina confiriendo
resistencia.
Aunque
amikacina
e
isepamicina poseen grupos hidroxilos en
posicin 3, ellos no son modificados lo
suficiente como para producir resistencia en
condiciones normales de. permeabilidad. La
voluminosa sustitucin en la posicin 1-N
de amikacina e isepamicina es la que
aparentemente impide el acceso de APH
(3)-I y II al grupo hidroxilo 3. La
fosforilacin est presente tambin en bacte-

La adeniiacin o nucleotilcin,
ocurre debido a que algunas enzimas pueden
utilizar UTP. La ms frecuente es la del
grupo
hidroxilo
en
posicin
2.
Gentamicina, tobramicina, dibekacina y
kanamicina tienen grupos hidroxilos en
posicin 2, que son modificados por las
enzimas del grupo ANT (2). Aunque
netilmicina, amitkacina e isepamicina tienen
grupos hidroxilos en posicin 2, estos no
son modificados o la frecuencia de la
modificacin es tan espordica que no causa
resistencia.
Una de las causas ms frecuentes de
resistencia a Ags es la adeniiacin por las
enzimas del tipo ANT (2-)I. Esta es
especialmente frecuente en Enterobacieriaceae y Pseudomonas en Estadu. Unidos
y en Europa. La enzima ANT (4)-II que
produce la adeniia- ciu de los grupos 4: es
mucho menos comn en bacilos gram
negativos que la ANT (2)-I. Entre los Ags
comunes solo tobramicina, amikacma.
isepamicina y kanamicina tienen grupos
hidroxilos en posicin 4. Por eso, estas
enzimas no pueden modificar gentamicina,
netilmicina o dibekacina. LB enzima
ANT(4,4)-1, encontrada solo en bacterias
gramposi- tivas. puede adenilar a todos los

Fosforilacin de los Ags, APH

LUSlUJUiau /Agfa en iui> uauiiDS giauiucgcLu vus auu uia-

tintas de las que..se encuentran en cocos grampositi- vos, sin embargo ellas modifican los mismos
grupos funcionales, como los grupos hidroxilos 2", 3 y 4 y al grupo amino j5'.

rias grampositi vas y la enzima es la


APH(3')-III.
Acetilacin de Ags, AAC
Existe una gran variedad de
acetiltransferasas capaces de modificar Ags
que aparte de APH (3\'-l son la causa ms
frecuente de resistencia a Ags. Estas
enzimas son todas N-acetiltransferasas o sea
que no modifican grupos hidroxilos, solo
modifican grupos aminos. Muchos de estos
genes son cromosomaies v se los encuentra
en determinados gneros como Providencia,
Serrana, Acinetobacter y Enterococcus.
Otros genes se encuentran presentes en
plsmidos de una gran variedad de bacterias
gramilegatjvas.
La acetilacin de] grupo amino en
posicin 2' en los Ags que lo poseen:
gentamicina. tobramicina.

netilmicina, dibekacina pero no amikacina,


isepamicina o kanamicina es la causa de
resistencia a Ags frecuente en Providencia.
El gen que codifica a la enzima AAC (2)-I
est presente en el cromosoma de todas las
Providencia stuartii independientemente de
que est expresando o no esa resistencia.
Aparentemente en las P. suartii que son
resistentes, este gen est de-reprimido no
parece tratarse de una induccin provocada
por la presencia del Ag.
La
acetilacin
del grupo
amino en
posicin 3,
intervienen
un
gran
nmero de
genes que
codifican
protenas
del
tipo
AAC
(3)
que
han
sido
clonados y

combinacin con otras enzimas


o permeabilidad. Esta enzima
puede acetilar gentamicina,
tobramicina,
netilmicina,
kanamicina, dibekacina pero no
a amikacina ni a isepamicina. Se
las conoce como AAC (6)-Il.
La enzima hallada con mayor
frecuencia en cocos grampositivos es la
enzima bifuncional APH (2") + AAC(6),
responsable
del
41%
de
resistencia
en
Staphylococcus
como
enzima
nica y cuando
estn involucradas
otras constituye el
49%. Tambin es
la responsable del
alto nivel
de
resistencia
observada en el
Enterococcus
faecalis a los Ags.
accin

secuenciados, Todos parecen ser .mediados


por pls- midos. Cinco tipos generales de
actividad de AAC(3) han sido confirmadas
y un sexto fenotipo AAC (3)-a estara
implicado en la acetilacin del grupo amino
3.
Las enzimas capaces de acetilar al
grupo amino 6', comunes en bacterias gram
negativas, son dos:
l') Aquellas que acetilan amikacina
pero no gentamicina y son
llamadas del tipo I. Los diferentes
genes que codifican esta enzima y
han logrado ser clonados son 9.
Pueden acetilar a todos los Ags
que tienen grupos aminos libres,
excepto isepamicina. Se las
conoce como AAC (6)-I.
2) Aquellas que acetilan gentamicina
pero no amikacina son llamadas
de tipo II de este grupo han sido
clonados dos genes responsables
de la actividad enzrmrica. Uno de
estos genes se encuentra casi
exclusivamente en Pseudomonas,
donde esie es el principal
mecanismo de resistencia a Ags
solo o en

Espectro de

Los Ags son muy activos frente a


bacilos gram- negativos aerbicos, de
accin limitada frente a grampositivos y
son inactivos frente a bacterias anaerbicas. Su accin incluye a Enterobacterias
como Escherichia coli, Klebsiella sp,
Enterobacter sp, Citrobacter sp, Serrada sp,
Proteus spy frente al grupo de no fermentadores
como
Pseudomonas
y
Acinetobacter y otras familias -como
Brusella sp. Frente a Salmonella la
actividad in vitro es sensible pero no tiene
actividad clnica debido a que no tiene
efecto intracelular.
Con respecto a los grampositivos
tiene
accin
nicamente
sobre
Staphylococcus, pero no contra los
Staphylococcus.meticilino resistentes. No
tienen actividad frente a Streptococcus
.beta hemolticos (pyogenes, agalacriae,
etc.), Streptococcus viridans ni pneumoniae.

Los
Ags
tienen
actividad
frente a los
Enterococcus
nicamente si
se emplean en
combinacin
con be- talactmicos o
agentes
que
inhiban
la
sntesis de la pared celular. Con respecto a
los Ags, los enterococos presentan varios
niveles de resistencia, bajo, moderado y
alto. En un estudio reciente, ms del 50%
de
los
enterococos
aislados
de
hemocultivos presentaron alto nivel de
resistencia al menos a un Ag y ms del 45%
a dos Ags. La resistencia a la gentamicina
es tan alta con cifras que alcanzan el 35%,
este alto nivel de resistencia parece estar
relacionado con una tasa ligeramente ms
alta de mortalidad. Los enterococos con
resistencia de alto nivel pueden ser difciles
de tratar an con la combinacin de un
beta-lactmico. Es importante sealar que
se debe realizar la prueba de sensibilidad
individualmente, debido a que los
enterococos pueden presentar alto nivel de
resistencia a genramicina, kanamicina,
tobramicina y estreptomicina a pesar de
presentar solamente resistencia moderada a
amikacina y netilmicina. Los Ags podran
ser usados en el tratamiento de las
infecciones por enterococos pero solamente
despus de un cuidadoso estudio de
sensibilidad in vitro con respecto a los
niveles de resistencia. Las cepas de
Enterococcus faecium son casi siempre
multirresistentes
(beta-lactmicos,
aminoglucsidos) y el tratamiento de estas
cepas es muy difcil, particularmente en
pacientes con endocarditis, sin embargo algunos datos experimentales demuestran
que una terapia triple, depenicilinavancomicina-gentamicina
puede
ser
efectiva.
Las infecciones nosocomiales son un
verdadero problema teraputico, pues
involucran bacterias multi- rresistentes y
terapia combinada. Los Ags son una buena
alternativa, principalmente aquellos que son
menos in activados enzimticamente como
amikacina e isepamicinariPJaturalrnente los
Ags en este tipo de infecciones deben ir en
combinacin con una cefalospo- rina de
ampli espectro cuando se trata de cepas de

Enterobacter o Citrobacter no productoras


de cefalos- porinasas. Contra cepas de
Klebsiella y E. coli productoras de
betalactamasa de espectro extendido, un Ag
junto con una cefamicina o imipenem es lo
recomendado.
Frente
a
cepas
de
Pseudomonas y Acinetobacter los Ags como
amikacina o sepamicina estn indicados en
combinacin con ceftazidima o imipenem.
Por muchos aos los Ags fueron
administrados dos, tres y aun cuatro veces al
da sin embargo investigaciones realizadas
principalmente en la dcada pasada han
sugerido que una dosis diaria puede mejorar
la eficacia y disminuir la toxicidad. Varios
factores, particularmente su actividad
bactericida dependiente de la concentracin
y su prolongado efecto postantibitico,
indica que pueden ser efectivos en
regmenes de dosis nicas diarias.
El trmino Efecto postantibitco
(EP), es un trmino usado por McDonald.
Craig y Kunm para describirla supresin del
crecimiento bacteriano que persiste despus
de una exposicin corta de] microorganismo
a los antirrcrobianos. Por lo tanto el EP es
la actividad bactericida residual persistente
despus que la concentracin en el suero ha
cado por debajo de la CEM y la duracin de
este efecto es dependiente de la
concentracin. La historia del EP se remonta
a los tempranos das de] desarrollo de la
penicilina, ya en 1944 Bigger not una
demora en el desarroho de turbidez despus
de aadir penicilina- sa a los cultivos de
Staphylococcus y Streptococcus expuestos
permanentemente a penicilina G. Aos ms
tarde Parker y col. demostraron que el
Staphylococcus expuesto a penicilina G por
5 a 30 minutos y luego transferido a un
medio libre de penicilina no reasuma su
crecimiento normal aproximadamente en 1 a
3 horas. El efecto supresivo persistente o
perodo de recuperacin despus de la
exposicin a penicilina fue confirmado in

vitro e in vivo por Eagle y col. y fue


demostrado en otros cocos gram positivos.
Sin embargo no fue sino hasta mediados de
los aos 70s que estas observaciones
iniciales fueron descubiertas en bacilos gram
negativos y otros anti- microbianos. Durante
las ltimas dos dcadas e! conocimiento
sobre el EP ha sido demostrado prcticamente en todos los antibacterianos nuevos y
viejos e incluso en antimicticos. El EP
puede ser estudiado en el laboratorio a
travs de lavado repetido, dilucin, filtracin
o por inactivacin del antimicrobiano.
Ai momento se han realizado 14
estudios clnicos involucrando 2.000
pacientes comparando la eficacia y toxicidad
de Ags, 1 dosis diaria versus la administracin de 2 3 veces al da. Aunque la
mayora de estudios han demostrado similar
eficacia y toxicidad unos pocos esrudios han
demostrado mejor eficacia, una baja en la
frecuencia de reacciones adversas, y retardo
en la nerotoxicidad. con una dosis nica
diaria de un Ags ms que con dosis de 2 o 3
veces por da. Por ejemplo el EP para 15
aislados clnicos de enterobacterias seguidos de una dosis fija de 8
mg/Kg de gentamicina produce un EP
de 1,4 a 7,3 horas. La alta eficacia
clnica con 1 dosis diaria de Ag cuando
los niveles del suero y tejidos estn
sobre la MIC por solamente 30 a 40%
de la dosis de intervalo sugiere fuertemente que el EP en Ags tiene
relevancia clnica.
Neisseria,. Yersinta, Vibrio,
Campylobacter, Ae- romonas, Brucella,
Pasteurella, Francisella, Alcali genes, y
Flavobacterium son sensibles a los Ags. Las
bacterias
anaerbicas,
espiroquetas,
Chlamydia, Rickettsia y Mycoplasma son
resistentes.
Las
micobacterias, Actinomyces,
Nocardia
tienen
una
sensibilidad variable segn el Ag.
Legionella es sensible in vitro pero los Ags
no son eficaces in vivo probablemente por
la loca- ,' lizacin intracelular de 1
microorganismo. Corynebac- terium y
Bacillus son moderadamente sensibles.
La paromomicina es un Ag que
tiene actividad sobre parsitos como
Entamoeba histolytica (incluso formas
qusticas), Dientameba fragilis, y
ciertos-helmintos.

Farmacocintica
Debido a que los Ags son
sustancias policati- nicas altamente
polares, se absorben muy poco en el
tracto gastrointestinal. Todos se
absorben muy bien luego de una
inyeccin intramuscular/pues en 30 a
90 minutos se alcanzan concentraciones
plasmticas mximas y son similares
despus de una infusin intravenosa de
una dosis igual. Pueden absorberse rpidamente luego de instilacin en
cavidades corporales con superficies
serosas. De igual forma pueden
absorberse luego de una aplicacin
tpica prolongada en heridas externas,
quemaduras, lceras cutneas con la
consiguiente toxicidad. Con excepcin
de la estreptomicina, existe una baja
unin a la albmina plasmtica. Las
concentraciones
en
secreciones
respiratorias y tejidos son bajas, solo se
encuentran concentraciones elevadas en
corteza renal y en la endolinfa 3'
perilinfa de odo interno esto probablemente contribuya a la toxicidad. La
concentracin en bilis es del 30% y en
lquidos pleural y sino- vial pueden
alcanzar niveles similares a los del plasma, aunque su. difusin puede ser muy
lenta. La inflamacin aumenta la
penetracin de los Ags en cavidades
peritoneal y pericrdica. En LCR las
concentraciones que alcanza son muv
bajas de tal manera que. no son
adecuados para el tratamiento de meningitis por bacilos gram negativos. Era
frecuente el uso de Ags mtraiecal, sin
embargo
el
aparecimiento
de
cefalosportnas de tercera generacin,
prcticamente han anulado esta
prctica.
La administracin de Ags, al final
del embarazo puede producir acumulacin
en el plasma fetal y en el lquido
amnitico. Se ha reportado cfosis en los
bebes de las madres que recibieron
estreptomicina durante el embarazo. Con
respecto a los otros Ags, no se disponen de
datos suficientes, por lo que deben usarse
durante la gestacin, con precaucin y en
ausencia de alternativas apropiadas.
Los Ags se eliminan en su totalidad
por filtracin glomerular. La concentracin
plasmtica de Ags producida por la dosis
inicial o de carga depende slo de]
volumen de distribucin del frmaco.
Como la eliminacin de estos agentes

depende casi por completo del rin, existe


una
correlacin
lineal
entre
la
concentracin plasmtica de creatinina y la
vida media de todos los Ags en los
pacientes con compromiso moderado de la
funcin renal. Es indispensable reducir la
dosis de mantenimiento de estos frmacos
en los pacientes con deterioro de la funcin
renal, debido a que la incidencia de
nefrotoxicidad y ototoxici- dad est
relacionada con la -concentracin con la
que se acumula el Ag. Esto debe hacerse
con precisin pues la concentracin
plasmtica que est asociada con la
toxicidad no .es mayor que la requerida
para el tramiento de muchas infecciones
bacterianas. La determinacin de. la
concentracin plasmtica dei Ag es una
gua
esencial
para
la
administracin.adecuada de los Ags. En
forma ideal debe obtenerse una concentracin plasmtica en el seno de la curva de
fluctuacin tomada justo antes de una dosis
y una concentracin mxima tomada 30
minutos despus de la infusin de una
dosis en 30 minutos, para asegurar la adecuacin de la actividad antimicrobiana
(pico) y para detectar su acumulacin
(valle) .
MONITOREO DE NIVELES
SRICOS DE LOS
MLNOGLUCSIDOS
El objetivo de realizar un monitoreo
de
los
niveles
sricos
de
los
aminoglucsidos es reducir la toxicidad
que suele presentarse .con niveles elevados
tanto en picos como sostenidos. Al
mantener niveles ptimos se reduce la
nefrotoxicidad, ototoxicidad y se optimiza
la recuperacin del paciente. Sin embargo
parece que la incidencia de ototoxicidad no
est en relacin con los niveles sricos,
entonces el monitoreo de la concentracin
de la droga puede no influir en el
aparecimiento de ototoxicidad, por lo que
se recomienda estudios audiolgicos
seriados.
Los casos en los cuales debe
considerarse un monitoreo srico pero no
en forma rutinaria son:
1.
Pacientes jvenes con buena
funcin renal en quienes una
infeccin por gram negativos es
posible pero no probable.
2.

Pacientes ancianos con funcin


renal estable en quienes una

infeccin por gram negativos es


posible pero no hay una fuerte probabilidad y la terapia puede durar
menos de tres das hasta que los
resultados de los cultivos estn
listos.
3.

Pacientes peditricos (no neonatos)


quienes no tienen fibrosis qustica y
cuya dosis inicial esta apropiada
sobre las recomendaciones de la
literatura.
No
requieren
monitoreo
los
pacientes que presenten:
Infecciones bajas del tracto urinario.
O requieran terapia menos de tres das.
Farmacopatologa
Es fundamental considerar que todos
los Ags, debido a su toxicidad poseen un
margen de seguridad muy estrecho. Por esto
la administracin de este grupo de
antimicrobianos debe efectuarse adoptando
precauciones adecuadas.
Ototoxicidad.- Todos los Ags son
capaces de producir disfuncin vestibular-y
auditiva. La toxicidad coclear sevpresenta
en menos del 5% de casos, suele ser levepero a menudo es irreversible y acumulativa, mientras que la toxicidad
vestibular ocurre en menos del 1 % de
casos, es irreversible. Todos estos agentes
se acumulan en forma progresiva en la
perilmfa y endolinfa del odo interno. La
acumulacin predomma cuando las
concentraciones plasmticas son altas y la
difusin de retomo hacia la corriente
sangunea es lenta. La vida media de los
Ags es cinco a seis veces ms prolongada
en los lquidos ticos que en el plasma. La
difusin de retorno se facilita cuando la
concentracin plasmtica alcanza un
mnimo. Por lo tanto la ototoxicidad es ms
evidente en pacientes con concentraciones
plasmticas elevadas en forma persistente.
Aunque todos los Ags son capaces de
afectar las funciones coclear y vestibular es
evidente una toxicidad diferencial de acuerdo al grupo de Ags. as los efectos
vestibulares
predominan
con
la
estreptomicina y la gentamicina mientras
que se afecta principalmente la funcin auditiva con amikacina. kanamicma y
neomicina. a diferencia de la tobramicina
que acta sobre ambos por igual. Estudios
demuestran que la netilmicina es la menos
ototxica, sin embargo la incidencia de

ototoxicidad con este antimicrobiano no es


despreciable, alcanz el 10% en un estudio
clnico. Los daos que se presentan
inicialmente afectan a las clulas ciliares y
luego a los tejidos epitelial y de soporte de
la cclea y el vestbulo. La toxicidad, a
menudo, es irreversible y depende del
nmero de clulas ciliares destruidas el que
la afectacin sea o no permanente, en
relacin a la funcin.
Nefrotoxicidad.- Entre el 5 y el
25% de los pacientes que reciben un Ag
durante varios das presentar deterioro
renal leve, casi siempre reversible, si es que
no ha llegado a la necrosis tubular aguda.
Se presenta debido al acumulo del
Ag en las clulas del tbulo prxima! (la
concentracin en la corteza renal es 5 a 50
veces superior a la srica). Distintas
variables
parecen
influir
en
la
nefrotoxicidad de los Ags. La toxicidad se
correlaciona con la cantidad total de
frmaco administrado. En animales la infusin continua es ms nefrotxica que la
dosificacin
intermitente
y
las
concentraciones plasmticas constantes por
encima de un nivel crtico parecen correlacionarae con la toxicidad en el ser humano.
Estudios recientes en animales indican que
hay menos nefrotoxicidad, sin reduccin
de la eficacia, cuando los Ags se
administran una vez por da. La toxicidad
est en relacin con la dosis administrada y
ha}' que tener especial cuidado en los
pacientes con funcin renal alterada. Existe
variacin de los potenciales nefrot- xicos
entre los distintos Ags, as la neomicina
que se concentra en el grado mximo es
altamente nefrotxica y no debe
administrarse por va sistmica, mientras
que la estreptomicina no se concentra "en
la corteza renal y es la menos nefrotxica.
La mayor parte de la controversia se ha
relacionado con las toxicidades relativas de
la gentamicina y la tobramicina. La gentamicina se concentra en el rin en un grado
mayor que la tobramicina, pero varios
ensayos controlados han dado diferentes
estimaciones de sus nefrotoxici- dades. Los
estudios comparativos con amikacina, sisomicina
y
netilmicina
no
son
concluyentes. El resultado ms importante
de esta toxicidad puede ser la reduccin de
la excrecin del frmaco, que conllevar a
su vez a la ototoxicidad. Es til el control
de las concentraciones plasmticas del
agente, en particular durante el tratamiento

prolongado con dosis altas, sin embargo


nunca se ha probado que la toxicidad pueda
prevenirse evitando las concentraciones
mximas o mnimas excesivas de Ags.
Bloqueo neuromuscular.- Es una
reaccin indeseable que se presenta con
poca frecuencia \ con- siste en un bloqueo
neuromuscular
y
parlisis
flcida
progresiva que puede terminar en paro
respiratone. El Ag implicado con mayor
frecuencia es neomicina y el menos
implicado tobramicina. Se presenta en las
administraciones
masivas
de
Ags,
administraciones
en
bolo,
o
por
administracin intraperitoneal o intrapleural. Se asocia frecuentemente con la
administracin concomitante de anestsicos
generales y/o relajantes musculares,
hipocalcemia o enfermedades como la
miastenia gravis.
Otros efectos indeseables que se
presentan son la disfuncin del nervio
ptico, neuritis perifrica, reacciones de
hipersensibilidad. En la descripcin de cada
Ags se describen otras reacciones
atribuidas a este grupo de frmacos.
Usos clnicos
ESTREPTOMICINA ,
Terapia
antituberculosa
en
combinacin con otras drogas, ya en desuso
debido al aparecimiento de rifampicina y
etambutol.
Tularemia
(Francisella
tularenasis), Peste (Yersinia pestis),
Brucelosis (Brucella sp), sin embargo hay
otras alternativas an- timicrobianas menos
txicas.
Tambin
ha
sido
usada
frecuentemente en el tratamiento de
endocarditis
en
combinacin
con
penicilina. Los efectos colaterales y
toxicidad, son principalmente ototoxicidad
(predominantemente vestibular) ..la cual es
ms probable que aparezca en ancianos, en
pacientes con un previo defecto en el
nervio craneal octavo, con falla de la
funcin renal. Es indispensable dosificar la
concentracin de estreptomicina en suero
para evitar los niveles o picos de
acumulacin durante el tratamiento. La
estreptomicina es una droga utilizada para
tratamiento antituberculoso. Cuando se la
emplea en este caso, la toxicidad se
presenta en un 8% de casos, principalmente
ototoxicidad con disfuncin vestibular
(vrtigo): parestesias, vrtigo, nausea,

tinitus y prdida de las frecuencias altas


(1%), es rara la nefropatia as como la
neuropata perifrica. Entre 4- 5%
presentan
rasb
alrgico
y
fiebre
medicamentosa. En todos estos pacientes se
debe realizar mensualmente un audiograma
y en pacientes ancianos crea- tinina y BUN.
NEOMICINA
Solamente para uso oral y tpico. La
administracin
sistmica
esta
contraindicada debido a la sena toxicidad
de la droga. Se emplea para el tratamiento
de encefalopata heptica por va oral
adrru- nistracin p -a suprimir la flora
fecal. La neomicina junto con eritromicina
o metronidazol suele ser usada en forma
profilctica en ciruga colorectal. La
aplicacin nasal tpica en combinacin con
clorhe- xidina ha sido utilizada para tratar
los
portadores
de
epidemias
de
Staphylococcus aureus sensible a neomicina. Tpicamente se ha utilizado para
otitis externa pero est contraindicado si
hay perforacin timpnica. Se describen
dentro de los efectos colaterales y
toxicidad, reacciones de hipersensibilidad
local. Si la neomicina es excepcionalmente
absorbida a travs de intestino, causa dao
del octavo par y nefrotoxicidad. La
neomicina al igual que la kana- micina si se
emplean junto con anticoagulantes orales
como dicumarol, fenindiona y warfarina
aumentan el tiempo de protrombina
KANAMICINA
Hay
muchas
bacterias,
principalmente bacilos gram negativos tipo
coliformes que son resistentes a kanamicina
y sensibles a tobramicina o gentamicina por
lo que ha sido desplazada totalmente y esta
ha quedado en desuso. Tampoco tiene
accin contra
Pseudomonas.
Tiene
actividad contra mjcobacterias atpicas. Sus
efectos colaterales y toxicidad son similares
a la gentamicina.

GENTAMICINA
Es til para tratamiento teraputico
en el caso de infecciones severas hasta que
se tenga el resultado de los cultivos y
sensibilidades bacterianas. En infecciones
del tracto urinario, neumonas, afecciones
de Pseudomonas y otros bacilos
gramnegativos que son resistentes a otros
antibiticos pero que son sensibles a
gentamicina. Entre los efectos colaterales

y toxicidad se describen ototoxicidad


generalmente vestibular y reversible
despus de descontinuar la gentamicina.
Puede tambin presentarse un alto grado de
sordera. El riesgo es mayor en pacientes
con funcin renal deficiente, pacientes
ancianos y los que reciben terapias muy
prolongadas. El uso de ciertos diurticos
como el cido etacrnico puede incrementar
el riesgo de la ototoxicidad. La ototoxicidad est relacionada con niveles elevados
de gentamicina en el suero valores mayores
de 2 mg/1 y cuando se alcanzan picos tan
altos como 15 mg/1. Estudios de la
concentracin de gentamicina en suero son
indispensables para evitar la acumulacin
de la droga. La nefrotoxicidad es menos
frecuente que la ototoxicidad pero puede
ocurrir especialmente cuando se asocia a
cefalosporinas o cuando hay falla renal o
hipotensin asociada a shock sptico.

La gentamicina junto con amikacina,


kanamj- cina, netilmicina, sisomicina,
estreptomicina y tobra- micina aumentan la
nefrotoxicidad cuando son administradas
junto con anfotericina B. cefalotina, vancomicina,
cyclosporina,
metoxiflurano,
enflurane, antiinflamatorios no esteroidales
y radiografas de contraste. Aumentan la
ototoxicidad la asociacin de stos con
diurticos de asa como furosemida,
bumetani- da y cido etacrnico Puede
producir apnea y parlisis respiratoria con el
uso de ter o agentes bloqueadores
neuromuscuiares en anestesia.
Otros efectos secundarios incluyen
letargo, confusin, depresin, trastornos
visuales, disminucin del apetito, prdida de
peso, hipotensin, hipertensin, erupciones
cutneas,
prurito
urticaria,
ardor
generalizado, edema larngeo, reacciones
anafilactoi- des, fiebre, cefalea, nusea,
vmito, aumento de la salivacin,
estomatitis, prpura, pseudotumor cerebral,
sndrome orgnico cerebral agudo, fibrosis
pulmonar, alopecia, dolores articulares,
hepatomegalia transitoria y esplenomegalia.
Las anormalidades de laboratorio
relacionadas a gentamicina incluyen
aumento de AST, ALT, LDH y bilirrubinas;
reduccin de la hemoglobina, leucocitos y
plaquetas,
esosinofilia,
anemia
y
prolongacin del tiempo de protrombina.
Disminucin de calcio, magnesio, sodio y
potasio.
TOBKIAMICINA
Se usa en infecciones graves debidas
a bacilos gramnegativos. Es dos veces ms
activa que la gentamicina cuando se trata de
infecciones por Pseudomonas pero es poco
activa contra estas bacterias cuando son
resistentes
a
gentamicina.
Es
particularmente til para tratar infecciones
severas por Pseudomonas en combinacin
con un beta lactmico "tal como ticarcilii5~5 pipericiina. Siembargo tiene
actividad mucho menor que la gentamicina
para el tratamiento de Klebsiella. Los
efectos colaterales 3' toxicidad son
similares a la gentamicina. Es indispensable
realizar ensayos de dosificacin de
tobramicina en suero para conocer los
niveles, evitar la toxicidad y asegurar un
buen tratamiento.
AMIKACINA

Debido a su estabilidad frente a las


enzimas inactivadoras de Ags. la amikacina
se ha convenido en el agente preferido para
el traiamiento de infecciones nosocomiales
graves donde las cepas resistentes a la
gentamicina y tobramicina son frecuentes.
Muchos autores consideran que debera ser
utilizada como una droga de resema para el
tratamiento de co- liformes y Pseudomonas
resistentes a otros Ags. Algunos hospitales
han restringido su uso para evitar la
aparicin de cepas resistentes, aunque
algunos investigadores sugieren que esto es
improbable. Una particularidad de esta
droga es su eficicacia en Azfvcobacte- rium
tuberculosis y avium. Los efectos
colaterales y toxicidad son similares a la
gentamicina excepto que el dao auditivo es
ms comn que el vestibular, por lo que
determinar los niveles de amikacina en
suero son indispensables. La toxicidad es
ms probable si el pico es mayor de 30 mg/1
o si la acumulacin de la droga ocurre con
niveles mayores a 4 mg/1.
NETILMICINA
Es til en el tratamiento de
infecciones graves por enterobacterias
sensibles y otros bacilos gramnegativos. Ha
demostrado ser sensible frente a otros patgenos resistentes a la gentamicina y
tobramicina. Los estudios clnicos han
demostrado que netilmicina es eficaz en
sepsis (incluso neonatal), jnfecgio&es-graves de las vas respiratorias, renales,
genitourinarios,
deflTpiely
tii^LBladosT^saJ^^ficres.
quemadurasTfieridas.
infeccionesrintrabdominales
(incluso
peritonitis). Entre los efectos colaterales y
toxicidad se han reportado nefrotoxicidad
generalmente con poca frecuencia y de
naturaleza leve, estos efectos se observan
ms a menudo en el anciano, en pacientes
con historia de compromiso renal, o en pacientes tratados por perodos prolongados o
con dosis mayor que la recomendada y con
frecuencia son reversibles. Al contrano de
los otros Ags, la incidencia de toxicidad
vestibular y coclear es baja. El menoscabo
de
la
funcin
vestDuiar
puede
experimentarse de forma pasajera debido a
los mecanismos compensadores. El
compromiso coclear, que se ha comunicado
en raras ocasiones generalmente es
irreversible. Estos efectos adversos ocurren
principalmente
en
pacientes
con
insuficiencia renal y en los tratados con

dosis elevadas por perodos prolongados.


Otras reacciones adversas incluyen cefalea,
malestar,
transtornos
visuales,
desorientacin, taquicardia, hipotensin,
palpitaciones, trombocitosis, parestesias,
erupcin cutnea, escalofros, fiebre,
retencin de lquidos, vmitos, diarrea y es
muy rara la anafilaxia a la netilmicina

Las anormalidades de
laboratorio
relacionadas
a
netilmicina incluyen aumento
de la glicenua. fosfatas a
alcalina. AST. ALT. bilirrubinas
3' potasio, reduccin de la
hemoglobina, leucocitos y
plaquetas, eosi- nofilia, anemia
y prolongacin del tiempo de
pro-trombina.
ISEPAMI CIA
Es un Ag nuevo derivado
semisinttico de gentamicina B
que posee un alto nivel de
estabilidad a las enzimas
inactivantes de este grupo de
drogas y bajo nivel de toxicidad
renal y tica. Las nicas
enzimas que modifican su
estructura son la ANT(4)-I
(Staphylococcus), ANT(4) y
APH(3)-VL pero tambin
puede ser inactivada por
permeabilidad. El espectro de
accin es muy similar a la
amikacina, otro Ag con alta
estabilidad enzimtica. Dentro
de los usos clnicos la
seoamicina se recomienda en el
tratamiento de las infecciones
severas provocadas por bacilos
aerbicos gramnegativos, en
especial cepas hospitalarias
multirresisientes o en cepas resistentes a
gentamicina y tobramicina. Las infecciones
en las cuales se ha demostrado su eficacia
son las del tracto urinario, aparato
respiratorio bajo, abdomen, infecciones de
hueso y articulaciones, quemaduras e
infecciones de la piel. Los efectos colaterales
y toxicidad son similares a la amikacina.
ESPECTINOM3CINA

reportado: rash alrgico (1%), fiebre


medicamentosa y dolor local en la inyeccin.
Muy rara vez anafilaxis. El dilu- ysnte
contiene benzy] alcohol, que se ha asociado
en los lactantes con el sndrome fatal de
gasping. No es nefrotxico ni ototxico.

PAROMOMICINA
Se administra por va oral. Es utilizado para
el tratamiento de la Entamoeba histolytica y
tiene actividad sobre quistes. Los efectos
colaterales y toxicidad son principalmente
nusea, vmito, calambres abdominales,
diarrea, vrtigo, cefalea y rash.

Este es un antibitico aminociclitol


relacionado
a
los
ammoglucsidos.
Tratamiento de la gonorrea no complicada
debido a cepas de Neisseria gonorrboeae
productoras de beta lactamasa. No est
recomendada para el tratamiento de
Las dosis, presentaciones, vas de
faringitis gonoccica. Se administra en una administracin y nombres comerciales
sola dosis por va intramuscular. Entre, los frecuentes de cada uno de los Ags descritos
efectos colaterales y toxicidad se han se encuentran en la tabla 91-II.

TETRACICLINAS

CAPTULO 92

ANTIBITICOS DE
AMPLIO ESPECTRO:
TETRACICLINAS Y
CLORANFENICOL
Luis Darquea.
Historia.
Tres
antibiticos
tetraciclnicos fueron descubiertos despus de
grandes estudios de seleccin de antibiticos
producidos por microorganismos del suelo:
clortetraciciina (Aureomicina) proveniente del
Streptomyces aureofaciens, oxitetraciclina
(Terramicina) obtenida del Streptomyces
rimosus y la tetraciclina. Rpidamente despus
del desarrollo inicial, las tetraciclinas se
caracterizaron por su alta eficacia frente a las
rickettsias,
bacterias
grampositivas
y
gramnegativas. y varias especies de
chlamydias responsables del linfogranuloma
venreo, conjuntivitis de inclusin y psitacosis
por lo que fueron reconocidos como
antibiticos de amplio espectro.
Aunque existen diferencias y usos
especficos entre las tetraciclinas actualmente

disponibles, existen tambin suficientes similitudes para


estudiarlas como un grupo.
Su empleo se generaliz hasta la dcada de los
80, desde cuando han comenzado a ser reemplazadas por
otros antimicrobianos.
Origen y qumica
La clortetraciciina y la oxitetraciclina tienen un
origen natural, la tetraciclina es producida semisintticamente a partir de la clortetraciciina, la demeclociclina es producto de una mutacin de la cepa de
Streptomyces aureofaciens, la metaciclina, doxicicli- na
y minociciina son todos derivados semisintticos, Las
tetraciclinas son congneres cercanos derivados del
policchco naftacenocarboxamida. (Fig. 92.1).
Espectro de actividad antimicrobiana
Son agentes bacteriostticos, su espectro de accin es muy amplio e incluye a bacterias grampositivas
y gramnegativas, Mycoplasma. Rickettsia. Chlamydia
(agente de la uretritis, linfogranuloma venreo,
psitacosis, conjuntivitis de inclusin y tracoma).
Brucella. Ureaplasma. algunas micobaclerias atpicas y
amebas. Poseen tambin una dbil actividad antimictica. (Tabla 92-1).
Mecanismo de accin
Las tetraciclinas penetran en los microorganismos
por un proceso de. difusin pasiva para vencer la pared '
y transporte activo dependiente de energa para ganar la
membrana celular. Las clulas sensibles

casos pueden actuar enzimas inactivadoras. En todo caso,


la resistencia es cruzada para todos los antibiticos de
este grupo.
Farmacocintica
La absorcin de las tetraciclinas despus de su
administracin oral es algo variable. El porcentaje de
absorcin oral de una dosis con el estmago vaco es de
aproximadamente el 30% para la clortetraciclina, del
60% - 80% para la tetraciclina, del 95% para la
doxiciclina y del 100% para la minociclina. El porcentaje
que no es absorbido se eleva cuando se incrementa las
dosis. La absorcin es pobre en presencia de alimentos
recomendndose tomarlas 1 hora antes o 2 horas despus
de los alimentos. La absorcin tambin se ve dificultada
por la presencia de algunos cationes divalentes (Ca, Mg,
Fe) o trivalentes (Al) como aquellos que se encuentran
en la leche y en algunos compuestos anticidos gracias al
fenmeno de quela- cin que se produce con ellos.
Las concentraciones plasmticas de la diferentes
tetraciclinas varan notablemente..La doxiciclina y la
minociclina se administran por va oral en dosis menores
debido a .su buena absorcin y prolongado tiempo de
vida media (16 a 18 horas). En funcin de este ltimo
parmetro se agrupa a las tetraciclinas del siguiente
modo:
concentran el medicamento de modo que su concentracin intxacelular, es mayor.que la extracelular. Se ligan a
la subunidad 30Sribosomal emuna posicin que bloquea
la unin del aminoaciloRNAt al sitio aceptor en el complejo RNAm-ribosoma. Esto resulta en la inhibicin de la
sntesis de protenas en forma selectiva, pues las clulas
de los mamferos, no concentran tetraciclinas.
Resistencia
Como consecuencia del extenso uso de las
tetraciclinas muchas de las cepas que incluso
inicialmente
fueron
sensibles
(neumococos,
Haemophilus, estreptococos y Bacteroides), han
aumentado su resistencia probablemente por una intensa
presin de seleccin. La resistencia principalmente suele
transmitirse por plsmidos que son transmitidos por
transduccin o conjugacin. Estos plsmidos por lo
general pueden transmitir resistencia a otros
medicamentos como: cloranfenicol, aminoglucsidos y
sulfona- midas.

De accin corta, cuando tienen una l/2 de 6- 8


horas: clortetraciclina, oxitetraciclina y tetraciclina.
De accin intermedia, cuando tienen tl/2 de 12-16
horas: demeclociclina, metacielina
De accin larga, con vida media mayor a 16
horas: doxiciclina, minociclina.
Una vez absorbidas se ligan en proporciones
diversas a las protenas plasmticas pudiendo variar del
20 al 40% para la oxitetraciclina, hasta el 80 al 95% para
la do^ciclina para ser distribuidas a la mayora de tejidos
y lquidos corporales a excepcin del LCR. Se fijan a los
huesos y dientes en desarrollo como consecuencia de la
quelacin con el Ca, donde puede descubrirse por su
fluorescencia. La fluorescencia con tetraciclina es difusa,
tiende a desaparecer de los tejidos normales en un lapso
de 24 horas, excepto huesos y dientes.

La resistencia puede deberse tambin a la carencia


de un mecanismo de transpone activo a travs de las
membranas celulares o a la carencia de permeabilidad
pasiva a las tetraciclinas, dificultndose as la
concentracin intracelular del medicamento. En algunos
\

suspendida y el tratamiento del


involucrado debe ser instaurado.

microorganismo

Hepatitis txica puede ocurrir con la administracin de grandes dosis (2 g/da o ms) en especial por
va IV.; los sntomas incluyen ictericia, azolemia.
acidosis y posiblemente shock. La biopsia revela un
infiltrado graso difuso. Esto sucede con ms frecuencia
durante el embarazo o cuando existe insuficiencia
heptica preexistente.
Toxicidad renal con azotemia ha sido observada
en ciertos pacientes con falla renal. La ingestin de
tetraciclinas una vez pasada la fecha de expiracin ha
sido causa de cuadros clnicos similares al sndrome de
Fanconi, presuntamente debido a los efectos de los
productos de degradacin; con sntomas acompaantes
como nusea, vmito y falla renal.

La minociclina es la nica capaz de alcanzar


concentraciones muy altas en las lgrimas y en la saliva,
caracterstica que le permite erradicar el estado de
portador meningoccico.
Una considerable porcin de una dosis ora] de
tetraciclinas es excretada en las heces. Las concentraciones en la bilis son 10 veces mayores que las ael suero
y parte fiel medicamento puede ser sometido a
circulacin e.ntroheptica contribuyendo a mantener las
concentraciones sricas.
Las tetraciclinas absorbidas son eliminadas extensamente por filtracin glomerular, por lo que sus
niveles plasmticos dependen mucho de la funcin renal.
'Excepcin son la doxiciclina y la minociclina por su
relativamente escasa eliminacin renal.
Farmacopatologa
Las tetraciclinas producen una variedad de efectos
gastrointestinales relacionados con la dosis que incluyen
nusea, vmito, dolor epigstrico, diarrea y colitis
pseudomembranosa. Las reacciones alrgicas son raras.
Al igua! que otros antibiticos de amplio espectro
tambin pueden producir superinfecciones. las mismas
que se deben a la supresin de cierta flora corporal
normal con ia consecuente aparicin de otros
microorganismos patgenos particularmente estafilococos. ciostridios (deben tratarse con vancomicina! y
Cndida. Cuando la aparicin de la supennfeccion es
determinada, la administracin del antibitico debe ser

f~ Debido a la accin quelante del calcio, las teItraciclinas se depositan en los huesos en crecimiento
/pudiendo provocar deformidad o inhibicin del crecimiento y en los dientes: fluorescencia, cambio de color
y displasia del esmalte con hipoplasia dental.
Toxicidad tisular local: ia inyeccin intravenosa
puede producir trombosis venosa, la intramuscular
produce irritacin local dolorosa.
En raros casos ha aparecido fototoxicidad (sensibilizacin a la luz del sol), especialmente con la demeclocicina. La minociclina puede producir alteraciones
vestibulares (vrtigos y nuseas). Con dosis elevadas de
tetraciclinas puede disminuir la sntesis proteica del
husped, efecto antianablico que puede producir dao
renal. Alteraciones en la mdula sea pueden aparecer
con tratamientos largos.
Usos clnicos
Debido a su amplio espectro de actividad, estos
medicamentos se pueden emplear en una gran variedad
de infecciones, sin embargo sus indicaciones han ido
disminuyendo en la medida en que han ido apareciendo
otros antimicrobianos as como cepas resistentes, no
obstante se les reconoce las siguientes indicaciones:

Son
frmacos
de
primera eleccin
en infecciones por
Mycoplasma
pneumoniae.
clamidias (liniogranuloma
venereo.
conjuntivitis
de
inclusin y tracoma! y rickettsias.
Son tiles en
infecciones
bacterianas mixtas
relacionadas con
las
vas
respiratorias (sinusitis
bronquitis). Pueden ser empleadas en el tratamiento del
clera y otras infecciones por Vibrio. Te- traciclina 250
mg cada 6 horas por 7-das; minocicli- na o doxiciclina
100 mg 2 veces al da por 7 das pueden erradicar las
infecciones no complicadas por .gonococos productores
de penicilinasa, pudiendo a] mismo tiempo, controlar
infecciones coexistences por clamidias.
Suelen utilizarse en la peste, tularemia, brucelosis y leptospirosis, de preferencia en combinacin con
un aminoglucsido.
La minociclina a razn de 200 mg diarios por va
oral durante 5 das ha sido utilizada para erradicar el
estado de portador meningoccico. La doxicichna es muy
eficaz en la prevencin de leptospirosis. Una aplicacin
no especfica de la demeelociciina es la hi- ponatremia
crnica debida a una secrecin inadecuada de la hormona
antidiurtica, gracias a que el antibitico hace que las
clulas tubulares del rin se vuelvan insensibles a la
hormona.
En el tratamiento del acn se han empleado con
buenos resultados, al parecer por ser efectivas contra
propionibactenas y por impedir el desdoblamiento en
cidos grasos promflamatnos de las grasas del folculo
sebceo. Se recomiendan dosis bajas por perodos
prolongados.
La demeelociciina por su efecto inhibitorio de la
ADH a nivel de los trbulos renales, ha sido utilizada en
el tratamiento de la secrecin inapropiada de ADH.
Interacciones.
Las
tetraciclinas
pueden
antagonizar la accin de los antimicrobianos bactericidas
activos sobre ,1a pared. Inductores enzimti- cos como
fenobarbital,-fenitona, carbamazepina y el alcohol

pueden reducir
en un 50% la
vida media de la
doxixilina.

Contraindicaciones. Las tetraciclinas no deben


administrarse.a.nios menores de 10 aos, durante el
embarazo y lactancia.
Dosis, preparados y vas. Ver tabla 92-11.
CLORANFENICOL
Es un antibitico de amplio espectro producido
por el Streptomyces Venezuelae, aislado por primera vez
en 1947 de una muestra de suelo de Venezuela. Una vez
determinada su estructura qumica el antibitico fue
preparado sintticamente a partir de 1949 a gran escala. A
causa de las serias reacciones hemato- lgicas
posteriormente identificadas; su uso ha quedado
reservado para ciertos procesos infecciosos serios como:
meningitis, fiebre tifoidea y tifus, es tambin el agente de
primera eleccin para los casos de Fiebre moteada de las
Montaas Rocosas y otras enfermedades causadas por
rickettsias. Actualmente se conoce su actividad sobre
bacterias anaerobias, especialmente sobre el Bacteroides
fragilis.
Las sales del cloranfenicol son muy solubles en
agua y una vez hidrolizadas a nivel tisular originan
cloranfenicol libre que posee una alta liposolu- bilidad.

Propiedades fsico-qumicas
La frmula estructural del cloranfenicol, se ilustra
en la figura 92.1, pudiendo observarse que es un derivado
de nitrobenceno.
Espectro de actividad antimicrobiana
El cloranfenicol es bacteriosttico, tiene un amplio
espectro de accin incluyendo microorganismos
gramnegativos, grampositivos y ri :ettsias, su accin es
reversible al retirar el medicamento. La mayor parte de
las bacterias grampositivas son inhibidas en concentraciones de 1 a 10 mcg/ml y muchas gramnegativas
en concentraciones de 0.2 a 5 mcg/ml; Haemophilus
influenzae, Neisseria meningitidis y algunas cepas de
Bacteroides son altamente sensibles y para ellas el
antibitico puede ser bactericida. Todas las cepas de
pseudomonas tienen resistencia natural a este antibitico.
(Tabla 92 - III).
Mecanismo de accin
El cloranfenicol inhibe la sntesis proteica
unindose en forma reversible a la subunidad 50 S ribosomal bacteriana, cerca del sitio de accin de los
antibiticos macrlidos y clindamicina a los que inhibe
competitivamente. Interfiere notablemente con la
incorporacin aminoacdica a los pptidos recin formados ai bloquear la peptidil transferasa' enzima que es
parte de la subunidad. El cloranfenicol puede inhibir la
sntesis mitocondrial de protenas en las c- lulas de la
mdula sea de los mamferos probablemente a causa de
la similitud de los ribosomas mito- condriales con los
bacterianos.
Resistencia bacteriana
La resisiencia bacteriana tanto de los microorganismos grampositivos como de los gramnegativos es
un problema de relevancia clnica. La resistencia de los
gramnegativos est mediada por plasmados adquiridos
por conjugacin, con la produccin de la enzima
cloranfenicol acetil transferasa que destruye al
medicamento. Estos plsmidos (factores de transferencia

de resistencia FTR) pueden transmitir resistencia a otros


medicamentos tales como tetraciclinas, estreptomicina,
etc. En grandes poblaciones de bacterias sensibles pueden
existir tambin mulantes resistentes menos permeables al
frmaco por seleccin de mutantes; estos mulantes son
generalmente 2 a 4 veces ms resistentes que las
poblaciones originales y surgen en forma lenta en las
personas tratadas, situacin que se ha encontrado para la
E. coli y Pseudomonas.
Farmacocintica
Despus de la administracin oral el cloranfenicol, se absorbe en forma rpida y completa, alcanzando
las concentraciones plasmticas mximas luego de 2
horas. Tambin se puede utilizar la va parenteral. En
dosis de 2 g. en el adulto y de 50 mg/Kg/da. en el nio,
se obtienen concentraciones plasmticas entre. 8 y 10
mcg/ml. En forma de succinalo, se administra en dosis de
25-50 mg/Kg/da sea en forma IM. o IV. En pacientes con
enfermedad gastrointestinal y en recin nacidos la
biodisponibilidad es mayor para el cloranfenicol que para
el palmitato de cloranfenicol, probablemente debido a
una incompleta hidrlisis de este ltimo.
Se liga a las protenas plasmticas en un 30 a 50%
y se distribuye bien por los tejidos penetrando al espacio
intracelular y Lquidos corporales.'incluyendo ei LCR en
ei que su concentracin es aproximadamente un 60% del
de la sangre. Su tiempo de vida media es de 2 horas.

Se inactiva por glucoronoconjugacin: en la insuficiencia heptica este mecanismo se encuentra alterado, pudiendo dar lugar a fenmenos de acumulacin
por lo que las dosis deben reducirse, igual situacin
ocurre en el recin nacido y en prematuros, en el que
existe un dficit fisiolgico del cido glucorni- co.
motivo por el que se contraindica en recin nacidos v en
menores de un ao. El ] 0% se excreta en forma activa
poi la orina por filtracin glomerular y el resto en forma
inactiva por secrecin tubular. Solo pequeas cantioades
del medicamento en forma activase excretan en las heces.
No se requiere de ajuste de las dosis en insuficiencia
renal.
Farmacopatologa
La toxicidad observada con el cloranfenicol,
probablemente, se debe a la inhibicin de la peptidil
transferasa ribosomal, siendo la ms preocupante la
toxicidad hematolgica. La ms importante reaccin
adversa del cloranfenicol, se produce sobre la mdula
sea. De todas las drogas que pueden producir pancitopenia; la droga ms comn es el cloranfenicol, efecto
que puede aparecer en ciertos pacientes aun cuando se
hayan empleado dosis bajas. En una proporcin pequea
de individuos de aproximadamente 1 X
30.1ciclos de tratamiento puede producirse anemia
aplsica fatal, trastorno que parece tener
relacin con la via oral de administracin, en
tanto la ora bacteriana intestinal metaboiiza el
cloranfenicol a un producto txico. En otras
ocasiones, puede producirse una alteracin en la
maduracin de las clulas rojas, situacin que se
encuentra relacionada con la dosis y que puede
manifestarse en la sangre perifrica con
reticulocitopenia, aumento de hierro plasmtico,
disminucin de hemoglobina y se acompaa de
cierto grado de leucopenia y/o trombocitopenia.
Los pacientes que se recuperan de la toxicidad
hematolgica sealada, tienen peligro de
presentar leucemia aguda.
El cloranfenicol no debe ser administrado en
recin nacidos, ya que la inactivacin y excrecin inadecuadas del medicamento, pueden dar lugar a la aparicin del sndrome gris que usualmente aparece entre
los 2 y 9 das de iniciado el tratamiento. Las manifestaciones en las primeras 24 horas son: vmitos, diarrea,
negativa a succionar, respiracin rpida e irregular,
distensin abdominal, perodos de cianosis, flaci- dez,
temperatura baja y shock. Sndrome que implica un 40%
de mortalidad. Es ms frecuente en nios prematuros y
recin nacidos, sobre todo si se usan dosis superiores a
25 mg/Kg de peso da o se alcanzan niveles mayores a
30 mg/1.

Como reacciones de hipersensibilidad se han presentado erupciones cutneas de tipo macular o vesicular.
Otras reacciones relativamente frecuentes son de
naturaleza gastrointestinal, as como alteraciones de ia
flora microbiana intestinal. Se han descrito tambin
encefalopata, neuritis ptica y perifrica, caraiomiopata. estomatitis y proctitis.
Interacciones medicamentosas
El cloranfenicol inhibe en forma irreversible las
enzimas microsomales hepticas del complejo citocromo P 450 prolongando consecuentemente el tiempo
de vida media de drogas que son metaboliza- das por este
sistema como: el dicumarol, fenitona, clorpropamida y
tolbutamida. Reduce el efecto de las sales de hierro y de
la vitamina B12.' Inversamente drogas inductoras
enzimticas como fenobarbital o r- fampicina, pueden
disminuir su vida media dando concentraciones
subteraputicas. Tambin puede an- tagonizar la accin
bactericida de la penicilina y ami- noglucsidos, debido a
que requieren que las bacterias se encuentren en
crecimiento y divisin activas.
Indicaciones
El cloranfenicol es efectivo contra un gran nmero de microorganismos, pero es utilizado en forma
limitada debido a sus efectos adversos en infecciones
serias como los casos de meningitis debida a H. influenzae, meningitis debida a N. meningitides o estreptococcus pneumoniae en caso de alergia a la ampicilina. Contina siendo la droga.de primera eleccin
en casos de fiebre tifoidea debidos a salmonella typ- hi,
no obstante la importancia creciente de la ampici- lina,
cotrimoxazol y algunas cefalosporinas como drogas
alternativas. Se prefiere la administracin oral, en
adultos, 1 g cada 6 horas durante 4 semanas.
La meningitis y la laringotraqueitis del nio y la
neumona del adulto, producida por Haemophy- lus
influenzae, son tratadas con cloranfenicol 50- 100
mg/Kg/da, durante 14 das, por va oral o IV. Se
recomienda la administracin conjunta de ampi- cilina.
El cloranfenicol tambin se ha mostrado efectivo
en el tratamiento de algunas infecciones producidas por
anaerobios, particularmente el Bacteroides fragilis y ha
sido utilizado para algunas de las ms serias infecciones
del sistema nervioso central as como en absesos
cerebrales.
El cloran nicol ha sido utilizado como una droga
alternativa para infecciones debidas a rickett- sias y a
brucellas cuando las tetraciclinas no pueden ser
utilizadas.
Contraindicaciones
Aunque no se han reportado defectos congni- tos
en humanos, no se recomienda su administracin

durante el embarazo. Se encuentra formalmente contraindicado en el recin nacido y en menores de 1 ao de


edad.
Dosis, preparados y vas de administracin

Se encuentra disponible con diferentes nombres


comerciales: Cloromycetin, Acromaxfenicol, Pa- .raxin.
Se expende en cpsulas de 250 mg, ampollas de 250 mg y
1 g, suspensin de 125 mg/5 mi, y ungento oftlmico al
1%.

La dosis usual del adulto es de 500 mg cada 6


horas, de preferencia por va oral. En el nio es de 25- 50
mg/Kg/da.
CAPTULO 93
sexual debidas a chlamydia y por chancroide: sin embargo el
uso se ve limitado por su falta de actividad contra N.
gonorrhoeae, H. influenza, absorcin gastrointestinal errtica,
vida media corta y, niveles sanguneos bajos e inestabilidad en
medio cido. A objeto de corregir parte de estas dificultades se
ha venido moviendo la molcula original de eritxomicina para
obtener nuevos derivados, varios ya en uso clnico y que
permite distinguir dos generaciones de macrlidos:

MACRLIDOS
Y
LINGOS AMIDAS
Edgar Samaniego Rojas.

Con esta designacin se conocen varios


antimicrobianos que derivan de] Streptomyces spp. y que

tienen en comn un anillo lactnico


macrocclico
unido
a
diversos
desoxiazcares. (Fig. 93.1).
La
sustancia
de
mayor
importancia, la eritromi- cina descubierta
en 1952 se ha utilizado en las tres dcadas anteriores para tratar infecciones
respiratorias, de piel y tejidos blandos en
adultos y nios, luego encontr sitio en
el combate de infecciones de transmisin

Primera generacin:

Eritromicina
Oleandomicina
Carbamicina
Espiramicina
Josamicina
Miocamicina.
Segunda generacin:

Azitromicina
Diritromicin
Claritromicina
Rokytamicina
Roxitromicina.
Los macrlidos de la primera generacin se extraen de
diversos tipos de actinomicetos. en efecto, eritromicina
proviene del Streptomyces ervtreus, oleandomicina se
obtiene del Streptomyces antibioti- cus y espiramicina del
Streptomyces ambofaciens. Los macrlidos de segunda
generacin son productos de semisintesis obtenidos a partir
de la molcula de eritromicina..
La descripcin que se hace en este captulo considera
a la eritromicina como antibitico modelo y cuando existen
diferencias especficas con los otros, se sealan.
Espectro de actividad antimicrobiana
Los macrlidos de primera generacin suelen ser
bacteriostticos, pero si se usan en dosis altas y en
bacterias en crecimiento adquieren un carcter bactericida, en tanto los de segunda generacin aun en concentraciones teraputicas son bactericidas contra los
grmenes sensibles. Eritromicina es preferentemente
activa contra grmenes grampositivos pero carece o tiene
escasa actividad contra los gramnegativos; azitromicina y
claritromicina extienden su espectro a varios grmenes
gramnegativos.

Son altamente sensibles a eritromicina: estreptococo, neumococo, Listeria, Actinomyces, Clostridium


tetani y perfringes, Chlamydia tracomatis, Mycoplasma
pneumoniae, Ureaplasma ureolyticum y si bien el
estafilococo es sensible, desarrolla resistencia con cierta
facilidad por lo cual el uso de eritromicina como
alternativa de penicilina en estas infecciones debe
hacerse con precaucin. Los macrlidos no afectan a
bacilos gramnegativos entricos aerobios.
El H. influenza es afectado fcilmente por los
macrlidos de la segunda generacin y de hecho se
consideran de primera eleccin para tratar infecciones
por Chonnebacterium dipbteriae. Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumofila. Chlamydia tracoma- tis.
vanas cepas de Neissena gonorrhoeae y Moraxella
catarralis: para la mayor pane de estos grmenes las
concentraciones inhibidoras mnimas de claritromici- na
solo estn en el orden de 0.08 mcg/ml (Ver tabla 93- I).
Estos macrlidos tambin han mostrado utilidad en el
tratamiento de la diarrea aguda causada por Campylobacter, aunque pseudomonas y enterobactericeas son
resistentes lo mismo que para eritromicina.
Los macrlidos muestran efecto postantibitico
pero los de segunda generacin lo tienen ms prolongado, as claritromicina muestra un efecto tres veces
ms prolongado que eritromicina.
Mecanismo de accin
Estos antibiticos actan inhibiendo la sntesis
proteica, para ello se unen en forma reversible al sitio P
de la subunidad 50S del ribosoma bacteriano, subunidad que muestra una estructura compleja con 33
protenas diferentes y 2 molculas de ARN, as se bloquea la transpeptidacin y posiblemente la translocacin
con lo cual la elongacin de la cadena peptdica se
detiene. Este receptor es el mismo sobre el cual actan
otros antimicrobianos como cloranfenicol o lincosamidas, de all que entre ellos se produce antagonismo competitivo y no procede su administracin
conjunta.
Resistencia
Hay tres procedimientos por los cuales los grmenes inicialmente sensibles se vuelven resistentes a los
macrlidos:
a.

Impermeabilidad de la pared bacteriana como


ocurre con enterobacterias y S. epider- midis.

b.

Mu icin cromosmica inducible en el sitio


ribosamal de unin del antibitico que induce
prdida de afinidad de los macrlidos; esta
forma de resistencia est mediada por

plsmidos, se establece en escaln y es cruzada


a todos los macrlidos, suele presentarse con
grmenes
grampositivos,
Legionella,
gramnegativos y otros.
c.

Hidrlisis de la eritromicina por esterasas y


fosforilasas presentes en enterobacterias. La
resistencia es generalmente cruzada entre todos
los macrlidos.
Farmacocin tica

La
eritromicina base
se
destruye
rpidamente en el
medio cido del
estmago,
por
ello, para usaresa
va es necesario,
como
efectivamente se
ha
hecho,
desarrollar
frmulas
especiales:
tabletas con cubierta entrica, sales de eritromicina tales
como es- tolato, e-tiiuccinato, estearato, mismas que se
disocian en duodeno liberando el antibitico que termina por absorberse. Los macrlidos de segunda generacin son ms resistentes al medio cido y tanto como
en el caso-de la eritromicina su absorcin est retardada
por la presencia de alimentos. Por lo dicho, las cifras
biodisponibles de eritromicina son inferiores a las que
se alcanzan con los macrlidos de segunda .generacin;
en efecto, luego de 250 mg de entromicina oral la
concentracin plasmtica mxima es de. 0.3 .a 0.5
mcg/ml en un par de horas, aun cuando el estolato da
concentraciones ms altas entre 2-4 .mcg/ml conforme a
la dosis; en un tiempo menor la claritromicina da cifras
biodisponibles de 1.5 mcg/ml. P.ra la administracin
IV se dispone de lactobionato que suele dar
concentraciones tan altas como 10 mcg/ml.
Una vez en plasma, cada uno de estos antibiticos
tiene su propia afinidad por las protenas, especialmente
se ligan a la alfa-glicoprotena en porcentajes que varan
de 40-90%; se distribuye ampliamente a los tejidos y
fluidos corporales concentrndose en algunos tejidos
como prstata donde se alcanzan cifras ms altas que en
plasma y por consiguiente los valores CIM resultan ms
efectivos, igual ocurre con lquido sinovial, pleural,
humores, sangre fetal, lugar en el cualfilega hasta el 10%
por transferencia placen- tana, y leche materna. El
traslado al tejido nervioso es incipiente.
Eritromicina es metaboiizada en hgado a una
forma inactiva por proceso de N-desmetilacin. de modo
que apenas el 5% de una dosis oral o el 15% de la
parenteral se eliminan por orina en forma activa; une de
los pocos macrlidos que genera metabolitos activos es
claritromicina de la que. se forma en hgado un residuo
hidroxilado en C14 que conserva actividad antibitica y
por ello prolonga la vida media hasta 6 horas, semivida
que para eritromicina es de apenas 2 horas. La
azitromicina en plasma ofrece una vida media de 40
horas, pero como se concentra en prstata y amgdalas,

en esos tejidos la
vida
media
de
eliminacin es de 23 das.
Eritromicina
se
excreta
por
filtracin
glomerular }' se resorbe
parcialmente en el
sector tubular, otra
va de eliminacin
es la bilis, por la
cual se excreta
cerca del 30% y se somete a recirculacin enteroheptica. Claritromicina tiene un perfil de eliminacin parecido aunque azitromicina sobre todo se
elimina por heces y apenas el 10% o menos lo hace por
orina.
Farmacopatologa
En general los macrlidos son sustancias de
manejo seguro y fcil, las reacciones secundarias que
producen son escasas y leves, direccin en la cual los de
segunda generacin tienen mejores ventajas. Los efectos
indeseables ms frecuentes son de tipo gastrointestinal de
preferencia con las formas orales de administracin:
nusea, vmito, diarrea, dolor epigstrico. La aplicacin
EM es dolorosa, la IV suele producir tromboflebitis, muy
raramente hay reacciones alrgicas: exantema, fiebre,
eosinofilia, urticaria que desaparecen al suspender la
administracin del medicamento. Superinfecciones por
Cndida o C. difficile son excepcionales pero se han
descrito.

