Beruflich Dokumente
Kultur Dokumente
DIAMINOPIRIMIDINAS O ANTIFOLATOS
En este grupo, la pirimetamina y el proguanil
tienen actividad anti -Plasmodium. La actividad se
potencializa cuando se combinan con sulfonamidas o
sulfonas. As, a la pirimetamina se le asocia con sulfadoxina (Fansidar), esta combinacin es activa incluso
en P. falciparum cloroquinorresistente, pero en varias
reas el parsito ya ha desarrollado tambin resistencia a
este compuesto y asociado a los frecuentes efectos
adversos han hecho que esta combinacin deje de
recomendarse, aunque en ciertos pases de frica est en
vigencia. La pirimetamina mas sulfa- diazina es la
combinacin de eleccin en el tratamiento de la
toxoplasmosis ( capitulo 101). El proguanil asociado al
atovaquone (Malarone) es de eleccin en la prevencin y
tratamiento de malaria leve y moderada en reas con P.
falciparum cloroquinorre- sistente (ver abajo).
Usos teraputicos
En combinacin con atovaquone (Malarone) es
efectivo en la profilaxis y tratamiento de todas las
especies de Plasmodium. No es recomendable emplearlo
solo pues el parsito rpidamente desarrolla resistencia.
Proguanil solo, es inefectivo en pases como Tailandia y
Nueva Guinea.
Frmacopatologa
En dosis usadas para profilaxis (200-300 mg/da)
proguanil puede causar ocasionalmente nusea y diarrea.
Dosis elevadas (1 g o mas) produce vmito, dolor
abdominal, diarrea y hematuria. El margen es amplio
entre dosis teraputica y txica. Proguanil es considerado
seguro en embarazadas. Tambin es seguro si se
administra con quinoinas como cloroquina y mefloquina
y, tetraciclinas u otros antifolatos.
m.l. PROGUANIL
Es el nombre comn de la cloroguanida, una
biguanida, compuesto que ha vuelto a la palestra antimalrica en asociacin con atovaquone (Malarone). Este
es una prodroga, ya que su metabolito el ciclo- guanil, es
el . que inhibe a la enzima dihidrofolato reauctasatimidilato sintetasa del parsito. El cior- proguanil,
unfderivado de proguanil, es ms potente que su
congnere.
Actividad &nti-Plasrnodium
Este tiene actividad contra las formas sanguneas
hepticas primarias de P. falciparum, pero no contra las
tisulares secundarias de P. vivax por cuanto con esta
especie habra recadas en semanas o meses. Tampoco
destruye las formas de gametocitos.
ATOVAQUONE
Es una hidroxinaptoquinona, anlogo lipoflico de la
ubiquinona,
con
propiedades
antiprotozoarias.
incluyendo los Plasmodium. as tambin patgenos
oportunistas como Pneum.ocysiis cariniiijiroveci.
Babcsia spp Tnxopiasma pnudii. Al igual que las
artemisininas, administrado solo produce altos porcentajes de recadas por P. falciparum pero adems el
desarrollo fcil de resistencia; por cuanto debe ser
administrado en combinacin con otro antimalrico,
siendo el principal y ahora disponible en el mercado
como Malarone, la asociacin atovaquone-proguanil.
Mecanismo de accin
Atovaquone es activo contra las formas sanguneas de Plasmodium pero no contra los hipnozoitos de P.
Precauciones y contraindicaciones
Farmacocintica
La absorcin gastrointestinal es lenta, errtica y
variable, se incrementa con alimentos ricos en grasa. Se
une a las protenas plasmticas en un 99% y casi no llega
al .LCR Tiene vida media plasmtica de 1.5 a 3 das. Se
sugiere circulacin enteroheptica de atovaquone. Ms
del 94% se elimina en las heces.
Usos teraputicos
Se emplea en la profilaxis y tratamiento de las 4
especies de Plasmodium, pero siempre junto a proguanil.
Si la infeccin es por P. vivax se deber aadir la
prtmaquina para obtener la cura radical.
Faramacopatologa
Los efectos adversos mas frecuentes son los
gastrointestinales (nusea, vmito, diarrea, dolor
abdominal), tambin cefalea y rash. Algunos pacientes
presentan alteracin de las transaminasas y amila- sa
srica.
CAPTULO 83
DROGAS USADAS EN LA
QUIMIOTERAPIA DE:
LEISHMANIASIS
TRIPANOSOMIASIS Y
TOXOPLASMOSIS
Manuel Calvopia Hinojosa.
1. LEISHMANIASIS Y DROGAS TILES
EN SU TRATAMIENTO
Las leishmaniasis son un complejo de enfermedades zoonoticas causadas por el protozoario intracelular obligatorio del gnero Leishmania con mas de 20
especies y subespecies que afectan tanto al hombre
como a otros mamferos (Ejm. perros, perezosos, ratas,
etc.) que son los que mantienen el ciclo parasitario en la
naturaleza. Son transmitidas con la picadura de vectores
hembras infectadas, de] gnero Phlebotomies spp. y
Lutzomyia spp. Las leishmaniasis ocurren en Asia,
Africa, Mediterrneo, y en varias zonas tropicales y
subtropicales de las Amricas.
Las formas clnicas dependen de la especie parasitaria y de la respuesta inmune del husped y son:
La OMS estima que lesiones cutneas simples
cutnea (con sus variantes cutnea-difusa o anrgica.
recidivans. generalizada, etc), mucocutnea o espundia no deben se- tratadas con drogas sistmicas sino con
calor local o la aplicacin in situ de frmacos como
lesiones cutneas producidas por L. braziliensis
paromomicina sola o combinada con metilbenzetopueden progresar a mucocutnea varios aos
nium y/o gentamicina pero, hay que advertir que las
Mecanismo de accin
Farmacopatologa, precauciones y
contraindicaciones
Su administracin exige cautela y vigilancia
debido a las reacciones adversas, aunque en los ltimos
aos su dosis se ha incrementado sin incrementar su
toxicidad y estos son reversibles al terminar la terapia.
Basados en el peso corporal, los nios toleran mejor infectados, disminuyendo as los efectos adversos y
que los adultos. Los efectos adversos ms comunes son aumentando su eficacia.
debilidad, mialgias y artralgias, cefalea, letargia y
1.2. MILTEFOSINA
malestar general. Polineuropatas reversibles, dolor en
el sitio de la inyeccin y tromboflebitis si se administra
Esta es una droga anticncer, anlogo del fosi.v. Los cambios electrocardiogrfi- cos son dosisfolpido alkylfosfocolina, actualmente empleado contra
dependientes y se observa aplanamiento e inversin de
las metstasis en cncer de seno. Durante estudios
la onda T y prolongacin del intervalo Q-T. Dao renal
y hepatotoxicidad son raramente reportados y deben posteriores como antiparasitario demostr actividad
ser evaluados con pruebas funcionales respectivas, que contra protozoos y entre ellos la Leishmania. Desde
en ocasiones obligan a interrumpir el tratamiento 1992 previo estudios ir vitro y en animales fue
temporaria o definitivamente. Las reacciones alrgicas aprobado en la India para el tratamiento de la forma
pueden aparecer en el sitio de la inyeccin o en forma visceral en humanos, constituyndose hasta el
sistmica y, eventualmente pancreatitis y shock momento en la droga de eleccin para esta forma de la
anafilctico as como supresin de la medula sea con enfermedad. Estudios publicados en Colombia,
decrecimiento de los glbulos rojos, blancos y Guatemala y Bolivia dieron resultados no conclusivos
plaquetas. No administrar durante el embarazo y a en las formas cutneas, con mejores resultados en las
madres amamantando, aunque la cantidad excretada en lesiones causadas por las especies panamensis y
la leche no constituye peligro para el lactante; guyanensis, no as con las especies braziliensis y
igualmente en pacientes con patologa cardiaca, mexicana. Reportes en pacientes venezolanos y 1
ecuatoriano con la forma cutneo-difusa no curaron
heptica y renal.
con miltefosina.
Usos y administracin
Son empleados con variable eficacia dependiendo de la
Espectro antiprotozoario
r
irma clnica de leishmaniasis. La OMS recomienda
Estudios in vitro demostraron gran actividad
para la forma visceral 20 mg/kg de peso (tanto en
adultos y nios) por 28 das continuos, pero en an~Leishmania de la miltefosina contra las dos forpacientes VIH-positivos este debe alargarse. En mas parasitarias, promastigotes y las formas intracelesiones mucocutneas el tratamiento debe ser sist- lulares de amastigotes. Como anotamos anteriormente
mico 20 mg/kg/da por 30 das continuos para evitar la diferencia de eficacia en las diferentes formas
recadas, la eficacia alcanza al 85%. En lesiones dr- clnicas, mostr tambin diferencias de potencia in
micas nicas y que no sean producidas por L. brazi- vitro en las diferentes especies; as, fu mas efectiva en
liensis, puede administrarse intralesional 1-3 ml ( 100- la especie L. donovani causante de la forma visceral y
300 mg de Sb) con intervalos de 5 das. Pueden admi- menos en la causante de la forma cutnea L. major.
nistrarse por va intramuscular o intravenosa, en esta Aplicada en forma tpica en lesiones de ratones
ltima inyectar lentamente (sobre los 5 minutos) y causadas por L. brazilensis, la eficacia fue menor
preferiblemente con aguja fina para evitar trombofle- comparada a las producidas por L. mexicana.
bitis, debiendo ser descontinuado inmediatamente si
Miltefosina tambin ha sido empleada contra
aparece tos, vmito o dolor subestemal. Antimonio
Tripanosoma
cruzi. en cultivos, demostrando buena
encapsulado en liposomas ha sido empleado satisfacactividad,
pero
no hay estudios clnicos en esta enfertoriamente en leishmaniasis visceral, siendo en esta
forma captado selectivamente por el fagolisosoma medad; es inactiva contra Tripanosoma brucei causante
donde residen las Leishmanias en los macrfagos de la enfermedad del sueo en frica.
Mecanismo de accin
Contraindicaciones
Farmacopatologa
Las principales quejas de los pacientes tomando
miltefosina son ardor epigstrico, nusea y vmito,
en pacientes que no han curado con los
antimoniales pentavalentes y en inmunosuprimidos.
En las formas cutneas y mucocutneas tambin se
emplea en la misma dosis, pero como hemos indicado
la eficacia vara de acuerdo a la especie involucrada
siendo ms efectiva para L. panamensis y L.
guyanensis y, menos para la braziliensis y mexicana.
La forma clnica cuta- neo-difusa o anrgica no
respondi a miltefosina que generalmente es causada
por L. mexicana o L. ama- zonensis.
1.3. PENTAMIDLNA
Pentamidina, stilbamidine y promamidine son
derivados aromticos de la diamidina, se presentan en
polvo o cristales blanquecinos, sin olor y solubles en
arritmias cardacas pueden observarse, tos y broncoconstriccin cuando se administra por inhalacin.
Usos y administracin
Pentamidina es usada parenteralmente en el
tratamiento de las formas visceral y mucocutneas de
leishmaniasis resistentes a los antimoniales pentavalentes en dosis de 4 mg/kg tres veces a la semana por
5 semanas o ms; en la forma cutnea-difusa se administra semanalmente por lo menos 4 meses.
Pentamidina es empleada tambin en ia fase temprana
de la tripanosomiasis africana y, en la neumona por P.
jirovecci, en su profilaxis se emplea como aerosol en
pacientes de alto riesgo. Pentamidina isethionate
puede ser administrada en inyeccin intramuscular
profunda o por infusin intravenosa lenta (1 hora o
ms) debiendo el paciente permanecer acostado.
LNMUNOTERAPIA
La inmunoterapia ha sido empleada para aumentar la eficacia de la quimioterapia en un esfuerzo
por encontrar un esquema de tratamiento seguro y eficaz contra las formas recidivantes. Entre estas estn el
empleo de interfern gamma e interleukina-2, la desventaja es su altsimo costo. As como la asociacin de
BCG (Bacille Calmette-Guerin) ms promastigo- tes
muertos.
INTERFERN GAMA
Es una citokina producida por los linfiocitos T
y lmfocitos asesinos (natural killer cells), tiene un
peso molecular de 20.000 a 25.000. Comercialmente
est disponible com r-IFN-y preparado con
tecnologa del ADN recombinante usando Escherichia
coli geneEFN-y juega un rol importante en los mecanismos de defensa celular como antiviral, antiproliferativo, inmunorregulador y como proinflamatorio. Administrado a personas sanas 100 ug/m2 causa fiebre y
astenia. En pacientes recibiendo dosis de 250 ug/m 2
10
continua, se une ampliamente a las lipoprotenas plasmticas y se distribuye en todas las cavidades serosas,
atraviesa la barrera placentaria y meningoenceflica. es
excretada en la orina sin cambios en semanas.
Mecanismo de accin
Usos y administracin
La principal indicacin es en la enfermedad
granulomaLosa crnica. Otros potenciales usos son:
leishmaniasis, lepra lepromatosa, cncer de ovario,
carcinoma celular renal. En leishmaniasis visceral ha
sido empleado en combinacin con antimoniales, mejorando los sntomas en 14 de 17 pacientes. La dosis es
100 mg/m2. diariamente por 10-20 das.
BACILLE CALMETTE-GUERIN (BCG)
11
Farmacopatologa
12
2.
TRIPANOSOMIASIS Y DROGAS TILES parsitos no son reparados por las drogas. Ambas
EN SU TRATAMIENTO
drogas causan serios efectos adversos y, se necesita de
administracin prolongada. El grado de eficacia como
Estas son enfermedades zoonticas que repre- de toxicidad son comparables con ambas drogas. No
sentan un problema en la salud iblica con gran impacto hay estudios recientes usando ak>- purinol, aiopurinol
econmico en los pases afectados. Producidas por riboside e itraconazole debido posiblemente a
parsitos protozarios flagelados sanguneos de la resultados dispares encontrados al inicio. La cruzipana
familia Trip ano somatidae. Tripanosoma cruzi causa la (inhibidora de la cisteina proteasa) esta en
enfermedad de Chagas o tripanosomiasis americana investigacin clnica bajo el auspicio del Instituto One
que afecta desde el sur de los EE UU hasta Argentina y World Health.
Chile en el continente americano, siendo transmitido
Las drogas empleadas en la TRIPANOSOMIpor insectos triatominos o chinchorros. Mientras que ASIS AFRICANA son la pentamidina y la surami- na que
T. brucei gambiense y T. brucei rhodesiense producen son efectivas en la fase aguda o hemolinftica de la
la enfermedad del sueo o tripanosomiasis africana enfermedad. Pentamidina es la droga estndar para T.
en Africa y son transmitidos por las moscas glossina sp. brucei gambiense y suramina para T. brucei
o ts-ts. Estos parsitos aunque morfolgicamente rhodesiense. Mientras que en el estado meningoenceparecidos y pertenecientes a la misma familia causan flico o tardo estas no penetran bien la barrera hemapatologas diferentes y con susceptibilidad distinta a las toenceflica y las combinaciones con melarsoprol y
drogas.
eflornithine deben realizarse. Melarsoprol es altamente
txico y puede causar la muerte en el 2 a 10% por
Se estima que 18 a 20 millones de latinoameri- encefalopata reactiva a la muerte de los parsitos en el
canos estn infectados con T. cruzi. el 20-30% de esSNC. La resistencia a estos compuestos es cada vez
-- r
mayor.
tos desarrollarhisntomas clnicos en el estado crnico
de la infeccin con graves miocardiopatas, mega2.1. NIFURTIMOX (Lampit)
colon y megaesofago. La transmisin vectorial es seguida por transfusiones sanguneas, ocurre tambin
Es un derivado del nitrofurano. Se presenta como
infeccin congnita y por transplante de rganos. Las polvo blanco y soluble en el agua. La estructura
reactivaciones son comunes en pacientes inmunosu- qumica del nifurtimox consta en la fig. 83.2.
primidos despus de tratamientos con corticoides,
Efectos farmacolgicos
transplante de 'rganos, cncer y co-infeccin con HIV.
En la enfermedad de Chagas los nitrofuranos
En laboratorio en concentraciones de 1-10 mM
como el nifurtimox y un nitroimidazol como el
benznidazol. son las nicas drogas, desde hace mucho es tripanocida tanto para las formas tripanomastigotes
tiempo, usadas para e] tratamiento de la infeccin por como para amastigotes de T. cruzi, o sea que acta
T. cruzi Su eficacia es generalmente insatisfactoria y sobre las formas extra e intracelulares, pero en la
depende del tipo de paciente, de la fase de la prctica no erradica ios amastigotes de los tejidos en la
enfermedad y de la especie parasitaria. En la fase aguda fase crnica de la enfermedad.
e indeterminada alcanzan a curar el 60 a 80% de casos,
su administracin en la fase crnica tarda es
controversial. La OMS si recomienda tratar los casos
en fase crnica temprana, definindose como los casos
con menos de 10 aos de evolucin infecciosa. Hay que
advertir que los daos anatmicos causados por los
13
centraciones, se distribuye por todos los tejidos y lquidos corporales. Pasa al LCR y la placenta. Es biotransformado rpidamente en el hgado por efecto del
primer paso y se elimina en pequea cantidad (0.5%)
por la orina como sustancia activa, su vida media de
eliminacin es de 3 horas.
Farmacopatologa
Los efectos adversos son comunes e incluyen
molestias gastrointestinales tales como anorexia con
prdida de peso, dolor abdominal, nusea y vmito,
que pueden disminuirse con la administracin de sustancias alcalinas o alimentos. Efectos en el SNC
como: insomnio, cefalea, mareo, excitacin, delirio,
psicosis y convulsiones han sido reportados, as como
tambin neuropatas perifricas incluyendo parestesias, polineuritis, mialgia y debilidad, estas ltimas
disminuyen si se administran conjuntamente vitamina
B1 y B6. Reacciones de hipersensibilidad tales como
dermatitis, fiebre, ictericia, infiltrados pulmonares y
anafilaxia. Depresin medular con leucopenia y trombocitopenia. Alteraciones en el espermatograma con
deformacin y disminucin del nmero de espermatozoides. Un incremento en las aberraciones cromosmicas ha sido observado en nios que reciben nifurtimox.
Mecanismo de accin
Usos y administracin
El nifurtimox tiene un aceptable ndice terapeutico y una buena eficacia clnica en el tratamiento
de la forma aguda de la enfermedad de Chagas. No
existen reales evidencias que tenga la misma eficacia
en la forma crnica, en sus localizaciones cardaca,
esofgica o intestinal. Tampoco revienen las lesiones
tisulares crnicas. Su eficacia es mayor en las especies
de T. cruz} encontradas en el cono sur. Ni- furtimox
tiene adems actividad contra T. brucei gam- biense,
responsable de la enfermedad del sueo en Africa del
oeste.
La duracin del tratamiento segn la OMS es
por 60-90 das, pero otros consideran hasta 120 das.
14
15
Nusea, vmito, dolor abdominal, polineuropa- recomendado por la OMS es: va oral, a una dosis de 5ta perifrica y severas reacciones drmicas que inclu- 10 mg/kg de peso diariamente, dividida en dos tomas
yen rash, exantemas y dermatitis exfoliativa, as como por 60 a 120 das. En nios se calcula a 10 mg/kg de
tambin prpura trombocitopnica y discrasias san- peso por el mismo periodo de tiempo. Cursos de 30-60
guneas han sido reportadas luego de la administracin das han sido usados en el tratamiento de infecciones
oral de benznidazole siendo estos frecuentes y muchos congnitas (Ver tabla 83-11).
de los cuales son severos que obligan el abandono del
2.3.EFLORNITHINE
tratamiento. Parestesias o sntomas de polineuritis
perifrica son efectos dosis-dependientes. Con menor
Es un difluoromethyl anlogo del omithine,
frecuencia pero con consecuencias graves se presenta
inicialmente desarrollado como droga anticncer, preleucopenia y agranulocitosis que si son severas y
parado por sntesis qumica, polvo cristalino, de color
obligan a suspender definitivamente el tratamiento.
blanco, sin olor, soluble en etanol y metanoi. pero
insouble en cloroformo, hexano y tolueno; es estable y
Interacciones y contraindicaciones
puede mantenerse a temperatura ambiente. Aprobada
Los pacientes deben abstenerse de ingerir alco- desde 1990 por la FDA para el tratamiento de la
hol durante el tratamiento. La administracin de enfermedad del sueo producida por T. b.
benznidazol a nios chagsicos ha demostrado inducir gambiense, al momento es la nica alternativa en el
dao cromosmico en los linfocitos perifricos, por tratamiento de la fase crnica de la tripanosomiasis
cuanto est absolutamente contraindicado en em- africana. Es empleada tambin contra Pneumocistis
barazadas y nias menores de 2 aos. En conejos, el jirovecci y en terapia neoplsica, no tiene actividad
benznidazol se ha relacionado con la produccin de teraputica contra T. cruzi.
linfomas. En pacientes con insuficiencia heptica, renal
Efectos farmacolgicos
o alteraciones hematolgicas el tratamiento debe
llevarse bajo estrecha vigilancia mdica, se aconseja
realizar recuentos de glbulos blancos en forma peridica a lo largo del tratamiento.
Usos y administracin
Benznidzol tiene actividad anti-T. cruzi y est
comercialmente disponible para uso humano con
nombres de Radanil y Rochagan, comprimidos de 100
mg. Es mejor tolerado por los nios que por los adultos.
La eficacia teraputica es similar a nifurti- raox tanto
en la fase aguda como en la crnica.
Existen varios esquemas en la administracin de
benznidazol en la enfermedad de Chagas, pero el
16
Farmacopatologa
Usos y administracin
Suramina se emplea en la fase hemolinftica
de la tripanosomiasis africana. Se administra por va
intravenosa lenta a dosis de 5 mg/kg en el primer da,
10 mg/kg en los das 3 y 4, luego 20 mg/kg en los das
5, 11, 17, 23 y 30.
17
2.5. MELARSOPROL
Es un arsenical derivado del dimercaptopropanol y empleado en el tratamiento de la tripanosomiasis africana, con poca actividad contra T. cruzi. Es insoluble en el agua.
Efectos farmacolgicos
Melarsoprol es un potente inhibidor de varias
enzimas entre ellas la piruvato kinasa, inhibiendo el
metabolismo de la glicliss de los parsitos. Concentraciones de 0.5 a ] 0 mM causa lisis en los trypanosomas susceptibles in vitro.
Usos indicaciones
Se emplea en las 2 formas clnicas (hemolinfatca y meningoencefalitis) de las tripanosomiasis africanas, aunque su eficacia no es total necesitando de
otro curso de tratamiento, pero no en T. b. gambiense.
Se administra va intravenosa lentamente a dosis de
3.6 mg/kg de melarsoprol diariamente por 3 a 4
das por 2 veces con un intervalo de 8 das y
un tercer curso despus de 15 das.
3. TOXOPLASMOSIS Y FRMACOS TILES EN
SU TRATAMIENTO
F armacocintica
Administrado por va intravenosa alcanza rpidamente concentraciones plasmticas y en el lquido
cerebroespinal tiles para ejercer efecto tnpanocida. Su
excrecin es rpida, entre el 70 y 80% aparece en las
heces.
Farmacopatologa,
traindicaciones
precauciones
18
tienen altos niveles de anticuerpos (IgG) antiToxoplasma antes del embarazo. Pero, si la infeccin
ocurre durante el embarazo es serio y. ms si est es en
el primer trimestre, por el riesgo de transmisin
vertical que puede conducir a muerte fetal y toxoplasmosis congnita con secuelas como: hidrocefalia,
hepatoesplenomegaia, ictericia, retardo mental, calcificaciones cerebrales y coriorretinitis. La infeccin
en embarazadas es usualmente asintomtica, por lo
que programas de screening de anticuerpos (IgM e
IgA) deben ser realizados en todas las embarazadas
para detectar infecciones agudas.
La posologia v drogas a emplearse estn de
acuerdo a cada forma clnica y tipo de paciente. En la
infeccin aguda, la combinacin pirimetamina-sulfadiazina es de primera eleccin (siempre aadir cido
folnico 15-25 mg diarios), pero no todos los pacientes
completan el ciclo de tratamiento por los efectos
adversos de la sulfa, entonces, la clindamicina puede
ser aadida sin perder eficacia el tratamiento. Varios
otros regmenes combinan azitromicina, claritromicjna, atovaquone o dapsona ya sea con trimetoprim-sulfametoxazol o pirimetamina, son menos txicos pero
tambin menos efectivos que la asociacin de eleccin. Trimetrexato est indicada en casos especiales.
El atovaquone que es efectivo como antimalrico y en
neumocistosis por P. jirovecci, es usado en el tratamiento y prevencin de la toxoplasmosis en pacientes con SIDA.
Espiramicina. que tiene, la capacidad de concentrarse
en la placenta y no es teratognico. es empleado en las
infecciones agudas en embarazadas con la finalidad de
prevenir la transmisin al feto. Pero, s se demuestra
ya infeccin fetal, la combinacin pinmetaminasulfadiazina mas acido folnico debe ser administrada
a la madre (slo a partir de la 12 o 14 semanas de
embarazo por la potencial terato- genicidad de la
pirimetamina). El recin nacido infectado deber
recibir esta misma combinacin hasta por ] ao.
3.1. PIRIMETAMINA
Farmacocintica
Pirimetamina es absorbida casi completamente
en el tracto gastrointestinal y concentraciones plasmticas ms altas (200 ng/ml) .aparecen luego de 2-6
horas. Entre el 80-90% se une a las protenas plasmticas, la vida media plasmtica es de 4 horas. Se concentra principalmente en los riones, pulmones, hgado y bazo. Es metabolizada en el hgado y eliminada
va renal. Atraviesa la barrera placentaria y hematoenceflica y es detectada en la leche materna.
Farmacopatologa
La administracin prolongada de pirimetamina
puede causar depresin de la hematopoyesis debido a
la interferencia en el metabolismo del cido flico,
molestias gastrointestinales como glositis atrfica,
dolor abdominal y vmito; efectos hematolgicos
como anemia megaloblstica, leucopenia, trombocitopenia y pancitopenia; efectos en el SNC incluyen
cefalea, mareo e insomnio. Reacciones agudas de
19
Interacciones medicamentosas
.La administracin conjunta con lorazepam
parece causar hepatotoxiddad. Estudios in viiro y en
animales sugieren que el zidovudine puede reducir la
efectividad de la pirimetamina en el tratamiento de la
encefalitis toxoplsmica, al mismo tiempo que se
aumenta la vida media plasmtica del primero.
Usos y administracin
En unin con sulfonamidas (captulo 101) su
poder antiparasitario se potencializa. As, con
sulfadoxina en el tratamiento de Plasmodium falciparum cloroquinorresistente, en la profilaxis de
neumona por Pneumocystis jirovecci y en el tratamiento de la isosporiasis en pacientes inmuno-
20
Farmacopatologa
Efectos antiparasitarios
Farmacocintica
21
Atovaquone es droga alternativa en el tratamiento de la toxoplasmosis siendo su eficacia teraputica menor a la combinacin pirimetamina-sulfadiazina. La posologa difiere segn los autores, pero se
CAPTUI/ 84
QUIMIOTERAPIA DE
LAS HELMINTIASIS
22
23
DE
DROGAS
ANTI-HEL-
niclosamida,
Luego
de
la
ingestin
oral,
tiabendazol es absorbido
rpidamente
y
sus
concentraciones plasmticas mximas se alcanzan
en una hora, la mayor
parte se excreta en la
orina dentro de las
siguientes 24 horas.
En
contraste,
mebendazol
es
pobremente
absorbido
con
concentraciones
plasmticas bajas, con
alta
destruccin
por
efecto de primer paso en
el
hgado,
su
biodisponibilidad
es
apenas del 22%; si administramos
cimetidina
conjuntamente se elevan
sus niveles plasmticos
probablemente
por
inhibicin del efecto de
primer paso. Se une en un
95% a las protenas
plasmticas,
es
extensamente
metabolizado en el hgado
y sus metabolitos se
eliminan en la orina.
AJbendazol,
es
bien absorbido luego de
la administracin oral y
aumenta hasta 5 veces si
es ingerido con-comida
rica en grasa. Albendazol
es
rpidamente
metabolizado a sulfxido
de albendazol que es la
forma
activa
antihelmntica
del
frmaco. Este metabolito
se une extensamente a las
protenas plasmticas y
tiene una vida media de 4
a 15 horas. Se distribuye
y concentra en tejidos
mejor que mebendazol,
razn por la cual se lo
utiliza en helmintiasis
extxaintestinales
como
hidatidosis, cisticercosis y
tri- chinelosis. Este y
otros
metabolitos
inactivos se eliminan por
la orina.
Usos teraputicos
Dosis nicas de
albendazol y mebendazol
(utilizadas
por
los
gobiernos
en
las
campaas de desparasitacin) son altamente
eficaces
contra
los
nematodos intestinales A.
lumbricoid.es,
E.
vermicularis y uncinarias. pero su eficacia es
menor contra T. trichiura
y menos an contra 5.
stercoralis',
en
este
ltimo, tiabendazol es
muy efectivo mientras
que
albendazol
y
mebendazol necesitan de
dosis diarias hasta por 5
das
(actualmente
ivermectina es la droga de
eleccin
en
estrongiioidiasis).
Comparando
entre
albendazol y mebendazol,
la eficacia del primero es
superior eliminando T.
trichiura y uncinanas en
nios (dosis nica de
mebendazol 500 mg solo
cura el 25% de casos de
uncinariasis), as como
tambin en la curacin de
S. stercoralis, hidatidosis
y
neurocisticercosis.
Estos matan tanto adultos
como larvas de estos
parsitos y. tambin son
ovicidas.
En
el
tratamiento de la triquinosis, tiabendazol es el
ms efectivo tanto en su
fase
intestinal
como
tisular,
seguido
de
mebendazol.
Mientras
que
albendazol
es
preferido para tratar casos
de larva migrans cutnea,
siendo tambin efectivo
tiabendazol en forma
tpica.
Albendazol
asociado
a
dietilcarbamazina
e
ivermectina
son
empleados en distribucin
masiva para el control y
contraindicado
en
individuos con trastornos
neurol- gicos, hepticos
o
alergia
ados
benzimidazoles. Advertir
que la atencin puede
estar disminuida en personas
que
manejan
maquinaria o actividades
que
requieren
alerta
mental.
Altas oosis y por tiempos
prolongados
de
albendazol y mebendazol,
corno en el tratamiento
de la hidatidosis. pueden
causar
reacciones
alrgicas,
alopecia.
neutropenia reversible,
agranulocitosis e hipospermia.
elevacin
reversible de bilirrubinas
y transa- minasas sricas.
En
consecuencia
monitoreos de la funcin
heptica
deber
ser
realizado peridicamente
y no administrar en
pacientes con colestasis,
cirrosis y disfuncin
heptica severa.
En el tratamiento
con albendazol de la
neuro- cisticercosis, se
deber
administrar
glucocorticoides antes y
durante el tratamiento
para inhibir la reaccin
inflamatoria
cerebral
causada por la muerte de
los quistes con la
sintomatologia
neurolgica de cefalea,
hipertensin
intracraneana,
convulsiones, etc.
Todos
los
benzimidazoles
estn
contraindicados en el
primer trimestre del
embarazo por ser potencialmente teratognicos y
embnotxicos,
demostrado en ratas. En
el segundo y tercer
trimestre estn indicadas
si el beneficio/riesgo es
mayor. Tampoco se
la administracin oral
este se metaboliza en
hgado a dos metabolitos
activos, sulfxido y
sulfona. La absorcin
gastrointestinal
se
incrementa
si
se
administra
con
alimentos.
La toxicidad en
animales ha mostrado
que la distancia entre
dosis teraputica y letal
es
bastante
amplia.
Estudios
de
teratogenicidad,
embriotoxicidad
y
mutagemcidad
en
conejos y ratas resultaron
negativos. Est demostrado que atraviesa la
leche pero no existen
estudios
en
madres
lactantes.
Este
se
encuentra disponible en
el mercado con el
nombre de Egaten en
TRJCLABENDAZOL
tabletas de 250 mg.
Es un 5-c)oro 2. PAMOATOS
benzimidazol, empleado
DE
ampliamente y por varias 2.1.PAMOATO
PIRANTEL
dcadas en veterinaria en
el tratamiento de la
Este
compuesto
trematodiasis heptica,
fue introducido primero
especialmente Fasciola
en la prctica veterinaria
heptica y F. gigantica.
como un antihelmntico
Varios
estudios
en
de amplio espectro, su
humanos
reportan
efectividad y falta de
excelente
actividad
toxicidad condujo a
contra
F.
heptica,
pruebas contra helmintos
igualmente, la eficacia
intestinales relacionados
contra otro trematodo a
con el hombre. (Fig 84.1)
nivel
pulmonar,
el
Efectos
Paragonimus spp es
farmacolgicos
superior a praziquantel,
de ah que triclabendazol
El pirantel al igual
es
considerado
de
que otras drogas de este
primera lnea en estas
grupo, carece de efectos
distomatosis.
sistmicos
en
el
El
exacto
mecanismo de accin
contra los tremtodos
antes mencionados es
an desconocido, pero se
cree que es diferente a
los
benzimidazolescarbamatos
(mebendazol). Luego de
organismo humano. Su
accin
farmacolgica
bsica se refiere a su
actividad antihelmntica.
Se administra para el
tratamiento
de
la
ascariasis, consiguiendo
tasas de curacin del 90
al 100% despus de una
de
El pamoato de
pirantel acta como un
despolarizante
neuromuscular
e
inmoviliza a los parsitos
susceptibles que luego
son
expulsados
del
intestino sin pro- ducir
excitacin ni migracin
de los vermes afectados.
Farmacocintica
Es
pobremente
absorbido en el tracto
gastrointestinal. Ms del
"'0% es excretado sin
cambio en las heces
despus
de
la
administracin
oral;
menos del
7% se encuentra en la
orina sin cambio y en
forma de metabolitos.
Farmacopatologa
En general este
medicamento es bien
tolerado;
los efectos
adversos
incluyen
anorexia, nusea, vmito,
diarrea,
calambres
abdominales,
vrtigo,
rash y somnolencia. Debe
ser usado con precaucin
en
pacientes
con
disfuncin heptica preexistente, ya que se ha
observado
ligera
elevacin pasajera de
SGOT en un reducido
porcentaje de pacientes.
No hay mayor
experiencia con pirantel
en nios menores de 2
aos y la seguridad del
pirantel en el embarazo
no est bien determinada.
Debido a que el pamoato
de pirantel y la piperazina
son antagonistas, no
deberan
ser
administrados juntos.
Usos clnicos
Es
unode
los
frmacos de eleccin,
junto
a
albendazol,
mebendazol
e
ivermectina, en el tratamiento de la ascariasis y
enterobiasis. Adems es
un frmaco muy efectivo
en las uncinariasis y
trichostrongiliasis.
Pirantel es inefectivo
contra Trichuris por eso
en infecciones mixtas, la
combinacin
con
pamoato
de
oxantel
(Combantrin compuesto)
es indicada.
PAMOATO
OXANTEL
DE
Es
un
antihelmntico polivalente
muy parecido al anterior,
ha
demostrado
especialmente actividad
antihelmntica sobre T.
trichuria
y
presenta
alguna
evidencia
de
actividad contra otros
helmintos incluyendo A.
lumbricoid.es
y
N.
americanas.
Administrando dosis nica de 750
mg a adultos, los picos de
concentracin en suero se
alcanzan en 2 a 4 horas y
la mayor parte de sus
metabolitos
son
excretados durante las
primeras 12 horas. Se
presenta asociado a pirante]
(Combantrin
compuesto) para ampliar
su espectro de accin.
PAMOATO
PIRVINIO
DE
Tiene
potente
actividad
contra
E.
vermicularis (oxiuros), a
los cuales es capaz de
eliminar con una sola
dosis. No se absorbe en el
tracto gastrointestinal, por
lo
que
est
casi
desprovisto de toxicidad.
Puede inducir nuseas y
vmitos, tie tanto las
materias fecales como el
vmito de un color rojo
brillante.
3. CARBAMAZINAS
PIPERA ZIN A
Este compuesto ha
quedado relegado en la
teraputica antihelmntica
a pesar de ser muy
efectivo
contra
A.
kirnbricoid.es
y
E.
vermicularis, en parte
debido a sus efectos
adversos estimulantes del
SNC y por la la
disposicin de nuevos
antihelmnticos
mas
seguros y de amplio
espectro. Su utilidad
persiste en el manejo
teraputico
de
las
obstrucciones intestinales
y de los conductos biliares
y pancreticos debido a A.
lumbricoides adultos. En
el mercado existen presentaciones de venta libre
como son el ankilotofis y
el padrax en polvo. Otra
desventaja en relacin a
las dosis nicas de
albendazol, ivermectina o
piran Le en el tratamiento
de
a
ascariasis
y
oxiuriasis,
es
el
requerimiento de dosis
mltiples durante 3 das
en ascariasis y 8 das en la
oxiunasis.
Mecanismo
accin
de
La
piperazina
causa parlisis de los
msculos del parsito
bloqueando el efecto de
acetilcolina, por lo tanto
los acridos no son
destruidos por la droga,
sino paralizados y luego
expulsados
por
el
peristaltis- mo normal de]
intestino
(efecto
vermfugo).
Farmacocintica
La piperazina es
rpidamente absorbida
despus de una dosis
oral. Aproximadamente
el 20% es excretado
inalterado en la orina.
Farmacopatologa
Con
dosis
teraputicas
puede
observarse
nusea,
vmitos,
diarreas
y
reacciones
alrgicas.