En ocasiones eritromicina puede producir colestasis intraheptica que micialmsnte se atribuy al


estolato pero que ms tarde se encontr puede producirse
por las otras sales, suele iniciarse entre 2-3 semanas
despus de iniciado el tratamiento con dolores clicos,
nusea, vmito, fiebre e ictericia: suele atribursele a
trastornos de hipersensibilidad y par ellodebe
investigarse administraciones anteriores; sin embargo la
hepatotoxicidad no aparece en nios aunque en ellos se
ha descrito estenosis hipertrfica de plo- ro. Por ltimo,
las dosis altas por va IV de eritromi- cina pueden
producir ototoxicidad de carcter reversible.
Usos clnicos
Son antimicrobianos de eleccin en infecciones
producidas por Legionella pneumfila, Campylobacter
jejuni, tosferina, difteria, Mycoplasma pneumoniae y
Chlamydia tracomatis.
Las infecciones estreptoccicas y estafiloccicas y todas las dems que no pueden ser tratadas con
penicilina tienen como excelente alternativa a los macrlidos, incluso para realizar profilaxia de la fiebre
reumtica o la trepanomatosis. Claritromicina forma
parte de la terapia triple o cudruple contra H. pylori
Precauciones
No se recomienda usar estos frmacos en infecciones severas como septicemias u osteomielitis en las
que otras sustancias resultan ms apropiadas. Se
contraindica el estol ato de eritromicina en enfermedades
hepticas. No debe asociarse con alcaloides del
cornezuelo de centeno por la posibilidad de producir
ergotismo con necrosis de las extremidades.
Dosis: ver tabla 93-11.
LINCOS AMIDAS
Comprenden dos antibiticos: incomicina y
clindamicina, qumicamente diferentes a los macrlidos pero semejantes a ellos en cuanto al mecanismo de
accin, espectro antibacteriano y caracteres farmacocinticos.
Lincomicina es producida por el Streptomy- ces
lincolnensis, actinomiceto encontrado en el estircol
recogido de terrenos de Lincoln, Nebrasca;
qumicamente es un aminocido unido a un aminoazcar; la clindamicina es un derivado semisinttico de la
anterior con la presencia de C1 en el C7 que al parecer
confiere a la molcula mayor actividad antimicrobiana,
es 2-4 veces ms potente que lincomicina, se absorbe
mejor por el tubo digestivo, ventajas a travs de las
cuales ha desplazado casi totalmente a la primera. La

descripcin que se hace a continuacin considera


principalmente a ia clindamicina. fFig. 93.1).
Espectro antimicrobiano
Estos antimicrobianos tienen un espectro de accin semejante a la eritromicina, de modo que los grmenes grampositivos sensibles a ella lo son tambin a la
clindamicina, los gramnegativos aerobios no sensibles y
los resistentes como enterococos tienen la misma
conducta frente a esta sustancia; para los grmenes
sensibles la CIM es de 04 mcg/ml que se alcanza
fcilmente en todos los tejidos y fluidos corporales con
las dosis clnicas habituales.
Clindamicina es especialmente activa contra
grmenes anaerobios: bacteroides, Fusobacterium,
Actinomyces, Peptoestreptococos, Clostridium perfringes y Campylo-bacter; pero para inhibir a estas
bacterias se requieren concentraciones ms altas que
oscilan entre 0.25 a 4 mcg/ml. No se incluyen en el
espectro de las lincosamidas: Cl. difficile, Neisseria,
Enterobacter y H. influenza.
Clindamicina es bacteriosttica e igual que eritromicina acta inhibiendo la sntesis proteica, mediante
unin al sitio A de la fraccin 50S del riboso- ma
bacteriano. Como esta fraccin del ribosoma constituye
receptor comn para cloranfenicol y ma- crlidos, opera
antagonismo competitivo, como se dijo antes, entre estas
sustancias.
Los mecanismos de resistencia son los mismos
que operan, esto es por medio de plsmidos, con los
macrlidos, por ello la resistencia suele ser cruzada entre
estos. Aproximadamente el 5% de cepas de estafilococos
(incluidos los meticilinorresistentes) y 0- 10% de
Bacteroides fragilis son resistentes a clindamicina.
Farmacocintica
La absorcin oral de clindamicina es buena, el
75% de la dosis pasa a la sangre y es independiente de
los alimentos, no as la lincomicina que en ayunas se
absorbe el 75% y apenas el 25% cuando se administra
conjuntamente con los alimentos. Para administracin
oral se dispone de palmitato de clindamicina y para va
parenter,n fosfato; en el primer caso, luego de 1 hora se
alcanza la concentracin mxima de 2.8 mcg/ml tras una
dosis de 150 mg y, en el segundo, despus de 300 mg en
dos horas la concentracin llega a 5 mcg/ml.

Clindamicina se
une
a
protenas
plasmticas en 80% en
tanto lincomicina slo lo
hace en 25%; la vida
media de la primera es
corta, de 2.5 horas; la
distribucin es adecuada,
con
una
slida
penetracin hs- tica
especialmente en huesos
y lquidos pleural, sinovial y peritoneal, pasa la
placenta pero no llega a
lquido-cefalorraqudeo
aun
con
meninges
inflamadas
Es
ampliamente
metabolizada
dando
algunos metabolitos que
tienen
actividad
antimicrobiana:
Ndimetil y sulfxido de
clindamicina.
La
eliminacin urinaria del
frmaco no metabolizado es escasa, apenas un 10%, pero
tambin se elimina por la bilis, de all que clindamicina
pueda acumularse en casos de funcin heptica
comprometida.
Farmacopatooga
Cerca del 10% de pacientes que reciben clindamicina presentan diarrea y otro porcentaje algo menor
desarrollan colitis seudomembranosa (se incluye lincomicina), ella se expresa por diarrea mucosanguinolenta, dolor severo abdominal, nusea, vmito, cuadro
que a veces suele ser fatal, sobre todo si incide en mujeres de edad avanzada. Este, sndrome es causado por
una toxina secretada por el Clostridium difficile, cepas
que ya existen en el intestino v son seleccionadas con el
uso de estos y otros antibiticos (cefalospori- nas.
aminoglucsidos, penicilinas). E) cuadro puede remitir en
unas tres semanas pero debe enfrentrselo con
administracin de vancomicina o metronidazol ms
hidratacin parenteral e inmediata suspensin del
antibitico. Precisamente por este riesgo es necesario que
clindamicina se administre en casos bien seleccionados.
La administracin IM ocasiona dolor y la IV
puede producir tromboflebitis, si por esta va la dosis es
alta y se administra a velocidad puede ocurrir hipotensin
con colapso cardiovascular, que al parecer est
ocasionado por el contenido de K en la inyeccin.
Escasas reacciones alrgicas como: erupcin cutnea,

fiebre, urticaria, no
revisten
mayor
preocupacin, aunque
casos ms graves como
eritema
multiforme,
anafilaxia, sndrome de
Stevens-Johnson puede
asomar.
Si
bien
clindamicina no es
hepatotxica.
induce
aumento
de
transaminasas
y
favorece el bloqueo
neuromuscular
producido
por
aminogiicsidos
e
inhibidores de placa
neuromuscular.
Usos clnicos
La clindamicina
es particularmente iil
en el tratamiento de
infecciones
por
grmenes anaerobios,
asociada a un aminoglicsido da resultados dramticos en
abeesos e infecciones abdominales severas, peritonitis,
enfermedad plvica inflamatoria. Es una alternativa
importante de penicilina en osteomielitis por Staph.
aureus, profilaxis quirrgica abdominal e infecciones
estreptoccicas. Este antibitico combinado con
pirimetamina ha dado buenos resultados en el tratamiento
de encefalitis por toxoplasma gondii en enfermos
portadores de SIDA.
DOSIS: ver tabla 93-11.
La telitromicina , otro derivado semisinttico de
eritromicina pertenece a un nuevo grupo de antimicrobianos llamados cetlidos, y que difiere qumicamente por carecer de un azcar, la cladinosa, con oxidacin de un grupo OH a grupo cetnico.
La ventaja que este antibitico y su congnere la
cetromicina es que mantiene gran actividad contra
neumococo resistente a penicilina y el resto de macrlidos, a ms del espectro antes sealado para eritromicina, adems el efecto postantibitico es ms largo alrededor de 10 horas contra S pneumoniae.
La absorcin digestiva es fcil, el pico de concentracin se alcanza en 1 hora y el estado estable en un
par de das, en el hgado es afectada por el citocro- mo
P450 dando metabolitos inactivos, el transporte ligado a
protena ocupa el 70%, se distribuye a todos los tejidos e
incluso ingresa a los macrfagos dada su gran

liposolubilidad
intracelular.

dando

garanta

de

su

actividad

tromicina; sin embargo puede agravar el cuadro clnico


de miastenia gravis.

Las reacciones adversas incluida colitis seudomembranosa por C. dificile, son las mismas que los
macrlidos de segunda generacin, aunque no se han
reportado alteraciones auditivas que es el caso de eri-

Ha resultado electiva para tratar neumona por


neumococo adquirida en la comunidad, amigdalitis,
bronquitis, otitis media, aunque el precio es alto. Suele
darse en dosis de 800 mg por da, se vende con el nombre
comercial de Ketek y se presenta en tabletas de 400 mg.
Tambin se ha demostrado que alteran la permeabilidad de
la membrana citoplasmtica e inhiben selectivamente la
sntesis del RNA.(Capitulo 88) <

CAPTULO 94

Espectro antimicrobiano.

GLUCOPEPTIC OS,
OXAZOLIDIN ON AS Y
ESTREPTOGRAMINAS
By ron Nez Freile.

GLUCOPEPTIDOS

Tienen una actividad antibacteriana predominantemente en contra de cocos grampositivos como: ^


S. pyogenes, S. agalactiae, Enterococcus, S. pneumoniae, S. aureus, S. epidermidis, S. viridans, Pepiococcus y Peptostreptococcus. Tambin se han reportado
sensibles algunos bacilos grampositivos como: Clostridium, Listeria, Bacillus, Propionibacierium.
Mecanismos de resistencia.

No tienen actividad contra bacterias gramneLos glucopptidos son antibiticos naturales, con gativas excepto N. gonorrhoeae . A pesar de que la
estructuras qumicas complejas, que se obtienen de los resistencia a la vancomicina por la mayor parte de los
actinomicetos. La vancomicina fue aislada de la tierra de
Borneo en 1955, del Streptomyces orientalis. en tanto que
la teicoplanina se aisl del Actinoplanes tei- <
comyceticus, en un suelo recogido de la India en 1978. *
La vancomicina fue usada clnicamente desde hace ca- <
si medio siglo, mas su uso se restringi debido al arribo ^
de las penicilinas antiestafiloccicas, las que desplazaron
en un principio la utilizacin de este antimicrobia- ^ no.
Un nuevo glucopptido con ca-ractersticas farma- <
cocindcas muy particulares es la dalbavancina, la cual
tiene estudios clnicos de fase III.
Estructura qumica.
Los glucopptidos tienen como estructura bsica un
heptapptido en el cual destacan dos azca- | res: glucosa
y vancosamina, dos unidades hidroxiclo- rotirosina y tres
sistemas fenilglicina. Las diferencias qumicas de la
teicoplanina le confieren mayor lipo- solubilidad y por
consiguiente mejor penetracin tisu- lar. Ver figura 94-1.
Mecanismo de accin.

Los glucopptidos son antibiticos bacterici- ' das


que actan inhibiendo la biosnlesis del mayor t polmero
estructural de la pared bacteriana, e! ppti- ( doglucano.
fijndose a los pptidos que contienen D- alanil-D-alanina
a nivel del extremo carboxiico libre. 1 Actan en la
segunda etapa de la sntesis del pptido- glucano, por lo
que no tienen resistencia cruzada con los mismos.

tiene muy alta. La vida media de vancomicina es pequea


y la de teicoplanina casi diez veces superior, lo que
permite su administracin en dosis nica cada da. La
vancomicina penetra de manera irregular en LCR cuando
las meninges se hallan inflamadas. Los glucopptidos
tienen escaso metabolismo heptico acompaado de una
predominante eliminacin renal. (Tabla 94-1). Una
caracterstica particular de dalbavancina es la prolongada
vida media que permite administrarla hasta una vez por
semana.
Farmacopatoioga
Al inicio de su comercializacin la vancomici- na
fue llamada lodo del Mississippi debido a su alto grado
de impurezas, las que motivaron su relativa toxicidad. Se
ha reportado ocasionalmente nefro y ototoxicidad, la que
es mayor cuando se combina con un aminoglucsido. La
infusin rpida de vancomicina en algunos pacientes
determina la aparicin de un rash en cara, cuello y trax
acompaado de hipotensin, este sndrome se ha
denominado el hombre rojo, por lo que^en algunos
casos se aaden anthis- tammcos. Ocurre tromboflebitis
en 13% de pacientes con accesos venosos perifricos.
Leucopenia reversible dosis dependiente..
Interacciones medicamentosas.

94.1 Estructura de la vancomicina y la teicoplanina

microorganismos grampositivos es rara, se ha visto un


aumento importante de cepas de enterococos resistentes a
vancomicina. (VRE). Se han descrito cuatro fenotipos de
resistencia de VRE, vanA, vanB, vanC y vanD. El
fenotipo vanA determina la resistencia a vancomicina y
teicoplanina; el vanB induce resistencia solo a
vancomicina y no a teicoplanina; el vanC se asocia a bajo
nivel de resistencia a vancomicina y susceptibilidad a
teicoplanina y por ltimo, el fenotipo vanD acta de
manera similar al vanB y ha sido observado solamente en
algunas cepas de E. faecium. (Capitulo 87). En 1997 en
Japn se reportaron cepas de estafilococos meticilinoresistentes con susceptibilidad disminuida a vancomicina
definidos como S. aureus con resistencia intermedia a
Vancomicina (VIRSA) con una MIC entre 8 y 1 ug/'mL.
En el 2002 se reportaron las primeras cepas de S. aureus
con alto nivel de resistencia a vancomicina (VRSA).
Farmacocintica.
Tienen escasa absorcin oral, por lo que la
vancomicina se usa por va enteral en pocas indicaciones;
se pueden administrar por va IV o IM . La vancomicina
tiene baja fijacin proteica en tanto que la teicoplanina la

Cuando se administra vancomicina oral, debe


evitarse su administracin con colestiramina, ya que sta
se liga a los glucopptidos y los inactiva; por va oral
adems disminuyen la absorcin de digoxina. Los
glucopptidos tienen un efecto sinrgico contra los
estafilococos cuando se combinan con aminoglu- csidos,
rifan icina, fosfomicina, cido fusdico o cotrimoxazol. En
combinacin con aminoglucsidos se ha evidenciado
sinergia contra estreptococos y enterococos.
Contraindicaciones. Se contraindica en alergias a
los glucopptidos.
Usos clnicos

7.

Los glucopptidos son antibiticos muy selectivos


que deben ser prescritos ante evidencia micro-biolgica
confirmada de grmenes sensibles, con cultivo y
antibiograma, o
en casos de
infecciones
graves
que
amenacen
la
vida
del
enfermo. Sus
indicaciones
son:
1.

Las oxazolidinonas son una nueva clase de a


tibiticos sintticos, por lo que al no ser de origen n I
tural no se han desarrollado genes de resistencia. L:

Infecciones por S. aureus resistente a meti- cilina.


En especial en sepsis, endocarditis, neumona,
celulitis etc. Se recomienda combinarla a
rifampicina o aminoglucsi- dos.
2.
Infecciones por S. epidermidis resistentes a
meticilina. En infecciones asociadas a prtesis o
implantes como vlvulas cardacas, tubos de
derivacin ventricular, catteres intraperitoneales
o intravasculares. Se recomienda a la vez, el retiro
del material protsico.
3.
Infecciones por S. pneumonieae resistente a la
penicilina. En neumona y en meningitis,
.tomando en cuenta la deficiente penetracin d
vancomicina en LCR.
4. Infecciones por C. difficile . En casos de diarrea,
enterocolitis o colitis pseudomem- branosa, se
recomienda la formulacin oral de vancomicina.
5.
Infecciones en neutropnicos. En las que se
sospecha la presencia de grmenes grampositivos resistentes.
6.
En infecciones por Streptococcus o Enterococcus resistentes a (3-lactmicos en pacientes
alrgicos 0 a penicilina.
Como terapia emprica en infecciones gra
ves y severas en las que se presuma la presencia
de grmenes grampositivos multirre- sisientes.

laboratorios Dupont desarrollaron estos antibitico.'partir de molculas inhibidoras de la monoaminox dasa,


en las que se vio un efecto antimicrobiano. y c las que
.se han obtenido el Iinezolid y el eperezob

Dosis, preparados y vas de


administracin.
Vacomicina se recomienda administrarla por la ruta
IV, y ltimamente se ha descubierto que la perfusin
continua alcanza niveles ms altos y ms estables

en sangre. Teicoplanina se puede administrar tambi {


por va IM diaria. Slo vancomicina presenta una fe
mulacin oral. Ver tabla 94-11
OXAZOLIDIN ON AS

Estructura qumica.

Actualmente, slo se ha aprobado para uso cJ


nico el Iinezolid, en tanto que el eperezolid se hal 1 en
estudios de fase clnica. Ver figura 94-2.
Mecanismo de accin.
Las oxazolidinonas son inhibidores de la snt sis
proteica ribosomal, y a la inversa de otros antibi ticos
con igual mecanismo de accin, estos antibii eos
impiden la formacin del compiejo de iniciacic < 50S,
que es el primer paso mediante el cual las ba terias
ensamblan los ribosomas a partir de sus subur dades
disociadas. Linezolid se liga a la subunidad 5C cerca de
la interfase con la subunidad 30S, en un sit

cercano donde acta el cloranfenicol, la chndamicina y la


lincormcina. Por su mecanismo de accin particular, el
linezolid no tiene resistencia cruzada con estos tres
antibiticos. La actividad in vitro del linezo- lid es
considerada como bacteriosttica, a la inversa de otros
antibiticos con similar mecanismo de accin de tipo
bactericida.
Espectro antimicrobiano
Su espectro incluye a los cocos grampositivos
como S. aureus meticilino-sensible y S aureus meticilino-resistente; S. pneumonieae sensible y resistente a
penicilina, enterococos sensibles y resistentes a la
ampicilina. Frente a los estreptococos es bactericida, en
tanto que es bacteriosttico frente a estafilococos y
enterococos.
Mecanismo de resistencia.
Se ha visto que es difcil inducir la resistencia al
linezolid in vitro. Sin embargo 5. aureus, E.fae- calis y E.
faecium han desarrollado mutaciones especficas del gen
que codifica el dominio V del RNA ri- bosomal 23S, de la
subunidad 5GS. Las bacterias grampositivas desarrollan
resistencia a las oxazolidi- nonas. cambiando el objetivo
ribosomal de] antibitico, en tanto que la resistencia por
parte de las bacterias gramnegativas, se explica por un
mecanismo de eflujo. La resistencia ha emergido durante
tratamientos de tipo prolongado, focos de infeccin no
drenados o persistencia de catteres. Los puntos de corte
de sensibilidad para enterococos, estafilococos y neumococos es < de 2, 4 y 2 ug/mL respectivamente.
Farmacocintica
Linezolid es uno de los pocos antibiticos de
amplio espectro que tienen una excelente absorcin oral
sin ser afectado por los alimentos, luego de su ingesta
oral, llega a su pico mximo de biodisponibili- dad

aproximadamente a las dos horas. Su metabolismo es


heptico y no interfiere con el sistema del Ci- tocromo P450. Se elimina por el rin, tiene estos caracteres
cinticos:
Biodisponibilidad > 95%
Pico srico.......................... 13 mg/L (600 mg)
Vida media.......................... 5 h.
Fijacin proteica................. 30%
Vol distribucin.................. lL/kg.
Metabolismo....................... heptico (60%)
Eliminacin........................ renal (80%)
El linezolid desencadena diarreas, nusea, vmito,
cefalea, ir'minio, se contraindica en casos de hipersensibilidad a la sustancia.
Usos clnicos.

Linezolid est indicado para el tratamiento de


infecciones causadas por Entewcoccus faecium vancomicin-resistente (VREF); neumona nosocomial
causada por S. pneumoniae o S. aureus meticilino
sensible o meticilino resistente. Infecciones de piel y
tejidos blandos causadas por estafilococos o S. pyogenes, y neumona adquirida en la comunidad causada por
S. pneumoniae o S aureus. Osteomielitis o artritis sptica
causada por S. aureus meticilino resistente.
Cabe mencionar, que Iinezolid es una excelente
alternativa de tratamiento secuencial ambulatorio por va)
oral, para todas aquellas infecciones causadas por S.
aureus, que justifican un tratamiento prolongado y que por
razones de costo hospitalario podra realizarse de manera
ambulatoria.
Interacciones medicamentosas.
Al ser :dl Iinezolid un derivado de la monoaminooxidasa, interacta con frmacos adrenrgicos y
serotonrgicos. Al combinarse con adrenrgicos como
adrenalina, dopamina o epinefrina, las dosis de stos deben
ser reducidas. Se recomienda no combinar al Iinezolid con
clindamicina, lincomici- na o cloranfenicol ya que puede
existir competencia en el sitio de fijacin ribosomal.
Dosis, preparados y vas de administracin.
(Tabla 94-111)
ESTREPTOGRAMINAS
Las estreptograminas son antibiticos naturales
derivados de Streptomyces pristinaspiralis. Su primer
derivado fue la pristinamicina que ha sido usada como
formulacin oral para infecciones por S aureus, debido a
su escasa solubilidad. Las pns- tinamicinas contienen dos
subunidades macrolacto- nas la IA y la HA, que.
pertenecen a las estreptograminas B y A respectivamente.
De estas molculas se han desarrollado dos derivados
sintticos solubles en agua, la quinupristina y la
dalfopristina.
Estructura qumica.

El nico frmaco comercializado de las estreptograminas se halla conformado por la combinacin de


quinupristina y de dalfopristina, que son derivados
semisintticos de la pristinamicina. Se combinan en una
proporcin de 30:70 para quinupristina y dalfopristina
respectivamente, con lo que se ha podido crear una
formulacin intravenosa. Ver figura 94-3.

Mecanismo de accin.
Las estreptograminas actan de manera similar a
los macrlidos o las lincosamidas. ya que se ligan a la
unidad 50S del ribosoma inhibiendo la sntesis de
protenas bacterianas. Quinupristina/dalfopristina actan
produciendo constriccin del canal de extruccin del
ribosoma bacteriano, lo que impide que los poli- pptidos
producidos por el mismo, puedan ser liberados. A pesar de
que estos antibiticos son bacterios- tticos de manera
aislada, cuando se hallan combinados actan como
bactericidas, son ms potentes y mantienen su accin
antimicrobiana an si las bacterias son resistentes a uno
de sus componentes. Este sinergismo se explica por el
cambio conformacional que sufre el ribosoma microbiano
luego de su fijacin con la dalfopristina.
Mecanismo de resistencia.
El mecanismo ms importante de resistencia en
contra de las estreptograminas, opera por accin de los
genes erm (erythromycin resistance mediase) al que se lo
denomina
MLSB(MacrIido,
Lincosamina,
Estreptogramina B). Estos genes codifican la produccin
de una enzima que disminuye el grado de fijacin de la
eritromicina, la clindamicina y las estrep- tograminas del
grupo B. Por suerte este mecanismo de resistencia no se
transmite para las estreptograminas del grupo A, por lo
que la combinacin quinupris- tina/dalfopristina permite
mantener la sensibilidad al antibitico a pesar de existir
resistencia a uno de sus componentes. Tambin se ha
descrito resistencia por bombas de eflujo y por
modificacin enzimtica. Los bacilos gramnegativos son
resistentes a las estreptograminas de manera natural,
debido a la impermeabilidad de la membrana externa.

Espectro antimicrobiano
El espectro -antimicrobiano ms importante de las
estreptograminas es contra las cepas de Ente- rococcus
faecium resistentes a vancomicina. No es activo contra
Enterococcus faecalis. Es activo en contra S. aureus y S.
epidermidis sensibles y resistentes a meticilina, S.
pyogenes, S. pneumonieae sensibles y resistente a
penicina, C. jekeium ,y S. agalac- tiae. Los grmenes
gramnegativos como H. Influenzae, N. meningitidis,
M.catarrhalis, Legionella spp, M.pneumonieae y
Chlamydia spp son tambin sensibles. De la misma
manera es activo contra algunos anaerobios como
Bacteroides, Prevotella, Clostridium, Fusobacterium,
Actinomyces, y Peptostreptococcus .

Farmacocintica.
Las estreptograminas no se absorben por va oral,
tienen un mejor volumen de distribucin que los betalactmicos. Poseen la particularidad de tener una excrecin
fecal importante. Ver tabla 94-IV

resistentes como E. fa.eci.um resistente a vancomici- na, y


. aureus resistente a meticilina.
Contraindicaciones
Alergia a los derivados de la pristinamicina.

Farmacopatologa

Interacciones medicamentosas
Flebitis en 5%, artralgias 2%. Aumento de la
Puede ser sinrgica la asociacin con rifampi- cina,
bilirrubina indirecta.
doxiciclina, vancomicina, gentamicina o cipro- floxacino.
Al inhibir el CYP3A4 puede aumentar la concentracin
Usos clnicos
srica de amlodipino, nifedipino, ve- rapamilo, estatinas,
Se recomienda la combinacin quinupristina- diazepam,
midazolam,
astemizol,
terfenadina,
/dalfopristina en: neumona comunitaria, neumona carbamacepina, quinidina, metilpredni- solona, cisaprida,
nosocomial, bacteriemia, infecciones de piel y tejidos tacrolimus y ciclosporina.
blandos, osteomielitis, infecciones en prtesis articulares o
material de osteosntesis y fundamentalmente en
Dosis, preparados y vas de administracin.
infecciones causadas por microorganismos multi- (Tabla 94-V).
CAPTULO 95
y la cinoxacina, que no se tradujeron en adelantos
importantes frente a su precursor. En la dcada del 80 se
busc afanosamente una cefalosporina de tercera generacin
o un amino- glicsido que pudiera administrarse por va oral
sin conseguirlo, pero el advenimiento de las 4-fluorquinolonas con la norfloxacina a la. cabeza, introdujeron
importantes avances en la terapia antiinfecciosa, por va
oral; en efecto, las flor quinlo as presentaban un espectro
ms amplio en relacin a sus congneres de primera
generacin, eran activas incluso contra grmenes resistentes
a aminoglicsidos y productores de betalactamasa y el
desarrollo de resistencia bacteriana creca en forma
demasiado lenta.

INHIBIDORES DE
GIRAS A: QUIN
OLONAS
Edgar Samaniego Rojas.

Se consideran los siguientes grupos:

INTRODUCCIN

Se trata de un grupo de
antimicrobianos de sntesis que tienen en
comn una capacidad peculiar y nica de
afectar la vida de las bacterias. Su
historia se inicia en 1962, ao en el que
Lescher
realizando
ensayos
de
purificacin de cloroquina obtuvo la 7cloroquinolina y la encontr con cierta
actividad antibacteriana, de esta ltima se
obtuvo por primera vez el cido
nalidxico, sintetizado al azar y con
propiedades antibacterianas ms amplas
y potentes que la sustancia matriz. Pero el
cido nalidxico desarrollaba rpidamente
resistencia y slo present espectro
reducido, por lo cual el uso clnico
rpidamente se fue restringiendo.

A esta primera quinolona le


siguieron el cido oxolnico, el pipemdico
Pefloxacina

a)

Quinolonas de primera generacin:

Acido nalidxico

Acido pipemdico

Cinoxacina

Acido oxolnico
Acido piromdico.
b)

De segunda generacin, quinolonas fluoradas.

Amiioxacina
Ciproloxacina
Difloxacina
Enoxacina
Fleroxacina
Floxacina
LevofJoxacina
Lomefiloxacina
' Norfloxacina
Ofloxacina

Pirfloxacina

Rufloxacina
Temafloxacina.

Pseudomona aeruginosa ni los grmenes gram positivos


son afectados por este grupo de antimicrobianos.

Tercera generacin:
Gatifloxacina
Grepafloxacina
Esparfloxacina
Trovafloxacina

Las quinolonas de segunda generacin y en general las fluorinadas tienen un espectro ms amplio de
actividad, son rpidamente bactericidas, basta 19
minutos para que las bacterias mueran bajo la accin de
ciprofloxacina o 52 para norfloxacina, en tanto cido
naidxico requiere de cerca de 90 minutos para cumplir
la misma accin. A ms de las bacterias afectadas por las
quinolonas de primera generacin, estas actan contra
Salmonella, Shigella, Neiseria, H. influenza, Legionella,
Branbamanella catarralis, Gard- nerella vaginalis, Vibrio
cholerae, Campylobacter je- juni e incluso Pseudomona
aeruginosa. Naturalmente el nivel de sensibilidad de
estos grmenes vara para cada uno de los
antimicrobianos segn se observa en la tabla 95-1.

d) Cuarta generacin:
Clinafloxacina
Moxifloxacina
Sitafloxacma.
Estructura qumica
La estructura bsica de las quinolonas es la presencia de un cido carboxlico en posicin 3 con tomos
de oxgeno a su alrededor. (Fig. 95.1). La presencia de un
radical piperazil en posicin 7 confiere a la molcula
actividad contra Pseudomonas y la presencia de F en
posicin 6 aumenta tanto la actividad antibacteriana
como el espectro de accin.
Espectro antibacteriano
Las quinolonas de primera generacin y especficamente el cido naidxico tienen un espectro reducido que se limita a las bacterias aerbicas-gramnegativas: E. coli, Klebsiella, Enterobacter y Proteus, y

a pesar de que el cido oxolmco y la cinoxacina son 4 -6


veces ms potentes que el cido naidxico, quedaron
confinados para tratar infecciones de vas urinarias. Ni la

Las 4-fluorquinolonas, a diferencia de las de


primera generacin ofrecen actividad contra bacterias
aerobias grampositivas incluyendo cepas productoras de
betalactam; a y S. aureus meticilino resistente, pero
ninguna acta contra estreptococos con la efectividad
que lo hacen penicilinas y cefalosporinas.
Contra grmenes anaerobios, estas sustancias
tienen dbil actividad y requieren concentraciones muy
altas que limitan su utilidad, ciprofloxacina puede ser til
contra Bacteroides ragilis y lo mismo oflo- xacina, pero
el nivel de sensibilidad es mayor en caso de Bacteroides
ureolyticus. Las quinolonas de tercera y cuarta
generacin: trovafloxacina, gatifloxacina, si- tafloxacina,
tienen mayor actividad y amplan su espectro sobre
grmenes anaerobios.

A
concentraciones
1-4 veces la
inhibitoria mnima
ejercen
actividad
bactericida,
tienen
efecto
postantibitico
de 3-6 horas
sobre
estafilococos,
enterobacterias y P.
aeruginosa; sin
embargo
precisa conocer
que los estudios
in
vitro
revelaron una
curva bifsica
sobre
el
crecimiento
bacteriano; en
efecto,
las
concentraciones
ms bajas de
quinolonas actan como bacteriostticas pero las
concentraciones altas son progresivamente bactericidas
sin embargo al suspenderlas, las nuevas concentraciones
se muestran cada vez menos bactericidas; finalmente, si
se aumenta an ms la concentracin, el efecto
bactericida vuelve a aumentar. Se considera que esta
conducta obedece a que a una determinada
concentracin, la accin bac-teriostitica impide la
sntesis de una protena que participa en la accin
bactericida, en efecto, si previamente se inhibe ila
sntesis de protenas (por ejemplo administrando
jifampicina) la accin bactericida de las quinolonas
disminuye.
Mecanismo de accin
En las bacterias el DNA tiene un doble filamento y
su longitud alcanza 1300 um., sin embargo, el cuerpo
mismo de la bacteria apenas llega a 2 um. de longitud y 1
um de ancho; esta dificultad topolgica se allana
mediante una sui gneris acrobacia que ejecuta el DNA
para la transcripcin y consiste en enrollarse formando
pequeas vueltas o dominios, 65 en total, cada dominio
se fija al corazn del RNA por uno de sus segmentos en
65 lugares independientes. Pero los dominios requieren
un acondicionamiento adicional, deben reducirse para
minimizar su volumen y lo hacen formando estructuras
compactas que se designan supergiros, mediante el

concurso de TP. de modo que al trmino del proceso, el


DNA describe una superespiral y adquiere la estructura
de filamento nico. Para que cada dominio se fije al corazn del RNA, debe intervenir una enzima realizando
incisiones en cada una de las cuales se siembra un
supergiro y la misma enzima que ha enrollado ai
DNA y ha realizado la incisin debe sellar la unin, esta
enzima es la girasa del DNA o topoisomerasa II. Estos
procesos dirigidos por la girasa del DNA. son
fundamentales en los mecanismos de replicacin y
transcripcin de operones y recombinacin del DNA.
(Fig. 95.2).
La girasa del DNA est constituida por 4 subunidades 2A y 2B, codificadas por sus respectivos genes:
gyrA y gyrB; las subunidades A son las encargadas de
producir las incisiones o melladuras en el corazn del
RNA, en cambio las subunidades B son responsables de
la enrolladura de los filamentos hasta integrar la
superespiral, de nuevo intervienen las A para insertar los
resortes y tapar o sellar las incisiones. En los grmenes
gram negativos acta la topoisomerasa II y en los gram
negativos la IV.

Las quinolonas afectan tanto a las subunidades A


como B de la girasa del DNA, de modo que bajo su
presencia varias roturas (incisiones) del filamento quedan
sin repararse y algunos supergiros no se reducen de
volumen o no se insertan al corazn del RNA; el
resultado de la interferencia es que el DNA pierde su
forma superenrollada aumentando de volumen o no se
insertan al corazn del RNA. creando una gran necesidad
de espacio intracelular: clnicamente se traduce por
elongacin anormal de las bacterias primero y muerte
celular despus. La girasadel DNA bacteriana es 1.000
veces ms sensible a la accin inhibidora de quinolonas
que las topoisomerasas de clulas de mamfero.
Pero las quinolonas tambin inhiben latopoisomerasa II que participa en el enrollamiento del DNA, de
clulas neoplsticas slo que requieren concentraciones
ms altas y la sntesis de derivados especficos para inhibirla, abre expectativas de carcter antitumoral.
Resistencia bacteriana
Si bien hay muchos trabajos que muestran in vitro
la seleccin de variantes bacterianas con reducida
suceptibilidad a las quinolonas, desde el punto de vista
clnico, la frecuencia de aparicin de resistencia
espontnea, especialmente a las quinolonas fluorina- das
ha sido relativamente baja, en efecto, la frecuencia de
mutacin se expresa en el orden de lO7 a O8 hasta el
momento.
En ia aparicin de resistencia a las quinolonas,
parece que los plasmidios no son la forma escogida por
las bacterias y quiz por ello, no ha aparecido resistencia
a estas sustancias con la celeridad que ocurri en el caso
de cloranfenicol o betalactmicos, queda de consiguiente
el otro mecanismo: la mutacin cromosmica

espontnea, estos cambios mutaciona- les afectan a la


subunidad A de la girasa del DNA y tambin a la
subunidad B por un cambio del segmento llamado nal-31
controlada por genes gyr. La bacteria muante, presenta
cambios conformacionales en ciertas protenas de la
membrana exterior y alteraciones en la conformacin de
las poninas especialmente de la porina llamada ompF,
ello dificulta la permeabilidad de la pared celular a la
difusin de las quinolonas, sobre todo en grmenes como
Klebsiella, Pseu- domona, Enterobacter; y como este
trastorno se observa para otras sustancias, la alteracin
conformacio- nal de ompF da resistencia cruzada con
tetraciclinas,
cloranfenicol,
betalactmicos
y
aminoglucsidos; y por cierto entre una quinolona y las
dems.
Farmacocintica
Absorcin: Las quinolonas se absorben rpidamente por va digestiva aunque la presencia de alimentos retarda la absorcin, las concentraciones
plasmticas ms altas se alcanzan entre 1-2 horas aunque
los niveles plasmticos son dosis dependientes, despus
de administrar 500 mg la ofloxacina o fleroxacina
.alcanzan los niveles ms altos entre todas las quinolonas
y el cido nalidxico las ms bajas (tabla 95-11), desde
luego las concentraciones plasmticas de las quinolonas
no necesariamente expresan efectividad clnica, tanto
porque las CIM varan para cada una de ellas, cuanto
porque la capacidad de penetracin tisular y la presencia
de metabolitos -bioactivos es caracterstica peculiar de
cada sustancia. (Tabla 95-11)
Distribucin: Las quinolonas pasan desde sangre
a diversidad de tejidos y fluidos corporales,
generalmente por difusin pasiva y en funcin de su
cociente de hposolubilidad, penetran incluso al interior
de las clulas dando concentraciones que pueden ser 4-7
veces superiores a las sricas, para cipro- floxacina y
norfloxacina en hgado, rin, y bilis las concentraciones
son hasta 10 veces superiores a las plasmticas. Varios
fluidos estn enriquecidos con la presencia de
quinolonas especialmente las fluorina- das: saliva,
lgrimas, secrecin bronquial, semen plasma seminal,
humor acuoso, siendo de preferencia ciprofloxacina la
de ms fcil penetracin. Atraviesan la placenta y se
eliminan parcialmente por la leche, razn que obliga a
evitarlas en embarazo y lactancia.

Metabolismo:
El
hgado afecta a las quinolonas en grado variable,
mientras el cido nalidxico
es metabolizado en 95%,
aunque parte se conviene
en un metabolito activo,
ofloxacina lo es en 10%; y
ci-profloxacina en 40%. La
va preferente de inactivacin es la glucurono
conjugacin, pero varios de
los metabolitos presentan
actividad
antibacteriana;
otra via es la oxidacin por
intermedio del sistema
cito- cromo P-450."
Eliminacin:
Se
realiza fundamentalmente por va renal'^y en orden no
preferencial por heces; en rin se filtran por glomrulo
pero tambin se secreta por los itbulos de modo que es
posible interferira mediante^el probenecid, excepto la
fleroxacina que no es secretada. A travs de la bilis se
elimina en concentraciones variables segn 1 tipo de
quinolo- na, por ejemplo ciprofloxacina alcanza el 1%
que sin embargo, en -condiciones de estado estable
supera las correspondientes del plasma, puede producirse
circulacin enteroheptica, sin embargo la demostracin
sensu-estrictu del accidente no siempre es factible.
En casos de insuficiencia renal, la vida media de
aquellas quinolonas como ofloxacina que apenas se
metaboliza 5% y casi en su totalidad sale por orina, se
prolonga hasta cerca de 50 horas, pero otras como
ciprofloxacina que tienen una tasa ms alta de
inactivacin heptica y escape por heces (15%) aun en
caso de anuria la vida media slo se duplica. De
consiguiente, para ofloxacina la dosificacin en casos de
insuficiencia renal se har ajustndola a las cifras de
creatinina, en tanto para cipro o norfloxacina la dosificacin cuando ms. debe prolongar los intervalos de
administracin.
Farmacopatologa
De modo seneraJ se trata de antimicrobianos de
fcil administracin, bien tolerados que no registran
riesgos de importancia. Los trastornos ms frecuentes son
nusea, dolor de cabeza, mareos que suelen ser
transitorios y de ningn modo impiden continuar el
tratamiento. Como efectos espordicos se cuentan: dolor
abdominal de baja intensidad, dispepsia, estreimiento,
temblores, flatulencia, desa- sociego. algunas molestias
nerviosas; solo en casos excepcionales se han reportado
insuficiencia renal aguda, nefritis intersticial o nefritis no
especfica. Las dosis altas en animales registran cambios
degenerativos en articulaciones, tendinitis especialmente

en

el

Aquiles,

cataratas

subcapsulares, cambios
morfolgicos
en
retina. Con algunas
quinolonas se han
reportado:
visin
borrosa,
diplopia,
anomalas
en
la
percepcin de los
olores; esparfloxacina
y grepaflo- xacina
incrementan
el
espacio QT en el
ECG,
en
nios
pueden
haber
artralgias y edema
articular, debido a
dao cartilaginoso.
(Tabla 95-HI).
Interacciones
medicamentosas

No
son
numerosas. La administracin conjunta con anticidos
retarda y disminuye la absorcin. Igual ocurre con los
anticolinrgicos.
Vanas
quinolonas
inhiben
el
metabolismo de teofilina de modo que, la acumulacin de
la xantina y reacciones txicas por ello, pueden ocumr. El
cido nalidxico puede desplazar a los anticoagulantes
orales de la ligadura a protenas y aumentar la
concentracin libre del anticoagulante.
Usos clnicos
I.

Infecciones de las vas urinarias - Ln gran


actividad de estos frmacos contra casi to-

frontales, favorecen el uso de quinolonas en estas


afecciones, pero no hay experiencias vlidas ni
satisfactorias con el uso de norfloxacina, por lo que
ella no est aconsejada administrrsela en estos casos.

dos los patgenos que colonizan las vas urinarias, la


facilidad de administrrselos por va oral, las elevadas
concentraciones que alcanzan en orina, convierten a
las qui- nolonas en sustancias tiles para tratar infecciones ubicadas en este sector anatmico; sin
embargo, el tratamiento debe iniciarse con
antimicrobianos menos costosos, sobre todo al
tratarse de infecciones agudas no complicadas. Para
trastornos complicados, infecciones nosocomiales,
infecciones de vas urinarias superiores, infecciones
crnicas o producidas por grmenes resistentes a
betalactmicos, pueden preferirse las quino- lonas.
Las prostatitis no ceden satisfactoriamente a estas
sustancias pero el chancro blando es ms susceptible.
2.
2.
2.
2.
2.
2.
2.
2.
2.
2.
2.
2.
2.
2.
2.
2.
2.
2.
2.
2.
Infecciones respiratorias.- Las quinolonas son una
alternativa vlida para tratar neumonas
nosocomiales, por aspiracin o adquiridas en la
comunidad, que suelen ser resistentes a otros
antibiticos. Si el agente etiolgico es H.
influenza o B. catarralis, o bien otros grmenes
que no responden a ampicilina o entro mi cia,
estas sustancias son tiles. En el tratamiento de
la fibrosis qustica, la ciprofloxacma ha sido tan
eficaz como otros antibiticos parenterales.
El buen grado de penetracin desde suero hasta tejido
bronquial, espuio, secreciones de senos maxilares y

3.

Infecciones gastrointestinales - La extensa


gama de bacterias entricas patgenas son
alcanzadas por el espectro de las quinolonas y
se requieren concentraciones relativamente
bajas como 1 mcg/ml o menos para inhibirlas,
las mismas que se superan fcilmente y no
afectan la microflora anaerbica, a esto smese
que la resistencia incipiente que desarrollan no
est mediada por plasmi- dios, de modo que hay
cierta incapacidad bacteriana para trasladar la
resistencia a otros grmenes.

En el tratamiento de la diarrea del viajero varias


quinolonas y en especial norfloxacina curaron el 90%
de casos, incluso puede ser til en la profilaxis pero
no est justificada esta aplicacin. Las shigelosis
resistentes a ampicilina y cotrimoxazol ceden a
ciproflo- xacina; esta quinolona y ofloxacina liquidaron el 100% de casos de fiebre tifoidea.
4.

Infecciones de piel y tejidos blandos.- La


capacidad de penetracin de las quinolonas en el
fluido vejigatorio, piel, tejido subcutneo, msculo y
grasa es adecuado, por tanto las personas portadoras
de celuiitis, abee- sos subcutneos, heridas infectadas
por grmenes gram negativos, responden bien a las
quinolonas fluoradas, pero las respuestas merman o
son imperceptibles si los grmenes infectantes son
anaerobios.
Las osteomielitis suelen ser reacias al tratamiento
sobre todo por la dificultad de los diferentes
antimicrobianos para penetrar en el tejido seo, las
quinolonas
especficamente
pefloxacina
y
ciprofloxacina,
allanan
el
tejido
y
dan
concentraciones adecuadas, ms an, combinando la
quinolona con un agente mtianaerobio como
clindamicina los re- sul ados sern generosos.

5.

Enfermedades de transmisin sexual,Una sola dosis de quinolona uorada ha sido


satisfactoria para tratar infecciones go- noccicas no
complicadas; son tiles para erradicar uretritis
postgonoccsicas, vaginitis no especficas.

CAPTULO 96

ANTIMICTICOS

Byron Nez Freile.


Las
infecciones
micticas son en la actualidad
un captulo importante de la
infectologa clnica, debido al
aparecimiento de micocis
invasivas
o
sistmicas
causadas
por
hongos
multirresistentes. Mas, en los
ltimos aos, debido al uso
de
frmacos
inmunodepresores,
antibiticos de amplio espectrocorticoides,
o
enfermedades como el VIHS1- DA, diabetes, pacientes
crticos portadores de sondas,
respiradores, catteres, se ha
hecho
ms
comn
el
aparecimiento de las micosis
sistmicas o invasivas. Esto
ha impulsado en la ltima
dcada, un gran desarrollo de
nuevos
frmacos
antifngicos.
Los hongos fueron
reonocidos como agentes
patgenos antes que las
bacterias. De todas las especies existentes solo unas 100
son capaces de producir
enfermedad en el hombre casi
siempre cutneomuco- sas,
siendo
las
infecciones
generalizads poco frecuentes
y casi siempre fortuitas.

Clasificacin.
1.

2.

3.
4.
5.

Antibiticos
a. Polinicos: anfotericina B,
nistatina. na- tamicina.
b. No polinicos: gnseofulvina
Azoles:
a. Imidazoles: miconazol.
ketoconazol
b. Triazoles: itraconozaol,
fluconazol. vori- conazol,
econazol, clotrimazol.
Alilaminas: terbinafina, naftifina.
Pirimidinas: fluocitosina
Miscelneo: tolnaftato, ciclopirox.
haloprogina.
LOS POLIENOS.
Se han desarrollado muchos
antifngicos derivados de los polienos, de
los cuales son los ms importantes:
anfotericina B y nistatina. La anfotericina
B, es un derivado de la fermentacin del
Streptomyces nodosus y la nistatina de]
Streptomy- ces noursei.
Estructura qumica.
Los polienos son molculas
anfipcas ( estructuras con funciones
opuestas) que poseen una regin
hidrofflica.
compuesta
de
anillos
macrlidos. donde se halla un nmero
variable de grupos hidro- xlicos; y de una
regin hidrofbica donde- se halla un
nmero variable de enlaces covalentes
conjugados. Se los llama polienos por la
presencia de estos enlaces covalentes. que.
son de cuatro en la nistatina (te- traeno) y

de siete en a anfotericina B
(heptaerio).
La anfotericina B es una
sustancia insoluble en agua por lo que se
formula en una suspensin mice- lar de
50mg de anfotericina y 41mg de
desoxicola- to. Actualmente se han
desarrollado formulaciones ii- pdicas
como la anfotericina B liposomal,
complejo de anfotericina B con sulfato
de colesteril y el complejo lipdico de
anfotericina B. Ver figura 96-1
Mecanismo de accin
Los polienos se unen al ergosterol
de la membrana plasmtica del hongo,
resultando en la produccin de poros
acuosos consistentes de un anillo de
ocho molculas de anfotericina B,
ligados hidrofbi- camente a los
esterles de la membrana. Esta configuracin afecta la permeabilidad de la
membrana tanto en clulas en
crecimiento como en reposo, con la
salida de los componentes celulares y la
consecuente muerte del microorganismo.
Espectro antifngico
La anfotericina B es un frmaco
fungicida que acta sobre la mayor parte
de las cepas de Candida, a excepcin de
C. lusitaniae y cierta tolerancia con C.
lypolitica, C. guilliermondi y C.

parapsilosis. Tambin acta frente a C.


neoformans, Aspergidas, Zygo- micetes,
Trichosporoh, M. frfur, y S. Schenckii.
Tiene una excelente cobertura contra las
micosis endmicas como H. capsulamm,
B. dermatitidis, C. immirs, P.
brasilensis y los agentes de la
feohifomicosis.
La nistatina tpica tien un
espectro de accin limitado a las
infecciones mucocutneas causadas por
Candidas spp y en especial C. albicans .
Mecanismos de resistencia
A pesar del uso de los polienos
por ms de 35 aos en el mercado, la
resistencia a estos compuestos es muy
rara. Se cree que el probable mecanismo
se halla en relacin a la seleccin natural
de clulas resistentes presentes en
pequea cantidad en la poblacin
fngica. El mecanismo sera por
modificacin de los esterles a los que
se fijan los polienos, creando una baja
afinidad al objetivo teraputico. Se han
hallado cepas resistentes de C.
lusitaniae, C. guilliermondi y C.
glabrata; tambin se han descrito
hongos con resistencia natural a los
polienos como: Ps boy- dii, los
causantes
del
micetoma,
la
hialohifomicosis, los causantes de la
cromoblastomicosis,
y
algunos dermatofitos.
Farmacocintica

Los polienos tienen escasa


absorcin por el tracto gastrointestinal,
por lo que se han desarrollado solo
formulaciones
parenterales.
La
farmacocintica diferenciada de los
cuatro derivados de anfotericina B,
permite la posibilidad de modificar la
dosis del antifngico al combinarlos con
estructuras lipdicas para de esta manera
disminuir la toxicidad y aumentar su
vida media. El metabolismo y la
eliminacin se mantienen de igual
manera con las formulaciones lipdicas
de anfotericina. Ver tabla 96-1.
Farmacopatologa
Los efectos secundarios de la
administracin de anfotericina se los
puede dividir en agudos y txicotisulares.
Los efectos agudos estn ligados
a la perfusin de la anfotericina y se
presentan como:
1.

Respuesta inflamatoria en ms
de la mitad de los pacientes,
caracterizada
por
fiebre,
escalofros, malestar general,
cefalea,
artromialgias,
taqupnea.

2.

Afectacin cardiovascular
caracterizada por hipotensin,
hipotermia,
bradicardia,
arritmias
ventriculares
( asociadas a hipo- calemia).
Taqupnea
e
insuficiencia
pulmonar aguda.

Los efectos txico-tisulares estn


relacionados con la toxicidad intrnseca
de la anfotericina sobre ciertos tejidos de
la economa.

1.

Nefrotoxicidad evidenciada por un


aumento de la creatinina y que
puede deberse a toxicidad
glomerular y tubular de la
anfotericina. El aumento de los
azoados por lo general es
reversible pero lento. La toxicidad tubular se aprecia con
hipopotasemia
e
hipomagnesemia
secundaria.
Debido a esto se recomiendan
como medidas preventivas, la
perfusin
de
lquidos
previamente a la administracin
de la anfotericina, a ms de
suplementos y vigilancia del Na,
K , y Mg,
2 . Toxicidad hematolgica
anemia
normoctica
normocrmica, neutropenia y
tromboci- topenia.
3. Neurotoxicidad
caracterizada
por
confusin,
delirio,

depresin, sicosis, convulsiones,


temblores,
hemiparesia,
hipoacusia, vrtigo, etc.
Nistatina slo se usan tpicamente
y de modo espordico produce irritacin
de piel y mucosas.
Usos clnicos
La anfotericina B se recomienda
en infecciones micticas sistmicas como
candidiasis diseminada, criptococosis
menngea,
aspergilosis
diseminada,
'blastomicosis pulmonar o diseminada,
coccidioido- micosis pulmonar y
extrapulmonar, histoplasmosis pulmonar
o diseminada, paracoccidioidomicosis y
esporo tricosis.
La nistatina en solucin oral, se la
ndica para el tratamiento de la
candidiasis bucofarngea e intestinal. En

la presentacin de vulos, para el


tratamiento de la candidiasis genital.
Contraindicaciones
Evidencia de alergia
polienos o sus componentes.

los

Interacciones medicamentosas
La administracin concomitante
de anfotericina B con aminoglucsidos,
cefalotina.
ciciosporina,
AINE,
diurticos, pentamidina y foscamet
potencian
la
nefrotoxicidad
del
antifngico.
Anfotericina
puede
aumentar el efecto farmacolgico de los
cilostticos, aumentar la toxicidad de la
digoxina al disminuir el potasio
plasmtico. Tiene un efecto sinrgico
frente a Candida y Criptococcus en
asociacin con fluocilosi- na.
Dosis, preparados y vas de
administracin.
La administracin de anfotericina
B, debe realizarse con una dosis de
prueba de 1 mg disuelto en 20 mi de
suero glucosado al 5% administrado
durante 30 minutos, con un aumento
paulatino de la dosis, hasta lograr la
dosificacin ptima en un plazo de tres o
cuatro das. Se recomienda administrar
hepari- na para prevenir la flebitis e
hidrocortisona para evitar la fiebre. A
diferencia de la anfotericina B desoxicolato, las formulaciones lipdicas tienen
la ventaja de ser administradas a dosis de
hasta cinco veces la cantidad de aquella

y con menos efectos adversos ti- sulares.


Ver tabla 96-11
GRISEOFULVINA
Es un antifngico de origen
natural obtenido de varias especies de
Penicilium incluido P. gnseod- vium.
(Figura 96.]) Acta inhibiendo la
mitosis celular durante la metafase.
posiblemente por interaccin con los
microtbulos. Por lo tanto es eficaz en
hongos en fase de crecimiento activo
como dermatofitos. Mi- crosporum.
Trichophyron y Epidermophvion

En un
antifngico que
'se administra
por va Ora] y
presenta
una
importante
distribucin en
el
tejido
cutneo y sus
anexos,
especialmente
en la queratina humana.
Sus

especificaciones cinticas son estas:


Biodisponibilidad.................... 100%
Pico srico............................... 1.5 mg/L.
Vida media.............................. 24 h
Fijacin proteica..................... 84%

Vol. distribucin...................... 1.5


L/kg.
Eliminacin .......................

fecal

40%
Entre las reacciones adversas se
observan: cefalea, diarrea , nusea,
fotosensibilidad, reactivacin de crisis de
porfina aguda y lupus eritematoso sistmico. En nios, efectos estrognicos.
Puede provocar leucopenia, neutropenia,
basofilia, macrocitosis y proteinuria.
Se usa para tratar onicomicosis,
tia de la piel, o del cabello y debe
tenerse cuidado cuando hay hipersensibilidad al frmaco.
Interacciones medicamentosas.
Presenta con el alcohol un efecto
disulram. El fenobarbital disminuye los
niveles sricos de griseo- fulvina. La
griseofulvina disminuye el efecto teraputico
de
los
cumarnicos,
anticonceptivos orales y de la
ciclosporina.
Dosis, preparados y vas de
administracin.
La formulacin de gliseofulvina
ultramicroni- sada aumenta notablemente
su biodisponibilidad. Los alimentos ricos
en grasa aumentan la absorcin de la
griseofulvina. Los tratamientos con
griseofulvina son prolongados. Para tia
capitis es de 4-6 semanas; tia corporis,
2-4 semanas; tia pedis 4-8 semanas; 3/

tia unguium de 3-6 meses. Ver tabla 96111


LOS AZOLES

Son
antifngicos
de
origen
sinttico que
derivan en su
gran mayora
del
grupo
qumico
imidazol, se
clasifican en
imidazoles'y
triazoles, de acuerdo alnmero respectivo
de tomos -dos o tres- de nitrgeno en el
anillo azlico de cinco elementos. Los
imidazoles se dividen en antifngicos de
uso sistmico: miconazol y ketoconazol,
o tpico: bifonazo, clo- trimazol,
econazol, flutrimazol, sertaconazol y tioconazol. Los principales representantes
de los triazo- les son el itraconazol,
fluconazol y voriconazol. Ver figura 96-2.
Mecanismo de accin .
El
principal
objetivo
de]
mecanismo de accin de los azoles es el
ergosterol, principal componente de la
membrana celular de los hongos. Son
frmacos fun- gistticos, que-.-ejercen
su actividad bloqueando la sntesis del
ergosterol a travs de la interaccin con
la C- 14 alfa desmetilasa, enzima
dependiente del citocromo P-450. Esta
enzima se encarga de la desmetilacin
del lanosterol a ergosterol.. La deplecin
del ergosterol lleva a una alteracin de
la membrana, asociada a un incremento
de la permeabilidad y de la inhibicin

del crecimiento celular y replicacin del


bongo.
Espectro antifngico.
Los azoles son excelentes
antifngicos contra C. albicans, sin
embargo son resistentes las cepas noalbicans como C. tropicalis y C.
glabrata. C. krusei es resistente a
fluconazol pero sensible a miconazol,
ketoconazol o itraconazol. Cryptococcus
neoformans es ms sensible a
fluconazol. Voriconazol tiene excelente
cobertura contra Aspergillus spp,
Candida. spp,y Fusarium spp.
Los agentes de las micosis
endmicas
como
Hisioplasma
capsulatum, Paracoccidioides brasilensis, Blasiomyces dermaxitides son ms
sensibles a itraconazol que a fluconazol.
Los dermatorosis como Trichophyton,
Microsporum,
Epidermophyton,
Pseudoallescherio boydii, irichosporium
beige Ili,

Malassezia furfur y Can'uiaria son


sensibles a todos ios azoles tpicos o
sisimicos .
Mecanismo de resistencia
La resistencia a los azoles se ha
incrementado paulatinamente en especial
en pacientes portadores de patologas
inmunodepresoras
como
HFV
o
neoplasias.
Son
mltiples
los
mecanismos de resistencia a los azoles: la
disminucin de la permeabilidad de la
membrana, mecanismos de eflujo,
disminucin de a sensibilidad de la 14alfa-desmetilasa o hiperproduc- cin de
la misma. Son resistentes a los azoles:
Asper- gillus -excepto a itraconazol-, los
Zygomycetos. Spo- rotrhix schenkii,
Fusarium,
Scopulariopsis,
Cladosporium
carrionni,
Phialophora
verrucosa y Fonse- caea pedrossi.
Farmacocintica
Todos los azoles de uso sistmico
tienen una buena biodisponibilidad luego
de la ingestin oral. Se han desarrollado
formulaciones parenterales para fluconazol y voriconazol. Presentan
metaboizacin heptica, y variada
excrecin renal, biliar y fecal. Ver tabla
96-IV.

Farmacopatologa
Los azoles producen cefalea,
mareos, fotofobia, nusea y vmito entre
el 5-10% de los pacientes que usan
formulaciones "sistmicas. y afectacin
cutnea como prurito y rash en menos del
5% de los pacientes con uso tpico.
Aumento
asintomtico
de
las
aminotrafisferasas hepticas entre el 2-10
% de los pacientes.. El ketoconazol puede
dar impotencia, disminucin de la libido,
ginecomastia.
e
irregularidades
menstruales. El itraconazol puede dar
hipopotasemia, edema o hipertensin.
Voriconazol
provoca
en
aproximadamente el 30 % de los pacientes una
alteracin visual transitoria (percepcin
visual alterada) dentro de la primera hora
de la ingestin oral o parenteral del
mismo, por lo que se recomienda no
conducir vehculos cuando se administra
este antifngico.
Usos clnicos
Los azoles poseen una amplia
recomendacin en el tratamiento de las
enfermedades micticas, mas cada uno de
sus representantes tienen sus particulares
indicaciones.

1.

Candidiasis orofarngea,
esofgica y vulvovaginal, se
indica el fluconazol.
2. Endoftalmitis canaidisica, se
recomienda fluconazol
combinado con anfotencina B
3.
Candidemia,
candidiasis
diseminada o hepa- toesplnica,
se recomienda voriconazolo fluconazol de inicio o, luego de
anfotericina B.
4.
Aspergillosis, se recomienda
voriconazol.
5.
Coccidioidomicosis, terapia de
induccin en fase aguda con
anfotericina B y continuar con
fluconazol.
6. Histoplasmosis,
paracoccidioidomicosis y
esporotrieosis se recomienda
itraconazol.
7.
Criptococosis, se recomienda
fluconazol.
8.
Profilaxis
de
pacientes
inmunocomprometi- dos y
terapia emprica antifngica en
neutropenia
febril,
se
recomienda fluconazol
Interacciones medicamentosas.
Debido a que el mecanismo de
accin de los azoles es sobre la C-34 alfadesmetilasa, que es una enzima
dependiente de Citocromo P-450, esta
enzima en los humanos es encargada del
metabolismo heptico de muchos

frmacos, con los que se establecen las


siguientes interacciones medicamentosas:
1.

Los anticidos, omeprazol y los


inhibidores H2 disminuyen la
.absorcin del ketoconazol e
itraconazol.
2.
La rifampicina disminuye los
niveles
plasmticos
de
ketoconazol, fluconazol e itraconazol.
3.
Carbamacepina y fenitoina
disminuyen
los
niveles
plasmticos de itraconazol y
voriconazol.
4.
La hidroclorotiazida aumenta
los niveles plasmticos de
fluconazol.
5. Los azoles aumentan los niveles
de
ciclosporina,
difenilhidantoina, barbitricos,
hi- poglicemiantes orales y
cumarnicos.
6. Los azoles aumentan los niveles
de los blo- queadores de los
canales de calcio.
7.
El itraconazol aumenta los
niveles de digo- xina.
8.
El fluconazol aumenta los
niveles plasmticos de rifabutina
y teofilina.
9.
El ketoconazol produce efecto
disulram con el alcohol.
10.
Ketoconazol e itraconazol
aumentan
los
niveles
plasmticos de terfenadina y
astemi- zol.

11. Voriconazol aumenta los


niveles de siroli- mus y
pimozida.
12. Itraconazol y voriconazol
aumentan los niveles de las
estatinas.
Dosis, preparados y vas de
administracin.
*
Fluconazol y voriconazol tienen *
presentaciones orales y parenterales.
Ketoconazol e itraconazol no tienen
presentaciones para uso parenteral. Se recomiendan las formulaciones orales y
parenterales de acuerdo a la condicin
clnica del paciente. Por la presencia de
efectos secundarios importantes el
micona- zol no se expende en
formulaciones para uso sistmico, por lo
que se formula solo en presentaciones
tpicas. Ver tabla 96-V
AZOLES TPICOS
Los azoles tpicos existen en
variadas formulaciones para uso tpico
como
cremas,
cremas
vaginales,
unguento^ polvos, lociones, vulos y

supositorios. Los ms importantes de uso


en nuestro mercado son:
Bifonazol

Miconazol
Clotrimazol

Oxiconazol
Econazol
Sertaconazol
e
FlrimazoI
Tioconazol
Los azoles tpicos se aplican una o
dos veces al da para el manejo exclusivo
de dermatotos y candidas. Se hallan
indicados
en
micosis
cutneas,
cutneomucosas. candidiasis oral, y
candidiasis genital. La absorcin a travs
de
los
depsitos
es
mnima;
ocasionaolmente
producen
eritema,
escozor, formacin de ampollas, edema,
urticaria.
EQUINOC ANDINAS
Son una variante de antifngicos
de nueva generacin que inicialmente se
llamaron neumocandi- nas por su doble
espectro de accin contra Pneumo- cistis

carinii
y
Candida
spp.
Las
equinocandinas
tienen
tiene
tres
representantes: el acetato de caspofungina (disponible actualmente en el
mercado), la ani- dulafungina y la
micafungina actualmente en estudios de
fase clnica.
Estructura qumica.
El acetato de caspofungina es un
hpopptido cclico sermsinttico, con una
cadena lateral L- acil que fue obtenido de
la fermentacin de la Glarea Lozoyensis, un hongo aislado de las riberas
del ro Lozo- ya. Ver figura 96-3.

Mecanismo de accin.
La caspofungina acta inhibiendo
la (1-3) (3-D glucano slntetasa y detiene
la formacin del 1-3-p-D glucano, un
componente importante de la pared de la
clula fngica, cuya afectacin provoca
inestabilidad osmtica e impide sus
funciones de crecimiento y re- plicacin.
El 1-3- (3-D glucano no es un
componente que se halla en las clulas de
los mamferos por lo que se explica su
escasa toxicidad.
Espectro antifngico

Se ha evidenciado una importante


sensibilidad para Aspergillus spp.
Candida spp incluidas C. Kru- sei, C.
glabratay C. dublinensis.

ha observado embriotoxicidad y osificacin incompleta.

Mecanismos de resistencia
I

La principal indicacin del


acetato de caspofungina es el tratamiento
de la aspergilosis invasiva en pacientes
en quienes ha fallado el tratamiento con
anfotericina o itraconazol. Tambin se
recomienda como tratamiento emprico
en pacientes con candidiasis sistmica.

Se ha descrito resistencia cruzada


a los hongos no sensibles a los azoles. La'
caspofungina no presenta actividad frente
a
Cripiococcus
neoformans,
Trichosporon begelii, Rhizopus spp y
Fusarium spp.
Farmacocintica
Debido al tamao de su molcula,
la caspofun- gina no dispone de una
formulacin ora] por lo que se
administra por va intravenosa. Algunos
caracteres cinticos son estos:
Biodisponibilidad
<1%
Vida media
9-11 h.
Fijacin proteica
97%
Volumen distribucin 0.30 L/Kg.
Metabolismo
hidrlisis heptica.
Elimi .acin
41%, fecal 35%

renal

Farmacopatologa
Debido a su mecanismo de accin
sobre el 1-3- (3-D glucano de los
hongos, la caspofungina produce pocos
efectos adversos como fiebre, flebitis,
nusea, vmito. Aumento de la fosfatasa
alcalina, hipo- potasemia, eosinofilia,
proteinuria y hematuria. En animales se

Usos clnicos

Contraindicaciones
Presencia de hipersensibilidad a
la caspofungina o cualquiera de sus
componentes.
Interacciones medicamentosas.
La asociacin de caspofungina
ms ciclospo- rina ha evidenciado un
efecto hepatotxico con aumento de
aminotransferasas por lo que se
recomienda evitar su coadministracin.
En asociacin con tacrolimus, se
recomienda la monitorizacin de este ltimo, ya que sus niveles se reducen en
un 20 %.
Dosis preparados y vas de
administracin.
(Tabla 96-VI)
ALIL AMINAS
Son antifngicos de origen
sinttico, de los que se han desarrollado
dos compuestos; la terbinafina y la
naftifina.