Cuando se administra en
dosis altas o cuando la
droga se acumula como
en casos de insuficiencia
renal se presenta debilidad
muscular,
vrtigo,
confusin y contracciones
rmoclnicas.
Estos
efectos
desaparecen
cuando se suspende la
administracin
de
la
droga. La piperazina
puede
exacerbar
los
ataques epilpticos en este
tipo de pacientes; por lo
mencionado
anteriormente. esta contraindicada
en pacientes con insuficiencia renal, heptica y
epilpticos. La piperazina
al metabolizarse en el
organismo,
produce
aumento de compuestos
nitrosos con potencial
carcinognico.
Usos clnicos
En la ascariasis
tiene la ventaja de inhibir
la motilidad de los
parsitos, reduciendo el
riesgo de migracin. E)
jarabe
de
piperazina
administrado a ira- vs de
una sonda nasogstrica o
tubo
para
drenaje
intestinal, ba sido usado
con
xito
para
el
tratamiento no quirrgico
de
la
obstruccin
intestinal debido a la
infestacin masiva por
scaris.
Es
efectiva
tambin en la oxiuriasis,
pero con poca actividad
contra otros helmintos.
DIETILCARBA
MAZINA
Es un derivado de
la piperazina, cuyo uso
actual est restringido al
control y eliminacin de
las filarlas linfticas, as
como ai tratamiento del
sndrome
pulmonar
eosinoflico
tropical
causado por la migracin
larvaria de estas flarias.
Es til tambin en la
toxocariasis.
Es
como
muy activa
microfilaricida
contra
las
flarias
Wucherera
bancrofti,
Brugia malayi, B. timori, Loa loa y O. volvulus.
Las
microfilarias
desaparecen rpidamente
de la sangre y tejidos.'
Luego de vanos aos de
administrarse,
las
microfilarias no reaparecen en la mayora de
los pacientes, lo que
sugiere que los parsitos
adultos estn muertos o
por lo menos paralizados.
La
dietilcarbamazina
administrada por va oral
se absorbe muy bien en
el tracto gastrointestinal,
se degrada parcialmente
en el organismo y se
elimina por la orina
aproximadamente
el
30%. Hay poca tendencia
a la acumulacin cuando
se da en dosis .repetidas.
Es
un
medicamento seguro a
dosis teraputicas. Los
efectos
adversos
observados que incluyen
fiebre, cefalea intensa,
prurito, taquicardia y
vmito comienzan a las
pocas horas despus de
las dosis iniciales. Estos
son consecuencia de las
protenas extraas liberadas de la muerte de las
microfilanas. Se presenta
adems,
leucocitosis,
reacciones inflamatorias
de los ganglios linfticos,
tos, dolor muscular,
hemorragias retinianas.
Estos sntomas persisten
de 3 a 7 das, si son
graves
se
debe
interrumpir el tratamiento
o
preferiblemente
administrar
antihistamnicos
y/o
corticoi- des antes de la
primera dosis.
L
PRAZIQUANTE
Es
un
antihelmntico de amplio
espectro, derivado de la
pirazinoisoquinolina.
efectivo en infecciones
por
cestodos
y
tremtodos.
Los
nematodos
no
son
afectados
por
este
compuesto.
Mecanismo
de
accin
A concentraciones
bajas el praziquantel
causa incremento de la
actividad
muscular,
seguida por contraccin
y parlisis espstica de
los parsitos susceptibles.
En
concentraciones
teraputicas y superiores
causa vacuolizacin y
vesiculizacin de los
tegumentos,
destruyndolos
y
bloqueando
de
esta
manera su capacidad de
absorcin de sustancias
nutritivas. Finalmente se
produce necrosis del
parsito.
Farmacocin tica
El
praziquantel
administrado por va oral
tiene excelente absorcin
a nivel intestinal. La
mxima concentracin
srica se obtiene de 1 a 2
horas despus de su
administracin. Tiene un
importante metabolismo
de primer paso en el
hgado. Se metaboliza
rpida y completamente
a varios metabolitos
inactivos. Alrededor del
80% se une a las
protenas plasmticas. Su
vida media plasmtica es
de 0.3 a 3 horas. Alrededor del 70% de la
dosis de praziquantel es
recuperada
como
metabolitos en la orina,
den tro de 24 horas.
Usos clnicos
Es til frente a
todas las variedades de
tremtodos
patgenos
.para el hombre, es droga
de eleccin en todas las
especies
.re
Schistosomas
(tremtodos sanguneos),
efectiva en el tratamiento
de las trematodia- sis o
distomatosis
tanto
intestinal como hepticas
(excepto
FasciolaJieptica que ha
mostrado resistencia a
praziquantel, siendo el
triclabendazol de eleccin). Es droga de
primera lnea como
cestocida tanto en los
estados adultos como en
los larvarios de las distintas tenias, en especial
T. solium, T. saginata e
H. nana y diminuta. Los
estadios
larvarios
(cisticercosis) de T.
solium
(Cisticercus
cellulosae)
son
susceptibles, as como
tambin
los
de
Echinococcus
spp
(quistes hidatdicos).
Farmacopatolog
a
Molestias
abdominales como dolor
y
nusea;
malestar,
cefalea y vrtigo pueden
observarse, estos efectos
son transitorios y estn
relacionados con las
dosis. Se ha observado a
veces
fiebre,
eosinofilia,
urticaria,
artralgia, mialgia y rash
cutneo,
pero
estn
relacionadas
directamente con la
liberacin de su: ancias
alrgicas e inflamatorias
por la muerte parasitaria.
En la neurocisticercosis
pueden
aparecer
sntomas y signos de
hipertensin
intracraneana
con
Contraindicacione
Praziquantel est
contrainAcado
en
cisticerco- sis ocular
porque
la
respuesta
inflamatoria a la muerte
de los quistes puede daar
reversiblemente el ojo.
No es aconsejable el
manejo de maquinarias o
realizar actividades que
necesiten de alerta mental
durante la administracin
de praziquantel.
5. NITROTIAZOLES
Propiedades
antimicrobianas
Nitazoxanida que
tiene que transformarse a
su metabolito activo, la
tizoxanida, inhibe in vitro
el
crecimiento
y
replicacin
de
los
esporozoitos y ooquistes
de los protozoarios C.
parvum, G. intesti- nalis,
E. histolytica, y T.
vaginalis. Ultimamente se
ha demostrado actividad
tambin
contra
BLastocystis
hominis,
Isospora
belli,
y
Cyclospora cayetanensis.
En helmintos, la
nitazoxanida es activa
contra
Hymenolepsis
nana. Trichuris trichiura,
Ascaris lum- bricoides,
Enterobius vermicular is.
Ancylostoma duodenalc,
Svrongyloides sercoralis,
y el tremalodo heptico
Fasciolc heptica. Como
mencionamos al inicio
tienen actividad tambin
contra bacterias anaerobias
y
bacterias
microaerofilas,
incluyendo C l o s t r i d i u m
spp. y H. pylori.
La FDA en el 2002
lo
aprob
para
la
teraputica en nios con
diarrea producido por
Cryptosporidium
lamblia.
accin
Mecanismo
G.
de
Es diferente segn
el grupo de parsitos
sobre los que acta, as,
en los helmintos inhibe la
polimerizacin de la
tubulina
y
en
los
protozoos interfiere con la
enzima
piruvatoferrodoxina
xidoreductasa
fundamental
para el metabolismo
anaerobio
de
los
parsitos. Nitazoxanida
parece no producir daos
en el ADN parasitario,
por cuanto es diferente a
los nitroimidazoles como
metronidazol. Hasta el
momento no se ha
reportado resistencia por
parte
de
ningn
microorganismo
patgeno.
Farma cocintica
en estudios en animales,
pero no hay estudios ni
experiencia clnica en
mujeres embarazadas ni
en madres lactantes.
Usos teraputicos
En
los
EE.
UU.
nitazoxanida ha sido
aprobada
para
el
tratamiento
de
G.
lamblia y en la diarrea
causada
por
Criptosporidium
en
nios menores de 12
aos de edad. Existe
controversia
de
la
eficacia en pacientes con
VIB-SIDA. En varios
estudios
tratando
pacientes poliparasitados
(protozoos y helmintos)
han
demostrado
eliminacin
de
G.
intestinalis. E. hisiolytica/E.
dispar.
B.
hominis. C. par\>um. C.
cavctanen- sis. I. belli,
El. nana, T. rrichura, A.
lumbricoidcs.
\
E.
vermicular
is.
Nitazoxanida
ha
mostrado alguna eficacia
contra infecciones por
Fasciola heptica. Ha
sido empleado para tratar
infecciones
por
G.
lamblia resistentes a
metronidazol
y
albendazol.
Nitazoxanida es de
absorcin oral fcil pero
requiere hidrolizarse a su
metabolito
activo
tizoxanida cuyos picos
de
concentracin
plasmtica se alcanzan
entre 1-4 horas, pero la
biodisponibilidad mejora
cuando se administra con
alimentos. Circula unido 5.2.NIRIDAZOL
en 99.9% a las protenas
Se utiliza por va
plasmticas y se elimina
oral para el tratamiento
el 15% por heces y el
de
todas
las
resto en orina, casi todo
esquistosomiasis.
Es
en
forma
de
su
concentrado
en
los
metabolito.
parsitos adultos, dando
como
resultado
un
Farmacopatologa
bloqueo
de
la
inactivacin
de
la
A la fecha, los
fosforilasa, seguida de la
efectos
adversos
depauperacin
del
reportados son dolor
glucgeno
de
los
abdominal,
diarrea,
parsitos.
El
vmito y cefalea. La orina
medicamento se absorbe
aparece de color oscuro
bien despus de varias
verdosa. Est considerada
horas
de
la
en categora B para el uso
administracin
por
va
en embarazadas, basada
intestinal y diseminarse a
los tejidos, entre ellos el
cerebro, conduciendo a
una cisticercosis masiva.
Por
lo
mencionado
anteriormente,
se
necesita
preparacin
diettica
previa
del
paciente y un laxante
postenor.
En
la
actualidad,
en
el
tratamiento
de
las
teniasis intestinales, se
prefiere al praziquantel
por cuanto este si es
cisticida.
Mecanismo
accin
de
A
bafas
concentraciones,
la
niclosamida estimula la
captacin de oxgeno por
H. diminuta, pero a
concentraciones
ms
altas la respiracin es
inhibida y la captacin
de glucosa es bloqueada.
La principal accin de la
droga puede ser inhibir la
fosforilacin anaerobia
de
ADP
por
las
mitocondrias
del
parsito. Los parsitos
afectados por la droga
tanto en el intestino
como
in
vitro
se
deterioran, de modo que
el esc- lex y los
segmentos pueden ser
parcialmente digeridos y
llegar
a
ser
irreconocibles.
Farmacopatologa
La niclosamida
est exenta de efectos
indeseables ya porque es
absorbida muy poco
desde
el
tracto
gastrointestinal o porque
no tiene efecios irritantes
directos. No se han
observado
efectos
colaterales cuando la
droga es administrada en
pacientes debilitados o
en embarazadas.
Usos clnicos
En la actualidad
es considerada droga de
segunda eleccin -luego
de praziquantel- en el
tratamiento
de
las
teniasis intestinales por
T. solium, D. latum, H.
diminuta y T. saginata.
En infecciones por T.
saginata, no hayriesgo
de cisticercosis. En H.
nana se prefiere tambin
al
praziquantel
por
cuanto esta tiene los
cisticercoides
en
el
interior de la mucosa
intestinal.
6. IVERMECTINA
Es
una
avermectina
semisinttica derivada
del
actinomiceto
Streptomyces
avermitilis.
Usada
extensamente y por ms
de 30 aos en veterinaria
para el control de
nematodos intestinales y
ectoparsitos.
En
humanos, la ivermectina
es ahora la droga de
eleccin
en
la
estrongiloidiasis,
el
tratamiento y control de
las filariasis linfticas y
la oncocercosis. Es de
eleccin
en
ectoparasitosis como la
escabiosis.
Mecanismo
de
accin antiparasitaria
La droga causa
inmovilizacin de los
parsitos
sensibles
produciendo
parlisis
tnica de la musculatura
perifrica. El mecanismo
de accin no est bien
entendido, aunque la
potenciacin
en
la
liberacin y ligadura de
cido
gama
aminobutrico (GABA)
en cieas sinapsis se cree
que est comprometido.
Adems,
ivermectina
probablemente se une a
los canales de cloro
glutamato-activados que
se encuentran en los
nervios
y
clulas
musculares
de
los
nematodos,
lo
cual
causa
por
incremento
de
la
permeabilidad al ion
cloro a travs de la
membrana
celular;
resultando en la parlisis
del parsito.
Farmacocintica
hiperpolarizacin
En humanos el
pico de concentracin de
iver- mectina en el
plasma es alcanzado al
cabo de 4 horas de la
administracin oral. Un
93% se une a las protenas plasmticas, la vida
media de la droga es de
aproximadamente
10
horas.
Estudios
en
animales revelan que slo
el 1-2% de una dosis
administrada oralmente
aparece en la orina, el
resto es encontrado en las
heces, casi todo no
transformada. La mayor
concentracin
tisular
ocurre en el hgado y tej,
o graso. Niveles bajos
son encontrados en el
cerebro, que es el sitio de
contenido de GABA en
los mamferos. Esto tal
vez interesa por la
escasez
de
efectos
colaterales en el SNC y la
relativa seguridad de este
agente en el hombre.
Usos teraputicos
Es
activa
eliminando
nematodos
intestinales que infectan
al
hombre;
as
ivermectina es muy efectiva
en
la
estrongiloidiasis
(es
tambin potente en la
forma diseminada) y
ascariasis. Su eficacia es
menor en trichuriasis y
enterobiasis y, poco en
uncinariasis. No tiene
actividad contra cestodos
y tremtodos.
Es
efectiva
tambin en parasitosis
tisulares como son las
filafiasis.
as
en
Onchocerca volvulus la
ivermectina causa una
rpida
y
marcada
disminucin del contaje
de microfilarias en piel y
tejidos oculares que se
mantiene por 6 a 12
meses, gracias a su
concentracin y lenta 7.
liberacin en hgado y
tejido graso. El frmaco
tiene
actividad
microfiiaricida en todas
las filaras, pero no
macrofilaricida. es decir
no mata los adultos que
se encuentran en los
Enfticos
(filariasis
linftica) y en tejido
subcutneo
(oncocercosis).
Otras
filaras como Loa loa y
MansoneLla spp tambin
son afectadas por ivermectina. til tambin en
otras parasitosis tisulares
como gnatostomiasis y
larva migrans cutnea.
Es efectiva contra
ciertos
artrpodos
ectoparsitos
que
afectan al hombre como
es Sarcoptes scabel.
pediculus spp, miasis y
garrapatas.
Farmacopatologa
Ivermectina
es
bien
tolerada.
En
infecciones
por
O.
vlvulas
los
efectos 8.
indeseables que se describen como febrcula,
malestar y eosmofiha son 8.1.
debidos a la muerte de las
microfilarias, duran un
par de das y son
limitados.
Rara
vez
vrtigos, rash generalizado, tumefaccin de
ganglios
regionales,
edema
de
cara
y
miembros inferiores e
hipotensin postural. No
hay evidencia de que
ivermectina
sea
carcinogmca
o
teratognica.
No
se
recomienda en nios
menores de 5 aos y
embarazadas.
Administrada en dosis
nica contra nematodos
intestinales y en escabiosis no
se
han
reportado
reacciones adversas.
LEVAMISOL
Es
un
antihelmntico de amplio
espectro y uso limitado
en la actualidad, pero la
OMS lo tiene dentro del
cuadro de medicamentos
bsicos y es empleado en
otros pases en el
tratamiento masivo en los
programas de control de
helmintiasis.
Es
un
derivado levgiro del
tetramizol.
Acta
especialmente
sobre
scaris, uncinarias y
estrongiloides. Interviene
en el metabohsmo de los
parsitos a los que
paraliza por inhibicin de
la succindeshidrogenasa.
Los efectos indeseables
son escasos y se han
reportado
nicamente
dolores
abdominales,
nuseas, hipotensin. La
droga se ha empezado a
aplicar con relativo xito
en
pacientes
con
deficiencias inmunitarias,
como
en
artritis
reumatoidea y algunas
formas neoplsicas.
ORGANOFOSFORAD
OS
METRIFONATO
Es
droga
de
segunda lnea (despus
de! praziquantel) para el
tratamiento
de
Schistosoma
haemato-
amidantel.
Sintetizado
por
investigadores
chinos. Es un polvo
amarillento
que
se
disuelve rpidamente en
cloroformo, pero no en
agua.
Ha
sido
extensivamente probado
en
animales
demostrndose que las
dosis letales son altas
variando desde 900 a
2000 mg/kg tanto por va
parenteral como oral. En
humanos la droga no se
absorbe a nivel intestinal
por cuanto no se presenta
toxicidad
sistmica.
Como se comprender
entonces, la eficacia ser
sqolo en parsitos que se
encuentren a nivel del
CAPTULO 85
2.
DROGAS PARA
COMBATIR
ARTRPODOS
Luis Darquea.
ECTO PARASITICIDAS E
INSECTICIDAS
Estos frmacos se emplean en
el tratamiento de enfermedades
producidas por artrpodos como la
sarna (parasitosis producida por un
arcnido. el Sarcop- tes scabiei), la
pediculosis, etc. Tambin son empleados para combatir dpteros y
bempteros, insectos transmisores de
numerossimas enfermedades infecciosas (tifus exantemtico, paludismo,
fiebre amarilla, tripanosomiasis, etc.).
Las ectoparasitosis se clasifican
Heterpteros: chinches.
c.
d.
2.
1.
b.
*
Es una sustancia sinttica, escabicida, bacte- *
riosttica y antipruriginosa. La droga aplicada sobre la
piel puede producir cierta irritacin local, pero lo *
3.
4.
*
*
*
*
*
*
Lindano
Dieldrn
Aldrn.
Toxafeno
Endosulfan
Beptacior
Anticolinestersicos
organofosforados
* Diclorvs
*
Metrifonato r
Paratin
* Malatin
*
Fentin
DFP
* OMPA
Car'bamatos
* Carvaril o Sevn
* Baygn
' Dimetiln
* Propuxur
Repelentes de insectos
* Dimetilftalato
Dietilioluamida
* Butxido de piperonilo
* Indalona
* Butilacetaniiida
A
t
r
nes; la intoxicacin se trata administrando
anticon- vulvantes y un purgante salino.
ayentes
Metileu
genol
PIRETRO
Est constituido por flores desecadas dei
gnero Chrisantbemun; las sustancias activas son
las pire- trinas 1 y II que se encuentran en las
flores desecadas del piretro. Se lo encuentra
disponible en formas de gel. shampoo y
preparaciones lquidas con escaso efecto como
pediculocida; es irritante de las mucosas y para
los ojos.
Es un insecticida por contacto, el polvo del
piretro mata toda clase de insectos. Es poco
txico para los mamferos, en humanos pueden
aparecer problemas de sensibilizacin alrgica.
Se utilizan preparados de piretro en forma
de polvo o en forma lquida a base de kerosene,
se utilizan tambin con mucha frecuencia los
aerosoles, para nebulizaciones del insecticida en
el ambiente.
ROTENONA
Es el principio activo del Derris y de!
Cub; se presentan en orma de polvo altamente
irritante para el aparato respiratorio y puede
provocar' convulsioPERMETRINA
CAPTULO 86
FRMACOS
ANTIINFECCIOSO
S
Rubn Tinajero.
INTRODUCCION
El incremento de los agentes
antimcrobianos ha lomado difcil la
prctica mdica, toda vez que,
precisar
los
principios
fundamentales que orienten su
seleccin es tarea de arduos estudios
y continuo trabajo.
PRINCIPIOS GENERALES
En los ltimos aos la
Quimioterapia contra las infecciones
se ha complicado por el incremento
del nmero de bacterias capaces de
producir enfermedades y la creciente
aparicin de resistencia a los nuevos
antimicrobianos.
Los
microorganismos
considerados con un potencial
invasivo bajo ahora son reconocidos
como causas de infecciones severas
centraciones de antimicrobianos de 4 a
16 veces sobre las concentraciones inhibitorias
mnimas.
Cefamandole
inhibe
al
Haemophilus influenzae, pero no cura la
mayora de pacientes con meningitis debidas a
este germen, porque los niveles en el lquido
cefalorraqudeo son escasos. La amoxicilina
inhibe a las especies de Shigella que carecen
de beta) rtamasas, pero fracasa en el
tratamiento de pacientes con Shigella disentrica, porque los niveles alcanzados con el
antibitico en el colon son muy bajos, debido a
su buena absorcin por va oral.
4.
5.
En
infecciones
de
relativa
importancia, el conocimiento del
poder bacteriosttico del frmaco
permite instaurar un tratamiento a
dosis exactas.
6.
7.
2.
3.
1.
2.
3.
4.
5.
Clasificacin
segn el mecanismo de
acciD
Se han realizado
varias clasificaciones y
todas ellas se modifican
en la medida que
ingresan
nuevos
conocimientos a la
literatura cientfica. Una
forma de agruparlos se
basa en la estructura
qumica de los antibiticos, clasificacin
que se resume en la
tabla 86-1.
De acuerdo con
el mecanismo de accin
se consideran 7 grupos:
i.
Antimicrobianos
que inhiben la
sntesis de la
pared ceiular
incluyen:
penicilinas,
cefalosporinas,
monobactrrucos,
cicioserina,
vancomicina,
bacitracina, agentes
antimicticos
imidazlicos:
miconazol, ketoconazol clotrimazol y
otros.
2.
Antibiticos
que afectan la
permeabilidad
de la membrana celular, conduciendo a
la
fuga
de
las
inclusiones
intracelulares. A esta categora
pertenecen polimixina coli- micina,
nisratina y anfotericiana B.
3.
5.
6.
7.
2.
IDENTIFICACIN
DE
MICROORGANISMOS
LOS
correcta
utilizacin
de
antibacteriano.
ASOCIACIN DE
ANTIMICROBIAN
OS
un
producto
2.
3.
2.
3.
Prevencin
de
resistencia
microbiana. Esta indicacin, en
realidad, se ha usado ampliamente en
el tratamiento de la tuberculosis,
RESISTENCIA
BACTERIANA
La
resistencia
bacteriana a los agentes
antimicrobianos
es
un
problema serio de salud
pblica que involucra a
todos los pases alrededor
del mundo, lni- cialmenle se
consider que afectaba a los
patgenos
hospitalarios,
lamentablemente
la
resistencia afecta a otras
instituciones
como
guarderas, asilo de ancianosy
tambin
se
ha
incrementado
en
ios
patgenos de la comunidad.
Conocido el problema, la
industria farmacutica ha
realizado muchos esfuerzos
para
descubrir
nuevos
agentes pero no han sido
tan
halagadores
los
hallazgos, la mayora son
derivados de drogas ya
conocidas y en realidad en
los ltimos veinte aos
apenas una nueva familia
ha sido descubierta, las
de
susceptibilidad
antibacteriana
(anteriormente
conocido
como
antibiograma).
Resistencia adquirida es un
verdadero cambio en la composicin
gentica de la bacteria de tal manera que
si un antibacteriano alguna vez tuvo
actividad sobre esa bacteria, al adquirir
resistencia ste ya no es ms efectivo.
Hoy en da, este tipo de resistencia es
muy frecuente debido a abuso y uso
masivo de los antibacterianos La
tolerancia debe ser considerada como un
tipo de resistencia adquirida a pesar que
el organismo permanece sensible a la
droga. Los antibacterianos actan
interfiriendo algn mecanismo del
metabolismo del microbiano.
En esta continua lucha por la
supervivencia
las
bacterias
han
desarrollado muy diversos mecanismos
para evitar la accin de estos
antibacterianos.
3.
4.
5.
a.
b.
c.
d.
e.
f.
TRANSDUCCIN:
transferencia
de
ADN
cromosmico o plasmdico de una bacteria a otra utilizando
Los plsmidos son molculas circulares de ADN
como vehculo un bacterifago. Estos se replican dentro de
extracromosmico. son portadores de genes no esenciales
las clulas bacterianas hasta lisar la clula o pueden integrarse
para la bacteria y se replican independientemente del
en el genoma sin producir la muerte.
cromosoma bacteriano. Su tamao es menor al del
cromosoma y en una misma bacteria pueden coexistir varios
CON.TUGACIN: consiste en el intercambio de
de estos pedazos de ADN extra- cromosomal. La informacin material gentico entre dos bacterias (donante y receptora)
que codifican los plsmidos no es esencial para la bacteria, mediante contacto fsico entre ambas. En bacterias
aunque su presencia puede suponer ventajas frente a gramnegativas la unin de) donante v receptor se efecta
condiciones hostiles. Los plsmidos pueden ser determinantes mediante los plli conjugativos que posee el donante. Los pili
de patogenicidad si codifican toxinas, o factores de viru- conjugativos son estructuras en forma de tubo hueco que unen
lencia; hay plsmidos sexuales que codifican los pili que al donante con el receptor y a travs de las cuales pasa el
permiten la transferencia de genes cromosmicos y los material genti- co (plsmidos) entre las bacterias. La
clsicos plsmidos R (determinantes de resistencia) que formacin de estos pili esta codificada por plsmidos. El
codifican enzimas responsables de la resistencia en bacterias ejemplo tpico de plsmido que codifica un pili conjugativo es
gramnegativas los antibacterianos. Los plsmidos crpticos el plsmido F o factor F. Las bacterias donantes tienen este
son emommado as debido a que su funcin an no ha sido plsmido y se llaman F4; las bacterias receptoras carecen de
este plsmido y se llaman F. Durante la conjugacin el
establecida.
plsmido F se replica en la bacteria donante y una copia pasa
Los mecanismos por los que las bacterias pueden de la bacteria donante (F4) a la receptora, que al terminar el
adquirir material gentico de otras bacterias o fagos (virus proceso habr pasado de ser F ' a F 4. A veces el plsmido F.
que utilizan bacterias para su desarrollo y reproduccin) son:
se integra en el cromosoma bacteriano, lo que puede tener
como consecuencia que en las siguientes transferencias de
Transformacin
plsmido F ste se transfiera acompaado de diversos genes
Transduccin
del cromosoma que se pegan al plsmido cuando sale del
Conjugacin
cromosoma. Cuando esto ocurre, se transfieren conjuntamente
Estos mecanismos de diseminacin de los genes de con el plsmido F los caracteres codificados por estos genes
resistencia ocurren fundamentalmente dentro de las mismas del cromosoma que se adhirieron al plsmido y se pasaron
especies bacterianas, pero son posibles incluso entre especies junto con el de una bacteria a otra.
bacterianas distintas. As. al parecer la resistencia a la
ampicilina de las especies Haemophilus influenzae fue
adquirida de una Escherichia coli, en el intestino grueso,
donde el nmero de bacterias alcanza la concentracin de 1012
MECANISMOS DE RESISTENCIA DE
ACUERDO A LA CLASE DE ANTIB ACTERI
AN O. BETA-LACTMICOS
La resistencia a este grupo de antibacterianos es debida
a los siguientes mecanismos:
1)
2)
3)
GLU COPPTIDOS
Se origina en una protena (constitutiva de accin
cromosmica) que produce resistencia de bajo nivel a
vancomicina. En ocasiones es posible que se presente el
fenmeno de tolerancia lo que se manifiesta en una menor
accin anti bacteriana. Por ser incapaces de atravesar la
membrana celular no actan sobre los bacilos gramnegativos.
Existe tambin resistencia natural a estos antibacterianos en
Lactobacillus, Pediococcus y Leuconostoc. La aparicin de
cepas resistentes de Enterococcus se debe a:
1) Una alteracin de la pared celular originada en la
sntesis de una protena inducida por timbos
glucopptidos. Esto se refleja en una menor afinidad
de la vancomicina y teicopla- nina a los componentes
de la pared celular.
2)
La protena anmala es inducida slo por la
vancomicina, de ah que el microorganismo presente
resistencia slo a ese frmaco
3)
La proteina se sintetiza espontneamente.
MACRLEDOS
Puede deberse a:
1)
Menor permeabilidad de la pared celular al
antibacteriano como ocurre en el caso de las
enterobacterias. que le confiere una resistencia
natural.
2) Alteracin en sitio blanco: el ribosoma. como se
observa en S. pyogenes. S aureus, S. pneumoniae, C.
diphtheria, B.fragilis, C perfrin- gens y especies de
Listeria y Legionella.
3)
Hidrlisis del antibacteriano por la enzima
eritromicina esterasa producida por algunas
enterobacterias como E. coli.
QUINOLONAS
Existe resistencia cruzada entre las diferentes
quinolonas, se conocen cuatro mecanismos por los cuales las
bacterias son resistentes a este grupo:
1)
TRIMETOPRIM-SULFAMETOXAZOL
La resistencia es debida a la produccin de la enzima
dihidropteridoato-sintetasa resistente a la unin con la
sulfamida. En el caso de trimetopnm. la enzima resistente a la
unin es la dihidrofolato-reduc- tasa. La resistencia a la
sulfonamida es un ejemplo clsico de una alteracin en la va
metablica, pues en caso de no requerir PABA extracelular la
bacteria puede tambin utilizar cido flico preformado.
TETRACICLINAS
Las bacterias gramnegativas a menudo son resistentes
a la tetraciclina debido a la presencia de bombas de eflujo.
Estas bombas son protena de los canales de poninas que
pueden activamente exportar
a) antibacteriano hacia fuera de la bacteria tan rpido
como cuando es transportado activamente o difundido dentro de la clula bacteriana. La resistencia a la
teraciclina es debida a una disminucin en la capacidad de penetrar al interior de la bacteria o a que la
bacteria logra exportar el antibacteriano.
P-LACTAMASAS
El mecanismo de resistencia mas frecuente y
diseminado es el de la produccin de enzimas (3-lactamasas, por lo que requiere ser entendido muy bien para el
manejo de los pacientes con infecciones producidas por este
tipo de bacterias.
Estas enzimas son producidas por las bacterias, para
hidrolizar el anillo 3-lactmico del antibacteriano, la
mayora mactivan a la penicilina o cefalosporinas pero
algunas pueden inactivara ambos antibacterianos. La
mayora de bacterias grampositivas excretan sus 3-lactamasas asi que la droga es inactivada fuera de la .bacteria. A
diferencia de las bacterias gramnegativas las (3- actamasas
permanecen dentro de la bacteria en el espacio penplsmico.
La produccin de 3-lactamasas puede estar codificada en el
cromosoma, en un plsmido o en un transposn. As la 3lactamasas del S. aureus es plas- mdica, mientras que la de
Klebsiella pneumoniae es cromosoma!
Clasificacin
Bsicamente hay dos grandes clasificaciones: la de
Karen Bush y la de Ambler. La primera se basa
principalmente en el sustrato sobre el que acta una 3lactamasa en particular y la actividad que tiene el cido
clavulnico sobre la enzima. La otra clasificacin se basa en
la estructura molecular de la enzima, por lo que la secuencia
de los aminocidos es tomada en cuenta. (Tabla 87.III)
Las (3-lactamasas pueden ser inducibies y constirunvas.
En el primer caso la produccin es iniciada, o inducida, cuando
la bacteria alberga un gen de (3-lactamasa y es expuesta al
RESISTENCIA EN PATGENOS
ESPECIFICOS
1. - Staphylococcus aureus
El patgeno aislado con mayor frecuencia tanto en las
infecciones de la comunidad como en las adquiridas en el
hospital y afecta en igual forma a individuos sanos como a
inmunocomprometidos En los pacientes hospitalizados en
USA el S. aureus es el responsable dsl 13% de las neumonas,
del 20% de las infecciones del sitio quirrgico y de
infecciones asociadas al catter. Es una causa importante de
bac- teriemia. endocarditis, infecciones de piel y tejidos
blandos.
a)
aislado de un paciente con dilisis. El aislamiento portaba el gen vanA que confiere resistencia a vancomicina. Debido a que solamente
-un puado de infecciones, alrededor de 50
infecciones VISA han sido identificadas no
existe un anlisis de los factores de riesgo.
La mayora de pacientes con infecciones VISA sin
embargo, -han tenido infecciones previas con OR- SA, y
han recibido muchos y prolongados esquemas de
tratairuento.:Con vancomicina, tambin son pacientes que
estm-en dilisis peritoneal. Muchos aislamientos VISAtambin son multirresistentes con un patrn similar al
observado en los aislamientos OR- SA. Los mecanismos
que han sido propuestos son una alteracin en la pared
celular engrosada que contiene precursores capaces de
unirse a la vacomicina extracelularmente la unin de
vancomicina por una bacteria que ha mutado su pared
celular o ha logrado
incrementar la produccin de protenas ligadoras de penicilina
(PFPs) que compiten con la vancomicina por los precursores
peptidoglicanos. La mayora de VISA son ORSA pues
contienen el gen mee A pero algunas cepas pueden perder este
gen y llegar a ser sensibles a oxacilina. Desde enero 2009, el
CSL-I recomienda exclusivamente realizar CIM para detectar
resistencia a vancomicina en Staphylococcus.
Staphylococcus coagulasa negativa SCN)
Los SCN son colonizadores comunes de la piel y el
tracto genitourinario. Su aislamiento a menudo indica
contaminacin. Sin embargo pueden ser patgenos
importantes en infecciones asociadas a catteres y prtesis.
Hay muchas especies de SCN. pero el ms aislado es el
epid.ermid.is y el saprophyticus implicado en infecciones del
tracto urinario. Los SCN son ms resistentes que los S.
aureus y la resistencia a oxacilina puede sobrepasar el 70%,
por lo que el tratamiento de eleccin suele ser vancomicina.
El gen mecA es responsable para la resistencia a oxacilina.
Sensibilidad disminuida a vancomicina se ha observado en S.
haemolyticus y epidermidis. Es importante tomar en cuenta
que los criterios para interpretar la sensibilidad a oxacilina
son distintos para los SCN que para los S. aureus. (Tabla 87IV )
- STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE
3. - ENTEROCOCCUS
Produccin de metilasa ribosomal. La sntesis de
esta enzima es mediada por el gen ermB que confiere
Los Enterococcus son cocos grampositivos y oriresistencia a macrlidos, lincosamid s y ginalmente pertenecen al gnero Streptococcus. Hay muchas
especies de Enterococcus, sin embargo apenas dos son los
streptograminas, denominndose resistencia MLSb
2) Eflujo que es mediado por el gen mefA y confiere causantes de la mayora de las infecciones en el ser humano:
resistencia a los macrlidos, permaneciendo sensible faecalis y faecium. El primero es el agente aislado
aproximadamente entre el 80 a 90% de las muestras clnicas,
a clindamicina. Se conoce como resistencia M.
mientras que el segundo es el responsable del 5 al 15%. Los
3) Mutaciones en los genes ARN-riboso- males, es un
otros Enterococcus como galLnarum, casselifiavus. durans.
mecanismo raro pero a menudo afecta tambin a
avium. raffinosis son aislados en menor proporcin, apenas
streptograminas. Seconoce como resistencia MS
llegan a un 5%. sin embargo su identificacin exacta es
imprtame pues los E. casselifiavus-flavescens, gallinarwn.
d) La resistencia a las nuevas luoroquinoionas cmo gatifloxacino, ievofloxacino y mo- presentan resistencia intrnseca a vancomicina
xifloxacino es infrecuente. Se debe a la mutacin
Los enterococcus son particularmente especiales pues
en los genes parC y gyrA que codifican las
presentan resistencia intrnseca a beta- actmicos,
enzimas involucradas en el enrollamiento del
incluyendo cefalosporinas y penicilinas resistentes a la
ADN, esto da lugar a una disminucin en la
penicilinasa, a bajas concentraciones de aminoglucsidos, a
sensibilidad a fluoroquinolonas.
clindamicina, (excepcin algunos E. faecium y E. durans),
fluoroquinolonas (excepcin de las vas urinarias donde s
MANEJ DE LAS INFECCIONES
tienen actividad) y a trimetoprim sulfametoxazol por incorCAUSADAS POR CEPAS DE
poracin de cido flico exgeno in vivo. Tambin hay
STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE
resistencia intrnseca a las estreptograminas como
RESISTENTES A PENICILINA.
quinupristina-dalfopristin Lo que indica que estos
La vancomicina, el agente preferido permanece activo antibiticos no deben ser estudiados ni reportados en los
frente a todos los S. pneumoniae, pero la penetracin en el antibiogramas de rutina.
LCR es psima y an menor que otros be- ta-lactmicos. Hay
Los enterococos presentan resistencia tanto intrnseca
estudios en los cuales se ha demostrado falla de tratamiento al
utilizar vancomicina como monoterapia. La combinacin de como adquirida y la ltima se ha ido desarrollando de modo
vancomicina y cef- triaxona o cefotaxima puede ser un progresiva en un nmero cada vez mayor de cepas y desde
tratamiento efectivo para tratar meningitis producidas por 1986 incluso para vancomicina. de modo que actualmente ios
neumococo resistente a penicilina. Imipenem tiene una enterococos han adquirido resistencia a prcticamente todos
excelente actividad in vitro, pero no se recomienda su uso por ios an- Limicrobianos disponibles.
a) . La resistencia a los beta-lactmicos de tipo
la asociacin con convulsiones, particularmente cuando
intrnseca es debida a una baja afinidad por PBP
existen otros problemas del SNC concomitantes.
principalmente a la PBP5. La resistencia a la
La combinacin de ceftriaxona y rifampicma
penicilina es directamente proporcional a la cantidad
permanece, til cuando se asocia con esteroides. pues con
de PBP5 producida. Los Enterococcus incapaces de
ellos la asociacin vancomicina y ceftriaxona est
producir estas PBP5 son altamente sensibles a
contraindicada.
penicilina, caso contrario, los que tienen la
Para neumona, bacteriemia y otras infecciones serias
capacidad de producir estas PBP5 son resistentes,
no menngeas hay ms opciones teraputicas. Para pacientes
por lo tanto este grupo de bacterias son intrnsecon infecciones serias causadas por aislamientos altamente
camente resistentes a penicilinas semi-sint- ticas
resistentes a penicilina, la vancomicina o imipenem pueden
como oxacilina, a todas las cefalospori- nas de
ser considerados, a menos que los aislados sean sensible a
primera, segunda, tercera y cuarta generacin. Por lo
cefalosporinas de tercera generacin. Las nuevas
tanto NO INFORMAR estos antibiticos en los
fluoroquinolonas como Ievofloxacino, moxifloxacino,
antibiogramas. Tambin los Enterococcus pueden ser
tolerantes a todos los betalactmicos por lo que en
1)
CAPTULO 88
ANTIBITICOS
BETALACTAMICOS :
PENICILINAS
Edgar Samaniego Pontn.