Las alilaminas son inhibidores de


la sntesis del colesterol por inhibicin de
la enzima escualeno-epo- xidasa, en uno
de los primeros pasos de la sntesis del
ergosterol. Esta inhibicin resulta en la
acumulacin del escualeno, el primer
precursor del ergosterol. Esta enzima no
pertenece al grupo del citocromo P-450.
La accin fungicida se explica por la
acumulacin del escualeno en la pared
del hongo llevando a un aumento de la
permeabilidad y a la disrupcin de la estructura celular.

Mecanismo de resistencia.
Es muy raro el aparecimiento de
resistencia por los patgenos sensibles a
las alilaminas. El mecanismo se
justificara por probables mutaciones en
los blancos de estos antifngicos. Se ha
reportada resistencia cruzada de C.
glabrata tambin resistente al fluconazol.
Las alilaminas no tiene actividad contra
C. albicans, C. tropicalis, Fusarium,
Zygomycetes y Ps. boydii.
Far m a cocin ti ca.

Mecanismo de accin

Espectro antifngico

Las alilaminas son eficaces contra


dermatofitos.
Aspergillus,
C
parapsilosis, M. Furfur, C neo- formans,
hongos dimorfos. Los causantes de la
Cro- mob las to mico sis (.Fonsecaea,
Ph.Laloph.ora), miceto- ma (Madurella),
geohifomicosis (Curvularia:) y Seopulariopsis.

La
terbinafina se
absorbe muy
bien por el tracto
gastrointestinal,
mantiene una
vida
media
prolongada y un excelente volumen de

distribucin, lo que le permite ingresar


fcilmente a los tejidos. Aqu algunos
datos cinticos:
La terbinafina causa nusea,
dispepsia, epi- gastxalgia, ageusia y
reacciones cutneas. Se ha reportado
hepatotoxicidad con hepatitis colestsica,
por lo que se recomienda no administrar
en insuficiencia hpatocelular. Las
formulaciones tpicas provocan irritacin
en menos del 3% de los casos.
Interacciones medicamentosas.
La cimetidina puede aumentar los
niveles plasmticos de la terbinafina. La
rifampicina. feno- barbital y terfenadina
disminuyen los niveles plasmticos de
terbinafina. La terbinafina puede elevar
los niveles de ciclosporina y nortnptilina.
Usos clnicos.
Las formulaciones tpicas se las
indica en der- matofitosis, tinea pedis.
tinea cruris. tinea corporis. pitiriasis
versicolor. La terbinafina por va oral, se
la indica en: dennatofitosis, tineas y
pitiriasis que hayan fracasado al
tratamiento tpico. Es un excelente frmaco en el tratamiento de las
nicomicosis durante doce semanas.
Dosis, preparados
administracin.
(Tabla 96-Vil)

FLUCITOSINA

va

de

La lucitosina es derivado sinttico


anlogo de los nuclesiaos descubierto
en 1957.

Estructura qumica
La 5- fluoro-citosina es un
anlogo de la citosi- na, soluble en el
agua.. Es un antimetabolito fluorado de
la pirimidina con un espectro
antifngico reducido. Ver figura 96-1
Mecanismo de accin
Inhibe la sntesis del RNA
(interferencia de la sntesis proteica) y
DNA de la clula fngica. Tiene un
efecto fungisttico. La accin de la
anfotericina B sobre la permeabilidad de
la membrana celular, facilita el ingreso
de la flucitosina al interior de la clula.
Espectro antifngico.
Tiene una cobertura antifngica
estrecha: C. neoformans, Candida spp,
P. marneffei, alguna cepas de
Aspergillus y los agentes causantes de la
cromo- micosis.
Mecanismo de resistencia.
La resistencia natural est
determinada por un defecto del hongo en
la citosina permeasa o citosina
deaminasa, en tanto que la resistencia
adquirida se basa en un defecto de la
uracil fosforribosil transfera- sa. Puede
aparecer
resistencia
durante
el
tratamiento. Las cndidas son resistentes
hasta en un 15%.
Farmacocintica.

Su absorcin por va oral es muy


buena, y la disminuyen los anticidos y
los alimentos. Tambin se dispone de
formulaciones parenterales. Tiene una
buena distribucin tisular y la
concentracin en el LCR es del 74% de
la srica, su biodisponibilidad es de 84%
con una vida media de 3.5 horas y unin
a las protenas del plasma en 10%. Se
metabolisa en el hgado en un porcentaje
bastante bajo de manera que la forma
activa sale por rion en 85-95%.
Farmacopatologa
Trastornos digestivos hasta en un
18%, hepato- toxicidad hasta en un 7%,
mielosupresin hasta en un 22%,
prurito, erupcin cutnea.
Usos clnicos
La flucitosina se indica en las
meningitis crip- tococcicas, infecciones
diseminadas
como
endocarditis,
peritonitis, endoftalmitis, causadas por
C. tropicalis, C. parapsilosis, C. kruseii
o C. guillermondii. En la cromomicosis
como monoterapia.
Interacciones medicamentosas
La administracin conjunta con
azoles o anfotericina es sinrgica contra
las cndidas y el cripto- coco. Altera las
determinaciones laboratoriales de la
creatinina.

Dosis, preparados y vas de


administracin.
(Tabla 96- VIII)
TOLNAFTATO
Es un antimictico de uso tpico,
cuyo espectro cubre dermatofitosis (

Epidermophyton,
Microsporum,
Trichophyton) y Mfurfur. Est indicada
para las micosis cutneas, se aplica una
o dos veces al da y no se absorbe tras su
aplicacin tpica cutnea o intravaginal. (Figura 96.4)

CAPTULO 97

MEDICAMENTOS
ANTIVIRALES NO
VIH
Edgar Samaniego.

INTRODUCCIN

Las infecciones virales


son Las ms comunes, pero
tambin y curiosamente, las
ms difciles de diagnosticar y
tratar, dada la peculiar
naturaleza de los agentes
causales.
Felizmente,
la
mayora de ellas solamente
necesitan
tratamiento
sintomtico, dado que son
autolimitadas y, por tanto,
remiten espontneamente. No

obstante,
hay
algunas
enfermedades
virales
potencialmente mortales, como el
SIDA,
la
encefalitis
por
citmegalovirus.
Todas
ellas
requieren tratamiento especfico
emergente. Del mismo modo,
algunas
infecciones
virales
triviales, como la varicela, el
herpes zster y las infecciones por
citomegalo- virus, sern muy
graves
en
pacientes
imnunodeprimidos
(desnutridos,
tratados con radio o quimioterapia,
portadores ae neoplasias, tratados
con agentes cito- txicos, etc.).
Tambin las enfermedades virales
crnicas, como la hepatitis crnica
agresiva, la querato- conjuntivitis
herptica y la panencefalitis
esclerosante, por su mal pronstico
en ausencia de tratamiento,
requieren
consideracin
teraputica especial.
En todos estos casos, la
eliminacin
del
virus
es
fundamental; lamentablemente, el

nmero de agentes teraputicos


es limitado, porque la mayora
de los que se han desarrollado,
no han podido usarse por
haber
resultado
inaceptablemente txicos, al
atacar no solamente al virus,
sino tambin a la clula en la.
que se esi desarrollando; esta
dificultad obedece al hecho de
que los virus para reproducirse
y desarrollarse utilizan los
mecanismos melablicos de las
clulas que han invadido, de
modo que los medicamentos
que
los
interfieren,
necesariamente comprometen a
los dos organismos.
En los ltimos aos el
nmero de antivirales ha crecido en
buena medida por la. explosin de!
VIH, pero el modo y forma de
afectar al virus en si, procuran- <
do no lastimar los procesos
melablicos y de replica- cin de la.
clula husped, es problema sin
resolver.
Slo la comprensin del
mecanismo de accin de cada
droga antiviral nos permitir
entender su empleo adecuado,
anticipar
sus
reacciones
indeseables, obtener sinergismo
con las combinaciones, evitar
antagonismos. y combatir la
aparicin de resistencia con el
uso de antivirales alternativos,
o mezclas d.e frmacos.
CARACTERSTICAS
LOS VIRUS
A diferencia de otros
microorganismos, los virus
tienen
una
organizacin
biolgica simple v un

DE

modo nico de replicacin ya que


dependen
de
la
maquinaria
enzimtica del husped para
fabricar ios constituyentes de la

estructura viral. Son incapaces de


reproducirse fuera de la clula
hospedera.
Son panculas de pequeo
tamao (10 a 300 nm), formadas
por un ncleo central de material
gentico que puede ser DNA o
RNA, dentro de una cubierta
proteica llamada cpside, con
extensin variable entre un slo
cromosoma (picornavirus) y varios
(ortomlxovirus), en funcin de. la
cual se establece su capacidad de
sntesis proteica: los picornavirus
slo pueden dirigir la sntesis de 5 a
8 polipptidos, en tanto que los
mixovirus pueden llegar a 200 y
300 protenas. El genoma viral est
protegido por la cpside, y en el
caso de algunos virus, adems por
una envoltura lipoproteica lbil a
los solventes orgnicos. Tanto en el
material proteico como en el
lipoproteico
se
encuentran
partculas antignicas. Las enzimas
virales (transcriptasas, proteasas,
polimerasas, nuclea- sas), estn por
dentro de la cpside; en cambio, en
la superficie de ella estn grupos
moleculares mediante los cuales el
virus se fija a receptores especficos
de las membranas celulares afines,
con las -cuales luego la cpside se

fusiona, liberando el genoma viral en el


citoplasma celular. (Fig. 97.1). El
objetivo de la penetracin es la
reproduccin viral, para lo cual la ma-

jara de las veces el genoma viral se


incorporar al genoma de la clula
husped (ncleo), pero en otras la
informacin viral utilizar directamente
los riboso- mas y enzimas celulares, sin
necesidad de introducirse en el material
nuclear. Los virus producen dao
porque generalmente este proceso de
invasin/infeccin intracelular altera
tanto la fisiologa de la clula husped
que, o la paraliza o realmente provoca
su lr- sis, por disfuncin de la
permeabilidad de membrana o por
liberacin de enzimas lisosmicas; a
veces, sin
embargo, el virus crece y se libera
lentamente, sin acarrear destruccin
celular.
La poblacin viral en el
ambiente es muy alta, pero el
organismo humano se defiende
mediante varios mecanismos:
1, La primera barrera para el
virus es la piel intacta, pero
cuando est lesionada penetra
fcilmente e igual hace a
travs de las mucosas.
2 Dentro de la clula husped, el
virus a objeto de provocar

a.
b.

infeccin debe vencer los


mecar 'smos de defensa
del husped:
Respuesta
inmune
innata
Respuesta
inmune
adaptativa (especfica)

La clula infectada presenta


en su superficie un complejo
peptdico del virus que se llama
complejo
de
alta
histocompatibilidad o MHC que
es reconocido por los linfocitos T
que de inmediato matan a la clula
infectada, accin que se ve
favorecida por estos mecanismos
(fig. 97.2).
*

Liberacin de enzimas
lticas
(perfonnas,
granzimas)

Despertamiento de la va
apopttica en la clula
infectada para lo cual, el
linfocito T expresa un
ligando (FAS) que se une al
receptor FAS de la clula
husped llamado tambin
receptor de la muerte y
que en la mayora de las
clulas es un receptor para
el factor de necrosis
tumoral o TNF-a. Este
receptor al ser activado
pone en funcionamiento
varias caspasas, mismas
que terminan con la clula.
El virus puede burlar esta
va de destruccin celular
mediante la expresin de
pseudo receptor que
recibe al TNFa, pero que
le impide activar la
intemalizacin y llegar a
la apoptosis.

Si el virus se salva de la
accin citotxica- de los linfocitos
(el complejo MHC no se forma)
puede ser vctima de las clulas NK,
que adoptan la estrategia llamada
madre pabo, esto es, que asesinan
a todo lo que est a su alrededor,

excepto a sus propios bebes (clulas


sanas).
Por ltimo, dentro de la misma clula
infectado, el husped puede poner en
juego un mecanismo

sofisticado designado como gen


silente, esto es, una fraccin del RNA
viral (fragmento cono de la doble hebra)
activa
la
maquinaria
transcripcin/translacin
para
replicar el ciclo de multiplicacin; 1.
los genes que codifican el proceso 2.
no responden.
3.
4.
Los medicamentos antivirales 5.
debern actuar por uno o ms de los
6.
siguientes n: eanismos:
a)

destruyendo la envoltura o cpside


viral;
b)
impidiendo la adherencia y
penetracin;
c) estimulando la produccin
de anticuerpos o
interferones;
d) impidiendo la
incorporacin del genoma
viral dentro del celular;
e) impidiendo la sntesis del
cido nucleico viral;
f) impidiendo la sntesis de
las protenas virales;
g)
impidiendo
el
acoplamiento del genoma
viral con su cpside y por lo
tanto, la salida de la clula.
Aunque-son los ms lgicos,
resulta muy difcil utilizar los 4
primeros mecanismos porque son
extremadamente especficos, de
modo que se necesitaran miles de
medicamentos, uno para cada tipo
de virus y cada uno de sus mulantes.
Los medicamentos en uso, y otros
que se estn investigando, actan
ms bien a travs de los .3 ltimos
mecanismos.
Lamentablemente,
dado que la replicacin viral utiliza
procesos metabli- cos de la
clula/husped,
muchos
medicamentos
han
debido
desecharse al ser excesivamente
txicos. Casi todos los que hoy
tienen aplicacin actan como falsas
bases orgnicas, que se incorporan a
la sntesis del cido nucleico viral,
distorsionndola ya sea porque impiden la adicin de las bases orgnicas

funcionales o, porque bloquean a las


enzimas sintetizadoras.
CLASIFICACIN:
Anlogos de los nuclosidos.
Adamantanos
Anlogo de pirofosfatos.
Inhibidores de neuraminidasa
Oligonuclotidos antisentido.
Interferones
1.

ANLOGOS

DE

LOS

NUCLEOSIDOS.
ACJCLOVTR
Es

un

anlogo

sinttico

del

nuclesido guanosma.
Mecanismo de accin
Inhibe la sntesis del ADN viral,
pero debe tri- fosfatarse para poder
actuar. Como se parece tanto a la
guanina, es fosforilado como sta hasta
producir aciclovirmonofosfato, que
compite con el deoxigua- nosin
trifosfato endgeno por la ADNpolimerasa viral y acaba incorporndose
al ADN viral e interfiriendo con su
sntesis completa. El primer paso de la
fosforilacin lo cumple una enzima viral
llamada timi- dinquinasa; por eso, la
concentracin de aciclo-GTP es 100
veces mayor en las clulas infectadas
que en las no infectadas (en las que no
hay esta enzima).
Farmacocintica
Cuando se utiliza por va oral se
absorbe del 15 al 30%. No se absorbe
por va transcutnea. Se distribuye por
todos los tejidos, pero la concentracin
en el LCR y humor acuoso no pasa del
30% de la plasmtica Se elimina como
producto activo por va renal, tanto por
filtracin glomerular como por secrecin
tubular. Atraviesa la placenta y se
elimina por la leche materna.
Farmacopatologa

Se tolera bien, de modo que la


aplicacin tpica slo produce
irritacin local, y la administracin
oral nusea y cefalea.
Por va IV ha producido
encefalopata hasta en el 1% de
pacientes, especialmente en aquellos
con
insuficiencia
renal
concomitante. Tambin se han descrito flebitis, rash, hipotensin,
diaforesis, cefalea, nuseas y rara
vez hematuria as como nefropata
obstructiva
(por
cristalizacin
mtratubular).
Usos clnicos
1.

2.
3.
4.

Herpes simples tipo 1 y 2.


tanto primario como
secundario;
Herpes mucocutneo crnico y
recurrente;
Encefalitis herptica;
Herpes recurrente:
5. Varicela-zster en
pacientes inmuno-deprimidos.
Dosis- Va oral:
1.

2.

Herpes simple: 200 mg


cada 4 horas. 5 veces
durante el da, por 10 das;
Herpes zster recurrente:
200 mg 3 a 5 veces por da
hasta por 6 meses.

Va IV:
]. Encefalitis herptica: 10
mg/Kg/dosis cada 8
horas, administrado en 1
hora, por 10 das;
2. Herpes simple
mucocutneo diseminado: 5
mg/Kg/dosis cada 8 horas
por 5 a 7 das.
Administracin tpica:
1 mm de ungento al 5% por
cada 2 cm2 cada 3 horas, 6 veces al
da, por 7 das; no debe aplicarse en
mucosas sino solamente en la piel.
(Ver tabla 97-1).
DERIVADOS
ACICLOVIR

DEL

Famciclovir
Ganciclovir
Valaciclovir
Valganciclovir
Todos tienen la estructura
bsica del aciclovir, las variantes
ocurren en la cadena lateral,
cambios que confieren a los
derivados
concentraciones
intracelula- res ms altas y
extienden el espectro afectando
sobre todo al citomegalovirus.
El mecanismo de accin es
parecido a aciclovir, esto es, deben
ser previamente fosforilados-ocurriendo la primera fosforilacin con
la participacin de la timidincinasa
viral y luego con la participacin de
enzimas del husped hasta la
formacin del trifosfato, compuesto
que ejerce la actividad antiviral.
Varias de estas sustancias
actan como profrmacos, en efecto,
famciclovir se transforma por el
hgado
en
penciclovir,
valganciclovir se transforma en
ganciclovir y valaciclovir en
aciclovir; esas tranformaciones
permiten mejores condiciones cinticas sobre todo absorcin
digestiva, a modo de ejemplo, el
ganciclovir no se absorbe por via

oral pero el profrmaco da una


biodisponibilidad oral del 60%; adems,
los profrmacos al ser afectados en el
hgado durante su primer paso, tienen
una vida media corta, los metabolitos
alcanzan vidas medias ms prolongadas.
Pueden producir como reacciones
indeseables:
.

Depresin
medular,
generalmente
reversible:
neutropenia
(40%),
trombocitopenia
(20%),
anemia, eosinofilia;
2. Encefalopata (5 a 10%);
cefalea,
alteraciones
del
comportamiento, convulsiones
y coma;
3.
Nusea, vmito, disfuncin
heptica;
4. Disfuncin renal.
Su uso se ha reservado para:
1.

2.

Tratamiento de infecciones
graves por citomegalovirus
(especialmente retinitis):
Profilaxis de recadas de estas
infecciones:
ganciclovir
mg/Kg/da durante 5 das cada
semana. (Tabla 97-1)
CIDOFOVIR Y ADEFOVIR

Son
otros
dos
derivados
nuclotidos con amplio espectro
antivrico aunque selectivos contra citomegalovirus; a difrencia de aciclovir, no
requieren para fosforilarse la presencia
de timidincinasa viral, inactivan la
polimerasa vrica a concentraciones
100- 600 veces inferiores a las que
corresponden para la polimerasa
humana.
Cidofovir
tiene
una
biodisponibilidad oral muy baja y por
esto su administracin suele ser
intravenosa, en cambio adi fivir da
cifras .superiores a 40% y se puede dar
por vi a oral. Adefovir est indicado
principalmente para controlar hepatitis
B crnica mientras cidofovir se indica
en retinitis por citomegalovirus y
aplicado tpicamente en papilomatosis
humana (con- dilomas acuminados y
verrugas vulgares).

Tienen el incoveniente de
producir nerotoxici- dad que se
evita mediante hidratacin y
administracin
de
probenecid,
adems pueden producir hipotona
ocular, nuseas, vmitos, y por ser
cancergenos en animales debe
tenerse precaucin en embarazo y
lactancia.
VIDARABINA (Ara-A)
Mecanismo de accin
Siendo muy semejante a la
adenina, se incorpora al ADN viral
luego de haber sido fosforilada hasta
convertirse en vidarabina trifosfato.
La consecuencia es doble:
a.
b.

Inhibicin de la ADN
polimerasa viral;
Interferencia para la
agregacin
de
nuevos
nuclesidos a la cadena de
ADN a medio formar.
Farmacocintica

No se absorbe por va oral;


debe administrarse entonces por
venoclisis. La adenosindeaminasa;
enzi-ma plasmtica, metaboliza tan
rpidamente a la droga que vuelve
indetectables
sus
niveles
plasmticos; en cambio, puede
medirse la concentracin de su
meta- bolito activo, el arabinsido
de hipoxantina, que tiene una vida
media de 3 horas y media, para
luego eliminarse por va urinaria. Se
distribuye por todos los tejidos,
incluyendo el nervioso, aunque
alcanza en ste concentraciones
inferiores a las plasmticas.
Reacciones indeseables
Son poco frecuentes, pero
aumentan si hay enfermedad renal o
heptica preexistente, y si se emplea
junto con interfern. Se han descrito;
a)

d)

Alteraciones del SNC:


temblor, ataxia,
psicosis,
vrtigo;
b) Hematolgicas;
leucopenia,
plaquetopenia,
anemia
megaloblstica;
c)
Metablicas;
hipokalemia,
sndrome de secrecin
inadecuada
de
hormona
antidiurtica;
Locales: flebitis;
e)
Varios; rash,
astenia,
mutagenicidad y
tera- togenicidad.

Usos clnicos
1.

2.

Encefalitis
herptica
(efectividad
inferior a la de
aciclovir);
Queratoconjuntivitis
herptica;

3.

5.
6.

Herpes neonatal (eficacia


comparable a la del aciclovir);
4.
Herpes mucocutneo (eficacia
comparable a la del aciclovir);
Varicela-zster;
Hepatitis B crnica.

No es efectiva para el herpes


genital ni la infeccin por
citomegalovirus.

Queratitis y queratoconjundvitis
por herpes simple tipos I y l l o por
citomegalovirus.

Posologia

Posologia

a.

Va IV: la dosis en la
encefalitis herptica es de
15 mg/Kg/da, que se
administra por ve- nocltsis
durante 12 a 24 horas; para
las otras indicaciones la
dosis es de solamente 10
mg/Kg/da.

b.

Administracin tpica: se
utiliza como ungento
oftlmico al 3%, que se
aplica cada 3 horas, 5 veces
al da, por 7 a 10 das. Es
mejor tolerado que la
idoxuridina.

IDOXURIDINA
TRIFLURIDINA

RIBAVIRINA

Mecanismo de accin
Se parecen mucho a la
timidina, y por eso se fostorilan
mtracelulanmente hasta convertirse
en trifosfatos, que igual que el
trifosfato de timidina se incorporan
al ADN viral y.humano, impidiendo
que
se
agreguen
nuevos
nucletidos, de modo que se interrumpe su sntesis, as como
tambin su transcripcin al ARN,
producindose
protenas
defectuosas. (Fig. 97-2)
Farmacopatologa
Son demasiado txicas para
administrarse por va sistmica, de
modo que slo se utilizan localmente en las conjuntivas. All producen
inflamacin que puede ser muy
intensa (por hipersensibilidad) pero
reversible con la suspensin de la
droga. El empleo prolongado puede
retardar la cicatrizacin corneal.
Hay trabajos que demuestran que
pueden inducir la reactivacin de
infecciones por citomegalovirus.
Usos clnicos

Idoxundma se presenta como


colirio al 0.1% y como ungento
oftlmico al 0.5%. Se utiliza una gota
del colino cada hora durante el dia y
cada 4 horas por la noche; el ungento
se aplica cada 4 horas durante e! da y
una vez al acostarse. En cualquier caso
el tratamiento durar de 3 a 5 das a
partir de la cicatrizacin corneal
demostrada con fluorescena. Trifluridina viene en colirio al 1 % y se
utiliza 1 gota cada dos horas durante el
da hasta que la crnea cicatrice y luego
continuar la aplicacin dilatando el
intervalo por unos das adicionales.

Su estructura qumica es
semejante a la de las purinas adenina y
guanina, por lo mismo, sigue idntico
proceso
de
fosforilacin,
transformndose en ri- bavirintrifosfato, que acta inhibiendo la
sntesis del cido nucleico viral (ADN o
ARN), a travs de 2 mecanismos:
a.
b.

impide la sntesis de guanosina


(nucletido de guanina);
Impide la sntesis de ARN
mensajero, inhibiendo la ARN
polimerasa viral.

Administrada por va oral se


absorbe menos del 50%. Tiene una vida
media de 2 horas, pero se acumula en
los glbulos rojos, donde logra
concentraciones 100 veces superiores y
puede permanecer hasta por 40 das.
Se
han
reportado
reacciones indeseables:
a.

b.

varias

Hematolgicas: anemia por


depresin medular y/o
hemolisis;
Locales: irritacin
gastrointestinal, coriza,
ocasionalmente
broncoespasmo;

c.

Metablicas:
hiperbilirrubinemia,
hiperuri- cemia.

Puede utmzarse en los


siguientes trastornos, en forma de
aerosol
1.

Neumona y/o bronquiolitis


por virus sinci- tial
respiratorio;

2. Influenza A o B;
3. SIDA, linfadenopata R crnica;
4. Fiebre de Lassa, ebre
hemorrgica argentina y
coreana.

2.

MAN
TAN

Se administra del siguiente


modo:
a.

b.

OS

Nebulizaciones nasales: se
diluyen 6 g en 300 mi de
agua estril y se administra
con nebulizador durante 1220 horas por da, por 3-7
das.
Por va IV en la
enfermedad de Lassa 2 g
por da durante cuatro das.
Por va oral la dosis
actualmente aceptada es de
600 a 1800 mg/da,
generalmente asociada a
interferon,
para
el
tratamiento
de
fiebres
hemo- rrgicas.

ADA

AMA
NTA
DINA
Es un medicamento antiviral con
estructura qumica diferente a la de todos
los dems. Inicialmente se pens que
interfera con la penetracin de los virus,
pero estudios recientes han demostrado
(aunque no con absoluta certeza), que
ms bien inhibe la de- capcidacin y 'su
salida, impidiendo el acoplamiento cido
nucleico-protena virales. Es activo
contra virus de la influenza tipo A pero
no tiene actividad contra los B.
'
Se absorbe muy bien por vL oral;
tiene una vida media larga (16 horas), y
se excreta ntegramente por la orina.
Entre las reacciones indeseables
se reportan: neurotoxicidad, insomnio,
sndrome
confusional,
ansiedad,
convulsiones y coma, especialmente en
pacientes con factores predisponentes
(arteriosclerosis cerebral avanzada,
epilepsia, desrdenes psiquitricos).
Se utiliza en los siguientes casos:
a.

Profilaxis de la influenza tipo


A: su eficacia es comparable a
la de la vacuna, de modo que su
empleo
est
recomendado
solamente en personas no
inmunizadas que tengan alto
riesgo
de
desarrollar
complicaciones por influenza.
en presencia de una epidemia
de esta enfermedad;
b. Enfermedad de Parkinson: el mecanismo
de
accin no se ha demostrado.

Viene en cpsulas de 100


mg y en jarabe que contiene 50
mg en 5 mi. La dosis usual en

adultos es 100 mg 2 veces al


da (en nios se calcula a
razn de 4.4 a 8.8 mg/Kg/da).
Se emplea durante 2 a 6
semanas, aproximadamente,
es decir, mientras dure la epidemia. (Tabla 94-1).

2.

3.

Sus indicaciones y posologa son

RIMANTADINA
*
Es muy parecida a la
anterior, pero se diferencia
por 3 cosas:
1.

Se metaboliza en el
organismo, de modo que
slo el 15% se excreta
activa por va urinaria;
La neurotoxicidad es mnima.

las mismas.
3. ANLOGOS

DE

PLROFOSFATOS

Se concentra en el epitelio
FOSCARNET
respiratorio;
A pesar de que tiene actividad para inhibir la
i
replicacin de VIH, result ms selectivo y til contra citomegalovirus que
suele complicar y asociar la infeccin con VIH. Tiene un mecanismo de
accin si
milar a neviraptna y como la absorcin oral es escasa su administracin casi
siempre debe ser intravenosa; apenas el 20% se liga a las protenas y el
metablis
mo heptico es casi nulo,
El pnncial uso clnico est
adems, no tiene preferencia
en el tratamiento de infecciones
por ingresar a las clulas
oor citomesalovirus como retinitis
infectadas.
de) siSe
elimina
casi
totalmente por orina ya sea
filtrndose en el glomrulo o
secretndose por el tbulo.
La nefrotoxicidad es la
reaccin que invita a manejar
el frmaco con cautela, que si
bien se aplaca con adecuada
hidratacin. no faltar cuando
se presente, necrosis tubular y
depsito de cristales en los
glo- mrulos y los capilares
renales. Otro conflicto al que
lleva foscamei es la formacin
de complejos disolubles con
calcio,
disminuyendo
la
concentracin del
calcio
inico
y
llevando
a
parestesias, temblores, amimias. En otros casos se
presentan lceras mucosas
que
suelen
desaparecer
espontneamente, adems hay
sicosis. neuropata, flebitis,
hipotensin, rash cutneo.

LOS

doso u otras infecciones virales


resistentes al aciclo- vir, potencia el
efecto de ganciclovir y debe evitarse la
administracin
conjunta
con
aminoglucsidos y an- fotericina B por
su toxicidad renal.
4. INHIBIDORES
DE
NEUROAMINIDASA.
ZANAMIVIR
OSELTAMIVIR

LA
Y

Son frmacos relativamente


nuevos que inhiben competitivamente
la neuroaminidasa de los virus A y B de
la influenza, respetando la enzima
correspondiente humana, por tanto son
tiles en la profilaxis y tratamiento de
la gripe.
El
oseltamivir
tiene
una
biodisponibilidad del 75% y la
administracin oral no se afecta por la
presencia de alimentos, en el hgado se
transforma a car- boxilato que es la
forma activa pero no se afecta por el
sistema citocromo P-450, la union a
protenas para el transporte plasmtico
es baja y .se excreta casi totalmente por
el rion. Es un frmaco bien tolerado
apenas si produce nuseas y vmitos
.pasajeros y sin mayor importancia.
El zanamivir no se absorbe por
va oral y por esto hay que
administrarlo por via intravenosa o
intra- nasal e inhalada, en este ultimo
caso, slo el 15% llega a la circulacin
pero el 78% se concentra en la orofannge. No es metabolizado y en forma
integra se elimina por rion; tiene
buena tolerancia y en pocos casos
produce artralgia, mialgia, fiebre,
fatiga, vmito. (Dosis en tabla 97-1)
5. OL1GONUCLOTIDOS
ANTISENTIDO
FOMIVIRSEN
Es el nico oligonuclotido
antisentido que se encuentra en el
mercado, est constituido por 21 nuclotidos en sentido inverso que
inhiben
la
replicacin
del
citomegalovirus unindose al RNA
mensajero e impidiendo la expresin

gnica que codifica la sntesis


proteica normal.
Se
usa
para
tratar
retinopatas por citomegalovirus
mediante inyeccin intravtrea en
pacientes que no respondieron a
otros frmacos como ganciclovir. Si
bien no cura la enfermedad retrasa
la
produccin
de
ceguera.
Localmente aumenta la presin
intraocular y produce iritis pero ella
se controla con predniso- na. Se
administra en dosis de 330mg los
das 1-15 y luego una inyeccin
mensual.
INTERFERON HUMANO
Al hablar de interfern en
realidad se describe un grupo de
glicoprotenas sintetizadas por las
clulas
humanas
durante
infecciones virales, como parte de
los mecanismos de defensa
naturales. Todos tienen actividad
antiviral, pero se diferencian en su
estructura bioqumica en funcin de
los inductores virales que han
estimulado su produccin y las
clulas en que han sido producidos.
Hay 3 grandes tipos de interferones
humanos: alfa y beta, producidos
por la mayora de las clulas, y
gamma, producidos exclusivamente
por los linfocitos T. El interfern
inmune
se
obtiene
por
tratamiento de los linfocitos con
mitgenos
como
la
fitohemaglutinina,
con
virus
(especialmente de ARN de doble
cadena), o con otros inductores
(toxinas bacterianas, polianiones,
microorganismos de crecimiento
intracelular
y
otros).
Los
preparados actualmente disponibles
de modo comercial son producidos
ms bien en colonias de E. coli, y
contienen interfern al- fa-2a y
alfa-2b.
Mecanismo de accin
La
administracin
de
interfern puede prevenir, pero no
curar, ciertas infecciones virales,
Tiene varios mecanismos de accin:
(captulo 80)

a.

El principal consiste en
impedir la sntesis de protenas
virales de 2 maneras:

1.

Por activacin de una


ribonucleasa que degrada al
ARN mensajero; y,
Por activacin de una
proteinquinasa que destruye las
protenas virales en formacin;

2.

b.

Compitiendo con los virus por


receptores especficos de la
membrana celular, necesarios
para la penetracin.

c.

Impidiendo la salida de las


partculas virales al interferir
con el acoplamiento del cido
nucleico con las protenas
virales.

Estas acciones se cumplen tanto


directa como indirectamente (por
activacin de linfocitos), a lo que se ha
dado en llamar el efecto biolgico.
Farmacocintica

El interfern no se absorbe
en el tracto gastrointestinal. Los
interferones beta y gamma tienen
una vida media excesivamente
corta, por lo que resultan intiles.
El interfern alfa (2a y 2b), se
emplea por va EM o SC,
alcanzando
las
mximas
concentrado-nes plasmticas entre
las 4 y 8 horas, con una vida media
de 5 horas; esto no impide que e! efecto
biolgico perdure, sin embargo por
hasta 4 das. Se metaboliza
mediante enzimas plasmticas, de
modo que slo una mnima
cantidad es excretada por el rin.
Farmacopatologa
a.

Sndrome
de
seudoinfluenza
(escalofro, fiebre, cefalea,
vmito, diarrea, mialgias);
se ha descrito incluso con la
administracin
intralesional; se controla
con el uso de antipirticos,
cuya eficacia es mayor si se
los
administra
profilcticamente;
b.
Depresin
medular:
leucopenia, plaquetopenia;
c.
Neurotoxicidad:
somnolencia, trastornos del
comportamiento,
convulsiones;
d.
Molestias inespecficas:
inflamacin local, astenia,
anorexia, baja de peso;
e.
Ocasionalmente
insuficiencia renal, cardio y
hepatotoxicidad.

6.

Queratoconjuntivitis herptica
(junto a aci- clovir o
trifluridina);
7. Hepatitis B crnica;
8.
Profilaxis de infecciones
respiratorias por nnovirus.
Posologa
Interfern alfa-2a
a) Sarcoma de Kaposi: se
recomienda la admi
nistracin de 50 millones de UI por
m2 diariamente, por va IV, durante 5 das;
ei tratamiento debe reiniciarse una
semana despus, repitindose los
ciclos en funcin de la respuesta del
paciente; si hay marcada intolerancia, la dosis puede reducirse
hasta 30 millones de UI por m2.
b.

Leucemia de linfocitos
vellosos: 3 millones de Ul/m2
por va SC cada 2 das.

c.

Condiloma acuminado: se
inyecta por va intralesional 1
milln de UI 3 veces por semana durante 3 semanas; la
involucin de las lesiones no es
inmediata, sino que por el
contrario comienza a las 4
semanas y es mxima entre las
6 y 12 semanas.

d.

Herpes Zster-Varicela: debe


usarse 36 millones de UI por
da, FV, durante 5 a 7 das.

e.

Queratoconjuntivitis herptica:
se emplea en aplicaciones
tpicas; este uso todava se
encuentra
en
etapa
experimental, y debe hacerse
asociado a otros an ti virales
como la trifluridina y el
aciclovir; la dosis recomendada
es de 2.5 a 5 millones Ul/da.

f.

Hepatitis B crnica: 2.5


millones de UI por da 5
millones 3 veces por semana,
por
2
a
4
meses;
ocasionalmente
se
han
empleado dosis altas de hasta
20 millones UJ cada 2 das.

Usos clnicos
1.
2.

Sarcoma de Kaposi;
Leucemia de clulas
vellosas;
3.
Condiloma acuminado
(verrugas genitales);
4.
Herpes
zster,
especialmente en pacientes
cancerosos;
5.
Varicela (en pacientes
nmunocomprometi- dosjr

Profilaxis
de
infecciones
respiratorias por rinovirus: se
utiliza en dosis de 5 millones de
Ul/da,
en
aplicaciones
intranasaies. por 7 das.

CAPTULO 98

FRMACOS
ANTIRRETROVIR
ALES
Edgar Samaniego.
INTRODUCCION

Han transcurrido ms de 25
aos desde el descubrimiento del
"sndrome de inmunodeficiencia adquirida " o SIDA, que al inicio
asom
confundido
con
una
neumona por Pneumocystis carinii,
en un paciente de Los Angeles, caso
publicado en un artculo que no
atrajo mayor inters (Tabla 98.1).
Desde entonces y en las dos ltimas
dcadas,
hemos
presenciado
singular epidemia cuya mortalidad
diezm a la poblacin con mayor
dureza que cualquier guerra
mundial; en efecto, los caracteres
son tan dramticos como que 39.5
millones de personas en todo el
mundo estn infectadas con VIH
(virus
humano
de
inmunodeficiencia), 37.2 millones son
adultos, 2.3 millones son nios,
21.8 millones han muerto y 13.2 millones de nios quedaron hurfanos.
La O MS calcula que a partir del
2005
se
presentan
14.000
infecciones por da, a pesar de que
en USA desde al ao 1996 se ha
registrado decremento en la tasa de
morbimortali- dad. De estos
enfermos
e
infectados
asintomticos,
el
63%
se
encuentran en Africa subzahariana,
pero el Ecuador no es extrao al
crecimiento de la enfermedad y pese
al subregistro existente, en el ao
2001 se registraron 3.000 enfermos
y posiblemente 20.000 infectados.
Se conoce que de cada 10 pacientes
con SIDA, 8 son adultos y d.os

nios, 6 son mujeres y 4 hombres, 6


bisexuales y 4 homosexuales. En USA el
50% de diagnstico se ha realizado en
la poblacin negra, y en comparacin
con la poblacin blanca, la tasa de
nuevos diagnsticos es 7 veces ms alta
en hombres negros y 21 veces ms alta
en mujeres negras.
La. infeccin por VIH se
considera una pandemia y a pesar de
que un sujeto VIH positivo, puede no
desarrollar SIDA durante varios aos,
inexorablemente el 50% de los
infectados presentar la enfermedad en
el lapso de unos 10 aos, con una
circunstancia agravante: durante el
perodo asintomtico, el portador de la
infeccin, sin saberlo, puede transmitir
el virus a muchos ms. A este elevado
costo social se agrega un alto costo
financiero pues entre el diagnstico de
contaminacin hasta la muerte habr
que invenir unos 120.000 dlares por
paciente, como promedio.
La expresin ms clara del
ataque con VIH, es la disminucin y
agotamiento de las clulas CD4, importante fraccin del sistema inmuno
lgico del organismo, el cual queda
convertido en campo frtil vara
infecciones y neoplasias que terminan
inexorablemente con la vtda del
enfermo.

El virus VIH
Los
primeros
recursos
teraputicos contra el SIDA, que al
conocimiento
actual
asoman
anecdticos: compuesto Q, pptido
T, isoprinosina, CD4 solubles, etc,
estn registrados en la historia
como documento del enfrentamiento
inequitativo frente a la infeccin.
Recin el mes de mayo de 1987 se
aprob el uso de zidobudina que
lastimosamente estimul rpida
resistencia, a continuacin crecieron
los Llamados frmacos inhibidores
de transcriptasa y son, seguramente,
los quimioterpicos con mayor
celeridad de crecimiento, celeridad
que tambin se extiende a las
defensas del virus, por lo cual, una
terapia combinada en manos de
mdicos expertos, es el mejor coctail
para alcanzar el principal objetivo
de hoy: La meta de la terapia
antirretroviral debera ser reducir
los niveles de virus circulantes tanto
como sea posible, por el mejor
tiempo que se pueda.

El
VIH
tipo
1
como
genricamente se denomina al virus de
la inmunodeficiencia humana, es esfrico de 8(1-120 nm de dimetro,
pertenece a la familia Retrovindae que
contiene dos molculas de RNA como
filamento nico de sentido positivo
(retrovirus) rodeado por una ncleocpside y una cubierta lipidien externa
de doble capa que proviene de la clula
hospedera. (Figura 97.1). Este, a
diferencia de otros virus, necesita
invadir las clulas del sistema inmunolgico
(clulas
T
CD4)
para
reproducirse a una velocidad de 10 mil
millones de copias por da, casi
120.1 virus por segundo con una
vida media de dos das y una
tasa de destruccin iinfocitaria
de 2000 millones de clulas por
da.
En la carga gentica del virus,
tres genes son los ms importantes pues
codifican poliprotenas en- zimticas y
estructurales: gag (antgeno especifico
de grupo), pol (polimerasa) y env

(envoltura). En cada extremo del


genoma existen secuencias tipo
repeticiones terminales largas (RTL)
que contienen potencia- dores,
promotores y fragmentos para unin
a
diferentes
factores
de
transcripcin y traduccin celular.
El virin contiene 10-50 copias de
la transcriptasa inversa y enzimas
integrasas as como dos RNA de
transferencia que se usan como
plantillas para la transcriptasa
inversa. Las principales protenas
ntracelulares del VIH son la
cpside p24 y la protena matriz p
18, las glucoprotenas de envoltura
gp 120 y gp4] tienen a su cargo la
fijacin y entrada a los linfocitos
CD4 y se destacan en la superficie
como espculas. Las dos impiden la
eliminacin del VIH por el sistema
inmune del husped.
Resear brevemente el ciclo
de vida (replica- cin) del VIH
permitir comprender mejor no solo
la aplicacin y escogtamiento de la
terapia especfica, sino la seleccin
de recursos clnicos para prevenir y
combatir la enfermedad.
El ciclo vital se inicia con la
aproximacin del virus a la
membrana de la clula CD4, la
fraccin gpl20 reconoce al receptor,
se une y produce un cambio
conformacional que facilita la
aproximacin
a
correceptores
especficos para quimocinas, estos
son: CCR-5 CXCR-4, con ello se
produce una mayor adaptacin del
virus a la superficie de la clula,
interviene entonces la gp41 a travs
de la cual se une a molculas de
fusin de modo que la envoltura
viral se funde en la bicapa lipdica
de la membrana celular. El bloqueo
de estos complejos de fusin
constituye etapa en perspectiva para
el desarrollo de nuevos frmacos
antirretrovirales.

En el interior de la clula
hospedera el virin pierde la
cpside y su RNA queda libre con
varias enzimas que de inmediato
empiezan a actuar, una de ellas, la
transcriptasa inversa, TI, transcribe
el RITA, viral en el DNA de doble
filamento.
Este
DNA
puedepermanecer sin integrarse en
el citoplasma o bien,
asume forma circular y migra al interior del

la clula husped optando


por la designacin de DNA pro
viral; este se integra en el DNA
cromosmico del linfocito CD4 por
mediacin de una nueva enzima, la
integrasa. Ya integrado, el geno a
viral dirige la transcripcin del RNA
mensajero y de esta manera
comienza
la
produccin
de
macromolculas precursoras que
luego son fraccionadas por la
intervencin de una tercera enzima
esencial del virus, la proteasa; as
aparecen las protenas estructurales
y enzimas vricas esenciales que
luego
son-ensambladas
para
conformar nuevos viriones. (Figura
98.1)
ncleo de

Conformado el nuevo virion,


se forma una yema en la superficie
celular para cada copia producida en
el linfocito T y se libera hacia el
torrente sanguneo para iniciar un
nuevo ciclo. Este proceso llamado
repiicacin
viral
contina
destruyendo y a la larga, agotando
las clulas
CD4 para
crear
una
severa
inmu-

nodeficiencia que vuelve al paciente


suceptible a infecciones oportunistas
hasta llevarlo a la muerte, inexorable
destino que caracteriza al SIDA.(Figura
98.2) Se ha demostrado que en pacientes
con SIDA hasta 1 de cada 100 nfocitos
CD4 aloja la partcula viral, por esto, el
objetivo fundamental, por ahora, de
cualquier tratamiento antiretroviral
consiste en evitar la acelerada
repiicacin del virus y su capacidad para
generar mutaciones. (Tabla 98.11)
El concepto inicial de que esta
infeccin transcurra con un largo
perodo de latencia, sin rplica vi ral es
errneo, se trata de una infeccin muy dinmica
con repiicacin acelerada, incluso hay un
fondo comn de linfocitos CD-4 en
reposo con VIH sensibles de rplica cuya
vida media es de meses o aos, por esto
que el tratamiento antirretroviral es
prolongado y de interrumpirse la terapia,
invariablemente los virus reaparecen.
Carga viral
Es el nmero de copias VIHRNA/ml de sangre que se cuantifican
por el mtodo de la reaccin en cadena
de la polimerasa (RT-PCR) y constituye
hoy el mejor factor predictivo de
evolucin del SIDA y desde luego,
parmetro sustancial para evaluar la
eficiencia de la medicacin antiviral. A
medida que la enfermedad progresa los
niveles de carga viral en la sangre
aumentan, por tanto la terapia debe
mantener la carga viral tan baja y por
el'mayor tiempo posible (menos de 400
copias por mi.); desde luego, a travs del

tiempo la carga viral cambia


conforme el modelo que consta en la
figura 98.2
El contaje de clulas CD-4
permite al clnico conocer cuntas
de estas clulas estn disponibles
para luchar contra el VIH y decidir
la
profilaxis
de
infecciones
oportunistas, por tanto carga viral y
contaje CD-4 se complementan y
son fundamentales para momtorizar
la evolucin clnica del SIDA (Tabla
98.III)
Clasificacin
1.

2.
3.

Para transformarse en productos


activos, los inhibidores nuclesidos de la
transcriptasa inversa deben someterse a
trifosforilacin intra celular con la
participacin de enzimas dependientes
del husped, por ello los frmacos
antiiretrovirales .no se acumulan en las
clulas infectadas, asunto que si ocurre
con el aciclovir, cuya fosforilacin
depende de enzimas codificadas por el
virus. Estos frmacos son anlogos de
diferentes nuclotidos, as, lazzidobudina
es anlogo de timidita y compite con
ellos, de un lado por el lugar de unin

Inhibidores de
transcriptasa
inversa:
a. Anlogos

nuclesidos, .
b. Anlogos no nuclesidos.
Inhibidores de proteasa.
Inhibidores de fusin y entrada:
enfuvirtide.

con los nuclotidos a la TI y por otro, al


incorporarse a la cadena de DNA
naciente actan como terminadores de la
misma, impidiendo la unin de nuevos
nuclotidos.

NUCLESIDOS INHIBIDORES
DE TRANSCRIPTASA INVERSA
(ITIAN)

Zidovudina (AZT)
Zalzitabina (ddC)
Didanosina (ddl)
Estavudina (d4T)
Lamivudina (3TC)
Abacavir.
Tenofovir.
Emtricitabina.
Mecanismo de
accin

La DNA polimerasa alfa presente en las clulas de mamferos requiere concentraciones


mucho ms

elevadas para inhibirse (hasta 2000


veces ms), lo que en parte explica el
efecto selectivo de los ITIAN sobre la
enzima-vinca. Sin embargo, las DNApolime- rasas gama y beta presentes en
mitocondrias si se afectan a las
concentraciones antivirales y esa va explicara parte de.la toxicidad de los
frmacos.
Por
el
anlisis
de
estemecanismo con el cual trabaja
ITIAN, se desprende que. dejan de
actuar cuando el DNA pro- viral ya se ha
integrado al ncleo del husped, y esto
ocurre con un porcentaje importante de
la poblacin viral, en esa poblacin no
evitar la gemacin y salida de nuevos
virus pero reduce la posibilidad de que
estos se repliquen.
ZIDOVUDINA
Fue sintetizada en 1964 como una
herramienta
contra
enfermedades
neoplsicas y slo en 1985 se encontr
que inhiba la replicacin del HTV,
siendo aprobada en marzo de 1987 para
el uso clnico en estados avanzados de
infeccin por retro virus, pues impide la
replicacin de VIH no slo en linfocitos
T sino en macrfagos y monocitos.

Farmacocintca
Tiene una buena absorcin
ora] y reducido efecto de primer
paso, biodisponibilidad 60% los alimentos interfieren con la absorcin,
se liga a las plas- maprotenas en
35%, con una vida media plasmtica
de 1.7 horas, que se prolonga en
casos de afectacin renal. Se
metaboliza
rpidamente
a
1
metabolito inactivo y otro que es
mielolxico, eliminndose tanto por
filtracin glomerular como por
secrecin tubular: llega al cerebro y
atraviesa la placenta.
Farmacopatologa
El principal inconveniente de
AZT es su toxicidad sobre mdula
sea produciendo granulocitopenia y
anemia, efecto reversible que puede
aparecer hasta en el 40% de sidosos
y 5% de infectados asintomti- cos,
obligando ya sea a realizar
transfuciones o bien a administrar
eritropoyetina.
La
accin
mielotxica tiene relacin y aumenta
con: cifras bajas de clulas CD4,
dosis
altas
de
zidovudina,
administracin
crnica
o
enfermedad avanzada; disminuye o
desaparece al mermar la dosis o
retirar el frmaco, una razn adicional para usar terapia combinada.
Los ITIAN producen acidosis lctica
y esteatosis heptica que son raras
pero de presentarse suelen ser
graves.
Al comienzo del tratamiento
puede asomar: nusea, vmito,
cefaleas, mialgias, insomnio que desaparecen poco a poco. Son menos
frecuentes
lceras
esofgicas,
hepatitis, pigmentacin ungueal,
miopata'- con debilidad y dolor que
suelen ser pasajeros y no exigen la
suspensin del tratamiento. En
animales se ha mostrado mutgena y
cancergena; en e] curso del
embarazo es embriotxica y
produce, retardo en el crecimiento.

Resistencia
Luego de un ao de uso, entre
el 30 al 50% de virus se vuelven
resistentes a la zidovudina por mutacin de la inversotranscriptasa que
sustituye varios aminocidos, la
resistencia guarda relacin con la duracin del tratamiento, la fase de la
infeccin en que se aplica, el uso de
uno o vanos antirretrovirales y el
nmero de linfocitos CD4.
Usos clnicos
La zidobudina y los dems
frmacos antirretro- virales slo se
usan en combinacin con dos o ms
de ellos, pero se acepta como
monoterapia durante el tercer
tnmestre del embarazo para prevenir
la transmisin vertical, suele darse
en dosis de 300 mg cada 12 horas
antes del parto, 2 mg/kg en infusin
continua durante la labor y 2 mg/kg
cada 6 horas al neonato durante seis
semanas, luego de las primeras 8
horas del nacimiento.
Dosis: Ver tabla 98.V
ZALCITABINA
Es
un
anlogo
del
nuclesido natural
2-desoxi- citidina
de igual potencia
antiviral
que
zidovudina pero
efectiva
contra
cepas
incluso
resistentes a ella.
La
absorcin
oral
luego de dosis
teraputicas llega
al
80%
pero
disminuye
con
alimentos,
en
pocos minutos se
alcanzan
concentraciones
tiles de 7 ng/ml
ligndose en el 4%
a las protenas del
plasma, la vida
media intracelular

es de 2-3 horas y se elimina prcticamente sin metabolizarse por va renal,


de modo que en pacientes con falla renal
hay tendencia a la acumulacin.
Entre los efectos adversos
destaca neuropata perifrica que suele
producirse hasta en el 30% de pacientes
que reciben la droga, cursa con dolor,
parestesias
e
hipoestesia
de
extremidades inferiores y asoma luego
de pocos meses de iniciado el
tratamiento, ventajosamente este efecto
es reversible con la suspensin del
tratamiento, la disminucin de las dosis
o el

incremento de clulas CD4.


Con menor frecuencia

excepcionalmente
heptica,
acidosis

insuficiencia
lctica
y

suelen aparecer pancreatitis, lcera esofgica,

glicerrua y reacciones de
hipersensibilidad. Es poco agresiva
contra el sistema hematopoytico
aunque transitoriamente puede
asomar neutxopenia. Es teratognica y embriotxica en animales.
hiper-

Se usa casi siempre con


zidovudina en pacientes infectados
con VIH, no se indica el uso
simultneo de zalcitabina con
frmacos como cloranfenicol, disulfirn, hidralazina u otros que
causan neuropata perifrica.
DIDAN OSINA
Con un mecanismo de accin
similar a los anteriores, la
didanosina es un anlogo del
nuclesido timidnico viral que
sirve de sustrato para la transcriptasa inversa, menos potente que
AZT pero atxica en el sistema
hematopoytico. (Figura 98.3)
Se absorbe por va oral en
33%, los alimentos disminuyen las
tasas de absorcin y se debe
evitarlos, el porcentaje de ligadura a
las plasmaprotenas es muy bajo y
mientras la tl/2 plasmtica es de 1.5
horas la vida dentro del linfocito T
se prolonga a 12 horas, el 20% de la
concentracin plasmtica llega al
LCR y un 15% de la concentracin
materna se acumula en el plasma
fetal. La eliminacin renal por filtracin y secrecin ocurre con el
60% de droga no modificada, elresto se transforma quiz por
metabolismo intracelular.
Lo mismo y con semejantes
caractersticas que zalcitabina,
produce neuropata perifrica ms
pancreatitis en cerca del 5% de
pacientes, suelen asomar en los
primeros meses de tratamiento y
generalmente con dosis altas. Otros
efectos menos frecuentes incluyen
cefalea, insomnio, convulsiones,
diarrea, erupciones cutneas y slo

cardiomiopata No hay datos sobre el


embarazo humano pero en animales no
se ha mostrado teratognica.
La didanosina lo mismo que
otros congneres producen resistencia
en grado variable y en corto tiempo, es
ms til asociada que sola para tratar
enfermos con VIH. sobre todo para
enlentecer la evolucin del trastorno.

ESTVUDINA
Es otro nuclesido que para
actuar
como
inhibidor
de
la
transcriptasa reversa debe transformarse
como los dems en estavudintrifostafo
dentro del linfocito T. Puede
administrarse conjuntamente con los
alimentos y tras una dosis teraputica se
absorbe el 90%, pero es preferible que
se d con estmago vaco para acelerar
el ingreso ai plasma; se liga a las
protenas plasmticas en apenas un 5%
y su vida media llega a una hora. La
depuracin extrarrenal es la ms
importante pero poco se conoce de su
metabolismo.
La neuropata perifrica es el
efecto adverso ms frecuente, afecta al
20% de pacientes pero es reversible, se
presenta tambin pancreatitis, artritis,
anemia o fiebre, sin embargo la agresin
medular es insignificante frente a los
otros nuclesidos. En animales las dosis
altas bloquean el paso a la etapa de
blastocisto y aunque no produjeron

teratogemcidad se observ aumento


en la mortalidad neonatal y retardo
en la osificacin. En esta etapa poco
es lo que se conoce sobr'la especie
humana.
LAMIVUDINA
Tambin es un nuclesido
inhibidor de la transcriptasa inversa
que evita la replicacin del VIH.
ofrece una biodisponibilidad oral de
85% con un pico plasmtico de
concentracin equivalente a 1.5
mcg/ml luego de una hora de
administracin, la ligadura proteica
alcanza el 35%, la vida media es de
5-7 horas pero dentro de las clulas
se mantiene entre 10 a 15 horas.
La transformacin heptica
es escasa de manera que el 80/c se
elimina por orina en forma ntegra.
Es la menos txica del grupo
aunque la neuropata perifrica
parece ser comn a todos los
nuclesidos. a ms oe ello puede
presentarse, rash cutneo, insomnio,
cefalea, fotofobia y slo con dosis
altas

hay agresin a las clulas medulares.


El uso como monoterapia
genera resistencia relativamente
rpida y aunque los resultados
experimentales no muestran riesgo
en el curso de la gestacin, la
inocuidad en el embarazo humano
no se ha determinado.
Se indica lamivudina en
adultos infectados con VIH sin
antecedentes
de
tratamiento
antiiretroviral
y
con
innunodeficiencia progresiva, en
nios mayores de tres meses con el
mismo trastorno o en combinacin
con otros congneres.
ABACAVIR
Es un TlAN aprobado por la
FDA a finales del ao 1998 e
indicado para los casos de
resistencia a otros frmacos, se trata
de un anlogo de la 2-desoxiguanosina de accin muy parecida
al resto de la familia con la
posibilidad
de
resistencia
a
condicin de que ocurran varias
mutaciones.
La absorcin oral es rpida y
extensa dando cifras biodisponibles
superiores al 85% y no se afecta por
los alimentos de modo que puede
administrarse con o sin ellos; la
unin a protenas del plasma ocurre
en el 50%, se metaboliza por la
glucoronil transferasa y alcohol
dehidrogenasa
para
producir
metabolitos
inactivos.
La
eliminacin renal se complementa
con un 16 % que sale por las heces.
(Tabla 98.IV)
Los efectos secundarios ms
comunes son dolor de cabeza,
nusea y vmito. El 5% de
consumidores presenta reacciones
alrgicas que suele asomar en las
primeras semanas. Adems pueden
ocurrir, fiebre, dolor de garganta y
tos, rash cutneo, malestar, falta de
nerga.
Se administra por va oral a
razn de 300 mg dos veces por da.

Comercialmente viene en combinacin


con AZT y 3-TC bajo el nombre de
Trizivir
TENOFOVTR
Es un anlogo nuclotido de
adenina
que
se
presenta
ya
monofosfatado de modo que solo debe
convertirse a difosfato para actuar
inhibiendo TI como Analizador de
cadena . Se presenta como disopro- pil
fumarato que es el profrmaco para dar
en el organismo la sustancia activa,
tenofovir, tras la intervencin de
esterasas sricas y titulares.
Con los alimentos la absorcin es
mejor
alcanzndose
una
bioaisponibilidad del 40%, la unin a
protenas alcanza 5%, el volumen de
distribucin es de 1.3 L/Kg,k, la vida
media de 17 horas eliminndose el 8%
de la dosis en la orina.
Se trata de un frmaco con pocos
efectos adversos que no sean los
gastrointestinales comunes quiz por la
baja afinidad que tiene con la DNA
polimerasa gama.
Se administra en dosis de 300 mg
por va oral con los alimentos.
EMTRICITABINA
Se trata de un anlogo de citidina
con presencia de un tomo de F en la
molcula con igual mecanismo y
propiedades
anti-VIH
que
sus
congneres. Desarrolla resistencia in
vitro reemplazando el aminocido
metionina por valina en la TI viral. El
37.5% de pacientes que presentaron
falta de respuesta a la droga, lo hicieron
por resistencia viral.
La absorcin oral es rpida y
extensa, la bio- disponiblidad es
prcticamente del 100% y el pico de
concentracin plasmtica se alcanza en
dos horas administrada con o sin
alimentos. Se une a plasma- protenas
en apenas 4% eliminndose por orina el
86% y el 14% restante por heces. Dosis
en tabla 98.rv

INHIBIDORES
TRANSCRJPTASA
INVERSA
NHCLOSIDOS (ITINN)

DE
NO

Nevirapina
Delavirdina
Efavirenz.
NEVIRAPINA
Es otro inhibidor de la
transcriptasa inversa que no compite
con el patrn ni con los trifosfatos
nucletidos pero que al bloquear la
DNA polimerasa
impide
a
elongacin de la cadena de DNA
dentro del proceso de replicacin
viral. Tiene una excelente absorcin
oral de modo que la biodisponibilidad alcanza el 95% con una
concentracin plasmtica pico a las
4 horas, se une a las protenas
plasmticas en 60%, el sistema del
citocromo P450 lo convierte en
metabolitos hidroxilados, para luego
difundirse ampliamente en los
tejidos de modo que atraviesa la
placenta 3' sale por la leche
materna. La eliminacin renal se
hace en gran parte por metabolitos,
escasa cantidad como sustancia
activa.

como reaccin ma- culopapular que


desaparece con antihistamnicos.

La principal reaccin adversa es el


exantema acompaado

o no de prurito
y que se ubica en extremidades,
cara y tronco. Con menor frecuencia
ocurre nusea, fatiga, fiebre,
cefalea,
somnolencia,
lesiones
orales,
conjuntivitis,
dolores
articulares o musculares.
No se indica esta sustancia
para
monoterapia
sino
exclusivamente
en
terapia
combinada para tratar pacientes
infectados con VIH-1, o con
innunodefi- ciencia avanzada o
progresiva. Como puede provocar
trastornos hepticos, antes de usarla
conviene monito- rizar esta funcin
o suspenderla si las pruebas clnicas
o de laboratorio indican afeccin
funcional del hgado o presencia de
exantema.
La presencia de cepas
resistentes es comn aunque no
suele ser cruzada con los
nuclesidos
inhibidores
de
transcriptasa y es improbable, por el
mecanismo diferente de accin, con
los inhibidores de pro- teasa.
EFAVTRENZ
Es un potente inhibidor de
TI, lo hace a concentraciones
nanomolares con un mecanismo
similar al de nevirapna, esto es por
inhibicin no competitiva.
Tiene
buena
biodisponibilidad oral (70%) y
mejora con comidas ricas en grasa,
la vida media tan larga de 75 horas
permite administrarla una sola vez
al da. La union con protenas es
alta, 99% con escasa llegada al
SNC; es afectada por el sistema
CYP y cerca del 16% no afectado
sale por heces.
Entre las reacciones no
deseadas
asoman
sntomas
neurolgicos como vrtigo, cefalea,
insomnio, pesadillas, alucinaciones
o
trastornos
sicticos.
Hay
manifestaciones
dermatolgicas

Puesto que interacciona con el


sistema del cito- cromo P-450, habr
interacciones con los frmacos que son
afectados por el; pero con los otros
antirretro- virales slo se usa en
combinacin con inhibidores de
proteasa.
INHIBIDORES
PROTEASA
*
*
*
*

*
*

DE

Indinavir
- Nelfinavir
Ritonavir
Saquinavir
Am pren av ir
Atazanavir
Lopinavir.