INTRODUCCIN
hidrolasas
llamadas
autohsinas.
El polmero
lineal
queda
DE
RESISTENCIA
LAS
2.
3.
4.
(*j Las penicilinas naturales son inacrivadas por la penicili- nasa, razn por la cual son inefectivas contra la mayora de cepas de S. aureus y muchos
microorganismos gram negativos.
c)
1.
a)
2.
- Penicilinas an ti-pseudomonas:
Son activas contra un amplio
espectro de microorganismos
gram negativos incluyendo enterococo, pseudomonas
Farmacopatologa.
a)
b)
b)
c)
d)
e)
CAPTULO 89
ANTIBITICOS
BETALACTAMICOS:
CEFALOSPORINAS
b.
Cefadroxilo
Cefaloglicina
Cefalexina
Cefaloridina
Cefalotina
Cefapirina
Cefatricina
Cefazedona
Cefazolina
Cefradina
Cefroxadina
c.
Cefmetazol
Cefotiam
Cefuroxima
Loracarbef (oral)
Cefprozil
Cefodizima
Ceftizoxima
Cefmenoxima
Cefoperazona
Cefotaxima
Ceftazidima
Ceftibuteno (oral)
Cefminox
Cefepime
Cefdimr
Cefpiroma
Cefditoren
Espectro antimicrobiano
a.
Cexima
Cefpiramida
Ceftnaxona
Moxalactam
Latamoxef
Cefpodoxima
(oral)
Cefaiosporinas de primera generacin Este grupo tiene alta actividad contra grmenes
grampositivos (superior a las otras dos familias), incluye la
mayora de estafilococos incluso el productor de penicilina- sa
S. .aureus; sin embargo, el S. meticilino- resistente se
considera resistente a todas las cefaiosporinas lo mismo que el
Streptococcus faecalis. Son efectivas para la mayora de
estreptococos pigenes (incluye A y beta hemoltico,
agalactiae, viridans, ' anaerobio y pneumoniae), afecta varias
cepas de gram negativos (E. coli, Klebsiella, Proteus
mirabilis). Para ms detalles ver tabla 89-1.
b. Cefaiosporinas de segunda generacin.-
c.
Cefaiosporinas de cuarta generacin - Tienen el mismo espectro que las de tercera generacin pero son ms activas, contra estafi-
2.
Prdida de afinidad a las PBP: puede ser natural como ocurre con
enterococos, legione- las, cndida, clostridium, o bien adquirida
como es el caso de los grmenes gram positivos y con menor
frecuencia E. coli, N. go- norrhoeae.
3.
Si
bien
la
estructura
qumica entre
penicilinas
y
cefalosporinas
es muy similar,
las reacciones
de sensibilidad
cruzada entre
estos
dos
grupos
de
betalactmicos
es muy baja.
menos de 5%;
sin
embargo,
cuando se trata
de reacciones
de
tipo
inmediato, a pesar de la baja
frecuencia
es
preferible evitar
e) uso de estas
sustancias
cuando un
paciente
ha
Reacciones
gastrointestinaies.Aquellos trastornos menores como
pirosis, nusea,' vmito, anorexia,
desaparecen en el curso del
tratamiento, sin embargo y en
forma excepcional (lo mismo que
penicilinas) pueden ocasionar
diarrea severa producida por Clostridium difficile que responde a la
administracin de vancomicina y
Lquidos parenterales.
3.
Infecciones gastrointestinales e
intraab- dominales: Ceftriaxona
y cefoperazona se han mostrado
efectivas para tratar la fiebre
tifoidea y es posible que se
conviertan en elementos bsicos
de este tratamiento. La salida
traumtica o quirrgica de la flora
bacteriana intestina] hacia el
abdomen responde a la cefoxitina
y las de tercera generacin son
buena alternativa al cotrimoxazol
cuando el agente es el Bacteroides
fragilis. Debido a su alta tasa de
eliminacin biliar, cefoperazona y
ceftriaxona pueden utilizarse en
infecciones hepatobi liares.
4.
Infecciones ginecolgicas: la
enfermedad plvica inflamatoria
demanda el uso de cefalosporinas
pues en ellas concurren E. coli,
grmenes anaerobios, aunque
ninguna ha demostrado ser activa
contra Chlamydia. Ceftriaxona es
hoy terapia de eleccin para tratar
la gonorrea incluyendo las cepas
peni- cilinasa-productoras, para
las formas no severas basta una
sola inyeccin de 250 mg; del
mismo modo que para el
tratamiento del chancro producido
por Haemophilus ducreyi. (Dosis
en tabla 89 - IV).
5.
7.
Otras
infecciones:
las
infecciones de piel y tejidos
blandos, huesos, endocarditis,
lcera de decbito, celulitis
secundaria pueden ser tratadas con
cefaslosponnas si los grmenes
estn dentro de su espectro de
efectividad.
Interacciones medicamentosas
CAPTULO 90
MONOBACTMICO
S
CARBAPENEMICOS
E INHIBIDORES DE
BETA LACTAMASA
Byron Nez Freile.
M0N0BACTAM1C0S
Estructura qumica.
Los
monobactmicos
son
antibiticos sintticos obtenidos por
ingeniera molecular. Se han investigado
principalmente
a
tres
frmacos
monobactrm- cos: el aztreonam, el
carumonam y el tigemonam. siendo el
primero el nico de uso clnico. El aztreonam se ha obtenido por sntesis, mediante la
fusin del cido sulfmico con el
aminocido treonina. El radical metilo en la
posicin 4 del anillo (3-lactmico aumenta
su estabilidad frente a las beta-lactamasas. y
la cadena lateral arninotiazol-carboxipropiloximino en la posicin 3. idntica a la de la
ceftazidima, incrementa su actividad frente
a las bacterias gram negativas. Ver figura
90-1.
Mecanismo de accin
Es un antibitico bactericida que
acta como los beta-lactmicos, inhibiendo
la sntesis de la pared celular, ya que tiene
una alta afinidad por la PBP-3 (protena
ligadora de penicilina) de las bacterias gram
negativas sensibles al aztreonam. Se
observa in vitro, una rpida cada de la
poblacin bacteriana que se expresa
morfolgicamente como una elongacin o
filamentacin de las bacterias afectadas,
con lisis y muerte subsecuente.
Espectro antimicrobiano
El aztreonam no tiene actividad
contra
bacterias
grampositivas
ni
anaerobios. Tiene actividad contra bacilos
aerobios gramnegativos principalmente E.
Coli y P. aeruginosa. Tambin cubre
infecciones
causada
por
Enterobacteriaceae. Aeromonas. Yersinias,
Pasieurello multocida. H. influenzac. NeLsseria spp. El punto de corte para grmenes
sensibles es de CIM < 8mg/L, y de CLM
->32 mg/L para grmenes resistentes.
Mecanismos de resistencia
1. Infecciones urinarias:
pieloneffitis, infecciones del tracto
urinario y prostatitis.
2.
Infecciones
respiratorias:
neumona,
exacerbaciones
infecciosas de la EPOC, bronquiectasias infectadas e infecciones
en fibrosis qustica.
3.
Infecciones intrabdominales:
peritonitis,
abscesos
intrabdominales e infecciones biliares. 4.
Infecciones gneco-obsttricas:
endometritis, .enfermedad plvica
inflamatoria
e
infecciones
gonoccicas.
Sepsis
y
meningitis.
mg/L
Su
uso
en
infecciones
intrahospitalarias se recomienda asociado a
otros antibiticos, ya que su administracin
como monoterapia ha motivado el
aparecimiento de superinfecciones con
grmenes grampositi vos.
Contraindicaciones.
Farmacopatologa
No se recomienda el uso en
pacientes alrgicos al aztreonam
Mecanismo de accin
modificaciones en fallo renal o heptico. La
duracin de la terapia oscila entre 7 a 10
das. Ver tabla 90-1
CARBAPENEMICOS
Los carbapenmicos son antibiticos
beta-lac- tmicos bicclicps que poseen un
ncleo comn llamado carbapenem. Estos
antibiticos derivan de la tienamicina que es
producida por el hongo Streptomy- ces
cattleya. En Ecuador se comercializan el
imipe- nem, meropenem y ertapenem.
Otros del grupo: doripenem, biopenem y
faropenem, se comercializan en otros
pases.
Estructura qumica.
Los carbapenmicos. son antibiticos
fi-lact- xnicos que difiereiTde las
penicilinas por la~su5liLu- cin de un tomo
de carbono por un tomo de sulfu- ro y la
Espectro antimicrobiano
Todos los carbapenmicos tienen
excelente actividad contra la mayor parte de
las bacterias aerobias y anaerobias
gxampositivas y gramnegativas resistentes a
la mayor parte de otros antibiticos Su cohertnra incluyelas. Aureus (MSSA), T
epid.crmid.up (MS), S. pyogenes, S.
pneumoniae, E. faecalis. Clostridium spp,
N. gonorrhoeac. N. meningitidis, H.
influenzae, E. coli, Klebsiella spp.
Enterobacter spp. P. mirabilis. P. vulgaris,
Salmonella spp, Shigella spp,
S. mrcenses.
Citrobacter
spp,
P.
aeruginosa. Atine - tobacter spp. B. jragilis.
y ^
En trminos generales, en relacin a
la cobertura de aeruginosa, meropenem >
que imipenem > que ertapenem. E)
meropenem tiene menor actividad que
imipenem frente a bacterias grampo- sitivas.
Mecanismos de resistencia.
Algunas bacterias en especial P.
aeruginosa producen carbapenemasas que
mactivan al imipenem, ertapenem y en
menor cuanta a meropenem. Las bacterias
resistentes a los carbapenmicos son:
E.faecium, S. aureus y S. epidermidis
resistentes a oxacilma. Corynebac- teriwn
spp, S maltophilia, B cepacia y Aeromonas.
P. aeruginosa es resistente a ertapenem^ F.l
uso de carbape- nemes puede inducir la
produccin de beta-lactamasas.
Farmacocintica
Todos los carbapenmicos no son
absorbidos por va oral debido a que tienen
cargas elctricas a un pH fisiolgico. Su
volumen de distribucin se lo realiza
exclusivamente en el espacio extracelulai.
Tienen buena distribucin en el LCR de
meninges inflamadas. El doripenen tiene un
1.
2.
3.
4.
5.
Interacciones medicamentosas.
Bacteremias. Toda infeccin grave
que provoque invasin bematgena
Los carbapenmicos tienen accin
por bacterias como en sepsis de
sinrgica
con
los
aminoglucsidos,
foco
desconocido,
infecciones
glucopptidos
y
rifampicina. No se
intrahospitalarias por grmenes
recomienda
la
combinacin
con
otros be- tamul- tirresistentes.
lactmicos ya que estos son inductores de
Neumona. Se recomiendan en beta-lac- tamasas. El probenecid puede
neumonas comunitarias severas y aumentar los niveles sricos de los
en neumona nosocomial asociada carbapenmicos.
al uso del ventilador.
Infecciones urinarias complicadas. ^^Vase dosis en tabla 90.III.__________
'En pie- lonefritis o abscesos renales
INHIBIDORES
DE
causados
por
bacterias
multirresistentes.
Neutropenia
febril.
Como BETALACTAMAS AS
tratamiento emprico previo a los
Acido clavulnico.
hallazgos microbiolgi- cos.
Sulbactam.
Infecciones intrabdominaies. En Tazobactam. ______________
infecciones
polimicrbianas
causadas pr grmenes aerobios y
anaerobios.
6.
Osteomielitis. Luego de la
identificacin
de
grmenes
intrahospitalarios sensibles al carbapenmico.
7.
8.
Actan por dos mecanismos: ligndose de manera irreversible por su alta afinidad con el
sitio
Mecanismo de resistencia.
De
acuerdo
al
mecanismo
farmacolgico previamente descrito, las
bacterias no inactivan a los inhibidores
de beta lactamasas. Mas no debemos
olvidar
que
existen
bacterias
multirresistentes como Enterobacter, C
freundii,
Morganella,
Serrana,
Providencia y Ps. aeruginosa que
producen betalactamasas cromosmicas
inducibles que no son inacti- vadas por
estos inhibidores.
Espectro antimicrobiano.
El espectro antimicrobiano de los
(Inhibidores de Betalactamasas,'se observa
de.acuerdo al betalac- tmico con el que ha
sido combinaddi No hay que olvidar que la
adicin del inhibidor de beta lactamasas,
ampla la cobertura de las penicilinas
semisintti- cas a gran parte de grmenes
anaerobios. Ver tabla 90-IV
.La combinacin Amoxicilina-tsulbactam tiene la misma cobertura que
cualquiera de las aminopeni- cilinas
combinadas con IBL
Farmacocintica.
De
modo
general,
la
farmacocintica. de los inhibidores de
betalactamasas es muy parecida a la jie las
penicilinas^ Cabe indicar que la
combinacin ampicilina + sulbactam
cuando se administra por va oral se emplea
en forma de un ster de sulbactam con
ampicilina al que se lo denomina
sultamicina por lo que las estearasas
intestinales, las hidrolizan liberando los dos
componentes en proporcin equimolar con
el
consecuente
aumento
de
la
biodisponibilidad de la ampicilina a casi el
doble de la formulacin no combinada. Un
resumen de las caractersticas farmacocinticas de los inhibidores de
betalactamasas se resumen en la Tabla 90-V.
Farmacopatoioga
Interacciones medicamentosas
No se han descrito interacciones
medicamentosas con los inhibidores de
betalactamasas
Dosis y vas de administracin.
En la tabla 90-VI, resumimos las dosis
tanto de
adultos como de nios, intervalos de
administracin y modificaciones a las
mismas, ante la presencia de insuficiencia
renal o heptica de las penicilinas sernisintticas combinadas con inhibidores de
beta-lacta- masas de uso en nuestro pas
CAPTULO 91
ANTIBITICOS
AMNOGLUCSDOS
Estructura qumica
su
mayora,
1 Interfieren con el
complejo de iniciacin,
de la formacin del
pptido.
3.
La adeniiacin o nucleotilcin,
ocurre debido a que algunas enzimas pueden
utilizar UTP. La ms frecuente es la del
grupo
hidroxilo
en
posicin
2.
Gentamicina, tobramicina, dibekacina y
kanamicina tienen grupos hidroxilos en
posicin 2, que son modificados por las
enzimas del grupo ANT (2). Aunque
netilmicina, amitkacina e isepamicina tienen
grupos hidroxilos en posicin 2, estos no
son modificados o la frecuencia de la
modificacin es tan espordica que no causa
resistencia.
Una de las causas ms frecuentes de
resistencia a Ags es la adeniiacin por las
enzimas del tipo ANT (2-)I. Esta es
especialmente frecuente en Enterobacieriaceae y Pseudomonas en Estadu. Unidos
y en Europa. La enzima ANT (4)-II que
produce la adeniia- ciu de los grupos 4: es
mucho menos comn en bacilos gram
negativos que la ANT (2)-I. Entre los Ags
comunes solo tobramicina, amikacma.
isepamicina y kanamicina tienen grupos
hidroxilos en posicin 4. Por eso, estas
enzimas no pueden modificar gentamicina,
netilmicina o dibekacina. LB enzima
ANT(4,4)-1, encontrada solo en bacterias
gramposi- tivas. puede adenilar a todos los
tintas de las que..se encuentran en cocos grampositi- vos, sin embargo ellas modifican los mismos
grupos funcionales, como los grupos hidroxilos 2", 3 y 4 y al grupo amino j5'.
Espectro de
Los
Ags
tienen
actividad
frente a los
Enterococcus
nicamente si
se emplean en
combinacin
con be- talactmicos o
agentes
que
inhiban
la
sntesis de la pared celular. Con respecto a
los Ags, los enterococos presentan varios
niveles de resistencia, bajo, moderado y
alto. En un estudio reciente, ms del 50%
de
los
enterococos
aislados
de
hemocultivos presentaron alto nivel de
resistencia al menos a un Ag y ms del 45%
a dos Ags. La resistencia a la gentamicina
es tan alta con cifras que alcanzan el 35%,
este alto nivel de resistencia parece estar
relacionado con una tasa ligeramente ms
alta de mortalidad. Los enterococos con
resistencia de alto nivel pueden ser difciles
de tratar an con la combinacin de un
beta-lactmico. Es importante sealar que
se debe realizar la prueba de sensibilidad
individualmente, debido a que los
enterococos pueden presentar alto nivel de
resistencia a genramicina, kanamicina,
tobramicina y estreptomicina a pesar de
presentar solamente resistencia moderada a
amikacina y netilmicina. Los Ags podran
ser usados en el tratamiento de las
infecciones por enterococos pero solamente
despus de un cuidadoso estudio de
sensibilidad in vitro con respecto a los
niveles de resistencia. Las cepas de
Enterococcus faecium son casi siempre
multirresistentes
(beta-lactmicos,
aminoglucsidos) y el tratamiento de estas
cepas es muy difcil, particularmente en
pacientes con endocarditis, sin embargo algunos datos experimentales demuestran
que una terapia triple, depenicilinavancomicina-gentamicina
puede
ser
efectiva.
Las infecciones nosocomiales son un
verdadero problema teraputico, pues
involucran bacterias multi- rresistentes y
terapia combinada. Los Ags son una buena
alternativa, principalmente aquellos que son
menos in activados enzimticamente como
amikacina e isepamicinariPJaturalrnente los
Ags en este tipo de infecciones deben ir en
combinacin con una cefalospo- rina de
ampli espectro cuando se trata de cepas de
Farmacocintica
Debido a que los Ags son
sustancias policati- nicas altamente
polares, se absorben muy poco en el
tracto gastrointestinal. Todos se
absorben muy bien luego de una
inyeccin intramuscular/pues en 30 a
90 minutos se alcanzan concentraciones
plasmticas mximas y son similares
despus de una infusin intravenosa de
una dosis igual. Pueden absorberse rpidamente luego de instilacin en
cavidades corporales con superficies
serosas. De igual forma pueden
absorberse luego de una aplicacin
tpica prolongada en heridas externas,
quemaduras, lceras cutneas con la
consiguiente toxicidad. Con excepcin
de la estreptomicina, existe una baja
unin a la albmina plasmtica. Las
concentraciones
en
secreciones
respiratorias y tejidos son bajas, solo se
encuentran concentraciones elevadas en
corteza renal y en la endolinfa 3'
perilinfa de odo interno esto probablemente contribuya a la toxicidad. La
concentracin en bilis es del 30% y en
lquidos pleural y sino- vial pueden
alcanzar niveles similares a los del plasma, aunque su. difusin puede ser muy
lenta. La inflamacin aumenta la
penetracin de los Ags en cavidades
peritoneal y pericrdica. En LCR las
concentraciones que alcanza son muv
bajas de tal manera que. no son
adecuados para el tratamiento de meningitis por bacilos gram negativos. Era
frecuente el uso de Ags mtraiecal, sin
embargo
el
aparecimiento
de
cefalosportnas de tercera generacin,
prcticamente han anulado esta
prctica.
La administracin de Ags, al final
del embarazo puede producir acumulacin
en el plasma fetal y en el lquido
amnitico. Se ha reportado cfosis en los
bebes de las madres que recibieron
estreptomicina durante el embarazo. Con
respecto a los otros Ags, no se disponen de
datos suficientes, por lo que deben usarse
durante la gestacin, con precaucin y en
ausencia de alternativas apropiadas.
Los Ags se eliminan en su totalidad
por filtracin glomerular. La concentracin
plasmtica de Ags producida por la dosis
inicial o de carga depende slo de]
volumen de distribucin del frmaco.
Como la eliminacin de estos agentes
GENTAMICINA
Es til para tratamiento teraputico
en el caso de infecciones severas hasta que
se tenga el resultado de los cultivos y
sensibilidades bacterianas. En infecciones
del tracto urinario, neumonas, afecciones
de Pseudomonas y otros bacilos
gramnegativos que son resistentes a otros
antibiticos pero que son sensibles a
gentamicina. Entre los efectos colaterales
Las anormalidades de
laboratorio
relacionadas
a
netilmicina incluyen aumento
de la glicenua. fosfatas a
alcalina. AST. ALT. bilirrubinas
3' potasio, reduccin de la
hemoglobina, leucocitos y
plaquetas, eosi- nofilia, anemia
y prolongacin del tiempo de
pro-trombina.
ISEPAMI CIA
Es un Ag nuevo derivado
semisinttico de gentamicina B
que posee un alto nivel de
estabilidad a las enzimas
inactivantes de este grupo de
drogas y bajo nivel de toxicidad
renal y tica. Las nicas
enzimas que modifican su
estructura son la ANT(4)-I
(Staphylococcus), ANT(4) y
APH(3)-VL pero tambin
puede ser inactivada por
permeabilidad. El espectro de
accin es muy similar a la
amikacina, otro Ag con alta
estabilidad enzimtica. Dentro
de los usos clnicos la
seoamicina se recomienda en el
tratamiento de las infecciones
severas provocadas por bacilos
aerbicos gramnegativos, en
especial cepas hospitalarias
multirresisientes o en cepas resistentes a
gentamicina y tobramicina. Las infecciones
en las cuales se ha demostrado su eficacia
son las del tracto urinario, aparato
respiratorio bajo, abdomen, infecciones de
hueso y articulaciones, quemaduras e
infecciones de la piel. Los efectos colaterales
y toxicidad son similares a la amikacina.
ESPECTINOM3CINA
PAROMOMICINA
Se administra por va oral. Es utilizado para
el tratamiento de la Entamoeba histolytica y
tiene actividad sobre quistes. Los efectos
colaterales y toxicidad son principalmente
nusea, vmito, calambres abdominales,
diarrea, vrtigo, cefalea y rash.
TETRACICLINAS
CAPTULO 92
ANTIBITICOS DE
AMPLIO ESPECTRO:
TETRACICLINAS Y
CLORANFENICOL
Luis Darquea.
Historia.
Tres
antibiticos
tetraciclnicos fueron descubiertos despus de
grandes estudios de seleccin de antibiticos
producidos por microorganismos del suelo:
clortetraciciina (Aureomicina) proveniente del
Streptomyces aureofaciens, oxitetraciclina
(Terramicina) obtenida del Streptomyces
rimosus y la tetraciclina. Rpidamente despus
del desarrollo inicial, las tetraciclinas se
caracterizaron por su alta eficacia frente a las
rickettsias,
bacterias
grampositivas
y
gramnegativas. y varias especies de
chlamydias responsables del linfogranuloma
venreo, conjuntivitis de inclusin y psitacosis
por lo que fueron reconocidos como
antibiticos de amplio espectro.
Aunque existen diferencias y usos
especficos entre las tetraciclinas actualmente
microorganismo
Hepatitis txica puede ocurrir con la administracin de grandes dosis (2 g/da o ms) en especial por
va IV.; los sntomas incluyen ictericia, azolemia.
acidosis y posiblemente shock. La biopsia revela un
infiltrado graso difuso. Esto sucede con ms frecuencia
durante el embarazo o cuando existe insuficiencia
heptica preexistente.
Toxicidad renal con azotemia ha sido observada
en ciertos pacientes con falla renal. La ingestin de
tetraciclinas una vez pasada la fecha de expiracin ha
sido causa de cuadros clnicos similares al sndrome de
Fanconi, presuntamente debido a los efectos de los
productos de degradacin; con sntomas acompaantes
como nusea, vmito y falla renal.
f~ Debido a la accin quelante del calcio, las teItraciclinas se depositan en los huesos en crecimiento
/pudiendo provocar deformidad o inhibicin del crecimiento y en los dientes: fluorescencia, cambio de color
y displasia del esmalte con hipoplasia dental.
Toxicidad tisular local: ia inyeccin intravenosa
puede producir trombosis venosa, la intramuscular
produce irritacin local dolorosa.
En raros casos ha aparecido fototoxicidad (sensibilizacin a la luz del sol), especialmente con la demeclocicina. La minociclina puede producir alteraciones
vestibulares (vrtigos y nuseas). Con dosis elevadas de
tetraciclinas puede disminuir la sntesis proteica del
husped, efecto antianablico que puede producir dao
renal. Alteraciones en la mdula sea pueden aparecer
con tratamientos largos.
Usos clnicos
Debido a su amplio espectro de actividad, estos
medicamentos se pueden emplear en una gran variedad
de infecciones, sin embargo sus indicaciones han ido
disminuyendo en la medida en que han ido apareciendo
otros antimicrobianos as como cepas resistentes, no
obstante se les reconoce las siguientes indicaciones:
Son
frmacos
de
primera eleccin
en infecciones por
Mycoplasma
pneumoniae.
clamidias (liniogranuloma
venereo.
conjuntivitis
de
inclusin y tracoma! y rickettsias.
Son tiles en
infecciones
bacterianas mixtas
relacionadas con
las
vas
respiratorias (sinusitis
bronquitis). Pueden ser empleadas en el tratamiento del
clera y otras infecciones por Vibrio. Te- traciclina 250
mg cada 6 horas por 7-das; minocicli- na o doxiciclina
100 mg 2 veces al da por 7 das pueden erradicar las
infecciones no complicadas por .gonococos productores
de penicilinasa, pudiendo a] mismo tiempo, controlar
infecciones coexistences por clamidias.
Suelen utilizarse en la peste, tularemia, brucelosis y leptospirosis, de preferencia en combinacin con
un aminoglucsido.
La minociclina a razn de 200 mg diarios por va
oral durante 5 das ha sido utilizada para erradicar el
estado de portador meningoccico. La doxicichna es muy
eficaz en la prevencin de leptospirosis. Una aplicacin
no especfica de la demeelociciina es la hi- ponatremia
crnica debida a una secrecin inadecuada de la hormona
antidiurtica, gracias a que el antibitico hace que las
clulas tubulares del rin se vuelvan insensibles a la
hormona.
En el tratamiento del acn se han empleado con
buenos resultados, al parecer por ser efectivas contra
propionibactenas y por impedir el desdoblamiento en
cidos grasos promflamatnos de las grasas del folculo
sebceo. Se recomiendan dosis bajas por perodos
prolongados.
La demeelociciina por su efecto inhibitorio de la
ADH a nivel de los trbulos renales, ha sido utilizada en
el tratamiento de la secrecin inapropiada de ADH.
Interacciones.
Las
tetraciclinas
pueden
antagonizar la accin de los antimicrobianos bactericidas
activos sobre ,1a pared. Inductores enzimti- cos como
fenobarbital,-fenitona, carbamazepina y el alcohol
pueden reducir
en un 50% la
vida media de la
doxixilina.
Propiedades fsico-qumicas
La frmula estructural del cloranfenicol, se ilustra
en la figura 92.1, pudiendo observarse que es un derivado
de nitrobenceno.
Espectro de actividad antimicrobiana
El cloranfenicol es bacteriosttico, tiene un amplio
espectro de accin incluyendo microorganismos
gramnegativos, grampositivos y ri :ettsias, su accin es
reversible al retirar el medicamento. La mayor parte de
las bacterias grampositivas son inhibidas en concentraciones de 1 a 10 mcg/ml y muchas gramnegativas
en concentraciones de 0.2 a 5 mcg/ml; Haemophilus
influenzae, Neisseria meningitidis y algunas cepas de
Bacteroides son altamente sensibles y para ellas el
antibitico puede ser bactericida. Todas las cepas de
pseudomonas tienen resistencia natural a este antibitico.
(Tabla 92 - III).
Mecanismo de accin
El cloranfenicol inhibe la sntesis proteica
unindose en forma reversible a la subunidad 50 S ribosomal bacteriana, cerca del sitio de accin de los
antibiticos macrlidos y clindamicina a los que inhibe
competitivamente. Interfiere notablemente con la
incorporacin aminoacdica a los pptidos recin formados ai bloquear la peptidil transferasa' enzima que es
parte de la subunidad. El cloranfenicol puede inhibir la
sntesis mitocondrial de protenas en las c- lulas de la
mdula sea de los mamferos probablemente a causa de
la similitud de los ribosomas mito- condriales con los
bacterianos.
Resistencia bacteriana
La resisiencia bacteriana tanto de los microorganismos grampositivos como de los gramnegativos es
un problema de relevancia clnica. La resistencia de los
gramnegativos est mediada por plasmados adquiridos
por conjugacin, con la produccin de la enzima
cloranfenicol acetil transferasa que destruye al
medicamento. Estos plsmidos (factores de transferencia
Se inactiva por glucoronoconjugacin: en la insuficiencia heptica este mecanismo se encuentra alterado, pudiendo dar lugar a fenmenos de acumulacin
por lo que las dosis deben reducirse, igual situacin
ocurre en el recin nacido y en prematuros, en el que
existe un dficit fisiolgico del cido glucorni- co.
motivo por el que se contraindica en recin nacidos v en
menores de un ao. El ] 0% se excreta en forma activa
poi la orina por filtracin glomerular y el resto en forma
inactiva por secrecin tubular. Solo pequeas cantioades
del medicamento en forma activase excretan en las heces.
No se requiere de ajuste de las dosis en insuficiencia
renal.
Farmacopatologa
La toxicidad observada con el cloranfenicol,
probablemente, se debe a la inhibicin de la peptidil
transferasa ribosomal, siendo la ms preocupante la
toxicidad hematolgica. La ms importante reaccin
adversa del cloranfenicol, se produce sobre la mdula
sea. De todas las drogas que pueden producir pancitopenia; la droga ms comn es el cloranfenicol, efecto
que puede aparecer en ciertos pacientes aun cuando se
hayan empleado dosis bajas. En una proporcin pequea
de individuos de aproximadamente 1 X
30.1ciclos de tratamiento puede producirse anemia
aplsica fatal, trastorno que parece tener
relacin con la via oral de administracin, en
tanto la ora bacteriana intestinal metaboiiza el
cloranfenicol a un producto txico. En otras
ocasiones, puede producirse una alteracin en la
maduracin de las clulas rojas, situacin que se
encuentra relacionada con la dosis y que puede
manifestarse en la sangre perifrica con
reticulocitopenia, aumento de hierro plasmtico,
disminucin de hemoglobina y se acompaa de
cierto grado de leucopenia y/o trombocitopenia.
Los pacientes que se recuperan de la toxicidad
hematolgica sealada, tienen peligro de
presentar leucemia aguda.
El cloranfenicol no debe ser administrado en
recin nacidos, ya que la inactivacin y excrecin inadecuadas del medicamento, pueden dar lugar a la aparicin del sndrome gris que usualmente aparece entre
los 2 y 9 das de iniciado el tratamiento. Las manifestaciones en las primeras 24 horas son: vmitos, diarrea,
negativa a succionar, respiracin rpida e irregular,
distensin abdominal, perodos de cianosis, flaci- dez,
temperatura baja y shock. Sndrome que implica un 40%
de mortalidad. Es ms frecuente en nios prematuros y
recin nacidos, sobre todo si se usan dosis superiores a
25 mg/Kg de peso da o se alcanzan niveles mayores a
30 mg/1.
Como reacciones de hipersensibilidad se han presentado erupciones cutneas de tipo macular o vesicular.
Otras reacciones relativamente frecuentes son de
naturaleza gastrointestinal, as como alteraciones de ia
flora microbiana intestinal. Se han descrito tambin
encefalopata, neuritis ptica y perifrica, caraiomiopata. estomatitis y proctitis.
Interacciones medicamentosas
El cloranfenicol inhibe en forma irreversible las
enzimas microsomales hepticas del complejo citocromo P 450 prolongando consecuentemente el tiempo
de vida media de drogas que son metaboliza- das por este
sistema como: el dicumarol, fenitona, clorpropamida y
tolbutamida. Reduce el efecto de las sales de hierro y de
la vitamina B12.' Inversamente drogas inductoras
enzimticas como fenobarbital o r- fampicina, pueden
disminuir su vida media dando concentraciones
subteraputicas. Tambin puede an- tagonizar la accin
bactericida de la penicilina y ami- noglucsidos, debido a
que requieren que las bacterias se encuentren en
crecimiento y divisin activas.
Indicaciones
El cloranfenicol es efectivo contra un gran nmero de microorganismos, pero es utilizado en forma
limitada debido a sus efectos adversos en infecciones
serias como los casos de meningitis debida a H. influenzae, meningitis debida a N. meningitides o estreptococcus pneumoniae en caso de alergia a la ampicilina. Contina siendo la droga.de primera eleccin
en casos de fiebre tifoidea debidos a salmonella typ- hi,
no obstante la importancia creciente de la ampici- lina,
cotrimoxazol y algunas cefalosporinas como drogas
alternativas. Se prefiere la administracin oral, en
adultos, 1 g cada 6 horas durante 4 semanas.
La meningitis y la laringotraqueitis del nio y la
neumona del adulto, producida por Haemophy- lus
influenzae, son tratadas con cloranfenicol 50- 100
mg/Kg/da, durante 14 das, por va oral o IV. Se
recomienda la administracin conjunta de ampi- cilina.
El cloranfenicol tambin se ha mostrado efectivo
en el tratamiento de algunas infecciones producidas por
anaerobios, particularmente el Bacteroides fragilis y ha
sido utilizado para algunas de las ms serias infecciones
del sistema nervioso central as como en absesos
cerebrales.
El cloran nicol ha sido utilizado como una droga
alternativa para infecciones debidas a rickett- sias y a
brucellas cuando las tetraciclinas no pueden ser
utilizadas.
Contraindicaciones
Aunque no se han reportado defectos congni- tos
en humanos, no se recomienda su administracin
MACRLIDOS
Y
LINGOS AMIDAS
Edgar Samaniego Rojas.
Primera generacin:
Eritromicina
Oleandomicina
Carbamicina
Espiramicina
Josamicina
Miocamicina.
Segunda generacin:
Azitromicina
Diritromicin
Claritromicina
Rokytamicina
Roxitromicina.
Los macrlidos de la primera generacin se extraen de
diversos tipos de actinomicetos. en efecto, eritromicina
proviene del Streptomyces ervtreus, oleandomicina se
obtiene del Streptomyces antibioti- cus y espiramicina del
Streptomyces ambofaciens. Los macrlidos de segunda
generacin son productos de semisintesis obtenidos a partir
de la molcula de eritromicina..
La descripcin que se hace en este captulo considera
a la eritromicina como antibitico modelo y cuando existen
diferencias especficas con los otros, se sealan.
Espectro de actividad antimicrobiana
Los macrlidos de primera generacin suelen ser
bacteriostticos, pero si se usan en dosis altas y en
bacterias en crecimiento adquieren un carcter bactericida, en tanto los de segunda generacin aun en concentraciones teraputicas son bactericidas contra los
grmenes sensibles. Eritromicina es preferentemente
activa contra grmenes grampositivos pero carece o tiene
escasa actividad contra los gramnegativos; azitromicina y
claritromicina extienden su espectro a varios grmenes
gramnegativos.
b.
La
eritromicina base
se
destruye
rpidamente en el
medio cido del
estmago,
por
ello, para usaresa
va es necesario,
como
efectivamente se
ha
hecho,
desarrollar
frmulas
especiales:
tabletas con cubierta entrica, sales de eritromicina tales
como es- tolato, e-tiiuccinato, estearato, mismas que se
disocian en duodeno liberando el antibitico que termina por absorberse. Los macrlidos de segunda generacin son ms resistentes al medio cido y tanto como
en el caso-de la eritromicina su absorcin est retardada
por la presencia de alimentos. Por lo dicho, las cifras
biodisponibles de eritromicina son inferiores a las que
se alcanzan con los macrlidos de segunda .generacin;
en efecto, luego de 250 mg de entromicina oral la
concentracin plasmtica mxima es de. 0.3 .a 0.5
mcg/ml en un par de horas, aun cuando el estolato da
concentraciones ms altas entre 2-4 .mcg/ml conforme a
la dosis; en un tiempo menor la claritromicina da cifras
biodisponibles de 1.5 mcg/ml. P.ra la administracin
IV se dispone de lactobionato que suele dar
concentraciones tan altas como 10 mcg/ml.
Una vez en plasma, cada uno de estos antibiticos
tiene su propia afinidad por las protenas, especialmente
se ligan a la alfa-glicoprotena en porcentajes que varan
de 40-90%; se distribuye ampliamente a los tejidos y
fluidos corporales concentrndose en algunos tejidos
como prstata donde se alcanzan cifras ms altas que en
plasma y por consiguiente los valores CIM resultan ms
efectivos, igual ocurre con lquido sinovial, pleural,
humores, sangre fetal, lugar en el cualfilega hasta el 10%
por transferencia placen- tana, y leche materna. El
traslado al tejido nervioso es incipiente.
Eritromicina es metaboiizada en hgado a una
forma inactiva por proceso de N-desmetilacin. de modo
que apenas el 5% de una dosis oral o el 15% de la
parenteral se eliminan por orina en forma activa; une de
los pocos macrlidos que genera metabolitos activos es
claritromicina de la que. se forma en hgado un residuo
hidroxilado en C14 que conserva actividad antibitica y
por ello prolonga la vida media hasta 6 horas, semivida
que para eritromicina es de apenas 2 horas. La
azitromicina en plasma ofrece una vida media de 40
horas, pero como se concentra en prstata y amgdalas,
en esos tejidos la
vida
media
de
eliminacin es de 23 das.
Eritromicina
se
excreta
por
filtracin
glomerular }' se resorbe
parcialmente en el
sector tubular, otra
va de eliminacin
es la bilis, por la
cual se excreta
cerca del 30% y se somete a recirculacin enteroheptica. Claritromicina tiene un perfil de eliminacin parecido aunque azitromicina sobre todo se
elimina por heces y apenas el 10% o menos lo hace por
orina.
Farmacopatologa
En general los macrlidos son sustancias de
manejo seguro y fcil, las reacciones secundarias que
producen son escasas y leves, direccin en la cual los de
segunda generacin tienen mejores ventajas. Los efectos
indeseables ms frecuentes son de tipo gastrointestinal de
preferencia con las formas orales de administracin:
nusea, vmito, diarrea, dolor epigstrico. La aplicacin
EM es dolorosa, la IV suele producir tromboflebitis, muy
raramente hay reacciones alrgicas: exantema, fiebre,
eosinofilia, urticaria que desaparecen al suspender la
administracin del medicamento. Superinfecciones por
Cndida o C. difficile son excepcionales pero se han
descrito.
Clindamicina se
une
a
protenas
plasmticas en 80% en
tanto lincomicina slo lo
hace en 25%; la vida
media de la primera es
corta, de 2.5 horas; la
distribucin es adecuada,
con
una
slida
penetracin hs- tica
especialmente en huesos
y lquidos pleural, sinovial y peritoneal, pasa la
placenta pero no llega a
lquido-cefalorraqudeo
aun
con
meninges
inflamadas
Es
ampliamente
metabolizada
dando
algunos metabolitos que
tienen
actividad
antimicrobiana:
Ndimetil y sulfxido de
clindamicina.
La
eliminacin urinaria del
frmaco no metabolizado es escasa, apenas un 10%, pero
tambin se elimina por la bilis, de all que clindamicina
pueda acumularse en casos de funcin heptica
comprometida.
Farmacopatooga
Cerca del 10% de pacientes que reciben clindamicina presentan diarrea y otro porcentaje algo menor
desarrollan colitis seudomembranosa (se incluye lincomicina), ella se expresa por diarrea mucosanguinolenta, dolor severo abdominal, nusea, vmito, cuadro
que a veces suele ser fatal, sobre todo si incide en mujeres de edad avanzada. Este, sndrome es causado por
una toxina secretada por el Clostridium difficile, cepas
que ya existen en el intestino v son seleccionadas con el
uso de estos y otros antibiticos (cefalospori- nas.
aminoglucsidos, penicilinas). E) cuadro puede remitir en
unas tres semanas pero debe enfrentrselo con
administracin de vancomicina o metronidazol ms
hidratacin parenteral e inmediata suspensin del
antibitico. Precisamente por este riesgo es necesario que
clindamicina se administre en casos bien seleccionados.
La administracin IM ocasiona dolor y la IV
puede producir tromboflebitis, si por esta va la dosis es
alta y se administra a velocidad puede ocurrir hipotensin
con colapso cardiovascular, que al parecer est
ocasionado por el contenido de K en la inyeccin.
Escasas reacciones alrgicas como: erupcin cutnea,
fiebre, urticaria, no
revisten
mayor
preocupacin, aunque
casos ms graves como
eritema
multiforme,
anafilaxia, sndrome de
Stevens-Johnson puede
asomar.
Si
bien
clindamicina no es
hepatotxica.
induce
aumento
de
transaminasas
y
favorece el bloqueo
neuromuscular
producido
por
aminogiicsidos
e
inhibidores de placa
neuromuscular.
Usos clnicos
La clindamicina
es particularmente iil
en el tratamiento de
infecciones
por
grmenes anaerobios,
asociada a un aminoglicsido da resultados dramticos en
abeesos e infecciones abdominales severas, peritonitis,
enfermedad plvica inflamatoria. Es una alternativa
importante de penicilina en osteomielitis por Staph.
aureus, profilaxis quirrgica abdominal e infecciones
estreptoccicas. Este antibitico combinado con
pirimetamina ha dado buenos resultados en el tratamiento
de encefalitis por toxoplasma gondii en enfermos
portadores de SIDA.
DOSIS: ver tabla 93-11.
La telitromicina , otro derivado semisinttico de
eritromicina pertenece a un nuevo grupo de antimicrobianos llamados cetlidos, y que difiere qumicamente por carecer de un azcar, la cladinosa, con oxidacin de un grupo OH a grupo cetnico.
La ventaja que este antibitico y su congnere la
cetromicina es que mantiene gran actividad contra
neumococo resistente a penicilina y el resto de macrlidos, a ms del espectro antes sealado para eritromicina, adems el efecto postantibitico es ms largo alrededor de 10 horas contra S pneumoniae.
La absorcin digestiva es fcil, el pico de concentracin se alcanza en 1 hora y el estado estable en un
par de das, en el hgado es afectada por el citocro- mo
P450 dando metabolitos inactivos, el transporte ligado a
protena ocupa el 70%, se distribuye a todos los tejidos e
incluso ingresa a los macrfagos dada su gran
liposolubilidad
intracelular.
dando
garanta
de
su
actividad
Las reacciones adversas incluida colitis seudomembranosa por C. dificile, son las mismas que los
macrlidos de segunda generacin, aunque no se han
reportado alteraciones auditivas que es el caso de eri-
CAPTULO 94
Espectro antimicrobiano.
GLUCOPEPTIC OS,
OXAZOLIDIN ON AS Y
ESTREPTOGRAMINAS
By ron Nez Freile.
GLUCOPEPTIDOS
No tienen actividad contra bacterias gramneLos glucopptidos son antibiticos naturales, con gativas excepto N. gonorrhoeae . A pesar de que la
estructuras qumicas complejas, que se obtienen de los resistencia a la vancomicina por la mayor parte de los
actinomicetos. La vancomicina fue aislada de la tierra de
Borneo en 1955, del Streptomyces orientalis. en tanto que
la teicoplanina se aisl del Actinoplanes tei- <
comyceticus, en un suelo recogido de la India en 1978. *
La vancomicina fue usada clnicamente desde hace ca- <
si medio siglo, mas su uso se restringi debido al arribo ^
de las penicilinas antiestafiloccicas, las que desplazaron
en un principio la utilizacin de este antimicrobia- ^ no.
Un nuevo glucopptido con ca-ractersticas farma- <
cocindcas muy particulares es la dalbavancina, la cual
tiene estudios clnicos de fase III.
Estructura qumica.
Los glucopptidos tienen como estructura bsica un
heptapptido en el cual destacan dos azca- | res: glucosa
y vancosamina, dos unidades hidroxiclo- rotirosina y tres
sistemas fenilglicina. Las diferencias qumicas de la
teicoplanina le confieren mayor lipo- solubilidad y por
consiguiente mejor penetracin tisu- lar. Ver figura 94-1.
Mecanismo de accin.
7.
Estructura qumica.
Mecanismo de accin.
Las estreptograminas actan de manera similar a
los macrlidos o las lincosamidas. ya que se ligan a la
unidad 50S del ribosoma inhibiendo la sntesis de
protenas bacterianas. Quinupristina/dalfopristina actan
produciendo constriccin del canal de extruccin del
ribosoma bacteriano, lo que impide que los poli- pptidos
producidos por el mismo, puedan ser liberados. A pesar de
que estos antibiticos son bacterios- tticos de manera
aislada, cuando se hallan combinados actan como
bactericidas, son ms potentes y mantienen su accin
antimicrobiana an si las bacterias son resistentes a uno
de sus componentes. Este sinergismo se explica por el
cambio conformacional que sufre el ribosoma microbiano
luego de su fijacin con la dalfopristina.
Mecanismo de resistencia.
El mecanismo ms importante de resistencia en
contra de las estreptograminas, opera por accin de los
genes erm (erythromycin resistance mediase) al que se lo
denomina
MLSB(MacrIido,
Lincosamina,
Estreptogramina B). Estos genes codifican la produccin
de una enzima que disminuye el grado de fijacin de la
eritromicina, la clindamicina y las estrep- tograminas del
grupo B. Por suerte este mecanismo de resistencia no se
transmite para las estreptograminas del grupo A, por lo
que la combinacin quinupris- tina/dalfopristina permite
mantener la sensibilidad al antibitico a pesar de existir
resistencia a uno de sus componentes. Tambin se ha
descrito resistencia por bombas de eflujo y por
modificacin enzimtica. Los bacilos gramnegativos son
resistentes a las estreptograminas de manera natural,
debido a la impermeabilidad de la membrana externa.
Espectro antimicrobiano
El espectro -antimicrobiano ms importante de las
estreptograminas es contra las cepas de Ente- rococcus
faecium resistentes a vancomicina. No es activo contra
Enterococcus faecalis. Es activo en contra S. aureus y S.
epidermidis sensibles y resistentes a meticilina, S.
pyogenes, S. pneumonieae sensibles y resistente a
penicina, C. jekeium ,y S. agalac- tiae. Los grmenes
gramnegativos como H. Influenzae, N. meningitidis,
M.catarrhalis, Legionella spp, M.pneumonieae y
Chlamydia spp son tambin sensibles. De la misma
manera es activo contra algunos anaerobios como
Bacteroides, Prevotella, Clostridium, Fusobacterium,
Actinomyces, y Peptostreptococcus .
Farmacocintica.
Las estreptograminas no se absorben por va oral,
tienen un mejor volumen de distribucin que los betalactmicos. Poseen la particularidad de tener una excrecin
fecal importante. Ver tabla 94-IV
Farmacopatologa
Interacciones medicamentosas
Flebitis en 5%, artralgias 2%. Aumento de la
Puede ser sinrgica la asociacin con rifampi- cina,
bilirrubina indirecta.
doxiciclina, vancomicina, gentamicina o cipro- floxacino.
Al inhibir el CYP3A4 puede aumentar la concentracin
Usos clnicos
srica de amlodipino, nifedipino, ve- rapamilo, estatinas,
Se recomienda la combinacin quinupristina- diazepam,
midazolam,
astemizol,
terfenadina,
/dalfopristina en: neumona comunitaria, neumona carbamacepina, quinidina, metilpredni- solona, cisaprida,
nosocomial, bacteriemia, infecciones de piel y tejidos tacrolimus y ciclosporina.
blandos, osteomielitis, infecciones en prtesis articulares o
material de osteosntesis y fundamentalmente en
Dosis, preparados y vas de administracin.
infecciones causadas por microorganismos multi- (Tabla 94-V).
CAPTULO 95
y la cinoxacina, que no se tradujeron en adelantos
importantes frente a su precursor. En la dcada del 80 se
busc afanosamente una cefalosporina de tercera generacin
o un amino- glicsido que pudiera administrarse por va oral
sin conseguirlo, pero el advenimiento de las 4-fluorquinolonas con la norfloxacina a la. cabeza, introdujeron
importantes avances en la terapia antiinfecciosa, por va
oral; en efecto, las flor quinlo as presentaban un espectro
ms amplio en relacin a sus congneres de primera
generacin, eran activas incluso contra grmenes resistentes
a aminoglicsidos y productores de betalactamasa y el
desarrollo de resistencia bacteriana creca en forma
demasiado lenta.
INHIBIDORES DE
GIRAS A: QUIN
OLONAS
Edgar Samaniego Rojas.
INTRODUCCIN
Se trata de un grupo de
antimicrobianos de sntesis que tienen en
comn una capacidad peculiar y nica de
afectar la vida de las bacterias. Su
historia se inicia en 1962, ao en el que
Lescher
realizando
ensayos
de
purificacin de cloroquina obtuvo la 7cloroquinolina y la encontr con cierta
actividad antibacteriana, de esta ltima se
obtuvo por primera vez el cido
nalidxico, sintetizado al azar y con
propiedades antibacterianas ms amplas
y potentes que la sustancia matriz. Pero el
cido nalidxico desarrollaba rpidamente
resistencia y slo present espectro
reducido, por lo cual el uso clnico
rpidamente se fue restringiendo.
a)
Acido nalidxico
Acido pipemdico
Cinoxacina
Acido oxolnico
Acido piromdico.
b)
Amiioxacina
Ciproloxacina
Difloxacina
Enoxacina
Fleroxacina
Floxacina
LevofJoxacina
Lomefiloxacina
' Norfloxacina
Ofloxacina
Pirfloxacina
Rufloxacina
Temafloxacina.
Tercera generacin:
Gatifloxacina
Grepafloxacina
Esparfloxacina
Trovafloxacina
Las quinolonas de segunda generacin y en general las fluorinadas tienen un espectro ms amplio de
actividad, son rpidamente bactericidas, basta 19
minutos para que las bacterias mueran bajo la accin de
ciprofloxacina o 52 para norfloxacina, en tanto cido
naidxico requiere de cerca de 90 minutos para cumplir
la misma accin. A ms de las bacterias afectadas por las
quinolonas de primera generacin, estas actan contra
Salmonella, Shigella, Neiseria, H. influenza, Legionella,
Branbamanella catarralis, Gard- nerella vaginalis, Vibrio
cholerae, Campylobacter je- juni e incluso Pseudomona
aeruginosa. Naturalmente el nivel de sensibilidad de
estos grmenes vara para cada uno de los
antimicrobianos segn se observa en la tabla 95-1.
d) Cuarta generacin:
Clinafloxacina
Moxifloxacina
Sitafloxacma.
Estructura qumica
La estructura bsica de las quinolonas es la presencia de un cido carboxlico en posicin 3 con tomos
de oxgeno a su alrededor. (Fig. 95.1). La presencia de un
radical piperazil en posicin 7 confiere a la molcula
actividad contra Pseudomonas y la presencia de F en
posicin 6 aumenta tanto la actividad antibacteriana
como el espectro de accin.
Espectro antibacteriano
Las quinolonas de primera generacin y especficamente el cido naidxico tienen un espectro reducido que se limita a las bacterias aerbicas-gramnegativas: E. coli, Klebsiella, Enterobacter y Proteus, y
A
concentraciones
1-4 veces la
inhibitoria mnima
ejercen
actividad
bactericida,
tienen
efecto
postantibitico
de 3-6 horas
sobre
estafilococos,
enterobacterias y P.
aeruginosa; sin
embargo
precisa conocer
que los estudios
in
vitro
revelaron una
curva bifsica
sobre
el
crecimiento
bacteriano; en
efecto,
las
concentraciones
ms bajas de
quinolonas actan como bacteriostticas pero las
concentraciones altas son progresivamente bactericidas
sin embargo al suspenderlas, las nuevas concentraciones
se muestran cada vez menos bactericidas; finalmente, si
se aumenta an ms la concentracin, el efecto
bactericida vuelve a aumentar. Se considera que esta
conducta obedece a que a una determinada
concentracin, la accin bac-teriostitica impide la
sntesis de una protena que participa en la accin
bactericida, en efecto, si previamente se inhibe ila
sntesis de protenas (por ejemplo administrando
jifampicina) la accin bactericida de las quinolonas
disminuye.
Mecanismo de accin
En las bacterias el DNA tiene un doble filamento y
su longitud alcanza 1300 um., sin embargo, el cuerpo
mismo de la bacteria apenas llega a 2 um. de longitud y 1
um de ancho; esta dificultad topolgica se allana
mediante una sui gneris acrobacia que ejecuta el DNA
para la transcripcin y consiste en enrollarse formando
pequeas vueltas o dominios, 65 en total, cada dominio
se fija al corazn del RNA por uno de sus segmentos en
65 lugares independientes. Pero los dominios requieren
un acondicionamiento adicional, deben reducirse para
minimizar su volumen y lo hacen formando estructuras
compactas que se designan supergiros, mediante el
Metabolismo:
El
hgado afecta a las quinolonas en grado variable,
mientras el cido nalidxico
es metabolizado en 95%,
aunque parte se conviene
en un metabolito activo,
ofloxacina lo es en 10%; y
ci-profloxacina en 40%. La
va preferente de inactivacin es la glucurono
conjugacin, pero varios de
los metabolitos presentan
actividad
antibacteriana;
otra via es la oxidacin por
intermedio del sistema
cito- cromo P-450."
Eliminacin:
Se
realiza fundamentalmente por va renal'^y en orden no
preferencial por heces; en rin se filtran por glomrulo
pero tambin se secreta por los itbulos de modo que es
posible interferira mediante^el probenecid, excepto la
fleroxacina que no es secretada. A travs de la bilis se
elimina en concentraciones variables segn 1 tipo de
quinolo- na, por ejemplo ciprofloxacina alcanza el 1%
que sin embargo, en -condiciones de estado estable
supera las correspondientes del plasma, puede producirse
circulacin enteroheptica, sin embargo la demostracin
sensu-estrictu del accidente no siempre es factible.
En casos de insuficiencia renal, la vida media de
aquellas quinolonas como ofloxacina que apenas se
metaboliza 5% y casi en su totalidad sale por orina, se
prolonga hasta cerca de 50 horas, pero otras como
ciprofloxacina que tienen una tasa ms alta de
inactivacin heptica y escape por heces (15%) aun en
caso de anuria la vida media slo se duplica. De
consiguiente, para ofloxacina la dosificacin en casos de
insuficiencia renal se har ajustndola a las cifras de
creatinina, en tanto para cipro o norfloxacina la dosificacin cuando ms. debe prolongar los intervalos de
administracin.
Farmacopatologa
De modo seneraJ se trata de antimicrobianos de
fcil administracin, bien tolerados que no registran
riesgos de importancia. Los trastornos ms frecuentes son
nusea, dolor de cabeza, mareos que suelen ser
transitorios y de ningn modo impiden continuar el
tratamiento. Como efectos espordicos se cuentan: dolor
abdominal de baja intensidad, dispepsia, estreimiento,
temblores, flatulencia, desa- sociego. algunas molestias
nerviosas; solo en casos excepcionales se han reportado
insuficiencia renal aguda, nefritis intersticial o nefritis no
especfica. Las dosis altas en animales registran cambios
degenerativos en articulaciones, tendinitis especialmente
en
el
Aquiles,
cataratas
subcapsulares, cambios
morfolgicos
en
retina. Con algunas
quinolonas se han
reportado:
visin
borrosa,
diplopia,
anomalas
en
la
percepcin de los
olores; esparfloxacina
y grepaflo- xacina
incrementan
el
espacio QT en el
ECG,
en
nios
pueden
haber
artralgias y edema
articular, debido a
dao cartilaginoso.
(Tabla 95-HI).
Interacciones
medicamentosas
No
son
numerosas. La administracin conjunta con anticidos
retarda y disminuye la absorcin. Igual ocurre con los
anticolinrgicos.
Vanas
quinolonas
inhiben
el
metabolismo de teofilina de modo que, la acumulacin de
la xantina y reacciones txicas por ello, pueden ocumr. El
cido nalidxico puede desplazar a los anticoagulantes
orales de la ligadura a protenas y aumentar la
concentracin libre del anticoagulante.
Usos clnicos
I.
3.
5.
CAPTULO 96
ANTIMICTICOS
Clasificacin.
1.
2.
3.
4.
5.
Antibiticos
a. Polinicos: anfotericina B,
nistatina. na- tamicina.
b. No polinicos: gnseofulvina
Azoles:
a. Imidazoles: miconazol.
ketoconazol
b. Triazoles: itraconozaol,
fluconazol. vori- conazol,
econazol, clotrimazol.
Alilaminas: terbinafina, naftifina.
Pirimidinas: fluocitosina
Miscelneo: tolnaftato, ciclopirox.
haloprogina.
LOS POLIENOS.
Se han desarrollado muchos
antifngicos derivados de los polienos, de
los cuales son los ms importantes:
anfotericina B y nistatina. La anfotericina
B, es un derivado de la fermentacin del
Streptomyces nodosus y la nistatina de]
Streptomy- ces noursei.
Estructura qumica.
Los polienos son molculas
anfipcas ( estructuras con funciones
opuestas) que poseen una regin
hidrofflica.
compuesta
de
anillos
macrlidos. donde se halla un nmero
variable de grupos hidro- xlicos; y de una
regin hidrofbica donde- se halla un
nmero variable de enlaces covalentes
conjugados. Se los llama polienos por la
presencia de estos enlaces covalentes. que.
son de cuatro en la nistatina (te- traeno) y
de siete en a anfotericina B
(heptaerio).
La anfotericina B es una
sustancia insoluble en agua por lo que se
formula en una suspensin mice- lar de
50mg de anfotericina y 41mg de
desoxicola- to. Actualmente se han
desarrollado formulaciones ii- pdicas
como la anfotericina B liposomal,
complejo de anfotericina B con sulfato
de colesteril y el complejo lipdico de
anfotericina B. Ver figura 96-1
Mecanismo de accin
Los polienos se unen al ergosterol
de la membrana plasmtica del hongo,
resultando en la produccin de poros
acuosos consistentes de un anillo de
ocho molculas de anfotericina B,
ligados hidrofbi- camente a los
esterles de la membrana. Esta configuracin afecta la permeabilidad de la
membrana tanto en clulas en
crecimiento como en reposo, con la
salida de los componentes celulares y la
consecuente muerte del microorganismo.
Espectro antifngico
La anfotericina B es un frmaco
fungicida que acta sobre la mayor parte
de las cepas de Candida, a excepcin de
C. lusitaniae y cierta tolerancia con C.
lypolitica, C. guilliermondi y C.
Respuesta inflamatoria en ms
de la mitad de los pacientes,
caracterizada
por
fiebre,
escalofros, malestar general,
cefalea,
artromialgias,
taqupnea.
2.
Afectacin cardiovascular
caracterizada por hipotensin,
hipotermia,
bradicardia,
arritmias
ventriculares
( asociadas a hipo- calemia).
Taqupnea
e
insuficiencia
pulmonar aguda.
1.
los
Interacciones medicamentosas
La administracin concomitante
de anfotericina B con aminoglucsidos,
cefalotina.
ciciosporina,
AINE,
diurticos, pentamidina y foscamet
potencian
la
nefrotoxicidad
del
antifngico.
Anfotericina
puede
aumentar el efecto farmacolgico de los
cilostticos, aumentar la toxicidad de la
digoxina al disminuir el potasio
plasmtico. Tiene un efecto sinrgico
frente a Candida y Criptococcus en
asociacin con fluocilosi- na.
Dosis, preparados y vas de
administracin.
La administracin de anfotericina
B, debe realizarse con una dosis de
prueba de 1 mg disuelto en 20 mi de
suero glucosado al 5% administrado
durante 30 minutos, con un aumento
paulatino de la dosis, hasta lograr la
dosificacin ptima en un plazo de tres o
cuatro das. Se recomienda administrar
hepari- na para prevenir la flebitis e
hidrocortisona para evitar la fiebre. A
diferencia de la anfotericina B desoxicolato, las formulaciones lipdicas tienen
la ventaja de ser administradas a dosis de
hasta cinco veces la cantidad de aquella
En un
antifngico que
'se administra
por va Ora] y
presenta
una
importante
distribucin en
el
tejido
cutneo y sus
anexos,
especialmente
en la queratina humana.
Sus
fecal
40%
Entre las reacciones adversas se
observan: cefalea, diarrea , nusea,
fotosensibilidad, reactivacin de crisis de
porfina aguda y lupus eritematoso sistmico. En nios, efectos estrognicos.
Puede provocar leucopenia, neutropenia,
basofilia, macrocitosis y proteinuria.
Se usa para tratar onicomicosis,
tia de la piel, o del cabello y debe
tenerse cuidado cuando hay hipersensibilidad al frmaco.
Interacciones medicamentosas.
Presenta con el alcohol un efecto
disulram. El fenobarbital disminuye los
niveles sricos de griseo- fulvina. La
griseofulvina disminuye el efecto teraputico
de
los
cumarnicos,
anticonceptivos orales y de la
ciclosporina.
Dosis, preparados y vas de
administracin.
La formulacin de gliseofulvina
ultramicroni- sada aumenta notablemente
su biodisponibilidad. Los alimentos ricos
en grasa aumentan la absorcin de la
griseofulvina. Los tratamientos con
griseofulvina son prolongados. Para tia
capitis es de 4-6 semanas; tia corporis,
2-4 semanas; tia pedis 4-8 semanas; 3/
Son
antifngicos
de
origen
sinttico que
derivan en su
gran mayora
del
grupo
qumico
imidazol, se
clasifican en
imidazoles'y
triazoles, de acuerdo alnmero respectivo
de tomos -dos o tres- de nitrgeno en el
anillo azlico de cinco elementos. Los
imidazoles se dividen en antifngicos de
uso sistmico: miconazol y ketoconazol,
o tpico: bifonazo, clo- trimazol,
econazol, flutrimazol, sertaconazol y tioconazol. Los principales representantes
de los triazo- les son el itraconazol,
fluconazol y voriconazol. Ver figura 96-2.
Mecanismo de accin .
El
principal
objetivo
de]
mecanismo de accin de los azoles es el
ergosterol, principal componente de la
membrana celular de los hongos. Son
frmacos fun- gistticos, que-.-ejercen
su actividad bloqueando la sntesis del
ergosterol a travs de la interaccin con
la C- 14 alfa desmetilasa, enzima
dependiente del citocromo P-450. Esta
enzima se encarga de la desmetilacin
del lanosterol a ergosterol.. La deplecin
del ergosterol lleva a una alteracin de
la membrana, asociada a un incremento
de la permeabilidad y de la inhibicin
Farmacopatologa
Los azoles producen cefalea,
mareos, fotofobia, nusea y vmito entre
el 5-10% de los pacientes que usan
formulaciones "sistmicas. y afectacin
cutnea como prurito y rash en menos del
5% de los pacientes con uso tpico.
Aumento
asintomtico
de
las
aminotrafisferasas hepticas entre el 2-10
% de los pacientes.. El ketoconazol puede
dar impotencia, disminucin de la libido,
ginecomastia.
e
irregularidades
menstruales. El itraconazol puede dar
hipopotasemia, edema o hipertensin.
Voriconazol
provoca
en
aproximadamente el 30 % de los pacientes una
alteracin visual transitoria (percepcin
visual alterada) dentro de la primera hora
de la ingestin oral o parenteral del
mismo, por lo que se recomienda no
conducir vehculos cuando se administra
este antifngico.
Usos clnicos
Los azoles poseen una amplia
recomendacin en el tratamiento de las
enfermedades micticas, mas cada uno de
sus representantes tienen sus particulares
indicaciones.
1.
Candidiasis orofarngea,
esofgica y vulvovaginal, se
indica el fluconazol.
2. Endoftalmitis canaidisica, se
recomienda fluconazol
combinado con anfotencina B
3.
Candidemia,
candidiasis
diseminada o hepa- toesplnica,
se recomienda voriconazolo fluconazol de inicio o, luego de
anfotericina B.
4.
Aspergillosis, se recomienda
voriconazol.
5.
Coccidioidomicosis, terapia de
induccin en fase aguda con
anfotericina B y continuar con
fluconazol.
6. Histoplasmosis,
paracoccidioidomicosis y
esporotrieosis se recomienda
itraconazol.
7.
Criptococosis, se recomienda
fluconazol.
8.
Profilaxis
de
pacientes
inmunocomprometi- dos y
terapia emprica antifngica en
neutropenia
febril,
se
recomienda fluconazol
Interacciones medicamentosas.
Debido a que el mecanismo de
accin de los azoles es sobre la C-34 alfadesmetilasa, que es una enzima
dependiente de Citocromo P-450, esta
enzima en los humanos es encargada del
metabolismo heptico de muchos
Miconazol
Clotrimazol
Oxiconazol
Econazol
Sertaconazol
e
FlrimazoI
Tioconazol
Los azoles tpicos se aplican una o
dos veces al da para el manejo exclusivo
de dermatotos y candidas. Se hallan
indicados
en
micosis
cutneas,
cutneomucosas. candidiasis oral, y
candidiasis genital. La absorcin a travs
de
los
depsitos
es
mnima;
ocasionaolmente
producen
eritema,
escozor, formacin de ampollas, edema,
urticaria.
EQUINOC ANDINAS
Son una variante de antifngicos
de nueva generacin que inicialmente se
llamaron neumocandi- nas por su doble
espectro de accin contra Pneumo- cistis
carinii
y
Candida
spp.
Las
equinocandinas
tienen
tiene
tres
representantes: el acetato de caspofungina (disponible actualmente en el
mercado), la ani- dulafungina y la
micafungina actualmente en estudios de
fase clnica.
Estructura qumica.
El acetato de caspofungina es un
hpopptido cclico sermsinttico, con una
cadena lateral L- acil que fue obtenido de
la fermentacin de la Glarea Lozoyensis, un hongo aislado de las riberas
del ro Lozo- ya. Ver figura 96-3.
Mecanismo de accin.
La caspofungina acta inhibiendo
la (1-3) (3-D glucano slntetasa y detiene
la formacin del 1-3-p-D glucano, un
componente importante de la pared de la
clula fngica, cuya afectacin provoca
inestabilidad osmtica e impide sus
funciones de crecimiento y re- plicacin.
El 1-3- (3-D glucano no es un
componente que se halla en las clulas de
los mamferos por lo que se explica su
escasa toxicidad.
Espectro antifngico
Mecanismos de resistencia
I
renal
Farmacopatologa
Debido a su mecanismo de accin
sobre el 1-3- (3-D glucano de los
hongos, la caspofungina produce pocos
efectos adversos como fiebre, flebitis,
nusea, vmito. Aumento de la fosfatasa
alcalina, hipo- potasemia, eosinofilia,
proteinuria y hematuria. En animales se
Usos clnicos
Contraindicaciones
Presencia de hipersensibilidad a
la caspofungina o cualquiera de sus
componentes.
Interacciones medicamentosas.
La asociacin de caspofungina
ms ciclospo- rina ha evidenciado un
efecto hepatotxico con aumento de
aminotransferasas por lo que se
recomienda evitar su coadministracin.
En asociacin con tacrolimus, se
recomienda la monitorizacin de este ltimo, ya que sus niveles se reducen en
un 20 %.
Dosis preparados y vas de
administracin.
(Tabla 96-VI)
ALIL AMINAS
Son antifngicos de origen
sinttico, de los que se han desarrollado
dos compuestos; la terbinafina y la
naftifina.
Mecanismo de resistencia.
Es muy raro el aparecimiento de
resistencia por los patgenos sensibles a
las alilaminas. El mecanismo se
justificara por probables mutaciones en
los blancos de estos antifngicos. Se ha
reportada resistencia cruzada de C.
glabrata tambin resistente al fluconazol.
Las alilaminas no tiene actividad contra
C. albicans, C. tropicalis, Fusarium,
Zygomycetes y Ps. boydii.
Far m a cocin ti ca.
Mecanismo de accin
Espectro antifngico
La
terbinafina se
absorbe muy
bien por el tracto
gastrointestinal,
mantiene una
vida
media
prolongada y un excelente volumen de
FLUCITOSINA
va
de
Estructura qumica
La 5- fluoro-citosina es un
anlogo de la citosi- na, soluble en el
agua.. Es un antimetabolito fluorado de
la pirimidina con un espectro
antifngico reducido. Ver figura 96-1
Mecanismo de accin
Inhibe la sntesis del RNA
(interferencia de la sntesis proteica) y
DNA de la clula fngica. Tiene un
efecto fungisttico. La accin de la
anfotericina B sobre la permeabilidad de
la membrana celular, facilita el ingreso
de la flucitosina al interior de la clula.
Espectro antifngico.
Tiene una cobertura antifngica
estrecha: C. neoformans, Candida spp,
P. marneffei, alguna cepas de
Aspergillus y los agentes causantes de la
cromo- micosis.
Mecanismo de resistencia.
La resistencia natural est
determinada por un defecto del hongo en
la citosina permeasa o citosina
deaminasa, en tanto que la resistencia
adquirida se basa en un defecto de la
uracil fosforribosil transfera- sa. Puede
aparecer
resistencia
durante
el
tratamiento. Las cndidas son resistentes
hasta en un 15%.
Farmacocintica.
Epidermophyton,
Microsporum,
Trichophyton) y Mfurfur. Est indicada
para las micosis cutneas, se aplica una
o dos veces al da y no se absorbe tras su
aplicacin tpica cutnea o intravaginal. (Figura 96.4)
CAPTULO 97
MEDICAMENTOS
ANTIVIRALES NO
VIH
Edgar Samaniego.
INTRODUCCIN
obstante,
hay
algunas
enfermedades
virales
potencialmente mortales, como el
SIDA,
la
encefalitis
por
citmegalovirus.
Todas
ellas
requieren tratamiento especfico
emergente. Del mismo modo,
algunas
infecciones
virales
triviales, como la varicela, el
herpes zster y las infecciones por
citomegalo- virus, sern muy
graves
en
pacientes
imnunodeprimidos
(desnutridos,
tratados con radio o quimioterapia,
portadores ae neoplasias, tratados
con agentes cito- txicos, etc.).
Tambin las enfermedades virales
crnicas, como la hepatitis crnica
agresiva, la querato- conjuntivitis
herptica y la panencefalitis
esclerosante, por su mal pronstico
en ausencia de tratamiento,
requieren
consideracin
teraputica especial.
En todos estos casos, la
eliminacin
del
virus
es
fundamental; lamentablemente, el
DE
a.
b.
Liberacin de enzimas
lticas
(perfonnas,
granzimas)
Despertamiento de la va
apopttica en la clula
infectada para lo cual, el
linfocito T expresa un
ligando (FAS) que se une al
receptor FAS de la clula
husped llamado tambin
receptor de la muerte y
que en la mayora de las
clulas es un receptor para
el factor de necrosis
tumoral o TNF-a. Este
receptor al ser activado
pone en funcionamiento
varias caspasas, mismas
que terminan con la clula.
El virus puede burlar esta
va de destruccin celular
mediante la expresin de
pseudo receptor que
recibe al TNFa, pero que
le impide activar la
intemalizacin y llegar a
la apoptosis.
Si el virus se salva de la
accin citotxica- de los linfocitos
(el complejo MHC no se forma)
puede ser vctima de las clulas NK,
que adoptan la estrategia llamada
madre pabo, esto es, que asesinan
a todo lo que est a su alrededor,
ANLOGOS
DE
LOS
NUCLEOSIDOS.
ACJCLOVTR
Es
un
anlogo
sinttico
del
nuclesido guanosma.
Mecanismo de accin
Inhibe la sntesis del ADN viral,
pero debe tri- fosfatarse para poder
actuar. Como se parece tanto a la
guanina, es fosforilado como sta hasta
producir aciclovirmonofosfato, que
compite con el deoxigua- nosin
trifosfato endgeno por la ADNpolimerasa viral y acaba incorporndose
al ADN viral e interfiriendo con su
sntesis completa. El primer paso de la
fosforilacin lo cumple una enzima viral
llamada timi- dinquinasa; por eso, la
concentracin de aciclo-GTP es 100
veces mayor en las clulas infectadas
que en las no infectadas (en las que no
hay esta enzima).
Farmacocintica
Cuando se utiliza por va oral se
absorbe del 15 al 30%. No se absorbe
por va transcutnea. Se distribuye por
todos los tejidos, pero la concentracin
en el LCR y humor acuoso no pasa del
30% de la plasmtica Se elimina como
producto activo por va renal, tanto por
filtracin glomerular como por secrecin
tubular. Atraviesa la placenta y se
elimina por la leche materna.
Farmacopatologa
2.
3.
4.
2.
Va IV:
]. Encefalitis herptica: 10
mg/Kg/dosis cada 8
horas, administrado en 1
hora, por 10 das;
2. Herpes simple
mucocutneo diseminado: 5
mg/Kg/dosis cada 8 horas
por 5 a 7 das.
Administracin tpica:
1 mm de ungento al 5% por
cada 2 cm2 cada 3 horas, 6 veces al
da, por 7 das; no debe aplicarse en
mucosas sino solamente en la piel.
(Ver tabla 97-1).
DERIVADOS
ACICLOVIR
DEL
Famciclovir
Ganciclovir
Valaciclovir
Valganciclovir
Todos tienen la estructura
bsica del aciclovir, las variantes
ocurren en la cadena lateral,
cambios que confieren a los
derivados
concentraciones
intracelula- res ms altas y
extienden el espectro afectando
sobre todo al citomegalovirus.
El mecanismo de accin es
parecido a aciclovir, esto es, deben
ser previamente fosforilados-ocurriendo la primera fosforilacin con
la participacin de la timidincinasa
viral y luego con la participacin de
enzimas del husped hasta la
formacin del trifosfato, compuesto
que ejerce la actividad antiviral.
Varias de estas sustancias
actan como profrmacos, en efecto,
famciclovir se transforma por el
hgado
en
penciclovir,
valganciclovir se transforma en
ganciclovir y valaciclovir en
aciclovir; esas tranformaciones
permiten mejores condiciones cinticas sobre todo absorcin
digestiva, a modo de ejemplo, el
ganciclovir no se absorbe por via
Depresin
medular,
generalmente
reversible:
neutropenia
(40%),
trombocitopenia
(20%),
anemia, eosinofilia;
2. Encefalopata (5 a 10%);
cefalea,
alteraciones
del
comportamiento, convulsiones
y coma;
3.