Tipranavir
Darunavir
Todos estos frmacos son
inhibidores selec vos y potentes de la
proteasa asprtica del VIH-1 < VIH-2,
enzima crucial para degradar a los
polipp dos precursores del virus y
reordenar las protenas enzimas
estructurales del virus, dentro de un
proce conocido como produccin de
partes orgnicas; > i este modo se
inhibe la maduracin de los viriones |
los virus que resultan no son infectantes;
por mane que este tipo de sustancias son
activas en clulas a infecciones agudas y
crnicas.
Durante el proceso de
replicacin del VIH la e I presin gnica
gag y pol da lugar a precursores prote <
eos que deben ser procesados para
constituir, proten; funcionales ms
pequeas necesarias para la integr dad
funcional, maduracin e infectividad de
los v ' rus; entre esas estructuras
constan: TI, proteasa, ii tegrasa,
RNAasa y las protenas de la cpside
Esi procesamiento de las protenas gag y
pol lo rea2 la proteasa durante la
gemacin del virus, por tant los
inhibidores de proteasa dan lugar a
viriones ir maduros y no infecciosos,
aunque escapen de la ct lula hospedera.
I

Saquinavir fue el primer


frmaco del grup aprobado para
atacar al VIH, es ms activo.para
inh bir la proteasa viral que la
humana en 50.000 veces pe lo que
tiene una baja citotoxicidad; se
absorbe lueg de la administracin
oral cerca del 30% pero tiene a' , to
efecto de primer paso, de modo que
la biodispon; bidad oral apenas
llega a 4%, la ligadura a las prote:
as del plasma llega al 98%, la
distribucin tisular e i amplia con
cerca de 70 litros como volumen de
distri bucin pero no alcanza el
tejido cerebral; es afectad ^ en el
hgado por la enzima CYP3A4 en
ms 90%; s t eliminacin es
fundamentalmente heptica. 98%.
Se trata de un antirretroviral
de buena toleran cia con efectos
adversos relacionados con el aparan
t digestivo: diarrea lo ms frecuente,
nusea, malesta abdominal, lceras
de la boca y cefalea. Las interac
ciones de saquinavir estn
relacionadas sobre todc con las
drogas que afectan el
funcionamiento del sis < tema
cirocromo P-450, as, los inductores
del sistem; como: fenobarbital,
carbamazepina. fenitona o ri
fampicina disminuyen las
concentraciones plasmti cas de
saquinavir: en cambio los
inhibidores de. la en zima como
ketoconazol, lerfenadina. astemizol

au mentan las concentraciones. (Tabla


98. V)
El indinavir es efectivo en todas
las etapas de la infeccin de VIH, no
sufre transformacin intrace- lular y
por esto es activo en linfocitos T,
monocitos y clulas en reposo; muestra
mejor absorcin oral que saquinavir
con fuerte influencia de los alimentos
por lo que las dosis deben
administrarse con estmago vaco; en
el hgado se forman siete metaboLitos
que se eliminan especialmente por
heces y apenas 20% sale por orina sin
ningn cambio.
Entre las reacciones adversas
esta
sustancia
puede
producir
nefrolitiasis y nefrotoxicidad con disminucin de incidencia y gravedad si al
mismo
tiempo
se
hidrata
adecuadamente al paciente. Reacciones
menos frecuentes y severas que no
obligan a la suspensin del tratamiento
son: rash, aumento de bilirru- bina,
dolor abdominal, alteraciones del
gusto, aumento de las transammasas.
Tanto con dosis teraputicas luego de
24 semanas como con dosis
subteraputicas
se
producen
mutaciones en 3 a 11 aminocidos de la
proteasa viral que confieren resistencia
no slo al indinavir sino para el resto
de inhibidores de proteasa. Dada la
participacin del sistema citocromo P450 en el metabolismo de indinavir, los
inhibidores como ke- toconazol

aumentan las concentraciones


plasmticas, en cambio didanosina
disminuye sus concentraciones y se
contraindica la administracin
conjunta
con
astemizol,
terfenadina, cisaprida, midazolam,
pues conllevan reacciones adversas
graves.
Ritonavir es un potente
inhibidor
competitivo
peptidomimtico de la proteasa del
VIH y adems, un potente
inhibidor de la actividad de varias
isoenzimas del sistema citocromo
P-450 del hgado, por cuya razn la
coadministracin
con
ciertos
frmacos altera las concentraciones
plasmticas, as: claritromicina,
desipramina, saquinavir y teofilina
incrementan considerablemente las
concentraciones y es necesario
ajustar adecuada! ente las dosis; en
cambio con disul- firan o
metronidazol
se
producen
reacciones tipo di- sulfiran dado el
contenido de alcohol que tienen las
preparaciones farmacuticas de
ritonavir.
La absorcin oral es buena
y mejora cuando se administra con
alimentos, el pico de concentracin
plasmtica se alcanza en un par de
horas, la vida media llega a 3 horas
con un porcentaje de ligadura a las
protenas del 90%. Se elimina por
va renal sobre todo bajo la forma
de metabolitos y escasa cantidad
inalterada.
Se
recomienda
mantener
las
cpsulas
en
refrigeracin y administrar el
frmaco con las comidas.
Al comenzar el tratamiento
puede haber nusea, diarrea, dolor
abdominal o vmito que por lo regular desaparece a las pocas
semanas de tratamiento; alrededor
del 27 % de pacientes presentan
parestesias alrededor de la boca,
otros en manos y pies, los triglicridos aumentan en 200% y el
colesterol 40%. No se ha
demostrado
que
produzcan.alteraciones teratogni-

cas o embriotxicas y a pesar de que


los estudios en animales no son
predictivos de los trastornos neonatales
en humanos, ritonavir slo se
recomienda cuando es estrictamente
requerido durante el embarazo. En
hemoflicos, aumenta el riesgo de
hemorragia espontnea.
El nelfinavir es un inhibidor no
peptdico de la proteasa con buen
ndice teraputico, tambin inhibidor
de la isozima CYP3A y se metaboliza
por el sistema citocromo P-450; la
absorcin oral es aceptable luego de la
administracin de tabletas o polvo para
suspensin, la vida media de
eliminacin es de 5 horas, pero la
administracin con alimentos favorece
su biodisponibilidad. El principal
efecto indeseable es la diarrea aunque
tambin se ha observado dolor abdominal, nusea, flatulencia, rash
cutneo, leucopenia, disminucin de
hemoglobina. En raras ocasiones puede
producir
hiperglicemia.
Las
interacciones son similares a las de otros
inhibidores de proteasa.

El amprenavir es
una aminosulfona que
funciona
como
inhibidor no peptdico
de! centro activode la
protesa viral, tiene
buena absorcin oral
que se afecta poco con
los alimentos salvo que
tenga mucha grasa,
misma que debe ser
evitada. Se traslada en
el plasma unido en
90% a las protenas
sobre todo la glicoproteina,,
en
el
hagado
es
metabolizado por la iso
zima CYP3A4 y sus
metabolitos sobre todo
escapan por la bilis.
En general es
bastante bien tolerado,
produce
alteraciones
digestivas,
hiperglicemia, cefalea,
parestesias, fatiga y
luego de varias semanas
puede asomra exantema
de
resolucin
espontnea.
Cuando
se
administra
conjuntamente
con
ritonavir, este inhibe la
isozima heptica que lo
degrada de modo que
amprenavir
puede
bajarse la dosis a la mitad.
Existe en el mercado una
prodroga, el 'osam- prenavir
comercializado bajo el nombre de
Lexiva. que es catabolizado en el
organismo a amprenavir. de modo
que los caracteres dinmicos son los
que corresponde al producto activo.

El lopinavir tiene semejanza


qumica con el ritonavir pero es 10
veces ms potente que el. e igual induce
aparicin
de
virus

farmacorresistentes. Del mismo


aumentan significativamente a ms de
modo que en el caso de amprenavir,
que ritonavir favorece la absorcin de
la ser metabo lizado por CYP3A4,
lopinavir. Por este tipo de interaccin,
esta isozima es inhibida fuertemente
lopinavir se da conjuntamente con
por ritonavir, de modo que los
ritonavir en una proporcin de 4:1.
niveles plasmticos de lopinavir
Se tolera bastante bien,
INHIBIDOR
algunas
manifestaciones
digestivas
corno
diarrea,
ES
DE
nusea y vmito son superables,
aumenta
adems
FUSIN
Y
colesterol y triglicridos.
Tmese
en
cuenta
las
ENTRADA
interacciones que resultarn de
unir frmacos inductores o
ENFUVTRTE
inhibidores de] sistema P-450,
Debe tenerse presente
que todos los inhibidores de
proteasa
producen
redistribucin de la grasa con
anormalidades en los llpidos
especialmente aumento de
triglicridos y colesterol, que
conlleva riesgo potencial de
trastornos
cardiovasculares,
muchas veces severos.

DE

FUZEON
i
Es un pptido
sinttico
de
38
aminocidos que inhibe
la fusin de virus
HTV-1 con las clulas
CD4. para ello se une a
la fraccin gp41 del
virus e impide su
ligazn con el receptor
de
membrana.
No
obstante su inicial uso
en clnica, a nivel

combinadosexperimental
generales,
han
diarrea,
disminuido
nusea,
el tiempo
fatiga,
de
se ha
observado
aumento de
aparicin
de
casos
resistencia,
de neumona
han sensibles
prolongado
bacteriaque
los virus
poco
de
na,vida
la
excepcionalmente
y mejorado
su calidad,
sndrome
siempre
de
los
pacientes
sufren
Guillen-Barre,
que
sean manejadas
fiebre
con ylos neutropenia.
recursos de
Es de esperar que las
campanas estatales y privadas para
protegerse de la adquisicin de la
enfermedad den resultados mas
halagadores de los obtenidos hasta
hoy, en todo caso debe tenerse
presente que:
*

La decisin de iniciar la
terapia antirretrovi- ral
estar basada en el grado de
inmunosu- presin y el
riesgo de progresin segn
indiquen las cifras de CD4 y
carga viral, debiendo el
paciente, comprender las
razones del tratamiento, la
necesidad de adherirse
frreamente a la terapia,
concienciar la necesidad de
iniciar y mantener la terapia.
La eleccin de terapia bi, tri
o polimedica- mentosa se
basar en la potencia,
eficacia,
tolerabilidad,
conveniencia, toxicidad a
largo
plazo,
costos,
interacciones sobre sinergismos y antagonismos
entre
los
frmacos
antirretrovirales y aquellos
que por necesidad de las

CAPTULO 99

TRATAMIENT
O
DE
LA
TUBERCULOS
IS
Edgar Samaniego R.
INTRODUCCIN

monitoreo
y
registro
hoy
disponibles y por manos expertas.
(Tabla 98.'VI)

complicaciones deban
aplicarse.
La carga viral de
arranque es predictiva
de la respuesta y
determina el rgimen
medicamentoso
a
seguir,
mejor
pronstico cuando la
carga es ms baja.

La supresin total de la
carga viral es imposible. pero debe tratarse
que sea la ms baja que
se pueda alcanzar.

Monitorizar
la
eficacia/falla de la
terapia con regularidad
permitir
amoldar
estrategias orientadas a
mejorar la respuesta,
debiendo
buscarse
estudios de resistencia
para racionalizar la
seleccin de la terapia.

El elevado costo de
estos tratamientos obliga una poltica estatal
para disponer de genricos y favorecer el
acceso a la terapia.
La tuberculosis afecta a un
billn de personas en lodo el mundo y
a pesar de la quimioterapia actual,
provoca la muerte de tres millones de
personas por ao. En la dcada
anterior la incidencia aument,
probablemente por la presencia del
SIDA, farma- codependencia, pobreza,
y movimientos migratorios.
La enfermedad se desarrolla
slo en una pequea proporcin de
individuos infectados con Mycobacterium tuberculosis, (que es la
especie ms frecuente), M. bovis y en
pocos casos con M. africanum. El
nico resenorio de M. tuberculosis lo
constituye la especie humana. La

bacteria generalmente es propagada por pequeas gotitas


de saliva o secreciones
respiratorias
que
son
dispersadas por el aire por pacientes
con
enfermedad
pulmonar o larngea. Los nios constituyen los individuos
de ms alto riesgo sobre todo
en el medio familiar. M. bovis
es transmitido a travs de la
leche de vacas enfermas.
La
quimioterapia
antituberculosa apunta a eliminar
rpidamente
los
bacilos, prevenir las recadas
y evitar el desarrollo de
resistencia, para cumplir tal
objetivo, en cada paciente
deben seleccionarse dos o ms
antimicrobianos de elevada
efectividad,
mantener
el
tratamiento por 3-6 meses
Luego de haber ne- gativizado
las muestras de esputo y desde
luego, agregar racionales
mtodos de epidemiologa
sanitaria. El tratamiento de
los casos bacilferos positivos
PROPIEDADES DE LAS DROGAS
ANTITUBERCULOSAS
Accin bactericida
La replrcacin y actividad
metablica del M. tuberculosis est
fuertemente influenciada por la presencia de oxgeno y el pH del medio,
por esto las cavidades pulmonares son
ptimas para la divisin del bacilo, lo
que no ocurre al interior de los
macrfagos. Por tanto, la accin
bactericida de las drogas antituberculosas ser variable y depender
de la poblacin de baciios a la cual se
quiera afectar.
La isoniazida no tiene rival en
potencia bactericida ya que diezma la
poblacin de bacilos a los pocos das
de iniciado el tratamiento. La
rifampicina y el etambutol son
moderadamente activos, mientras que
la estreptomicina, pirazinamida y

es prioritario, cuando se presuma un


caso activo d.e tuberculosis, deber
iniciarse el tratamiento aun cuando no
se tengan resultados de laboratorio, y
estos son los pocos casos que hoy
requieren hospitalizacin, el resto
reciben tratamiento domiciliario.
Clasificacin de las drogas
antituberculosas.
1. Drogas principales o de
primera eleccin:
a.

Isoniazida

b.
c.
d.
e.

Rifampicina
Etambutol
Estreptomicina
Pirazinamida.
E>rogas menores o
secundarias:

a. Etionamida
b. Cicloserina
c. Capreomicina
d. Acido paraminosaliclico
e. Capreomicina.
tioacetazona tienen poca o ninguna
accin bactericida.
La intensidad de la accin
bactericida est determinada por la
rapidez con que desaparece el bacilo
tuberculoso del esputo durante los
primeros das de tratamiento.
Accin esterilizante
La actividad esterilizante de .un
rgimen de tratamiento determina la
duracin de la terapia. La rifampicina
y la pirazinamida son particularmente
efectivas
en
eliminar
las
subpoblaciones de bacilos que no
responden a otras drogas. La
rifampicina es eficaz contra bacilos
latentes o intermitentemente activos
porque
puede
destruir
estos
microorganismos
durante
cortos
intervalos.
La pirazinamida que es activa
en medio cido, ser eficaz nicamente

man cepas resistentes a dos o ms


antibiticos, especialmente para INH y
rifampicina, se designan como cepas
multirresistentes que suelen acumular
mutaciones genticas; en efecto, una
cepa que primero mut en el gen inhA
y es portadora de ella, luego adopta
Inhibicin de la resistencia mutacin en el gen rpoB, hacindose
adquirida
insensible a isoniazida y rifampicina,
respectivmente. La quimioterapia
Los
bacilos
tuberculosos
multidroga
alcanza
un
efecto
desarrollan resistencia no plasmdica
bactericida y esterilizante en corto
en forma rpida contra los antibiticos
tiempo, evitando estas mutaciones o la
especficos, esta resistencia es primaria
existencia de bacilos silenciosos
cuando los bacilos sensibles la
entre los cuales pueden haber mutantes
adquieren en el curso del tratamiento, y
resistentes
que
favorecen
la
adquirida cuando el bacilo previamente
reactivacin de la enfermedad y la
resisiente es sometido a nueva
diseminacin de los bacilos.
quimioterapia
y
responde
a
diseminacin de los bacilos resistentes.
La isoniazida y rifampicina son
La primera se evita usando terapias efectivas para suprimir la proliferacin
combinadas
hasta
alcanzar
la de resistentes mutantes de otras drogas
esterilizacin completa de las lesiones, ya que el efecto inhibitorio de ambas
a sabiendas que una bacteria mutante es sostenido, aun cuando la
asoma por cada 100 millones de administracin de las dosis haya sido
bacterias sensibles. La resistencia irregular. La estreptomicina, el
adquirida se combate con medidas etambutol y pirazinamida son menos
higinicas, aislamiento de pacientes en efectivas en este aspecto.
fase activa e identificacin temprana
1. ANTITUBERCULOSOS DE
de bacilos mutantes, esta identificacin
PRIMERA ELECCIN.
a veces es muy lenta, pero hoy se
dispone de tcnicas de epidemiologaa) ISONIAZIDA (INH)
molecular que facilitan y aceleran el
Efectos y mecanismo de accin
trabajo
La isoniazida (hidrazida de]
El mecanismo de resistencia es
cido
isonicotnico) est indicada para
la mutacin gentica que se encuentra
todas
las
formas
de tuberculosis. Es
bien monitorizada para cada tipo de
bactericida
para
las
bacterias
frmaco, as: isoniazida estimula la
intracelulares co- mo extracelulares y
mutacin de los genes katG e inhA que
acta interfiriendo con la biosin- tesis del
ordenan la produccin de enzimas
cido miclico de ia pared celular. A este quinecesarias para la accin de la droga;
xnioterpico se lo considera el mejor
la resistencia a rifampicina y sus dos
agente antituberculoso por su eficacia,
congneres rifabutina y rifapentina se
baja toxicidad y coste de tratamiento.
debe a mutaciones localizadas en el
Puede darse como nica droga para la
gen rpoB encargado de codificar la
profilaxis tuberculosa, pero para el
enzima RNA polime- rasa; la
tratamiento de la enfermedad debe
resistencia a estreptomicina est
administrarse siempre en combinacin
codificada en ios genes rpsL y rrs que
con otros agentes antifmicos. (Fig.
expresan la sntesis de protenas
99.1).
ribosomales encargadas de permitir la
Farmacocintica
unin del aminoglucsido al receptor
(captulo 87)
La biodisponibiidad de la
en zonas de inflamacin aguda y
contra los bacilos inactivos que se
encuentran dentro de los macrfagos.
No es efectiva durante la fase tarda
del tratamiento, despus que la
respuesta inflamatoria ha cedido.

Si bien la resistencia a
isoniazida es la ms extendida, cerca
del ] 0% de cepas lo son, cada vez aso-

isoniazida es de aproximadamente 90%


a pesar de que existe un efecto de
primer paso, significativo. El tiempo

para obtener el mximo efecto es de


una a dos horas. Su ligazn a las
protenas plasmticas es clnicamente
insignificante.
La isoniazida se difunde
rpidamente por todos los lquidos
corporales, tejidos y rganos; atraviesa
la placenta. La concentracin de
isoniazida en la leche materna es de
aproximadamente 20%. Sobre el 70%
de la dosis se excreta por la orina en 24
horas.
Se
metaboiiza
casi
completamente por acetila- cin
enzimtica-y dehidrazinacin. Casi la
mitad de los pacientes son acetiladores
n idos (vida media promedio 1,1 + 0.2
horas) y la otra mitad, acetiladores
lentos (vida media promedio 3 + 0,8
horas). Este amplio rango de
concentraciones plasmticas tiene poca
relevancia'en la eficacia o seguridad, a
pesar de que las concentraciones
txicas se alcanzan ms rpidamente en
acetiladores lentos con funcin renal
disminuida.

Farmacopatologa
Las dos ms importantes
reacciones adversas son neuropata
perifrica y hepatitis. El metabolismo
de la isoniazida se caracteriza por
incrementar la ex

crecin de piridoxina, lo cual puede


dar origen a neuritis perifrica,
especialmenie cuando se administran
grandes dosis. Esta reaccin ocurre
ms frecuentemente en pacientes mal

nutridos. La incidencia en adultos es


de cerca del 10% cuando las dosis son
entre 8 a 10 mgrfg. Para su
tratamiento se utiliza la piridoxina en
dosis de 50 a 100 mg diariamente. En
razn de que neuritis perifrica no
siempre se revierte completamente,
algunos clnicos administran piridoxina en forma rutinaria en dosis de 10
a 50 mg diarios en todo paciente que
reciba isoniazida, especialmente en
aquellos
que
son
diabticos,
alcohlicos o mal nutridos. La
deficiencia de piridoxina puede
deberse
a
un
fenmeno
de
competicin de la isoniazida por la
enzima apotnptofanasa. La neuritis
perifrica inducida por la isoniazida es
rara en nios.
El dao txico mayor de la
isoniazida es la hepatitis y su
frecuencia se incrementa con el
consumo de alcohol. Es rara en
individuos menores de 35 aos. Se ha
establecido que tiene una mortalidad
del 7%.
En todo paciente que reciba
isoniazida debern realizarse anlisis
de funcin heptica en forma peridica y se prestar atencin a sntomas
prodrmicos como fatiga, astenia,
anorexia, nusea o vmito. La
suspensin de la isoniazida en esta

fase puede prevenir el progreso del


dao heptico. Se sabe que los niveles
de transaminasas sricas se elevan
durante las primeras semanas de
tratamiento en por lo menos el 10% de

pacientes. Estos valores pueden


retomar a la normalidad poco tiempo
despus, sin que aparezcan, sntomas
clnicos de hepatitis y no siendo
necesario descontinuar el tratamiento.
Sin embargo, algunos clnicos
recomiendan
interrumpir
la
administracin de isoniazida si los
niveles de transaminasas exceden tres
veces lo normal.
En menos del 1 % de pacientes
tratados con iso- niazida ocurren
convulsiones y de hecho, ciertos individuos con antecedentes convulsivos
reciben isoniazida sin problema.
Debido a que la fenitona puede ser
potenciada
poi
la
isoniazida.
especialmente en sujetos acetiladores
lentos, deber dosificarse el nivel
sanguneo de fenitona y reducir su
dosis en caso necesario.
Ocasionalmente en pacientes
que reciben dosis altas de isoniazida
pueden precipitarse episodios psicticos generalmente reversibles. Se
han descrito ar- tralgias, artritis, lo
mismo que trastornos gastrointestinales, hematolgicos, meiablicos y
endocrinos.
Es probable que algunas otras
reacciones reportadas, incluyendo
vasculitis con anticuerpos antinucleares, pueden ser manifestaciones
de hipersensi- bilidad que simulan
lupus eritematoso sistmico.
La
isoniazida
est
contraindicada en pacientes que
desarrollen
signos
severos
de
hipersensibilidad o hepatitis inducida
por la droga.
No
se
han
observado
anormalidades congnitas relacionadas
con este frmaco.
Dosis y preparaciones.

Para un efecto teraputico


mximo y conveniente, la INH deber
administrarse por va oral, aunque
puede ser dada parenteralmente si la
va oral est impedida. En casos
crticos pueden utilizarse ambas vas
hasta obtener la mejora clnica
deseada.
Para
quimioprofilaxis
los
adultos recibirn 5 mg/Kg/da hasta
300 mg diarios en una sola dosis por
va oral. Para quimioterapia 5
mg/Kg/da combinados con otros
frmacos antituberculosos. Cuando el
esquema teraputico es de 2 veces por
semana se prescribir en dosis de 15
mg/Kg hasta un mximo de 900 mg 2
veces a la semana.
Infantes
y
nios
con
tuberculosis activa recibirn de 10 a 20
mg/Kg diariamente, dependiendo de la
severidad de la infeccin, en una o
varias tomas. Para la prevencin se
utilizarn de 10 a 15 mg diariamente
hasta un mximo de 300 mg diarios.

b) RIFAMPICINA
La rifampicina es un derivado
semisinttico de la nfamicina B la cual
se
obtiene
del
Streptomyces
mediterranei.
Este
antibitico
representa la mayor contribucin a la
terapia de la tuberculosis desde la
introduccin de la isoniazida
Efectos farmacolgicos
Est indicada tanto para el
tratamiento inicial como para el
tratamiento de tuberculosis crnica. Es
un antibitico de amplio espectro que a
ms de afectar a micobacterias tiene
accin sobre grmenes grampositivos y
gramnegativos. (tabla 99.1) In vitro e
in vivo tiene un marcado efecto
bactericida contra M. tuberculosis intra
y extraceluiar. M. bobis y casi todas las
cepas de M. kansasii, algunas bacterias
de escoto- cromgenos (micobacterias
del grupo II) y pocas cepas de
micobacterias del grupo III no
fotocromgenas son inhibidas por

concentraciones bajas de este antibitico. El M. leprae requiere


concentraciones ms altas que el
tuberculosis. (Captulo 100)
La rifampicina es ms activa
durante la multiplicacin celular, pero
tambin parece tener algn efecto
sobre las clulas en reposo. Inhibe la
sntesis bacteriana de RN por ligadura
a la subunidad B de la RNA polimerasa
dependiente de DNA; por consiguiente
impide la unin de la enzima al DNA
que resulta en un bloqueo de la
transcripcin de RNA (no acta sobre
el equivalente enzimtico de los
mamferos).

concentracin
inhibitoria
mnima
persisten por lo menos 6 horas. La
rifampicina se difunde libremente en
lquidos
y
tejidos
corporales,
incluyendo el lquido cefalorraqudeo y
cerca del 75% se liga a las protenas
plasmticas. La rifampicina es
metabolizada por el hgado y se excreta
por la bilis. Aproximadamente el 60 a
75% de la dosis aparece en las heces.
Un buen porcentaje de la droga original
como sus metabolitos activos se
eliminan
por
la
orina
en
concentraciones teraputicas. Tambin
se excreta por la leche materna y
atraviesa la barrera placentaria
Farmacopatologa.

Cuando se usa la droga como


monoterapia
puede
desarrollar
rpidamente resistencia, la misma que
se reduce marcadamente al utilizarla
combinada con isoniazida, etambutol,
estreptomicina
u otros agentes
antituberculosos.
Se
ha
visto
resistencia
cruzada
con
otras
rifampicinas.
En la profilaxis tuberculosa se
ha utilizado sola la rifampicina, en
pacientes que no pueden tolerar la
isoniazida, como tambin para eliminar
N.
meningitidis
en
portadores.asintomticos, pero no est
indicada en el tratamiento de la
infeccin
meningoccica.
La
rifampicina es muy efectiva en el
tratamiento de la lepra.
Farmacocintica
La rifampicina se absorbe bien
por va oral pero los alimentos
interfieren con su absorcin. A pesar de
que la biodisponibilidad puede ser del
90 a 95% la repetida administracin
causa induccin enzimtica que
incrementa su aclaramiento plasmtico
y la excrecin biliar de su mayor
metabolito 2,5-0-desacetii- rifamicina.
Las
dosis
utilizadas
habitualmente producen la mayor
concentracin srica despus de 1,5 a 4
horas. Niveles por arriba de la

Los efectos adversos ms


frecuentes observados son alteraciones
gastrointestinales, pero la ma- yor parte
de pacientes aceptan y toleran bien la
rifampicma.

Generalmente al comienzo del


tratamiento pueden ocurrir calambres
musculares y dolores articulares; as
mismo durante este perodo puede
observarse una ictericia asintomtica
que no obliga a interrumpir el
tratamiento. Este fenmeno puede ser
causado por el incremento de la
excrecin biliar de rifampicina debido a
induccin enzimtica y que puede
reducir la vida media de la droga hasta
un 40%.
En algunos pacientes puede
desarrollarse
ictericia
colestsica
obstructiva, fenmeno que desaparece
al reducir la dosis. Con los regmenes
de tratamientos cortos no hay
incremento de riesgo de hepatitis, aun
asocindola con la isoniazida. (Tabla
99-1).
Pacientes con funcin heptica
alterada y que reciban rifampicina,
como aquellos con enfermedad
heptica preexistente o alcohlicos,
debern ser observados estrechamente
y realizarse exmenes de enzimas
hepticas, por lo menos durante los dos
o tres primeros meses de tratamiento.

Una reaccin seria, tipo


influenza, con disnea y algunas veces
acompaada de sibilancias, prpura
trombocitopnica,
leucopenia
y
ocasionalmente choque , puede
presentarse, se presume es de naturaleza mmunolgic, ha ocurrido en cerca
del 1 % de enfermos que hrTrecibido
dosis altas de rifampicina (900 a 1200
mg) o que han reiniciado el tratamiento
despus de un perodo de varios das o
semanas. El mecanismo es desconocido
pero se han demostrado anticuerpos
rifampicino-dependientes en el suero
de

algunos pacientes.
Ocasionalmente
se
han
reportado
trombocitopenia,
leucopenia
pasajera
y
anemia
bemoltica, as como elevacin de los
niveles de cido rico y nitrgeno
ureico.
Raramente
puede
haber
hemolisis, hemoglobinuria, hematuria e
insuficiencia renal. Dependiendo de la
gravedad, el tratamiento de estos casos
puede ser descontinuado, reducido o
sustituido por terapia intermitente.
Se han reportado tambin
reacciones de hiper- sensibilidad y
prurito con o sin eritema. Se conoce un
caso bien documentado de miopata
inducida por rifampicina.

No se han descrito efectos


teratgenos en humanos despus de
administrar la droga durante el primer
trimestre de gestacin, sin embargo los
datos hasta aqu recopilados son
insuficientes para concluir su seguridad
durante el embarazo y la lactancia.
Tmese en cuenta que la
rifampicina y sus me- tabolitos dan un
color rojo anaranjado a la orina, heces,
saliva, sudor y lgrimas; pueden,
incluso, manchar las prendas interiores
y los lentes de contacto.

Interacciones
La rifampicina es un potente
inductor
de
las
enzimas
citocromohepticas
y
produce
importantes interacciones con los
anticoagulantes, contraceptivos orales,
digitoxina, metadona, sulfonilreas,
barbitricos
glucocorticoides,
quinidina.
digoxina,
teofilina.
ciclosponna,
ketoconazol,
cloranfenicol, bloqueado- res beta,
verapamilo
y
fenitona.
antirretrovirales. Por esto habr que
ajustar las dosis de'estos agentes cuando se administre al mismo tiempo
rifampicina. Las concentraciones de
dapsona pueden verse reducidas, pero
no se considera necesario el ajuste de
dosis en los casos que se utilicen estas
dos drogas para el tratamiento de lepra.

Las
pacientes
que
estn
recibiendo
contraceptivos
orales
debern ser advertidas a utilizar uri
mtodo contraceptivo alterno mientras
estn tomando rifamnicina.
Dosis y preparaciones
Adultos 10 mg/Kg/da o 2 veces
por semana por va oral. Nios 10 a 20
mg/Kg/da 2 veces por semana. Dosis
mxima 600 mg. El medicamento
deber ser administrado de una sola
vez, generalmente una hora antes del
desayuno 2 horas despus.
c)

ETAMBUTOL

Es posible que el etambutol


inhiba la sntesis de los metabolitos
celulares y quiz del RNA esenciales
para la multipliciacin de las bacterias.
Es efectivo solamente con bacilos en
crecimiento activo.
El M. tuberculosis, M. bobis y
la mayora de cepas de M. Kansasii
son
altamente
susceptibles
al
etambutol y muchas micobacterias del
grupo HI lo son tambin in vitro.
Farmacocintica
El etambutol es absorbido
rpidamente
desde
el
tracto
gastrointestinal (tiempo de efecto
mximo,
2
a
4
horas;
biodisponibilidad, 77% + 8%). Se une
a las protenas en un 40%. El
etambutol se excreta en forma libre
principalmente .por los riones; slo
un 10% se convierte en metabolitos
inactivos. El etambutol no atraviesa las
meninges intactas pero puede ser
detectado
en
concentraciones
presumiblemente teraputicas'en el
lquido cefalorraqudeo de pacientes
con meningitis tuberculosa.
Usos
Se lo administra por va ora)
junto con otros agentes antifmicos
como la isoniazida y la rifampici- na.
A causa de su relativa baja toxicidad y
la buena aceptacin por parte de los
pacientes, ei etambutol ha reemplazado
con xito el cido para-aminosaliclico

en los regmenes teraputicos. No


presenta resistencia cruzada con otros
antituberculosos.
Farmacopatologa
El
efecto
adverso
ms
significativo del etambutol es el dao
ocular que generalmente es bilateral y
consiste en neuritis retrobulbar
(agudeza visual disminuida, prdida de
la discriminacin cromtica, constriccin de los campos visuales y
escotomas centrales y perifricos). Los
cambios visuales son generalmente
reversibles en un perodo de semanas o
meses; raramente la recuperacin tarda
ms o los efectos son irreversibles. El
etambutol debe suprimirse si los sntomas persisten o si la agudeza visual
disminuye en forma significativa. Si el
paciente tiene: catarata u otras
anormalidades oculares que alteren la
visin, se hace difcil la deteccin o
evaluacin de la toxicidad.
En la actualidad las dosis
recomendadas raramente producen
toxicidad ocular en pacientes con
funcin renal normal, aero en
personas con dao funcional del rin,
debern determinarse los niveles sricos de la droga y si es necesario,
reducir la dosis.
Los datos disponibles en
humanos son insuficientes para evaluar
la seguridad de esta droga durante la
lactancia. No se han observado efectos
txicos en nios que reciben dosis
teraputicas de etambutol.
Dosis y preparaciones
ORAL: Adultos y nios
recibirn de 15 a 25 mg/Kg en una sola
dosis por cada da. Se sugiere que
durante los dos primeros meses la
dosis se calcule a 25 mg/Kg y po
eriormente se reduzca a 15 mg/Kg
hasta terminar la terapia. Cuando se
administre rgimen de multidrogas dos
veces a la semana, se calcular el
etambutol a 50 mg/Kg.

En pacientes con insuficiencia


renal
puede
ad.ministrarse
etambutol .en dosis-reducidas y
ajustadas a .la concentracin srica -de
la droga.
d) ESTREPTOMICINA
Efectos farmacolgicos
La estreptomicina fue el primer
agente teraputico eficaz en el
tratamiento de la tuberculosis. Debe
.ser-administrada
par
va
intramuscular,:1o.que impide su uso
por largo, tiempo y su mayor efecto se
observa en las primeras semanas de
iniciada la terapia, posiblemente
porque su administracin parenteral
produce
rpidamente
altas
concentraciones sricas.
Es bactericida especialmente
para las formas extracelulares,
incluyendo los bacilos intracavitarios.
Se une mediante la protena S12 a la
fraccin 30S del ribosoma bacteriano
provocando un cambio de conformacin del ribosoma , cambio que
paraliza al RNA mensajero evitando
que se incorporen nuevos riboso- mas
y en su lugar se coloquen manosomas
que desnaturalizan la sntesis proteica.
Adems esta droga afecta la
secuenciacln
de
aminocidos
alterando la lectura del cdigo
gentico.
La combinacin con isoniazida
tiene una marcada accin supresiva
sobre los microorganismos susceptibles y parece aumentar el efecto
antituberculoso de sta y el
athambutol. Cuando se la usa sola se
desarrolla rpidamente resistencia.
La administracin conjunta de
estreptomicina, rifampicina. isoniazida
y pirazinamida por un lapso de cuatro
meses, seguido de dos meses de
isoniazida y rifampicina ha probado
poseer
la
mxima
capacidad
bactericida.
Fannacocintica

Despus de la administracin
oral, la biodispo- nibilidad de la
estreptomicina es menor del 1%. En
cambio por va EM, es rpidamente
absorbida alcanzando su mxima
concentracin a los 60 minutos para
decrecer paulatinamente y llegar al
50% en aproximadamente 5 a 6 horas.
Exceptuando el cerebro, el LCR y las
meninges, en todos los dems rganos
se alcanzan altas concentraciones
incluyendo las cavernas tuberculosas y
el lquido pleural.
Su
metabolismo
es
insignificante y se excreta casi
completamente
por
filtracin
glomerular. Su aclaramiento renal es
aproximadamente las dos terceras
partes del de creatinina. Su vida media
de eliminacin es de cerca de 5 horas.
Sin embargo la estreptomicina ligada
arios tejidos, suele ser eliminada lentamente en varis-'das. Esta droga
atraviesa la placenta y pequeas
cantidades se excretan por la leche
materna, saliva y sudor.
Farmacopatoioga.
La reaccin adversa ms
importante de la estreptomicina. es la
ototoxicidad. Frecuentemente afecta a
la rania vestibular del nervio auditivo
produciendo nusia. vmito y vrtigo.
La incidencia de ototoxicidad est
directamente relacionada con la dosis y
la duracin del tratamiento. Son condiciones predisponentes: edad avanzada
y falla renal. Puede tambin ocurrir
prdida grave e irreversible de la
audicin si se mantienen durante
mucho tiempo dosis altas. Para todos
aquellos
que
estn
recibiendo
estreptomicina, se recomienda que en
forma peridica se sometan a estudios
vestibulares y audiogramas.
La neurotoxicidad de la
estreptomicina suele dar origen a
parlisis respiratoria por bloqueo
neuromuscular especialmente si se la
usa despus de la anestesia o con
relajantes musculares.
Menos frecuentemente ocurre
nefrotoxicidad pero sta puede ser

incrementada en pacientes con dao


renal preexistente o cuando otras
sustancias nefro- txicas son usadas al
mismo tiempo ^or eso debe ser
evitado el uso concurrente o
secuencia!
de
otros
frmacos
nefrolxicos. (Captulo 91)
Desde
que
la
oto
y
nefrotoxicidad son ms comunes en
personas mayores de 65 aos se
evitar .en lo posible el uso de
estreptomicina en este grupo de
pacientes.
Cuando
se
administra
correctamente, la estreptomicina es
poco txica y muchos individuos la
toleran muy bien. Ocasionalmente
luego de la inyeccin ocurre un
discreto dolor de cabeza o malestar.
Algunos pacientes se quejan de una
parestesia
facial,
particularmente
alrededor de la boca, que puede
acompaarse o no de una sensacin de
hormigueo en las manos.
Nunca
se
administrar
estreptomicina durante el primer
trimestre del embarazo y debern
evitarse dosis que excedan los 20 g
durante la ltima mitad del mismo para
disminuir la posibilidad de sordera congnita.
Interacciones
Como
todos
los
aminoglucsidos la estreptomicina
puede intensificar la accin de los
bloqueantes musculares y los efectos
nefro y ototxicos de otros frmacos
como la furosemida. el cido
etacrnico. las cefalosporinas y
polimixinas.
Dosis
Adultos: Por va IM: 15
mg/Kg/da (de la base); como mximo
1 g diario, durante 5 das por semana.
En personas mayores de 60 aos: 10
mg/Kg/d durante 5 das por semana. En
personas mayores de 60 aos: 10
mg/Kg/d, mximo 750 mg diarios. En
esquema bisemanal se darn 25 a 30
mg/Kg.

Nios: 20 a 40 mg/Kg/da,
mximo 1 g. En rgimen bisemanal 25
a 30 mg/Kg.
Como dosis total no se deber
sobrepasar los 120 g. (Tabla 99-11)
e)

PIRAZINAMIDA (PZA)

Efectos farmacolgicos.

La pirazinamida es una amida


derivada
del
cido
pirazino-2carboxlico
y
fue
iniciaimente
considerada droga de segunda eleccin
para el tratamiento de ja tuberculosis.
Sin embargo, la adicin de este
frmaco a los regmenes de tratamiento
con isoniazida y rifampicina ha Devado
al acortamiento del tiempo de
tratamiento de 9 a 6 meses, con buenos
resultados y beneficio econmico para
el paciente. Tambin se la utiliza parael
retratamiento cuando existen bacterias
resistentes
a
ia
isoniazida.La
pirazinamida no es apropiada para el
tratamiento de la enfermedad causada
por M. avium.

La pirazinamida se absorbe muy


bien por va oral, alcanzando su
mximo efecto a las dos horas,
distribuyndose ampliamente en el
organismo. Los niveles plasmticos de
cido pirazinoico exceden a aquellos del
compuesto patrn y su mximo pico se
observa entre las 4 a 8 horas despus de
la administracin oral.
La vida media de la pirazinamida
es de 23 horas y su excrecin es
principalmente por va renal; el 391 de
la dosis administrada se excreta sin
cambios por la orina y un 40% se
excreta como cido pirazinoico. La va
metablica de la pirazinamida es la hidrlisis a cido
pirazinoico y este a
5-hidroxiderivado
que se excretan por
va renal. La vida
media de eliminacin es de 10 a 16
horas.

Farmacopatologa
Acta como otras drogas del
Los efectos adversos ms
grupo afectando la sntesis de cido
frecuentes
observados son polianralgias
miclico mediante inactivacin de la
con
una
incidencia
del 40%, e hipesintasa de cidos grasos bacterianos
ruricemia casi siempre asintomtica con
niveles de cido rico que alcanzan los
Farmacocintica
12 a 14 mg/dl. Si se desarrollan
sntomas de gota y se requiere continuar
el tratamiento con pirazinamida, el
paciente deber recibir alopurinol o
probenecid.
Examen
de
sangre
completo y urianlisis se realizarn por
lo menos cada mes.

La pirazinamida puede causar


hepatotoxicidad, la cual parece estar en
relacin con la dosis. El dao heptico
raramente es grave, especialmente si se
suspende la droga despus de 2 meses
de administracin. Los estudios de
laboratorio antes del tratamiento deben
siempre incluir pruebas de funcin
heptica.
Hasta
el
momento
las
experiencias
en
humanos
son
insuficientes para evaluar su seguridad
durante el embarazo y la lactancia.
Dosis y preparados
La pirazinamida se presenta en
tabletas de 500 mg. Adultos y nios
recibirn de 20 a 30 mg/Kg/da en una
o ms dosis divididas, hasta un
mximo de 2 g diarios. En rgimen
bisemanal se prescribir de 50 a 70
mg/Kg.
2.
ANTITUB
ERCULO
SOS
SECUND
ARIOS
a) ETION AMIDA
Es un frmaco bacteriosttico
relacionado qumicamente con la
isoniazida pero apenas con actividad
equivalente a la dcima parte de ella,
es activa contra las micobacterias
humana y bovina, as como M.
kansasii.
Farmacocintica
La etionamida se absorbe bien
por va oral y su mximo pico se
alcanza a las 3 horas. La concentracin
plasmtica mxima se alcanza a las 12
horas de su administracin y su vida
media no ha sido bien determinada. Se
distribuye ampliamente incluso en el
LCR y casi toda la droga es
metabolizada.
Usos

Est indicada en todas las


formas de tuberculosis, especialmente
cuando las drogas primarias han
fallado y deber administrarse siempre
con
otros
medicamentos
antituberculosos. Su utilidad en el
tratamiento de la tuberculosis es
limitada, porque la mayor parte de
pacientes no pueden tolerar las dosis
teraputicas y en muchos casos deber
ser descontinuada o
reducida su dosis pero la actividad teraputica en
estas

condiciones es incierta. Utilizada


en regmenes de tratamiento su
actividad antituberculosa es marginal.
Farmacopatoioga
La etionamida casi siempre
causa trastornos gastrointestinales como
anorexia, nusea y vmito. Se piensa
que estos efectos son debidos a una
accin sobre los centros nerviosos
cerebrales antes que a irritacin
gstrica. A veces son tan severos estos
sntomas que obligan a reducir la dosis.
Es potencialmente txica para el
hgado y puede ocurrir ictericia en un
3% de personas. Si se suspende la
administracin, la recuperacin es
rpida. Se recomienda administrar
conjuntamente piridoxina y realizar
pruebas de transaminasas al inicio y
cada dos semanas mientras dure el
tratamiento.
Las
reacciones
de
hipersensibilidad son raras y, como
sucede con la isoniazida, puede causar
neuritis
perifrica
en
pacientes
susceptibles. Tambin se ha reportado
depresin mental y puede agravar las
convulsiones de pacientes que reciban
concomitantemente
cicloserina.
Hipotiroidismo, ginecomastia, impotencia y prpura son fenmenos raros.
Se han producido en animales
efectos terato- gnicos con dosis
mayores a las que se administran en el
hombre. Los datos en humanos son
insuficientes para determinar su
seguridad en el embarazo y lactancia.

Preparaciones y dosis
ORAL; adultos 0,5 a 1 g
diariamente en una o tres dosis despus
de las comidas. Algunos pacientes
toleran mejor la droga cuando se
administra en dosis nica al momento
de acostarse. Cuando se da en una sola
dosis las concentraciones sor ms altas
y el efecto teraputico es mejor que cua
lo se dividen las dosis.
b) CIDO
PARAAMINOSALICL
ICO (P.A.S.)
Fue utilizado ampliamente en la
terapia antituberculosa en combinacin
con isoniazida y estreptomicina. Se han
observado cepas resistentes al PAS,
tanto in vitro como in vivo, las mismas
que aparecen despus de unos 4 meses
de iniciada la terapia. Luego de un ao
de tratanento casi el 80% de las cepas
se vuelven resistentes. En la actualidad
ha sido reemplazado con xito por el
etambutol y prcticamente ya

no se la usa. Recomendamos si es
inters del lector revisar ediciones
anteriores de esta obra para mayores
detalles.
c) CICLOSERINA
Es una droga de reserva para el
tratamiento de las infecciones por
bacilos tuberculosos resistentes a las
drogas comunes. Posee gran toxicidad
neurolgi- ca que limita su utilidad.
En concentraciones de 5 a 20
mcg/ml inhibe la mayora de las cepas
de M. tuberculosis, tambin detiene in
vitro el crecimiento de otras bacterias.
Cuando se emplea sola enseguida
aparece resistencia. Es efectiva contra
cepas resistentes a la isoniazida y estreptomicina y no hay pruebas de
antagonismo
con
otras
drogas
antituberculosas.
Cuando se administra por la
boca es bien absorbida. Es muy
difusible y los niveles en LCR son
semejantes a los de la sangre. La
insuficiencia
renal
eleva
considerablemente
los
niveles

sanguneos de la droga aumentando el


riesgo de efectos txicos.
La cicloserina es muy txica
provocando
severos
trastornos
neurolgicos y psiquitricos, especialmente cuando los niveles sricos
son de 30 mcg/ml o ms. Se han
observado convulsiones, excitacin,
depresin, confusin y conducta
impulsiva. Algunos pacientes han
desarrollado cuadros paranoicos o han
llegado al suicidio. Por ello a los primeros
signos
de
alteracin
neurosiquitrica, deber ser suspendida
en forma inmediata. Est formalmente
contraindicada en personas con
antecedentes de psicosis o epilepsia.
Se presenta en cpsulas o
tabletas de 125 250 mg que se
incrementan
semanalmente
hasta
alcanzar la dosis diaria ptima de 1 g
para el adulto. Cuando se alcance esta
dosis habr de administrarse adems
300 mg diarios de piridoxina, para
contrarrestar en pane el efecto
neurotxico.
d) CAPREOMICINA
Es un antibitico polipptido
complejo
producido
por
el
Strepomyces capreolus, que inhibe el
crecimiento de M. tuberculosis en una
concentracin de 6 mcg/ml. Es tambin
activo contra M. bovis y M. kansasii.
Es un eficaz geme antituberculoso pero por su toxicidad se )o usa como
droga de reserva. En ei tratamiento de
la tuberculosis se io combina a
menudo con la etionamida, el etambutol
o la rifampicina.
Los bacilos tuberculosos pueden
desarrollar
resistencia
a
la
capreomicina en mucho tiempo y no
hay resistencia cruzada con la
isoniazida,
estreptomicina,
PAS,
cicloserina, etionamida o etambutol,
pero s la hay con la kanamicina, la
neomicina y la viomicina. Los bacilos
tuberculosos resitentes a la isoniazida y
al PAS, son doblemente sensibles a la
capreomicina que las cepas normales.

Farmacocintiica
Por va oral su biodisponibilidad
es nula. Despus de la administracin
intramuscular
las
mximas
concentraciones sricas se alcanzan
rpidamente en 1 a 2 horas. Solamente
una pequea cantidad se meta- boliza y
la mayor parte se elimina, sin cambios
por la onna.
Farmacopatologa
Sus principales efectos txicos
estn relacionados con el rin y el
VIII par, por lo cual nunca se administrar con otras drogas nefro u
ototxicas. Es comn la eosinolia y
tambin se-han reportado leucocitosis o
leucopenia y trombocitopenia. Se han
descrito reacciones de hipersensibilidad
y puede ocurrir bloqueo parcial
neuromuscular. Datos en humanos son
insuficientes para evaluar su seguridad
durante el embarazo o la lactancia.
Presentacin y dosis
Se presenta en ampollas de 1 g.
siendo la dosis diaria ptima de 1 g
I.M., durante 60 a 120 das, seguida de
1 g., dos a tres veces por semana y
siempre con otros antituberculosos
eficaces como la INH o el etambutol.
Se la reserva para el tratamiento de la
Tb resistente a otros frmacos. No se
ha establecido la dosis peditrica.
FLUOROQUINOLONAS
Las fluoroquinolonas tienen una
buena actividad in vitro contra muchas
especies de mycobacterias incluyendo
cepas de Mycobacterium tuberculosis,
M. fonuitum, M. kansasii, M. avium
intracellulare (complejo MAI) y M.
leprae.
La ciprofloxacina, ofloxacina y
esparfloxacina son las que mejor se han
estudiado hasta la fecha, a ms de ser
las de mayor actividad, especialmente
contra M. tuberculosis, se recomienda
usarlas en combinacin con otros
antituberculosos

El uso de las quinolonas para


tratar la tuberculosis multirresistente en
enfermos con SIDA, quienes reciben
adems tratamientos concomitantes
para infecciones oportunistas causadas
por bacterias, hongos y virus, posibilita
la aparicin de problemas de interaccin entre las drogas por inhibicin
de algunas isoenzimas del citocromo

diarios. Como la rifampicina, produce


coloracin amarilla de la piel, lgrimas,
saliva.
Reduce las concentraciones
plasmticas de A.Z.T. y el fluconazol y
la
claritromicina
probablemente
aumentan
las
concentraciones
plasmticas de rifabutina.

REGMENES TERAPUTICOS
heptico, que se puede traducir en la
reduccin del metabolismo de ciertos
frmacos. Adems posibilita la
aparicin de cepas murantes resistentes
a las quinolonas en algunos pacientes.
(Captulo 95)
e) RIFABUTINA
Es un derivado de la rifamicina
S. En la Tb mu- rina experimental, es
ms efectiva que la rifampicina y como
sta, inhibe la RNA polimerasa
micobacteria- na dependiente del DNA.
Alrededor del 25% de las cepas
de M. tuberculosis resistentes a la
rifampicina,
son
inhibidas
por
concentraciones bajas de rifabutina. El
90% de cepas de M. aviumintracellulare son sensibles a la rifabutina en una concentracin de 2 ug/ml.
Su principal efecto adverso es la
toxicidad gastrointestinal. Tambin se
han reportado artralgias, artritis y
uveitis, sobre todo en pacientes que
reciben dosis superiores a 300 mg

Existen
varios
regmenes
teraputicos
para
ser
usados
inicialmente.
Tratamiento diario
Cada da se administrarn 2 3
drogas principales en un lapso de 12
meses. En la tabla 99-HI sealamos tres
modalidades de este rgimen.
Tratamiento intermitente
Consiste, en una fase intensiva
de 3 a 3 meses de tratamiento diario
con 2 3 drogas principales, seguida
por
una
administracin
bisemanal con 2 drogas por 9 meses a
un ao, como se puede observar en la
tabla 99-rV.
Tratamientos cortos
Duran menos de un ao. El
ms corto es de 6 meses y tambin
hay esquemas de 8 y 9 meses. El rgimen que ofrece mejores resultados
es el que combina isoniazida y

rifampiema diariamente durante 9 meses. Con este rgimen se producen


recadas en 2.5% de pacientes-sobre
un perodo de 7 a 30 meses.
Los
beneficios
de
un
tratamiento corto son por una parte la
mejor aceptacin del enfermo y
consecuentemente un mayor grado
de )operacin, toxicidad crnica
menor y bajo costo. De acuerdo con la
O.M.S., los regmenes que se detallan
en la tabla 99- PV tienen un xito del
95%.
No hay razn para prolongar el
tiempo de tratamiento en pacientes
con tuberculosis diseminada o formas
extrapulmonares. En la tuberculosis
del
S.N.C., las drogas de eleccin son la
isoniazida y la rifampicina por su
buena difusin. En casos especiales
como tuberculosis menngea, adenitis
mediastinal obstructiva y pericarditis
constrictiva, puede administrarse
junto
con
los
frmacos
antituberculosos, pred- nisona 1 a 2
mg/Kg/da. Sin embargo no hay
estudios controlados que demuestren
la eficacia de los corti- coides en estas
formas clnicas. (Tabla 99- V)
Quimioprofilaxis
Se ha demostrado que la
isoniazida en dosis de. 10 mg/Kg/dia
para nios y 300 mg dianos en
adultos.
reduce las posibilidades de desarrollar
la enfermedad en individuos de riesgo.
El tratamiento deber ser. llevado por
los menos durante un ao y est
indicado en los siguientes casos:
1.

Contactos
caseros
y
personasqueitienen're- lacin
estrecha con un individuo
recin
diagnosticado
tuberculoso y con baciloscopa de esputo positiva.

2.

Personas tuberculino-positivas
en quienes los estudios
radiolgicos sugieren una tuberculosis no progresiva, con
bacteriologa negativa.

3.

Personas que se han


convertido en tuberculinopositivas durante el ltimo ao.

4.

Personas tuberculino-positivas
bajo condiciones especiales
como por ejemplo: tratamiento
prolongado con cortieoides,
terapia
inmunosupresiva,
leucemia,
enfermedad
de
Hodgkin, diabetes mellitus,
silicosis, gas- trectoma y casos
de sarampin o de vacunacin
reciente antisarampionosa.

TRATAMIENTO DE LAS RECAIDAS


Y DE LA RESISTENCIA
La necesidad de un retratamiento
puede deberse a uso inadecuado o
interrupcin prematura de la medicacin, producindose una recada. El
nuevo tratamiento deber ser dado con
medicamentos diferentes a los usados
previamente; es necesario efectuar
pruebas de sensibilidad con el objeto de
seleccionar aquellos med-

camentos a los que e grmen es


susceptible. Cuando se sospecha
resistencia a la isoniazida, un buen
rgimen consiste en administrar
estreptomicina,
pirazinamida
y
rifampicina-isoniazida. Si se sospecha
resistencia a la estreptomicina, se la
puede susdtuir por capreomicina. En
ambos
casos
la
forma
de
administracin ser diaria y durante 6 a
8 semanas hasta que se determinen las
pruebas de sensibilidad y escoger el
mejor tratamiento de acuerdo con este
resultado.
Todos estos frmacos debern
administrarse bajo estricta supervisin
por lo menos durante dos meses y si es
posible con el paciente hospitalizado.
(Tabla 99 -VI).
TRATAMIENTO DE LA Tb EN EL
EMBARAZO
Durante el
embarazo, el
tratamiento
nunca
deber
ser
interrumpido o pospuesto ya que en
estas circunstancias la resistencia

inmunolgica est disminuida. Como


principio general pocas drogas deben
administrarse en el embarazo y por el
menor tiempo posible, el rgimen
recomendado es de 6 meses con dosis
diarias de INH y nfampicina ms
pirazinamida durante los dos primeros
meses de tratamiento. En todo caso el
feto no deber ser expuesto a
estreptomicina a causa del alto riesgo
de dao vestibular y auditivo.
TUBERCULOSIS Y SIDA
Debido a la inmunosupresin.
Pacientes con infeccin por VIH, tienen
un alto riesgo de desarrollar
tuberculosis clnica. La enfermedad es
frecuentemente
au'pica
y
extrapulmonar y a menudo antecede a
las manifestaciones de SIDA por meses
o aun aos. Un rgimen estndard de 6
u 8 meses ha probado ser curativo y
debe continuarse por 3 meses ms
despus que la baciloscopia se ha
tomado negativa.
A todo individuo infectado con
VIH
se
le
recomendar
quimioprofilaxis rutinaria, la cual
puede ser hecha slo con isoniazida,
slo nfampicina o una combinacin de
rifampicina y pirazinamida.
ENFERMEDADES
MICOBACTERIALES NO
TUBERCULOSAS (ATPICAS).
Las
micobacterias
no
tuberculosas se encuentran diseminadas
en el medio ambiente. Existen en los
alimentos, el suelo, el agua., en
materiales orgnicos e inorgnicos pero
especialmente en los reservorios de
agua, piscinas y acuarios. Por muchos
aos se pens que ellas producan
enfermedad humana, solamente como
contaminantes saprofticos en lesiones
tuberculosas. En la actualidad muchas
especies estn reconocidas como
paiasitos facultativos capaces de causar
enfermedades granulomatosas crnicas
que pueden confundirse con Tb.
Estas
infecciones
son
identificables, solamente por mtodos

muy especializados. Sin embargo han


despertado inters por dos razones:
primero porque si bien la tuberculosis
ha declinado en la poblacin general, se
ha visto en cambio una mayor
proporcin de casos de enfermedad
granulomatosa. Segundo, como la Tb,
ellas se encuentran como complicacin
secundaria entre individuos con
sndrome de inmunodefi- ciencia
adquirida (SIDA).

CAPTULO 100

DROGAS USADAS
PARA TRATAR LA
LEPRA

La lepra es una enfermedad


casi tan antigua como el hombre,
ha sido conocida desde el mundo
antiguo, ya se haca referencia a
ella en los textos bblicos. En
Europa Medieval era claro el
mandato religioso de aislar y segregar a todo
enfermo de lepra.

Jos Rivera Buse.

INTRODUCCION
A finales del siglo XVII aparecieron las leproseras que alimentaban an ms el
aislamiento y el miedo a
'
los leprosos, en toda Europa se abrieron ms de
<
15.1de estos establecimientos. En 1873 el mdico
|
noruego Gerhar Hansen descubri el bacilo productor de la lepra que lleva
su nombre y, a pesar del tiempo transcurrido la investigacin contina hasta
j
la actualidad. Recientemente Stewart Col, de la Unidad de Gentica Molecular
1
Bacteriana del Instituto
Pasteur, en colaboracin con el Centro entre M. tuberculosis y M. leprae,
Sanger, en el ^ Reino Unido, ha podra servir para encontrar y definir
obtenido el genoma completo del bacilo los factores de crecimiento que se ende la lepra. La secuenciacin del bacilo cuentran ausentes o no se conocen bien
de La lepra se haba convertido en una en el bacilo de la lepra, lo que sera til
prioridad dentro de la bsqueda del para el desarrollo de una vacuna. Los
remedio contra esta enfermedad, con- | genes que no presenta M. tuberculosis,
trada cada ao por 720.000 nuevos pero s M. leprae tambin pueden
portadores, segn datos de la OMS, y determinar nuevas
que la padecen 2 millones de personas pruebas dermatolgicas de diagnstico.
en todo el mundo. La comparacin
En 1991, la Organizacin Mundial de la Sa1
lud (OMS) y sus estados miembros se comprometieron eliminar la lepra como
un problema de salud pblica para el ao 2000. La eliminacin se defini co*
mo un predominio de menos de 1 caso por 10,000 personas. Al final del ao
2000, 597.232 casos de lepra eran registrados para tratamiento y 719.330
ca<
sos nuevos fueron descubiertos. La
Tipos de lepra
proporcin de predominio al nivel
global estaba debajo de 1 caso por
1. Lepra indeterminada (LI)
10,000 personas.
Es la fase de inicio de la
A nivel mundial, el sector
con el mayor nmero de leprosos
es el sudeste Asitico con 520.632
casos; en Latinoamrica, el ms
afectado es Brasil con 38.365.
Ecuador tiene una poblacin
registrada bastante baja.

<

enfermedad,
sin
tratamiento
puede,
evolucionar hacia la lepra
tuberculoide. dimorfa o lepromatosa. Se manifiesta
por
mculas
hipocrmJcas,
eritemato-hipocrmicas
o

eritematosas, son de tamao y


forma variables. Se localizan con
mayor frecuencia en nalgas,
espalda, muslos, brazos, excepcionalmente en las palmas de las
manos, plantas de los pies y cuero
cabelludo, pueden ser nicas o
mltiples. Puede haber hipoestesia,
pero la sudoracin an se conserva.
2.

Lepra tuberculoide (LT) Es


una forma benigna de la
enfermedad, afecta solo la piel
y los nervios, tiene una
estructura
histolgica
caracterstica, est formada por
granulomas epitelioides. El
nmero de troncos nerviosos
daados
es
escaso
y
asimtrico,
pero
sin
tratamiento puede dejar graves
secuelas. Se localiza con
preferencia en nalgas, muslos,
piernas, brazos, antebrazos,
tronco, regiones lumbares. Las
lesiones en piel corresponden
a: mculas, ppulas y nodulos.
Existe .alteracin neurolgica
en todas las lesiones, en primer
lugar se evidencia la,anestesia
trmica y posteriormente la
dolorosa, .pudiendo existir
tambin
.hipoestesia
o
anestesia al tacto. Las lesiones
pueden presentar alopecia
total, disminucin de la
sudoracin, lo que puede
acabar en una anhidrosis
completa.

3.

Lepra lepromatosa (LL) Se


caracteriza por una reaccin a
la leprorruna negativa, esta falta de reaccin a la enfermedad
es la que determina en esta
forma clnica la diseminacin
de los bacilos a parte de la piel
y los nervios a los rganos
internos. El nmero de
micobacterias
en
estos
pacientes es importante, por lo
tanto la baciloscopa es
positiva. En la piel las lesiones
son numerosas, simtricas, mal
delimitadas, de localizacin y
extensin
variables.
Las

lesiones
presentan
cuatro
formas: nodulos o lepromas,
mculas, infiltraciones y lceras. Hay alopecia, la barba
puede
faltar
parcial
o
totalmente, el vello puede
faltar por completo en el trax
y tambin a nivel del pubis. En
los brazos, muslos, antebrazos,
piernas y el dorso de as manos
hay escasez o ausencia total
del vello. En las uas adems
de grandes alteraciones trficas
de
reabsorcin,
podemos
encontrar una prdida de brillo
y disminucin del crecimiento.
La sudacin est suprimida por
completo o casi por completo
en las reas de infiltracin, las
mculas y los lepromas
4. Lepra borderllne (LB) o
lepra dimorfa
Los
pacientes
pueden
presentar al mismo tiempo
caractersticas prximas a
la LT en algunas reas y en
otras aspectos clnicos
semejantes a la LL. De
acuerdo con Ridley y
Jopling, la lepra borderline
se subdivide en 3 grupos:
Borderline tuberculoide
(BT) presenta numerosas
lesiones (5-25), semejante a
LT, en la mayora de los
casos
baciloscopa
negativa, puede presentar
afeccin de los troncos
nerviosos
con
graves
secuelas si no recibe
tratamiento
adecuado.
Borderline
borderline
presenta
numerosas
lesiones,
algunas
con
bordes mal definidos y
regin central aparente
(imagen de queso suizo),
afeccin
nerviosa
importante.
Es
muy
inestable, puede pasar a BT
o BL en poco tiempo,
baciloscopa
positiva.
Borderline lepromatosa
(BL) con gran nmero de
lesiones
de
aspectos

variados, que no son tan


simtricas como en la LT.
Hay
gran
afectacin
nerviosa y baciloscopa
positiva
CLASIFICACIN DE LAS
DROGAS ANTILEPROSAS.
a)

Sulfonas y sulfonamidas:
dapsona
b) Derivados de rifamicina B:
rifampicina
c) Derivados de iminofenaztna:
clofazimina
d) Derivados de la piridina
etionamida, talidomida
e) Antileprosos de segunda
generacin 4fluorquinolonas.- pefloxacina,
ofloxacina, esparfloxacina.
Ttetraciclinay: minociclina,
Macrlidos: claritromicina
a) SULFONAS
Hay dos sustancias de este
grupo tiles para tratar la enfermedad:
dapsona y sulfoxona sdica, siendo la
primera
la
ms
importante,
emparentada qumicamente con las
sulfonamidas, corresponde a la 4,4
diaminopirimidina. (Figura 100-1)
Mecanismo
resistencia

de

accin

Las sulfonas poseen accin


principalmente bacteriosttica in vitro
e in vivo, y en altas concentraciones
son dbilmente bactericidas. Del
mismo modo que las sulfas actan
inhibiendo la sntesis de folatos.

El M leprae puede desarrollar


resistencia frente a las sulfonas, en
especial a dapsona, es bastante frecuente
y se desarrolla en un promedio de 6.6%
de los casos, lo gue puede hacer fracasar
el tratamiento; la resistencia-as
adquirida se llama secundaria. En
cuanto a la resistencia primaria a la
dapsona, esto es, que asoma an antes
de iniciar el tratamiento con la droga,
existe en alrededor del 3.7% de los
casos. Esta resistencia se encuentra
sobre todo en los pacientes afectados de
lepra lepromatosa (LL) y en la lepra lixmtrofe-lepromatosa (BL).
Farmacocintica
Dapsona se absorbe por mdas las
vas, por el tracto digestivo se absorbe
rpic^mente en un 85% y presenta un
pico plasmtico mximo en 2 a 4 horas
para luego disminuir lentamente; sin
embargo, encontramos droga en sangre
a las 24 horas de administrada la ltima
dosis. Su concentracin inhibitoria
mnima es 0.003 mg/ml con la dosis
usual de 100 mg diarios. Se une a las
protenas plasmticas en un 70%. Se
distribuye por todos los tejidos y
lquidos del organismo, pasa a la piel,
hgado, y se concentra sobre todo en
msculos, hgado y riones, lugares en
los cuales se la encuentra hasta tres
semanas despus de suspendido el
tratamiento, pero penetran muy poco en
el
lquido
cefalorraqudeo.
Se
metaboiza en el hgado principalmente
a nivel de los microsomas hepticos, por
acetilacin y glucuronoconjugacin
generando metabolitos que se excretan
sobre todo por la orina, esto ocurre con
aproximadamente el 85% del frmaco
ingerido. La vida media de la dapsona
es bastante variable. 28 horas promedio,
y lo es en tanto la circulacin
enteroheptica mantiene droga en la
sangre por largo tiempo.
Farmacopatologa

Las sulfonas
son
capaces
de
producir reacciones
adversas, a veces
bastante intensas por
lo
que
su
administracin debe
ser vigilada desde el
punto de vsta clnico
y de laboratorio. Las
reacciones
pueden
producirse por:
a.