Nusea, vmito, disfuncin
heptica;
4. Disfuncin renal.
Su uso se ha reservado para:
1.
2.
Tratamiento de infecciones
graves por citomegalovirus
(especialmente retinitis):
Profilaxis de recadas de estas
infecciones:
ganciclovir
mg/Kg/da durante 5 das cada
semana. (Tabla 97-1)
CIDOFOVIR Y ADEFOVIR
Son
otros
dos
derivados
nuclotidos con amplio espectro
antivrico aunque selectivos contra citomegalovirus; a difrencia de aciclovir, no
requieren para fosforilarse la presencia
de timidincinasa viral, inactivan la
polimerasa vrica a concentraciones
100- 600 veces inferiores a las que
corresponden para la polimerasa
humana.
Cidofovir
tiene
una
biodisponibilidad oral muy baja y por
esto su administracin suele ser
intravenosa, en cambio adi fivir da
cifras .superiores a 40% y se puede dar
por vi a oral. Adefovir est indicado
principalmente para controlar hepatitis
B crnica mientras cidofovir se indica
en retinitis por citomegalovirus y
aplicado tpicamente en papilomatosis
humana (con- dilomas acuminados y
verrugas vulgares).
Tienen el incoveniente de
producir nerotoxici- dad que se
evita mediante hidratacin y
administracin
de
probenecid,
adems pueden producir hipotona
ocular, nuseas, vmitos, y por ser
cancergenos en animales debe
tenerse precaucin en embarazo y
lactancia.
VIDARABINA (Ara-A)
Mecanismo de accin
Siendo muy semejante a la
adenina, se incorpora al ADN viral
luego de haber sido fosforilada hasta
convertirse en vidarabina trifosfato.
La consecuencia es doble:
a.
b.
Inhibicin de la ADN
polimerasa viral;
Interferencia para la
agregacin
de
nuevos
nuclesidos a la cadena de
ADN a medio formar.
Farmacocintica
d)
Usos clnicos
1.
2.
Encefalitis
herptica
(efectividad
inferior a la de
aciclovir);
Queratoconjuntivitis
herptica;
3.
5.
6.
Queratitis y queratoconjundvitis
por herpes simple tipos I y l l o por
citomegalovirus.
Posologia
Posologia
a.
Va IV: la dosis en la
encefalitis herptica es de
15 mg/Kg/da, que se
administra por ve- nocltsis
durante 12 a 24 horas; para
las otras indicaciones la
dosis es de solamente 10
mg/Kg/da.
b.
Administracin tpica: se
utiliza como ungento
oftlmico al 3%, que se
aplica cada 3 horas, 5 veces
al da, por 7 a 10 das. Es
mejor tolerado que la
idoxuridina.
IDOXURIDINA
TRIFLURIDINA
RIBAVIRINA
Mecanismo de accin
Se parecen mucho a la
timidina, y por eso se fostorilan
mtracelulanmente hasta convertirse
en trifosfatos, que igual que el
trifosfato de timidina se incorporan
al ADN viral y.humano, impidiendo
que
se
agreguen
nuevos
nucletidos, de modo que se interrumpe su sntesis, as como
tambin su transcripcin al ARN,
producindose
protenas
defectuosas. (Fig. 97-2)
Farmacopatologa
Son demasiado txicas para
administrarse por va sistmica, de
modo que slo se utilizan localmente en las conjuntivas. All producen
inflamacin que puede ser muy
intensa (por hipersensibilidad) pero
reversible con la suspensin de la
droga. El empleo prolongado puede
retardar la cicatrizacin corneal.
Hay trabajos que demuestran que
pueden inducir la reactivacin de
infecciones por citomegalovirus.
Usos clnicos
Su estructura qumica es
semejante a la de las purinas adenina y
guanina, por lo mismo, sigue idntico
proceso
de
fosforilacin,
transformndose en ri- bavirintrifosfato, que acta inhibiendo la
sntesis del cido nucleico viral (ADN o
ARN), a travs de 2 mecanismos:
a.
b.
b.
varias
c.
Metablicas:
hiperbilirrubinemia,
hiperuri- cemia.
2. Influenza A o B;
3. SIDA, linfadenopata R crnica;
4. Fiebre de Lassa, ebre
hemorrgica argentina y
coreana.
2.
MAN
TAN
b.
OS
Nebulizaciones nasales: se
diluyen 6 g en 300 mi de
agua estril y se administra
con nebulizador durante 1220 horas por da, por 3-7
das.
Por va IV en la
enfermedad de Lassa 2 g
por da durante cuatro das.
Por va oral la dosis
actualmente aceptada es de
600 a 1800 mg/da,
generalmente asociada a
interferon,
para
el
tratamiento
de
fiebres
hemo- rrgicas.
ADA
AMA
NTA
DINA
Es un medicamento antiviral con
estructura qumica diferente a la de todos
los dems. Inicialmente se pens que
interfera con la penetracin de los virus,
pero estudios recientes han demostrado
(aunque no con absoluta certeza), que
ms bien inhibe la de- capcidacin y 'su
salida, impidiendo el acoplamiento cido
nucleico-protena virales. Es activo
contra virus de la influenza tipo A pero
no tiene actividad contra los B.
'
Se absorbe muy bien por vL oral;
tiene una vida media larga (16 horas), y
se excreta ntegramente por la orina.
Entre las reacciones indeseables
se reportan: neurotoxicidad, insomnio,
sndrome
confusional,
ansiedad,
convulsiones y coma, especialmente en
pacientes con factores predisponentes
(arteriosclerosis cerebral avanzada,
epilepsia, desrdenes psiquitricos).
Se utiliza en los siguientes casos:
a.
2.
3.
RIMANTADINA
*
Es muy parecida a la
anterior, pero se diferencia
por 3 cosas:
1.
Se metaboliza en el
organismo, de modo que
slo el 15% se excreta
activa por va urinaria;
La neurotoxicidad es mnima.
las mismas.
3. ANLOGOS
DE
PLROFOSFATOS
Se concentra en el epitelio
FOSCARNET
respiratorio;
A pesar de que tiene actividad para inhibir la
i
replicacin de VIH, result ms selectivo y til contra citomegalovirus que
suele complicar y asociar la infeccin con VIH. Tiene un mecanismo de
accin si
milar a neviraptna y como la absorcin oral es escasa su administracin casi
siempre debe ser intravenosa; apenas el 20% se liga a las protenas y el
metablis
mo heptico es casi nulo,
El pnncial uso clnico est
adems, no tiene preferencia
en el tratamiento de infecciones
por ingresar a las clulas
oor citomesalovirus como retinitis
infectadas.
de) siSe
elimina
casi
totalmente por orina ya sea
filtrndose en el glomrulo o
secretndose por el tbulo.
La nefrotoxicidad es la
reaccin que invita a manejar
el frmaco con cautela, que si
bien se aplaca con adecuada
hidratacin. no faltar cuando
se presente, necrosis tubular y
depsito de cristales en los
glo- mrulos y los capilares
renales. Otro conflicto al que
lleva foscamei es la formacin
de complejos disolubles con
calcio,
disminuyendo
la
concentracin del
calcio
inico
y
llevando
a
parestesias, temblores, amimias. En otros casos se
presentan lceras mucosas
que
suelen
desaparecer
espontneamente, adems hay
sicosis. neuropata, flebitis,
hipotensin, rash cutneo.
LOS
LA
Y
a.
El principal consiste en
impedir la sntesis de protenas
virales de 2 maneras:
1.
2.
b.
c.
El interfern no se absorbe
en el tracto gastrointestinal. Los
interferones beta y gamma tienen
una vida media excesivamente
corta, por lo que resultan intiles.
El interfern alfa (2a y 2b), se
emplea por va EM o SC,
alcanzando
las
mximas
concentrado-nes plasmticas entre
las 4 y 8 horas, con una vida media
de 5 horas; esto no impide que e! efecto
biolgico perdure, sin embargo por
hasta 4 das. Se metaboliza
mediante enzimas plasmticas, de
modo que slo una mnima
cantidad es excretada por el rin.
Farmacopatologa
a.
Sndrome
de
seudoinfluenza
(escalofro, fiebre, cefalea,
vmito, diarrea, mialgias);
se ha descrito incluso con la
administracin
intralesional; se controla
con el uso de antipirticos,
cuya eficacia es mayor si se
los
administra
profilcticamente;
b.
Depresin
medular:
leucopenia, plaquetopenia;
c.
Neurotoxicidad:
somnolencia, trastornos del
comportamiento,
convulsiones;
d.
Molestias inespecficas:
inflamacin local, astenia,
anorexia, baja de peso;
e.
Ocasionalmente
insuficiencia renal, cardio y
hepatotoxicidad.
6.
Queratoconjuntivitis herptica
(junto a aci- clovir o
trifluridina);
7. Hepatitis B crnica;
8.
Profilaxis de infecciones
respiratorias por nnovirus.
Posologa
Interfern alfa-2a
a) Sarcoma de Kaposi: se
recomienda la admi
nistracin de 50 millones de UI por
m2 diariamente, por va IV, durante 5 das;
ei tratamiento debe reiniciarse una
semana despus, repitindose los
ciclos en funcin de la respuesta del
paciente; si hay marcada intolerancia, la dosis puede reducirse
hasta 30 millones de UI por m2.
b.
Leucemia de linfocitos
vellosos: 3 millones de Ul/m2
por va SC cada 2 das.
c.
Condiloma acuminado: se
inyecta por va intralesional 1
milln de UI 3 veces por semana durante 3 semanas; la
involucin de las lesiones no es
inmediata, sino que por el
contrario comienza a las 4
semanas y es mxima entre las
6 y 12 semanas.
d.
e.
Queratoconjuntivitis herptica:
se emplea en aplicaciones
tpicas; este uso todava se
encuentra
en
etapa
experimental, y debe hacerse
asociado a otros an ti virales
como la trifluridina y el
aciclovir; la dosis recomendada
es de 2.5 a 5 millones Ul/da.
f.
Usos clnicos
1.
2.
Sarcoma de Kaposi;
Leucemia de clulas
vellosas;
3.
Condiloma acuminado
(verrugas genitales);
4.
Herpes
zster,
especialmente en pacientes
cancerosos;
5.
Varicela (en pacientes
nmunocomprometi- dosjr
Profilaxis
de
infecciones
respiratorias por rinovirus: se
utiliza en dosis de 5 millones de
Ul/da,
en
aplicaciones
intranasaies. por 7 das.
CAPTULO 98
FRMACOS
ANTIRRETROVIR
ALES
Edgar Samaniego.
INTRODUCCION
Han transcurrido ms de 25
aos desde el descubrimiento del
"sndrome de inmunodeficiencia adquirida " o SIDA, que al inicio
asom
confundido
con
una
neumona por Pneumocystis carinii,
en un paciente de Los Angeles, caso
publicado en un artculo que no
atrajo mayor inters (Tabla 98.1).
Desde entonces y en las dos ltimas
dcadas,
hemos
presenciado
singular epidemia cuya mortalidad
diezm a la poblacin con mayor
dureza que cualquier guerra
mundial; en efecto, los caracteres
son tan dramticos como que 39.5
millones de personas en todo el
mundo estn infectadas con VIH
(virus
humano
de
inmunodeficiencia), 37.2 millones son
adultos, 2.3 millones son nios,
21.8 millones han muerto y 13.2 millones de nios quedaron hurfanos.
La O MS calcula que a partir del
2005
se
presentan
14.000
infecciones por da, a pesar de que
en USA desde al ao 1996 se ha
registrado decremento en la tasa de
morbimortali- dad. De estos
enfermos
e
infectados
asintomticos,
el
63%
se
encuentran en Africa subzahariana,
pero el Ecuador no es extrao al
crecimiento de la enfermedad y pese
al subregistro existente, en el ao
2001 se registraron 3.000 enfermos
y posiblemente 20.000 infectados.
Se conoce que de cada 10 pacientes
con SIDA, 8 son adultos y d.os
El virus VIH
Los
primeros
recursos
teraputicos contra el SIDA, que al
conocimiento
actual
asoman
anecdticos: compuesto Q, pptido
T, isoprinosina, CD4 solubles, etc,
estn registrados en la historia
como documento del enfrentamiento
inequitativo frente a la infeccin.
Recin el mes de mayo de 1987 se
aprob el uso de zidobudina que
lastimosamente estimul rpida
resistencia, a continuacin crecieron
los Llamados frmacos inhibidores
de transcriptasa y son, seguramente,
los quimioterpicos con mayor
celeridad de crecimiento, celeridad
que tambin se extiende a las
defensas del virus, por lo cual, una
terapia combinada en manos de
mdicos expertos, es el mejor coctail
para alcanzar el principal objetivo
de hoy: La meta de la terapia
antirretroviral debera ser reducir
los niveles de virus circulantes tanto
como sea posible, por el mejor
tiempo que se pueda.
El
VIH
tipo
1
como
genricamente se denomina al virus de
la inmunodeficiencia humana, es esfrico de 8(1-120 nm de dimetro,
pertenece a la familia Retrovindae que
contiene dos molculas de RNA como
filamento nico de sentido positivo
(retrovirus) rodeado por una ncleocpside y una cubierta lipidien externa
de doble capa que proviene de la clula
hospedera. (Figura 97.1). Este, a
diferencia de otros virus, necesita
invadir las clulas del sistema inmunolgico
(clulas
T
CD4)
para
reproducirse a una velocidad de 10 mil
millones de copias por da, casi
120.1 virus por segundo con una
vida media de dos das y una
tasa de destruccin iinfocitaria
de 2000 millones de clulas por
da.
En la carga gentica del virus,
tres genes son los ms importantes pues
codifican poliprotenas en- zimticas y
estructurales: gag (antgeno especifico
de grupo), pol (polimerasa) y env
En el interior de la clula
hospedera el virin pierde la
cpside y su RNA queda libre con
varias enzimas que de inmediato
empiezan a actuar, una de ellas, la
transcriptasa inversa, TI, transcribe
el RITA, viral en el DNA de doble
filamento.
Este
DNA
puedepermanecer sin integrarse en
el citoplasma o bien,
asume forma circular y migra al interior del
2.
3.
Inhibidores de
transcriptasa
inversa:
a. Anlogos
nuclesidos, .
b. Anlogos no nuclesidos.
Inhibidores de proteasa.
Inhibidores de fusin y entrada:
enfuvirtide.
NUCLESIDOS INHIBIDORES
DE TRANSCRIPTASA INVERSA
(ITIAN)
Zidovudina (AZT)
Zalzitabina (ddC)
Didanosina (ddl)
Estavudina (d4T)
Lamivudina (3TC)
Abacavir.
Tenofovir.
Emtricitabina.
Mecanismo de
accin
Farmacocintca
Tiene una buena absorcin
ora] y reducido efecto de primer
paso, biodisponibilidad 60% los alimentos interfieren con la absorcin,
se liga a las plas- maprotenas en
35%, con una vida media plasmtica
de 1.7 horas, que se prolonga en
casos de afectacin renal. Se
metaboliza
rpidamente
a
1
metabolito inactivo y otro que es
mielolxico, eliminndose tanto por
filtracin glomerular como por
secrecin tubular: llega al cerebro y
atraviesa la placenta.
Farmacopatologa
El principal inconveniente de
AZT es su toxicidad sobre mdula
sea produciendo granulocitopenia y
anemia, efecto reversible que puede
aparecer hasta en el 40% de sidosos
y 5% de infectados asintomti- cos,
obligando ya sea a realizar
transfuciones o bien a administrar
eritropoyetina.
La
accin
mielotxica tiene relacin y aumenta
con: cifras bajas de clulas CD4,
dosis
altas
de
zidovudina,
administracin
crnica
o
enfermedad avanzada; disminuye o
desaparece al mermar la dosis o
retirar el frmaco, una razn adicional para usar terapia combinada.
Los ITIAN producen acidosis lctica
y esteatosis heptica que son raras
pero de presentarse suelen ser
graves.
Al comienzo del tratamiento
puede asomar: nusea, vmito,
cefaleas, mialgias, insomnio que desaparecen poco a poco. Son menos
frecuentes
lceras
esofgicas,
hepatitis, pigmentacin ungueal,
miopata'- con debilidad y dolor que
suelen ser pasajeros y no exigen la
suspensin del tratamiento. En
animales se ha mostrado mutgena y
cancergena; en e] curso del
embarazo es embriotxica y
produce, retardo en el crecimiento.
Resistencia
Luego de un ao de uso, entre
el 30 al 50% de virus se vuelven
resistentes a la zidovudina por mutacin de la inversotranscriptasa que
sustituye varios aminocidos, la
resistencia guarda relacin con la duracin del tratamiento, la fase de la
infeccin en que se aplica, el uso de
uno o vanos antirretrovirales y el
nmero de linfocitos CD4.
Usos clnicos
La zidobudina y los dems
frmacos antirretro- virales slo se
usan en combinacin con dos o ms
de ellos, pero se acepta como
monoterapia durante el tercer
tnmestre del embarazo para prevenir
la transmisin vertical, suele darse
en dosis de 300 mg cada 12 horas
antes del parto, 2 mg/kg en infusin
continua durante la labor y 2 mg/kg
cada 6 horas al neonato durante seis
semanas, luego de las primeras 8
horas del nacimiento.
Dosis: Ver tabla 98.V
ZALCITABINA
Es
un
anlogo
del
nuclesido natural
2-desoxi- citidina
de igual potencia
antiviral
que
zidovudina pero
efectiva
contra
cepas
incluso
resistentes a ella.
La
absorcin
oral
luego de dosis
teraputicas llega
al
80%
pero
disminuye
con
alimentos,
en
pocos minutos se
alcanzan
concentraciones
tiles de 7 ng/ml
ligndose en el 4%
a las protenas del
plasma, la vida
media intracelular
excepcionalmente
heptica,
acidosis
insuficiencia
lctica
y
glicerrua y reacciones de
hipersensibilidad. Es poco agresiva
contra el sistema hematopoytico
aunque transitoriamente puede
asomar neutxopenia. Es teratognica y embriotxica en animales.
hiper-
ESTVUDINA
Es otro nuclesido que para
actuar
como
inhibidor
de
la
transcriptasa reversa debe transformarse
como los dems en estavudintrifostafo
dentro del linfocito T. Puede
administrarse conjuntamente con los
alimentos y tras una dosis teraputica se
absorbe el 90%, pero es preferible que
se d con estmago vaco para acelerar
el ingreso ai plasma; se liga a las
protenas plasmticas en apenas un 5%
y su vida media llega a una hora. La
depuracin extrarrenal es la ms
importante pero poco se conoce de su
metabolismo.
La neuropata perifrica es el
efecto adverso ms frecuente, afecta al
20% de pacientes pero es reversible, se
presenta tambin pancreatitis, artritis,
anemia o fiebre, sin embargo la agresin
medular es insignificante frente a los
otros nuclesidos. En animales las dosis
altas bloquean el paso a la etapa de
blastocisto y aunque no produjeron
INHIBIDORES
TRANSCRJPTASA
INVERSA
NHCLOSIDOS (ITINN)
DE
NO
Nevirapina
Delavirdina
Efavirenz.
NEVIRAPINA
Es otro inhibidor de la
transcriptasa inversa que no compite
con el patrn ni con los trifosfatos
nucletidos pero que al bloquear la
DNA polimerasa
impide
a
elongacin de la cadena de DNA
dentro del proceso de replicacin
viral. Tiene una excelente absorcin
oral de modo que la biodisponibilidad alcanza el 95% con una
concentracin plasmtica pico a las
4 horas, se une a las protenas
plasmticas en 60%, el sistema del
citocromo P450 lo convierte en
metabolitos hidroxilados, para luego
difundirse ampliamente en los
tejidos de modo que atraviesa la
placenta 3' sale por la leche
materna. La eliminacin renal se
hace en gran parte por metabolitos,
escasa cantidad como sustancia
activa.
o no de prurito
y que se ubica en extremidades,
cara y tronco. Con menor frecuencia
ocurre nusea, fatiga, fiebre,
cefalea,
somnolencia,
lesiones
orales,
conjuntivitis,
dolores
articulares o musculares.
No se indica esta sustancia
para
monoterapia
sino
exclusivamente
en
terapia
combinada para tratar pacientes
infectados con VIH-1, o con
innunodefi- ciencia avanzada o
progresiva. Como puede provocar
trastornos hepticos, antes de usarla
conviene monito- rizar esta funcin
o suspenderla si las pruebas clnicas
o de laboratorio indican afeccin
funcional del hgado o presencia de
exantema.
La presencia de cepas
resistentes es comn aunque no
suele ser cruzada con los
nuclesidos
inhibidores
de
transcriptasa y es improbable, por el
mecanismo diferente de accin, con
los inhibidores de pro- teasa.
EFAVTRENZ
Es un potente inhibidor de
TI, lo hace a concentraciones
nanomolares con un mecanismo
similar al de nevirapna, esto es por
inhibicin no competitiva.
Tiene
buena
biodisponibilidad oral (70%) y
mejora con comidas ricas en grasa,
la vida media tan larga de 75 horas
permite administrarla una sola vez
al da. La union con protenas es
alta, 99% con escasa llegada al
SNC; es afectada por el sistema
CYP y cerca del 16% no afectado
sale por heces.
Entre las reacciones no
deseadas
asoman
sntomas
neurolgicos como vrtigo, cefalea,
insomnio, pesadillas, alucinaciones
o
trastornos
sicticos.
Hay
manifestaciones
dermatolgicas
*
*
DE
Indinavir
- Nelfinavir
Ritonavir
Saquinavir
Am pren av ir
Atazanavir
Lopinavir.
Tipranavir
Darunavir
Todos estos frmacos son
inhibidores selec vos y potentes de la
proteasa asprtica del VIH-1 < VIH-2,
enzima crucial para degradar a los
polipp dos precursores del virus y
reordenar las protenas enzimas
estructurales del virus, dentro de un
proce conocido como produccin de
partes orgnicas; > i este modo se
inhibe la maduracin de los viriones |
los virus que resultan no son infectantes;
por mane que este tipo de sustancias son
activas en clulas a infecciones agudas y
crnicas.
Durante el proceso de
replicacin del VIH la e I presin gnica
gag y pol da lugar a precursores prote <
eos que deben ser procesados para
constituir, proten; funcionales ms
pequeas necesarias para la integr dad
funcional, maduracin e infectividad de
los v ' rus; entre esas estructuras
constan: TI, proteasa, ii tegrasa,
RNAasa y las protenas de la cpside
Esi procesamiento de las protenas gag y
pol lo rea2 la proteasa durante la
gemacin del virus, por tant los
inhibidores de proteasa dan lugar a
viriones ir maduros y no infecciosos,
aunque escapen de la ct lula hospedera.
I
El amprenavir es
una aminosulfona que
funciona
como
inhibidor no peptdico
de! centro activode la
protesa viral, tiene
buena absorcin oral
que se afecta poco con
los alimentos salvo que
tenga mucha grasa,
misma que debe ser
evitada. Se traslada en
el plasma unido en
90% a las protenas
sobre todo la glicoproteina,,
en
el
hagado
es
metabolizado por la iso
zima CYP3A4 y sus
metabolitos sobre todo
escapan por la bilis.
En general es
bastante bien tolerado,
produce
alteraciones
digestivas,
hiperglicemia, cefalea,
parestesias, fatiga y
luego de varias semanas
puede asomra exantema
de
resolucin
espontnea.
Cuando
se
administra
conjuntamente
con
ritonavir, este inhibe la
isozima heptica que lo
degrada de modo que
amprenavir
puede
bajarse la dosis a la mitad.
Existe en el mercado una
prodroga, el 'osam- prenavir
comercializado bajo el nombre de
Lexiva. que es catabolizado en el
organismo a amprenavir. de modo
que los caracteres dinmicos son los
que corresponde al producto activo.
DE
FUZEON
i
Es un pptido
sinttico
de
38
aminocidos que inhibe
la fusin de virus
HTV-1 con las clulas
CD4. para ello se une a
la fraccin gp41 del
virus e impide su
ligazn con el receptor
de
membrana.
No
obstante su inicial uso
en clnica, a nivel
combinadosexperimental
generales,
han
diarrea,
disminuido
nusea,
el tiempo
fatiga,
de
se ha
observado
aumento de
aparicin
de
casos
resistencia,
de neumona
han sensibles
prolongado
bacteriaque
los virus
poco
de
na,vida
la
excepcionalmente
y mejorado
su calidad,
sndrome
siempre
de
los
pacientes
sufren
Guillen-Barre,
que
sean manejadas
fiebre
con ylos neutropenia.
recursos de
Es de esperar que las
campanas estatales y privadas para
protegerse de la adquisicin de la
enfermedad den resultados mas
halagadores de los obtenidos hasta
hoy, en todo caso debe tenerse
presente que:
*
La decisin de iniciar la
terapia antirretrovi- ral
estar basada en el grado de
inmunosu- presin y el
riesgo de progresin segn
indiquen las cifras de CD4 y
carga viral, debiendo el
paciente, comprender las
razones del tratamiento, la
necesidad de adherirse
frreamente a la terapia,
concienciar la necesidad de
iniciar y mantener la terapia.
La eleccin de terapia bi, tri
o polimedica- mentosa se
basar en la potencia,
eficacia,
tolerabilidad,
conveniencia, toxicidad a
largo
plazo,
costos,
interacciones sobre sinergismos y antagonismos
entre
los
frmacos
antirretrovirales y aquellos
que por necesidad de las
CAPTULO 99
TRATAMIENT
O
DE
LA
TUBERCULOS
IS
Edgar Samaniego R.
INTRODUCCIN
monitoreo
y
registro
hoy
disponibles y por manos expertas.
(Tabla 98.'VI)
complicaciones deban
aplicarse.
La carga viral de
arranque es predictiva
de la respuesta y
determina el rgimen
medicamentoso
a
seguir,
mejor
pronstico cuando la
carga es ms baja.
La supresin total de la
carga viral es imposible. pero debe tratarse
que sea la ms baja que
se pueda alcanzar.
Monitorizar
la
eficacia/falla de la
terapia con regularidad
permitir
amoldar
estrategias orientadas a
mejorar la respuesta,
debiendo
buscarse
estudios de resistencia
para racionalizar la
seleccin de la terapia.
El elevado costo de
estos tratamientos obliga una poltica estatal
para disponer de genricos y favorecer el
acceso a la terapia.
La tuberculosis afecta a un
billn de personas en lodo el mundo y
a pesar de la quimioterapia actual,
provoca la muerte de tres millones de
personas por ao. En la dcada
anterior la incidencia aument,
probablemente por la presencia del
SIDA, farma- codependencia, pobreza,
y movimientos migratorios.
La enfermedad se desarrolla
slo en una pequea proporcin de
individuos infectados con Mycobacterium tuberculosis, (que es la
especie ms frecuente), M. bovis y en
pocos casos con M. africanum. El
nico resenorio de M. tuberculosis lo
constituye la especie humana. La
Isoniazida
b.
c.
d.
e.
Rifampicina
Etambutol
Estreptomicina
Pirazinamida.
E>rogas menores o
secundarias:
a. Etionamida
b. Cicloserina
c. Capreomicina
d. Acido paraminosaliclico
e. Capreomicina.
tioacetazona tienen poca o ninguna
accin bactericida.
La intensidad de la accin
bactericida est determinada por la
rapidez con que desaparece el bacilo
tuberculoso del esputo durante los
primeros das de tratamiento.
Accin esterilizante
La actividad esterilizante de .un
rgimen de tratamiento determina la
duracin de la terapia. La rifampicina
y la pirazinamida son particularmente
efectivas
en
eliminar
las
subpoblaciones de bacilos que no
responden a otras drogas. La
rifampicina es eficaz contra bacilos
latentes o intermitentemente activos
porque
puede
destruir
estos
microorganismos
durante
cortos
intervalos.
La pirazinamida que es activa
en medio cido, ser eficaz nicamente
Si bien la resistencia a
isoniazida es la ms extendida, cerca
del ] 0% de cepas lo son, cada vez aso-
Farmacopatologa
Las dos ms importantes
reacciones adversas son neuropata
perifrica y hepatitis. El metabolismo
de la isoniazida se caracteriza por
incrementar la ex
b) RIFAMPICINA
La rifampicina es un derivado
semisinttico de la nfamicina B la cual
se
obtiene
del
Streptomyces
mediterranei.
Este
antibitico
representa la mayor contribucin a la
terapia de la tuberculosis desde la
introduccin de la isoniazida
Efectos farmacolgicos
Est indicada tanto para el
tratamiento inicial como para el
tratamiento de tuberculosis crnica. Es
un antibitico de amplio espectro que a
ms de afectar a micobacterias tiene
accin sobre grmenes grampositivos y
gramnegativos. (tabla 99.1) In vitro e
in vivo tiene un marcado efecto
bactericida contra M. tuberculosis intra
y extraceluiar. M. bobis y casi todas las
cepas de M. kansasii, algunas bacterias
de escoto- cromgenos (micobacterias
del grupo II) y pocas cepas de
micobacterias del grupo III no
fotocromgenas son inhibidas por
concentracin
inhibitoria
mnima
persisten por lo menos 6 horas. La
rifampicina se difunde libremente en
lquidos
y
tejidos
corporales,
incluyendo el lquido cefalorraqudeo y
cerca del 75% se liga a las protenas
plasmticas. La rifampicina es
metabolizada por el hgado y se excreta
por la bilis. Aproximadamente el 60 a
75% de la dosis aparece en las heces.
Un buen porcentaje de la droga original
como sus metabolitos activos se
eliminan
por
la
orina
en
concentraciones teraputicas. Tambin
se excreta por la leche materna y
atraviesa la barrera placentaria
Farmacopatologa.
algunos pacientes.
Ocasionalmente
se
han
reportado
trombocitopenia,
leucopenia
pasajera
y
anemia
bemoltica, as como elevacin de los
niveles de cido rico y nitrgeno
ureico.
Raramente
puede
haber
hemolisis, hemoglobinuria, hematuria e
insuficiencia renal. Dependiendo de la
gravedad, el tratamiento de estos casos
puede ser descontinuado, reducido o
sustituido por terapia intermitente.
Se han reportado tambin
reacciones de hiper- sensibilidad y
prurito con o sin eritema. Se conoce un
caso bien documentado de miopata
inducida por rifampicina.
Interacciones
La rifampicina es un potente
inductor
de
las
enzimas
citocromohepticas
y
produce
importantes interacciones con los
anticoagulantes, contraceptivos orales,
digitoxina, metadona, sulfonilreas,
barbitricos
glucocorticoides,
quinidina.
digoxina,
teofilina.
ciclosponna,
ketoconazol,
cloranfenicol, bloqueado- res beta,
verapamilo
y
fenitona.
antirretrovirales. Por esto habr que
ajustar las dosis de'estos agentes cuando se administre al mismo tiempo
rifampicina. Las concentraciones de
dapsona pueden verse reducidas, pero
no se considera necesario el ajuste de
dosis en los casos que se utilicen estas
dos drogas para el tratamiento de lepra.
Las
pacientes
que
estn
recibiendo
contraceptivos
orales
debern ser advertidas a utilizar uri
mtodo contraceptivo alterno mientras
estn tomando rifamnicina.
Dosis y preparaciones
Adultos 10 mg/Kg/da o 2 veces
por semana por va oral. Nios 10 a 20
mg/Kg/da 2 veces por semana. Dosis
mxima 600 mg. El medicamento
deber ser administrado de una sola
vez, generalmente una hora antes del
desayuno 2 horas despus.
c)
ETAMBUTOL
Despus de la administracin
oral, la biodispo- nibilidad de la
estreptomicina es menor del 1%. En
cambio por va EM, es rpidamente
absorbida alcanzando su mxima
concentracin a los 60 minutos para
decrecer paulatinamente y llegar al
50% en aproximadamente 5 a 6 horas.
Exceptuando el cerebro, el LCR y las
meninges, en todos los dems rganos
se alcanzan altas concentraciones
incluyendo las cavernas tuberculosas y
el lquido pleural.
Su
metabolismo
es
insignificante y se excreta casi
completamente
por
filtracin
glomerular. Su aclaramiento renal es
aproximadamente las dos terceras
partes del de creatinina. Su vida media
de eliminacin es de cerca de 5 horas.
Sin embargo la estreptomicina ligada
arios tejidos, suele ser eliminada lentamente en varis-'das. Esta droga
atraviesa la placenta y pequeas
cantidades se excretan por la leche
materna, saliva y sudor.
Farmacopatoioga.
La reaccin adversa ms
importante de la estreptomicina. es la
ototoxicidad. Frecuentemente afecta a
la rania vestibular del nervio auditivo
produciendo nusia. vmito y vrtigo.
La incidencia de ototoxicidad est
directamente relacionada con la dosis y
la duracin del tratamiento. Son condiciones predisponentes: edad avanzada
y falla renal. Puede tambin ocurrir
prdida grave e irreversible de la
audicin si se mantienen durante
mucho tiempo dosis altas. Para todos
aquellos
que
estn
recibiendo
estreptomicina, se recomienda que en
forma peridica se sometan a estudios
vestibulares y audiogramas.
La neurotoxicidad de la
estreptomicina suele dar origen a
parlisis respiratoria por bloqueo
neuromuscular especialmente si se la
usa despus de la anestesia o con
relajantes musculares.
Menos frecuentemente ocurre
nefrotoxicidad pero sta puede ser
Nios: 20 a 40 mg/Kg/da,
mximo 1 g. En rgimen bisemanal 25
a 30 mg/Kg.
Como dosis total no se deber
sobrepasar los 120 g. (Tabla 99-11)
e)
PIRAZINAMIDA (PZA)
Efectos farmacolgicos.
Farmacopatologa
Acta como otras drogas del
Los efectos adversos ms
grupo afectando la sntesis de cido
frecuentes
observados son polianralgias
miclico mediante inactivacin de la
con
una
incidencia
del 40%, e hipesintasa de cidos grasos bacterianos
ruricemia casi siempre asintomtica con
niveles de cido rico que alcanzan los
Farmacocintica
12 a 14 mg/dl. Si se desarrollan
sntomas de gota y se requiere continuar
el tratamiento con pirazinamida, el
paciente deber recibir alopurinol o
probenecid.
Examen
de
sangre
completo y urianlisis se realizarn por
lo menos cada mes.
Preparaciones y dosis
ORAL; adultos 0,5 a 1 g
diariamente en una o tres dosis despus
de las comidas. Algunos pacientes
toleran mejor la droga cuando se
administra en dosis nica al momento
de acostarse. Cuando se da en una sola
dosis las concentraciones sor ms altas
y el efecto teraputico es mejor que cua
lo se dividen las dosis.
b) CIDO
PARAAMINOSALICL
ICO (P.A.S.)
Fue utilizado ampliamente en la
terapia antituberculosa en combinacin
con isoniazida y estreptomicina. Se han
observado cepas resistentes al PAS,
tanto in vitro como in vivo, las mismas
que aparecen despus de unos 4 meses
de iniciada la terapia. Luego de un ao
de tratanento casi el 80% de las cepas
se vuelven resistentes. En la actualidad
ha sido reemplazado con xito por el
etambutol y prcticamente ya
no se la usa. Recomendamos si es
inters del lector revisar ediciones
anteriores de esta obra para mayores
detalles.
c) CICLOSERINA
Es una droga de reserva para el
tratamiento de las infecciones por
bacilos tuberculosos resistentes a las
drogas comunes. Posee gran toxicidad
neurolgi- ca que limita su utilidad.
En concentraciones de 5 a 20
mcg/ml inhibe la mayora de las cepas
de M. tuberculosis, tambin detiene in
vitro el crecimiento de otras bacterias.
Cuando se emplea sola enseguida
aparece resistencia. Es efectiva contra
cepas resistentes a la isoniazida y estreptomicina y no hay pruebas de
antagonismo
con
otras
drogas
antituberculosas.
Cuando se administra por la
boca es bien absorbida. Es muy
difusible y los niveles en LCR son
semejantes a los de la sangre. La
insuficiencia
renal
eleva
considerablemente
los
niveles
Farmacocintiica
Por va oral su biodisponibilidad
es nula. Despus de la administracin
intramuscular
las
mximas
concentraciones sricas se alcanzan
rpidamente en 1 a 2 horas. Solamente
una pequea cantidad se meta- boliza y
la mayor parte se elimina, sin cambios
por la onna.
Farmacopatologa
Sus principales efectos txicos
estn relacionados con el rin y el
VIII par, por lo cual nunca se administrar con otras drogas nefro u
ototxicas. Es comn la eosinolia y
tambin se-han reportado leucocitosis o
leucopenia y trombocitopenia. Se han
descrito reacciones de hipersensibilidad
y puede ocurrir bloqueo parcial
neuromuscular. Datos en humanos son
insuficientes para evaluar su seguridad
durante el embarazo o la lactancia.
Presentacin y dosis
Se presenta en ampollas de 1 g.
siendo la dosis diaria ptima de 1 g
I.M., durante 60 a 120 das, seguida de
1 g., dos a tres veces por semana y
siempre con otros antituberculosos
eficaces como la INH o el etambutol.
Se la reserva para el tratamiento de la
Tb resistente a otros frmacos. No se
ha establecido la dosis peditrica.
FLUOROQUINOLONAS
Las fluoroquinolonas tienen una
buena actividad in vitro contra muchas
especies de mycobacterias incluyendo
cepas de Mycobacterium tuberculosis,
M. fonuitum, M. kansasii, M. avium
intracellulare (complejo MAI) y M.
leprae.
La ciprofloxacina, ofloxacina y
esparfloxacina son las que mejor se han
estudiado hasta la fecha, a ms de ser
las de mayor actividad, especialmente
contra M. tuberculosis, se recomienda
usarlas en combinacin con otros
antituberculosos
REGMENES TERAPUTICOS
heptico, que se puede traducir en la
reduccin del metabolismo de ciertos
frmacos. Adems posibilita la
aparicin de cepas murantes resistentes
a las quinolonas en algunos pacientes.
(Captulo 95)
e) RIFABUTINA
Es un derivado de la rifamicina
S. En la Tb mu- rina experimental, es
ms efectiva que la rifampicina y como
sta, inhibe la RNA polimerasa
micobacteria- na dependiente del DNA.
Alrededor del 25% de las cepas
de M. tuberculosis resistentes a la
rifampicina,
son
inhibidas
por
concentraciones bajas de rifabutina. El
90% de cepas de M. aviumintracellulare son sensibles a la rifabutina en una concentracin de 2 ug/ml.
Su principal efecto adverso es la
toxicidad gastrointestinal. Tambin se
han reportado artralgias, artritis y
uveitis, sobre todo en pacientes que
reciben dosis superiores a 300 mg
Existen
varios
regmenes
teraputicos
para
ser
usados
inicialmente.
Tratamiento diario
Cada da se administrarn 2 3
drogas principales en un lapso de 12
meses. En la tabla 99-HI sealamos tres
modalidades de este rgimen.
Tratamiento intermitente
Consiste, en una fase intensiva
de 3 a 3 meses de tratamiento diario
con 2 3 drogas principales, seguida
por
una
administracin
bisemanal con 2 drogas por 9 meses a
un ao, como se puede observar en la
tabla 99-rV.
Tratamientos cortos
Duran menos de un ao. El
ms corto es de 6 meses y tambin
hay esquemas de 8 y 9 meses. El rgimen que ofrece mejores resultados
es el que combina isoniazida y
Contactos
caseros
y
personasqueitienen're- lacin
estrecha con un individuo
recin
diagnosticado
tuberculoso y con baciloscopa de esputo positiva.
2.
Personas tuberculino-positivas
en quienes los estudios
radiolgicos sugieren una tuberculosis no progresiva, con
bacteriologa negativa.
3.
4.
Personas tuberculino-positivas
bajo condiciones especiales
como por ejemplo: tratamiento
prolongado con cortieoides,
terapia
inmunosupresiva,
leucemia,
enfermedad
de
Hodgkin, diabetes mellitus,
silicosis, gas- trectoma y casos
de sarampin o de vacunacin
reciente antisarampionosa.
CAPTULO 100
DROGAS USADAS
PARA TRATAR LA
LEPRA
INTRODUCCION
A finales del siglo XVII aparecieron las leproseras que alimentaban an ms el
aislamiento y el miedo a
'
los leprosos, en toda Europa se abrieron ms de
<
15.1de estos establecimientos. En 1873 el mdico
|
noruego Gerhar Hansen descubri el bacilo productor de la lepra que lleva
su nombre y, a pesar del tiempo transcurrido la investigacin contina hasta
j
la actualidad. Recientemente Stewart Col, de la Unidad de Gentica Molecular
1
Bacteriana del Instituto
Pasteur, en colaboracin con el Centro entre M. tuberculosis y M. leprae,
Sanger, en el ^ Reino Unido, ha podra servir para encontrar y definir
obtenido el genoma completo del bacilo los factores de crecimiento que se ende la lepra. La secuenciacin del bacilo cuentran ausentes o no se conocen bien
de La lepra se haba convertido en una en el bacilo de la lepra, lo que sera til
prioridad dentro de la bsqueda del para el desarrollo de una vacuna. Los
remedio contra esta enfermedad, con- | genes que no presenta M. tuberculosis,
trada cada ao por 720.000 nuevos pero s M. leprae tambin pueden
portadores, segn datos de la OMS, y determinar nuevas
que la padecen 2 millones de personas pruebas dermatolgicas de diagnstico.
en todo el mundo. La comparacin
En 1991, la Organizacin Mundial de la Sa1
lud (OMS) y sus estados miembros se comprometieron eliminar la lepra como
un problema de salud pblica para el ao 2000. La eliminacin se defini co*
mo un predominio de menos de 1 caso por 10,000 personas. Al final del ao
2000, 597.232 casos de lepra eran registrados para tratamiento y 719.330
ca<
sos nuevos fueron descubiertos. La
Tipos de lepra
proporcin de predominio al nivel
global estaba debajo de 1 caso por
1. Lepra indeterminada (LI)
10,000 personas.
Es la fase de inicio de la
A nivel mundial, el sector
con el mayor nmero de leprosos
es el sudeste Asitico con 520.632
casos; en Latinoamrica, el ms
afectado es Brasil con 38.365.
Ecuador tiene una poblacin
registrada bastante baja.
<
enfermedad,
sin
tratamiento
puede,
evolucionar hacia la lepra
tuberculoide. dimorfa o lepromatosa. Se manifiesta
por
mculas
hipocrmJcas,
eritemato-hipocrmicas
o
3.
lesiones
presentan
cuatro
formas: nodulos o lepromas,
mculas, infiltraciones y lceras. Hay alopecia, la barba
puede
faltar
parcial
o
totalmente, el vello puede
faltar por completo en el trax
y tambin a nivel del pubis. En
los brazos, muslos, antebrazos,
piernas y el dorso de as manos
hay escasez o ausencia total
del vello. En las uas adems
de grandes alteraciones trficas
de
reabsorcin,
podemos
encontrar una prdida de brillo
y disminucin del crecimiento.
La sudacin est suprimida por
completo o casi por completo
en las reas de infiltracin, las
mculas y los lepromas
4. Lepra borderllne (LB) o
lepra dimorfa
Los
pacientes
pueden
presentar al mismo tiempo
caractersticas prximas a
la LT en algunas reas y en
otras aspectos clnicos
semejantes a la LL. De
acuerdo con Ridley y
Jopling, la lepra borderline
se subdivide en 3 grupos:
Borderline tuberculoide
(BT) presenta numerosas
lesiones (5-25), semejante a
LT, en la mayora de los
casos
baciloscopa
negativa, puede presentar
afeccin de los troncos
nerviosos
con
graves
secuelas si no recibe
tratamiento
adecuado.
Borderline
borderline
presenta
numerosas
lesiones,
algunas
con
bordes mal definidos y
regin central aparente
(imagen de queso suizo),
afeccin
nerviosa
importante.
Es
muy
inestable, puede pasar a BT
o BL en poco tiempo,
baciloscopa
positiva.
Borderline lepromatosa
(BL) con gran nmero de
lesiones
de
aspectos
Sulfonas y sulfonamidas:
dapsona
b) Derivados de rifamicina B:
rifampicina
c) Derivados de iminofenaztna:
clofazimina
d) Derivados de la piridina
etionamida, talidomida
e) Antileprosos de segunda
generacin 4fluorquinolonas.- pefloxacina,
ofloxacina, esparfloxacina.
Ttetraciclinay: minociclina,
Macrlidos: claritromicina
a) SULFONAS
Hay dos sustancias de este
grupo tiles para tratar la enfermedad:
dapsona y sulfoxona sdica, siendo la
primera
la
ms
importante,
emparentada qumicamente con las
sulfonamidas, corresponde a la 4,4
diaminopirimidina. (Figura 100-1)
Mecanismo
resistencia
de
accin
Las sulfonas
son
capaces
de
producir reacciones
adversas, a veces
bastante intensas por
lo
que
su
administracin debe
ser vigilada desde el
punto de vsta clnico
y de laboratorio. Las
reacciones
pueden
producirse por:
a.
Accin
txica
directa:
anemia hemoltica, la ms
comn, metahemoglobinemia
con cianosis y leucopenia,
poco frecuente. La hemolisis
sobre todo asoma en pacientes
con dficit de G6PD, pero con
dosis de 300 o ms mg. puede
ocurrir incluso en sujetos
sanos.
b.
Sensibilizacin
alrgica,
erupciones
cutneas
escarlatiniformes, que puede
llegar
a
la
dermatitis
exfoliativa, alergia tipo IV ,
hepatitis
con
ictericia,
linfadenopata: el cuadro se
designa
como
sndrome
dapsona y cede a la
administracin de prednisona.
c.
Exacerbacin de la lepra
lepromatosa; eritema nodoso
leproso con nodulos cutneos
entematosis
dolorosa
y
mltiple, acompaados a veces
de fiebre y an de iridociclitis. tambin puede producirse
neuritis leprosa y a veces
agrandamiento agudo de lepromas a nivel de la laringe con
obstruccin especialmente en
la lepromatosa y limtrofe
lepromatosa. Este cuadro se
resuelve con administracin de
talidomida.
d.
Trastornos gastrointestinales
consisten en anorexia, nuseas
y vmitos.
En la actualidad coniituven
tratamiento de eleccin para la lepra, se
trata de frmacos de accin lenta que
debe ser continuada durante un perodo
de tiempo para dar lugar a la accin
bacteriosttica de la droga, y que junto
con las defensas naturales del oganismo lleven a la erradicacin del M
leprae. Se utilizan en todas las formas
de lepra as: a) En la lepra multibacilar
con gran nmero de bacilos incluyendo
la lepromatosa, limtrofe-lepromatosa y
limtrofe BB; y b) En la lepra
paucibacilar con pequeo nmero de
bacilos,
incluyendo
la
lepra
indeterminada
(I),
limtrofe
tuberculoide (BT) y tuberculoide (TT).
Se empieza con dosis bajas de modo
que en un mes se puede llegar a la dosis
de manteniemiento que es de 100 mg
dianos.
Interacciones medicamentosas
El probenecid puede inhibir la
excrecin renal de dapsona, con
aumento de sus niveles plasmticos, lo
que obliga a reducir la dosis.
SULFONAMIDAS
Las sulfonamidas ocupan el
ltimo lugar en la eleccin de las
drogas antileprosas por su escasa actividad, pero pueden reemplazar a las
sulfonas en los casos de reacciones
adversas a stas.
La sulfadmetoxina es la droga
ms empleada del grupo, se utiliza en
dosis de 1 g por da, que se contina
mientras el paciente la tolere. La dosis
inicial de sulfametoxipiridazina es de
500 mg cada 12 horas durante una
semana para seguir con un promedio
750 mg al da. Las sulfonamidas
deberan emplearse en tratamiento
combinado con otras drogas.
Clofazimina
Es un colorante sinttico de
accin bactericida con potencia
intermedia entre dapsona y rifampicina,
posee al igual que la talidomida una
accin antiinflamatoria en la reaccin
leprosa.
Efectos farmacolgicos
Se trata de una droga con potente
accin bactericida, en especial sobre
bacilos del gnero Mycobacterium; sin
embargo, su efecto es ms lento que el
de la dapsona pero se consigue curacin
tanto de los trastornos cutneos como
nerviosos y desaparicin de los bacilos
en las lesiones. El ndice bacteriolgico
y el morfolgico disminuyen en forma
manifiesta. An no se ha observado
resistencia del bacilo de la lepra a la
clofazimina. En forma similar a la
talidomida, la clofazimina posee potente
accin antiinflamatoria especfica en el
eritema nudoso leproso, con remisin
de los sntomas, incluyendo otros de la
reaccin leprosa aguda como las
lesiones nerviosas perifricas, fiebre
iridociclitis.
Mecanismo de accin
Tratamiento multidroga de la
+ clofazimina 300 mg 24 meses. Lesin Simple Paucibacilar Rifampicina 600mg, ofloxacina 400mg, minociclina lOOmg. Dosis simple.
CAPTULO
101
SULFONAMI
DAS
Edgar
Samaniroo.
INTROD
UCCION
Las
sulfonamidas se
encuentran
supervivencia. A
comienzos del
siglo, en 1908.
Gelmo sintetiz
el
colorante
para-aminobencenosulfona
dina introducida
con el nombre
comercial
de
Pronto- sil; el
Pronto sil fue
ineficaz contra
bacterias
in
vitro,
mas,
Dornagk
realizando estudios en los
laboratorios
de
investigacin de la casa
Bayer, observ que Prontosil protega a ratones
infectados
con
dosis
letales
de
estreptococo
betahemoltico. La
ineficacia
in
vitro
de
sulfamidocrisoi
probaron Niti y
Bovet. Parece
que el primer
ensayo clnico
con
sulfonamidas
ocurri en la
recuper a la
enferma.
En
1938, Domagk
reciba
el
Premio Nobel
de Medicina.
ran pospuestos
como agentes
antimicrobianos
, por lo menos
durante un par
de dcadas, sin
embargo, desde
al menos esta
asociacin,
sigue vigente.
QUMICA
Prcticamente todas
las sufonamidas conocidas
derivan
de
la
sulfanilamida, son polvos
blancos
cristalinos,
inodoros, poco
solubles
en
agua, aunque las
sales sdicas lo
son fcilmente.
El
ncleo
fundamental
consiste en un anillo
benznico con un grupo
sul- fonilo (S02 NH2) y
otro amino (NH2) en
posicin para; mientras el
primero no es esencial para
la actividad antibacteriana,
excepto
la
presencia
de
azufre, el grupo
amino
es
fundamental, en
forma que a]
sustituirlo,
el
compuesto
pierde
actividad antibacteriana,
adems, el cambio del
grupo
NH2
a
las
posiciones orto o meta
disminuye o anula ia
actividad antibacieria- n a.
Todas
las
sulfonamidas
conocidas
han resultado de realizar
sustituciones en el grupo
S02NH2 y por supuesto, de
acuerdo
al
grupo
sustituyente, varan en
Tomando
en
consideracin
las
caractersticas de absorcin
en el tubo digestivo,
velocidad de excrecin e
intervalo
de
administracin,
se
Sulfonamidas de
eliminacin-rpida
que se absorben
fcilmente y se
administran entre
4-8 horas:
*
b.
Sulfisoxazol
Sulfametizol.
Sulfonamidas de
eliminacin media
que se absorben
fcilmente y se
administran entre
8-12 horas, tienen
una t'.z de 12-24
horas.
c.
Sulfametoxazol
Sulfadiazina
Sulfamoxol.
Sulfonamidas de
eliminacin lenta,
que se absorben
fcilmente y se
administran cada
24 horas. Vida
media
24-48
horas:
Sulfadimetoxina
Sulfametoxipirida
zina.
d.
De eliminacin ultralenta.
Vida media 60 o
ms horas.
Sulfadoxina
Sulfametopirazi
na.
e.
Sulfonamidas de
accin intestinal,
escasamente
absorbidas en
intestino:
f.
Succinilsulfatiaz
ol
Sulfaguanidina
Sulfazalazina.
Mafenida
Sulfacetamida
sdica.
Espectro
antibacteriano
Las sulfas son
bacteriostticos, afectan a
Proteus,
Klebnella,
Enterobacter, Gonococos,
Meningococos
y
Shtgellas. Son resistentes:
Pseudomonas, Clostridios,
M. tuberculosum, algunas
variedades de enterococos
y estafilococos,
cholerae.
accin
Mecanismo
El
bacteriano
Vibrio
de
crecimiento
es
posible
gracias a la formacin de
cido flico sintetizado por
el organismo bacteriano;
en la sntesis se utiliza
como sustrato el cido
paraaminobenzoico
o
PABA el cual, por accin
enzimtica es unido a un
derivado hidropteri- dnico
para formar el cido
dihidropterolico.
paso
previo para la sntesis de
cido flico. Las sulfas
compiten con el PABA y
adminis- tra-procana u
otras sustancias que al
metabolizarse
producen
PABA. Ntese que una
sola molcula de PABA
puede antagomzar entre 5
a 25.000 molculas de
sulfanilamida.
Resistencia
bacteriana
El
uso
de
sulfonamidas en dosis
inadecuadas, el error en la
seleccin de los grmenes
contra los cuales se utiliza,
la utilizacin prolongada
sin
respuesta
clnica
satisfactoria o la aplicacin
durante un lapso corto,
favorecen la seleccin de
cepas
resistentes.
La
resistencia bacteriana a las
era
irreversible,
no
obstante, la falta de uso
durante varios aos, ha
demostrado que varias
cepas
previamente
resistentes, volvieron a ser
susceptibles. Las bacterias
resistentes
a
una
sulfonamida lo son a
concentraciones
equipolentes de todas las
dems. En algunos casos,
las bacterias previamente
sensibles utilizan la sulfa
como metaboito y se
vuelven resistentes, en
otros,
favorecen
el
crecimiento bacteriano como
ocurre
con
las
ricketsias. La resistencia es
cruzada entre las diferentes
sulfamidas, no lo es con
otros antimicrobianos.,
Farmacocintica
Salvo
las
sulfonamidas del grupo e
concentracin plasmtica
y,
aunque
existen
variaciones
entre
las
distintas sulfonamidas, los
niveles teraputicamente
eficaces oscilan entre 5 y
15 mg/100 mi. En el
sustancias
fisiolgicas
como la bilirru- bma sino a
otros
frmacos
aumentando la fraccin libre de aquellos e incurriendo en
fenmenos txicos, a ello se
debe por ejemplo, la
produccin de kemicterus
en el recin nacido.
Desde el plasma,
estas sustancias alcanzan
fcilmente los diferentes
tejidos y humores: lquido
cfalo
raqudeo,
peritoneal.
sinovial,
pleural, vencen la placenta
y llegan al feto, asoman en
la bilis y la leche materna,
pero las concentraciones
en esta ltima son bajas y
salvo
problemas
de
sensibilizacin en el nio,
no ocasionan problemas.
El principal rgano
para la biotransformacin
de las sulfonamidas es el
yor
cantidad
de
sulfonamidas,
pero
tambin se pierden por
saliva, sudor, lgrimas,
Jeche y heces. Tanto la
fraccin libre cuanto la
acetilada se filtran por el
Estas sustancias, a
pesar de tener una
estructura qumica sencilla
ocasionan amplia gama de
efectos
indeseables,
algunos
francamente
peligrosos, alrede-dor del
son
las
prolongada.
a.
de
accin
Trastornos
renales.Los
cristales de sulfonamidas
precipitan en pH
cido o neutro razn por la cual
producen
fcilmente cnstaluria, hematuria y
aun obstruccin.
Para prevenir la
cristaluria puede
alcalinizarse
la
orina
o
administrar
lquidos en mayor
cantidad.
En
ocasiones
ms
raras,
las
sulfonamidas
pueden producir
nefrosis txica o
nefritis
alrgica
focal
o
generalizada. En
la
insuficiencia
renal,
de
ser
estrictamente
necesarias
se
administrarn en
dosis muy bajas.
b.
Trastornos
sanguneos.Pueden producir
anemia hemoltica
especialmente en
sujetos con dficit
de
glucosa-6-
la voz de alarma.
No se descarta la
posibilidad
de
trombocitopema,
eosinofilia
y
anemia aplstica.
c.
Trastornos
gastrointestinales.Cerca del 2% de
pacientes
presentan nusea,
anorexia, vmito,
diarrea
y
estomatitis
que
por
presentarse
tanto
en
la
administracin
oral
como
parenteral,
parecen depender
de
mecanismos
centrales.
d.
Reacciones de
hipersensibifidad.Entre es
tas, las manifestaciones
cutneas son las
ms comunes,
oscilan desde el
rash
vulgar
hasta
la
dermatitis
exfoliativa
pasando por la
dermatitis
morbiliforme,
papular, urticaria
y
fotodermatitis.
El sndrome de
Stevens-
Johnson es ms
comn con las
sulfo- namidas
de
accin
prolongada.
Atrofia amarilla
aguda
del
hgado, neuritis
perifrica,
poliarteritis
nodosa,
son
reacciones
bastante raras.
Las
sulfonamidas
dan fenmenos
de
hipersensibifida
d cruzada, de
modo
que
cuando
se
detecte
esta
alteracin
no
debe
administrarse
ningn tipo de
estas drogas, ni
siquiera aquellas
e.
Trastornos,
nerviosos.Pueden provocar:
depresin,
ansiedad,
somnolencia,
insomnio, ataques
sicticos, ataxia,
vrtigo, tinitus.
f.
Otras
manifestaciones.En ocasiones asoma cianosis por la
formacin
de
metahemoglobinemia
o
sulfahemoglobine
mia o la accin de
un producto de
oxidacin.
La
sulfacetamida
puede
producir
acidosis. Dolor de
cabeza,
hipotioidismo,
artritis,
miocarditis
y
conjuntivitis
tambin se
reportado.
Usos clnicos
han
La
importancia
clnica actual de las
sulfonamidas radica sobre
todo en la actividad
bactericida que ofrecen
combinadas
con
el
trimetoprim (vase ms
an al embalaje de los
potentes antibiticos.
En
general
se
utilizan en las infecciones
producidas por grmenes
sensibles
pero
tienen
particular
inters
en
infecciones
urinarias,
meningitis asociada al
antibitico de eleccin,
toxoplasmosis, actinomicosis, nocardiosis.
El uso tpico ha sido
bastante cuestionado, pero
no
deja
de
tener
importancia la aplicacin
de mafenida o sulfadiazina
argntica
en
las
quemaduras de la piel, la
administracin
de
sulfazalazina en la colitis
ulcerosa, enteritis y otras
enfermedades inflamatorias
del
intestino,
y
de
sulfacetarruda en las conjuntivitis.
Interacciones
otros frmacos
con
Las
sulfonamidas
administradas
conjuntamente~
con'anticoagulantes
cumarnicos intensifican el
efecto anticoagulante y
pueden
determinar
hemorragias
por
desplazamiento de los
cumarnicos desde los sitios
proteicos de ligadura en el
plasma; la aspirina aumenta
el efecto bacteriosttico de
las sulfas, intensifican el
efecto anticonvulsivante de
la fenilona, aumentan el
efecto hipoglicemiante de
las sulfonilreas, se inhiben
ante la presencia de cido
paraaminoben- zoico.
Dosis y preparados
comerciales.- Ver tabla
101-III.
COMBINACIN DE
SULFONAMIDAS CON
TRIMETOPRIM
Los
derivados
diaminopirmidnicos como
el trimetoprim, inicialmente
utilizados para combatir
plasmodios, revitalizaron a
las sulfas, al demostrarse
que,
administrados
obtienen
satisfactorios.
resultados
Nombramos
las
principales asociaciones
que
actualmente
se
encuentran en uso clnico:
(Ver tabla 101-I).
Espectro
antibacteriano
La presencia del
trimetoprim ampla la
actividad antibacteriana de
las sulfonamidas por
H. influenza y otros.
Solamente son resistentes:
seudomonas, T. pa- llium,
M. tuberculosis y leprae,
S. perfinges.
accin
Mecanismo
de
Hemos
visto
anteriormente que las
sulfonamidas atacan a los
grmenes
sensibles
compitiendo
a
nivel
enzimtico con el sustrato,
cido paraminoben- zoico
e impidiendo la sntesis de
cido flico, meta- bolito
esencial
para
el
crecimiento bacteriano. El
tetrahidrofolato, sustrato
indispensable para la
sntesis de las purinas y en
ltimo trmino de los
cidos nucleicos.
Este
particular
mecanismo de accin de
las
combinaciones
sulfonamida-trimetoprim,
no slo que amplia el
espectro
antibacteriano
ejercido
por
cada
componente
individual,
sino que ejercita actividad
bactericida. Adems, cabe
advertir que trimetoprim
puede afectar tambin a la
enzima dihidroflico- reductasa
humana
ocasionando
severos
efectos
indeseables.
ventajosamente ello no
ocurre, ya que se requieren
concentraciones
100.000 veces superiores
luego
de
su
administracin oral, se
alcanzan concentraciones
plasmticas y tisulares que
superan
holgadamente
aquellas concentraciones
mnimas requeridas para
inhibir el crecimiento de
los grmenes sensibles.
Farmacocintica
La razn de haber
combinado inicialmente
trimetoprim
con
sulfametoxazol fue la de
que varios parmetros
farmacodinmicos de esta
sulfonamida se aproximan
ms
a
los
correspondientes
de
socio el trimetoprim,
aspiracin por lo menos
hasta
el
instante,
imposible.
Un
slo
ejemplo
al
respecto
pondr en claro el
enunciado: si trimetoprim
alcanza concentraciones
ptimas en plasma a los
30 minutos, ofrece una
vida media plasmtica de
10 horas y se elimina
activo por la orina, mal se
podra asociarlo a una sul-
fa cuya concentracin
plasmtica ptima se
alcanza en 2 horas, con
una vida media de 2 y
eliminacin urinaria de
formas
exclusivamente
inactivas. En la tabla 101-
11 se revisan ; gunos
caracteres
farmacocinticos de las
sulfonamidas actualmente
en
combinacin
con
trimetoprim.
Por el anlisis de
los datos que se consignan
en la tabla 101 -II y por
supuesto de otros, las
ventajas y desventajas de
una y otra sulfonamidas
no
tienen
mayor
trascendencia desde
punto de vista clnico.
el
En general, luego
de la administracin oral
se
alcanzan
concentraciones
metaboliza en el hgado y
se elimina por rin
fundamentalmente
por
secrecin tubular, el 78%
en forma activa y el 22%
restante metabo- lizado.
Farmacopatologa
En general estos
preparados
son
bien
tolerados
cuando
se
administran
en
dosis
teraputicas, la serie de
efectos
indeseables
reportados
con
las
sulfonamidas
corresponden a estas
preparaciones; aqu no
obstante debe sealarse
que, las combinaciones
trimetoprim -sulfonamidas
no
producen
teratogenicidad y sus
dosis letales 50 se
encuentran en varios
cientos de veces ms
alejadas que las usadas
clnicamente; no obstante,
su uso debe observar las
recomendaciones hechas
en el caso de las sulfas en
cuanto a mujeres gestantes
y nios; esto es, no
administrar a mujeres
embarazadas momentos
antes de] parto ni a nios
menores de seis meses de
edad.
Usos clnicos
Las combinaciones
de sulfas y trimetoprim, especialmente
el
cotrimoxazol han alcanzado
amplio y extenso uso
clnico en variedad de
procesos infecciosos, se
trata de un frmaco de
eleccin en prostatitis agudas
y crnicas, shigeJosis intestinal,
de)
viajero,
neumona a Pneumocystitis
carinii. Se aplica con xito
en infecciones urinarias no
diarrea
complicadas, profilaxis de
infecciones
urinarias
recurrentes; es alternativo
de
betalactmicos
e
CAPTULO 102
ANTISPTIC
OS,
DESINFE
CTANTES
Y
ESTERILIZA
NTES
Luis Darquea.
Desinfectan
les son productos
qumicos que inhiben el crecimiento de
los microorganismos o
los destruyen en el
sobre
la
piel,
membranas
mucosas o heridas
se
denominan
antispticos.
Difieren de los
agentes
quimioteraputicos
en
que poseen poca o
ninguna
toxicidad
selectiva.
Los
esterilizantes matan a
todo
tipo
de
microorganismo tanto a
las
clulas
vegetativas como
esporas
y
generalmente a los
virus cuando se
aplican
a
los
materiales durante
su concentracin, la
temperatura y el
tiempo.
Concentraciones
muy bajas pueden
estimular
el
crecimiento
bacteriano,
concentraciones mayores
pueden ser inhibitorias y
concentraciones todava
ms altas pueden llegar a
ser bactericidas para
determinados
microorganismos,
su penetracin a
travs de la piel es
favorecida por la
humedad, temperatura y oclusin
relativas.
Estos
de accin rpida
an en presencia de
protenas extraas,
exudados o fibras.
de.
Los procesos
desinfeccin
previenen la infeccin
reduciendo el nmero de
organismos
potenciaimente infectivos sea
porque
los
matan,
remueven o diluyen.
Muchas
de
estas
sustancias fueron
usadas
en
el
pasado,
actualmente
la
mayor parte de
ellas
han
sido
desplazadas
por
sustancias
quimioteraputicas. Las
reas en las que todava
perduran son en la antisepsia urinaria y la tpica.
En esta ltima entorpecen
la cicatrizacin y se
absorben
irregularmente. En
general la limpieza
de las heridas y
abrasiones
con
agua y jabn es
ms eficaz y menos
a 15 minutos todos
los
microorganismos
depositados sobre
un mate- nal vivo o
inerte incluyendo
formas vegetativas
de hongos, bacterias,
levaduras
o
virus,
alterando
lo
menos
posible el sustrato donde
residen.
La
desinfeccin implica
la destruccin de todo tipo de
microorganismo
vivo mediante el
empleo de agentes
fsicos (radiacin
ionzame, calor o hmedo
o sistemas de vapor a
presin) o qumicos. Con
frecuencia se utiliza una
combinacin de estos
agentes.
Un medio muy
importante para prevenir
la infeccin es el lavado
de manos el cual diluye al
microorganismo
potencialmente infectante
o el uso de guantes,
mascarillas o condones
que al formar una barrera,
previenen la entrada del
patgeno al husped.
Los antibiticos de
uso tpico de corto espec-
PRINCIP
ALES
ANTIS
PTICOS
Y
DESINF
ECTANT
ES
ALCOH
OLES
Los
alcoholes
alifticos, actan como
antispticos orgnicos al
ALCOHOL
ETLICO (ETANOL) .- Es
un lquido transparente,
incoloro, mvil, voltil e
inflamable.
Sus
concentraciones
varan
entre el 50 y el 90%.
Cuando se le agregan
sustancias
desnaturalizantes se lo
denomina
alcohol
desnaturalizado
o
industrial y no debe ser
compuestos, tambin se lo
utiliza como combustible.
En el organismo a
nivel
sistmico
se
comporta
como
un
depresor del SNC, sobre
acuosa
acta
como
germicida luego de 1 a 2
minutos de contacto.
A
una
concentracin
ptima
(70% en peso) es un buen
antisptico de la piel y su
presencia en aerosoles
puede ser un buen
desinfectante para los
respiradores mecnicos.
ALCOHOL
ISOPROPLICO
No deben utilizarse
en heridas abiertas, ya que
son productos irritantes y
favorecen la aparicin de
cogulos, que encierran
dentro bacterias vivas que
se encuentran an en la
herida.
Por ser inflamables
los alcoholes deben ser
guardados en lugares
frescos y bien ventilados.
ALDEHIDOS
Son usados para la
desinfeccin o esterilizacin de instrumentos como
endoscopios de fibra ptica, equipos de terapia
respiratoria,
hemodializadores, mangos
dentales y otros equipos
que contengan goma o
plstico que no resisten la
exposicin a altas temperaturas. Son considerados
desinfectantes de alto
nivel.
Los
aldehidos
actan por alquilacin de
grupos
qumicos
en
protenas
y
cidos
nucleicos lo que produce
su
coagulacin
y
precipitacin
que
les
confiere
un
amplio
espectro de actividad
destructiva
sobre
bacterias, virus y hongos.
facilitan la penetracin de
la solucin en ios instrumentos y disminuyen el
tiempo de exposicin del
ope-rador a los vapores.
FORMALDEHDO
.- Es un gas que en solucin acuosa al 35%
(formaiina), ejerce un
efecto germicida lento. Al
0.5% requiere de 6 a 12
horas
para
destruir
bacterias y de 2 a 4 das
para destruir esporas.
En concentraciones de 1 10% es irritante para los tejidos y puede originar
reacciones alrgicas y
eczemas de contacto. A las
concentraciones sealadas
su principal uso es como
desinfectante
de
instrumentos y material
quirrgico.
En
concentraciones de 20 30%, puede ser usado en la
hiperhidrosis de pies y
manos. Al 40% para la
desinfeccin de ambientes.
Asociado a anestsicos de
superficie en formulaciones
antihemorroidales y junto a
otros antispticos para las
tejidos, en preparaciones al
4% (formalina 10%) se
utiliza para fijar tejidos.
El
formaldehdo
tiene un olor caracterstico
picante que es altamente
mdicos
que
pueden,contener esporas de
Clostridios
tetani
y
Clostridios wlchi as como
virus de la hepatitis B,
SIDA,
poliomielitis
o
Herpes simple.
material mdidoque no
puede esterilizarse al calor.
Puede ser aeroslizado para
la desinfeccin de ambientes hospitalarios. A los
10 minutos es capaz de
destruir
cualquier
microorganismo y las
esporas en 3 - 10 horas. Su
actividad desaparece a las 2
semanas
de
haberlo
preparado porque tiende a
polimerizarse en solucin
salina.
Es
recomendable
cuidados de proteccin
para
los
trabajadores
expuestos al glutr 'aldehido
en
concentraciones
mayores a 0.2 ppm.
Combinaciones de
formaldehdo al 30%, glutaraldehao al 50% y
amonio cuaternario al 50%
han sido utilizadas para la
desinfeccin de pisos,
paredes,
puertas
y
utiliza en la desinfeccin
de endoscopios en un
tiempo de 12 minutos a 20
grados centgrados, no
emite vapores irritantes y
es compatible con la gran
parte
del
material
quirrgico.
METENAMINA.(Arrnoformo-hexamina o
urtropina) Administrada por
va oral bajo ia forma de
mandelato o hipurato, tiene
aplicacin como anti-
diferentes susceptibles al
formaldehdo y a la acidez
del medio.
BIGUANIDAS
CLORHEXIDINA.Es una biguanida catim-
ca
con
muy
baja
solubilidad
en
agua.
Diglocunato
de
clorhexidina soluble en
agua
es
usada
en
formulaciones
acuosas
como un antisptico. Es
grampositivos
y
gramnegativos, inhibe la
germinacin de las esporas.
Se
adsorbe
a
las
membranas bacterianas y
causa
filtracin
de
pequeas molculas y
precipitacin
de
las
protenas citoplasmticas.
Es activo a un pH de 5.57.0 y su accin es ms lenta
que la de los alcoholes pero
a causa de su persistente
actividad residual cuando
es
usada
en
forma
reptitiva
produce
un
efecto equivalente a los
alcoholes.
Digiuconato
de
clorhexidina es resistente
a. la inhibicin por
materia orgnica y sangre.
Agentes aninicos y no
amnicos en hidratantes,
jabones
neutros
y
surfactantes
pueden
neutralizar su accin. En
formulaciones al 4% posee
actividad
antibacteriana
levemente ms fuerte que
en las nuevas formulaciones al 2% y es til para la
limpieza quirrgica en forma ms eficaz que el
hexaclorofeno
o
la
yodopovidona.
Clorhexidina
en
formulaciones al 0.5% en
alcohol
al
70%
se
encuentra disponible en
algunos pases y es ms
eficaz
que
las
formulaciones acuosas al
4%.
Las soluciones de
clorhexidina dejan sobre la
piel un residuo que produce
un efecto antibacteriano
persistente por 1 a 2 das
ms por lo que se lo utiliza
en infecciones superficiales
de piel, quemaduras, acn
vulgar,
irrigacin
de
heridas
e
infecciones
Es til en las
lesiones
bucofarngeas
utilizado como, colutorio y
gargarismos. Se adhiere al
esmalte dental e impide el
desarrollo de ia placa
bacteriana.
Su toxicidad oral es
baja debido a la pobre absorcin intestinal. Produce
excitacin del SNC setruido de depresin. No debe
usarse en ciruga de odo
medio por cuanto causa
soluciones
y
causar
epidemias hospitalarias.
FENOLES
Y
DERIVADOS.- Desde que
el cirujano ingls Jos
Lister
difundiera
la
descubriendo
posteriormente.
FENOL o cido
carblico al 0.5%-2%,
desnaturaliza las protenas,
tiene aplicaciones como
custico,
desinfectante,
anestsico
tpico.
Se
encuentra
en
ciertos
colutorios
antispticos,
preparados
antihemorroidales
y
para
quemaduras. (Fig. 102.1)
El fenol crudo es un
agente muy eficaz y econmico para desinfectar
excrementos. Su actividad
suele
incrementarse
asocindolo con jabones
para la limpieza de
superficies inanimadas o el
tratamiento de excretas.
.No se lo utiliza en forma
prolongada a causa de su
efecto corrosivo sobre los
tejidos, por su toxicidad
cuando se absorbe y por
sus
efectos
nognicos.
carci-
CRESOL.- Tambin
denominado hidroxitolueno, es un derivado del
fenol que tuvo las mismas
aplicaciones
como
desinfectante y antisptico,
pero
los
antispticos
modernos
lo
han
desplazado.
Se lo usa en la
desinfeccin de pisos en
hospitales y otros objetos
inanimados.
Por su insolubilidad
en agua se lo combina con
soluciones jabonosas que
lo vuelven ms soluble pero menos eficaz.
RESORCINOL o
resorcina,
posee
propiedades bactericidas y
fungicidas 3 veces menos
potentes que el fenol.
Tiene aplicaciones en
dermatologa
para
el
tratamiento de la psoriasis,
eczemas, dermatitis seborreica, acn y tias.
HEXELRESORCI
NOL, es otro derivado
fenli- co. Las soluciones
al
0.1%
tienen
aplicaciones en enjuagues
bucales, gargarismos y
como limpiador de heridas
cutneas. Es irritante de la
mucosa bucal y tracto
respiratorio y su solucin
alcohlica es vesicante.
HEXACLOROFEN
O, tambin denominado
surofeno, es un bifenol
policlorado que a bajas
concentraciones
inhibe
ciertas enzimas de la
membrana bacteriana y a
concentraciones ms altas
provoca su destraccin.
El
hexaclorofeno
tiene un efecto antisptico
frente a grampositivos y es
potente tuberculocida, con
escasa actividad frente
agramnegativos y esporas;
de hecho, E. coli y Ps.
aeruginosa
pueden
contaminarlas soluciones
de
.hexaclorofeno
y
diseminar
infecciones
intrahospitalarias lo que
puede
prevenirse
aadiendo cloroxilenol a
las soluciones.