Accin
txica
directa:
anemia hemoltica, la ms
comn, metahemoglobinemia
con cianosis y leucopenia,
poco frecuente. La hemolisis
sobre todo asoma en pacientes
con dficit de G6PD, pero con
dosis de 300 o ms mg. puede
ocurrir incluso en sujetos
sanos.
b.

Sensibilizacin
alrgica,
erupciones
cutneas
escarlatiniformes, que puede
llegar
a
la
dermatitis
exfoliativa, alergia tipo IV ,
hepatitis
con
ictericia,
linfadenopata: el cuadro se
designa
como
sndrome
dapsona y cede a la
administracin de prednisona.

c.

Exacerbacin de la lepra
lepromatosa; eritema nodoso
leproso con nodulos cutneos
entematosis
dolorosa
y
mltiple, acompaados a veces
de fiebre y an de iridociclitis. tambin puede producirse
neuritis leprosa y a veces
agrandamiento agudo de lepromas a nivel de la laringe con
obstruccin especialmente en
la lepromatosa y limtrofe
lepromatosa. Este cuadro se
resuelve con administracin de
talidomida.

d.

Trastornos gastrointestinales
consisten en anorexia, nuseas
y vmitos.

El tratamiento de esos trastornos


es generalmente sintomtico y por lo
comn no exigen suprimir ia
administracin de la droga, salvo en
trastornos graves, en cuyo caso, con
dicha supresin, las manifestaciones
txicas desaparecen.
Las reacciones adversas con las
sulfonamidas en especial las reacciones
leprosas, son menos frecuentes e
intensas que con las sulfonas.
Usos clnicos

En la actualidad coniituven
tratamiento de eleccin para la lepra, se
trata de frmacos de accin lenta que
debe ser continuada durante un perodo
de tiempo para dar lugar a la accin
bacteriosttica de la droga, y que junto
con las defensas naturales del oganismo lleven a la erradicacin del M
leprae. Se utilizan en todas las formas
de lepra as: a) En la lepra multibacilar
con gran nmero de bacilos incluyendo
la lepromatosa, limtrofe-lepromatosa y
limtrofe BB; y b) En la lepra
paucibacilar con pequeo nmero de
bacilos,
incluyendo
la
lepra
indeterminada
(I),
limtrofe
tuberculoide (BT) y tuberculoide (TT).
Se empieza con dosis bajas de modo
que en un mes se puede llegar a la dosis
de manteniemiento que es de 100 mg
dianos.

Interacciones medicamentosas
El probenecid puede inhibir la
excrecin renal de dapsona, con
aumento de sus niveles plasmticos, lo
que obliga a reducir la dosis.
SULFONAMIDAS
Las sulfonamidas ocupan el
ltimo lugar en la eleccin de las
drogas antileprosas por su escasa actividad, pero pueden reemplazar a las
sulfonas en los casos de reacciones
adversas a stas.
La sulfadmetoxina es la droga
ms empleada del grupo, se utiliza en
dosis de 1 g por da, que se contina
mientras el paciente la tolere. La dosis
inicial de sulfametoxipiridazina es de
500 mg cada 12 horas durante una
semana para seguir con un promedio
750 mg al da. Las sulfonamidas
deberan emplearse en tratamiento
combinado con otras drogas.

Para evitar la resistencia del


bacilo y aumentar la accin
quimioterpica, actualmente la dapsona
se emplea en asociacin con otras
drogas antileprosas. De acuerdo con
b) RIFAMPICINA o Rifampina
las recomendaciones de la OMS
pueden aplicarse estos esquemas:
Es un antibitico de amplio
espectro
que se obtiene por
a) Formas
paucibacilares:
dapsona 100 mg por da ms semisntesis de productos (rifamicinas)
de]
Streptomyces
600 mg de rifampicina al mes obtenidos
mediterranei. (Captulo 99).
durante 6 meses.
b) Formas
multibacilares:
Efectos farmacolgicos
dapsona 100 mg- /da, ms
rifampicina 600 mg/da y
La rifampicina posee una
clofazi- mina 50 mg/da. Si poderosa accin antileprosa, es un
hubiera
dificultad
con bactericida rpido sobre el M. leprae, a
clofazrmina, se la reemplaza concentraciones plasmticas de 0,3
con etionami- da, 250-500 mg/ml. En infecciones experimentales
mg / da. Esta terapia debe muestra gran rapidez para suprimir el
mantenerse mnimo dos aos o estado infeccioso, superior al de los
hasta que se negativicen las otros
compuestos.
A
dosis
muestras..
recomendadas en clnica humana, su
El
tratamiento
debe
ser
prolongado
para
producir
la
destruccin de Jos bacilos y evitar as
la transmisin de la infeccin, as como
para curar al paciente e impedir las
recadas, que son siempre posibles.
Los resultados obtenidos con las
sulfonas son excelentes y han hecho
cambiar
fundamentalmente
el
pronstico de la lepra.

accin no es ms rpida que la de los


dems, se produce resistencia a lo largo
del tratamiento, por lo que se
recomienda :no emplearla sola. Por su
efectividad hace desaparecer la
mayora de las bacterias en slo 2 das,
Tiene accin bactericida en la forma
lepromatosa como en la tuberculoide,
tanto en la lepra multibacilar como en
la lepra paucibacilar con evidente
alivio sintomtico dentro de las dos

primeras semanas, con un descenso


apreciable,
tanto
del
ndice
bacteriolgico como del morfolgico
mucho ms rpido que con las
sulfonas. Al mes de iniciado el
tratamiento casi no existen bacilos en
las biopsias cutneas.
Mecanismo de accin
La rifampicina inhibe la sntesis
de
cido
ribonucleico
(RNA),
afectando la RNA polimerasa y
provocando rpidamente la destruccin
Mleprae. Su efectividad es superior a
las dems drogas antileprosas.
Farmacopatologa
Administrada
en
forma
intermitente (menos de dos veces por
semana) a dosis diarias de 1200 mg, el
20% de los pacientes puede presentar
un sndrome similar al resfriado comn
con fiebre, escalofros y mialgias, se
pueden agregar eosinofilia, nefritis intersticial, necrosis tubular aguda,
trombocitopenia, anemia hemoltica y
choque.

La dosis estndar de 600 mg


mensuales no son txicas, si bien se
han comunicado casos ocasionales de
insuficiencia renal, trombocitopenia.
sndrome similar a la influenza y
hepatitis. Otros derivados de la
rifampicina, como la rifabutina,
rifapentina, rifaxi- mina, tambin son
bactericidas contra M. leprae, pero
menos potentes.
Usos clnicos
La rifampicina se emplea en la
lepra en todas su formas. Respecto a la
dosis y plan de administracin se ha
demostrado que una dosis mensual
produce los mismos resultados que un
tratamiento diario, con menor toxicidad
siempre que se efecte un tratamiento
combinado, tal como antes se seal
con las recomendaciones de OMS.
Actualmente se utiliza poco la
administracin diaria de rifampicina
sola porque es muy cara y los resultados
no son mejores que con el plan mensual
de 600 mg con variaciones entre 450 a
900 mg por da, pero el tratamiento ha
de durar 2 a 5 aos para evitar recadas.
Los resultados son muy satisfactorios y
rpidos, dada la potente accin
bactericida de la droga. (Tabla 100^(Captulo 99)

Clofazimina
Es un colorante sinttico de
accin bactericida con potencia
intermedia entre dapsona y rifampicina,
posee al igual que la talidomida una
accin antiinflamatoria en la reaccin
leprosa.
Efectos farmacolgicos
Se trata de una droga con potente
accin bactericida, en especial sobre
bacilos del gnero Mycobacterium; sin
embargo, su efecto es ms lento que el
de la dapsona pero se consigue curacin
tanto de los trastornos cutneos como
nerviosos y desaparicin de los bacilos
en las lesiones. El ndice bacteriolgico
y el morfolgico disminuyen en forma
manifiesta. An no se ha observado
resistencia del bacilo de la lepra a la
clofazimina. En forma similar a la
talidomida, la clofazimina posee potente
accin antiinflamatoria especfica en el
eritema nudoso leproso, con remisin
de los sntomas, incluyendo otros de la
reaccin leprosa aguda como las
lesiones nerviosas perifricas, fiebre
iridociclitis.
Mecanismo de accin

Esta perfectamente establecido


que la clofazimina liga el DNA
Interacciones medicamentosas bacteriano e impide su crecimiento, se
Este frmaco es un poderoso acumula en los macrfagos y altera el
inductor de enzimas hepticas, produce procesamiento de los antgenos.
disminucin de la vida media de
Farmacocintica
digitoxtina,. .quinidina, ketoconazol,
propranolol, clofibrato, verapamilo,
metadona, ciclosporina, corti- coides,
anticoagulantes
orales,
halotano,
fluconazol y sulfonilureas, disminuye la
eficacia de anticonceptivos orales; es
-decir, de casi todas las sustancias afectadas por el sistema microsomal P-450
c) LAS IMINOFENAZINAS

Con los preparados actuales


micro cristalinos de la clofazimina, la
absorcin es excelenle y puede llegar al
90% de la dosis. Cuando se administra
una dosis de 600 mg da lugar a una
concentracin plasmtica de alrededor
de 3.5 mg/ml. La droga tiene la propiedad de fijarse y acumularse en los
tejidos, incluyendo el bazo, pulmn,
piel y ganglios linfticos, donde el
frmaco se concentra. En esta forma, no
habiendo
biotransformacin,
la
clofazimina se elimina por el rin,
pero en forma muy lenta e intacta
tomando a la orina con un color rojo. La
vida media de la
clofazimina es de alrededor de 70 das.
Farmacopatologa
La clofazimina es una droga
poco txica, pero puede producir
clicos, diarrea en un 50% de los pacientes, pigmentacin cutnea en un
inicio es rojiza en la cara, palmas de las
manos plantas de los pies, y a veces en
la conjuntiva, es ms intensa a nivel de
las lesiones leprosas, pero puede
extenderse luego a todo el cuerpo. Con
el tratamiento prolongado, la piel se
oscurece y la zona se hiperpigmenta
sobre todo en las lesiones
leprosas y se extiende
asimismo a toda la piel,
que aparece negra, Estas
pigmentaciones
continan
despus
de
terminado el tratamiento
y
desaparecen
muy
lentamente en un lapso
de dos aos, puede en
otros pacientes provocar
decoloracin de la piel
hasta en un 75%.
Usos clnicos
La lepra en todas
sus
formas
es
la
indicacin fundamental
de la clofazimina, pero
especialmente de la lepra
multibacilar, incluyendo
la lepra lepromatosa, limtrofe-] epromatosa, y

limtrofe (BB); generalmente se emplea


asociada con la dapsona y la
rifampicina, segn se ha comentado en
lneas anteriores.
La clofazimina es eficaz para el
tratamiento del eritema nudoso leproso,
proceso
que
puede
producirse
espontneamente o por el uso de drogas
quimiote- rpicas, sobre toe j en los
casos de lepra multibacilar, utilizando
100 mg, 2 a 3 veces por da, hasta
alcanzar un alivio sintomtico, en 12
semanas.
d) DERIVADOS DE
LA PIRIDINA
ETIONAMIDA
Posee
moderada
accin
bactericida sobre el M. leprae. Su
potencia resulta menor que la de
dapsona y rifampicina. Posee accin
beneficiosa en la lepra, en todas su
formas,
con
evidente
mejora
sintomtica y desaparicin de los
bacilos en las lesiones.
La etionamida es capaz de
provocar resistencia secundaria por

parte de M leprae en el 5% de los


casos.
Farmacocintica

Su administracin es por va oral,


se absorbe
en forma rpida y regular en intestino
delgado, la t'n es de 2 horas; se
distribuye ampliamente en todos los
tejidos, se metaboliza a nivel heptico y
se elimina por orina en forma de
metabolitos inactivos.
Farmacopatologa
Los
trastornos
digestivos
frecuentes dificultan el tratamiento.
Cuando se administra conjuntamente
con rifampicina puede causar hepatitis
txica, adems alopecia, neuropata
perifrica y acn.
Usos clnicos
La etionamida se emplea en la
lepra en todas sus formas, pero sobre
todo en la lepra multibacilar en
tratamiento combinado con dapsona y
rifampicina, en que reemplaza a la
clofazimina como droga subsidiaria en
los pacientes que se niegan a aceptarla
debido a la pigmentacin que esta
ltima produce. La dosis de la
etionamida-es de 250 mg diarios o
mejor 5 mg/kg por da. En los casos de
resistencia a la dapsona puede utilizarse
la asociacin de rifampicina y etionamina en vez de'Clofazimina en mayor
dosis 375 mg por da. Los resultados
son satisfactorios y semejante a ios de
la dapsona, con mejora de las lesiones
y desaparicin de los bacilos.
TALIDOMIDA

corticosteroides, pero no resultan muy


eficaces y muchas veces los pacientes
se vuelven dependientes de ellos,
pues al suprimirlos el proceso recidiva.
Aunque constituye la droga de eleccin
en la reaccin leprosa aguda, debe
emplearse solo en hombres o en
mujeres menopusicas, por el riesgo de
teratogenicidad en mujeres en edad
frtil en cuyos embriones podra
provocar
focomelia
cuando
se
administra entre los das 25 a 42 de
gestacin. La dosis usual es de ] 00 mg
4 veces por da hasta la desaparicin del
cuadre.' sintomtico y el tratamiento dura 3 meses.
OTRAS
DROGAS
ANTILEPROSAS
Recientemente tres drogas ms
han mostrado la actividad bactericida
contra el M leprae. Estas son:
ofloxacina,
minociclina
y
claritromicina.
Ofloxacina es una droga sinttica
que acta como un inhibidor especfico
de gyrasa de DNA bacteriano y ha
mostrado eficacia en el tratamiento de
M leprae.
Minociclina es una tetraciclina
semisinttica
que
logra
una
concentracin selectiva en los organismos susceptibles e induce bacteriostasis
inhibiendo la sntesis proteica. Sin
embargo, desde el punto de vista
curativo y de costo/beneficio la OMS
no la recomienda.

Estos frmacos que al momento


La talidomida es una droga de actual aun se estn probando para el
origen sinttico perteneciente al grupo tratamiento de lepra, posiblemente en el
qumico de las piperidinadionas.
futuro constituirn la columna vertebral
de la terapia multidroga, rgimen
La nica indicacin actual de la
recomendado por OMS. Otros agentes
talidomida es el tratamiento del eritema
como levofloxacma, esparfloxa- cina y
nodoso que se produce en forma
claritromicina tambin son eficaces
espontnea, especialmente en la lepra
contra el M leprae. La OMS ha
multibacilar, incluyendo sobre todo la
diseado paquetes muy prcticos que
lepra iepromatosa, El mecanismo de
contienen la medicacin durante 28
accin no se conoce pero se sabe que
das, distribuidos en ampollas, para PB
disminuye
TNF-a
circulante
y
y lepra de MB.
angiogensis, actividades por las cuales
se ha empezado a usar talidomida en la
VACUNAS
artritis reumatoidea grave. Los frmacos
ms comnmente utilizados son los

La vacuna contra el bacilo de la


lepra est siendo considerada. La
vacunacin con BCG se informa, puede
parcialmente ser eficaz para proteccin
contra la lepra, sin embargo, la
proteccin no es mayor del 50% de
pacientes por lo que el programa
mundial de vacunacin contra el M
leprae no es econmicamente factible.
Actualmente, la vacunacin contra la
lepra no est disponible sino en
programas de investigacin, dejando
como nica arma adecuada el tratamiento multidroga contra el M leprae.
El reciente progreso considerable de la
ingeniera molecular ha permitido la

dilucidacin de la sucesin entera del


geno- raa de M. leprae. Las nuevas
estrategias de la vacuna probablemente
se desarrollarn, usando estas tcnicas
de sucesin de genmica.
lepra*

Tratamiento multidroga de la

Tipo de lepra. Tipo de


tratamiento farmacolgico. Duracin
(meses) Diario Mensual Paucibacilar
Dapsona ] 00 mg.
Rifamicina 600mg. 6 meses
Multibacilar: clofazimina 50mg +
dapsona lOOmg rifampicina OOmg

+ clofazimina 300 mg 24 meses. Lesin Simple Paucibacilar Rifampicina 600mg, ofloxacina 400mg, minociclina lOOmg. Dosis simple.

CAPTULO
101

SULFONAMI
DAS

* Recomendaciones de QMS, modificado.

Edgar
Samaniroo.

INTROD
UCCION
Las
sulfonamidas se
encuentran

entre Los primeros agentes


antibacterianos
descubiertos y puestos en
uso clnico, por lo mismo,
su historia es jaln
importantsimo en La
lucha del hombre por su

supervivencia. A
comienzos del
siglo, en 1908.
Gelmo sintetiz
el
colorante
para-aminobencenosulfona

mida que permaneci


olvidado cerca de 25 aos
hasta
1932,
cuando
Klarery
Mietzch
sintetizaron en Alemania,
otro colorante de color
rojo, la sulfamidocrisoi-

dina introducida
con el nombre
comercial
de
Pronto- sil; el
Pronto sil fue
ineficaz contra
bacterias
in

vitro,
mas,
Dornagk
realizando estudios en los
laboratorios
de
investigacin de la casa
Bayer, observ que Prontosil protega a ratones
infectados
con
dosis

letales
de
estreptococo
betahemoltico. La
ineficacia
in
vitro
de
sulfamidocrisoi

dina obedeca a que para


actuar
como
antibacteriano
debe
desdoblarse a sulfanilamida, transformacin que
tiene lugar en el interior
del organismo, tal como lo

probaron Niti y
Bovet. Parece
que el primer
ensayo clnico
con
sulfonamidas
ocurri en la

propia hija de Domagk,


amenazada
con
amputacin
de
un
miembro para corregir la
infeccin provocada por
un pinchazo, Prontosil
evit la amputacin y

recuper a la
enferma.
En
1938, Domagk
reciba
el
Premio Nobel
de Medicina.

Desde 1932 hasta


nuestros das cerca de 150
sulfonamidas
han
circulado en el mercado
mundial,
pero
el
advenimiento
de
los
antibiticos hizo que fue-

ran pospuestos
como agentes
antimicrobianos
, por lo menos
durante un par
de dcadas, sin
embargo, desde

que la Casa Roche patent


la
asociacin:
sulfametoxazol trimetoprim con
la cual se alcanz un quimiobactericida de amplio
espectro
y
elevada
eficacia, estas sustancias,

al menos esta
asociacin,
sigue vigente.

QUMICA
Prcticamente todas
las sufonamidas conocidas
derivan
de
la
sulfanilamida, son polvos
blancos
cristalinos,

inodoros, poco
solubles
en
agua, aunque las
sales sdicas lo
son fcilmente.
El
ncleo
fundamental

consiste en un anillo
benznico con un grupo
sul- fonilo (S02 NH2) y
otro amino (NH2) en
posicin para; mientras el
primero no es esencial para
la actividad antibacteriana,

excepto
la
presencia
de
azufre, el grupo
amino
es
fundamental, en
forma que a]
sustituirlo,
el

compuesto
pierde
actividad antibacteriana,
adems, el cambio del
grupo
NH2
a
las
posiciones orto o meta
disminuye o anula ia
actividad antibacieria- n a.

Todas
las
sulfonamidas
conocidas
han resultado de realizar
sustituciones en el grupo
S02NH2 y por supuesto, de
acuerdo
al
grupo
sustituyente, varan en

cuanto a la intensidad del


efecto, propiedades farmacocinticas,
biodisponibilidad
y
potencialidad txica: las
sulfonamidas con un anillo
heterocclico son las ms

potentes, las que tienen un


solo anillo benz- nico son
las ms txicas. (Fig.
103.1).
CLASIFICACIN

Tomando
en
consideracin
las
caractersticas de absorcin
en el tubo digestivo,
velocidad de excrecin e
intervalo
de
administracin,
se

consideran los siguientes


grupos:
a.

Sulfonamidas de
eliminacin-rpida
que se absorben
fcilmente y se

administran entre
4-8 horas:

*
b.

Sulfisoxazol
Sulfametizol.

Sulfonamidas de
eliminacin media

que se absorben
fcilmente y se
administran entre
8-12 horas, tienen
una t'.z de 12-24
horas.

c.

Sulfametoxazol
Sulfadiazina
Sulfamoxol.
Sulfonamidas de
eliminacin lenta,
que se absorben

fcilmente y se
administran cada
24 horas. Vida
media
24-48
horas:

Sulfadimetoxina

Sulfametoxipirida
zina.

d.

De eliminacin ultralenta.
Vida media 60 o
ms horas.

Sulfadoxina
Sulfametopirazi
na.

e.

Sulfonamidas de
accin intestinal,
escasamente
absorbidas en
intestino:

f.

Succinilsulfatiaz
ol
Sulfaguanidina
Sulfazalazina.

Sulfonamidas de uso tpico

Mafenida
Sulfacetamida
sdica.

Espectro
antibacteriano
Las sulfas son
bacteriostticos, afectan a

una gama amplia de


grmenes grampositivos y
gramnegativos;
son
altamente sensibles: la
mayora de estreptococos
del grupo A, H. influenza,
H. ducreyi, neumococos,

Ch. vibrio, E. coli,


Brucellae, Pasteurella, C.
diphteriae,
nocardia,
actinomicetos y clamidias.
Son escasamente sensibles
o bi- i se requieren dosis
altas
para
atacarlos:

Proteus,
Klebnella,
Enterobacter, Gonococos,
Meningococos
y
Shtgellas. Son resistentes:
Pseudomonas, Clostridios,
M. tuberculosum, algunas
variedades de enterococos

y estafilococos,
cholerae.
accin

Mecanismo

El
bacteriano

Vibrio

de

crecimiento
es
posible

gracias a la formacin de
cido flico sintetizado por
el organismo bacteriano;
en la sntesis se utiliza
como sustrato el cido
paraaminobenzoico
o
PABA el cual, por accin

enzimtica es unido a un
derivado hidropteri- dnico
para formar el cido
dihidropterolico.
paso
previo para la sntesis de
cido flico. Las sulfas
compiten con el PABA y

bloquean la formacin del


sustrato previo a la
integracin
de
cido
flico, dando en su lugar
anlogos no funcionales
que
entorpecen
el
crecimiento ulterior de la

bacteria. Por este mecanismo de accin, el efecto


sulfamidico es reversible,
en efecto, las sulfas dejan
de actuar cuando las
bacterias utilizan para su
crecimiento
otro

metabolito que no sea


cido flico, o bien, si en
el medio de desarrollo
bacteriano se aumentan las
concentraciones de PABA,
como ocurre en las
supuraciones o si se

adminis- tra-procana u
otras sustancias que al
metabolizarse
producen
PABA. Ntese que una
sola molcula de PABA
puede antagomzar entre 5

a 25.000 molculas de
sulfanilamida.

Resistencia
bacteriana
El
uso
de
sulfonamidas en dosis
inadecuadas, el error en la
seleccin de los grmenes
contra los cuales se utiliza,

la utilizacin prolongada
sin
respuesta
clnica
satisfactoria o la aplicacin
durante un lapso corto,
favorecen la seleccin de
cepas
resistentes.
La
resistencia bacteriana a las

sulfonamidas parece estar


bajo control gentico de un
plsmido que se transfiere
dentro de la poblacin con
rapidez o tambin por
mutacin cromosmica. Se
pens que tal resistencia

era
irreversible,
no
obstante, la falta de uso
durante varios aos, ha
demostrado que varias
cepas
previamente
resistentes, volvieron a ser
susceptibles. Las bacterias

resistentes
a
una
sulfonamida lo son a
concentraciones
equipolentes de todas las
dems. En algunos casos,
las bacterias previamente
sensibles utilizan la sulfa

como metaboito y se
vuelven resistentes, en
otros,
favorecen
el
crecimiento bacteriano como
ocurre
con
las
ricketsias. La resistencia es
cruzada entre las diferentes

sulfamidas, no lo es con
otros antimicrobianos.,

Farmacocintica
Salvo
las
sulfonamidas del grupo e

(vase clasificacin) las


dems
se
absorben
fcilmente desde el tracto
gastrointestinal, entre 3 a 4
horas
luego
de
la
administracin oral se
alcanza
el
pico
de

concentracin plasmtica
y,
aunque
existen
variaciones
entre
las
distintas sulfonamidas, los
niveles teraputicamente
eficaces oscilan entre 5 y
15 mg/100 mi. En el

plasma circulan unidas a


las protenas en una
proporcin que vara entre
el 20 al 95% con la
circunstancia de que el
metaboito acetilado tiene
mayor afinidad que el

frmaco original por la


ligadura proteica; gracias a
esta notable afinidad por
las protenas, las sulfonamidas
pueden
desplazar de los sitios de
ligadura, no solamente a

sustancias
fisiolgicas
como la bilirru- bma sino a
otros
frmacos
aumentando la fraccin libre de aquellos e incurriendo en
fenmenos txicos, a ello se
debe por ejemplo, la

produccin de kemicterus
en el recin nacido.
Desde el plasma,
estas sustancias alcanzan
fcilmente los diferentes
tejidos y humores: lquido

cfalo
raqudeo,
peritoneal.
sinovial,
pleural, vencen la placenta
y llegan al feto, asoman en
la bilis y la leche materna,
pero las concentraciones
en esta ltima son bajas y

salvo
problemas
de
sensibilizacin en el nio,
no ocasionan problemas.
El principal rgano
para la biotransformacin
de las sulfonamidas es el

hgado y la va ms importante para la inactivacin


es la acetilacin del grupo
NH2 aunque pequeas
proporciones se oxidan o
se conjugan con cidos
glucornico 3' sulfrico.

La tasa de acetilacin est


posiblemente determinada
en forma gentica de modo
que en la poblacin se
distinguen dos tipos de
acetiladores: rpidos y
lentos cuya distribucin es

bimodal. Los acetiladores


lentos presentan efectos
indeseables con mayor
frecuencia.
A travs del rin el
organismo exonera la ma-

yor
cantidad
de
sulfonamidas,
pero
tambin se pierden por
saliva, sudor, lgrimas,
Jeche y heces. Tanto la
fraccin libre cuanto la
acetilada se filtran por el

giomrulo y slo una


cantidad muy pequea es
secretada por los tbulos;
en la luz tubular parte se
reabsorbe, en todo caso las
concentraciones urinarias
superan hasta en 25 veces

aquellas plasmticas, por


lo que resultan tiles en las
infecciones del tracto
urinario.
Farmacopatologa

Estas sustancias, a
pesar de tener una
estructura qumica sencilla
ocasionan amplia gama de
efectos
indeseables,
algunos
francamente
peligrosos, alrede-dor del

5-10% de sujetos que las


consumen muestran estos
efectos; la mayora se
producen por sensibilizacin y otros por toxicidad
directa, las ms peligrosas

son
las
prolongada.
a.

de

accin

Trastornos
renales.Los
cristales de sulfonamidas

precipitan en pH
cido o neutro razn por la cual
producen
fcilmente cnstaluria, hematuria y
aun obstruccin.

Para prevenir la
cristaluria puede
alcalinizarse
la
orina
o
administrar
lquidos en mayor
cantidad.
En

ocasiones
ms
raras,
las
sulfonamidas
pueden producir
nefrosis txica o
nefritis
alrgica
focal
o

generalizada. En
la
insuficiencia
renal,
de
ser
estrictamente
necesarias
se
administrarn en
dosis muy bajas.

b.

Trastornos
sanguneos.Pueden producir
anemia hemoltica
especialmente en
sujetos con dficit
de
glucosa-6-

fosfato dehidrogenasa, durante los


tratamientos
a
plazo largo puede
apreciarse anemia
crnica La agranulocitosis muy

rara pero posible


responde
a
fenmenos
de
sensibilizacin,
suele
estar
precedida
de
neutropenia, por

ello, en tratamientos a largo


plazo, el primer
conteo
leucocitario
que
muestre
neutropenia dar

la voz de alarma.
No se descarta la
posibilidad
de
trombocitopema,
eosinofilia
y
anemia aplstica.

c.

Trastornos
gastrointestinales.Cerca del 2% de
pacientes
presentan nusea,
anorexia, vmito,
diarrea
y

estomatitis
que
por
presentarse
tanto
en
la
administracin
oral
como
parenteral,
parecen depender

de
mecanismos
centrales.
d.

Reacciones de
hipersensibifidad.Entre es
tas, las manifestaciones
cutneas son las

ms comunes,
oscilan desde el
rash
vulgar
hasta
la
dermatitis
exfoliativa
pasando por la

dermatitis
morbiliforme,
papular, urticaria
y
fotodermatitis.
El sndrome de
Stevens-

Johnson es ms
comn con las
sulfo- namidas
de
accin
prolongada.
Atrofia amarilla
aguda
del

hgado, neuritis
perifrica,
poliarteritis
nodosa,
son
reacciones
bastante raras.
Las

sulfonamidas
dan fenmenos
de
hipersensibifida
d cruzada, de
modo
que
cuando
se

detecte
esta
alteracin
no
debe
administrarse
ningn tipo de
estas drogas, ni
siquiera aquellas

que tienen otras


indicaciones
como
los
diurticos
o
hipoglicemiantes, con ellas
emparentados.

e.

Trastornos,
nerviosos.Pueden provocar:
depresin,
ansiedad,
somnolencia,
insomnio, ataques

sicticos, ataxia,
vrtigo, tinitus.
f.

Otras
manifestaciones.En ocasiones asoma cianosis por la

formacin
de
metahemoglobinemia
o
sulfahemoglobine
mia o la accin de
un producto de
oxidacin.
La

sulfacetamida
puede
producir
acidosis. Dolor de
cabeza,
hipotioidismo,
artritis,
miocarditis
y

conjuntivitis
tambin se
reportado.
Usos clnicos

han

La
importancia
clnica actual de las
sulfonamidas radica sobre
todo en la actividad
bactericida que ofrecen
combinadas
con
el
trimetoprim (vase ms

adelante), su utilidad como


monosustancias ha ido
perdiendo inl 's no slo
por el advenimiento de
modernos antibiodcos sino
por
las
serias
complicaciones y efectos

indeseables que dejamos


descritos; no obstante,
como son fciles de
administrar,
sumamente
baratas y no producen
superinfecciones, resisten

an al embalaje de los
potentes antibiticos.

En
general
se
utilizan en las infecciones
producidas por grmenes
sensibles
pero
tienen
particular
inters
en
infecciones
urinarias,
meningitis asociada al

antibitico de eleccin,
toxoplasmosis, actinomicosis, nocardiosis.
El uso tpico ha sido
bastante cuestionado, pero
no
deja
de
tener

importancia la aplicacin
de mafenida o sulfadiazina
argntica
en
las
quemaduras de la piel, la
administracin
de
sulfazalazina en la colitis
ulcerosa, enteritis y otras

enfermedades inflamatorias
del
intestino,
y
de
sulfacetarruda en las conjuntivitis.
Interacciones
otros frmacos

con

Las
sulfonamidas
administradas
conjuntamente~
con'anticoagulantes
cumarnicos intensifican el
efecto anticoagulante y
pueden
determinar

hemorragias
por
desplazamiento de los
cumarnicos desde los sitios
proteicos de ligadura en el
plasma; la aspirina aumenta
el efecto bacteriosttico de
las sulfas, intensifican el

efecto anticonvulsivante de
la fenilona, aumentan el
efecto hipoglicemiante de
las sulfonilreas, se inhiben
ante la presencia de cido
paraaminoben- zoico.

Dosis y preparados
comerciales.- Ver tabla
101-III.
COMBINACIN DE
SULFONAMIDAS CON
TRIMETOPRIM

Los
derivados
diaminopirmidnicos como
el trimetoprim, inicialmente
utilizados para combatir
plasmodios, revitalizaron a
las sulfas, al demostrarse
que,
administrados

conjuntamente teman eficaz


accin bactericida sobre
nmero considerable de
cepas
bacterianas.
La
primera asociacin que se
introdujo
fue
el
sulfametoxazol
con

trimetoprim y puesto quesu


xito clnico fue completo,
el trimetoprim se asoci a
otras
sulfonamidas en
busca de diferencias clnico-bacterianas superiores,
asunto que por supuesto no

ha tenido el xito buscado;


de ah que, la va escogida
cambi de rumbo, la
asociacin
con
otros
derivados
diarrunopinmidnicos,
tetroxoprima, del cual se

obtienen
satisfactorios.

resultados

Nombramos
las
principales asociaciones
que
actualmente
se
encuentran en uso clnico:
(Ver tabla 101-I).

Espectro
antibacteriano
La presencia del
trimetoprim ampla la
actividad antibacteriana de
las sulfonamidas por

cuanto, las cepas que


utilizan cido flico para
su
metabolismo,
son
atacadas
por
el
trimetoprim
(ver
mecanismo de accin).
Por consiguiente, resultan

sensibles a cotri- moxazol


y las otras combinaciones:
estafilococos,
estreptococos, diplococos,
klebsiella,
proteus,
salmone- 11a, shigella,
brucella, neiseria, E. coli,

H. influenza y otros.
Solamente son resistentes:
seudomonas, T. pa- llium,
M. tuberculosis y leprae,
S. perfinges.

accin

Mecanismo

de

Hemos
visto
anteriormente que las
sulfonamidas atacan a los
grmenes
sensibles

compitiendo
a
nivel
enzimtico con el sustrato,
cido paraminoben- zoico
e impidiendo la sntesis de
cido flico, meta- bolito
esencial
para
el
crecimiento bacteriano. El

trimetoprim afecta a las


bacterias en otro momento
progresivo de su actividad
biolgica: inhibe la enzima
dihidroflicoreductasa e impide la
sntesis
de

tetrahidrofolato, sustrato
indispensable para la
sntesis de las purinas y en
ltimo trmino de los
cidos nucleicos.

Este
particular
mecanismo de accin de
las
combinaciones
sulfonamida-trimetoprim,
no slo que amplia el
espectro
antibacteriano
ejercido
por
cada

componente
individual,
sino que ejercita actividad
bactericida. Adems, cabe
advertir que trimetoprim
puede afectar tambin a la
enzima dihidroflico- reductasa
humana

ocasionando
severos
efectos
indeseables.
ventajosamente ello no
ocurre, ya que se requieren
concentraciones
100.000 veces superiores

para inhibir la enzima


humana.
En lo que hace
relacin con cotrimoxazol,
la
combinacin
ms
estudiada y conocida,

luego
de
su
administracin oral, se
alcanzan concentraciones
plasmticas y tisulares que
superan
holgadamente
aquellas concentraciones
mnimas requeridas para

inhibir el crecimiento de
los grmenes sensibles.
Farmacocintica
La razn de haber
combinado inicialmente

trimetoprim
con
sulfametoxazol fue la de
que varios parmetros
farmacodinmicos de esta
sulfonamida se aproximan
ms
a
los
correspondientes
de

trimetoprim; sin embargo,


es oportuno advertir que la
combinacin ideal ser
aquella que ofreciera una
sulfa con los mismos
caracteres
farmacocinticos que su

socio el trimetoprim,
aspiracin por lo menos
hasta
el
instante,
imposible.
Un
slo
ejemplo
al
respecto
pondr en claro el
enunciado: si trimetoprim

alcanza concentraciones
ptimas en plasma a los
30 minutos, ofrece una
vida media plasmtica de
10 horas y se elimina
activo por la orina, mal se
podra asociarlo a una sul-

fa cuya concentracin
plasmtica ptima se
alcanza en 2 horas, con
una vida media de 2 y
eliminacin urinaria de
formas
exclusivamente
inactivas. En la tabla 101-

11 se revisan ; gunos
caracteres
farmacocinticos de las
sulfonamidas actualmente
en
combinacin
con
trimetoprim.

Por el anlisis de
los datos que se consignan
en la tabla 101 -II y por
supuesto de otros, las
ventajas y desventajas de
una y otra sulfonamidas
no
tienen
mayor

trascendencia desde
punto de vista clnico.

el

En general, luego
de la administracin oral
se
alcanzan
concentraciones

plasmticas tiles a los 30


minutos, el 45% de
trimetoprim circula unido
a las protenas del plasma
y
el
65%
de
sulfametoxazol;
las
mayores concentraciones

tisulares se observan en rin, hgado y pulmn,


pero
los
compuestos
difunden con facilidad a
todos los tejidos y
humores
del
cuerpo.
Trimetoprim
se

metaboliza en el hgado y
se elimina por rin
fundamentalmente
por
secrecin tubular, el 78%
en forma activa y el 22%
restante metabo- lizado.

Farmacopatologa
En general estos
preparados
son
bien
tolerados
cuando
se
administran
en
dosis
teraputicas, la serie de

efectos
indeseables
reportados
con
las
sulfonamidas
corresponden a estas
preparaciones; aqu no
obstante debe sealarse
que, las combinaciones

trimetoprim -sulfonamidas
no
producen
teratogenicidad y sus
dosis letales 50 se
encuentran en varios
cientos de veces ms
alejadas que las usadas

clnicamente; no obstante,
su uso debe observar las
recomendaciones hechas
en el caso de las sulfas en
cuanto a mujeres gestantes
y nios; esto es, no
administrar a mujeres

embarazadas momentos
antes de] parto ni a nios
menores de seis meses de
edad.

Usos clnicos

Las combinaciones
de sulfas y trimetoprim, especialmente
el
cotrimoxazol han alcanzado
amplio y extenso uso
clnico en variedad de
procesos infecciosos, se

trata de un frmaco de
eleccin en prostatitis agudas
y crnicas, shigeJosis intestinal,
de)
viajero,
neumona a Pneumocystitis
carinii. Se aplica con xito
en infecciones urinarias no
diarrea

complicadas, profilaxis de
infecciones
urinarias
recurrentes; es alternativo
de
betalactmicos
e

CAPTULO 102

infecciones de vas respiratorias


superiores,
gonorrea o neumona por
H. influenza.

ANTISPTIC

OS,
DESINFE
CTANTES
Y

ESTERILIZA
NTES

Luis Darquea.
Desinfectan
les son productos
qumicos que inhiben el crecimiento de
los microorganismos o

los destruyen en el

medio inanimado. Los


desinfectantes
con
toxicidad
Jo
suficientemente baja para
las clulas huspedes y
que por tanto pueden ser
aplicados
directamente

sobre
la
piel,
membranas
mucosas o heridas
se
denominan
antispticos.
Difieren de los
agentes

quimioteraputicos
en
que poseen poca o
ninguna
toxicidad
selectiva.
Los
esterilizantes matan a
todo
tipo
de
microorganismo tanto a

las
clulas
vegetativas como
esporas
y
generalmente a los
virus cuando se
aplican
a
los
materiales durante

un tiempo y una temperatura adecuada.


La
accin
antibacteriana de los
antispticos
y
desinfectantes depende de

su concentracin, la
temperatura y el
tiempo.
Concentraciones
muy bajas pueden
estimular
el
crecimiento

bacteriano,
concentraciones mayores
pueden ser inhibitorias y
concentraciones todava
ms altas pueden llegar a
ser bactericidas para
determinados

microorganismos,
su penetracin a
travs de la piel es
favorecida por la
humedad, temperatura y oclusin
relativas.
Estos

agentes deberan ser


mortales
para
los
microorganismos a gran
dilucin, no lesionar los
tejidos
o
sustancias
inanimadas, estables, que
no manchen, inodoros y

de accin rpida
an en presencia de
protenas extraas,
exudados o fibras.
de.

Los procesos
desinfeccin

previenen la infeccin
reduciendo el nmero de
organismos
potenciaimente infectivos sea
porque
los
matan,
remueven o diluyen.
Muchas
de
estas

sustancias fueron
usadas
en
el
pasado,
actualmente
la
mayor parte de
ellas
han
sido
desplazadas
por

sustancias
quimioteraputicas. Las
reas en las que todava
perduran son en la antisepsia urinaria y la tpica.
En esta ltima entorpecen
la cicatrizacin y se

absorben
irregularmente. En
general la limpieza
de las heridas y
abrasiones
con
agua y jabn es
ms eficaz y menos

daina que la aplicacin


de antispticos tpicos.
Los desinfectantes
para
la
FDA
son
sustancias
qumicas
capaces de destruir en 10

a 15 minutos todos
los
microorganismos
depositados sobre
un mate- nal vivo o
inerte incluyendo
formas vegetativas

de hongos, bacterias,
levaduras
o
virus,
alterando
lo
menos
posible el sustrato donde
residen.

La
desinfeccin implica
la destruccin de todo tipo de
microorganismo
vivo mediante el
empleo de agentes

fsicos (radiacin
ionzame, calor o hmedo
o sistemas de vapor a
presin) o qumicos. Con
frecuencia se utiliza una
combinacin de estos
agentes.

Un medio muy
importante para prevenir
la infeccin es el lavado
de manos el cual diluye al
microorganismo
potencialmente infectante
o el uso de guantes,

mascarillas o condones
que al formar una barrera,
previenen la entrada del
patgeno al husped.
Los antibiticos de
uso tpico de corto espec-

tro de accin y de baja


toxicidad (bacitracina y
mupirocina), en general se
prefieren a los antispticos.

PRINCIP
ALES
ANTIS
PTICOS
Y
DESINF
ECTANT

ES
ALCOH
OLES
Los
alcoholes
alifticos, actan como
antispticos orgnicos al

precipitar las protenas y


disolver los lpidos de la
membrana
bacteriana.
Eliminan
rpidamente
bacterias vegetativas, M
tuberculosis e inacti- van
algunos hongos y virus

lipoflicos. Son considerados desinfectantes de


bajo nivel.
No poseen accin
esporocida ni ..penetran al
materia! orgnico que

contiene protenas por lo


que no se los utiliza como
esterilizantes. Su accin
residual es escasa debido a
que se evaporan en su
totalidad.

Los dos alcoholes


ms
frecuentemente
utilizados son el alcohol
etlico o etanol y el
alcohol isopropili co.

ALCOHOL
ETLICO (ETANOL) .- Es
un lquido transparente,
incoloro, mvil, voltil e
inflamable.
Sus
concentraciones
varan
entre el 50 y el 90%.

Cuando se le agregan
sustancias
desnaturalizantes se lo
denomina
alcohol
desnaturalizado
o
industrial y no debe ser

bebido. Sus aplicaciones


son diversas:
En farmacia como
disolvente y como punto
de
partida
para
la
fabricacin de muchos

compuestos, tambin se lo
utiliza como combustible.
En el organismo a
nivel
sistmico
se
comporta
como
un
depresor del SNC, sobre

los tegumentos, ha tenido


aplicaciones como agente
de limpieza, refrescante e
hipotrmico.
En
concentraciones del 50%
es un astringente de la piel
pudiendo disminuir la

sudo- racin excesiva y


prevenir las lceras de
decbito en pacientes
inmovilizados.
En concentraciones
del 60-90%, en solucin

acuosa
acta
como
germicida luego de 1 a 2
minutos de contacto.
A
una
concentracin
ptima
(70% en peso) es un buen
antisptico de la piel y su

presencia en aerosoles
puede ser un buen
desinfectante para los
respiradores mecnicos.
ALCOHOL
ISOPROPLICO

(ISOPROPA- NOL) .- Sus


concentraciones
varan
entre el 70 y el 100%, es
superior al etanol como
antisptico, pero ms
secante e irritante de la
piel. Forma parte de lo-

ciones para despus de


afeitar,
linimentos
y
frotaciones. El efecto
secante
puede
ser
parcialmente aliviado con
la adicin de emolientes a
la preparacin.

No deben utilizarse
en heridas abiertas, ya que
son productos irritantes y
favorecen la aparicin de
cogulos, que encierran
dentro bacterias vivas que

se encuentran an en la
herida.
Por ser inflamables
los alcoholes deben ser
guardados en lugares
frescos y bien ventilados.

Debe dejarse evaporar el


alcohol antes de usar
electrocauterios,
electrobisturs y ciruga
lser. Puede causar dao
corneal aplicado sobre el
ojo
por
ellp
los

instrumentos como los


tonmetros que han sido
desinfectados con alcohol
deben utilizarse luego de
que ste se ha evaporado.

ALDEHIDOS
Son usados para la
desinfeccin o esterilizacin de instrumentos como
endoscopios de fibra ptica, equipos de terapia
respiratoria,

hemodializadores, mangos
dentales y otros equipos
que contengan goma o
plstico que no resisten la
exposicin a altas temperaturas. Son considerados
desinfectantes de alto

nivel.
Los
aldehidos
actan por alquilacin de
grupos
qumicos
en
protenas
y
cidos
nucleicos lo que produce

su
coagulacin
y
precipitacin
que
les
confiere
un
amplio
espectro de actividad
destructiva
sobre
bacterias, virus y hongos.

No son corrosivos para el


metal, plstico o caucho.
Los fracasos en la
esterilizacin
o
desinfeccin
pueden
deberse a diluciones que

se encuentran por debajo


de la concentracin eficaz,
a la falta de penetracin en
los pequeos conductos y
a la presencia de material
orgnico. Los baos de
.circulacin
automtica

facilitan la penetracin de
la solucin en ios instrumentos y disminuyen el
tiempo de exposicin del
ope-rador a los vapores.

FORMALDEHDO
.- Es un gas que en solucin acuosa al 35%
(formaiina), ejerce un
efecto germicida lento. Al
0.5% requiere de 6 a 12
horas
para
destruir

bacterias y de 2 a 4 das
para destruir esporas.
En concentraciones de 1 10% es irritante para los tejidos y puede originar
reacciones alrgicas y
eczemas de contacto. A las

concentraciones sealadas
su principal uso es como
desinfectante
de
instrumentos y material
quirrgico.
En
concentraciones de 20 30%, puede ser usado en la

hiperhidrosis de pies y
manos. Al 40% para la
desinfeccin de ambientes.
Asociado a anestsicos de
superficie en formulaciones
antihemorroidales y junto a
otros antispticos para las

duchas vaginales. Se los


usa
tambin
en
la
preparacin de toxoides y
otros biolgicos a base de
bacterias inactivadas, en la
preservacin
y
embalsamamiento
de

tejidos, en preparaciones al
4% (formalina 10%) se
utiliza para fijar tejidos.
El
formaldehdo
tiene un olor caracterstico
picante que es altamente

irritante para la mucosa


respiratoria y los ojos a una
concentracin de 2-5 ppm.
Es
potencialmente
carcinognico por lo que se
han establecido estndares
de tiempo promedio de 8

horas como lmite a su


exposicin.
GLUTARAJL
o
glutaraldehdo, es superior
al formaldehdo como
desinfectante de utensilios

mdicos
que
pueden,contener esporas de
Clostridios
tetani
y
Clostridios wlchi as como
virus de la hepatitis B,
SIDA,
poliomielitis
o
Herpes simple.

' Es poco voltil


pero capaz de provocar
dermatitis de contacto. En
solucin alcalina al 2%
asociado
a
alcohol
isoprplico
al
70%,
desinfecta y esteriliza

material mdidoque no
puede esterilizarse al calor.
Puede ser aeroslizado para
la desinfeccin de ambientes hospitalarios. A los
10 minutos es capaz de
destruir
cualquier

microorganismo y las
esporas en 3 - 10 horas. Su
actividad desaparece a las 2
semanas
de
haberlo
preparado porque tiende a
polimerizarse en solucin
salina.

Es
recomendable
cuidados de proteccin
para
los
trabajadores
expuestos al glutr 'aldehido
en
concentraciones
mayores a 0.2 ppm.

Combinaciones de
formaldehdo al 30%, glutaraldehao al 50% y
amonio cuaternario al 50%
han sido utilizadas para la
desinfeccin de pisos,
paredes,
puertas
y

mobiliario por su accin


bactericida, fungicida y
virucida.
ORTOFALDEHDO
(OPA), posee una alta
actividad germicida, se lo

utiliza en la desinfeccin
de endoscopios en un
tiempo de 12 minutos a 20
grados centgrados, no
emite vapores irritantes y
es compatible con la gran
parte
del
material

quirrgico.
METENAMINA.(Arrnoformo-hexamina o
urtropina) Administrada por
va oral bajo ia forma de
mandelato o hipurato, tiene
aplicacin como anti-

sptico urinario a condicin


de que el pH urinano se
mantenga por debajo de 5.5
lo que permite que se libere
formaldehdo. Esta accin
es
inespecfica
contra
muchos microorganismos

diferentes susceptibles al
formaldehdo y a la acidez
del medio.
BIGUANIDAS
CLORHEXIDINA.Es una biguanida catim-

ca
con
muy
baja
solubilidad
en
agua.
Diglocunato
de
clorhexidina soluble en
agua
es
usada
en
formulaciones
acuosas
como un antisptico. Es

activa contra bacterias y


micobacterias y posee una
moderada actividad contra
hongos y virus. Su eficacia
es mayor frente a los cocos
grampositivos y menor
frente a los bacilos

grampositivos
y
gramnegativos, inhibe la
germinacin de las esporas.
Se
adsorbe
a
las
membranas bacterianas y
causa
filtracin
de
pequeas molculas y

precipitacin
de
las
protenas citoplasmticas.
Es activo a un pH de 5.57.0 y su accin es ms lenta
que la de los alcoholes pero
a causa de su persistente
actividad residual cuando

es
usada
en
forma
reptitiva
produce
un
efecto equivalente a los
alcoholes.
Digiuconato
de
clorhexidina es resistente

a. la inhibicin por
materia orgnica y sangre.
Agentes aninicos y no
amnicos en hidratantes,
jabones
neutros
y
surfactantes
pueden
neutralizar su accin. En

formulaciones al 4% posee
actividad
antibacteriana
levemente ms fuerte que
en las nuevas formulaciones al 2% y es til para la
limpieza quirrgica en forma ms eficaz que el

hexaclorofeno
o
la
yodopovidona.
Clorhexidina
en
formulaciones al 0.5% en
alcohol
al
70%
se
encuentra disponible en
algunos pases y es ms

eficaz
que
las
formulaciones acuosas al
4%.
Las soluciones de
clorhexidina dejan sobre la
piel un residuo que produce

un efecto antibacteriano
persistente por 1 a 2 das
ms por lo que se lo utiliza
en infecciones superficiales
de piel, quemaduras, acn
vulgar,
irrigacin
de
heridas
e
infecciones

quirrgicas. Se usa para


baar neonatos y prevenir
as las infecciones por
estreptococos
o
estafilococos. Sus acciones
no son influidas por la
sangre, pus o jabones.

Es til en las
lesiones
bucofarngeas
utilizado como, colutorio y
gargarismos. Se adhiere al
esmalte dental e impide el
desarrollo de ia placa
bacteriana.

Su toxicidad oral es
baja debido a la pobre absorcin intestinal. Produce
excitacin del SNC setruido de depresin. No debe
usarse en ciruga de odo
medio por cuanto causa

sordera sensorial, tambin


puede causar dao neural
durante las neurocirugas.
Puede
originar
sensibilizacin as como
permitir el crecimiento de
Pseudomonas
en
sus

soluciones
y
causar
epidemias hospitalarias.
FENOLES
Y
DERIVADOS.- Desde que
el cirujano ingls Jos
Lister
difundiera
la

antisepsia, los fenoles no


slo se convirtieron en los
antispticos
y
desinfectantes de eleccin,
sino que el fenol sirvi de
prototipo a los nuevos
agentes que se fueron

descubriendo
posteriormente.
FENOL o cido
carblico al 0.5%-2%,
desnaturaliza las protenas,
tiene aplicaciones como

custico,
desinfectante,
anestsico
tpico.
Se
encuentra
en
ciertos
colutorios
antispticos,
preparados
antihemorroidales
y
para
quemaduras. (Fig. 102.1)

El fenol crudo es un
agente muy eficaz y econmico para desinfectar
excrementos. Su actividad
suele
incrementarse
asocindolo con jabones
para la limpieza de

superficies inanimadas o el
tratamiento de excretas.
.No se lo utiliza en forma
prolongada a causa de su
efecto corrosivo sobre los
tejidos, por su toxicidad
cuando se absorbe y por

sus
efectos
nognicos.

carci-

CRESOL.- Tambin
denominado hidroxitolueno, es un derivado del
fenol que tuvo las mismas

aplicaciones
como
desinfectante y antisptico,
pero
los
antispticos
modernos
lo
han
desplazado.

Se lo usa en la
desinfeccin de pisos en
hospitales y otros objetos
inanimados.

Por su insolubilidad
en agua se lo combina con
soluciones jabonosas que
lo vuelven ms soluble pero menos eficaz.

RESORCINOL o
resorcina,
posee
propiedades bactericidas y
fungicidas 3 veces menos
potentes que el fenol.
Tiene aplicaciones en
dermatologa
para
el

tratamiento de la psoriasis,
eczemas, dermatitis seborreica, acn y tias.
HEXELRESORCI
NOL, es otro derivado
fenli- co. Las soluciones

al
0.1%
tienen
aplicaciones en enjuagues
bucales, gargarismos y
como limpiador de heridas
cutneas. Es irritante de la
mucosa bucal y tracto

respiratorio y su solucin
alcohlica es vesicante.
HEXACLOROFEN
O, tambin denominado
surofeno, es un bifenol
policlorado que a bajas

concentraciones
inhibe
ciertas enzimas de la
membrana bacteriana y a
concentraciones ms altas
provoca su destraccin.

El
hexaclorofeno
tiene un efecto antisptico
frente a grampositivos y es
potente tuberculocida, con
escasa actividad frente
agramnegativos y esporas;
de hecho, E. coli y Ps.

aeruginosa
pueden
contaminarlas soluciones
de
.hexaclorofeno
y
diseminar
infecciones
intrahospitalarias lo que
puede
prevenirse
aadiendo cloroxilenol a

las soluciones.
Jabones
y
detergentes que contienen
hexaclorofeno al 3% son
eficaces para retardar o
prevenir la colonizacin

por estafilococos de la piel


de los recin nacidos en
las salas hospitalarias. No
obstante el bao repetido
con tales preparaciones
especialmente
en
los
prematuros
y

ocasionalmente en adultos
puede
permitir
la
absorcin
del
hexaclorofeno
en
suficiente cantidad para
causar edema cerebral
acompaado
de

convulsiones. Por esta


razn, el uso profilctico
sistemtico
de
esta
preparacin
con
hexaclorofeno al 3% no se
recomienda a pesar del
resurgimiento de las in-

fecciones estafiloccicas
en estos grupos.
Otros compuestos
relacionados
son
el
cloroxilenol y triclosan o
cloxifenol
con

aplicaciones
en
quemaduras
menores,
rozaduras, picaduras, acn,
seborrea y pie de atleta.
Pueden irritar la piel y
producir
reacciones
alrgicas.

OXIDANTES
Algunos
agentes
antispticos ejercen su
efecto
antimicrobiano
debido a su accin
oxidante. La mayor pane

de ellos ha cado en
desuso y slo el perxido
de hidrgeno, el perborato
de sodio, el perxido de
benzoflo
y
el
permanganato de potasio
se usan ocasionalmente.

PERXIDO
DE
HIDRGENO.
La
solucin de perxido de
hidrgeno USP contiene
3% de H2O2 en agua y se
lo comercializa en forma
de solucin del 3 - 7% en

agua con el nombre de


agua oxigenada.
Su breve perodo de
accin antimicrobiana se
debe a que en contacto con
los tejidos libera oxgeno

molecular y radicales
hidroxilos. Con excepcin
de los grmenes anaerobios
posee un escaso efecto
bactericida. No penetra a
los tejidos y las principales
aplicaciones del perxido

de hidrgeno son como enjuague bucal y para limpiar


las heridas, para desinfectar los lentes de contacto
pulidos
y
para
la
desintegracin
de
los
tapones de cerumen.

Se presenta en
formas de 10 y de 20
volmenes, esta ltima
para la decoloracin del
cabello en uso cosmtico.

PERBORATO DE
SODIO en solucin acuosa
al 70% se descompone en
metaborato
sdico
y
perxido de hidrgeno que
en presencia de catalasa de
la
materia
orgnica

"desprende
oxgeno
naciente ejerciendo un
fugaz y superficial efecto
germicida con la remocin
de detritos "del medio. Por
los riesgos del uso indiscriminado
de
este

preparado en enjuagues
bucales, se previene al
usuario
contra
la
hipertrofia de las papilas
de la lengujrconocida
como lengua vellosa.

PERXIDO
DE
BENZOLO.Tiene
propiedades bactericidas
leves frente a bacterias
anaerobias. Cuando se
aplica en la piel presenta
adems
efectos

queratolticos,
antiseborricos e irritantes.
Se lo indica en el acn
vulgar y seborrea, acn
roscea y en el pie de
atleta. Se lo usa en
lociones, cremas y geles al

5 - 10% que provocan una


sensacin quemante que
desaparece con los das de
aplicacin. A las 2 semanas
de tratamiento la piel sufre
una
descamacin
denominada peeling. Puede

provocar dermatitis de
contacto, posee adems el
inconveniente de decolorar
la ropa.
PERMANGANAT
O DE POTASIO contiene

cristales purpreos que se


disuelven en el agua dando
soluciones
purpreas
intensas que tien a los tejidos y a la ropa de pardo.
Una dilucin de permanganato de potasio a

1:10000 mata muchos


microorganismos en una
hora.
Concentraciones
mayores son irritantes para
los tejidos. Se lo utiliza en
las
lesiones
cutneas
exudativas.

XIDO
DE
ETILENO es un agente
alquilante de los grupos SH
de las protenas, til para
esterilizar material mdico
de plstico o goma, que no
resisten altas temperaturas.

Es un gas voltil, explosivo


pero no corrosivo que
difunde con rapidez y
facilidad a travs de
artculos ya embalados los
que deben estar expuestos
durante 3-8 horas. La

esterilizacin se efecta en
cmaras cerradas con un
grado de humedad del 40 60%, asociado a C02 y
temperatura de 20 -45 aC. el
peligro de explosin se

evita asocindolo a C02 o a


hidrocarburos florados.
Una vez esterilizado
el material (guantes, sondas, catteres, jeringas,
goteros, mantas, sbanas,

colchones,
etc.)
debe
airerselo durante 1 0 - 2 0
horas a fin de eliminar el
frmaco y sus metabolitos.

AGENTES
TENSIOACTTVOS
Son cidos grasos y
sus sales dsueltas en agua
generalmente sirven para
limpiar y eliminar la

suciedad de la piel y de
cualquier otra superficie sobre la que se los haga
actuar. Sus molculas tienen
un extremo polar hidrfilo
(grupos carboxilo y carboxilato) que se disuelve en

el agua y es insoluble en
grasas, mientras el otro
extremo no polar hidrfobo
(cadena
alquilica)
es
insoluble en agua y soluble
en grasas.

El carcter hidrfilo
del grupo polar y el grado
relativo de polaridad son
suficientemente
preponderantes para que el
producto sea soluble en
medio acuoso y determine

la tendencia a acumularse
en las interfases.
Desde el punto de
vista de su estructura qumica los agentes tensioactivos
pueden ser amnicos, ca-

tinicos, anfotricos y no
inicos.
AGENTES
AMNICOS.
Los
tensioactivos amnicos ms
conocidos son los que

contienen iones carboxilato,


sulfonato y sulfato. Los que
contienen iones carboxilato
son
los
denominados
jabones que se preparan por
saponificacin de glicridos
naturales de cidos grasos

en solucin alcalina. Varan


en
su
composicin
dependiendo de las grasas o
aceites especficos y del
lcali particular del cual
derivan. Puesto que el
NaOH o el KOH son bases

fuertes, en tanto que la


mayor parte de los cidos
grasos son dbiles. casi
todos ios jabones son
fuertemente
alcalinos
cuando se disuelven en
agua. (pH 8.0 a 10.0) As

ellos pueden irritar la piel


que tiene un pH de 5.5 a
6.5. Los jabones especiales
usan trietanolamma como
base y, cuando se disuelven,
estn cercanos a un pH de
7.0. En tanto que los

jabones ms comunes son


bien tolerados, su uso
excesivo puede resecar la
piel normal. Los perfumes
adjuntos
pueden
sensibilizar o irritar la piel.
En
general
estas

preparaciones
no
son
txicas, son biodegradables,
pero irritantes para las
mucosas.
Las soluciones de
agentes
aninicos
se

neutralizan en presencia de
agentes catinicos por lo
que se evitar asociarlos.
Los jabones son
agentes limpiadores que en
contacto con la suciedad su

extremo hidrfobo se disuelve en sta, mientras


que su extremo hidrfilo se
disuelve en el agua
disminuyendo las fuerzas
de atraccin entre la
suciedad y el sustrato hasta

conseguir
su
total
separacin y la suspensin
de las partculas en el agua
que al quedar rodeadas de
una capa hidrfita, que tas
convierte en solubles, son
eliminables
por

aclaramiento
limpia.

con

agua

Los
jabones
comunes retiran la mugre
as como las secreciones
superficiales,
la

descamacin epitelial y tas


bacterias contenidas en
ellas. El lavado de manos
con jabn es bastante
efectivo para eliminar tas
bacterias transitorias y
otros
microorganismos

contaminantes
de
tas
superficies cutneas, hecho
muy
importante
que
controla la diseminacin
bacteriana que tanto dao
causa en los hospitales y
otros
sitios
de

conglomerado humano con


la aparicin de cepas resistentes
a
los
-antimicrobianos que se
usan para combatirlos.
Para conseguir una accin
anti microbiana adicional

se han agregado ciertos


agentes
qumicos
desinfectantes
como
hexaclorofeno,
fenoles,
carbani- lidas, etc a ciertos
jabones.

AGENTES
CATINICOS. Debido a
que los agentes aninicos
no actan en medio cido
y precipitan en aguas
duras, surgieron otros
tensioactivos
que

sustituyeron los cidos


grasos por cadenas hidrocarbonadas sintticas como
tas aminosales y tas sales
de amonio cuaternario, que
se usan a menudo como
tensioactivos disueltos en

agua y cuyos cationes se


adsorben muy fcilmente a
estructuras de la membrana celular ocasionando
efectos bactericidas y
fungicidas. Las sales del
amonio cuaternario se

prefieren a tas sales de


aminas libres por cuanto
no dependen del pH. Su
accin bactericida frente a
bacterias gram positivas se
debe a la inactivacin de
enzimas productoras de

energa,
a
la
desnaturalizacin
de
protenas y a la ruptura de
la membrana celular. Son
adems bac- terioestticas,
fungiestticas.
esporostticas e inhiben a

ios virus iipoflicos; no


poseen accin sobre tas
esporas, virus hidroflicos
ni sobre e micobacterium
tuberculosis.
Estos agen js son
utilizados
en
la

desinfeccin
de
instrumental mdico, se
los puede aplicar en piel y
mucosas. En la industria,
casas de salud y en el
hogar se los utiliza como
humectantes y detergentes

por
sus
propiedades
desinfectantes
y
antispticas.
Entre
los
preparados ms conocidos
tenemos los cloruros de

benzetonio y de cetalconio
y los bromuros de
cetilpiridinio, domifeno y
decualinio en
soluciones de 1:1000 a
1:10000.