Jabones
y
detergentes que contienen
hexaclorofeno al 3% son
eficaces para retardar o
prevenir la colonizacin
ocasionalmente en adultos
puede
permitir
la
absorcin
del
hexaclorofeno
en
suficiente cantidad para
causar edema cerebral
acompaado
de
fecciones estafiloccicas
en estos grupos.
Otros compuestos
relacionados
son
el
cloroxilenol y triclosan o
cloxifenol
con
aplicaciones
en
quemaduras
menores,
rozaduras, picaduras, acn,
seborrea y pie de atleta.
Pueden irritar la piel y
producir
reacciones
alrgicas.
OXIDANTES
Algunos
agentes
antispticos ejercen su
efecto
antimicrobiano
debido a su accin
oxidante. La mayor pane
de ellos ha cado en
desuso y slo el perxido
de hidrgeno, el perborato
de sodio, el perxido de
benzoflo
y
el
permanganato de potasio
se usan ocasionalmente.
PERXIDO
DE
HIDRGENO.
La
solucin de perxido de
hidrgeno USP contiene
3% de H2O2 en agua y se
lo comercializa en forma
de solucin del 3 - 7% en
molecular y radicales
hidroxilos. Con excepcin
de los grmenes anaerobios
posee un escaso efecto
bactericida. No penetra a
los tejidos y las principales
aplicaciones del perxido
Se presenta en
formas de 10 y de 20
volmenes, esta ltima
para la decoloracin del
cabello en uso cosmtico.
PERBORATO DE
SODIO en solucin acuosa
al 70% se descompone en
metaborato
sdico
y
perxido de hidrgeno que
en presencia de catalasa de
la
materia
orgnica
"desprende
oxgeno
naciente ejerciendo un
fugaz y superficial efecto
germicida con la remocin
de detritos "del medio. Por
los riesgos del uso indiscriminado
de
este
preparado en enjuagues
bucales, se previene al
usuario
contra
la
hipertrofia de las papilas
de la lengujrconocida
como lengua vellosa.
PERXIDO
DE
BENZOLO.Tiene
propiedades bactericidas
leves frente a bacterias
anaerobias. Cuando se
aplica en la piel presenta
adems
efectos
queratolticos,
antiseborricos e irritantes.
Se lo indica en el acn
vulgar y seborrea, acn
roscea y en el pie de
atleta. Se lo usa en
lociones, cremas y geles al
provocar dermatitis de
contacto, posee adems el
inconveniente de decolorar
la ropa.
PERMANGANAT
O DE POTASIO contiene
XIDO
DE
ETILENO es un agente
alquilante de los grupos SH
de las protenas, til para
esterilizar material mdico
de plstico o goma, que no
resisten altas temperaturas.
esterilizacin se efecta en
cmaras cerradas con un
grado de humedad del 40 60%, asociado a C02 y
temperatura de 20 -45 aC. el
peligro de explosin se
colchones,
etc.)
debe
airerselo durante 1 0 - 2 0
horas a fin de eliminar el
frmaco y sus metabolitos.
AGENTES
TENSIOACTTVOS
Son cidos grasos y
sus sales dsueltas en agua
generalmente sirven para
limpiar y eliminar la
suciedad de la piel y de
cualquier otra superficie sobre la que se los haga
actuar. Sus molculas tienen
un extremo polar hidrfilo
(grupos carboxilo y carboxilato) que se disuelve en
el agua y es insoluble en
grasas, mientras el otro
extremo no polar hidrfobo
(cadena
alquilica)
es
insoluble en agua y soluble
en grasas.
El carcter hidrfilo
del grupo polar y el grado
relativo de polaridad son
suficientemente
preponderantes para que el
producto sea soluble en
medio acuoso y determine
la tendencia a acumularse
en las interfases.
Desde el punto de
vista de su estructura qumica los agentes tensioactivos
pueden ser amnicos, ca-
tinicos, anfotricos y no
inicos.
AGENTES
AMNICOS.
Los
tensioactivos amnicos ms
conocidos son los que
preparaciones
no
son
txicas, son biodegradables,
pero irritantes para las
mucosas.
Las soluciones de
agentes
aninicos
se
neutralizan en presencia de
agentes catinicos por lo
que se evitar asociarlos.
Los jabones son
agentes limpiadores que en
contacto con la suciedad su
conseguir
su
total
separacin y la suspensin
de las partculas en el agua
que al quedar rodeadas de
una capa hidrfita, que tas
convierte en solubles, son
eliminables
por
aclaramiento
limpia.
con
agua
Los
jabones
comunes retiran la mugre
as como las secreciones
superficiales,
la
contaminantes
de
tas
superficies cutneas, hecho
muy
importante
que
controla la diseminacin
bacteriana que tanto dao
causa en los hospitales y
otros
sitios
de
AGENTES
CATINICOS. Debido a
que los agentes aninicos
no actan en medio cido
y precipitan en aguas
duras, surgieron otros
tensioactivos
que
energa,
a
la
desnaturalizacin
de
protenas y a la ruptura de
la membrana celular. Son
adems bac- terioestticas,
fungiestticas.
esporostticas e inhiben a
desinfeccin
de
instrumental mdico, se
los puede aplicar en piel y
mucosas. En la industria,
casas de salud y en el
hogar se los utiliza como
humectantes y detergentes
por
sus
propiedades
desinfectantes
y
antispticas.
Entre
los
preparados ms conocidos
tenemos los cloruros de
benzetonio y de cetalconio
y los bromuros de
cetilpiridinio, domifeno y
decualinio en
soluciones de 1:1000 a
1:10000.
Los
preparados
entre el 1 - 2% no son
irritantes, pero s lo son
cuando superan el 3%.
Sobre la piel forman una
pelcula bajo la cual
pueden proliferar bacterias
gramnegativas
y
Pseudomonas. A mayores
concentraciones a nivel
sistmico, pueden causar
bloqueo
neuromuscular
(accin tipo curare) y
muerte.
Como antispticos
son menos eficaces que la
clorhexidina y compuestos
yodados; la presencia de
material orgnico limita su
accin y son antagonizados por los jabones.
AGENTES
ANFOTRICOS.El
grupo
principal
de
molculas
de
esta
categora es el que
contiene
grupos
earboxilato o fosfato como
AGENTES
NO
INICOS. Son un grupo
de steres alqulicos del
sorbitol
hidroxietilado,
poseen baja toxicidad, son
estables y compatibles
entre s por lo que se los
perborato
sustancias
la
carboximetilcelulosa evita
el depsito de partculas
de suciedad entre los
tejidos
lavados,
los
agentes blanqueantes se
fijan sobre las fibras y
reflejan la luz ultravioleta
Como
aditivos
tambin se incorporan a
los detergentes enzimas
como tas hidrolasas o
amilasas
para
descomponer sustancias
proticas y polisacridos
COMPUESTOS
CLORADOS.- El cloro elemental es un metaloide
muy reactivo y sus sales
son muy solubles en agua
excepto para las de plata,
mercurio y cobre. Los
HIPOCLORITO DE
SODIO.- La solucin de
hipoclorito de sodio es
germicida y desodorante
debido al poder oxidante
del cido hipocioroso. Su
uso
principal
es
la
orgnica. La cantidad de
cloro unida por la materia
orgnica (por ejemplo, el
agua) y de esta manera no
disponible para l-actividad
antimicrobiana
se
denomina demanda de
-cloro". La demanda de
cloro es de 0.5 ppm. para
las aguas limpias, mientras
que en aguas fuertemente
''contaminadas
son
necesarias hasta 20 ppm.
para lograr un efecto
En situaciones de
emergencia como las que
sufren las comunidades por
las aguas contaminadas, es
til el siguiente tratamiento:
1%
4 -6 %
7-105
2
1
S se desconoce el
porcentaje
de
concentracin,
debern
usarse 10 gotas por litro de
4
2
solucin de hipoclorito
cuando se disuelve. Es una
forma
barata
(pero
inestable) de cloro usada
principalmente para la
desinfeccin de excretas en
el campo.
Para la limpieza de
pisos, letrinas y paredes,
debern usarse soluciones
de cloro conteniendo de 10
- 20 mg x litro.
La solucin de
hipoclorito de sodio USP,
NaOCl, al 0.5% (solucin
de Dakin modificada) contiene aproximadamente 0.1
g de cloro disponible en
100 mi. Se la usa como
de
tabletas
para
la
esterilizacin de pequeas
cantidades de agua para
beber. Se recomienda de 4
a 8 mg. de halazona por
litro de agua, dejndola
reposar entre 15 a 60
COMPUESTOS
YODADOS
El yodo en solucin
al 1:20000 es bactericida
en un minuto y mata
esporas en 15 minutos. La
tintura de yodo USP
contiene e! 2% de yodo y
2.4 9r de sodio yodado en
mancha la ropa.
A razn de 5 gotas
por litro sirve para
desinfectar el agua, si el
agua est turbia habr que
duplicar las dosis. Una vez
hecha la solucin se la
debe reposar 30 minutos.
Las legumbres y otros
alimentos que han estado
en contacto con la tierra y
excrementos,
tambin
pueden ser lavados con
esta solucin.
Fue el preparado
ideal
para
tratar
infecciones cutneas por
bacterias y hongos, sin
embargo
ha
sido
reemplazado
por
los
yodforos a causa de sus
efectos
hipersensibilizantes
e
irritantes sobre la piel.
povidona-yodo, en la cual
el yodo forma un complejo
con la PVP de la cual se va
liberando lentamente. Los
yodforos retienen la
actividad
del
yodo.
Destruyen
bactenas,
mieobacterias, hongos y
virus
contenidos
en
lpidos. Pueden destruir
esporas luego de una
prolongada exposicin.
Los
yodforos
pueden ser usados como
antispticos
o
desinfectantes,
los
desinfectantes contienen
una mayor cantidad de
yodo libre. La cantidad de
hipotiroidismo
en
lactantes. No irrita los
tejidos como la tintura de
yodo,
las
manchas
desaparecen
fcilmente
con agua y acta mejor en
presencia
orgnica.
de
materia
Es usado en heridas
infectadas o sobre quemaduras, aunque a su vez ha
sido desplazada por la sul-
fadiazina de plata y el
mafenido, limpieza de
pequeas
heridas
o
rozaduras, antes de que se
formen escaras, lavados
vaginales en el tratamiento
de la tricomo- niasis.
Tambin se emplea en el
lavado de manos del
personal sanitario, en el
cepillado
prequirrgico,
desinfeccin
pre
y
postoperatoria de la piel,
en la desinfeccin de
catteres y equipos de
dilisis.
Las soluciones de
povidona-yodo pueden contaminarse
con
pseudomonas
y
otras
esta
concentracin.
COMPUESTOS
METLICOS
Diversos
compuestos
de
(posiblemente supera el
40% en la poblacin) El
mercurio es absorbido
desde las soluciones por
los cierres de caucho y
plstico. Sin embargo el
timerosal (mer- curotiolato
o mertiolato), 0-001 al
0.004%
es
todava
utilizado
como
preservativo de vacunas,
antitoxinas
y
sueros
inmunes.
El
mercurio
amoniacal,
tambin
denominado aminocloruro
mercrico, incluye 5% de
compuesto
activo
insoluble y se usa como
antisptico cutneo en el
.imptigo.
Algunos
.compuestos mercuriales
orgnicos son menos
txicos
quedas
sales
inorgnicas y al- ,go
superiores
como
antibacterianos como el
tiomersa] y nitromersol.
ACETATO
DE
FENILMERCURIO.Estos
compuestos
se
comercializan en formas
lquidas y se- mislidas
como
antispticos
bacteriostticos y como
conservantes
en
preparados biolgicos para
reducir la posibilidad de
contaminacin accidental.
LA
MERBROMINA.Mercurocromo o mercurescena
sdica
en
solucin al 2% es un
antisptico suave que tie
cada da
empleados.
son
menos
DERIVADOS DE
LA PLATA.- Las sales
inorgnicas de plata son
fuertemente bactericidas.
El nitrato de plata 1:1000
ha
sido
el
ms
comnmente
utilizado,
particularmente en la
prevencin de la oftalmas
gonocccica en el recin
nacido.
Ungentos
antibiticos
han
reemplazado al nitrato de
plata en esta indicacin.
La sulfadiazina argntica
en crema al1 % libera
lentamente la plata y es
usada para suprimir el
crecimiento bacteriano en
especial de pseudomonas
en
quemaduras
superficiales.
En
tratamientos
prolongados o tras su
aplicacin en superficies
muy extensas se ha
aprovechndose su accin
astringente, desodorante y
antiperspirante.
Adems
poseen
efectos
antiinflamatorios,
antiexudativos
v
ligeramente hemostticos.
SULFATO
DE
ZINC.- Al 0.25%, se
emplea
en
soluciones
oftlmicas para tratar la
conjuntivitis ocular }' al 4%
en preparaciones drmicas
para el tratamiento del acn
blanco, se lo emplea en
aplicaciones tpicas como
locin,
ungento
o
pomadas al 15 - 25%. como
astringente, protector y
antisptico en el acn
vulgar, eczema del paal,
CIDOS
Diversos
cidos
orgnicos e inorgnicos
dbiles han sido utilizados
como
antispticos,
fungicidas, espermicidas o
agentes
para
la
cauterizacin de tejidos. a]
provocar la ruptura de la
membrana celular. El ion
hidrgeno es bacteriosttico
cuando el medio sobre el
aeruginosa.
En
concentraciones
menores
tiene aplicaciones como
antimicrobiano
mediante
vendajes quirrgicos, en
lesiones
del
conducto
auditivo externo, infec-
CIDO
LCTICO.- Se trata de un
antisptico suave que
tiene
las
mismas
aplicaciones del anterior,
pero por ser menos voltil
que
ste,
permanece
En concentraciones
al 1-2% integra jaleas espermicidas. Al 10% se
aplica sobre la piel de
neonatos como agente
bactericida.
En
concentraciones
del
0.1%
tiene aplicaciones en la
industria de alimentos y
bebidas.
Asociado a los
cidos
salicilico,
undecilnico
y
otros
Se ha reportado
alopecia
txica
por
ingestin crnica de un
colutorio
conteniendo
cido brico.
ANTISPTICOS
USADOS EN EL
TRATAMIENTO
DE LAS
QUEMADURAS
MAFENIDA.Qumicamente se trata de
alfa- aminoparatolueno.
Recibe
tambin
los
nombres
de
benzansulfonamida-
homosulfamida
sulfabenza- mina.
Farmacolgicament
e es una sulfonamida aplicada tpicamente como
pomada al 10% en las
quemaduras. Ei principio
activo se absorbe en 3
horas
a
partir
de)
vehculo. Es eficaz en la
reduccin de la sepsis de
los quemados, aunque
permite la contaminacin
reacciones
de
htpersensibilidad, cuadros
de acidosis metabolica por
inhibir a la anhidrasa
carbnica acompaado de
hiperventilacin.
En
sangre, su metabolito es
capaz de inhibir a la
anhidrasa carbnica, por
lo que la orina se vuelve
alcalina.
La
crema
de
mafemda se prepara al
8.5%. en la prctica ha
la
antimicrobiano
tpico
sobre
lesiones
superficiales de la piel y
las
preparaciones
en
cremas o pomadas al 0.2%
pueden ser aplicadas sobre
quemaduras o injertos
Muchos colirios lo
contienen para tratar conjuntivitis,
blefaritis,
orzuelos, desconocindose
su verdadero mecanismo
de accin.
VIOLETA
DE
GENCIANA.Corresponde al cloruro de
metilrosanilina,
un.
colorante
bactericida
frente a microorganismos
grampasitivos
en
superficies quemadas o en
cavidades
cerradas
a
mayores diluciones.
Para
las
quemaduras se aconseja
rociar la solucin al 1%
tratar o prevenir la
contaminacin
por
cndida.
Pseudomona fluorescens,
es inactivada rpidamente
luego de su absorcin.
Disponible en forma de
ungento para uso tpico.
Su actividad incluye
cocos gram positivos como
el
S. areus resistente o no a
la meticilina. Inhibe la
sintetasa de isoleucil ARN
de
transferencia.
El
desarrollo de
resistencia es posible con
el uso prolongado debido
a la mutacin del gen de la
enzima blanco o la
presencia de una segunda
isoleucil sintetasa de
ARNt cuyo gen es codificado por plsmidos lo
que puede llevar a una
completa prdida de su
actividad.
en
pacientes
o
trabajadores de la salud.
CAPTULO 103
QUIMIOTERA
PIA DE
ENFERMEDA
DES
NEOPLSICA
S
-ernando Checa *
Edgar Samaniego
INTRODUCCIN
El
inicial de
alquilantes
desarrollo
los agentes
se hizo a
travs de experimentacin
con gases de guerra. La
exposicin de marineros a
gas de mostaza mostr que
la misma no solamente
produca irritacin en ojos
y en mucosas sino tambin
hipoplasia
linfopenia.
medular
El primer ensayo
clnico
registrado
de
quimioterapia
anneoplsica tuvo lugar
en 1942, cuando la
mostaza nitrogenada fue
dada a un paciente que
tena un "Linfosarcoma
avanzado (Goodman
1946), observndose una
dramtica pero
respuesta tumoral.
breve
En esa
misma
dcada, Sydney> Farber
observ una respuesta
llamada. fenmeno de
antagonistas de f o lato y
en 1948 report una
dramtica respuesta en 10
de 16 nios con leucemia
tratados con un antagonista de folato, la
aminopterina.
En las dcadas
posteriores
se
descubrieron
y
desarrollaron
nuevas
drogas, de tal manera que
el
armamentario
teraputico
creci
se investigaba como un
tumor creca y responda a
estas drogas.
En los 60s se
prob, fuera de toda duda,
que un porcentaje de
seala caractersticas
.especia-.. es de un tumor
a travs de su
amplificacin o sobreexpresin. al anlisis.
de miles de. genes;
utilizando lo tcnica de
Con el objeto de
mejorar la respuesta
tumoral
se
estn
aplicando principios de
quimioterapia
secuencial, ya sea en forma
alternante, es decir un es-
La
inmunologa
tumoral
permiti
el
desarrollo
de
tratamientos con agentes
biolgicos como las citoquinas, el interfern y las
interleuquinas y en la ac-
tualidad, el uso de
anticuerpos
monoclonales dirigidos
especficamente
contra
antgenos tumorales En
1998 se aprob el uso del
primer tratamiento por
anticuerpos
monoclonales
para
linfomas de bajo grado de
malignidad.
La introduccin de
moduladores de respuesta
El
mejor
conocimiento
de
los
factores de riesgo v de la
gnesis
tumoral
ha
permitido el desarrollo de
la quimioprevencin, uno
de los campos ms pro-
misorios de investigacin
que
indudablemente
disminuir el nmero de
rumores que necesitan
tratamiento activo. La
quimioprevencin
consiste en la admi-
nistracin de un producto
natural o sinttico para
retardar y/o prevenir el
desarrollo o progresin
de
cncer.
Este
tratamiento se da a
personas saludables sin
La
comprensin
del
proceso
de
malignizacin
por
alteraciones genticas ha
generado la terapia
gentica, encaminada
directamente a cambiar
eiNTl
CELULAR
CA.
La
quintica
permite conocer cmo
una clula se divide, se
desarrolla, diferencia y
muere,
utilizando
sistemas
de
seales
positivas o negativas que
dirigen a la clula hacia
determinada fase de la
vida celular, incluyendo la
de su propia muerte, la
comportamiento
que
tienen los tumores frente a
la quimioterapia.
El ciclo celular
tiene cuatro fases durante
las cuales la clula se
La sensibilidad a la
quimioterapia
aumenta
cuando la clula entra en
divisin y tiene que
emplear
numerosos
sistemas para reproducir
su contenido nuclear y
citoplasmtico.
Los
quimioterpicos pueden
por varios mecanismos
impedir que esto suceda y
llevar as a la muerte
celular.
Las
clulas
en
estado de letarga (GO),
son ms resistentes a la
quimioterapia y cuando
pasa el efecto de la misma
pueden regresar al ciclo
celular,
comenzar
a
reproducirse y as se
explica la recurrencia de
ciertos tumores.
Las drogas pueden
dividirse de acuerdo a su
capacidad de destruir
dosis-respuesta no linear
(aquellas que tienen un
tope de respuesta que no
vara si uno incrementa la
dosis).
A
continuacin
mencionamos las drogas
especficas de fase del
ciclo celular.
fase-S
Dependientes
de
C
i
t
a
r
a
b
i
n
a
M
e
t
o
t
r
e
x
a
t
o
*
5
-
F
l
o
u
r
o
u
r
a
c
i
l
o
F
l
u
d
m
a
b
i
n
a
D
o
x
t
r
u
b
i
c
i
n
a
E
p
r
r
u
b
i
c
i
n
a
P
r
e
d
n
i
s
o
n
a
Procarbazin
a
Thioguanina
Dependientes de fase
G2 Bleomicina
Dependientes
fase-M
de
Vincristina
Alcaloides de la
Taxanos
vinca
Paclitaxel
Docetaxel
Vinblastin
a
Vinorelbina
Podofilotoxinas
Etoposido
Teniposid
o
G1
Dependientes de fase
Asparaginasa
Corticoides
CARACTERES
BIOLGICOS DEL
CRECIMIENTO
TUMORAL
CINTICA
TUMORAL
Al momento de
dividirse una clula, las
clulas hijas van a formar
parte
de
tres
en el ciclo celular si es
necesario; y, c) uno de
clulas que no se dividen,
que son completamente
diferenciadas y luego de
cumplir su funcin reciben
3.
porcentaje de clulas en
divisin (fraccin
de crecimiento).
De la variacin de
estos tres elementos depende
la
velocidad
de
crecimiento de un tumor,
como las que se observan
en diferentes histologas y
en las va- naciones de
crecimiento entre el tumor
primario y las metstasis.
Un tumor de crecimiento
Curva de crecimiento
Gompertziano
El
crecimiento
tumoral en ios humanos no
es linea] como se observa
en
algunos
modelos
animales, en donde la
fraccin de crecimiento es
deJ 100% (Skipper), como
en la leucemia 1210 de los
ratones. Aqu la respuesta a
la quimioterapia es lineal
exponencial es decir a
mayor dosis, mayor es la
aporte
nutricional
del
husped; y. al final se
desarrollan ms lento pues
la carencia de nutrientes
disminuye la fraccin de
crecimiento y aumenta la
prdida celular. La curva
mayor
posibilidad
de
curacin (en este criterio se
basa
la
quimioterapia
adyuvante).
Tambin ayuda a
comprender por qu luego
el ritmo de crecimiento de
la poblacin no afectada es
ms rpido y podra ser
igual al crecimiento ms
lento de un tumor ms
grande.
La
quimioterapia
debe causar el mayor dao
posible a la fraccin en
crecimiento. Dependiendo
de la fraccin de prdida
celular y del tiempo del
ciclo celular, el tumor
responder de diferente
manera a la quimioterapia.
Disminuir de volumen con
mavor velocidad si la
fraccin de. crecimiento y
la fraccin de prdida
celular es muy alta, y ms
directamente
con la misma.
relacionada
diagnosticados la dosis
para reducir la poblacin
blanco a cero sera tan alta,
de acuerdo al volumen tumoral, que matara al
husped por los efectos de
toxicidad sobre los tejidos
normales es ms eficiente
que la tumoral, gracias a
esto se ha desarrollado la
quimioterapia en forma de
ciclos. En cada ciclo se
mata
una
fraccin
logartmica,
as
un
logaritmo
de
muerte
celular bajara el 90% de
poblacin celular, dos
logaritmo^ un 99%, etc,
pero la recuperacin del
tejido normal llevara a
ste
a
mantenerse
funcionando y al tumor a
la miierte. Sin embargo, no
siempre sucede as debido
a
mecanismos
de
resistencia gentica o
adquirida.
PRINCIPIOS
TERAPUTICOS
Dentro
del
desarrollo
de
la
quimioterapia Hay algunos
El fin primordial
es
curar
al
paciente tratando
de conservar el
rgano
y
ofrecindole
la
mejor calidad de
vida
3.
La remisin
completa es el
objetivo mnimo
que
se
debe
buscar para lograr
la curacin de los
pacientes.
4.
La quimioterapia
combinada es
consistentemente
superior al uso de
agentes nicos.
5.
El
primer
tratamiento da la
mejor oportunidad
de curacin, por lo
tanto se debe
aplicar la dosis
mxima efectiva y
de
preferencia
siguiendo
referencias
de
protocolos
establecidos.
6.
La quimioterapia
adyuvante
est
muy
bien
establecida. Hay
recomendaciones
actuales
para
adyuvancia
en
7.
mayor
conservacin de
rganos, cirugas
menos amplias y
reduccin de la
morbilidad
por
amputacin
de
rganos,
sin
detrimento de la
sobrevida global.
FORMA
INTENCIN
TERAPUTICA
Se pueden reconocer
los
tipos:
siguientes
Quimioterapia con
agentes nicos
Esta quimioterapia
se utiliza cada vez menos y
ha quedado relegada para
combinada
no
ofrece
mejores respuestas, pero si
aumenta la toxicidad, se
prefiere utilizar agente
nico, por ejemplo el
tratamiento
slo
con
representativo ha sido el
uso de imatinb para el
tratamiento de leucemia
mieloide crnica y tumores
estromales del estmago .
Quimioterapia
combinada
La
quimioterapia
combinada
ha
sido
desarrollada
con
tres
objetivos: a) obtener la
mxima fraccin de muene
Para la seleccin de
drogas se han propuesto
varios principios:
*
Usar drogas que
son activas para
un
tumor,
especialmente las
que
producido
puestas
completas.
*
han
res-
Utilizar drogas
con
diferentes
mecanismos
de
accin
para
obtener
efectos
aditivos o sinergsticos sobre
el tumor. Si varias
drogas tienen la
misma eficacia,
seleccionar la de
menor toxicidad.
El intervalo entre
ciclos debe ser el
ms corto posible
para lograr la
recuperacin
de
los
tejidos
normales y no dar
tiempo a la recuperacin
del
tumor.
Administrar
drogas
con
diferentes patrones
de resistencia de
tal forma que la
combinacin
minimice
las
posibilidades
de
resistencia
tanto
cintica
como
gentica.
Utilizar diferentes
drogas en forma
secuencia!
para
actuar
en
diferentes
poblaciones
del
tumor y destruirlas
de acuerdo a su
diferente
susceptibilidad a
las drogas antineoplsicas.
A ms de basarse en
la farmacocintica y toxicidad de las drogas, el
intervalo entre ciclos se ha
diseado en base a la
recuperacin de la mdula
ante la injuria de los
citotxicos. Generalmente,
la mdula puede suplir con
clulas maduras por 8 a 10
das, luego empiezan a caer
los leucocitos y las
plaquetas, a partir del da
14 hay una restitucin para
el da 21 o 28, esta
recuperacin es casi total,
proceso que no sucede con
un buen nmero de tumores
cuya
recuperacin
es
incompleta.
El incremento de las
dosis no produce la ablacin de la mdula sino una
prolongacin del nadir (cifra ms baja), lo que trae
como consecuencia un mayor
riesgo
para
las
de
los
sobre
combinada
Esta
resistencia
gentica se aplic a la
biologa
tumoral
encontrndose que la tasa
de mutaciones en un
tumor est en el orden de
lO5 (las clulas normales
En la prctica el
uso de 10 o ms drogas
para impedir la creacin
de resistencia es difcil de
realizarse, pero sirvi de
base para implementar
tratamientos cclicos con
combinacin de tres o ms
drogas que no tienen
resistencia cruzada.
La dosis de una
droga
especfica
se
relaciona con una fraccin
logartmica de muerte
celular i.e., 90% por cada
dosis, en especial en
aquellos modelos en que
la fraccin de crecimiento
es de] 100%. La reduccin
de dosis disminuye este
logaritmo
de
muerte
celular y por lo tanto
incrementa
las
posibilidades
de
recurrencia tumoral y
disminuye la curacin, por
el contrano el aumento de
Es la dosis en
mg/'m2 administrada en la
unidad de tiempo, sta se
considera
como
una
semana.
embargo,
de
alguna
manera
pueden
ser
manipulados.
Intensidad de dosis
>r
El
anlisis
de
respuestas y tasa de
curacin ha demostrado
claramente la importancia
de la intensidad de dosis.
Para obtener la mayor
respuesta y las remisiones
ms
prolongadas
se
necesita administrar los
esquemas
de
quimioterapia en las dosis
y niveles correctos y
manejar adecuadamente
los
porcentajes
de
complicaciones
aparecen
en
tratamientos.
que
estos
Una
mayor
intensidad de dosis se
puede obtener: a )
al mximo el nmero de
clulas que profieran,
darles el menor tiempo de
recuperarse, multiplicarse
y atacar a los diferentes
clones poseedores de
distintas
formas
de
o
de
soporte
hematopoytico
con
clulas madres perifricas,
en donde los efectos de
hipoplasia
medular
producidos por dosis muy
altas de citotxicos se re-
vierten y se acortan en el
tiempo, gracias a la reintroduccin de poblaciones
de clulas madres medulares o perifricas, que han
sido cosechadas del propio
paciente antes de darse
granulocitos, ha permitido
reducir el intervalo, ya que
estos factores obligan a la
mdula a recuperarse ms
rpido.
La quimioterapia
secuencial se basa en que
una poblacin tumoral
presentar
mayor
sensibilidad a una de las
drogas^ incluidas en una
combinacin (droga A) y
droga
de
sensibilidad.
mayor
De igual .manera,
se puede pensar en un esquema
(ABC=
A*)
superior a otro (XYZ=
utilizando
diferentes
mecanismos de accin y
con otra toxicidad.
Esta
combinacin .de esquemas
A* y B* se conoce como
quimioterapia secuencial.
Esta secuencia puede ser
alternante (ABABAB) o
consecutiva (AAABBB).
En
la
forma
secuencial alternante se
esquema
existe
la
posibilidad
de
recuperacin celular, tanto
de tejidos normales como
del
tumoral.
Consecuentemente lo mejor sera
destruir completamente a
la poblacin altamente
agresiva con el ciclo ms
efectivo y luego utilizar el
segundo esquema para
destruir a las clulas
restantes.
QT de induccin o
primaria,
quimioterapia
adyuvante
y
neoadyuvante
Quimioterapia de
induccin o primaria se
aplica
a
problemas
neoplsicos
como
tratamiento exclusivo o
inicial de primera lnea
(casos de linfomas y leucemias).
La quimioterapia
adyuvante
se
aplica
despus del tratamiento
inicial con ciruga y/o
radioterapia
para
el
manejo
del
tumor
primario, en aquellos
QT
curativa,
paliativa y de recurrencia
Inicialmente
la
quimioterapia se utiliz
como manejo paliativo o
de ltimo recurso, pero
conforme mejoraron las
quimioterapia.
En
la
dcada de los 50 cuando
una droga o combinacin
produca una respuesta
objetiva del 20% se
consideraba
extraordinaria,
en
la
actualidad
muchsimas
combinaciones de QT.
logran un 60% de
respuesta completa e
incluso
esquemas
de
rescate para recurrencias
producen
altas
probabilidades
respuesta y curacin.
QT
biolgicos
con
de
agentes
biolgicos. Inicialmente se
utiliz el trmino de
inmunoterapia de forma
muy erada para referirse al
tratamiento que usaba la
Coley Vtoxina y el bacillo
Calmett-Guerin en la
Terapia
con
anticuerpos monoclonales
La revolucin de la
biologa molecular ha posibilitado
mejorar
el
conocimiento
sobre
mecanismos
de
oncognesis, permitiendo
la identificacin de las
poblaciones celulares y
molculas
antignicas
presentes en los tumores,
as como tambin la aplicacin teraputica ms
precisa y la modernizacin
de la idea de Paul Erlich
pues anticuerpos cargados
con txicos pueden ser
especficamente dirigidos
contra
las
clulas
cancerosas a manera de
describieron la obtencin
de
anticuerpos
monoclonales a travs de
tecnologa de hibridomas
(1975), por medio de la
cual juntaron clulas B
inmunizadas para producir
un determinado antgeno
con clulas inmortales de
mieloma
mltiple,
consiguiendo poblaciones
celulares que generaban
anticuerpos
de
caractersticas especficas.
Los
anticuerpos
monoclonales especficos
pueden ser usados como
agentes de transporte para
llevar
toxinas
o
radionucleidos hacia las
clulas tumorales que
tienen
los
antgenos
correspondientes y al
combinarse con ellos
permitir que. la sustancia
activa reaccione con la
clula
y
cause
su
destruccin.
fenmeno de modulacin
por eliminacin (shedding)
de los antgenos de la superficie celular. Tambin
se debe mejorar la especificidad de la expresin
antigmea, la habilidad de
monoclonales para el
tratamiento de. Iinfomas
malignos de bajo grado de
malignidad.
Terapia gnica
Al conocer que el
cncer
tiene
un
fundamento gentico pues,
en muchsimos tumores se
han
encontrado
alteraciones
en
el
comportamiento y es-
porciones de informacin
gentica utilizando una
serie de vectores, desde
virus hasta partculas
desnudas de DNA que
lleven la informacin
adecuada para que la
multifactorial que
se desarrolla en
aos, por lo que
habra
la
oportunidad
de
alterar o suprimir
cualquiera
de
estos factores y
conseguir la suspensin
del
proceso
de
malignizacin, y;
b)
la malignizacin
de
campo,
entendindose
como
la
posibilidad
de
presentar
otros
tumores
sin-
crnicos-o
metacrnicos en el
mismo
tejido
luego de haber
sido tratado con
xito el primer
tumor, pues los
agentes
responsables
continuaran
actuando por igual
en todo el rgano
o tejido.
Estudios
randomizados en tumores
de cabeza y cuello como
tambin en tumores de
seno, piel y pulmn han
mostrado cierto beneficio
de
esta
forma
de
quimioterapia.
RESISTENCIA
A
LAS DROGAS
Existen numerosos
mecanismos a travs de los
cuales una clula puede
desarrollar o presentar
mecanismos de resistencia,
la gran mayora de estos
mecanismos
estn
interrelacionados y tienen
base
gentica.
Se
reconocen dos tipos de
Disminucin
acumulacin
las drogas:
Disminucin en
la entrada de las
drogas (in- flux).
de
de
Aumento en la
salida
de
las
drogas (efflux).
Alteraciones en el
trfico
intraceluiar:
Disminucin o
aumento en la
activacin de las
drogas.
Incremento en la
reparacin del
dao al DNA, a
Alteracin de
cofactores o de los
niveles de
metabolitos.
Alteracin de la
expresin gentica
mutacin
de
DNA,
amplificacin,
prdida o alteracin
.en
la
transcripcin, postranscripcin, en
el procesamiento
o
translacin,
alteracin en la
estabilidad
de
macromolculas.
Mecanism
;
relevantes in vivo:
Barreras
farmacolgicas y
anatmicas (santuarios).
Interaccin
husped y drogas:
entre
Aumento de
inactivacin por
tejidos normales.
Disminucin de
la activacin por
tejidos normales.
Incremento
relativo de la
sensibilidad de tejidos normales a
la droga
(toxicidad).
Interacciones entre
tumor y el husped.
el
Resistencia
gentica
En la actualidad
gracias al conocimiento
El p53 es una
protena que causa el
arresto de las clulas en
fase de Gl cuando esta ha
sido expuesta a agentes
que la daan. Tiene
tambin la funcin de
desencadenar la apoptosis
en las clulas con un dao
muy intenso en el DNA.
Apoptosis inducida por
quimioterapia
y/o
radioterapia ocurre en
menor grado en tumores
mutaciones, creando as
mayores
niveles
de
resistencia.
La
identificacin
de
anormalidades del p53 est
relacionada con un peor
pronstico.
Lo interesante es
que por alguna razn las
clulas normales como las
de la mdula y las
gastrointestinales
no
desarrollan esta expresin
gentica y no se vuelven
resistentes.
MDR1. Resistencia
multidroga mediada
por MDR1
En
clulas
tumorales con resistencia a
los qui- mioterpicos se
detectan niveles altos de la
P-glico- protena, que es
una
glicoprotena
transmembrnica de 170
La glicoprotena es
una bomba transmembrnica que sirve para remover
de] interior de las clulas
toxinas o metaboiitos y se
encuentra distribuida en
una gran variedad de
tejidos
como
tbulos
renales, epitelio del yeyuno
y colon, conductos biliares,
en los endotelios de los
capilares del cerebro y
testculos.
Importancia de
expresin del MDR
la
La
importancia
clnica
no
est
completamente entendida y
por supuesto su presencia
no explica todos los casos
de resistencia y falla a la
quimioterapia.
Algunos
tumores
tienen
una
expresin baja de MDR y
por lo tanto tericamente
deberan ser sensibles a la
QT, como el Ca de prstata,
Tambin es muy
claro que la expresin del
MDR es un mecanismo
muy importante en el
desarrollo de resistencia.
Los niveles de MDR son
ms altos en tumores
peditricos, neuroblastomas
y leucemias agudas.
Agentes que estn
somedos a este tipo de resistencia
son
las
antraciclinas, alkaloides de
la
vinca,
paclitaxel,
etopsido,
mitomycina,
topotecan. El continuar la
investigacin de agentes
que poseen resistencia
cruzada con los anteriores
tiene, implicaciones cl-
Estrategias
para
vencer la resistencia dada
por el MDR1.
Se han descubierto
muchos agentes que directamente inhiben la bomba
adecuada concentracin de
estos agentes.
Otros mecanismos
para evadir esta resistencia
son: incrementar la dosis
del agente auimioterpico
tal
manera
que
las
concentraciones
se
mantengan a niveles muy
regulares y las clulas
acepten una concentracin
estable.
DROGAS
ANTINEOPLSICAS
1.
2.
3.
Agentes
alquilantes.
Antimetabolitos.
Productos
naturales.
.Alcaloides
de la vinca.
Epipodol
otoxinas.
Antibitico
s.
Enzimas y
modificadores de
respuestas
biolgicas.
4.
5.
6.
Hormonas y
antagonistas.
Agentes diversos.
Terapia gnica.
AGENTES
ALQUILANTES
1.
2.
3.
4.
Mostazas
nitrogenadas.
Aziridinas.
Alciuilsulfonas.
Nitrosoureas.
5.
accin
Triazenos.
Mecanismo
de
Todas
estas
sustancias
producen
alkilacin
del
cido
desoxirribonucleico cuyo
punto clave es el N7 de la
guanina, pero tambin
pueden ser alquilados otros
tomos: N.O, fosfato en las
bases de purina y pinmidina formando enlaces
Cuando se trata de
agentes alquilames bifuncionales (las dos cadenas
laterales
se
ciciizan
conamonio
cuaternario)
como
la
mostaza
nitrogenada, la alquilacin
El
mecanismo
descrito explica la funcin
ci- totxica de los agentes
alquilantes,
pero
se
desconoce la verdadera
causa de la muerte celular
que inducen.
Resistencia a
agentes
alquilantes
ios
Este es un fenmeno
que establece serias limitaciones para el uso de este
grupo de sustancias. La
forma
adquirida
de
resistencia
puede
desarrollarse por uno o
ms de los siguientes
mecanismos:
1.
Aumento de la
capacidad
reparadora
de
DNA
por
estimulacin de
las enzimas: guanina 06 -alquil
2.
Disminucin de
la permeabilidad
al agente
alquilante.
3.
produccin
Mayor
de
tioles
nucleoflicos de
bajo
peso
molecular como el
glutation que se
roba
grupos
alquilos
disminuyendo la
posibilidad
de
alquilacin
del
DNA.
4.
Mayor activacin
de
aldehido
dehidrogenaque aumenta
formacin
metabolitos
inactivos
ciclofosfamida.
sa
la
de
de
1.
MOSTAZAS
NITROGENADA
S
C
i
c
l
o
f
o
s
f
a
m
i
d
a
l
o
r
a
m
b
u
c
i
l
o
I
r
'
o
s
f
a
m
i
d
a
M
e
c
l
o
r
e
t
a
m
i
n
a
Meifaln.
Estramustina
CICLOFOSFAMID
Es un agente que
requiere ser activado en el
organismo para producir
su efecto y puede ser
administrado por boca o
intravenosamente.
Se
absorbe bien en el
intestino delgado con una
biodisponibilidad superior
al 75%; en el hgado las
enzimas CYP2B dan
origen
a
varios
metabolitos
citotxicos
como
4-hidroxi
aldefosfamida, mostaza de
fosforamida,
cloroacetaldehdo y acrflena (estos
dos ltimos y especialmente
acroleins
son
responsables de cistitis
hemorr- gica) a ms de
otros metabolitos inactivos
que se forman sea en el
hgado o en las clulas
tumorales. Tiene una vida
media plasmtica de 7
horas,
se
elimina
principalmente por orina
ya como metabolitos o
como droga activa en
escasa proporcin.
El mayor conflicto
que ocasiona ciclofosfamida igual que ocurre con las
dems del grupo, es la
mielosupresin, expresada
fundamentalmente
por
leucopenia,
aunque
trombocitopenia y anemia
ocurren
con
menor
frecuencia e intensidad. La
urotoxici- dad que se
expresa
por
cistitis
hemorrgica es ocasionada
por los metabolitos de la
Se
produce
alopecia en 20% de
pacientes tratados con
dosis bajas y en todos los
que reciben dosis altas, es
reversible y suele aparecer
desde las dos primeras
semanas de tratamiento,
puede presentarse hiperpigmentacin de piel y
uas. Son manifestaciones
menores los sntomas
gastrointestinales
como
nusea, vmito, lceras en
mucosas,
hepatotoxicidacL supresin gonadal, aumento en
la liberacin de hormona
antidiurtica,
cardiotoxicidad, fibrosis
pulmonar
intersticial.
ltimo se contraindican en
el curso de la gestacin.
Esta droga se usa
sola o en combinacin con
otras en multiplicidad de
enfermedades neoplsicas
y en varios procesos
inmunolgicos dadas sus
comprobadas propiedades
inmunosupresoras
incluyendo
artritis
reumatoidea,
sndrome
nefrtico y micosis fun-
Tiene la ventaja de
administrarse por va oral e
intravenosa, el rango de sus
dosificaciones es amplio.
Las dosis que se consignan
en la tabla 99-1 igual que
para todos los frmacos
CLORAMBUCILO
Las propiedades de
esta sustancia se inscriben
dentro del grupo de las
mostazas nitrogenadas. Se
absorbe
fcil
y
completamente en el rea
digestiva con vida media
plasmtica de 1.5 horas y
picos
altos
de
concentracin
en
60
minutos;
se
liga
extensamente
a
las
mielosupresin se vuelve
irreversible. Nusea, vmito, diarrea, lceras orales y
hepatotoxicidad
pueden
OCUITX.
Amenorrea y
azoospermia
o
teratogenicidad (agenesia
linfomas
crnicos
incluyendo enfermedad de
Hodgkin as como algunos
trastornos autoin- munes.
(Tabla 99-11 para dosis).
IFOSFAMIDA
Es un agente similar
a ciclofosfamida, til para
tratar tumores slidos y
sarcomas
pero
cuya
verdadera utilidad clnica
se
rescat
con
el
advenimiento de mesna,
altas
muestran
vidas
medias de eliminacin
altas. 15 horas, mientras las
dosis pequeas tienen una
vida media breve de 6 o
menos horas: en el primer
caso
el
metabolismo
cloroacetaldehdo
que
presenta toxicidad renal y
neurotoxicidad.
Comparte
las
reacciones adversas de
ciclofosfamida aunque las
manifestaciones nerviosas
como
somnolencia,
confusin, letargia y coma
son ms notorios. Es
mandatorio
utilizarla
conjuntamente con mesna
refractarios.
Combinada
con otros citotxicos forma
combinaciones tiles para
otros sarcomas y tumores
slidos.
MELFALAN
Unido a prednisona
es la terapia standar para el
mieloma mltiple, tiene
absorcin oral incompleta
y vara con la dosis
administrada,
variacin
que se extiende a los
plasmaprotenas
y
es
inactivado por hidrlisis
espontnea.
Como el resto de
sus congneres induce
depresin medular a partir
de la segunda a tercera
semana de iniciado el
tratamiento,
pero
es
reversible; no siempre hay
alopecia aunque pueden
ocurrir
reacciones
de
hipersesibilidad
y
anafilaxia.
Se
han
reportado
tambin
afecciones teratognicas y
de
carcinognesis
especialmente
sndromes
mieloproliferativos.
2. AZIRIDINAS
Altretamina
Tiotepa
Estas sustancias no
tienen actualmente aplicacin
antineoplsica
utilizarse en el cncer de
ovario.
Altretamina
se
absorbe bien en el tubo
digestivo pero tiotepa tiene
una absorcin incompleta c
im- predecible, la fraccin
que
se
absorbe
es
convertida en el hgado en
el
metabolito
trietilenfosforamida
(TEPA) casi en forma
inmediata,
metabolito
bastante reactivo con una
vida media ms larga que
la de su progenitor. Slo el
administracin y en casos
severos inducen anemia
hipoplsica irreversible.
La instilacin local
de tiotepa en vejiga para
tratar tumores superficiales
3. ALQUILSULFONAS
BUSULFANO
Es
un
agente
alquilante
con
accin
potente y selectiva sobre la
mdula sea que usado en
Se absorbe fcil y
completamente
desde
intestinos, la vida media
plasmtica es de 3 horas,
en hgado es extensamente
metabolizado
a
cido
metanosul- fnico bajo
tratamiento en pacientes
con leucemia mieloide
crnica, por esto la
recomendacin de suprimir
busulfano
cuando
el
contaje de leucocitos llega
a
15.000/mm.
La
pancitopenia es manejable
y reversible aunque en
ocasiones se prolonga por
un par de aos. Otros
efectos indeseables son
alopecia,
cataratas,
hiperpigmentacin
secundaria a sndrome de
Adi- son, ginecomastia,
glositis
y
anhidrosis.
Tambin se acusa a esta
sustancia
de
producir
toxicidad pulmonar con la
produccii .de fibrosis
crnica
aunque
progresivamente
se
desarrolla resistencia y es
difcil avanzar a la resolucin
tota]
de
la
enfermedad, por lo cual su
administracin en coktailes
el
busulfano
suspenderse.
4. NITROSOUREAS
debe
Carmustina
(BCNU)
Lomustin
a (CCNU)
C
ior
oz
ot
aci
na
Es
tre
pt
oz
oc
in
a*
Se
m
ust
in
a.
(
M
eC
C
N
U)
Este
grupo
de
frmacos alquilantes tiene
una buena liposoluilidad,
atraviesan con facilidad la
barrera hematomenngea y
sirven
para
tratar
neoplasias cerebrales; uno
de ellos, estreptozocina es
un antibitico obtenido del
Streptomyces
acromogenes.
Las
ni-
trosoureas
deben
ser
transformadas
en
el
organismo ya que son sus
metaboLitos
los
que
ejercen accin ci- totxica,
por ello las prodrogas
tienen vidas medias cortas
permanecen en el plasma
como tales, pues rpidamente son transformados
en metaboltos con actividad
alkilante
y
carbamilante;
estos
derivados
pasan
rpidamente
al
fluido
cerebroespinal alcanzando
concentraciones de 20-50%
de las correspondientes
plasmticas. La excrecin
urinaria de los metabolitos
es la fundamental, pero
carmustina
y
estreptozocina tambin se
eliminan por heces y
pulmones como C02, la
exoneracin total puede
durar vanos das.
Las
nitrosotireas
producen
efectos
gastrointestinales
inmediatos;
nusea
y
vmito, siendo estreptozocina la de menor
potencia en este sentido,
sntomas
que
se
manifiestan desde las dos
primeras horas luego de la
administracin y por su
severidad
requieren
tratamiento sintomtico. El
efecto . .s peligroso es la
mielosupresin afectndose
especficamente la produccin de trombocitos ya
en 4 semanas y la de leucocitos en 6 semanas,
efecto que se agrava por
administracin
concomitante de cimetidina
y teolina. Por ventura este
efecto
es
reversible
pudiendo recuperarse el
contaje de la serie, blanca
en la siguiente semana. La
nefrotoxicidad se presenta
hasta en el 70% de
pacientes tratados con
estreptozocina. en menor
proporcin y con menor
severidad tambin ocurre
con las otras drogas, .el
dao se produce en los
Estreptozocina
tiene
actividad diabetgena.
Otros
efectos
indeseables que se han
descrito son: encefalopata,
neuritis ptica, ataxia,
Mientras carmustina,
lomustina y semustina son
tiles
contra
tumores
primarios de cerebro v adyuvan en el tratamiento de
linfomas, mieloma. melanoma,
enfermedad
de
Hodgkin; estreptozocina es
el agente ms especfico en
el cncer de clulas insulares del pncreas.
5. TRIAZENOS
Hay dos sustancias
en uso: dacarbazina y temozolomida
agente
La dacarbazina es un
de
destruccin
No se absorbe sino
pobremente en el tracto
digestivo por esto se
prefiere, la administracin
intravenosa a partir de la
cual hay una curva
bifsicade concentracin,
extensamente metabolizado
en el hgado recuperndose
en la orina el 50% como
droga indemne mediante
proceso
de
secrecin
tubular. Atraviesa la barrera
hemato- menngea y da
esta sustancia es la
mielosupresin, de modo
preferente con leucocitos y
plaquetas que se manifiesta
desde los 21 das de la
administracin
de
dacarbazina, pero esta
reaccin
slo
excepcionalmente pasa a
ser severa. Desde el
comienzo del tratamiento
el 90% de pacientes
presentan nusea, vmito y
anorexia, sntomas que van
usa
en
de
el
CAPTULO 10
ANTIMETAB
OLITOS Y
PRODUCT
OS
NATURAL
ES
Fernando Checa
Marcelo Alvarez
*
INTRODUCCIN.
Los antimetabolitos
son un extenso grupo de
agentes antineoplsicos,
estructural
y
qumicamente
similares
a
compuestos
existentes en las
clulas
y
que
intervienen en la
sntesis
de
purinas,
pirimidinas
y
cidos
nucleicos.
Actan
bloqueando la sntesis del
DNA a travs de la
inhibicin de enzimas
claves en la gnesis de
purinas o pirimidinas
o
incorporndose
dentro de los cidos
nucleicos,
provocando un bloqueo o finalizacin
temprana
de
la
a travs de la
membrana celular y
convertidos dentro de
la
clula
en
citotxicos,
que
compiten con los sustratos normales y
En
1948
Sidney
Farber
report por primera
vez
que
la
aminopterina
produca remisiones
temporales en nios
curar a algunos
pacientes con cncer.
Posteriormente
se
utilizaron
las
fluoropirimidinas en
tumores del tracto
gastrointestinal,
estudindose la modulacin
con
folatos
reducidos
para
incrementar la eficacia de
las
mismas.
Muchos
compuestos nuevos se han
desarrollado tales como
la
2
clorodeoxiadenosina, la fludarabina,
trimetrexale,
gemeitabina y otros.
CL
AS
IFI
IO
AN
GO
DE
OL
AT
Metotrexato
*
*
*
*
Trimetrexato
Raltitrexato
Edatrexato
Lometrexol
ANLOGOS
LA PIRIMIDINA
*
*
*
*
*
Citarabina
Floxuridina
Fluorouracilo
Capecilabina
Gemeitabina
DE
Azacjtidtna
OTROS
Hydroxiurea
Asparaginasa.
Tegarur
ANLOGOS
LA PURINA
Fludarabina
Mercaptopurina
DE
Thioguanina
ANLOGOS
LA ADENOSINA
Cladribine
Pentostatin
ANLOG
DE
OS DE
FOLATO
METOTR
EXATO
(MTX)
Es un anlogo
sinttico del cido flico,
semejante estructuralmente
Efectos
farmacolgicos
El metotrexato es
un inhibidor de gran
afinidad de la enzima
dihidrofolato-reductasa,
dihidrofolato-reductasa
tetrahidrofolato.
El metotrexate al no
permitir la formacin de
tetrahidrofolato
produce
acumulacin de folatos
sntesis de timidilato y
purinas. Sin embargo, se ha
demostrado
que
la
deplecin de folatos en las
clulas
malignas
es
insuficiente para producir
inhibicin en la sntesis de
DNA.
El MTX para tener
efectos metablicos debe
convertirse
a
formas
poliglutamadas por la
nucletico de glucinamide
(GAR) y la ribonucletido
carboxamide
ammoimidasole (AICAR),
estas dos ltimas tienen
vias independientes para
producir purinas a travs
del
10formiltetrahidrofolato. En
resumen, la inhibicin
metablica resultante de la
exposicin al metotrexate
se relaciona con la
deplecin de los folatos
reducidos y la inhibicin
directa de enzimas folato
dependientes. (Fig. 104.1).
La leucovorina (N5formil
tetrahidrofolato),
una coenzima reducida
sea y gastrointestinales,
para evitar el bloqueo
metablico del MTX y
utilizar dosis muy altas.
timidilato-sintetasa, que
produce transformacin
de ste a nucletido
trifosfato,
que
se
incorpora ai DNA y
genera cambios en su
elongacin y sntesis.
Los
folatos
fisiolgicos cuentan al
menos
con
dos
mecanismos de transporte,
dependientes de energa
para ingresar a las clulas,
que son compartidos con el
MTX:
uno
es
el
transportador de folatos
reducidos que tambin
puede llevar MTX y
leucovorina y el otro, la
protena transportadora de
folatos asociada a la
membrana
que
tiene
afinidad constante para
folatos reducidos y cido
flico, la afinidad del
metotre- xate a esta
protena es baja. Los
antifolatos nuevos colirio
el
trimetrexate
no
comparten estos sistemas
de ''transporte'por lo que
pueden penetrar en la
clula -cuando la
capacidad de transporte
est
disminuida.
La absorcin por
va oral del metotrexate
es ...buena con dosis de
hasta 40 mg, pero saturable
y errtica con dosis ms
elevadas.
Luego
de
administrarse por va IV,
aproximadamente el 60%
se liga a la albmina y
desaparece del plasma en
tres fases: a) por su
distribucin en el agua de
todo el cuerpo, est1 en
plasma alrededor de 45
de 8 a 10 horas. La
acumulacin del frmaco
en derrames pleurales o
ascitis
incrementa
la
toxicidad por su lenta
liberacin y es conveniente
drenarlos antes de la
administracin.
La
eliminacin del MTX es
renal, 80 a 90% (40 a 50%
sin cambios) por secrecin
activa en el tubulo
proximal;
cuando
la
depuracin renal es menor
de
60
ml/min.,
los
pacientes podran no ser
tratados con dosis altas y
las convencionales tienen
que disminuirse. Se han
reconocido
dos
metaholitos:
el
7
hidroximetotrexate, es el
20 a 46%) de la excrecin
urinaria con dosis altas,
que al ser poliglutamado
inhibe a enzimas folato
dependientes;
y
el
DAMPA, por degradacin
El MTX a dosis
convencionales
penetra
mal en el LCR, 30 veces
menos
que
la
concentracin del plasma y
con
pobre
actividad
antitumoral; dosis elevadas
Interacciones
otras drogas
1.
con
La administracin
con sulfonamidas,
salicilato,
tetraciclina,
cloranfenicol,
fenitona desplaza
al MTX de su
unin
con
la
albmina.
2.
La excrecin
renal es inhibida
por
probenecid,
penicilinas,
cefalosponnas y
AINES pudiendo
producir toxicidad
severa en pacientes
que
La vincristina y el
etoposido
incrementan
la
concentracin
intracelular
de
MTX y la formacin
de
poliglutamatos,
pero a la dosis
usada este efecto
no se aprecia.
4. Con 5
fluorouracilo se
observa
sinergismo si el
MTX se
administra 24
horas antes.
5.
La leucovorina
tiene
una
interaccin competitiva,
usada
generalmente
como rescate si el
monitoreo de la
concentracin
plasmtica es 0,5
uM o ms de
MTX, ajustando la
dosis e iniciada
entre 6 a 24 horas
luego
de
administrar MTX.
Farmacopatologa
MIELO
SUPRESION:
dosis
GASTROINTESTI
NAL: la mucositis aparece
3 a 7 das luego de aplicar
MTX. precede a la leucopenia,
y
ambas
se
recuperan a los J4 das.
Anorexia, nusea, vmito,
diarrea
y
lcera
gastrointestinal. Elevacin
de enzimas hepticas,
hiperbilirrubinemia pueden
ocurrir con dosis altas pero
se normalizan a los 10 das.
Fibrosis heptica y cirrosis
se
asocian
con
administracin crnica oral
diaria.
UROGENITAL:
nefrotoxicidad
usando
dosis
altas
por
precipitacin intratubular
del
MTX
y
sus
metabolitos, se previene
con
hidratacin
y
alcaliniza- cin de la
orina; es rara la cistitis y
hematuna.
Espermatognesis y oognesis
deficientes, oligospermia,
disfuncin menstrual e
infertilidad.
PULMONAR:
neumonitis
intersticial
(fiebre, tos e infiltrado
SNC: la aplicacin
intratecal da aracnoiditis
qumica
aguda,
el
sndrome
comprende
cefalea, rigidez de la nuca,
fiebre,
vmito
e
infiltracin en LCR de
clulas inflamatorias; la
toxicidad subaguda comprende parlisis motora o
de nervio cranial, inconciencia o coma, en el 10%
de pacientes con 4 o ms
aplicaciones.
La
encefalopata
desmielinizante
crnica
ocurre aos despus. Hasta
6 das luego de una dosis
alta
sistmica
puede
observarse afasia, paresia,
anormalidad conductual,
OTRAS:
rash
entematoso,
prurito,
alopecia, fotosensibilidad,
urticaria, acn, equimosis,
reacciones anafilcticas,
artralgias,
mialgias,
disminucin de la libido,
impotencia,
aborto,
anormalidades
fetales,
osteoporosis, diabetes.
Indicaciones, dosis y
administracin
1.
Coriocarcinoma y
enfermedad
gestacional
trofoblstica. En
el
tratamiento
curativo
para
enfermedad
de
bajo nesgo se
administra VO o
IM 20-50 mg/d,
por 5 das cada 2
3 semanas por 3
a
5
ciclos.
Enfermedad
de
riesgo intermedio,
en
rgimen
HUMMP, la dosis
en 50 mg/d. IM
por 5 das, 2-4-6 u
8 ciclos y rescate
con leucovorina,
remisin completa
en
96%.
Enfermedad
de
alto
riesgo,
esquema EMACO
300 mg/nr/d. 1 IV
se repite cada 2
3
semanas,
remisin completa
en 80%.
a 50 mg/m1/d.
VO semanal por
1 Leucemia
linfoblstica
aguda, en
infiltracin
menngea,
asociado a
otras drogas en
fase de
induccin
obtiene
respuestas de
un
lapso
de
909 y curacin
del 50%, la
dosis es de 2.5
a 5 mg/Kg.
Dosis altas de
1 a 5 g/nr/d.
IV y rescate
con leucovorina
se usan en
fases de
remduccin o
sirve
para
mantenimiento.
En la profilaxis
de LCR la dosis
consolidacin.
La dosis de 20
es de 12 mg/nr
(mximo de 15
mg) intratecal;
para nios la
dosis se calcula
de acuerdo a la
edad y no a la
superficie
corporal: < 1
a.= 6 mg; 1 a. 8
mg; 2 a. 10 mg,
3 a. y ms 12
mg. El tratamiento de la
infiltracin
menngea
se
realiza
con
igual dosis pero
cada 2 a 5 das,
junto
a
citarabina.
3.
Cncer de seno,
esquema
CMF
(ciclofosfa- mida,
MTX,
5
fluorouracilo)
logra respuestas
del 30 a 50% en
enfermedad
metastsi- ca. La
dosis de MTX es
de 40 mg/m2/d. IV
da 1 y 8 del ciclo
cada 21 o 28 das
tanto
en
tratamiento
primario como en
terapia adyuvante.
4.
Cncer escamoso
de
cabeza
y
cuello, remisin
parcial en 30%
con
poli
quimioterapia.
5.
Osteosarcoma, la
curacin
de
enfermedad
no
metastsica con
terapia combinada
neoadyuvante y/o
adyuvante es 5060%.
Esquema
MABCDP
con
dosis.altas entre
8000 y 12000
mg/m2/d. IV en
infusin continua
de 6 horas o ms y
rescate
con
leucovorina,
iniciada a las 24
del MTX, 15 mg
IV o VO cada 4 a
6 horas por 10
dosis seguidas o
segn
el
monitoreo de las
concentraciones
en plasma; 66%
de sobrevida libre
de enfermedad a 2
aos.
6.
Micosis
fungoides,
remisiones
clnicas en la
mitad de casos,
dosis de 2.5 a 10
mg/d VO por
semanas o meses;
tambin se puede
utilizar 50 mg IM
una
vez
por
semana.
7.
Cncer
de
pulmn, linfomas
no
Hodgkin,
cncer de vejiga.
En estos tumores
siempre se usa
MTX
en
combinacin con
otras drogas.
Como
inmunosupresor: luego de
transplantes, psoriasis y
artritis reumatoidea.
TRIMET1 EXATO
Se diferencia del
MTX porque no requiere
del sistema transportador
de los folatos reducidos y
la poca actividad para
poliglutamacin hace que
tenga una vida media
intracelular ms corta. Es
muy soluble en lpidos,
potente inhibidor de la
dihidrofolato-reducta- sa y
cuenta con una inhibicin
metablica similar al
en
un
90%
su
metabolismo
principalmente es heptico,
con una vida media
plasmtica de 12 a 20
horas.
El TMTX ha sido
aprobado para la neumona
por Pneumocystis carinii
resistente
al
trimetroprinsulfametoxazol. En oncologa
se usa 8 a 12 mg/m2/d. por
inhibidor especfico de la
enzima tmidilatosintetasa,
depleta
trifosfato
de
timidina til para reparar y
sintetizar el ADN; es el
ms
vidamente
poiiglutamado
y
sus
productos
de
mayor
potencia y prolongada
retencin intracelul? La
dosis es 3 mg/m2/d. IV
cada tres semanas, as
respuestas son: cncer
avanzado de colon 26%,
ms
eficiente
poligiutamacin,
es
inhibidor potente de la
enzima
dihiarofolatoreductasa;
su
mayor
toxicidad es la mucositis.
Se ha estudiado en cncer
de
pulmn.
Otro
antimetabolito nuevo es el
lometro- xoi (5, 10Didzatetrahidrofolato),
que inhibe directamente la
transformilasa
ribonuclesido de glucina-
DE
Estas
sustancias
capacidad
de
bloquear la sntesis de
nucletidos de pinmidina o
actuar
como
estos
metabolitos naturales; el 5
fluorouracilo, floxu- ridina,
citarabina, azacitidina son
antineoplsicos;
la
idoxuridina es antiviral y la
flucitosina
antimictico.
Los anlogos de la
pirimidina
tienen
sinergismo al usarse junto a
otros antimetabolitos.
5
FLUOROURACILO (5FU)
Antimetabolito
pirimidnico
fluorinado,
(fig 104-2). tiene un tomo
de flor en el carbono de la
posicin 5 del anillo de
pirimidina.
Fue.
desarrollado
por
Heidelberger basndose en
e hecho de que las clulas
del tumor usaban la base
uracilo para sntesis del
DNA ms eficientemente
Efectos
farmacolgicos
El 5FU ingresa a la
clula por el mecanismo de
transporte facilitado de
uracilo. dentro de esta es
convertido
por
la
fosforilasa de timidina a
floxuridi- na (FUdR) y por
accin de timidil-kinasa se
transforma en 5-fluoro-2'deoxiuridina monofosfato
(FdUMP), el cual forma un
complejo covalente estable
con la timidilato-sintetasa
en presencia de] co- factor
5,
10metilenetetrahidrofolato
impidiendo la formacin de
timidilato. Este es el
principal mecanismo de
accin,
que
tambin
produce deplecin del
trifosfato de timidina. La
leucovorina aumenta la
citotoxicidad del 5FU al
incrementar los niveles
intracelulares de 5,10-
metilenetetrahidrofolaio y
el porcentaje y tiempo de
inhibicin de la limidilaio
sintetasa. El dUMP y el
FdUMP pueden ser unabolizados a formas trifosfato,
que se incorporan al DNA y
al sumarse a la deplecin
del trifosfato de li- midina
producen inhibicin en la
elongacin
del
DNA
naciente, alteracin de la
estabilidad
del
DNA,
rupturas simples de la
disminucin
en
la
estabilidad
de)
RNA
mensajero,
donde
la
conversin de RNA nuclear
a RNA ri- bosomal,
cambios cuantitativos y
cualitativos en la sntesis de
protenas. La inhibicin de
la timidilaLo sintetasa a]
producir stress genotxico
puede activar la muerte
programada de las clulas.
Farmacocintica
La absorcin del
5FU por va oral es
variable y errtica y sufre
el efecto de primer paso
por el hgado. Luego de la
administracin
intravenosa, en bolus o
infusin continua, se
distribuye ampliamente en
el espacio extracelulax y
penetra rpidamente en los
tejidos, LCR y tercer
espacio (ascitis, derrame
pleural). La vida media
plasmtica es de 8 a 14
minutos; se metaboliza
rpidamente en el hgado
y mucosa gastrointestinal
por
la
enzima
dihidropirimidina-dehidrogenasa (DPD) a su forma
inactiva
dihidroflurouracilo, que
ulteriormente se conviene
en amonio y C02. Menos
del 10% de la droga se
excreta sin cambios en la
onna. El aclaramiento
El 5FU ingresa al
y luego de 30
minutos
alcanza
concentraciones de 7 uM,
que se mantienen por tres
horas
para
ir
disminuyendo lentamente
en un perodo de 9 horas.
Farmacopatologa
GASTROINTESTI
NAL: lceras en todo el
tracto
gastrointestinal,
mucositis,
faringitis,
esofagi- tis, gastritis,
toxicidad es dependiente
de la dosis.
MIELOSUPRESJO
N: anemia, leucopenia con
nadir entre 9 y 14 das,
trombocitopenia leve cuyo
leucovorina. La infusin
continua disminuye la
posibilidad
de
mielodepresin severa.
CARDIOVASCUL
AR: arritmias, isquemia e
infartos
miocrdicos,
shock
cardiognico,
cambios
electrocardiogrficos,
angina y elevacin de las
enzimas cardacas. El
posible mecanismo de
estos cambios
vasoespasmo.
es
por
NEUROLOGICA:
somnoliencia, ataxia cerebelosa que puede ser
irreversible, dolor de
cabeza,
desorientacin,
confusin,
euforia,
nistagmus,
disturbios
visuales menores, letargia
y debilidad. Tiene relacin
con los metabolitos de
5FU.
DERMATOLGIC
A: Alopecia parcial, hiperpigmentacin en cara,
manos y venas usadas en la
infusin, rash prurtico
maculopapular
en
extremidades.
Sndrome
palmo-plantar
caracterizado por dolor,
eritema descamativo y
fisuras de palmas y
plantas.
OTROS: fotofobia,
conjuntivitis, incremento
1.
La leucovorina,
como modulador
administrado
previamente
al
5FU, incrementa
la respuesta en
cncer avanzado
de colon y seno al
aumentar
la
citotoxicidad.
2.
El MTX previo al
5FU
produce
incremento
del
efecto;
la
administracin 24
horas antes es
superior a 1 hora
debido
a
la
acumulacin de
5-fosforibosil-l-
pirofosfato,
por
bloqueo de la
DHER,
ste
permite la conversin de 5FU hasta
fluoridine
difosfato el cual
se incorpora al
RNA.
La
administracin
previa del 5FU
antagoniza
los
efectos
antipurnicos de
MTX.
3.
Con
el
cisplatino
.incrementa
el
nivel de fo- lato
reducido
aumentando
el
dao del DNA e
interfiere con su
reparacin. Parece
ser
que
la
secuencia 5FU y
luego Cisplatino
es
mejor
estudios
preclnicos.
4.
en
Los interferones
incrementan
la
citotoxicidad del
5FU, pero la
toxicidad general
es mayor y la
dosis tolerada de
5FU se reduce.
Por otro lado, la
respuesta tumoral,
no parece ser
mejor
que
administrar 5FU y
leucovorina.
5.
Administrar 24
horas antes cido
L-asprtico
mejora
las
respuestas al 5FU
pues aumenta la
citotoxicidad
directa al DNA y
la incorporacin
de 5FU al RNA
6.
El
5FU
incrementa
la
citotoxicidad de la
radiacin,
este
sinergismo es por
aumento del dao
del
DNA,
inhibicin de su
reparacin
y
acumulacin de
clulas en fase S.
7.
El alopurinol
disminuye
la
toxicidad en las
clulas normales
pero no parece dar
beneficio clnico
importante.
8.
El 5FU es
incompatible con
el aiazepam y el
droperidol.
Indicaciones, dosis
y administracin
Como monodroga
en cncer de colon y recto
produce
remisiones
parciales del 10 al 20% y
asociado con leucovorina
o ievamisole da un 30 a
40% de respuestas. La
El 5-fluorouracilo
es tratamiento de primera
eleccin en el cncer de
colon junto con drogas
como el oxaliplatino o el
irinotecn y modulado
siempre con leucovorina,
En
cncer
de
estmago en esquema
FAMTx
(5FU,
cido
folnico,
doxorubicina,
MTX), con dosis de 1500
mg/nF/IV da 1, luego de
una hora del MTX, cada
21
das
proporciona
respuestas objetivas del
50%
en
enfermedad
metastsica y sobrevida
promedio de 9 meses.
Cncer de pncreas
en el esquema FAJv
(5FU,
doxorubicina,
mitomycina C) con dosis
de 600 mg- /mVTV das 1
y 8 cada mes da respuestas
objetivas del 30 %, 10
meses de sobrevida y
mejora la calidad de vida.
En
cncer
de
cabeza y cuello respuestas
de 10 a 20%. adems se lo
ha usado en cncer renal,
intraar- terialmente en
cncer de hgado o
metstasis hepticas y
tpicamente en carcinoma
basocelular cuando no se
pueden utilizar mtodos
convencionales. Se utiliza
tambin en queratosis
solar o actnica.
FLOXURIDINA
Es el metabolito
desoxirriboso del 5FU (fig.
90% de la droga es
extrada por el hgado en el
primer paso y sta es la
ventaja rea! sobre el 5FU,
la vida media es bifsica, la
inicial de 10 a 20 minutos
y la segunda dura alrededor
de
20
horas.
Sus
metabolitos se excretan en
un 60 a 80% por los
riones y el hgado.
Est aprobado para
el manejo de metstasis he-
pticas
de
adenocarcinomas
gastrointestinales y carcinomas primarios del
hgado, con respuestas en
el 30% de pacientes que
fallaron al 5FU y en no
Otros
TEGAFUR (FT) es
un producto del 5FU que
se puede administrar por
va oral con excelente
absorcin, se metaboliza in
vivo a 5FU.
El FTORAFUR
(UFT) es una combinacin
de 4 a 1 de uracil con
tegafur, rinde ms altos
promedios de 5FU en el
tumor que en plasma en
relacin con el tegafur solo
y da respuestas como
monodroga entre el 19 a
32% en adenocarcinomas
del tracto gastrointestinal Y
seno.
CAPECITABINA
es una fluoropirimidina
CrTARABINA
(ARA-C)
Al arabinsido de
citosina se lo aisl de los
nu- clesidos arabinsidos
de
la
Cryptothethia
crvpta; difiere de la
deoxicitidina
por
la
inversin
del
grupo
2hidroxi)o del azcar
moitico. Es el frmaco
ms
activo
en
las
malignidades
Su ingreso a la
clula es facilitado por el
transportador
de
nuclesidos
y
se
transforma por tres sucesivas fosforilaciones a
derivado
trifosfatado
disminuyendo
la
velocidad de los procesos
de
elongacin
y
movimiento
de
las
cadenas
del
DNA
recientemente replicado.
El Ara-C CMP es un
potente inhibidor de la
pohmerasa de DNA en sus
tres tipos: tipo a, envuelto
en
la
sntesis
del
fragmento Okasaki del ramal retrasado de la
replicacin;
tipo
b,
involucrada
en
la
reparacin del dao del
DNA inducido qumicamente; y, tipo d, que
conduce la repiicacin de
las bandas del DNA,
bloqueando las acciones
de la poli- merasa.
Sus productos se
incorporan a la membrana
celular interfiriendo la
sntesis de los fosfolpidos
de membrana, afectando
su funcin y estructura.
La mayor o menor
sensibilidad de la clula
maligna al Ara-C es
determinada
por
la
facilidad de transporte al
interior de clula, la
transformacin a su forma
activa, la duracin de la
retencin del Ara-CTP
intracelular,
el
porcentaje
de
incorporacin al DNA, la
cantidad de deoxicitidina
trifosfatada endgena, el
estado proliferativo de las
clulas y la duracin de la
exposicin a la droga. Las
clulas leucmicas (mieloblastos
ms
que
linfoblastos) tienen ms
El .Ara-C es mal
absorbido por va oral,
apenas un 20% y la
administracin
intravenosa se distribuye
en la totalidad del agua
corporal; la droga es
rpidamente desaminada
en el hgado por la citidina
desaminasa
y
la
deoxicitidilato desaminasa
teniendo una vida media
plasmtica de 12 minutos.
En el plasma se detecta su
La
infusin
intravenosa
incrementa
linealmente los niveles de
Ara-C
pues
la
desaminacin se satura,
ms an la infusin en 1 a
3 horas de dosis altas (2 a
3
g/m2)
tiene
una
eliminacin trifsica y
alcanza concentraciones
iniciales de 60 a 150 uM,
que al cabo de 12 horas
son de 0.5 uM.
A
dosis
convencionales el Ara-C
logra
en
LCR,
concentraciones del 50%
de las plasmticas, con dosis altas el porcentaje es
del 7 al 14% ms y tiene
g/m2 en bolus es
bien tolerada en
tanto que 1 g/m2
en
infusin
continua de 48
horas
da
mielosupresin
7 a 14 das y se
prolonga por 14 a
21
das.
La
anemia
con
cambios
megaloblsticos
es frecuente.
GASTROIN
x'ESTINAL: es usual la
nusea y el vmito
aumentando
con
3a
administracin de dosis
mltiples.
Anorexia,
lceras gastrointestinales
dsfun-
cerebral (disminucin
cin
la
de
habilidad cognociti- va y
memoria),
neuropata
perifrica, afasia y sntomas de Parkinson. Estas
alteraciones se recuperan
en un 70% de los casos sin
secuelas al suspender el
tratamiento.
La
administracin intratecal
da alteraciones del estatus
mental, convulsiones y
fiebre.
RENAL: retencin
urinaria y falla renal por lisis
tumoral,
puede
presentarse entre los das 1
a 5 luego de la aplicacin.
CARDIOPULMON
AR: dolor torcico y cardiopata ocasional, edema
pulmonar no cardiognico.
distres
respiratorio
y
neumona.
MISCELANEOS:
sndrome agudo de hipersensibilidad, entre las 6 a
12 horas luego de la administracin, que incluye
fiebre, mialgia, dolor seo,