Los
preparados
entre el 1 - 2% no son
irritantes, pero s lo son
cuando superan el 3%.
Sobre la piel forman una
pelcula bajo la cual
pueden proliferar bacterias

gramnegativas
y
Pseudomonas. A mayores
concentraciones a nivel
sistmico, pueden causar
bloqueo
neuromuscular
(accin tipo curare) y
muerte.

Como antispticos
son menos eficaces que la
clorhexidina y compuestos
yodados; la presencia de
material orgnico limita su
accin y son antagonizados por los jabones.

AGENTES
ANFOTRICOS.El
grupo
principal
de
molculas
de
esta
categora es el que
contiene
grupos
earboxilato o fosfato como

anin y grupos amino o


amonio cautemario como
catin. Aparecen en una
posicin intermedia entre
los agentes inicos y no
inicos.

AGENTES
NO
INICOS. Son un grupo
de steres alqulicos del
sorbitol
hidroxietilado,
poseen baja toxicidad, son
estables y compatibles
entre s por lo que se los

puede mezclar y aadir


aditivos que imprime
varias aplicaciones.
El
elimina las
coloreadas,

perborato
sustancias
la

carboximetilcelulosa evita
el depsito de partculas
de suciedad entre los
tejidos
lavados,
los
agentes blanqueantes se
fijan sobre las fibras y
reflejan la luz ultravioleta

en forma de luz visible


aumentando
as
la
luminosidad de los tejidos
blancos,
los
agentes
abrasivos arrancan la
suciedad de los suelos,
cocinas, etc.

Como
aditivos
tambin se incorporan a
los detergentes enzimas
como tas hidrolasas o
amilasas
para
descomponer sustancias
proticas y polisacridos

respectivamente que son


constituyentes de ciertos
compuestos difciles de
eliminar
cuando
se
adhieren al sustrato textil.
COMPUESTO
HALOGENADOS

COMPUESTOS
CLORADOS.- El cloro elemental es un metaloide
muy reactivo y sus sales
son muy solubles en agua
excepto para las de plata,
mercurio y cobre. Los

compuestos oxigenados del


cloro son casi siempre
solubles en agua. El cloro
ejerce
su
accin
antimicrobiana en forma de
cido
hipocioroso
no
disociado (HOC1), que se

forma cuando el cloro se


disuelve en el agua a pH
neutro o cido. Cuando el
pH
se incrementa, se forma el
in hipoclorito (OCR) que
es menos activo.

HIPOCLORITO DE
SODIO.- La solucin de
hipoclorito de sodio es
germicida y desodorante
debido al poder oxidante
del cido hipocioroso. Su
uso
principal
es
la

purificacin del agua pues,


destruye bacterias, hongos,
virus y protozoos siendo 10
veces superior este efecto a
pH 6 que a pH 9. Su accin
tambin es afectada por la
presencia de sustancia

orgnica. La cantidad de
cloro unida por la materia
orgnica (por ejemplo, el
agua) y de esta manera no
disponible para l-actividad
antimicrobiana
se
denomina demanda de

-cloro". La demanda de
cloro es de 0.5 ppm. para
las aguas limpias, mientras
que en aguas fuertemente
''contaminadas
son
necesarias hasta 20 ppm.
para lograr un efecto

bactericida. Tambin tiene


aplicacin universal en el
tratamiento del agua de las
piscinas de natacin y
desinfeccin de objetos
inanimados.

En situaciones de
emergencia como las que
sufren las comunidades por
las aguas contaminadas, es
til el siguiente tratamiento:

Aadir cloro al agua


en las siguientes proporciones:

1%

Contenido Gotas por


litro Gotas por litro
en doro de agua
limpia de agua turbia
o coloreada
1020

4 -6 %
7-105

2
1

S se desconoce el
porcentaje
de
concentracin,
debern
usarse 10 gotas por litro de

4
2

agua. Una vez hecha la


solucin, se la deja reposar
durante 30 minutos. El
agua adquiere un leve olor

a cloro; s no es as, se reforzar la dosis dejndola


reposar por 15 minutos
ms.
La eficacia de la
clorinacin depende del

cloro residual libre que


quede en el agua. El cloro
combinado es menos eficaz
y su poder desinfectante
disminuye cuando el pH
asciende a 7.5 o ms; es
importante por lo tanto

mantener un pH cido del


agua.
Los
preparados
existentes en el comercio
son baratos, fciles de
obtener,
manipular
y

aplicar y pueden usarse


igual para potabilizar el
agua de bebida como para
lavar
los
alimentos,
utensilios
domsticos,
ropa, letrinas, etc. El
cloruro de cal da una

solucin de hipoclorito
cuando se disuelve. Es una
forma
barata
(pero
inestable) de cloro usada
principalmente para la
desinfeccin de excretas en
el campo.

Para la limpieza de
pisos, letrinas y paredes,
debern usarse soluciones
de cloro conteniendo de 10
- 20 mg x litro.

La solucin de
hipoclorito de sodio USP,
NaOCl, al 0.5% (solucin
de Dakin modificada) contiene aproximadamente 0.1
g de cloro disponible en
100 mi. Se la usa como

lquido de irrigacin para


limpiar y desinfectar las
heridas contaminadas. Los
blanqueadores caseros que
contienen cloro pueden
servir como desinfectantes
de objetos.

Una solucin de 1:10


proporciona 5000 partes por
milln de cloro, a esta
concentracin se encuentra
en
los
blanqueadores
domsticos
y
est
recomendada
por
los

Centros de. Control y


Prevencin
de
Enfermedades
para
desinfectar
manchas
sanguneas
y
eliminar
esporas.
Mientras
que
concentraciones de 1000 a

10000 ppm son tuberculositas; 100 ppm eliminan


hongos vegetativos en una
hora, pero las esporas de los
hongos requieren de 500
ppm y los virus son
inactivados con 200 a 500

ppm. Las diluciones de


5.25% de hipoclorito de
sodio que hacen un pH de
7.5 - 8 mantiene su actividad durante meses en
envases
mbar
bien
cerrados.
La
frecuente

apertura de los frascos


disminuye la . actividad
notablemente.
HALAZONA.- La
halazona USP es una cloramina empleada en forma

de
tabletas
para
la
esterilizacin de pequeas
cantidades de agua para
beber. Se recomienda de 4
a 8 mg. de halazona por
litro de agua, dejndola
reposar entre 15 a 60

minutos a menos que


contenga una gran cantidad
de material orgnico. No
inactiva los quistes de
ameba hisLoltica.

COMPUESTOS
YODADOS

El yodo en solucin
al 1:20000 es bactericida
en un minuto y mata
esporas en 15 minutos. La
tintura de yodo USP
contiene e! 2% de yodo y
2.4 9r de sodio yodado en

alcohol. Es. el antisptico


ms activopara la piel
intacta. Su utilidad es
limitada a causa de las
serias
reacciones
de
hipersensibilidad
que
pueden ocurrir y porque

mancha la ropa.
A razn de 5 gotas
por litro sirve para
desinfectar el agua, si el
agua est turbia habr que
duplicar las dosis. Una vez

hecha la solucin se la
debe reposar 30 minutos.
Las legumbres y otros
alimentos que han estado
en contacto con la tierra y
excrementos,
tambin
pueden ser lavados con

esta solucin.
Fue el preparado
ideal
para
tratar
infecciones cutneas por
bacterias y hongos, sin
embargo
ha
sido

reemplazado
por
los
yodforos a causa de sus
efectos
hipersensibilizantes
e
irritantes sobre la piel.

YODFOROS.Son complejos de yodo


con agentes tensioactivos
como
la
polivinil
pirrolidona
(PVP;
povidona-yodo). El ms
conocido y empleado es la

povidona-yodo, en la cual
el yodo forma un complejo
con la PVP de la cual se va
liberando lentamente. Los
yodforos retienen la
actividad
del
yodo.
Destruyen
bactenas,

mieobacterias, hongos y
virus
contenidos
en
lpidos. Pueden destruir
esporas luego de una
prolongada exposicin.

Los
yodforos
pueden ser usados como
antispticos
o
desinfectantes,
los
desinfectantes contienen
una mayor cantidad de
yodo libre. La cantidad de

yodo libre es baja pero esta


es liberada como la
solucin es diluida. Una
solucin de yodforo debe
ser diluida de acuerdo a las
instrucciones
de
los

fabricantes* para obtener


los mejores resultados.
La povidona-yodo
puede absorberse, por lo
que su uso prolongado
puede
causar

hipotiroidismo
en
lactantes. No irrita los
tejidos como la tintura de
yodo,
las
manchas
desaparecen
fcilmente
con agua y acta mejor en

presencia
orgnica.

de

materia

Es usado en heridas
infectadas o sobre quemaduras, aunque a su vez ha
sido desplazada por la sul-

fadiazina de plata y el
mafenido, limpieza de
pequeas
heridas
o
rozaduras, antes de que se
formen escaras, lavados
vaginales en el tratamiento
de la tricomo- niasis.

Tambin se emplea en el
lavado de manos del
personal sanitario, en el
cepillado
prequirrgico,
desinfeccin
pre
y
postoperatoria de la piel,
en la desinfeccin de

catteres y equipos de
dilisis.
Las soluciones de
povidona-yodo pueden contaminarse
con
pseudomonas
y
otras

bacterias gramne- gativas


aerobias.
Comercialmente se
preparan soluciones entre
1. 5
-10%,
correspondiendo
al yodo el 1% de

esta
concentracin.
COMPUESTOS
METLICOS
Diversos
compuestos

de

mercurio/plata y zinc, son


ahora raramente utilizados
como desinfectantes. Se
combinan con grupos
sulfhidrilos, amonio y carboxilos de las pi tenas a
las que desnaturalizan y

precipitan dando un efecto


germicida as como efectos irritantes o custicos
sobre la piel.
DERIVADOS DEL
MERCURIO.- El mercu-

rio es un peligro ambiental


y algunas bacterias patgenas han desarrollado
resistencia mediada por
plsmidos.
La
hipersensibilidad
al
timerosal
es
comn

(posiblemente supera el
40% en la poblacin) El
mercurio es absorbido
desde las soluciones por
los cierres de caucho y
plstico. Sin embargo el
timerosal (mer- curotiolato

o mertiolato), 0-001 al
0.004%
es
todava
utilizado
como
preservativo de vacunas,
antitoxinas
y
sueros
inmunes.

El
mercurio
amoniacal,
tambin
denominado aminocloruro
mercrico, incluye 5% de
compuesto
activo
insoluble y se usa como
antisptico cutneo en el

.imptigo.
Algunos
.compuestos mercuriales
orgnicos son menos
txicos
quedas
sales
inorgnicas y al- ,go
superiores
como
antibacterianos como el

tiomersa] y nitromersol.
ACETATO
DE
FENILMERCURIO.Estos
compuestos
se
comercializan en formas
lquidas y se- mislidas

como
antispticos
bacteriostticos y como
conservantes
en
preparados biolgicos para
reducir la posibilidad de
contaminacin accidental.

LA
MERBROMINA.Mercurocromo o mercurescena
sdica
en
solucin al 2% es un
antisptico suave que tie

los tejidos de color rojo


brillante. Tabla 102 -1).
Los efectos de los
mercuriales son menores a
los del yodo, yodforos y
clorhexidina, por lo que

cada da
empleados.

son

menos

DERIVADOS DE
LA PLATA.- Las sales
inorgnicas de plata son
fuertemente bactericidas.
El nitrato de plata 1:1000
ha
sido
el
ms
comnmente
utilizado,

particularmente en la
prevencin de la oftalmas
gonocccica en el recin
nacido.
Ungentos
antibiticos
han
reemplazado al nitrato de
plata en esta indicacin.

La sulfadiazina argntica
en crema al1 % libera
lentamente la plata y es
usada para suprimir el
crecimiento bacteriano en
especial de pseudomonas

en
quemaduras
superficiales.
En
tratamientos
prolongados o tras su
aplicacin en superficies
muy extensas se ha

reportado leu- copenia,


argiria y resistencia a estos
preparados.
DERIVADOS DEL
ZINC.- Sus efectos antispticos son discretos,

aprovechndose su accin
astringente, desodorante y
antiperspirante.
Adems
poseen
efectos
antiinflamatorios,
antiexudativos
v
ligeramente hemostticos.

SULFATO
DE
ZINC.- Al 0.25%, se
emplea
en
soluciones
oftlmicas para tratar la
conjuntivitis ocular }' al 4%
en preparaciones drmicas
para el tratamiento del acn

e imptigo; tambin forma


parte
de
preparados
antiperspirantes
y
desodorantes.
XIDO DE ZINC.Tambin llamado zinc

blanco, se lo emplea en
aplicaciones tpicas como
locin,
ungento
o
pomadas al 15 - 25%. como
astringente, protector y
antisptico en el acn
vulgar, eczema del paal,

caspa, lceras varicosas y


prurito. Tiene aplicaciones
en
preparaciones
para
empastes odontolgicos.

CIDOS
Diversos
cidos
orgnicos e inorgnicos
dbiles han sido utilizados
como
antispticos,
fungicidas, espermicidas o

agentes
para
la
cauterizacin de tejidos. a]
provocar la ruptura de la
membrana celular. El ion
hidrgeno es bacteriosttico
cuando el medio sobre el

que acta tiene un pH entre


3 y 6.
CIDO ACTICO.Es un cido bactericida en
concentraciones al 5%
especialmente contra Ps.

aeruginosa.
En
concentraciones
menores
tiene aplicaciones como
antimicrobiano
mediante
vendajes quirrgicos, en
lesiones
del
conducto
auditivo externo, infec-

ciones de vas urinarias


inferiores causadas por
trico- monas, cndidas y
haemophilus; en forma de
compresas
sobre
quemaduras superficiales y
como espermi- cida.

CIDO
LCTICO.- Se trata de un
antisptico suave que
tiene
las
mismas
aplicaciones del anterior,
pero por ser menos voltil
que
ste,
permanece

durante ms tiempo sobre


la piel. Se lo asocia con
cido
salicilico
en
preparaciones
queratolticas.

En concentraciones
al 1-2% integra jaleas espermicidas. Al 10% se
aplica sobre la piel de
neonatos como agente
bactericida.
En
concentraciones
del

16.7% puede ser usado


para eliminar verrugas y
pequeos
tumores
cutneos.
CIDO
BENZOICO.- Al

0.1%

tiene aplicaciones en la
industria de alimentos y
bebidas.
Asociado a los
cidos
salicilico,
undecilnico
y
otros

cidos grasos, se aplica


como fungicida superficial, particularmente en
dermatofitosis como el pie
de atleta.

CIDO BRICO.Es un germicida dbil, poco imitante, que fue


aplicado en soluciones al
1% como bactenosttico
en lesiones localizadas en

ojos, boca, vagina y vejiga


urinaria.
La posibilidad de
que su uso crnico sea
capaz de originar su
absorcin y desencadenar

graves lesiones del SNC,


particularmente en nios
pequeos, hizo que se lo
eliminara de los productos
que lo contenan como los
talcos.

Se ha reportado
alopecia
txica
por
ingestin crnica de un
colutorio
conteniendo
cido brico.

ANTISPTICOS
USADOS EN EL
TRATAMIENTO
DE LAS
QUEMADURAS

MAFENIDA.Qumicamente se trata de
alfa- aminoparatolueno.
Recibe
tambin
los
nombres
de
benzansulfonamida-

homosulfamida
sulfabenza- mina.

Farmacolgicament
e es una sulfonamida aplicada tpicamente como
pomada al 10% en las

quemaduras. Ei principio
activo se absorbe en 3
horas
a
partir
de)
vehculo. Es eficaz en la
reduccin de la sepsis de
los quemados, aunque
permite la contaminacin

por hongos y bacterias


resistentes.
Su aplicacin causa
dolor intenso en el sitio de
aplicacin por 20 a 30
minutos; puede causar

reacciones
de
htpersensibilidad, cuadros
de acidosis metabolica por
inhibir a la anhidrasa
carbnica acompaado de
hiperventilacin.
En
sangre, su metabolito es

capaz de inhibir a la
anhidrasa carbnica, por
lo que la orina se vuelve
alcalina.
La
crema
de
mafemda se prepara al
8.5%. en la prctica ha

sido superada por


sulfadiazina de plata.

la

NITROFURAL.Tambin conocido como


ni- trofurazona, tiene
aplicacin como agente

antimicrobiano
tpico
sobre
lesiones
superficiales de la piel y
las
preparaciones
en
cremas o pomadas al 0.2%
pueden ser aplicadas sobre
quemaduras o injertos

cutneos al actuar sobre


bacterias grampositivas,
gramne- gativas y algunos
protozoos, pero la Ps.
aeruginosa
con
gran
rapidez
desarrolla
resistencia.

Muchos colirios lo
contienen para tratar conjuntivitis,
blefaritis,
orzuelos, desconocindose
su verdadero mecanismo
de accin.

VIOLETA
DE
GENCIANA.Corresponde al cloruro de
metilrosanilina,
un.
colorante
bactericida
frente a microorganismos
grampasitivos
en

diluciones muy grandes y


de poca aplicacin en la
actualidad.
Las preparaciones
de soluciones al 0.25-1%,
pueden ser aplicadas sobre

superficies quemadas o en
cavidades
cerradas
a
mayores diluciones.
Para
las
quemaduras se aconseja
rociar la solucin al 1%

cada 2 horas. Tiene el


inconveniente que mancha
la piel, sbanas y todo
cuanto se ponga en su
contacto. Tiene aceptacin
el aplicarlo en el conducto
auditivo externo para

tratar o prevenir la
contaminacin
por
cndida.

MUPIROCINA.Sustancia producida por

Pseudomona fluorescens,
es inactivada rpidamente
luego de su absorcin.
Disponible en forma de
ungento para uso tpico.

Su actividad incluye
cocos gram positivos como
el
S. areus resistente o no a
la meticilina. Inhibe la
sintetasa de isoleucil ARN

de
transferencia.
El
desarrollo de
resistencia es posible con
el uso prolongado debido
a la mutacin del gen de la
enzima blanco o la
presencia de una segunda

isoleucil sintetasa de
ARNt cuyo gen es codificado por plsmidos lo
que puede llevar a una
completa prdida de su
actividad.

Est indicada para


el tratamiento tpico de
infecciones de piel como
el imptigo y en aplicacin intranasal para la
eliminacin de S. areus
resistentes a la meticilina

en
pacientes
o
trabajadores de la salud.

CAPTULO 103

QUIMIOTERA
PIA DE
ENFERMEDA
DES

NEOPLSICA
S

-ernando Checa *
Edgar Samaniego

INTRODUCCIN

El
inicial de
alquilantes

desarrollo
los agentes
se hizo a

travs de experimentacin
con gases de guerra. La
exposicin de marineros a
gas de mostaza mostr que
la misma no solamente
produca irritacin en ojos
y en mucosas sino tambin

hipoplasia
linfopenia.

medular

El primer ensayo
clnico
registrado
de
quimioterapia
anneoplsica tuvo lugar

en 1942, cuando la
mostaza nitrogenada fue
dada a un paciente que
tena un "Linfosarcoma
avanzado (Goodman
1946), observndose una

dramtica pero
respuesta tumoral.

breve

En esa
misma
dcada, Sydney> Farber
observ una respuesta
llamada. fenmeno de

aceleracin, cuando hizo


un anlisis retrospectivo
de nios que tenan
leucemia aguda, tratados
con conjugados de folato. Esta experiencia le
llev
a
ensayar

antagonistas de f o lato y
en 1948 report una
dramtica respuesta en 10
de 16 nios con leucemia
tratados con un antagonista de folato, la
aminopterina.

En las dcadas
posteriores
se
descubrieron
y
desarrollaron
nuevas
drogas, de tal manera que
el
armamentario
teraputico
creci

rpidamente y para 1980


se manejaban 30 drogas.
Paralelamente se comprenda.
mejor
la
farmacodinmica
y
frmacoqcintica de los
citotxicos e igualmente,

se investigaba como un
tumor creca y responda a
estas drogas.
En los 60s se
prob, fuera de toda duda,
que un porcentaje de

cnceres humanos podan


ser
curados
con
quimioterapia y se pas
rpidamente del uso de
agentes
nicos
a
quimioterapia combinada
en forma cclica con

intervalos de tres o cuatro


semanas, para finalmente
incrementar la intensidad
de dosis a travs de la
escalador de dosis o
disminucin del intervalo
entre ciclos, asociado al

uso de factores de maduracin de colonias de


granulocitos
y
de
granuLocilos v neutrfilos
y/o
transplanies
de
mdula. En los ltimos
aos se implementan

mayores dosis con soporte


de clulas hematolgicas
madres perifricas.
En los ltimos aos
se ha pasado de la identificacin de un gen que

seala caractersticas
.especia-.. es de un tumor
a travs de su
amplificacin o sobreexpresin. al anlisis.
de miles de. genes;
utilizando lo tcnica de

microarray que permite


encontrar perfiles de
genes asociados a un
determinado comportamiento y, en un
futuro cercano

determinarn >el tipo de


tratamiento segn las
caractersticas genticas y
no el tipo histolgico del
tumor.

Con el objeto de
mejorar la respuesta
tumoral
se
estn
aplicando principios de
quimioterapia
secuencial, ya sea en forma
alternante, es decir un es-

quema intercalado con


otro
(ie,
esquema
ABABAS,
etc.)
o
consecutiva (ie, AAA
BBB).

La
inmunologa
tumoral
permiti
el
desarrollo
de
tratamientos con agentes
biolgicos como las citoquinas, el interfern y las
interleuquinas y en la ac-

tualidad, el uso de
anticuerpos
monoclonales dirigidos
especficamente
contra
antgenos tumorales En
1998 se aprob el uso del
primer tratamiento por

anticuerpos
monoclonales
para
linfomas de bajo grado de
malignidad.
La introduccin de
moduladores de respuesta

para aumentar la eficacia


de
la
quimioterapia
(leuco- vorin con 5fluorouracil en Ca de
colon) y/o disminuir los
efectos
txicos
(nefrotoxicidad con los

ethio- les, cistitis con


mesna) definitivamente
ha mejorado pronstico y
calidad de vida de los
pacientes.

El
mejor
conocimiento
de
los
factores de riesgo v de la
gnesis
tumoral
ha
permitido el desarrollo de
la quimioprevencin, uno
de los campos ms pro-

misorios de investigacin
que
indudablemente
disminuir el nmero de
rumores que necesitan
tratamiento activo. La
quimioprevencin
consiste en la admi-

nistracin de un producto
natural o sinttico para
retardar y/o prevenir el
desarrollo o progresin
de
cncer.
Este
tratamiento se da a
personas saludables sin

ningn tumor, pero con


un
alto
riesgo
de
desarrollarlo o a quienes
han tenido uno tratado
con xito anteriormente y
hay un alio riesgo de
desarrollar uno nuevo, ya

sea en el mismo rgano u


otro. Se est aplicando en
varios tipos de cncer
como de seno, prstata,
vejiga, pulmn y otros.

La
comprensin
del
proceso
de
malignizacin
por
alteraciones genticas ha
generado la terapia
gentica, encaminada
directamente a cambiar

las secuencias del dao


gentico y revertir los
procesos hacia lo normal,
consiguindose as la
destruccin o inactividad
del tumor. Con este
tratamiento se pretende

introducir una secuencia


gentica correcta para
que
reemplace
la
secuencia daada o una
secuencia que inactive
aquella causante de la
malignizacin.

eiNTl
CELULAR

CA.

La
quintica
permite conocer cmo
una clula se divide, se
desarrolla, diferencia y

muere,
utilizando
sistemas
de
seales
positivas o negativas que
dirigen a la clula hacia
determinada fase de la
vida celular, incluyendo la
de su propia muerte, la

apoptosis. Adems, como


las alteraciones genticas
pueden ser el origen de un
tumor y responsables de
su gran heterogeneidad, se
manifiestan
claramente
por
el
diferente

comportamiento
que
tienen los tumores frente a
la quimioterapia.
El ciclo celular
tiene cuatro fases durante
las cuales la clula se

prepara para la mitosis o


divisin celular. Cuando
recibe la seal de dividirse
entra en la fase Gl en
donde acumula material
para la fase de sntesis (S),
luego de lo cual pasa a una

fase de reposo (G2), antes


de entrar en mitosis (M).
Algunas clulas despus
de la mitosis se reclutan en
fase GO que es un estado
durmiente o de letarga.

Cuando por alguna


razn, generalmente una
mutacin, los pasos que
inducen a la clula a morir
se alteran, sta se vuelve
inmortal originando un
tumor.

La sensibilidad a la
quimioterapia
aumenta
cuando la clula entra en
divisin y tiene que
emplear
numerosos
sistemas para reproducir
su contenido nuclear y

citoplasmtico.
Los
quimioterpicos pueden
por varios mecanismos
impedir que esto suceda y
llevar as a la muerte
celular.

Las
clulas
en
estado de letarga (GO),
son ms resistentes a la
quimioterapia y cuando
pasa el efecto de la misma
pueden regresar al ciclo
celular,
comenzar
a

reproducirse y as se
explica la recurrencia de
ciertos tumores.
Las drogas pueden
dividirse de acuerdo a su
capacidad de destruir

clulas en: las que actan


en el ciclo ceiuar y las
que actan fuera del ciclo
celular. Las primeras se
dividen a su vez en: no
dependientes de las fases
celulares que muestra una

curva de dosis- respuesta,


linear (a mayor dosis
mayor efecto de destruccin celular), y, las
dependientes de las fases
del ciclo celular, que
muestran una curva de

dosis-respuesta no linear
(aquellas que tienen un
tope de respuesta que no
vara si uno incrementa la
dosis).

A
continuacin
mencionamos las drogas
especficas de fase del
ciclo celular.
fase-S

Dependientes

de

C
i
t
a
r
a
b

i
n
a
M
e
t

o
t
r
e
x
a
t

o
*
5
-

F
l
o
u
r
o

u
r
a
c
i
l
o

F
l
u
d
m
a
b

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n
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x

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a

E
p

r
r
u
b
i
c
i

n
a
P
r
e
d

n
i
s
o
n
a

Procarbazin
a

Thioguanina

Dependientes de fase
G2 Bleomicina

Dependientes
fase-M

de

Vincristina

Alcaloides de la

Taxanos
vinca

Paclitaxel
Docetaxel

Vinblastin
a
Vinorelbina

Podofilotoxinas

Etoposido
Teniposid
o
G1

Dependientes de fase
Asparaginasa

Corticoides

CARACTERES
BIOLGICOS DEL
CRECIMIENTO
TUMORAL

CINTICA
TUMORAL
Al momento de
dividirse una clula, las
clulas hijas van a formar
parte
de
tres

compartimentos tumo- rales


fundamentales: a) el que
est en continua divisin
(fraccin de crecimiento);
b) el que se encuentra
durmiente
(GO),
pero
pueden entrar nuevamente

en el ciclo celular si es
necesario; y, c) uno de
clulas que no se dividen,
que son completamente
diferenciadas y luego de
cumplir su funcin reciben

la orden de entrar en muerte


natural o apoptosis.
El
crecimiento
tumoral est determinado
por el comportamiento de
tres factores:

L- tiempo del ciclo


celular 'riempo
de duplicacin).
2.
porcentaje
de
prdida
celular, y,

3.
porcentaje de clulas en
divisin (fraccin
de crecimiento).
De la variacin de
estos tres elementos depende
la
velocidad
de

crecimiento de un tumor,
como las que se observan
en diferentes histologas y
en las va- naciones de
crecimiento entre el tumor
primario y las metstasis.
Un tumor de crecimiento

rpido generalmente cuenta


con una fraccin de
crecimiento muy alta, un
porcentaje
de
prdida
celular muy bajo y un
tiempo de duplicacin muy
corto.

Curva de crecimiento
Gompertziano
El
crecimiento
tumoral en ios humanos no
es linea] como se observa
en
algunos
modelos
animales, en donde la

fraccin de crecimiento es
deJ 100% (Skipper), como
en la leucemia 1210 de los
ratones. Aqu la respuesta a
la quimioterapia es lineal
exponencial es decir a
mayor dosis, mayor es la

fraccin de muerte celular y


tericamente bastara dar
dosis ms altas para
erradicar el cncer.
En el caso humano
los tumores en sus inicios

crecen lento, hasta superar


al sistema inmunolgico y
crear su microambiente;
luego muy rpido por
contar
con
un
alto
porcentaje de clulas en
divisin y recibir un gran

aporte
nutricional
del
husped; y. al final se
desarrollan ms lento pues
la carencia de nutrientes
disminuye la fraccin de
crecimiento y aumenta la
prdida celular. La curva

general semeja a la curva


de
crecimiento
Gompertziano.
La
respuesta
al
tratamiento se relaciona
con este tipo de curva. As,

tumores pequeos con


fracciones de crecimiento
altas y muchas clulas
dividindose, son ms
sensibles a la quimioterapia
y al ser tratados en este
perodo pueden presentar

mayor
posibilidad
de
curacin (en este criterio se
basa
la
quimioterapia
adyuvante).
Tambin ayuda a
comprender por qu luego

del tratamiento primario


con ciruga y radioterapia,
los tumores residuales de
diferente volumen pueden
tener la misma tasa de
recurrencia a los 5 aos,
pues cuando son pequeos

el ritmo de crecimiento de
la poblacin no afectada es
ms rpido y podra ser
igual al crecimiento ms
lento de un tumor ms
grande.

La
quimioterapia
debe causar el mayor dao
posible a la fraccin en
crecimiento. Dependiendo
de la fraccin de prdida
celular y del tiempo del
ciclo celular, el tumor

responder de diferente
manera a la quimioterapia.
Disminuir de volumen con
mavor velocidad si la
fraccin de. crecimiento y
la fraccin de prdida
celular es muy alta, y ms

rpido aun si el tiempo de.


duplicacin es corto. Es
importante indicar que la
respuesta del tumor al
tratamiento refleja en algo
la posibilidad de su
curacin, pero no est

directamente
con la misma.

relacionada

Para curar un tumor


se necesita que la fraccin
de
crecimiento
sea
reducida a cero o a un

nmero tan pequeo que la


inmunidad del husped
posibilite la desaparicin
permanente del tumor.
En la mayora de los
tumores/clnicamente

diagnosticados la dosis
para reducir la poblacin
blanco a cero sera tan alta,
de acuerdo al volumen tumoral, que matara al
husped por los efectos de
toxicidad sobre los tejidos

nobles que tienen altos


compartimentos de clulas
en divisin como la
mdula sea y tejido
gastrointestinal.
Ventajosamente la recuperacin de los tejidos

normales es ms eficiente
que la tumoral, gracias a
esto se ha desarrollado la
quimioterapia en forma de
ciclos. En cada ciclo se
mata
una
fraccin
logartmica,
as
un

logaritmo
de
muerte
celular bajara el 90% de
poblacin celular, dos
logaritmo^ un 99%, etc,
pero la recuperacin del
tejido normal llevara a
ste
a
mantenerse

funcionando y al tumor a
la miierte. Sin embargo, no
siempre sucede as debido
a
mecanismos
de
resistencia gentica o
adquirida.

PRINCIPIOS
TERAPUTICOS
Dentro
del
desarrollo
de
la
quimioterapia Hay algunos

principios teraputicos que


requieren ser enfatizados:
2.

El fin primordial
es
curar
al
paciente tratando
de conservar el

rgano
y
ofrecindole
la
mejor calidad de
vida
3.

La remisin
completa es el

objetivo mnimo
que
se
debe
buscar para lograr
la curacin de los
pacientes.

4.

La quimioterapia
combinada es
consistentemente
superior al uso de
agentes nicos.

5.

El
primer
tratamiento da la
mejor oportunidad
de curacin, por lo
tanto se debe
aplicar la dosis
mxima efectiva y

de
preferencia
siguiendo
referencias
de
protocolos
establecidos.

6.

La quimioterapia
adyuvante
est
muy
bien
establecida. Hay
recomendaciones
actuales
para
adyuvancia
en

7.

todos los casos de


cncer de seno.
El concepto y
desarrollo de la
Quimioterapia
Neoadyuvante ha
permitido
la

mayor
conservacin de
rganos, cirugas
menos amplias y
reduccin de la
morbilidad
por
amputacin
de

rganos,
sin
detrimento de la
sobrevida global.

FORMA

INTENCIN
TERAPUTICA

Se pueden reconocer
los
tipos:

siguientes

Quimioterapia con
agentes nicos
Esta quimioterapia
se utiliza cada vez menos y
ha quedado relegada para

tratamientos paliativos, sin


embargo, luego del fracaso
de la quimioterapia combinada, existen todava
algunos tumores que son
tratados de esta forma.
Cuando la quimioterapia

combinada
no
ofrece
mejores respuestas, pero si
aumenta la toxicidad, se
prefiere utilizar agente
nico, por ejemplo el
tratamiento
slo
con

metotraxate en tumores del


trofoblasto de bajo riesgo.
Uno
de
los
adelantos
ms
significativos
en
los
ltimos aos y que abri

una nueva era en el manejo


del cncer es el uso de
anticuerpos monoclonales
para crear drogas que
actan especficamente en
un blanco o target
therapy. El xito ms

representativo ha sido el
uso de imatinb para el
tratamiento de leucemia
mieloide crnica y tumores
estromales del estmago .

Quimioterapia
combinada
La
quimioterapia
combinada
ha
sido
desarrollada
con
tres
objetivos: a) obtener la
mxima fraccin de muene

celular atacando al tumor


desde diferentes ngulos,
es decir en varios sitios de
la funcin y fases de la
duplicacin celular; b)
disminuir
los
efectos
indeseables al utilizar

drogas de diferentes toxicidades; c) disminuir las


posibilidades de emergencia de resistencia celular
en un tumor heterogneo.

Para la seleccin de
drogas se han propuesto
varios principios:
*
Usar drogas que
son activas para
un
tumor,
especialmente las

que
producido
puestas
completas.
*

han
res-

Utilizar drogas
con
diferentes

mecanismos
de
accin
para
obtener
efectos
aditivos o sinergsticos sobre
el tumor. Si varias
drogas tienen la

misma eficacia,
seleccionar la de
menor toxicidad.

Usar drogas con


diferentes
toxicidades para
permitir
la
administracin de
las dosis aceptadas.

El intervalo entre
ciclos debe ser el
ms corto posible
para lograr la
recuperacin
de
los
tejidos
normales y no dar

tiempo a la recuperacin
del
tumor.

Administrar
drogas
con
diferentes patrones

de resistencia de
tal forma que la
combinacin
minimice
las
posibilidades
de
resistencia
tanto
cintica
como

gentica.

Utilizar diferentes
drogas en forma
secuencia!
para
actuar
en
diferentes

poblaciones
del
tumor y destruirlas
de acuerdo a su
diferente
susceptibilidad a
las drogas antineoplsicas.

A ms de basarse en
la farmacocintica y toxicidad de las drogas, el
intervalo entre ciclos se ha
diseado en base a la
recuperacin de la mdula
ante la injuria de los

citotxicos. Generalmente,
la mdula puede suplir con
clulas maduras por 8 a 10
das, luego empiezan a caer
los leucocitos y las
plaquetas, a partir del da
14 hay una restitucin para

el da 21 o 28, esta
recuperacin es casi total,
proceso que no sucede con
un buen nmero de tumores
cuya
recuperacin
es
incompleta.

El incremento de las
dosis no produce la ablacin de la mdula sino una
prolongacin del nadir (cifra ms baja), lo que trae
como consecuencia un mayor
riesgo
para
las

infecciones. El uso de los


factores
estimulantes
hematopoyticos
ha
permitido
acortar
el
intervalo a dos semanas,
aun as. existen ciertos
tipos de linfomas como el

de Burkitt y leucemias que


se recuperan en menos de
dos semanas.
Otro
principios
quimioterapia

de

los
sobre
combinada

fue dado en 1979 por


Goldie-Coldman.
basndose en estudios
realizados en 194? por
Lurie. quien mostro que la
bacteria Echerichia coii se
hace
resistente
no

solamente porque puede


generar resistencia a la
droga
sino
porque
desarrolla
rpidamente
otros
dones
mulantes
resistentes.

Esta
resistencia
gentica se aplic a la
biologa
tumoral
encontrndose que la tasa
de mutaciones en un
tumor est en el orden de
lO5 (las clulas normales

tienen l x lO6) lo que se


traducira en una mutacin
por sen de l x 106 clulas.
Por lo tanto, en tumores
pequeos de 1 x 109 (un
gramo) podran existir 104
clones
resistentes,

situacin que nos lleva a


concluir que incluso en
tumores
pequeos
debemos atacar el tumor
con varias drogas.

En la prctica el
uso de 10 o ms drogas
para impedir la creacin
de resistencia es difcil de
realizarse, pero sirvi de
base para implementar
tratamientos cclicos con

combinacin de tres o ms
drogas que no tienen
resistencia cruzada.
La dosis de una
droga
especfica
se
relaciona con una fraccin

logartmica de muerte
celular i.e., 90% por cada
dosis, en especial en
aquellos modelos en que
la fraccin de crecimiento
es de] 100%. La reduccin
de dosis disminuye este

logaritmo
de
muerte
celular y por lo tanto
incrementa
las
posibilidades
de
recurrencia tumoral y
disminuye la curacin, por
el contrano el aumento de

la dosis incrementara las


posibilidades de curacin
del paciente. Este aumento
de dosis tiene un lmite en
la toxicidad y capacidad
de tolerancia de los tejidos
normales
que,
sin

Es la dosis en
mg/'m2 administrada en la
unidad de tiempo, sta se
considera
como
una
semana.

embargo,
de
alguna
manera
pueden
ser
manipulados.
Intensidad de dosis
>r

El
anlisis
de
respuestas y tasa de
curacin ha demostrado
claramente la importancia
de la intensidad de dosis.
Para obtener la mayor
respuesta y las remisiones

ms
prolongadas
se
necesita administrar los
esquemas
de
quimioterapia en las dosis
y niveles correctos y
manejar adecuadamente
los
porcentajes
de

complicaciones
aparecen
en
tratamientos.

que
estos

Una
mayor
intensidad de dosis se
puede obtener: a )

escalando las dosis; b)


disminuyendo los intervalos entre ciclos, c) con
quimioterapia secuencial,
y, d) a travs de
quimioterapia regional. La
idea esencial es disminuir

al mximo el nmero de
clulas que profieran,
darles el menor tiempo de
recuperarse, multiplicarse
y atacar a los diferentes
clones poseedores de
distintas
formas
de

resistencia con esquemas


combinados de drogas.
Uno
de
los
ejemplos de escalamiento
de dosis son los programas
de transplantei de mdula

o
de
soporte
hematopoytico
con
clulas madres perifricas,
en donde los efectos de
hipoplasia
medular
producidos por dosis muy
altas de citotxicos se re-

vierten y se acortan en el
tiempo, gracias a la reintroduccin de poblaciones
de clulas madres medulares o perifricas, que han
sido cosechadas del propio
paciente antes de darse

estas altas dosis de quimioterapia.


El advenimiento de
factores de maduracin de
clulas hematopoyticas,
en
especial
de

granulocitos, ha permitido
reducir el intervalo, ya que
estos factores obligan a la
mdula a recuperarse ms
rpido.

La quimioterapia
secuencial se basa en que
una poblacin tumoral
presentar
mayor
sensibilidad a una de las
drogas^ incluidas en una
combinacin (droga A) y

por lo tanto ser la que


mayor nmero de clulas
destruya. Las otras drogas
B,
C,
etc.,
sern
complementarias
y
reducirn cierta poblacin
celular no igual al de la

droga
de
sensibilidad.

mayor

De igual .manera,
se puede pensar en un esquema
(ABC=
A*)
superior a otro (XYZ=

X*) por la sensibilidad


que presentan las clulas
ante
diferentes
combinaciones.
El
segundo esquema ser
complementario y atacar
a las clulas remanentes,

utilizando
diferentes
mecanismos de accin y
con otra toxicidad.
Esta
combinacin .de esquemas
A* y B* se conoce como

quimioterapia secuencial.
Esta secuencia puede ser
alternante (ABABAB) o
consecutiva (AAABBB).
En
la
forma
secuencial alternante se

reconoce que la muerte


celular por el esquema A*
sera de una fraccin
logartmica y el esquema
B* de otra fraccin
logartmica, y, que en el
intervalo entre esquema y

esquema
existe
la
posibilidad
de
recuperacin celular, tanto
de tejidos normales como
del
tumoral.
Consecuentemente lo mejor sera
destruir completamente a

la poblacin altamente
agresiva con el ciclo ms
efectivo y luego utilizar el
segundo esquema para
destruir a las clulas
restantes.

QT de induccin o
primaria,
quimioterapia
adyuvante
y
neoadyuvante
Quimioterapia de
induccin o primaria se

aplica
a
problemas
neoplsicos
como
tratamiento exclusivo o
inicial de primera lnea
(casos de linfomas y leucemias).

La quimioterapia
adyuvante
se
aplica
despus del tratamiento
inicial con ciruga y/o
radioterapia
para
el
manejo
del
tumor
primario, en aquellos

pacientes con un alto


riesgo de recurrencia local
o distal, es decir que
tienen
enfermedad
subclnica.

En las ltimas dos


dcadas la quimioterapia
se ha aplicado como
tratamiento
inicial
o
neoadyuvante para reducir
carga tumoral y facilitar a
ciruga o radioterapia

QT
curativa,
paliativa y de recurrencia
Inicialmente
la
quimioterapia se utiliz
como manejo paliativo o
de ltimo recurso, pero
conforme mejoraron las

respuestas y las remisiones


se
hicieron
ms
prolongadas,
este
tratamiento se convirti en
manejo
primario
y
apareci el concepto de
curacin
con

quimioterapia.
En
la
dcada de los 50 cuando
una droga o combinacin
produca una respuesta
objetiva del 20% se
consideraba
extraordinaria,
en
la

actualidad
muchsimas
combinaciones de QT.
logran un 60% de
respuesta completa e
incluso
esquemas
de
rescate para recurrencias
producen
altas

probabilidades
respuesta y curacin.
QT
biolgicos

con

de

agentes

En los ltimos aos


se ha empezado a hablar

de una cuarta modalidad


teraputica que se realiza a
travs
de
agentes'biolgicos, a sabiendas de
que
algunos
quimioterpicos
son
tambin
agentes

biolgicos. Inicialmente se
utiliz el trmino de
inmunoterapia de forma
muy erada para referirse al
tratamiento que usaba la
Coley Vtoxina y el bacillo
Calmett-Guerin en la

lucha contra la leucemia.


Los estudios recientes sobre terapia biolgica son
mucho ms especficos,
pues ahora se conoce una
gran
cantidad
de
citoquinas que regulan el

crecimiento de las clulas


y son los blancos para el
desarrollo de agentes
biolgicos, como por
ejemplo la interleukina 2
con cierta accin en
melanoma y cncer renal.

Terapia
con
anticuerpos monoclonales
La revolucin de la
biologa molecular ha posibilitado
mejorar
el
conocimiento
sobre
mecanismos
de

oncognesis, permitiendo
la identificacin de las
poblaciones celulares y
molculas
antignicas
presentes en los tumores,
as como tambin la aplicacin teraputica ms

precisa y la modernizacin
de la idea de Paul Erlich
pues anticuerpos cargados
con txicos pueden ser
especficamente dirigidos
contra
las
clulas
cancerosas a manera de

bala m- gica que llega


al sitio que le. corresponde
y hace el dao biolgico.
Este tratamiento se
remonta a los estudios hechos por Kohler y
Milstein,
quienes

describieron la obtencin
de
anticuerpos
monoclonales a travs de
tecnologa de hibridomas
(1975), por medio de la
cual juntaron clulas B
inmunizadas para producir

un determinado antgeno
con clulas inmortales de
mieloma
mltiple,
consiguiendo poblaciones
celulares que generaban
anticuerpos
de
caractersticas especficas.

Los
anticuerpos
monoclonales especficos
pueden ser usados como
agentes de transporte para
llevar
toxinas
o
radionucleidos hacia las
clulas tumorales que

tienen
los
antgenos
correspondientes y al
combinarse con ellos
permitir que. la sustancia
activa reaccione con la
clula
y
cause
su
destruccin.

Todava habr que


vencer dificultades en la
unin entre antgenos y
anticuerpos, como ejemplo
las mutaciones celulares
que no muestran el antgeno correspondiente o el

fenmeno de modulacin
por eliminacin (shedding)
de los antgenos de la superficie celular. Tambin
se debe mejorar la especificidad de la expresin
antigmea, la habilidad de

penetracin del anticuerpo


al tumor, la determinacin
del mejor mecanismo de
destruccin celular, etc. De
todas maneras, ya se ha
incorporado en el arsenal
teraputico
anticuerpos

monoclonales para el
tratamiento de. Iinfomas
malignos de bajo grado de
malignidad.
Terapia gnica

Al conocer que el
cncer
tiene
un
fundamento gentico pues,
en muchsimos tumores se
han
encontrado
alteraciones
en
el
comportamiento y es-

tructura de los genes que


se relacionan directamente
con los fenmenos de
transformacin maligna.
En la actualidad se
investiga la posibilidad de
introducir en las clulas

porciones de informacin
gentica utilizando una
serie de vectores, desde
virus hasta partculas
desnudas de DNA que
lleven la informacin
adecuada para que la

clula cambie o modifique


los
procesos
de
malignizacin. deje de
reproducirse y muera.
Quimioprevencin

Puede ser definida


como la intervencin
farmacolgica con
nutrientes o frmacos para
suprimir o revertir los
procesos de carcinognesis
y prevenir el desarrollo de

un cncer. Las bases para


ja aplicacin de este
tratamiento son:
a)
el concepto de
que el cncer es
un
fenmeno
secuencial
y

multifactorial que
se desarrolla en
aos, por lo que
habra
la
oportunidad
de
alterar o suprimir
cualquiera
de

estos factores y
conseguir la suspensin
del
proceso
de
malignizacin, y;

b)

la malignizacin
de
campo,
entendindose
como
la
posibilidad
de
presentar
otros
tumores
sin-

crnicos-o
metacrnicos en el
mismo
tejido
luego de haber
sido tratado con
xito el primer
tumor, pues los

agentes
responsables
continuaran
actuando por igual
en todo el rgano
o tejido.

Estudios
randomizados en tumores
de cabeza y cuello como
tambin en tumores de
seno, piel y pulmn han
mostrado cierto beneficio
de
esta
forma
de

quimioterapia.
RESISTENCIA
A
LAS DROGAS
Existen numerosos
mecanismos a travs de los
cuales una clula puede

desarrollar o presentar
mecanismos de resistencia,
la gran mayora de estos
mecanismos
estn
interrelacionados y tienen
base
gentica.
Se
reconocen dos tipos de

resistencia celular gentica


y bioqumica.
Mecanismos
celulares
bioqumicos

Disminucin
acumulacin
las drogas:

Disminucin en
la entrada de las
drogas (in- flux).

de
de

Aumento en la
salida
de
las
drogas (efflux).
Alteraciones en el
trfico
intraceluiar:

Disminucin o
aumento en la
activacin de las
drogas.
Incremento en la
reparacin del
dao al DNA, a

las membranas y/o


protenas.
Alteracin del sitio
blanco
de
la
droga:

Alteracin de
cofactores o de los
niveles de
metabolitos.
Alteracin de la
expresin gentica
mutacin
de

DNA,
amplificacin,
prdida o alteracin
.en
la
transcripcin, postranscripcin, en
el procesamiento

o
translacin,
alteracin en la
estabilidad
de
macromolculas.
Mecanism
;
relevantes in vivo:

Barreras
farmacolgicas y
anatmicas (santuarios).

Interaccin
husped y drogas:

entre

Aumento de
inactivacin por
tejidos normales.
Disminucin de
la activacin por
tejidos normales.

Incremento
relativo de la
sensibilidad de tejidos normales a
la droga
(toxicidad).

Interacciones entre
tumor y el husped.

el

Resistencia
gentica
En la actualidad
gracias al conocimiento

del sistema de divisin


celular con los diferentes
puntos
de
chequeo
(checkpoints), es posible
comprender mejor los
mecanismos de resistencia.
Brevemente se puede

resumir estos mecanismos


a desregulaciones de los
caminos
genticos
comprometidos en hacer
que la clula reconozca
daos del DNA e inicie
apoptosis.

El p53 es una
protena que causa el
arresto de las clulas en
fase de Gl cuando esta ha
sido expuesta a agentes
que la daan. Tiene
tambin la funcin de

desencadenar la apoptosis
en las clulas con un dao
muy intenso en el DNA.
Apoptosis inducida por
quimioterapia
y/o
radioterapia ocurre en
menor grado en tumores

que presentan mutaciones


de p53 o carecen de p53.
Al no existir este control
los tumores tienen la
puerta
abierta
para
continuar pasando a las
clulas
hijas
nuevas

mutaciones, creando as
mayores
niveles
de
resistencia.
La
identificacin
de
anormalidades del p53 est
relacionada con un peor
pronstico.

Lo interesante es
que por alguna razn las
clulas normales como las
de la mdula y las
gastrointestinales
no
desarrollan esta expresin

gentica y no se vuelven
resistentes.
MDR1. Resistencia
multidroga mediada
por MDR1

En
clulas
tumorales con resistencia a
los qui- mioterpicos se
detectan niveles altos de la
P-glico- protena, que es
una
glicoprotena
transmembrnica de 170

kD. Esta protena est


codificada por una familia
de genes denominados
MDR1, MDR2, MDR3, de
los cuales el MDRl es el
que est asociado a fenotipo de resistencia.

La glicoprotena es
una bomba transmembrnica que sirve para remover
de] interior de las clulas
toxinas o metaboiitos y se
encuentra distribuida en
una gran variedad de

tejidos
como
tbulos
renales, epitelio del yeyuno
y colon, conductos biliares,
en los endotelios de los
capilares del cerebro y
testculos.

Importancia de
expresin del MDR

la

La
importancia
clnica
no
est
completamente entendida y
por supuesto su presencia
no explica todos los casos

de resistencia y falla a la
quimioterapia.
Algunos
tumores
tienen
una
expresin baja de MDR y
por lo tanto tericamente
deberan ser sensibles a la
QT, como el Ca de prstata,

esfago, melanomas, sin


embargo en la prctica no
lo son. Lo que parece claro
es que niveles bajos no se
relacionan _con sensibilidad pero niveles altos si
se encuentran en tumores

resistentes a los citotxicos.


Tumores que expresan
intrnsecamente el MDR
antes de la quimioterapia
generalmente
muestran
respuestas pobres y de
corta duracin. -y .

Tambin es muy
claro que la expresin del
MDR es un mecanismo
muy importante en el
desarrollo de resistencia.
Los niveles de MDR son
ms altos en tumores

recurrentes que en los


primarios y estn por
ejemplo relacionados con
pronsticos y sobrevidas
ms bajas en tumores de
seno, algunos sarcomas

peditricos, neuroblastomas
y leucemias agudas.
Agentes que estn
somedos a este tipo de resistencia
son
las
antraciclinas, alkaloides de

la
vinca,
paclitaxel,
etopsido,
mitomycina,
topotecan. El continuar la
investigacin de agentes
que poseen resistencia
cruzada con los anteriores
tiene, implicaciones cl-

nicas muy importantes,


pues se cree que la adicin
de otro agente que muestre
expresin de MDR no
aadir nada al efecto
antitumoral.

Estrategias
para
vencer la resistencia dada
por el MDR1.
Se han descubierto
muchos agentes que directamente inhiben la bomba

de la P-glicoprotena e incluyen anfotericina B,


colchicina.
hormonas,
eritro- micina y verapamilo.
Lastimosamente,
existen
factores que impiden una

adecuada concentracin de
estos agentes.
Otros mecanismos
para evadir esta resistencia
son: incrementar la dosis
del agente auimioterpico

de tal manera que force la


bomba y aumente la concentracin dentro de la
clula (es una de ias bases
para los tratamientos con
intensificacin de dosis
como en los transplantes de

mdula); el uso de drogas


no reconocidas por la
bomba de p-glicoprotena
como ci- clofosfamida,
metotrexalo y el platinum;
y, el uso de infusin
continua de dosis bajas de

tal
manera
que
las
concentraciones
se
mantengan a niveles muy
regulares y las clulas
acepten una concentracin
estable.

DROGAS
ANTINEOPLSICAS

1.

Sern abordadas con


la siguiente sistematizacin:

2.
3.

Agentes
alquilantes.
Antimetabolitos.
Productos
naturales.

.Alcaloides
de la vinca.

Epipodol
otoxinas.

Antibitico
s.
Enzimas y
modificadores de
respuestas
biolgicas.

4.
5.
6.

Hormonas y
antagonistas.
Agentes diversos.
Terapia gnica.

AGENTES
ALQUILANTES
1.
2.
3.
4.

Mostazas
nitrogenadas.
Aziridinas.
Alciuilsulfonas.
Nitrosoureas.

5.
accin

Triazenos.

Mecanismo

de

Todas
estas
sustancias
producen
alkilacin
del
cido

desoxirribonucleico cuyo
punto clave es el N7 de la
guanina, pero tambin
pueden ser alquilados otros
tomos: N.O, fosfato en las
bases de purina y pinmidina formando enlaces

covalentes en el interior del


ncleo. Como se observa
en la figura 103.1 una
cadena lateral bis(cloroetil)
amina sufre ciclizacin
intramolecular y forma un
ion etilenimonio fuerte-

mente reactivo, reactividad


expresada porque la amina
terciaria se convierte en
amonio cuaternario y puede
transferir directamente o a
travs de un ion carbo- nio,
el otro producto intermedio,

el otro grupo alquilo. La


guanina alquilada no se
emplea con los residuos
timidmcos como ocurre,
normalmente durante la
sntesis del DNA. sino que
ocurre un apareamiento

anormal con adenina o


quiz escisin de residuos
de guanina por apertura del
anillo de imidazol.

Cuando se trata de
agentes alquilames bifuncionales (las dos cadenas
laterales
se
ciciizan
conamonio
cuaternario)
como
la
mostaza
nitrogenada, la alquilacin

se produce en las dos


cadenas
de
DNA,
induciendo
un
entrecruzamiento
que
perturba gravemente la
mitosis celular.

El
mecanismo
descrito explica la funcin
ci- totxica de los agentes
alquilantes,
pero
se
desconoce la verdadera
causa de la muerte celular
que inducen.

Resistencia a
agentes
alquilantes

ios

Este es un fenmeno
que establece serias limitaciones para el uso de este
grupo de sustancias. La

forma
adquirida
de
resistencia
puede
desarrollarse por uno o
ms de los siguientes
mecanismos:

1.

Aumento de la
capacidad
reparadora
de
DNA
por
estimulacin de
las enzimas: guanina 06 -alquil

transferasa y 3metil-adeni- naDNA-glucosilasa.

2.

Disminucin de
la permeabilidad
al agente
alquilante.

3.
produccin

Mayor
de

tioles
nucleoflicos de
bajo
peso
molecular como el
glutation que se
roba
grupos
alquilos

disminuyendo la
posibilidad
de
alquilacin
del
DNA.
4.

Mayor activacin
de
aldehido

dehidrogenaque aumenta
formacin
metabolitos
inactivos
ciclofosfamida.

sa
la
de
de

1.

MOSTAZAS
NITROGENADA
S
C
i
c
l

o
f
o
s
f
a
m

i
d
a

l
o
r
a
m
b
u

c
i
l
o

I
r
'

o
s
f
a
m
i
d

a
M
e
c
l
o

r
e
t
a
m
i

n
a

Meifaln.
Estramustina

CICLOFOSFAMID

Es un agente que
requiere ser activado en el
organismo para producir
su efecto y puede ser
administrado por boca o

intravenosamente.
Se
absorbe bien en el
intestino delgado con una
biodisponibilidad superior
al 75%; en el hgado las
enzimas CYP2B dan
origen
a
varios

metabolitos
citotxicos
como
4-hidroxi
aldefosfamida, mostaza de
fosforamida,
cloroacetaldehdo y acrflena (estos
dos ltimos y especialmente
acroleins
son

responsables de cistitis
hemorr- gica) a ms de
otros metabolitos inactivos
que se forman sea en el
hgado o en las clulas
tumorales. Tiene una vida
media plasmtica de 7

horas,
se
elimina
principalmente por orina
ya como metabolitos o
como droga activa en
escasa proporcin.

El mayor conflicto
que ocasiona ciclofosfamida igual que ocurre con las
dems del grupo, es la
mielosupresin, expresada
fundamentalmente
por
leucopenia,
aunque

trombocitopenia y anemia
ocurren
con
menor
frecuencia e intensidad. La
urotoxici- dad que se
expresa
por
cistitis
hemorrgica es ocasionada
por los metabolitos de la

droga, pero se corrige


tanto con hidratacin
adecuada del enfermo
cuanto
con
la
administracin
de
MESNA, compuesto sulfidrlo que cede grupos

thioles, los mismos que


neutralizan a la acrolena y
cloroacetaldehdo,
dos
metabolitos
urotxicos
que se forman tanto con
ifosfamida cuanto con
ciclofosfamida.

Se
produce
alopecia en 20% de
pacientes tratados con
dosis bajas y en todos los
que reciben dosis altas, es
reversible y suele aparecer
desde las dos primeras

semanas de tratamiento,
puede presentarse hiperpigmentacin de piel y
uas. Son manifestaciones
menores los sntomas
gastrointestinales
como
nusea, vmito, lceras en

mucosas,
hepatotoxicidacL supresin gonadal, aumento en
la liberacin de hormona
antidiurtica,
cardiotoxicidad, fibrosis
pulmonar
intersticial.

Adems, hay que tener


presente que como todos
los agentes alquilantes,
ciclofosfamida es potencialmente
carcinognica
y
teratognica, por esto

ltimo se contraindican en
el curso de la gestacin.
Esta droga se usa
sola o en combinacin con
otras en multiplicidad de
enfermedades neoplsicas

y en varios procesos
inmunolgicos dadas sus
comprobadas propiedades
inmunosupresoras
incluyendo
artritis
reumatoidea,
sndrome
nefrtico y micosis fun-

goide. Parece ser selectiva


como monoterapia en el
linfoma de Burkitt pero
tambin acta en otro tipo
de linfomas, mieloma
mltiple,
tumores
trofoblsticos, neoplasias

de cerebro, ovario, mama,


cuello
uterino,
endometrio,
prstata,
pulmones, neuroblastoma,
retinoblastoma. sarcomas,
tumor de Wilson.

Tiene la ventaja de
administrarse por va oral e
intravenosa, el rango de sus
dosificaciones es amplio.
Las dosis que se consignan
en la tabla 99-1 igual que
para todos los frmacos

antineoplsicos son solo


refe- renciales y el margen
de uso siempre debe
adaptarse a la respuesta
clnica y la valoracin
sensata
del
quimioterapeuta.

CLORAMBUCILO
Las propiedades de
esta sustancia se inscriben
dentro del grupo de las
mostazas nitrogenadas. Se
absorbe
fcil
y

completamente en el rea
digestiva con vida media
plasmtica de 1.5 horas y
picos
altos
de
concentracin
en
60
minutos;
se
liga
extensamente
a
las

protenas del plasma y se


metaboliza en hgado a un
derivado fenilactico con
actividad antineoplsica.
La eliminacin renal se
hace en 1% como droga

ntegra y el resto como


metabolitos.
Mielosupresin
y
pancitopenia
son
los
efectos indeseables ms
temidos y frecuentes que se

prolongan incluso tras la


supresin de la droga,
ventajosamente
son
reversibles; sin embargo,
cuando las dosis de
clorambucilo superan los
6.5 mg/Kg de peso, esta

mielosupresin se vuelve
irreversible. Nusea, vmito, diarrea, lceras orales y
hepatotoxicidad
pueden
OCUITX.
Amenorrea y
azoospermia
o
teratogenicidad (agenesia

renal) 'son frecuentes;


neumona
y
fibrosis
pulmonar,
neuropata
perifrica y convulsiones
tambin se han reportado;
sin olvidar que el riesgo de
malignidad
secundaria

sobre todo de leucemia


aguda no linfoctica, est
siempre presente.
Se
indica
esta
sustancia
para
el
tratamiento de leucemias y

linfomas
crnicos
incluyendo enfermedad de
Hodgkin as como algunos
trastornos autoin- munes.
(Tabla 99-11 para dosis).
IFOSFAMIDA

Es un agente similar
a ciclofosfamida, til para
tratar tumores slidos y
sarcomas
pero
cuya
verdadera utilidad clnica
se
rescat
con
el
advenimiento de mesna,

sustancia que evita la


cistitis
hemorrgica
producida por ifosfamida.
Si bien se absorbe por va
digestiva, esta forma de
administracin ha llevado a
encefalopata y coma, por

lo cual se prefiere la administracin endovenosa. Los


parmetros farmacocinticos presentan amplias
variaciones
segn
los
receptores y las dosis
utilizadas: en efecto, dosis

altas
muestran
vidas
medias de eliminacin
altas. 15 horas, mientras las
dosis pequeas tienen una
vida media breve de 6 o
menos horas: en el primer
caso
el
metabolismo

heptico es bajo y ms alto


en el segundo, todo esto
indica la presencia de
sistemas saturables de
catlisis. Uno de los
metabolitos y quiz el
principal
es

cloroacetaldehdo
que
presenta toxicidad renal y
neurotoxicidad.
Comparte
las
reacciones adversas de
ciclofosfamida aunque las

manifestaciones nerviosas
como
somnolencia,
confusin, letargia y coma
son ms notorios. Es
mandatorio
utilizarla
conjuntamente con mesna

para evitar las hemorragias


vesicales.
Esta droga se usa de
preferencia en el cncer
testicular
de
clulas
germinativas y linfomas

refractarios.
Combinada
con otros citotxicos forma
combinaciones tiles para
otros sarcomas y tumores
slidos.
MELFALAN

Unido a prednisona
es la terapia standar para el
mieloma mltiple, tiene
absorcin oral incompleta
y vara con la dosis
administrada,
variacin
que se extiende a los

valores de vida media de


eliminacin,
cuyo
promedio est alrededor de
90 minutos; el volumen de
distribucin est alrededor
de 0.5 L/Kg. se liga entre
60-80%
a
las

plasmaprotenas
y
es
inactivado por hidrlisis
espontnea.
Como el resto de
sus congneres induce
depresin medular a partir

de la segunda a tercera
semana de iniciado el
tratamiento,
pero
es
reversible; no siempre hay
alopecia aunque pueden
ocurrir
reacciones
de
hipersesibilidad
y

anafilaxia.
Se
han
reportado
tambin
afecciones teratognicas y
de
carcinognesis
especialmente
sndromes
mieloproliferativos.

2. AZIRIDINAS

Altretamina
Tiotepa
Estas sustancias no
tienen actualmente aplicacin
antineoplsica

importante, por ejemplo, la


ms representativa oel
grupo que es tiotepa ha
sido reemplazada por
ciclofosfamida. mientras
altretamina an puede

utilizarse en el cncer de
ovario.

Altretamina
se
absorbe bien en el tubo
digestivo pero tiotepa tiene
una absorcin incompleta c
im- predecible, la fraccin
que
se
absorbe
es
convertida en el hgado en

el
metabolito
trietilenfosforamida
(TEPA) casi en forma
inmediata,
metabolito
bastante reactivo con una
vida media ms larga que
la de su progenitor. Slo el

10% se liga a las protenas


plasma-cicas y apenas
trazas de la droga se
eliminan sin cambio por la
orina.

Son drogas con alto


potencial mielotxico aunque es menos importante
esta capacidad con altretamina, efecto que puede
aparecer hasta 30 das
luego de suprimir la

administracin y en casos
severos inducen anemia
hipoplsica irreversible.
La instilacin local
de tiotepa en vejiga para
tratar tumores superficiales

lleva a cistitis hemorrgica que no ocurre cuando se


administra por otra va.
(Dosis en tabla 103-11).

3. ALQUILSULFONAS
BUSULFANO
Es
un
agente
alquilante
con
accin
potente y selectiva sobre la
mdula sea que usado en

dosis bajas afecta la


granulopoyesis
pero
conforme se incrementan
las
dosis
disminuyen
plaquetas, hemates y hasta
se llega a pancitopenia.

Se absorbe fcil y
completamente
desde
intestinos, la vida media
plasmtica es de 3 horas,
en hgado es extensamente
metabolizado
a
cido
metanosul- fnico bajo

cuya forma se excreta por


orina.
La
mayor
preocupacin
es
la
mielosupresin pues la
leucopenia
sigue
acentundose uno o ms
meses de descontinuado el

tratamiento en pacientes
con leucemia mieloide
crnica, por esto la
recomendacin de suprimir
busulfano
cuando
el
contaje de leucocitos llega
a
15.000/mm.
La

pancitopenia es manejable
y reversible aunque en
ocasiones se prolonga por
un par de aos. Otros
efectos indeseables son
alopecia,
cataratas,
hiperpigmentacin

secundaria a sndrome de
Adi- son, ginecomastia,
glositis
y
anhidrosis.
Tambin se acusa a esta
sustancia
de
producir
toxicidad pulmonar con la
produccii .de fibrosis

intersticial a veces fatal y


que no responde a la
administracin
de
corticoides; por ltimo,
puede
presentarse
hiperuricemia
que
secontrola con alopurinol y

es una respuesta a la acelerada destruccin de los


leucocitos.
Esta
droga
es
selectiva para controlar la
leucemia
granuloctica

crnica
aunque
progresivamente
se
desarrolla resistencia y es
difcil avanzar a la resolucin
tota]
de
la
enfermedad, por lo cual su
administracin en coktailes

con otros antineoplsicos


da mejores resultados. En
todo caso su empleo debe
ser mo- nitorizado con
cifras de leucocitos y
plaquetas; si las plaquetas
caen por debajo de 100.000

el
busulfano
suspenderse.
4. NITROSOUREAS

debe
Carmustina
(BCNU)
Lomustin
a (CCNU)
C
ior

oz
ot
aci
na
Es
tre
pt

oz
oc
in
a*
Se
m

ust
in
a.
(
M
eC
C

N
U)
Este
grupo
de
frmacos alquilantes tiene
una buena liposoluilidad,
atraviesan con facilidad la

barrera hematomenngea y
sirven
para
tratar
neoplasias cerebrales; uno
de ellos, estreptozocina es
un antibitico obtenido del
Streptomyces
acromogenes.
Las
ni-

trosoureas
deben
ser
transformadas
en
el
organismo ya que son sus
metaboLitos
los
que
ejercen accin ci- totxica,
por ello las prodrogas
tienen vidas medias cortas

y los metaboltos las tienen


ms prolongadas.
Salvo estreptozocina
y carmusina, las dems
tienen buena absorcin oral
pero slo pocos minutos

permanecen en el plasma
como tales, pues rpidamente son transformados
en metaboltos con actividad
alkilante
y
carbamilante;
estos
derivados
pasan

rpidamente
al
fluido
cerebroespinal alcanzando
concentraciones de 20-50%
de las correspondientes
plasmticas. La excrecin
urinaria de los metabolitos
es la fundamental, pero

carmustina
y
estreptozocina tambin se
eliminan por heces y
pulmones como C02, la
exoneracin total puede
durar vanos das.

Las
nitrosotireas
producen
efectos
gastrointestinales
inmediatos;
nusea
y
vmito, siendo estreptozocina la de menor
potencia en este sentido,

sntomas
que
se
manifiestan desde las dos
primeras horas luego de la
administracin y por su
severidad
requieren
tratamiento sintomtico. El
efecto . .s peligroso es la

mielosupresin afectndose
especficamente la produccin de trombocitos ya
en 4 semanas y la de leucocitos en 6 semanas,
efecto que se agrava por
administracin

concomitante de cimetidina
y teolina. Por ventura este
efecto
es
reversible
pudiendo recuperarse el
contaje de la serie, blanca
en la siguiente semana. La
nefrotoxicidad se presenta

hasta en el 70% de
pacientes tratados con
estreptozocina. en menor
proporcin y con menor
severidad tambin ocurre
con las otras drogas, .el
dao se produce en los

tbulos proxi- males, el


tamao de los riones
disminuye, se produce
insuficiencia renal que
puede llevar a la muerte.
Tambin
se
produce
fibrosis pulmonar ms

frecuente con BCNU y


MeBCNU,
en
dosis
grandes
y
por
su
acumulacin temporal. No
siempre cede a la administracin de corticoides.

Estreptozocina
tiene
actividad diabetgena.
Otros
efectos
indeseables que se han
descrito son: encefalopata,
neuritis ptica, ataxia,

temblor, sin olvidar que las


nitrosreas como otros
agentes de este grupo
tienen
alto
potencial
mutgeno y carcingeno.

Mientras carmustina,
lomustina y semustina son
tiles
contra
tumores
primarios de cerebro v adyuvan en el tratamiento de
linfomas, mieloma. melanoma,
enfermedad
de

Hodgkin; estreptozocina es
el agente ms especfico en
el cncer de clulas insulares del pncreas.

5. TRIAZENOS
Hay dos sustancias
en uso: dacarbazina y temozolomida
agente

La dacarbazina es un
de
destruccin

celular que acta en todas


las fases del ciclo y cuyo
mecanismo
es
una
simbiosis de funciones;
luego de su activacin
heptica se desempea
como agente alquilante,

pero tambin la produccin


de un metaboli- to, el
metiltriazinoimidazol
le
permite actuar como inhibidor de la sntesis de
DNA.

No se absorbe sino
pobremente en el tracto
digestivo por esto se
prefiere, la administracin
intravenosa a partir de la
cual hay una curva
bifsicade concentracin,

en la primera la vida media


slo liega a 20 minutos
mientras en la segunda
alcanza unas 5 horas;
permanece libre en el
plasma ya que slo el 5%
se une a las protenas. Es

extensamente metabolizado
en el hgado recuperndose
en la orina el 50% como
droga indemne mediante
proceso
de
secrecin
tubular. Atraviesa la barrera
hemato- menngea y da

concentraciones del 14% en


reacin
con
las
correspondientes
del
plasma.
El efecto que limita
la administracin y uso de

esta sustancia es la
mielosupresin, de modo
preferente con leucocitos y
plaquetas que se manifiesta
desde los 21 das de la
administracin
de
dacarbazina, pero esta

reaccin
slo
excepcionalmente pasa a
ser severa. Desde el
comienzo del tratamiento
el 90% de pacientes
presentan nusea, vmito y
anorexia, sntomas que van

cediendo conforme avanza


el tratamiento. Se ha
descrito un sndrome con
fiebre, tos, escalofros,
mialgias y cefalea que
simula el resfriado comn.
Ms
raramente
suele

ocasionar una enfermedad


veno-oclusiva
heptica
fulminante, anafilaxia y
reacciones cutneas.
Se
preferencia

usa
en

de
el

tratamiento de me- lanoma


metastsico,
sola
o
combinada
con
otros

CAPTULO 10

agentes, tambin se aplica


en enfermedad de Hodgkin
y varios tipos de sarcoma.

ANTIMETAB
OLITOS Y

PRODUCT
OS
NATURAL
ES

Fernando Checa
Marcelo Alvarez
*

INTRODUCCIN.

Los antimetabolitos
son un extenso grupo de
agentes antineoplsicos,

estructural
y
qumicamente
similares
a
compuestos
existentes en las
clulas
y
que
intervienen en la

sntesis
de
purinas,
pirimidinas
y
cidos
nucleicos.
Actan
bloqueando la sntesis del
DNA a travs de la
inhibicin de enzimas
claves en la gnesis de

purinas o pirimidinas
o
incorporndose
dentro de los cidos
nucleicos,
provocando un bloqueo o finalizacin
temprana
de
la

sntesis del DNA, lo que


interfiere con los procesos
fisiolgicos que llevan a
la proliferacin de las
clulas malignas. Muchos
antimetabolitos
son
transportados activamente

a travs de la
membrana celular y
convertidos dentro de
la
clula
en
citotxicos,
que
compiten con los sustratos normales y

terminan por ligarse a


enzimas
en
forma
especfica,
interrumpiendo la funcin
de las mismas.

En
1948
Sidney
Farber
report por primera
vez
que
la
aminopterina
produca remisiones
temporales en nios

con leucemia linfoblstica


aguda; por otro lado, el
uso de metotrexate en
mujeres con coriocarcinoma
metaslsico
demostr
que
la
quimioterapia
podra

curar a algunos
pacientes con cncer.
Posteriormente
se
utilizaron
las
fluoropirimidinas en
tumores del tracto
gastrointestinal,

estudindose la modulacin
con
folatos
reducidos
para
incrementar la eficacia de
las
mismas.
Muchos
compuestos nuevos se han
desarrollado tales como

la
2
clorodeoxiadenosina, la fludarabina,
trimetrexale,
gemeitabina y otros.

CL
AS
IFI

IO

AN

GO

DE

OL
AT

Metotrexato

*
*
*
*

Trimetrexato
Raltitrexato
Edatrexato
Lometrexol

ANLOGOS
LA PIRIMIDINA
*
*
*
*
*

Citarabina
Floxuridina

Fluorouracilo
Capecilabina
Gemeitabina

DE

Azacjtidtna
OTROS

Hydroxiurea

Asparaginasa.

Tegarur
ANLOGOS
LA PURINA
Fludarabina
Mercaptopurina

DE

Thioguanina
ANLOGOS
LA ADENOSINA

Cladribine
Pentostatin

ANLOG
DE

OS DE
FOLATO
METOTR

EXATO
(MTX)
Es un anlogo
sinttico del cido flico,
semejante estructuralmente

(Fig. 104.1) que desde su


inicio en e! tratamiento del
coriocarcinoma
metastsico ha tenido
mltiples aplicaciones en
otros
tumores
como:
leucemias, linfomas, seno,

uroteliales, cabeza y cuello


y osteosarcoma. Mediante
el conocimiento de la
tcnica de rescate con
leucovonna o timidina se
ha podido prevenir daos
letales a los tejidos y ha si-

do factible el uso de dosis


altas de metotrexato. Finalmente este frmaco tiene
aplicaciones en enfermedades no neoplsicas en las
que se requiere su efecto
in- munosupresor.

Efectos
farmacolgicos
El metotrexato es
un inhibidor de gran
afinidad de la enzima
dihidrofolato-reductasa,

que reduce el folato a


tetrahidrofolato, el cual
acta como un cofac- tor
en las reacciones de
transferencia de carbono
requerido para sintetizar
nucleticos
purnicos,

timidi- lato y ciertos


aminocidos. Por otro lado,
la enzima ti- midilato
sintetasa
cataliza
a
conversin del 2-deoxiuridilato
(dUMP)
a
timidilato, el grupo metilo

es donado por N5-l0metileno tetrahidrofolato y


se forma el dihidrofolato
que para poder actuar
como cofactor debe ser
reducido
por
la

dihidrofolato-reductasa
tetrahidrofolato.

El metotrexate al no
permitir la formacin de
tetrahidrofolato
produce
acumulacin de folatos

oxidados, a expensas de los


folatos reducidos obtenidos
por la sntesis continua de
la timidilato-sintetasa; la
deplecin final de los
folatos reducidos podra
resultar en la cesacin de

sntesis de timidilato y
purinas. Sin embargo, se ha
demostrado
que
la
deplecin de folatos en las
clulas
malignas
es
insuficiente para producir

inhibicin en la sntesis de
DNA.
El MTX para tener
efectos metablicos debe
convertirse
a
formas
poliglutamadas por la

enzima fo- lilpoliglutamilsintetasa, este cambio es


ms intenso en las clulas
tumorales, un 80% ms
con
relacin
a
las
normales. Las formas
poliglutamadas, con vida

media ms larga, son


inhibidores directos de
algunas enzimas folato
dependientes tales como:
dihidrofolato-reductasa,
timidilato-sintetasa y dos
transformilasas:
la

nucletico de glucinamide
(GAR) y la ribonucletido
carboxamide
ammoimidasole (AICAR),
estas dos ltimas tienen
vias independientes para
producir purinas a travs

del
10formiltetrahidrofolato. En
resumen, la inhibicin
metablica resultante de la
exposicin al metotrexate
se relaciona con la
deplecin de los folatos

reducidos y la inhibicin
directa de enzimas folato
dependientes. (Fig. 104.1).
La leucovorina (N5formil
tetrahidrofolato),
una coenzima reducida

metablicamente del folato


funcional, se puede usar
como rescate de las clulas normales que tienen
formas poliglutamadas del
MTX en baja cantidad,
sobre todo de la mdula

sea y gastrointestinales,
para evitar el bloqueo
metablico del MTX y
utilizar dosis muy altas.

timidilato-sintetasa, que
produce transformacin
de ste a nucletido
trifosfato,
que
se
incorpora ai DNA y
genera cambios en su
elongacin y sntesis.

Estas falsas reparaciones


son reconocidas por la
enzima
DNA-uracilglicosilasa, la cual da
fragmentacin del DNA.

Los
folatos
fisiolgicos cuentan al
menos
con
dos
mecanismos de transporte,
dependientes de energa
para ingresar a las clulas,
que son compartidos con el

MTX:
uno
es
el
transportador de folatos
reducidos que tambin
puede llevar MTX y
leucovorina y el otro, la
protena transportadora de
folatos asociada a la

membrana
que
tiene
afinidad constante para
folatos reducidos y cido
flico, la afinidad del
metotre- xate a esta
protena es baja. Los
antifolatos nuevos colirio

el
trimetrexate
no
comparten estos sistemas
de ''transporte'por lo que
pueden penetrar en la
clula -cuando la
capacidad de transporte
est
disminuida.

"'Finalmente, los folatos


reducidos y el MTX
compiten
rintraceluiarmente por la
poliglutamacin.
Farmacocin ti ca

La absorcin por
va oral del metotrexate
es ...buena con dosis de
hasta 40 mg, pero saturable
y errtica con dosis ms
elevadas.
Luego
de
administrarse por va IV,

aproximadamente el 60%
se liga a la albmina y
desaparece del plasma en
tres fases: a) por su
distribucin en el agua de
todo el cuerpo, est1 en
plasma alrededor de 45

minutos, b) por la depuracin metablica renal


con una vida media de 2
horas y dura entre 12 y 24
horas y c) ocurre cuando la
concentracin de MTX es
de 0.1 uM y su duracin es

de 8 a 10 horas. La
acumulacin del frmaco
en derrames pleurales o
ascitis
incrementa
la
toxicidad por su lenta
liberacin y es conveniente
drenarlos antes de la

administracin.
La
eliminacin del MTX es
renal, 80 a 90% (40 a 50%
sin cambios) por secrecin
activa en el tubulo
proximal;
cuando
la
depuracin renal es menor

de
60
ml/min.,
los
pacientes podran no ser
tratados con dosis altas y
las convencionales tienen
que disminuirse. Se han
reconocido
dos
metaholitos:
el
7

hidroximetotrexate, es el
20 a 46%) de la excrecin
urinaria con dosis altas,
que al ser poliglutamado
inhibe a enzimas folato
dependientes;
y
el
DAMPA, por degradacin

bacteriana en el ins- testino


y es inactivo. Debido a
que. la excrecin biliar del
MTX es del 10% no
requiere ajustes de dosis
cuando hay falla heptica.

El MTX a dosis
convencionales
penetra
mal en el LCR, 30 veces
menos
que
la
concentracin del plasma y
con
pobre
actividad
antitumoral; dosis elevadas

de MTX y rescate con


leucovorina dan concentraciones teraputicas hasta
de 1 uM. por lo que se usa
para prevenir iinfoma y
leucemias menngeas.

Interacciones
otras drogas
1.

con

La administracin
con sulfonamidas,
salicilato,
tetraciclina,
cloranfenicol,

fenitona desplaza
al MTX de su
unin
con
la
albmina.
2.

La excrecin
renal es inhibida

por
probenecid,
penicilinas,
cefalosponnas y
AINES pudiendo
producir toxicidad
severa en pacientes
que

reciben altas dosis


de MTX.
3.

La vincristina y el
etoposido
incrementan
la
concentracin

intracelular
de
MTX y la formacin
de
poliglutamatos,
pero a la dosis
usada este efecto
no se aprecia.

4. Con 5
fluorouracilo se
observa
sinergismo si el
MTX se
administra 24
horas antes.

5.

La leucovorina
tiene
una
interaccin competitiva,
usada
generalmente
como rescate si el
monitoreo de la

concentracin
plasmtica es 0,5
uM o ms de
MTX, ajustando la
dosis e iniciada
entre 6 a 24 horas

luego
de
administrar MTX.
Farmacopatologa
MIELO
SUPRESION:

dosis

dependiente, leu- copenia


de leve a severa, nadir 4 a
7 das; tromboci- topenia
incluso hemorrgica. nadir
5 a 21 das: anemia en
grados variables, nadir 6 a
13 das; y aplasia medular.

GASTROINTESTI
NAL: la mucositis aparece
3 a 7 das luego de aplicar
MTX. precede a la leucopenia,
y
ambas
se
recuperan a los J4 das.
Anorexia, nusea, vmito,

diarrea
y
lcera
gastrointestinal. Elevacin
de enzimas hepticas,
hiperbilirrubinemia pueden
ocurrir con dosis altas pero
se normalizan a los 10 das.
Fibrosis heptica y cirrosis

se
asocian
con
administracin crnica oral
diaria.
UROGENITAL:
nefrotoxicidad
usando
dosis
altas
por
precipitacin intratubular

del
MTX
y
sus
metabolitos, se previene
con
hidratacin
y
alcaliniza- cin de la
orina; es rara la cistitis y
hematuna.
Espermatognesis y oognesis

deficientes, oligospermia,
disfuncin menstrual e
infertilidad.
PULMONAR:
neumonitis
intersticial
(fiebre, tos e infiltrado

pulmonar intersticial) por


hipersensi- bilidad, puede
ser
mortal;
adems
enfermedad
pulmonar
obstructiva crnica.

SNC: la aplicacin
intratecal da aracnoiditis
qumica
aguda,
el
sndrome
comprende
cefalea, rigidez de la nuca,
fiebre,
vmito
e
infiltracin en LCR de

clulas inflamatorias; la
toxicidad subaguda comprende parlisis motora o
de nervio cranial, inconciencia o coma, en el 10%
de pacientes con 4 o ms
aplicaciones.
La

encefalopata
desmielinizante
crnica
ocurre aos despus. Hasta
6 das luego de una dosis
alta
sistmica
puede
observarse afasia, paresia,
anormalidad conductual,

obnubilacin o coma que


se recupera en 48 a 72
horas; despus de 2 3
meses puede cursar con
demencia
o
paresia
motora. La toxicidad del
SNC aumenta con la RT.

OTRAS:
rash
entematoso,
prurito,
alopecia, fotosensibilidad,
urticaria, acn, equimosis,
reacciones anafilcticas,
artralgias,
mialgias,
disminucin de la libido,

impotencia,
aborto,
anormalidades
fetales,
osteoporosis, diabetes.
Indicaciones, dosis y
administracin

1.

Coriocarcinoma y
enfermedad
gestacional
trofoblstica. En
el
tratamiento
curativo
para
enfermedad
de

bajo nesgo se
administra VO o
IM 20-50 mg/d,
por 5 das cada 2
3 semanas por 3
a
5
ciclos.
Enfermedad
de

riesgo intermedio,
en
rgimen
HUMMP, la dosis
en 50 mg/d. IM
por 5 das, 2-4-6 u
8 ciclos y rescate
con leucovorina,

remisin completa
en
96%.
Enfermedad
de
alto
riesgo,
esquema EMACO
300 mg/nr/d. 1 IV
se repite cada 2

3
semanas,
remisin completa
en 80%.

a 50 mg/m1/d.
VO semanal por

1 Leucemia
linfoblstica
aguda, en
infiltracin
menngea,

asociado a
otras drogas en
fase de
induccin
obtiene
respuestas de

un

lapso

de

909 y curacin
del 50%, la
dosis es de 2.5
a 5 mg/Kg.
Dosis altas de
1 a 5 g/nr/d.

IV y rescate
con leucovorina
se usan en
fases de
remduccin o

sirve
para
mantenimiento.
En la profilaxis
de LCR la dosis

consolidacin.
La dosis de 20

es de 12 mg/nr
(mximo de 15
mg) intratecal;
para nios la
dosis se calcula
de acuerdo a la
edad y no a la

superficie
corporal: < 1
a.= 6 mg; 1 a. 8
mg; 2 a. 10 mg,
3 a. y ms 12
mg. El tratamiento de la

infiltracin
menngea
se
realiza
con
igual dosis pero
cada 2 a 5 das,
junto
a
citarabina.

3.

Cncer de seno,
esquema
CMF
(ciclofosfa- mida,
MTX,
5
fluorouracilo)
logra respuestas
del 30 a 50% en

enfermedad
metastsi- ca. La
dosis de MTX es
de 40 mg/m2/d. IV
da 1 y 8 del ciclo
cada 21 o 28 das
tanto
en

tratamiento
primario como en
terapia adyuvante.
4.

Cncer escamoso
de
cabeza
y
cuello, remisin

parcial en 30%
con
poli
quimioterapia.
5.

Osteosarcoma, la
curacin
de
enfermedad
no

metastsica con
terapia combinada
neoadyuvante y/o
adyuvante es 5060%.
Esquema
MABCDP
con
dosis.altas entre

8000 y 12000
mg/m2/d. IV en
infusin continua
de 6 horas o ms y
rescate
con
leucovorina,
iniciada a las 24

del MTX, 15 mg
IV o VO cada 4 a
6 horas por 10
dosis seguidas o
segn
el
monitoreo de las
concentraciones

en plasma; 66%
de sobrevida libre
de enfermedad a 2
aos.
6.

Micosis
fungoides,

remisiones
clnicas en la
mitad de casos,
dosis de 2.5 a 10
mg/d VO por
semanas o meses;
tambin se puede

utilizar 50 mg IM
una
vez
por
semana.
7.

Cncer
de
pulmn, linfomas
no
Hodgkin,

cncer de vejiga.
En estos tumores
siempre se usa
MTX
en
combinacin con
otras drogas.

Como
inmunosupresor: luego de
transplantes, psoriasis y
artritis reumatoidea.
TRIMET1 EXATO

Se diferencia del
MTX porque no requiere
del sistema transportador
de los folatos reducidos y
la poca actividad para
poliglutamacin hace que
tenga una vida media

intracelular ms corta. Es
muy soluble en lpidos,
potente inhibidor de la
dihidrofolato-reducta- sa y
cuenta con una inhibicin
metablica similar al

MTX. Se liga a las protenas del


plasma

en

un

90%

su

metabolismo
principalmente es heptico,
con una vida media
plasmtica de 12 a 20
horas.

El TMTX ha sido
aprobado para la neumona
por Pneumocystis carinii
resistente
al
trimetroprinsulfametoxazol. En oncologa
se usa 8 a 12 mg/m2/d. por

5 das cada tres semanas,


con respuestas en tumores
de cabeza y cuello de 26%
y en cncer de pulmn del
19%. La mielosupresin es
la toxicidad limitante; otras
reaccioness
son
rash,

fiebre, mucositis, nusea,


vmito y transaminasas
elevadas.
El raltitrexato es un
anlogo hidrosoluble de
folato
quinazolina,

inhibidor especfico de la
enzima tmidilatosintetasa,
depleta
trifosfato
de
timidina til para reparar y
sintetizar el ADN; es el
ms
vidamente
poiiglutamado
y
sus

productos
de
mayor
potencia y prolongada
retencin intracelul? La
dosis es 3 mg/m2/d. IV
cada tres semanas, as
respuestas son: cncer
avanzado de colon 26%,

seno 25%, pncreas 14%.


El edatrexato (10ethyl-5-deazaaminopterin), con relacin
aLMTX,
tiene
un
transporte incrementado y

ms
eficiente
poligiutamacin,
es
inhibidor potente de la
enzima
dihiarofolatoreductasa;
su
mayor
toxicidad es la mucositis.
Se ha estudiado en cncer

de
pulmn.
Otro
antimetabolito nuevo es el
lometro- xoi (5, 10Didzatetrahidrofolato),
que inhibe directamente la
transformilasa
ribonuclesido de glucina-

mida y dificulta la sntesis


de purinas nuevas.
ANLOGOS
LA PIRIMIDINA
tienen

DE

Estas
sustancias
capacidad
de

bloquear la sntesis de
nucletidos de pinmidina o
actuar
como
estos
metabolitos naturales; el 5
fluorouracilo, floxu- ridina,
citarabina, azacitidina son
antineoplsicos;
la

idoxuridina es antiviral y la
flucitosina
antimictico.
Los anlogos de la
pirimidina
tienen
sinergismo al usarse junto a
otros antimetabolitos.

5
FLUOROURACILO (5FU)
Antimetabolito
pirimidnico
fluorinado,
(fig 104-2). tiene un tomo
de flor en el carbono de la
posicin 5 del anillo de

pirimidina.
Fue.
desarrollado
por
Heidelberger basndose en
e hecho de que las clulas
del tumor usaban la base
uracilo para sntesis del
DNA ms eficientemente

que las clulas normales de


la mucosa intestinal.

Efectos
farmacolgicos
El 5FU ingresa a la
clula por el mecanismo de
transporte facilitado de
uracilo. dentro de esta es
convertido
por
la

fosforilasa de timidina a
floxuridi- na (FUdR) y por
accin de timidil-kinasa se
transforma en 5-fluoro-2'deoxiuridina monofosfato
(FdUMP), el cual forma un
complejo covalente estable

con la timidilato-sintetasa
en presencia de] co- factor
5,
10metilenetetrahidrofolato
impidiendo la formacin de
timidilato. Este es el
principal mecanismo de

accin,
que
tambin
produce deplecin del
trifosfato de timidina. La
leucovorina aumenta la
citotoxicidad del 5FU al
incrementar los niveles
intracelulares de 5,10-

metilenetetrahidrofolaio y
el porcentaje y tiempo de
inhibicin de la limidilaio
sintetasa. El dUMP y el
FdUMP pueden ser unabolizados a formas trifosfato,
que se incorporan al DNA y

al sumarse a la deplecin
del trifosfato de li- midina
producen inhibicin en la
elongacin
del
DNA
naciente, alteracin de la
estabilidad
del
DNA,
rupturas simples de la

cadena de DNA e interfieren con su reparacin.


Un metabolite del 5FU, el
fluorouridine-trifosfato, se
une ampliamente a los tipos
de RNA citoplasmtico y
nuclear,
produciendo:

disminucin
en
la
estabilidad
de)
RNA
mensajero,
donde
la
conversin de RNA nuclear
a RNA ri- bosomal,
cambios cuantitativos y
cualitativos en la sntesis de

protenas. La inhibicin de
la timidilaLo sintetasa a]
producir stress genotxico
puede activar la muerte
programada de las clulas.
Farmacocintica

La absorcin del
5FU por va oral es
variable y errtica y sufre
el efecto de primer paso
por el hgado. Luego de la
administracin
intravenosa, en bolus o

infusin continua, se
distribuye ampliamente en
el espacio extracelulax y
penetra rpidamente en los
tejidos, LCR y tercer
espacio (ascitis, derrame
pleural). La vida media

plasmtica es de 8 a 14
minutos; se metaboliza
rpidamente en el hgado
y mucosa gastrointestinal
por
la
enzima
dihidropirimidina-dehidrogenasa (DPD) a su forma

inactiva
dihidroflurouracilo, que
ulteriormente se conviene
en amonio y C02. Menos
del 10% de la droga se
excreta sin cambios en la
onna. El aclaramiento

corporal total de 5FU es


saturable y decrece con el
incremento de la dosis
pero no guarda relacin
lineal con la dosis, por lo
que es difcil predecir la
concentracin plasmtica

y algunos pacientes con


dficit de la enzima DPD
presentan
toxicidad
severa.
LCR

El 5FU ingresa al
y luego de 30

minutos
alcanza
concentraciones de 7 uM,
que se mantienen por tres
horas
para
ir
disminuyendo lentamente
en un perodo de 9 horas.

Farmacopatologa
GASTROINTESTI
NAL: lceras en todo el
tracto
gastrointestinal,
mucositis,
faringitis,
esofagi- tis, gastritis,

colitis, proctitis, anorexia


y diarrea. La combinacin
de
vmito
y
diarreaintensa puede dar
deshidratacin grave e
hipotensin.
Esta

toxicidad es dependiente
de la dosis.
MIELOSUPRESJO
N: anemia, leucopenia con
nadir entre 9 y 14 das,
trombocitopenia leve cuyo

nadir es a los 7 a 14 das y


eosinofilia.
A)
administrarse en bolus
semanales la toxicidad se
presenta a las 4 semanas y
se
incrementa
al
administrarse
con

leucovorina. La infusin
continua disminuye la
posibilidad
de
mielodepresin severa.
CARDIOVASCUL
AR: arritmias, isquemia e

infartos
miocrdicos,
shock
cardiognico,
cambios
electrocardiogrficos,
angina y elevacin de las
enzimas cardacas. El
posible mecanismo de

estos cambios
vasoespasmo.

es

por

NEUROLOGICA:
somnoliencia, ataxia cerebelosa que puede ser
irreversible, dolor de

cabeza,
desorientacin,
confusin,
euforia,
nistagmus,
disturbios
visuales menores, letargia
y debilidad. Tiene relacin
con los metabolitos de
5FU.

DERMATOLGIC
A: Alopecia parcial, hiperpigmentacin en cara,
manos y venas usadas en la
infusin, rash prurtico
maculopapular
en
extremidades.
Sndrome

palmo-plantar
caracterizado por dolor,
eritema descamativo y
fisuras de palmas y
plantas.
OTROS: fotofobia,
conjuntivitis, incremento

de lagrimeo. A nivel renal,


falla renal espordica. Hipersensibilidad.
Interacciones
con
otras drogas

1.

La leucovorina,
como modulador
administrado
previamente
al
5FU, incrementa
la respuesta en
cncer avanzado

de colon y seno al
aumentar
la
citotoxicidad.
2.

El MTX previo al
5FU
produce
incremento
del

efecto;
la
administracin 24
horas antes es
superior a 1 hora
debido
a
la
acumulacin de
5-fosforibosil-l-

pirofosfato,
por
bloqueo de la
DHER,
ste
permite la conversin de 5FU hasta
fluoridine
difosfato el cual

se incorpora al
RNA.
La
administracin
previa del 5FU
antagoniza
los
efectos
antipurnicos de

MTX.
3.

Con
el
cisplatino
.incrementa
el
nivel de fo- lato
reducido

aumentando
el
dao del DNA e
interfiere con su
reparacin. Parece
ser
que
la
secuencia 5FU y
luego Cisplatino

es
mejor
estudios
preclnicos.
4.

en

Los interferones
incrementan
la
citotoxicidad del

5FU, pero la
toxicidad general
es mayor y la
dosis tolerada de
5FU se reduce.
Por otro lado, la
respuesta tumoral,

no parece ser
mejor
que
administrar 5FU y
leucovorina.
5.

Administrar 24
horas antes cido

L-asprtico
mejora
las
respuestas al 5FU
pues aumenta la
citotoxicidad
directa al DNA y

la incorporacin
de 5FU al RNA
6.

El
5FU
incrementa
la
citotoxicidad de la
radiacin,
este

sinergismo es por
aumento del dao
del
DNA,
inhibicin de su
reparacin
y
acumulacin de
clulas en fase S.

7.

El alopurinol
disminuye
la
toxicidad en las
clulas normales
pero no parece dar
beneficio clnico
importante.

8.

El 5FU es
incompatible con
el aiazepam y el
droperidol.
Indicaciones, dosis
y administracin

Como monodroga
en cncer de colon y recto
produce
remisiones
parciales del 10 al 20% y
asociado con leucovorina
o ievamisole da un 30 a
40% de respuestas. La

dosis de 300 a 500


mg/mVd. aplicado en
infusin continua por 5
das o semanal durante 6
meses como tratamiento
adyuvante
mejora
la
sobrevida en pacientes con

esta neoplasia. En cncer


avanzado o metastsico se
usan las mismas dosis pero
por 5 das consecutivos
cada 21 28-d'as y
modulado
con
leucovorina.

El 5-fluorouracilo
es tratamiento de primera
eleccin en el cncer de
colon junto con drogas
como el oxaliplatino o el
irinotecn y modulado
siempre con leucovorina,

tanto en terapia primaria


avanzada o recidivante, as
como en 'trata miento
adyuvante
En cncer de seno
como agente nico da res-

puestas del 10 al 20% y en


esquemas multidroga resultados objetivos del 30
al 50%. Como terapia
adyuvante, se lo usa en el
esquema
CMF
(ciclofosfamida,

metotrexate y 5FU) a una


dosis de 400 o 600 mg/m:,
IV, dasd y 8-del ciclo cada
21 28 das. Otro esquema para cncer de seno es
el CAF (ciclofosfamida,
doxorubicina y 5FU) con

dosis de 500 mg/nr/IV das


1 y 8 del ciclo cada 21
28 das, con respuestas
algo superiores a CMF.
Cncer de esfago
combinado con cisplatino

a una dosis de 450


mg/m2/TV das 1 al 5 ms
radioterapia da sobrevida
de 2 aos en un 38% de
pacientes.

En
cncer
de
estmago en esquema
FAMTx
(5FU,
cido
folnico,
doxorubicina,
MTX), con dosis de 1500
mg/nF/IV da 1, luego de
una hora del MTX, cada

21
das
proporciona
respuestas objetivas del
50%
en
enfermedad
metastsica y sobrevida
promedio de 9 meses.

Cncer de pncreas
en el esquema FAJv
(5FU,
doxorubicina,
mitomycina C) con dosis
de 600 mg- /mVTV das 1
y 8 cada mes da respuestas
objetivas del 30 %, 10

meses de sobrevida y
mejora la calidad de vida.
En
cncer
de
cabeza y cuello respuestas
de 10 a 20%. adems se lo
ha usado en cncer renal,

intraar- terialmente en
cncer de hgado o
metstasis hepticas y
tpicamente en carcinoma
basocelular cuando no se
pueden utilizar mtodos
convencionales. Se utiliza

tambin en queratosis
solar o actnica.
FLOXURIDINA
Es el metabolito
desoxirriboso del 5FU (fig.

104- 3) que al ser activado


inhibe
la
timidilatosintetasa, es ciclo
celular especfico tardo de
fase S e interfiere con la
repLicacin inhibiendo la
sntesis de DNA. El 70 a

90% de la droga es
extrada por el hgado en el
primer paso y sta es la
ventaja rea! sobre el 5FU,
la vida media es bifsica, la
inicial de 10 a 20 minutos
y la segunda dura alrededor

de
20
horas.
Sus
metabolitos se excretan en
un 60 a 80% por los
riones y el hgado.
Est aprobado para
el manejo de metstasis he-

pticas
de
adenocarcinomas
gastrointestinales y carcinomas primarios del
hgado, con respuestas en
el 30% de pacientes que
fallaron al 5FU y en no

tratados del 40 al 50%. La


dosis vara de 0.1 a 0.6
mg/Kg/d., exclusivamente
por va intraarterial en
infusin
continua
por
algunos das o semanas,
segn la tolerancia y

toxicidad del paciente.


Como
complicaciones
puede presentarse hepatitis
qumica, lcera duodenal,
as como la toxicidad
descrita para el 5FU.
Pueden tambin haber

problemas por el catter


como
obstruccin,
trombosis y perforacin
arterial.

Otros
TEGAFUR (FT) es
un producto del 5FU que
se puede administrar por
va oral con excelente
absorcin, se metaboliza in
vivo a 5FU.

El FTORAFUR
(UFT) es una combinacin
de 4 a 1 de uracil con
tegafur, rinde ms altos
promedios de 5FU en el
tumor que en plasma en
relacin con el tegafur solo

y da respuestas como
monodroga entre el 19 a
32% en adenocarcinomas
del tracto gastrointestinal Y
seno.
CAPECITABINA
es una fluoropirimidina

carbonatada oral (N4pentoxicarbonil-5-deoxy5-fluo- rocitidina), luego


de su absorcin en la
mucosa del intestino se
convierte
en
5FU
selectivamente en los tu-

mores. Esty aprobado


como
tratamiento
monodroga paliativo en
cncer de colon-recto y
seno
con
respuestas
globales de alrededor del
30%; la dosis es de 2.500

mg/m2/da por 14 das y


ciclos cada 3 o 4 semanas.
La principal toxicidad
constituye el sndrome
mano-pie
y
crisis
diarreicas.

CrTARABINA
(ARA-C)
Al arabinsido de
citosina se lo aisl de los
nu- clesidos arabinsidos
de
la
Cryptothethia

crvpta; difiere de la
deoxicitidina
por
la
inversin
del
grupo
2hidroxi)o del azcar
moitico. Es el frmaco
ms
activo
en
las
malignidades

hematolgicas, tal como


ocurre en la leucemia
linfoblstica.
Efectos
farmacolgicos

Su ingreso a la
clula es facilitado por el
transportador
de
nuclesidos
y
se
transforma por tres sucesivas fosforilaciones a
derivado
trifosfatado

(Ara-C CTP), el cual es


incorporado al lcali en
sitios inter- nucletidos
lbiles
del
DNA,
produciendo terminacin
prematura de la sntesis de
la cadena de DNA y

disminuyendo
la
velocidad de los procesos
de
elongacin
y
movimiento
de
las
cadenas
del
DNA
recientemente replicado.
El Ara-C CMP es un

potente inhibidor de la
pohmerasa de DNA en sus
tres tipos: tipo a, envuelto
en
la
sntesis
del
fragmento Okasaki del ramal retrasado de la
replicacin;
tipo
b,

involucrada
en
la
reparacin del dao del
DNA inducido qumicamente; y, tipo d, que
conduce la repiicacin de
las bandas del DNA,
bloqueando las acciones

de la poli- merasa.
Sus productos se
incorporan a la membrana
celular interfiriendo la
sntesis de los fosfolpidos
de membrana, afectando

su funcin y estructura.
La mayor o menor
sensibilidad de la clula
maligna al Ara-C es
determinada
por
la
facilidad de transporte al
interior de clula, la

transformacin a su forma
activa, la duracin de la
retencin del Ara-CTP
intracelular,
el
porcentaje
de
incorporacin al DNA, la
cantidad de deoxicitidina

trifosfatada endgena, el
estado proliferativo de las
clulas y la duracin de la
exposicin a la droga. Las
clulas leucmicas (mieloblastos
ms
que
linfoblastos) tienen ms

sirios que ligan el frmaco


y sintetizan con mayor
eficacia a su forma activa
que las clulas normales,
pero es saturable y las
dosis altas no son ms
efectivas pues el nivel

ptimo se obtiene con


concentraciones de 5 a 7
uM en plasma, es decir
dosis en infusin de 200 a
250 mg/m2/h.
Farmacocintica

El .Ara-C es mal
absorbido por va oral,
apenas un 20% y la
administracin
intravenosa se distribuye
en la totalidad del agua
corporal; la droga es

rpidamente desaminada
en el hgado por la citidina
desaminasa
y
la
deoxicitidilato desaminasa
teniendo una vida media
plasmtica de 12 minutos.
En el plasma se detecta su

metabolito inactivo uracilarabinsido y equivale al


70% de la dosis aplicada y
es excretado por los
riones como Ara U que
tiene una vida media de 3
a 6 horas.

La
infusin
intravenosa
incrementa
linealmente los niveles de
Ara-C
pues
la
desaminacin se satura,
ms an la infusin en 1 a
3 horas de dosis altas (2 a

3
g/m2)
tiene
una
eliminacin trifsica y
alcanza concentraciones
iniciales de 60 a 150 uM,
que al cabo de 12 horas
son de 0.5 uM.

A
dosis
convencionales el Ara-C
logra
en
LCR,
concentraciones del 50%
de las plasmticas, con dosis altas el porcentaje es
del 7 al 14% ms y tiene

una vida media ms larga


(2 a 4 horas).
Administrada IT, 50
mg/m2, mantiene concentraciones citotxicas por
24 horas, debe usarse con

di- luyentes que no


contengan benzil-alcohol.
Farmacopatologa
HEMATOLOGICA:
tiene dosis limitantes, as

g/m2 en bolus es
bien tolerada en
tanto que 1 g/m2
en
infusin
continua de 48
horas
da
mielosupresin

severa. Las dosis


habituales de 100
a 200 mg/m2/d por
a 7 das continuos
producen un nadir
de leucocitos y
plaquetas entre los

7 a 14 das y se
prolonga por 14 a
21
das.
La
anemia
con
cambios
megaloblsticos
es frecuente.

GASTROIN
x'ESTINAL: es usual la
nusea y el vmito
aumentando
con
3a
administracin de dosis
mltiples.
Anorexia,
lceras gastrointestinales

desde muy superficiales


hasta
perforacin
intestinal,
hematoma
intramural.
Sntomas
variables de mucositis,
diarrea, leo y dolor
abdominal.
Disfuncin

heptica con elevacin de


las enzimas y colestasis.
Con dosis altas se ha
descrito pancreatitis.
NEUROLOGICAS:
discinesia, letargia y som-

nolencia con infusin


rpida.
Dosis altas provocan
disfuncin cerebelar en un
15% de casos (disartria, ataxi .
dismetra),

dsfun-

cerebral (disminucin

cin
la

de

habilidad cognociti- va y
memoria),
neuropata
perifrica, afasia y sntomas de Parkinson. Estas
alteraciones se recuperan
en un 70% de los casos sin
secuelas al suspender el

tratamiento.
La
administracin intratecal
da alteraciones del estatus
mental, convulsiones y
fiebre.

RENAL: retencin
urinaria y falla renal por lisis
tumoral,
puede
presentarse entre los das 1
a 5 luego de la aplicacin.

CARDIOPULMON
AR: dolor torcico y cardiopata ocasional, edema
pulmonar no cardiognico.
distres
respiratorio
y
neumona.

MISCELANEOS:
sndrome agudo de hipersensibilidad, entre las 6 a
12 horas luego de la administracin, que incluye
fiebre, mialgia, dolor seo,
rash
mculo-papular,

conjuntivitis,
malestar
general y hasta dolor
torcico; se trata con
corticoides.
Sndrome
palmoplantar, hipersensibilidad,

conjuntivitis (con dosis


altas), alopecia y en el sitio
de la inyeccin celulitis y
tromboflebitis.
Interacciones
con
otras drogas

1. Incrementa la
citotoxicidad
producida por los
agentes
alquilantes como
ciclofosfamida y
BCNU,

cisplatino,
inhibidores de la
topoi- somerasa
II, al interferir en
la reparacin del
DNA mediado

por la poiimerasa
B.
2.

El MTX sinergiza
la accin del AraC al incrementar
su forma activa

.Ara-C CTP. La
misma
accin
tienen
otros
antimetabolitos
como
la
fludarabina,

timidina
y
hidroxi- rea.
3.

la

El
Ara-C
potencializa
los
efectos de la radioterapia

mediante
el
bloqueo de la
reparacin celular.
4.

La digoxma debe
monitorizarse muy
estrechamente al

administrarse
conjuntamente
pues incrementa
su toxicidad.
5.

Es incompatible
con la cefalotina.

fluorouracilo.
gemcitabina,
heparina, insulina,
nafcima,
oxaciiina
y
penicilina G.

Dosis
administracin

Leucemia
mieloctica aguda (LMA):
en la fase de induccin en
el
esquema
AraC-

doxorubicina, el Ara-C se
administra a una dosis de
100 a 200 mg/m2/d. TV en
infusin por 5 a 7 das. Da
remisiones completas en el
60 a 70%. Altas dosis de 2
a 3 g/m2/12 h. IV en

pacientes con recidiva,


genera respuestas del 50%.
Leucemia
linfoblstica aguda (LLA):
se usa en varios esquemas
multidroga en fases de

induccin y consolidacin
en dosis y nmero de das
variables. El rgimen BMF
(Berln, Frarkfurt, Munich)
y el de intensificacin de
dosis
del
Grupo
Cooperativo
Oncolgico

del Este (ECOG). dan


remisiones completas sobre
el 70% de pacientes.
Linfomas
no
Hodgkin recidivantes de
grado
intermedio
de

malignidad en esquemas de
tercera lnea: en el esquema
DHAP la dosis de Ara-C es
de 2 g/m2/d. IV por 2 das,
obtenindose respuestas del
56% entre parciales y
completas; en el ESHAP 2

g/'nr/d. IV da 5 as
respuestas son similares.
Linfoma
linfoblstico:
en
el
esquema LSA2-L2 la dosis
de Ara-C es de 100

mg/m2/d. IV los das 1-5 y


8-12 en la fase de
consolidacin, y de 150
mg/m2/d. IV das 1-4 en el
mantenimiento.

Intratecal:
para
infiltracin o profilaxis
menngea de leucemias o
linfomas en dosis de 5 a 75
mg/m2/d.
IV
con
metotrexato y corticoide
cada
4
das
hasta

negativizacin del LCR y


luego
como
mantenimiento.

AZACITIDINA
(Aza-C)
Es anloga de a
citidina y difiere por la
sustitucin del nitrgeno de
la posicin 5 en la
pirimidina. Ingresa a la

clula
por
transporte
facilitado de nucle- tidos,
es metabolizada por la
uridincitidin kinasa posteriormente es fosforilada
en la posicin 5'-trifosfato
y puede ser incorporada al

RNA produciendo desensamble


de
los
poliribosomas, disrupcin
de sntesis y procesamiento
del RNA nuclear y
citoplasmtico e inhibicin
en la sntesis de protenas.

AzaCTP
(forma
trifosfatadai es incorporado
al DNA inhibiendo su
sntesis y mediacin y por
esta razn es un agente fase
especfico del ciclo celular.
La vida media luego de

bolus intravenoso es de 3.5


horas y atraviesa pobremente al LCR.
Es
pacientes
recidiva

utilizada
en
que presentan
de
leucemias

agudas en esquemas de
poliquimiote- rapia a dosis
de 100 a 250 mg/nf/d. IV
bisemanal o 150 a 400
mg/nrf/d. IV por 5 das en
infusin
continua.
La
mielosupresin
es
la

toxicidad dosis limitante


(leucopenia
y
trombocitopenia), nusea,
vmito,
diarrea,
hepatoxicidad
severa
aunque rara, rash, prurito y
efectos
mutgenos
y

teratognicos.
GEMCITABIN
Anlogo
'pinmidmco
de
deoxicitidina (fig.

la

104.2)
. Tiene un
espectro
antitumoral ms
amplio que el AraC, con el que
compane
las
mismas vas de

metabolismo, los
nuclesidos
difosfato bloquean
la ribo- nucletido
reductasa
depletando
el
trifosfato deoxici-

tidina.
los'nuclesidos
trifosfato inhiben
directamente
la
deoxicitidilato de
aminasa
y
compite con la

deoxicitidina
para unirse al
DNA inhibiendo
su sntesis mediante alteracin
de los niveles de
deoxinucleotidasa

y la interferencia
en los cambios de
elongacin
del
DNA, por lo que
la droga es ciclo
especfica
bloqueando a la

clula
en
la
interfase Gl/S.
La vida media
plasmtica es de 32 a 94
minutos para infusiones
cortas y de 245 a 638 para

largas. Es excretado por


los riones como forma
uracil,
que
es
un
metabolito inactivo. Se
utiliza como primera lnea
de tratamiento en cncer
de pncreas y ante falla del

5FU, a una dosis de 1000


mg/m2/IV en 30 minutos
semanalmente junto copn
cisplatino
Es el tratamiento de
primera eleccin en el cn-

cer de pulmn de clulas


no pequeas combinada
con carboplatino para
enfermedad avanzada o
recidiva
y
como
adyuvancia. Adems esta
droga es muy activa en

tratamiento de segunda
lnea en recidivas de cncer de seno, ovario,
sarcomas,
linfomas,
generalmente como parte
de esquemas multidroga.

La mielodepresin
es la dosis limitante y
afecta a todas las senes
celulares.
La
nusea,
vmito,
diarrea
y
estomatitis son moderados
y puede haber anormalidad

en las enzimas hepticas,


proteinuria, hema- turia,
rash con o sin prurito y un
sndrome similar a la
influenza.

AN
L
OG

OS

PUR

DE

INA

LA

THI

NA

OP

URI

La 6 mercaptopurina
y la 6 thioguanina (fig.

104.3)
son
anlagos de la
thiopunna y tienen
una
sustitucin
simple del grupo
thiol en lugar del
grupo 6 hidroxil

de la punna base.
La
6MP
es
estructuralmente. similar a la
hipoxantina y la
67'G a la guanina.

Efectos
farmacolgicos
Al interior de la
clula ambas drogas son
convertidas
a
sus
respectivos monofosfatos

por la enzima hipoxantina


guanina
fosforiboxil
transferasa y estos inhiben
el primer paso de sntesis
de purina por bloqueo de
glutamina-5fosforibosilpirofosfato

amido- transferasa; adems


bloquea la conversin de
cido inosnico a cido
adenlico o guanlico. Dos
metabolitos
(ribonucletido
y
deoxiribonucletido) son

formados
de
las
thiopurinas e incorporados
al RNA y DNA, de tal
forma
que
el
2deoxiribonucletido
trifosfato como parte del
DNA
produce
un

incremento de las rupturas


de sus bandas e interfiere
con su repli- cacin
(204DV). La va glicoltiea
tambin puede ser afectada
por la 6MP al inhibir la 6
fosfofructokinasa que es

esencial en el metabolismo
de
los
carbohidratos
(206DV).

Farmacocintica
La absorcin oral de
ambas drogas es errtica y
variable/aproximadamente
un 30% de la dosis alcanza
la circulacin .sistmica,

distribuyndose
ampliamente en todos los
compartimentos excepto el
LCR. La 6MP se une a las
protenas plasmticas con
una vida media de
fiCLminutos despus de la

aplicacin intravenosa y 90
minutos luego de tomarse
va oral, sufre elefecto del
p mer paso en el hgado y
la enzima xantino oxidasa
la convierte en cido 6
thiourcico, el .cual es

inactivo. Otra va es la
mediacin
del
grupo
sulfidrilo y la posterior
oxidacin
de
estos
derivados mediados.

La 6TG por va oral


alcanza un pico plasmtico
entre 2 y 4 horas y su vida
media es de 90 minutos.
Sufre S mediacin dando
como resultado 2-arru- no6-metilthiopurina, menos

activo y txico que la 6TG,


puede
tambin
ser
deaminado por la guanino
deaminasa obtenindose 6
thioxantina, producto inactivo sobre la que acta la
xantino
oxidasa
para

convertirla en cido 6
thiourcico.
La
administracin
de
un
bloqueador de la xantino
oxidasa (alopurinol) incrementa la toxicidad de la
6MP al interferir en su

catabolismo, por lo que se


debe disminuir la dosis al
usarse en forma conjunta;
en cambio, la toxicidad de
la 6TG no se altera porque
esta no es sustrato directo

de la enzima y no requiere
ajuste de la dosis.
Farmacopatologa
HEMATOLOGICA:
la 6MP produce mielosu-

presin moderada en casi


todos los pacientes, ieucopenia (nadir ll a 23 das),
trombocitopenia (nadir i 1
a 21 das) y anemia con
dosis altas. La 6TG afecta
a todas las series al cabo

de terapia crnica sobre 1 a


4 semanas y puede
persistir algunos das luego
de suprimir el tratamiento.
AL:

GASTROINTESTIN
nusea y vmito

moderados;
anorexia,
mucositis, estomatitis y diarrea son ms frecuentes con
dosis altas; se ha descrito
perforacin intestinal en
pacientes que han recibido
esquemas con mltiples

drogas y 6TG. A nivel


heptico la toxicidad es ms
frecuente con 6MP, se
alteran las enzimas y puede
presentarse
ictericia,
hepatitis,
hepatomegalia.
Vrices esofgicas se han

descrito en pacientes que


reciben
simultneamente
busulfn y 6TG.
RENAL:
se
caracteriza
por
hiperuricemia, cristaluria y

falla renal debida a la


rpida lisis tumo- ral; puede
usarse alopurinol con 6TG,
pero si se usa con 6MP es
necesario reducir la dosis a
un tercio o un cuarto de!
quimioterpico.

MISCELNEOS: a
nivel nrurolgico la 6MP da
cefalea y la-bTG sensacin
de ibracin. En piel: rash,
dermatitis,
hiperpigmentacin
y
sequedad,
dolor
y

flebitis.cuando
hay
extravasacin. Hipersensibilidad, fiebreescalofro han
sido raramente reportadas.
Interacciones
con
otras drogas

1.

Sinergismo con el
MTX y otros
antifolatos,
los
cuales
incrementan el por
de 5fosfori- boxill-pirofosfato

facilitando
la
activacin de las
thiopurinas.
2.

Cotrimoxazol
reduce
la
absorcin oral de

las thioguaninas y
a
su
vez
incrementa la toxicidad sobre la
mdula sea.

3.

4.

La tiazofurina
potencia los
efectos de estas
drogas.
La 6MP
antagoniza los

efectos de la
warfarin a.
5.

La 6TG
incrementa los
efectos txicos del

6.

busulfn sobre los


tejidos blandos.

metilprednisolona
sdica.

La 6MP es
incompatible con
el alopurinol
sdico y la

Dosis
y
usos
teraputicos
6TG

Leucemia
mieloctica aguda: dosis de
75 a 200 mg/rcr/d, VO, por
5 a 7 das en esquemas de
quimioterapia multidroga,
tanto
en
remisininduccin
y

mantenimiento. Se han
publicado
remisiones
completas en 50 a 60% de
pacientes. En el rgimen
L6 la dosis es de 80 mg/m2
cada 12 horas por 3 a 5
das.

Leucemia linfoctica
aguda: las dosis son similares a LMA y en esquemas
multidroga.
6MP

Leucemia linfoctica
aguda: la dosis es de 50 a
75 mg/m2 /da por 30 a 36
meses como mantenimiento
con
1
sin MTX. En el
rgimen BFM en

la induccin se administran
60
mg/m2, VO, das
29 a 57 y luego
mantenimiento; en2
el rgimen de
intensificacin de

dosis de la ECOG
en la induccin la
dosis
de
60
mg/rri , VO. das
a 28 y mantenimiento 75
mg/m2 /d.

FLUDARABLNA
Anlogo
sinttico
del nucletido purnico
deoxiadenosina
monofosfato (2-fluoro-araAMP) es un nucletido
fluorinado anlogo de la

vidarabina
(antiviral),
resistente a la inactivacin
por la enzima ade- nosin
deaminasa,
su
fosfato
moety incrementa su solubilidad acuosa. En el
plasma
sufre

defosforilacin rpida a
fiuoro-ara-A, ingresa a la
clula y es fosfori- lado a
su forma activa 2-fiuoroara-ATP (por la deoxicitidin Idnasa), este acta
sobre la polimerasa alfa del

DNA,
ribonucietido
reductasa y DNA primasa.
provocando inhibicin del
metabolismo deoxiribonucletido y sntesis de DNA.
Ha demostrado estimular la
actividad de las clulas

Killer (asesinas naturales)


en estudios in vitro. La vida
media de 2-fluoro-ara-A es
aproximadamente de 10
horas y en un 23% es excretado en la orma sin
cambios. La fludarabina

inieracta
con
el
pentostatn
pues
administrados
simultneamente dan toxicidad
pulmonar incluso fatal.
Farmacopatologa

Toxicidad
bematolgica
con
neutropenia,
trombocitopenia,
anemia
(severa y acumulativa). En
lo neurolgico se presenta
debilidad, agitacin, confu-

sin. disturbios visuales,


neuropata perifrica: con
dosis
altas
demencia,
ceguera cortical, coma y
muerte.
La
farmacopatologa
gastrointestinal es poco fre-

cuente: anorexia. nusea,


estomatitis y diarrea. Predispone a hipersensibilidad
e infecciones pulmonares v
oportunistas, tos. sndrome
de lisis tumoral. edema,
rash y fiebre.

Usos y dosis
Leucemia
linfoctica
crnica
de
clulas B, refractaria a
otros tratamientos, a una
dosis de 25 mg/m2/d en

infusin IV de 30 minutos
por 5 das cada mes, la
respuesta completa 13%,
parcial 35%, el control de
la enfermedad es de 91
semanas; en no tratados
previamente la respuesta

completa es 33% y parcial


46. En linfomas no
Hodkmg de clulas pequeas y foliculares como
monodroga da respuesta
hasta en el 67% de
pacientes, en el esquema

FND
(fiudarabina,
mitoxantrone
y
dexametasona) se obtienen
respuestas alrededor del
80% y este esquema
combinado
con
el
anticuerpo monoclonal anti

CD20 (rituximab) logra


respuestas sobre el 95% de
casos.

ANLO
GOS DE
LA
ADENOS
INA
CLADRI
BINE

Es el antimetaboiito
de adenosina (g. 104.4)
resistente a la accin
enzimtica de adenosina
dearru- nasa. Ingresa a la
clula por difusin pasiva
y es fosfori lada por

deoxicitidin
kinasa
a
monofosfato
y
ulteriormente a trifosfato de
cladribine, forma activa
que disminuye los niveles
de ribonucletido y su
acumulacin
permite

inhibir las polimerasas de


DNA e incorporase a
ste/produciendo rupturas
en sus bandas y bloque de
su reparacin; adems se
aprecia inhibicin de la

sntesis del RNA


disminucin del nivel

del cofactor nicotinamida


adenina
dinucletido
(NAD), que se consume
cuando hay dao del

DNA; esto permite que la


cladribine a ms de ser
activa en linfocitos y
monocitos en fase S,
tambin acte en las
clulas quiescentes. La
selectividad
sobre

linfocitos y monocitos se
debe al alto promedio de
actividad
deoxicitidin
kinasa para nucleotidasa.
La absorcin oral es
errtica, en el plasma la

vida media es de 7 horas y


se elimina por el rin.

Farmacopatologa
La
toxicidad
hematolgica se presenta

en el 70% de los pacientes


con
pancitopenia
moderada en dosis bajas y
limitante y acumulativa
con dosis altas, fiebre,
fatiga,
ocasionalmente
nusea, vmito, hipore-

xia, cefalea, rash y


reaccin inflamatoria en el
sitio de la inyeccin.

Usos y dosis
En la leucemia de
clulas peludas, la dosis de
1. 1 mg/m2/d IV por
7 das en un solo
ciclo,
provoca

remisin completa
en 75 .a 85% de
pacientes. En la
leucemia
linfoctica
crnica, linfomas
no Hodgkin de

bajo
grado,
linfoma de clulas
T
cutneo,
previamente
tratados
se
obtienen
remisiones entre

el 40 a 50%, la
dosis va de 0.05 a
0.2 mg/m2/d IV
por 7 das hasta
por 4 ciclos.

PENTOSTATIN
Es
el
2deoxicoformicina (DCF)
anlogo dinucletido de
purina (Fig. 104.4) aislado
de la fermentacin de

cultivos del streptomices


antibioticus,
similar
estructuralmente a la
adenosina;
potente
e
irreversible inhibidor de
adenosina deaminasa, la
cual hidroliza adenosina a

inosina, resultando una


acumulacin
de
los
metabolitos
de
la
adenosina, los que inhiben
la sntesis de DNA y
tambin puede inhibir la
sntesis del RNA de

transcripcin. Luego de
inyeccin IV desaparece
del plasma en forma
bifsica con una vida
media de 5.7 horas; el 30 a
50% del medicamento es
excreta o sin cambios a

travs de la orina.El
pentostatin
tiene
interaccin
con
la
fludarabina
(toxicidad
pulmonar
letal
importante).
Con
la
viaarabina (incremento de

la toxicidad de ambas
drogas) y el alo- purinol
(vasculitis hipersensible
mortal).
Farmacopatologa

Da
toxicidad
hematolgica
con
leucopema,
trombocitopenia y anemia
moderada, inmunosupresin con incremento de
infecciones oportunistas.

La nusea y vmito de
grado moderado a severo.
Insuficiencia
renal
reversible
moderada.
Infiltrados pulmonares y
nodulos en pacientes
expuestos a radioterapia o

bleomicina; neumonitis.
Letarga,
somnolencia,
confusin hasta coma o
ansiedad. Fiebre, mialgias,
artralgias, pleuritis, y
queratoconjuntivitis.

Usos y dosis
La
FDA
ha
aprobado el medicamento
para leucemia de clulas
peludas
refractaria
al
interfern alfa, la dosis es

de 4 mg/m2/ IV cada dos


semanas hasta obtener
resultado completo con dos
dosis de refuerzo hasta un
mximo de 12 meses la
respuesta completa se logra
en 50 a 60% y la parcial en

20 a 30 %. Estudios
clnicos
demuestran
actividad en linfomas de
clulas T y B, leucemia
linfoblstica
aguda,
leucemia
linfoctica
crnica, micosis fungoides,

sndrome de Sezary y
macroglobulnemia
de
Waldenstrom.
Adems
posible
actividad
en
lirrfoma de Hodgkin y mieloma mltiple.

KIDROXIURE
Los
efectos
antineoplsicos se deben a
la inhibicin deja enzima
ribonucletido reductasa
que convierte los difosfatos

de ribonucletido a sus
correspondientes
formas
deoxirribosa, produciendo
inhibicin de la sntesis de
DNA sin interferir con
protenas o del RNA. Por
va oral su absorcin es

buena y el pico plasmtico


se alcanza en 1 2 horas,
la vida media es de 4
horas. Casi el 50% de la
dosis se metabo- liza en el
hgado a rea y C2 y se

elimina por el rin sin


cambios en un 70 a 80%.
La mayor toxicidad
es la mielodepresin, la
leucopenia se inicia hacia
el da 10, la anemia y

trombocitopenia no son
frecuentes. Nusea, vmito
y diarrea puede ocurrir con
dosis altas y perodos
largos de administracin.
La FDA aprob su uso para
leucemia mieloide crnica,

melanoma y cncer de
ovario. La dosis es de 800
a 1200 mg/m3 /d. o 2000 a
3200 mg/m2 cada 3 das. El
tratamiento se suspende
con contajes de leucocitos
menores a 2500 mm! o

100.000 plaquetas mm1.


Otras aplicaciones son:
junto con radioterapia en
tumores escamosos de
cabeza y cuello, leucemia
mieloide aguda y para
obtener sinergismo junto a

otros antime- tabolitos.


PRODUCTOS
NATURALES
Constituyen
un
grupo amplio de sustancias

obtenidas inicialmente de
elementos naturales tales
como plantas y hongos,
que posteriormente con
algunas
modificaciones
han dado lugar a productos
derivados semisintticos o

sintticos que tienen un


amplio uso en oncologa
clnica,
combinados
generalmente en esquemas
multidroga.

Clasificacin
2.
3.

4.

Inhibidores
de
topoisomerasas
Agentes antibiticos

Antraciclinas.

Varios.

Inhibidores de los
microtbulos

Alcaloides de la
vinca.

Taxanos.

INHIBIDORES DE
TOPOISOMERASAS

Corresponden a dos
grupos;

Inhibidores
topoisomerasa I:
topotecn,
irinotecn.

de

Inhibidores
topoisomerasa II:
etopsido,
tenopsido.

de

Las topoisomerasas
son enzimas nucleares que

como su nombre sugiere,


son necesarias para la
apropiada topografa del
DNA. Reducen el entrelazamiento
y
superenrollamiento
del
DNA,
permitiendo

seleccionar regiones de
ste, antes que sea entrelazado suficientemente y
cederlos para permitir procesos celulares esenciales
tales como transcripcin,
repiicacin y reparacin.

Se han identificado dos tipos; la topoisomerasa I que


al inhibirla produce rupturas simples de la cadena
de DNA; y, la tipo II cuya
inhibicin
ocasiona
rupturas dobles de la

cadena de DNA.

INHIBIDORES

SA

DE

ANLOGOS

TOPOISOMERA

DEL

CAMPTOTECIN
El camptotecin es
un alcaloide de la Camptolheca
acuminata.
Inicialmente se estudi en
China
el
10-

hidroxicamptotecin.
con
accin antitumoral y luego
otros derivados: el 9-AC
(9-amino-20(s)-camptotecin), el topotecn y el
irinotecn (g. 104.5).
Estos
compuestos

consisten en estructura
pentaciclca
con
una
lactona mo-iety en el anillo
E; esta lactona es importante en la citotoxicidaa
del frmaco. El camptotecin a ms de su actividad

antitumoral presenta toxicidad: hematolgica. cistitis


hemorrgica y diarrea severa por lo que no se. usa
clnicamente.

Accin
farmacolgica
El
camptotecan
interviene produciendo detencin en ia fase G2 de]
ciclo celular por falla en la

actividad de la cdc kinasa


y en la apoptosis de clulas
en fase -S interacta con el
complejo enzimtico del
DNA,
ocasionando
rupturas simples de la
cadena del DNA, que si

prosigue su sntesis produce muerte celular, ya


que al estabilizarse la droga en las rupturas simples
y continuar la replica- cin
ocurren rupturas dobles del
DNA. La citotoci- xjdad

tambin depende de la
sntesis del DNA y la
desregulacin irreversible
de ciclinas, kinasas y
fosfotasas reguladoras del
ciclo celular. El topote- cn
para actuar debe ser

activado a forma lactona y


la hidrlisis necesaria es
pH dependiente. El irinotecn es activo a travs de
su metabolito SN-38 que
es
100
veces
ms

citotxico que la droga


original.

Farmacocintica
La administracin
oral del topotecn da va-

riabilidad
en
su
biodisponibilidad y se
absorbe alrededor del 10%
de la dosis. La absorcin
del irino- tecn es ms
baja, debido a que es
menos soluble en atrua.

Ambas
drogas
se
distribuyen extensamente
en los tejidos, el irinotecn
sufre conversin por la
enzima
carboxilesterasa
(en el hgado) a su metabolito activo SN-38, se

liga a las protenas pasmticas en un 98%. El


topotecn solo se une a las
protenas en un 20 a 50% y
penetra en el LCR en un
29 a 42% en infusiones
continuas de 24 a 72 horas

respectivamente,
siendo
promisorio para tumores
del SNC. La ruta de
eliminacin del topotecn
es renal en el '50 a 65% y
en menor cuanta por va
biliar,.con una vida .media

de 2 a 3 horas. El SN-38 es
glucoronado y pierde su
actividad, pero es excretado en su mayor parte por
la bilis, la eliminacin
renal es minoritaria ( l i a
20%) y la vida media es de

6 horas.
Interacciones
con
otras drogas
Las interacciones del
irinotecn no se han estudiado extensamente.

1.

Severa
mielotoxicidad
ocurre cuando se
usan
conjuntamente
CDDP
y
topotecn.

El
concomitante
topotecn
factores
estimulantes
colonias
granulocitos

uso
de
y
de
de

prolonga
neutropenia.
3.

la

La administracin
simultnea
de
inhibidores de la
topoisomerasa I y

II presenta antagonismo, mientras


que
el
uso
secuencial puede
aumentar
sus
efectos
antitumorales,

(est en estudio).

4.

El empleo de
irinotecn
y
radioterapia,
as
como
otros
antineoplsicos,
incrementa
su
toxicidad general.

5.

Administrar
irinotecn
y
proclorperacina en
el mismo da
produce akatisia.

Farmacpatologa
HEMATOLG3CA
: mielosupresin severa
(neutropenia y leucopenia),
incluso con neutropenia febril y sepsis. 'El topotecn

tiene el nadir a los 11 das


y dura 1 semana: en
cambio, el irinotecn da
nadir a los 21 das.
Tambin
se
presenta
plaquetopenia y anemia.

GASTROINTESTIN
AL: L diarrea puede ser
intensa con'irinotecn dentro
de las primeras 24 horas y
ms tardamente entre 3 a 11
das, debido a la eliminacin
biliar del SN-38. Nusea y

vmito moderados, anorexia,


baja de peso, estomatitis,
constipacin
y
dolor
abdominal.

NAR:

CAR.DIOPULMO
hipotensin

ortosttica,
vasodilatacin.
El
irinotecn produce tos,
infeccin
respiratoria,
rinitis,
un
sndrome
pulmonar (disnea, fiebre y
patrn reticulonodular en la

RX).
El
topotecn
ocasionalmente
provoca
disnea.
MISCELANEOS:
alopecia, diaforesis, rash,
reacciones alrgicas, cefalea,

artraigia, dolor, astenia. El


topotecn da fiebre y fatiga y
el irinotecn incremento de la
fosfatasa
alcalina,
transaminasas
e
hiperglicemia.

Usos,
dosis
administracin

Topotecn
En carcinoma de
ovario metastsico. luego
de falla a quimioterapia

previa., ia dosis es de 1.5 a


2 mg/m7d. IV en 30
minutos por 5 das cada 21
das por 4 ciclos con
respuesta entre 12 y 14% y
duracin de 24 semanas.

Se ha utilizado en
cncer de pulmn de
clulas
pequeas
con
respuesta del 18% y
duracin de 6 semanas.
Adems, en sndromes
mielodisplsicos
y

glioblastomas con un 12%


de respuesta.
Irinotecn
En carcinoma de
colon y recto se considera

tambin como tratamiento


de eleccin tanto en adyuvancia como en avanzados
o revidivantes. siempre
junto con el 5-fluoruracilo
y leucovonna. La dosis es
de 125 mg/mVd. IV en 30

minutos semanales por 4


semanas y dos semanas de
descanso. La dosificacin
puede ser aumentada o
disminuida
segn
la
tolerabi- lidad y seguirse el
tratamiento

indefinidamente al haber
respuesta objetiva, que se
presenta en 28% de pacientes con duracin de 7
meses y adems estabilizacin en 36%.

En
cncer
de
pulmn
de
clulas
pequeas la respuestas es
del 16% con duracin de
18 semanas.

En cncer renal se
obtiene respuesta del ] 1 %
y en el cncer de ovario, la
respuesta es 40% en
combinacin
con
cisplatino.

INHIBIDORES DE
TOPOISOMERASA
II
PODOFILOTOXIN
AS
Su
origen
se
remonta ai extracto de

1
mandragora
(podophillum peltatum),
usado por nativos del
himalaya y americanos
como
catrtico
y
antihelmntico. En 1942 la
podofilina
logr

curaciones del condi- loma


acuminado.

ETOPSIDO (VP16) Y TENOPSIDO


(VM-26)
Son
derivados
semisintticos
de
la
podofilotoxina.
Las
frmulas qumicas de.

ambos compuestos son


iguales (fig. 104.6) excepto
por la variacin del grupo
thenybdene por el grupo
ethilidene en el azcar
glucopiranoside
del
tenopsido y etopsido

respectivamente.
Efectos
farmacolgicos
La
accin
farmacolgica se basa, en
el
bloqueo
de
la

topoisomerasa
II,
produciendo religa- mienio
del DNA unido por ia
topoisomerasa II e in-

duciendo la ruptura de
eslabones proteicos, estas

rupturas .son reversibles al


retirarse el frmaco; tambin
son
DNA
intercaladores que insertan
un grupo planar moety
entre dos pares de bases
adyacentes en el DNA

duplicado. Es-tas drogas


producen rupturas dobles
del DNA y su mxima
accin ocurre en la fase G2
y S del ciclo celular,
probablemente por el decreciente contenido de

topoisomerasa II en el
resto de clulas. Otro
mecanismo de accin es la
formacin de radicales
libres con consecuente
citotoxicir dad. La adicin
del grupo fosfato al

etopsido en-el anillo E le


permite mayor solubilidad
en agua, por lo que puede
se administrado oralmente;
el fosfato de etopsido,
dentro de la clula, es

convertido endgenamente
a etopsido.
Farmacocintica
Luego
de
la
administracin IV se liga a
las protenas plasmticas,

su aclaramiento es en dos
fases una que dura 90
minutos y la vida media
final tiene un rango de 3 a
11
horas.
Aproximadamente
la
tercera parte de la dosis se

excreta sin cambios por la


orina y el 2% por la bilis.
El
mayor
metabolito
urinario es un cido
hidroxi obtenido luego de
la apertura del anillo
lactona; otros metabolitos

son aglyconetoposide y
glucoronide-etoposide
conjugados, los cuales
estn
presentes
en
pequeas cantidades y no
poseen
actividad
anuneoplsica

significativa. El YP-16 se
absorbe adecuadamente,
por va oral, su pico se
alcanza de 1 a 4 horas, su
absorcin no se afecta con
los alimentos y es de un
50%.- Penetra pobremente

el LCR, apenas el 5% oe
una dosis mayor de 400
mg/mf
El xenoposide se
liga mejor a las protenas
del
plasma,
su
aclaramiento es bi

trifsico con una vida


media final de 6 a 8 horas
y se metaboliza ms que
el VP-16. La eliminacin
sin cambios por la orina
es del 10 al 20%, la

penetracin
al
LCR
tambin es limitada.
Interaccin
otras drogas
1.

con

Muestra
sinergismo con el

2.

cisplatino y tambin
con
ciclofosfamida,
vincristina AraC y
5FU.
La
administracin

simultnea
de
inhibidores de la
topoisomerasa
tipo I y II muestra
antagonismo pero
su uso secuencial
puede ser aditivo.

Farina copa tologa


HEMATOLGIC
O: la mielosupresin es la
dosis limitante, el nadir de
granulocitos ocurre entre
7 y 14 das, el de

plaquetas entre los 9 y 16


das y la recuperacin
ocurre hacia los 20 das.
La toxicidad medular no
es acumulativa.

GASTROINTESTI
NAL: nusea y vmito de
leve a moderados. La
mucositis
es
dosis
limitante.
Adems
anorexia,
diarrea,
constipacin, dolor abdo-

minal, sabor metlico y a


altas dosis hepatoxicidad
y acidosis metablica.
Administrando por va
oral
la
toxicidad
gastrointestinal es mayor.

CARDIACA:
infarto miocrdico y falla
cardaca congestiva en
pacientes con cardiopatia
preexistente. Hipotensin
no relacionada a efectos
alrgicos,
debida
a

administracin rpida.
NEUROLGICA:
la neuropata perifrica es
rara, pero la neuropata
previa por vincristina
puede ser incrementada.

MISCELNEOS:
broncoespasmo, alopecia,
rash, prurito, sndrome de
Stevens-Johnson. Hipersensibilidad e incluso
reacciones anafilcticas.

Usos,
dosis
administracin

VP-16
Cncer testicular:
como
monodroga
la
respuesta es del 35%, pero

en esquema multidroga el
PEB
da
respuestas
completas
del
83%.
incluso en enfermedad
me- tastsica. La dosis es
de 130 mg/rrr/d. IV en
una hora por 3 das, o 100

mg/m2/d. IV por 5 das,


cada
21
das.
En
esquemas IPE y EP las
dosis y respuestas son
similares.
Cncer de pulmn
de clulas pequeas y

no pequeas:

como

agente

30
a 35% y en regmenes que
contengan cisplatino como
primera
lnea
de
tratamiento, EP, con dosis
entre 80 a 130 mg/m2/d. IV
simple presenta respuesta del

por 3 das cada l das, la


respuesta global de 60 a
80% para clulas pequeas
y alrededor del 50% para
clulas no pequeas con
sobrevida media promedio
menor a un ao. Oralmente

el VP-16 se usa a 50 mg/d.


por 21 das.
Linfomas
no
Hodgkin
recidivantes
respuestas objetivas sobre
el 40%, rgimen Vanderbilt

dosis de 400 mg/nV/d. IV


por 3 das cada 28 das
reportan
respuestas
completas del 85%, con
sobrevida a 29 meses de
65%. Tambin se usa en

enfermedad de Hodgkin de
histologa desfavorable.
Carcinoma
metastsico de primario
desconocido: junto con
cisplatino, sobre todo en

tumores indi- ferenciados,


adenocarcinomas
o
neuroendocrinos, en dosis
de 100 a 130 mg/m2/d. IV
por 3 a 5 das, la respuesta
va desde 22% hasta 73%,
la sobrevida tambin es

variable
y
.para
indiferenciados se reporta a
10 aos el 16% de
pacientes
libres
de
enfermedad.
yu-26

Leucemia
linfoblstica aguda: en
nios como un agente de
segunda lnea se aplican
dosis de 100 mg/m2/d. IV
en una hora, semanal o
bisemanal o 20 a 60

mg/m2/d por 5 das en


combinacin con Ara-C.

Cncer de pulmn
de pequeas clulas con
metstasis cerebrales 80 o
90 mg/m2/d. IV por 5 das
como monodroga.

En enfermedad de
Hodglcin y linfomas no
Hodgkin, respuestas del
30%.
AGENTES
ANTIBITICOS

Son
un
grupo
diverso de drogas naturales
cuya obtencin es similar a
los antibiticos, producto
del
metabolismo
bacteriano, y otros se han
desarrollado sintticamente

como una modificacin de


estos productos naturales,
gracias al conocimiento de
la relacin entre la
estructura y su actividad
farmacolgica.

Clasificacin
Antraciciinas
r

D
o

x
o
r
u
b
i
c

m
a
*
D
a

u
n
o
r
u
b
i

c
i
n
a
Idarubicina
Epirubicina

Antracenediona
Mitoxantrona
Antrapiorazole

L
o
s
o
x
a

n
t
r
o
n
e

O
T
R
O
S

Bleomicina

Dactinomicina
ANTRACICLINAS

El uso de estos
agentes antibiticos es muy
extenso en quimioterapia

para el tratamiento de
enfermedades neoplsicas
desde la dcada de los
sesentas. Estn constituidas
por un pigmento aglicona,
un
amino
azcar
(daunosamine)
y
una

cadena lateral. El anillo


planar de semiquinona
facilita la intercalacin
dentro del DNA entre dos
pares de bases, obtenindose rupturas simples y
dobles de su cadena, siendo

esto un evento clave para la


accin de las antraciciinas.
(Fig. 104.7).
Efectos
farmacolgicos

Daunorrubicina
y
doxorubicma provienen del
grupo
streptomyces
especies y entre ellas se
diferencian por el cambio
en la orientacin de la
cadena (ke- tol versus

keiona), la estereoqumica
del azcar adherido y la
presencia o ausencia lateral
de un grupo me- toxi sobre
la estructura del anillo (fig.
104.8). Las antraciciinas de
segunda
generacin

(idarrubicina
y
epirrubicina) son sintticas y
fueron creadas para evitar
la toxicidad cardaca y
mejorar
la
actividad
antitumo-

ral. Existen compuestos


liposomales
de
doxorrubicina
y
daunorrubicina que tienen
la ventaja de ser ms liposolubles, disminuyen la
toxicidad al administrarse

en dosis ms bajas y
poseen mayor efecto
teraputico al alcanzar
elevada concentracin y
largo tiempo de accin.

El mecanismo de
accin ms aceptado es su
interferencia
con
la
topoisomerasa
II
en
regiones
transcripcionalmente
activas
provocando

rupturas de la cadena; por


otro lado, estabilizan los
complejos
topoisomerasa-DNA,
mantenindose en forma
permanente
estas
rupturas, a travs del

proceso de intercalacin
dentro del DNA. Las
antraciclinas generan radicales libres intermedios
relacionados con la reduccin qumica de la droga
y el hierro intracelular,

produciendo perxido de
hidrgeno y radicales
hidroxi, los cuales causan
dao oxidativo de las
protenas
celulares.
Adems
se
describe
peroxidacin de la mem-

brana celular y lpidos


mitocondriales,
una
accin ci- totxica en la
superficie
celular
e
inhibicin de la sntesis
de glutationa.

Farmacocintica
Las antraciclinas
se
administran
nicamente
por
va
intravenosa debido a su
accin vesicante; solo la

idarrubicina, que tiene


mayor liposolubilidad, se
puede ingerir y a pesar de
su absorcin errtica es
posible obtener altas
concentraciones
del
metabolito
activo

idamibicinoLLa
distribucin es rpida en
los tejidos perifricos,
proporcional
a
la
concentracin 'de DNA
existente en las clulas.
La unin con albmina no

es
importante
y
generalmente no entran al
LCR,
excepto
la
idarrubicina que alcanza
concentraciones del 1 a
13% de la dosis. El
metabolismo se realiza en

el hgado gracias a
ubiquitous
aldoketoreductasas,
tranformndolas
en
daunorrubicinol,
doxorrubicinol,
epirrubicinol
e

idarrubicinol al reducir la
ketona en el carbn 13 a
derivados 13S-hjdidro. La
daunorrubicina
e
idarrubicina son ms
rpidamente
metabolizadas.
La

epirrubicina es conjugada
a cido glucornico y
debido a esta conversin
presenta
menor
mielotoxicidad
y
cardiotoxicidad;
los
metabolitos no tienen

actividad
antitumoral
excepto el idarrubicinol.
La excrecin primaria es
por va biliar alrededor
del 40 a 50% y por el
rin apenas el 4 a 5% de
la dosificacin en un

lapso de 5 das. La
disminucin de la dosis
ante falla heptica sigue
siendo controversial, pero
en forma conservadora se
reduce la doxorrubicina
en un 50% con bilirrubina

de 1.5 a 3 mg/dL o apenas


se administra el 25%' de
la dosis si la bilirrubina es
mayor de 3 ma/dL.
Farmacopatologa

Las clulas de
mdula
sea
son
rpidamente afectadas y
representa la toxicidad
aguda dosis limitante de
las
antraciclinas,
primariamente se afectan

los
neutrfilos,
la
mielodepresin se instaura
a los 7 das y el efecto
mximo se aprecia del da
10
a
14
de
la
administracin,
la

recuperacin es completa
entre los das 21 a 28.
La
mucosa
aerodigestiva debido a su
rpida proliferacin se
afecta intensamente; hay

nusea
y
vmito
moderados 1 2 horas
despus del tratamiento,
diarrea,
mucositis
y
anorexia 5 a 7 das luego.
La cardiotoxicidad aguda
es rara y se presenta con

cambios
electrocardiogrficos
inespecficos,
puede
incluir
pericarditismiocarditis
y
falla
cardaca congestiva. La
toxicidad cardaca crnica

est relacionada con todas


las
antraciclinas
y
depende de la dosis
acumulativa
(doxorrubicina
550
mg/m2, da toxicidad en el
7% de pacientes, la

daunonubicina
550
mg/m2, la idarrubicina 290
mg/m2, la epirrubicina 700
mg/m2). Es necesario
monitorizar al paciente
con electrocardiograma,
ecocardiograma
y

angiocardiografa
radionuclear para medir la
fraccin de eyeccin del
ventrculo izquierdo y
suspender el tratamiento
ante cambios en las
pruebas.

La
etiologa
probable es por formacin
de radicales libres; se
utiliza el dexrasoxane
como antagonista, sin
disminuir
la
eficacia
antitumoral de la doxorru-

bicina, su mecanismo de
accin puede ser por
barrido o prevencin en la
formacin de radicales
libres. La extravasacin
de las drogas producen
necrosis tisular. Otras

toxicidades
son:
hiperpigmentacin, rubor
facial, anafilaxia, alergias
y
conjuntivitis
con
excesivo lagrimeo.
DOXORUBICINA

Es la droga ms
ampliamente usada del
gmpo como antitumoral
generalmente
en
combinacin con otros
frmacos. Tiene una vida
media inicial alfa de

1.

6 horas y p de
16.7 horas, los
metabolitos
presentan
vida
media alfa de 3.3
horas y {3 de 31.7
horas.

Interaccin con otras


drogas:
2.

Con ciclosporina
puede inducir a
coma o
convulsiones.

3.

4.

El fenobarbital
incrementa su
eliminacin y
disminuye su
eficacia.
La
estreptozotocina

5.

inhibe el
metabolismo
heptico de la
doxorrubicina.
Vacunas de virus
vivos en pacientes
tratados pueden

6.

desarrollar
la
enfermedad.
Junto a la
ciclofosfarruda
incrementa la frecuencia de cistitis
hemorrgica.

7.

8.

Con
la
6
mercaptopurina
aumenta la toxicidad heptica.
La radioterapia
en
mediastino
incrementa
la

toxicidad cardaca
y hematolgica.

La dosis
acumulativa para producir

cardiotoxi- cidad baja a


400 mg/m2.
Usos,
dosis
y
administracin

Intento curativo

1.

Leucemia
linfoblstica
aguda del adulto,
rgimen
MRC
UK, remisiones
completas
del
84%; en el nio,

el rgimen BFM
86, da remisin
completas
del
71%. El HEAVD
utiliza
slo
doxorrubicina

2.

como
antracidinas.
Linfpma
no
Hodgkin de grado
intermedio
de
malignidad y de
alto grado. En la

mayora
de
esquemas
de
quimioterapia
(CHOP, MACOPB,
CABOPP,
ProMACE/CytaBOM, mBACOD,

COP-BLAM), se
obtienen
respuestas
completas entre
53 a 86% de
pacientes,
con
sobrevida a los 3

3.

aos entre 51 a
70%.
Enfermedad de
Hodgkin.
esquema ABVD,
da respuesta del
82% y sobrevida a

4.

los 5 aosjdel
73%.
Cncer de mama,
como tratamiento
adyuvante,
esquema CAF y
AC. Este ltimo

5.

produce 62% de
sobrevida libre de
enfermedad
en
pacientes
operadas.
Cncer
de
pulmn de clulas

pequeas estadio
limitado, esquema
ACE,
respuesta
global en un 70 a
80% de pacientes
con
respuestas
completas
del

6.

40%.
En osteosarcoma,
tratamiento
adyuvante,
rgimen T 10,
66% de pacientes
libres
de

7.

enfermedad a 2
aos.
Sarcoma
de
tejidos blandos,
como adyuvante y
tumores
germinales
de

testculo y ovario.
Actualmente poco
utilizados.

1.

Recidivas
de
leucemias agudas,
mltiples esquemas
que
contienen
doxorrubicina.

2.

Mieloma
mltiple, esquema

Intento paliativo

3.

VAD y C- VAMP,
respuestas
objetivas del 74%.
Cncer de vejiga,
esquema M-VAC,
respuestas

4.

completas entre el
24 y 36%
Cncer de mama
avanzado,
esquema CAF. da
respuesta del 49 a
64%.

5.

Sarcomas
metastsicos,
mesotelioma.
tumor carcinoide,
tumores de cabeza
y cuello, hgado,
pulmn, pncreas,

estmago
tiroides.

La dosis es de 50 a
75 mg/mVd. IV cada 21 a
28 das en los diferentes
esquemas
de

quimioterapia o dosis de
25 a 30 mg/mVd. IV por 2
3 das consecutivos cada
3 4 semanas. Tiene
estabilidad por 8 horas. La
doxorrubicina liposomal
se usa en dosis de 20

mg/mVd.
semanas.

IV

cada

DAUNORUBICINA
Fue la primera
antraciciina utilizada, la

falta de un grupo hidroxil


la hace menos polar y ms
soluble
que
la
doxorubicina,
su
aplicacin generalmente es
en
enfermedades
hematolgicas. La dosis

acumulativa limitante para


producir cardiotoxicidad
es de 550 mg/m2. La
interaccin
con
otras
drogas es similar a la
doxorubicina.

Usos,
dosis
administracin

Intento curativo
1.

Leucemia
linfoblstica
aguda,
rgimen

2.

MRC-UK,
respuesta
completa del 84%.
Leucemia
mieloctica aguda,
rgimen
DAT,

3.

remisiones del 50
a 60%.
Linfornas no Hodgkin.
Intento paliativo

1.

Recidiva de
leucemias
linfoblstica
y
mieloctica
agudas, en varios
esquemas.
Est

2.

indicada
en
eritroleucemia.
Sndromes4.
mielodisplsicos.
3.
Sarcoma
de
Ewing, esquema
VAC, sobrevida

en el 55 a 70% de
pacientes.
Tumor de Wilms y recidiva
de linfomas.

debe

La medicacin se
aplicar cada 4

semanas pues la toxicidad


hematolgica tarda en
recuperarse con un nadir
entre los 14 a 21 das y
recuperacin entre 21 a 28
das. La dosis es de 45
mg/m2/d. IV por 3 das

sobre todo en leucemias.


La Daunorubicina liposomal se utiliza en dosis
de 40 mg/rrr/d. IV cada 2
semanas.
EPIRUBICINA

Es
un
estereoismero sinttico
de la doxorubicina, difiere
nicamente
en
la
orientacin del grupo 4hi- droxil del azcar
amino; tiene el mismo

espectro antitu- moral que


la doxorubicina
pero
produce menor toxicidad
aguda y por lo tanto se
aplica en dosis ms altas
pues la toxicidad cardaca
se presenta sobre los 700

mg/rrr. Es metabolizada
conjuntamente con cido
glu- cornico y algunos
metabolitos son activos; la
vida media tiene dos fases:
la a dura 0.6 horas y la (3
40 horas. La excrecin es

mayoritariamente por va
biliar.
La
toxicidad
limitante es la mucositis.
La interaccin con otros
frmacos es igual aquella
de la doxorubicina.

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o
1.

Se utiliza en
leucemias agudas,
en varios esquemas
con

2.

respuesta similar a
la doxorubicina.
Cncer de mama,
esquema EEC,
con sobrevida
similar a CAF o
junto a taxanos.

3.

4.

Cncer de
pulmn de clulas
pequeas limitado, esquema
CEV.
Sarcomas de
tejidos blandos,

tratamiento
adyuvante,
esquema
MEI,
68% de pacientes
vivos sin recidiva
a los 21 meses.

Intento paliativo
1.

Cncer gstrico,
esquema
ECF,
71% de respuesta,
12% de respuesta
completa, con so-

2.

brevida del 30% y


10% a 1 y 2 aos
respectivamente.
Cncer de cabeza
y
cuello,
tratamiento
neoadyuvante,

respuesta
completa
enfermedad
metastsica
20%enfermedad
localmente

en
3.
del
y

avanzada
del
66%.
Mesotelioma
como monodroga
y en esquema EC
da respuesta del
30%
con

4.

sobrevida de 14
meses.
Cncer de ovario,
esquema TPE, con
respuesta objetiva
del
88%
y

5.

respuesta
completa del 76%.
Adenocarcinoma
de
endometrio,
esquema
TPE,
respuesta de] 87%

con
respuesta
completa del 38%.
La dosis de la
epirrubicina
en
los
diferentes
esquemas
flucta entre 75 a 90

mg/nr/d. IV cada 21 das o


puede dividirse la dosis en
dos das de administracin.
IDARUB1 _INA

Producto sinttico,
estereoismero
de
la
daunorubicina, tiene menor
cardiotoxicidad que esta.
Produce incremento en el
tiempo y concentracin de
rupturas del DNA. Las

clulas expuestas a otras


antraci- clinas e incluso
resistentes
a
la
doxorubicina pueden ser
sensibles a la idarrubicina.
Al administrarse va oral,
su metabolito idarrubicinol

desarrolla
actividad
antitumoral y logra altas
concentraciones por el
efecto de primer paso en el
hgado. La unin a la
albmina es mayor que las
otras antraciclinas (97%) y

penetra a) LCR entre el 1 y


13% de la dosis. La vida
media es de 6 a 9.4 horas y
administrado por va oral
esta se incrementa (14 a 35
horas). Es excretado por la
bilis
en
su
mayor

porcentaje y por la orina se


elimina slo el 15% del
frmaco.
Tiene
incompatibilidad con la
heparina,
produciendo
precipitacin; las otras
interacciones

farmacolgicas
son
similares a la doxorubicina.
Usos,
dosis
administracin

Intento curativo
1.

Leucemia
mieloctica aguda,
rgimen BF- 12,
respuesta
completa del 79%.

Intento paliativo
1.

Recidiva de
leucemias varios
esquemas poliquimioterpicos.

2.

Cncer de mama
linfomas no Hodgkin.

La dosis es de 12
mg/mVd. IV por 3 das
cada 3 semanas. Por va
oral sta es de 45 mg/rrr/d.

por 3 das cada 28 das, da


respuestas de hasta el 37%
en tumores previamente
tratados
con
otras
antraciclinas.
MITOXANTRONA

Derivado sinttico
de la antracenodiona, carece del azcar moety de
las antraciclinas pero retiene la estructura del
anillo planar policclico
aromtico (g. 104.8) que

permite la intercalacin en
el DNA; tiene gran
afinidad sobre las regiones
ricas en bases pares de GC y por esta razn no produce radicales libres de
quinona, disminuyendo su

capacidad
cardiotxica.
Acta inhibiendo las topoisomerasas para obtener
rupturas de la cadena del
DNA.
Los
efectos
cirotxicos
son
ciclo
especficos en clulas en

fase Gl y G2. El
mitoxantrone se distribuye
rpidamente en la sangre y
los tejidos, obtenindose
altas concentraciones en
bazo,

corazn y mdula sea; se


liga a las protenas plasmticas en el 78% de .la
dosis; la vida media promedio es de 5.8 horas y su
metabolismo es a nivel
heptico, para luego ser

eliminado por va biliar en


un 25%, la va renal excreta
slo el 11% sin alteraciones.
Presenta
interacciones con otras
drogas de manera similar a
la doxorubicina, a ms de

sinergismo
con
la
citarabina.
La
mieiotoxicidad es la dosis
limitante del mitoxantrone,
la cardiotoxici- dad es
menor que doxorubicina y
la toxicidad en otros

rganos es similar.
Usos,
dosis
y
administracin
Intento curativo

1.

Leucemias:
mieloctica
aguda, pro mi el
oc tica aguda,
monoctica aguda
y eritroide aguda,
en
vanos

esquemas.
En
leucemia mieloctica aguda, el
rgimen MCRAML-12 10 da
remisin
completa en el

85%
de
pacientes.
Intento paliativo

1.

2.

Recidiva
de
leucemias agudas
y
leucemia
mieloide crnica.
Linfomas no
Hodgkin
y
enfermedad
de

Hodgkin
recidivantes, con
respuesta similar a
esquemas
que
contienen
doxorrubicina
o
cuando
han

3.

recibido
antes
antraciclinas.
Sarcomas de
partes
blandas,
esquema MMM,
53% de respuesta
objetiva en enfer-

4.

medad
metastsica.
Cncer de vejiga,
cabeza y cuello,
hgado, pulmn,
ovario y prstata.

La
dosis
del
mitoxantrone es de 12
mg/irf/d. IV das 1 a 3 en
combinacin con citarabina
para leucemia mieloctica
aguda. En otros tumores se

utilizan 12 mg/m1/d. JV por

1 Leucemia
linfoblstica
aguda, en
esquemas multi
droga MTZ-AraC.

un solo da cada 21 das.


BLEOMICINA
Las
bleomicinas
constituyen un grupo de
poli- pptidos antibiticos

extrados del strepthomyces


ver- ticillus, clnicamente
se utiliza la bleomicina A2.
Produce rupturas simples
de las bandas del DNA. que
resultan
al
formarse
radicales libres por el

complejo bleomicina-Fe(II)
intercalado
entre
las
cadenas opuestas de DNA.
Las clulas son sensibles a
la bleomicina en fase G2 y
M del ciclo celular y las
que no estn en ciclo

celular incluso pueden ser


ms sensibles a su accin.
15 U/I del frmaco
por va IV dan concentraciones en plasma entre 1 a
10 raU/mL, la vida media

plasmtica es de 3 horas.
Es tomada por la clula e
mactivada lentamente por
la aminohidrolasa. esta enzima tiene niveles bajos en
pulmn y piel, de ah su
alta toxicidad en estos

rganos. Aproximadamente
las
2/3
partes
son
excretadas por los riones,
siendo alterada por otras
drogas nefrotxicas. Por
va IM se obtiene la tercera
parte de concentracin que

por
va
IV
e
intracavitariamente
la
concentracin es muy alta,
como 10 a 22 veces y se
absorbe a la circulacin el
45% de la dosis.

La
toxicidad
frecuente
es
hipersensibilidad
con
urticaria, edema periorbital
y espasmo bronquial. La
dosis limitante es la fibrosis
pulmonar, presente en el

30% de casos que reciben


sobre los 400 mg/nf de
bleomicina. cursa con rales,
roncus, frote pleural, disminucin de la capacidad
pulmonar y disnea. La
resolucin
de
la

simomatologa.
al
suspender la bleomicina,
puede tornar varios meses
pero si progresa es fatal.
Otras toxicidades son:
mielodepresin moderada,
fiebre en 20 a 50%,

hiperpigmentacin,
eritema,
alopecia,
accidentes
cerebro
vasculares y hasta infarto
miocrdico. La interaccin
con otras drogas es similar
a la doxorubicina.

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3.

En linfomas no
Hodgkin
de
clulas grandes, el
esquema

MACOP-B
da
respuesta
completa en el 80% y
el
rgimen
ProMACE/CytaBOM el 6980%.

2.

Enfermedad de
Hodgkin,
esquema ABVD,
respuesta
completa en el
82% y en el rgimen Stanford V la

3.

sobrevida global a
3 aos es del
96%.
Tumores
germinales
de
testculo y ovario,
el esquema PEB,

respuesta
completa en el
83% de pacientes.
Intento paliativo

1.

2.

Intracavitano en
pleura, pericardio
y peritoneo.
Linfomas no Hodgkin de
clulas pequeas.
3. Cncer de cabeza
y cuello, esquema

4.

BEC 66% de
respuesta objetiva
con 20% de respuesta completa.
Recidiva de
cncer testicular y

en
micosis
fungoides.
La dosis IV es de
10 a 20 UI/m2/d. IV
semanal por 12 semanas o
15 UI/m2 en infusin

continua de 24 horas por 4


o 5 das. Se utiliza dosis de
mantenimiento
en
enfermedad de Hodgkin, 5
Ul/d semanalmente. La
aplicacin intracavitaria es
en dosis de 30 a 60 UT, se

deja el frmaco por 24


horas y luego se drena.
LOSOXANTRONA
de

Pertenece al grupo
Jos antrapirazoles,

similares estructuralmente
a las antraciclinas pero que
forman menor cantidad de
radicales libres y no
poseen
cardiotoxicidad.
Tampoco
tienen
especificidad de unin con

las bases pares ricas en GC del DNA, solo causan


citotoxicidad al inhibir
topoisomerasa II, pero con
actividad
antitumoral
comparable a la doxorrubicma y mayor que el

mitoxantrone. Se liga a las


protenas plasmticas en el
80 al 84%, es metabolizado en el hgado y apenas el
12 a 18% es excretado por
los riones con una vida
media terminal de 12 a 26

horas. En el cncer de
seno muestra igual eficacia
que la doxorrubicina.
CIA

DACTIN

OMI

Fue el primer
antibitico
usado
clnicamente
como
antitumoral. Se obtiene del
streptomyces parvu- lus,
de color amarillento, su
frmula (fig. 104.8), es

idntica a dos pequeos


polipptidos
cclicos,
contiene la fenoxazon.
planar (cromforo) que le
permite intercalarse entre
dos pares de bases del
DNA con preferencia por

la guanina, resultando en
bloqueo funcional del
RNA polimerasa y por
ende de la transcripcin
del DNA. Luego de
administrado el frmaco
alcanza concentraciones

altas en mdula sea,


clulas
tumorales,
glndula
submaxilar,
hgado y rin; se liga
extensamente
a
las
protenas plasmticas con
una vida media de 36

horas y es excretado en
gran porcentaje por la va
bilio-fecal,
siendo
la
eliminacin renal menor al
10%. La interaccin con
otros medicamentos es
asimilable
a

doxorrubicina,
pero
interfiere la determinacin
sangunea de los niveles
de antibiticos, adems
junto con anestsicos
incrementa la toxicidad
heptica.

En
cuanto
a
toxicidad,
la
mielosupresin es la dosis
limitante con un nadir
entre los 14 y 21 das que
se recupera entre los das
21 a 28, afectando pla-

quetas y leucocitos. La
anemia generalmente es
tarda: nusea y vmito
pueden ser severos hasta
20 horas luego de
administrarse; la mucositis
al 5 a 7 da; diarrea,

lceras gastrointestinales y
hepatoxici- dad. Adems:
hiperpigmentacin, acn,
alopecia,
anafilaxia,
hipocalcemia,
fatiga,
letarga
y
fiebre
ocasionales.

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o

1.

Tumor de Wilms,
esquema VACD,
68% libre de
enfermedad a 5
aos cuando es
localizado
en
hueso.

Rabdomiosarcom
a
y
otros
sarcomas de partes
blandas,
como tratamiento
adyuvante
el
esquema VACD.

3.

4.

Sarcoma
de
Ewing,
el
esquema VACD +
JE, Cy(V)ADIC.
Osteosarcoma,
tratamiento
adyuvante,
es-

5.

quema TIO da el
66% libre de
enfermedad a dos
aos.
Tumor germinal
de
ovario,
esquema POMB-

6.

ACE, el 89%' de
sobrevida con seguimiento de 4
aos.
Coriocarcinoma,
el
esquema
EMACO con 80%

de
respuesta
completa.
Intento paliativo
1.

Recidiva de
leucemias agudas,

2.

en esquema con
multidrogas.
Metstasis de
sarcomas
de
tejidos blandos,
esquema VACD,
respuesta objetiva

3.

el
52%
y
completas
del
12%.
Osteosareoma
recidivante,
sarcoma de Kaposi, cncer de

vejiga,
seno,
ovario y testculo
recurrente.

La dosis de la
dactinomicina es de 15

ug/Kg o 400 a 600


ug/m2/d. IV mximo por 5
das.

AGENTES
ANTIMICROTBULOS
Los microtbulos
son parte integrante del citoesqueleto
celular,
indispensables para la
formacin
y

funcionamiento del huso


mittico. Son cilindros de
13
protofilamentos
ordenados
longitudinalmente,
ubicados uno al lado del otro,
cada uno constituido por

dmeros de tubulina a y b;
existen 6 isotipos similares
de ambas tubulinas cada
uno codificado en un gen
diferente, con Vocalizacin
y funcin distintas. El ensamblaje de la tubulina

requiere dos molculas de


trifosfato de ganosina
(GTP) y cuando una
molcula
se
une
fuertemente a la tubulina
a, la tubulina b intercambia rpidamente GTP

por difosfato de ganosina


(GDP) libre. El GTP es
necesario slo en el crecimiento
final
de
microtbulos.

Los
agentes
antimicrotbulo son dos
tipos
de
frmacos:
alcaloides de la vinca y
taxanos, que detienen la
divisin
celular
en
metafase (principal ac-

cin) por rompimiento de


los microtbulos, sobre todo del buso mittico,
adems alteraciones en la
quimiotaxis,
el
citoesqueleto y membrana
celular, funcin secretora,

transporte
intracelular,
fijacin y reconocimiento
de receptores.
ALCALOIDES DE
LA VINCA

Son
alcaloides
naturales o semisintticos
procedentes de la planta
pervinca (Vinca rosea
Linn). Muchos derivados
han sido estudiados desde
finales de los aos 50s y

slo cuatro han tenido


aplicacin clnica como
antineoplsicos:
vincristina (VCR). vinbiastina (VBL), vindesina
(VDS) y vinorelb-ina
(VRL). Son molculas

dimricas
asimtricas
compuestas
por
dos
unidades mullianilladas: el
ncleo

vindolina, un dihidroindol
y, la otra el ncleo de
cata- rantina, un indol;
unidos por un puente
carbono-carbono
(fig.
104.9). Los compuestos
primarios VCR y VBL

son idnticos excepto


porque el primero posee
un grupo forrnyl y el
segundo el grupo metyl en
el ncleo de vindolina,
VRL
y
VDS
son
derivados semisintticos

de la VBL.
Efectos
farmacolgicos
La tubulina es el
sitio de unin de los
alcaloides de la vinca,

generando ruptura de los


microtbulos
especialmente los del
huso mittico lo cual
produce bloqueo de la
mitosis en metafase tanto
en clulas tumorales como

normales.
Se
han
identificado dos sitios de
ligadura, uno de alta
afinidad y otro de baja
afinidad, siendo diferentes
los sitios de unin de
aquellos de la colchicina,

taxanos, podofilotoxmas y
GTR Los de alta afinidad
estn en las terminaciones
de los rrcrotbulos,
requieren concentraciones
efectivas
bajas
del
frmaco
y
son

responsables
de
la
polimerizacin
de
la
tubulina; mientras que los
sitios de baja afinidad
estn ubicados en la pared
de los rrcrotbulos. se
encargan
del

desenrrollarruento
y
formacin espiral de los
microtbulos.
La ausencia del
huso mittico dispersa los
cromosomas
en
el

citoplasma
o
forma
grupos
anmalos,
impidiendo su separacin
comecta dando muerte celular.
Adems,
los
alcaloides de la vinca
pueden
alterar
la

estructura y funcin de las


membranas lipdicas por
su propiedad hidrofbica
ocasionando ruptura celular. La accin sobre la
tubulina en los diferentes
tejidos
depende
de

cofactores
como
las
protenas asociadas a
microtbulos,
diferente
permeabilidad y retencin
en los tejidos, formacin y
estabilidad de complejos
alcaloides de la vinca-

tubulina y concentracin
variable de GTP. La
vinblaslina tiene mayor
retencin ceiuiar que los
otros alcaloides por su
diferente liposol ubiJidad.

Farmacocintica
La absorcin oral
de VCR y VBL es imprevisible por lo que no se
utiliza, la VRL se absorbe
en un 30% de la dosis.

Luego de administrarse IV
en bolus se obtienen
concentraciones de 100 a
500 nM, muestran un
patrn
trifsico
de
eliminacin
plasmtica.
En la fase A con duracin

de apenas 5 minutos se
unen a las protenas
plasmticas en un 48% y a
elementos
sanguneos,
especialmente
a
las
plaquetas que tienen altas
concentraciones
de

tubulina, la liberacin de
esta unin primaria es
lenta y representa la fase
B que dura entre 50 a 160
minutos. La vida media
terminal ocurre entre 20 a
85 horas (VDS es la de

ms corta vida media terminal 20 a 24 horas).


Penetra pobremente al
LCR
con
una
concentracin 30 veces
menor que la sangunea.
El metabolismo es a nivel

heptico y para VBL y


VDS por intermedio del
citocromo
P450
excretndose por ,1a va
biliar sobre el 80% (40%
son metabolitos), la va
renal representa el 15% de

eliminacin y sin cambios.


Interacciones
otras drogas
1.

La
Asparaginasa

con
L-

debe
ser
administrada 12 a
24 horas luego de
alcaloides de la
vinca,
pues
reduce
el
metabolismo

2.

heptico
sobre
todo de VCR y
aumenta la toxicidad.
Incrementa la
concentracin
intracelular
del

metotrexate
y
bloquea su salida
de las clulas, con
concentraciones
mnimas
de
alcaloides sobre
todo VCR y VBL.

3.

Disminuyen la
entrada a la clula
de
epipodofilotoxinas,
dando
menor
citotoxici- dad.

4.

La concentracin
sangunea
de
fenitona
es
disminuida entre
24 horas a diez
das luego del
tratamiento con

5.

VCR y VBL,
provocando crisis
convulsivas.
Disminuyen la
biodisponibiiidad
de la di- goxina.

6.

La eritromicina y
otros
bloqueaaores del
P450 aminoran el
metabolismo de
los alcaloides de
la
vinca,

incrementando su
toxicidad.
7.

La VBL antes de
bleomcina aumentan

efectos, pero
se ha descrito
sus

sndrome
de
Raynaud.
Farmacopatologa
HEMATOLG1C
A: la granulocitopenia es
la dosis limitante para

VBL, VDS y VRL con un


nadir entre 5 a 10 das y
recuperacin a los 7 a 14
das. La VCR se tolera
mejor y su nadir ocurre a
los 10-14 das. Se presenta

anemia y trombocitopenia
variables.
GASTROINTESTI
NAL: constipacin, dolor
abdominal, leo paraltico,
anorexia, nusea y vmito

moderados,
diarrea,
sangrado digestivo y la
VCR provoca necrosis
intestinal
y
hasta
perforacin.

RENAL: retencin
urinaria, sndrome de
secrecin inadecuada de
hormona antidiurtica. La
VRL cistitis hemorrgica
y la VCR disuria y
polaquiuria.

PULMONAR:
crisis de broncoespasmo
minutos u horas despus
de la aplicacin, esta
reaccin es ms frecuente
a,
administrarse
con
mitomycina C. Tambin

disnea progresiva
terapia crnica.

con

CARDIACA:
hipotensin
o:hipertensin,
dolor
torcico, incluso infarto

miocrdico, presentacin
rara
en
esquemas
multidroga irradiados -en
mediastino.
NEUROLGICA:
es dosis limitante para la

VCR
y
en'
menor
porcentaje para la VDS,
primero
ocurre
dao
sensorial y parestesias,
dolor neurtico, debilidad
motora,
reflejos
tendinosos disminuidos,

pie cado, dificultad en la


marcha, ataxia y parlisis.
En pares craneales dolor
mandibular, farngeo, de
glndula partida; ceguera
cortical y atrofia ptica;
dolor seo, mialgias. En

nios, convulsiones y
hasta coma. La toxicidad
de VBL, VRL es menor.
MISCELANEOS:
fiebre, cefalea, fatiga,
alopecia, rash, necrosis

con
extravasacin,
hipersensibilidad
y
anafilaxia, amenorrea y
azoospermia.
Usos,
dosis
y
administracin

Vincristina
1.

Leucemia
linfoblstica
aguda en nios y
adultos
como
parte
de
los

regmenes
ms
utilizados: BFM,
MRC-UK
con
remisiones
completas entre el
71 a 84% de
pacientes.

2.

Enfermedad de
Hodgkin,
esquema MOPP,
respuesta
compieta del 67%
con
sobrevida
global del 66% a

5 aos. Rgimen
Stanford V.

3.

Linfoma no
Hodgkin,
esquemas CHOP,
CVP, MACOP-B,
ProMACE/CytaB
OM,
VANDERBILT,

COMLA,
mBACOD,
COP/BLAM.
respuestas
completas entre
el53 a 86% y con
sobrevida a 3

4.

aos del 51 a
70%.
Mieloma
mltiple,
esquemas VAD y
M2,
respuestas
objetivas del 74%.

5.

En neoplasias
infantiles: tumor
de
Wilms,
esquema
VAC,
sobrevida libre de
enfermedad a 4
aos es alrededor

del 80%. Sarcoma


de
Ewing,
esquema VACD,
sobrevida libre de
enfermedad a 5
aos es del 68%.
Rabdo-

miosarcoma,
esquema
VAC,
sobrevida libre de
enfermedad a 3
aos 69%. En
estos tumores la
quimioterapia se

6.

acompaa de radioterapia.
Se utiliza en
cncer de pulmn
de
clulas
pequeas
en

esquemas
multidroga.
La dosis de VCR en
adultos es de 1.4 mg/mVd.
IV en boius de un minuto
en la mayora de esquemas

de quimioterapia y como
dosis mxima 2 mg/ixrd.
Generalmente se aplica
cada semana. En-nios la
do sis puede ser de 2
mg/irr/d.
La
administracin en infusin

continua^permite
usar
dosis menores con mejores
resultados y ia dosis puede
ser 0.25 a 0.5 mg/m2/d. en
infusin continua por 5
das. La administracin

intra- tecal de VCR. es


invariablemente mortal.
Vinblasina.
1.

Enfermedad de
Hodgkin, esquema

2.

ABVD o ClxIVPP
con
sobrevida
libre de recidiva a
10 aos del 71%.
Linfoma
Linfoctico,
nodular y difuso y

3.

linfoma
histioctico,
esquema ACVB.
Cncer testicular,
el esquema PVB
da
67%
de
respuestas

completas; VAB-6
en nosemi- nomas
a el 83% de
respuestas
completas y en
seminomas 86%.

4.

Cncer pulmonar
de clulas nopequeas,
esquema
MVP,
con
respuestas
globales del 32 a
52% y sobrevida

5.

media de 8 a 10
meses.
Cncer de vejiga,
esquema M-VAC,
respuestas
completas
globales del 72%.

6.

Se utiliza VBL en
cncer de cabeza y
cuello
y
en
esquemas
paliativos
de
cncer de mama,
coriorcarcinoma,

sarcoma
de
Kaposi y micosis
fungoides.
La dosis habitual de
VBL en la mayora de esquemas es de 6 a 8

mg/m2/d. IV dos das en el


ciclo, cada 3 4 semanas.
En el cncer de vejiga se
usa 3 mg/nr/d. IV. Se
administra en bolus de 1
minuto.
En
infusin

continua pierde la eficacia


sobre el 10% de la dosis.
Vindesina
3.

Cncer pulmonar
de
no-pequeas
clulas
en
el
esquema MVindP

2.

da
respuesta
global del 46%
con
sobrevida
promedio de 9
meses.
Cncer de cabeza
estadios III y IV,

esquema M-VEC,
respuesta global
del 75% con 35%
de
respuesta
completa y 16
meses de duracin
promedio.

3.

Cncer de vejiga
y cuello, esquema
neoadyuvante
CVFL, respuesta
global del 52%
con
15%
de
respuesta

completa.
La dosis de la VDS
es de 2 a 4 mg/m2/d. IV semanal o bisemanal en los
distintos esquemas de quimioterapia, adems se
utiliza en infusin continua

de 24 horas 1 a 2 mg/m2/d,
durante 1,2 o hasta 5 das
cada 3 o 4 semanas.
Vinorelbine
1.

Cncer avanzado
de mama,

2.

esquema VA con
respuesta
completa del 21%
y global del
74%.
Cncer
de
pulmn de clulas

no-pequeas,
esquema
VC,
respuesta global
del 33 % con
sobrevida de 11
meses.

3.

Mieloma mltiple
recidivante luego
de 1 2 esquemas
previos
como
monodroga
respuesta global del

33 % con duracin
de 10 meses.
La VRL se utiliza
en dosis de 25 a 30
mg/mVd. IV en 20
minutos semanalmente, ya

sea solo o en esquemas


combinados. Dosis orales
de 80 a 100 mg/m3 se dan
cada semana y se toleran
muy bien pero no se han
aprobado.

TAXANOS

Este
grupo
de
agentes interfiere con los
microtbulos por diferente
mecanismo que los alcaloides de la vinca. Su
investigacin arranca en
1963 y luego de 30 aos de

estudios tienen aplicacin


clnica en cncer de ovario,
mama y pulmn. El
paciitaxel al inicio fue
obtenido por extraccin y
purificacin del rbol tejo
americano Taxus bre-

vifolia. Actualmente, igual


que el docetaxei. es derivado semisinttico del 10
deacetilbaccatin III el cual
es un taxano precursor
inactivo del tejo europeo
Taxus baccata-L. Los

taxanos son steres complejos compuestos por un


sistema de anillos de taxano de 15 miembros
vinculados a un ster
cambiado de lado y
adherido en C-13 del anillo

(fig. 104.10), esto es


esencial para la actividad
antitumorai. Ambas
drogas se diferencian en la
substitucin del anillo
taxano de la posicin C-10
y en el cambio de lado en

el ster adherido en C-13.


Efectos
farmacolgicos
Los taxanos se
.iigan preferiblemente a los
microtbulos antes que a

los dmeros de tubulina,


ms especficamente al
aminocido terminal N 31
d la subunidad de la
tubulina B, alterando su
dinmica y evitando su
despohmerizacin,
en

presencia o no de factores
tales como GTP, MAPs e
incluso
despus
del
tratamiento con calcio o
bajas temperaturas. La
estabilizacin de los microrbulos
inhibe
la

organizacin
dinmica
normal de la red de
microtbulos esencial para
la int.erfase y funciones
celulares mitticas. Este
efecto lo realizan en
clulas en todas las fases

del ciclo celular y en


clulas en mito- sis
inducen una alineacin o
empaquetamiento anormal
de los microtbulos por
varias partes de la clula,
as como tambin forman

mltiples
steres
de
microtbulos durante la
mitosis.
Los
taxanos
inhiben la proliferacin
celular
mediante
un
bloqueo mittico sostenido
entre metafase y anaase.

El docetaxel se ensambla
mejor a los microtbulos y
es ms potente in vitro,
pero su toxicidad en
concentraciones iguales es
mucho mayor por lo que
generalmente se utiliza

menor, dosis. Finalmente


tambin se ha observado
que pueden inducir la
muerte
celular
programada.
Farmacocintica

Paciitaxel.- Luego
de la administracin TV
alcanza concentraciones de
0.6 a 13 uM, dependiendo
de la dosis, se liga a las
protenas en un 94 a 97.5%
y
se
distribuye

rpidamente en los tejidos


incluyendo Lquido asctico, pero no llega al
LCR; en el plasma tiene un
acla- ramiento bifsico: el
a que ocurre en 0.34 horas
y el b con una vida media

de
4.9
horas.
Es
metaboiizado en el hgado
por el sistema citocromo
P450, su mayor metabolito
es
ahidroxipaclitaxel, siendo
eliminado por la bilis,

apenas el 5 a 10 % es
excretado sin cambios por
la orina.
Docetaxel.La
concentracin de 3.6 ug/ml
se obtiene con 100 mg/nf,

en el plasma se liga a las


protenas en un 94%
principalmente
a
la
glucoprotena cida al,
albmina y lipoprotenas.
Se distribuye en todos los
tejidos excepto en CNS.

Con dosis de ms de 85
mg/m2
presenta
un
aclaramiento trifsico con
una vida media a, b y 1 de
4 minutos, 36 minutos y
11.1 horas respectivamente, es metaboiizado en

el hgado y eliminado en
las heces, de manera
similar al paclitaxel.
Interacciones con
otras drogas

1.

Aumento de la
neurotoxicidad al
administrarse
junto a cisplatino,
adems
se
incrementa
la
toxicidad

hematolgica
probablemente
interferencia
cisplatino en
metabolismo
paclitaxel
administrarse

por
de
el
de
al

2.

antes.
El ketoconazol
puede inhibir el
metabolismo de
los taxanos, al
igual que otras
drogas
que

interfieren con el
sistema citocromo
P450, pero a las
dosis habituales
este efecto es
mnimo.

3.

4.

La fenitona y el
fenobarbital
pueden acelerar el
metabolismo de
los taxanos.
Con doxorubicina
da
mayor

toxicidad cuando
se
administra
paclitaxel antes en
infusin de 74
hora.q estn nn se. ha
fP_mosrrarin
rlnramp.nte

en

la

infusin de 3
horas,
y
la
administracin de
doxorrubicina
previa incrementa
respuestas
y
cardiotoxicidad.

5.

Incrementan los
efectos citotxicos
de la radioterapia
Farmacopatologa

HEMATOLGICA
: la mielosupresin es la
dosis limitante, el nadir es
a los 8 y 11 das para
docetaxel y paclitaxel
respectivamente, adems
trombocitopenia y anemia

variables. Puede ocurrir


neutropenia febril.
GASTROINTESTI
NAL: nusea y vomito
moderados,
mucositis,
diarrea
y
sangrado

intestinal. Elevacin de
mansaminasas, bilirrubina,
fosfatasa alcalina.
CARDIOPULMON
AR: hipotensin asociada a
hipersensibilidad, arritmia,

taquicardia y hasta fibrilacin auricular. Rara vez


falla
y
taponamiento
cardacos.
A
nivel
pulmonar, disnea.

RENAL:
el
docetaxel
provoca
retencin de fluidos con
edema generalizado y
tercer espacio con derrames pleural, pericrdico y

ascitis, se presenta en un
10 a 15% de pacientes.
NEUROLG1CA:
es ms importante con el
paclitaxel, la neuropata
perifrica se presenta en el

62 %, debilidad, dolor de
manos y pies, dificultad
para movimientos finosjy
a! caminar, disminucin de
reflejos tendinosos. Los
iaxanos producen adems
mialgia, artral- gia, astenia

HIPERSENSIBILI
DAD; ocuire en un
porcentaje alto durante los
primeros minutos de la
administracin, por lo que
se usa corticoides para
prevenirla
Disnea,

broncoespasmo,
hipotensin, angioedema,
urticaria,
anafilaxis
y
puede ocurrir muerte.

MISCELANEOS:
alopecia, en tema rash.
flebitis.
Usos,
dosis
y
administracin

Los usos y dosis de


los taxanos se encuentran
en estudio hasta encontrar
las mejores aplicaciones
clnicas, pero el paclitaxel
tiene
trabajos
ms
adelantados.

Paclitaxel
1.

Es el tratamiento
de eleccin en el
cncer de ovario
en
cualquier
estado
de
la

enfermedad que
amerita en el
esquema PacliTcisplatino
da
respuesta
alrededor del 70%
con
sobrevida

libre
de
enfermedad de 14
meses en avanzados. El esquema
carboplatinopaclitaxol
en
cncer de ovario

previamente
tratado recidivante
proporciona una
respuesta del 41%.
Como monodroga
da respuestas entre
18 a 30 %.

2.

En el cncer de
seno
se
ha
convertido
en
tratamiento
de
primera eleccin
ya sea como terapia
adyuvante

usado en forma
secuencial luego
del esquema AC
(adriamicinaciclofosfa- mida)
por doce semanas
aplicado en forma

semanal y a la
dosis
de
80
mg/m2;
esta
misma forma de
administracin es
muy utilizada por
su baja toxicidad

en
enfermedad
recurrente
pero
nicamente como
monoterapia y por
tiempo indefinido
hasta
toxicidad
inaceptable.

3.

Cncer
de
pulmn de nopequeas clulas
primera lnea el
esquema carboPpacliT, respuestas
entre el 60 a 75 %

y sobrevida a un
ao del 60%. La
respuesta
como
monodroga es 21
a 24 %.

La
dosis
del
paclitaxel vara segn el
esquema utilizado y es de
135 o 175 mg/m2/d PV en
infusin continua de 3
horas cada 3 semanas,. En
el cncer pulmonar la dosis

usada es de 225 mg/mf/d


IV en 3 horas. Por las
reacciones
de
hipersensibilidad
es
necesario administrar antes
del
paclitaxel
difenhidramina, cimetidina

y dexa- metasona.
Docetaxel
1.

El docetaxel en
combinacin con
doxorubici- na o

epirubicina
o
ciclofosfamida
(esquemas TAC)
es el tratamiento
de primera lnea
en cncer de
mama
como

terapia adyuvante
y
mostr
ser
superior al clsico
esquema
CAE
(ciclofosfamida,
doxorubicina y 5fluoruracilo)

usado
durantye
mucos aos. Tanto
en
sobrevida
global como en
sobrevida libre de
enfermedad. La
dosis usada es de

2.

75 mg / rrf de
docetaxel,
aplicado con las
otras drogas cada
21 dias
En el cncer
pulmonar de no

pequeas clulas
es primera lnea
de tratamiento en
combinacin con
cisplatino
o
carboplatino, pero
como monoterapia

en
tumor
refractario
al
platino,
la
respuesta global
promedio del 32.5
%. el esquema
CDDP-DoceTda

respuesta alrededor del 62%.


En cncer de ovario
los resultados indican respuesta del 62% para el
esquema CDDP-DoceT.

Cncer de prstata
honnonorefractario, el docetaxel es tambin primera
lnea de'tratamiento combinado con carboplatino, de
igual manera es tratamiento
de primera lnea en el

cncer
de
estmago
combinado
con
5fluoruracilo y cisplatino.
La
dosis
como
monodroga es de 60 a 100
mg/m2/d. IV en infusin de
1 hora cada 3 semanas y se

debe
premedicar
dexametasona para evitar la
hi- persensibilidad. En la
mayora
de
esquemas
combinados la dosis es
similar.

ABREVIATURAS
ABVD:doxorubicina,
bleomieina, vinblastina
dacarbazine
.

ACVD:
doxorubicina,
ciclofosfamida, vindesina,
bleomieina
,

prednisolo
na.
AC:
ciclofosfa
mida,
doxorubici
na.

ACE:
ciclofosfamida,
doxorubicina, etoposide.
BEC:
bleomieina,
epirubicina, cisplatino.

CABOPP:
ciclofosfamida,
doxorubicina, VCR,
Bleomieina
.
prednisona,

procarbazina.
CAF:
ciclofosfamida,
doxorubicina, fluorouracilo.

CEV:
ciclofosfamida, epirubicina,
etoposide.
CHIVPP:
clorambucil,
vinblastina, procarbazi-

na,
prednisolon
a.
CHOP:
ciclofosfamida,
doxorubicina, vincris

CMF:
lofosfamida,
5fluo-

tina,
prednisona.
c'
metotrexato,
rouracilo.

COMLA:
ciclofosfamida, vincristina,
metotre
xato,
leucovorin.

COPBLAM: Vincristina,
bleomieina, doxorubici
na,
ciclofosfa
mida,
prednisona,

procarbazina.
CVAD:
ciclofosfamida, vincristina,
doxorubi-

cina,
dexametaso
na.
CVP:
ciclofosfamida, vincristina,
predniso

na.
Cy(V)ADIC:
ciclofosfamida, vincristina,
doxorubi
cina.
carmustina.

CVFL:
cisplatino,
vindesina, Sfluorouracilo,
leucovorina
.
DAT:

Daunomibicina, citarabina,
thioguanina.
DHAP:
cisplatino,
dexametasona. citarabina.

EC;
ciclofosfamida,
epirrubicina.
ECF;
epirubicina,
cisplatino, 5fluorouracilo.

EMACO:
etoposide,
metotrexato, actinomicina,
ciclofosfa
mida,
vincristina.
ESHAP:
etoposide,

cisplatino,
citarabina,
prednisolona.
RAM:

5fluorouracilo,
doxorubicina, mitomicina.
FAMTx:

FEC:
5fluorouracilo. leucovorina,
doxorrubicina,
metotrexat
o.

5fluorouracilo, epirrubicina,
ciclofosf amida.

HEAVD:
doxorrubicina,
asparaginasa, VCR,
dexametas
ona,
ciclofosfa

mida,
MTX,
mercaptop
urina.
HUMMP:
hidroxiurea,
etoposide, metotrexate,

EPE:

mercaptop
urina.
ifosfamida,
etoposide,
cisplatino.

'L6;

mBACOD;

citarabina,
thioguanin
a.
MTX,
bleomicina
,
doxorubici

na,
ciclofosfami
da,
vincristina,
dexametasona,

leucovorin
a.
MACOP-B:
metotrexat
o,
doxorrubic

ina,
ciclofos
famida,
vincristina,
prednisolo
na.

MEI:

bleomicina
.
mesna,
epirubicina
,
ifosfamida.

MMM;
mitomicina
,
metotrexat
e,
mitoxantro

MOPP;

ne.
mostaza
nitrogenad
a,
vincristina,
pro-

carbazina,
prednisona
.
MVAC:
metotrexat
o,

vinblastina
,
doxorrubic
i
na,
cisplatino.

MVEC:

ciclofosfa
mida.
metotrexat
e,
vindesina,
epirubicina
,

MVP:
mitomicina
,
vinblastina

,
cisplatino.
un proceso de-transporte activo yen pane difusin pasiva.
EL ltimo paso puede ser incrementado por la presencia de
drogas que actan sobre la pared celular. Debido a que el
transporte activo es un proceso dependiente de oxgeno, los
Ags son relativamente inactivos en contra de anaerobios

estrictos. Una vez que los Ags han entrado a la clula


bacteriana, se ligan a los receptores de la subunidad 30S
del ribosoma, estos receptores son protenas bajo control
cromosomico, algunos de los cuales han-sido purificados.
La sntesis de proteina ribosomal es inhibida por Ags en al
menos tres formas:

2. Inducen una lectura errnea del cdigo de la


plantilla del mRNA el cual causa incorporacin
de aminocidos incorrectos en el pptido.
3. Causan ruptura de polisomas transformndolos en
monosomas no funcionales.

La anaerobiosis y el medio cido hiperosmolar o


neo en Ca, Mg o poliaminas dificultan la entrada del Ag al
interior de la bacteria y aumenta la concentracin
inhibitoria mnima (CIM).
Resistencia

Las bacterias pueden ser resistentes a los Ags por


tres mecanismos: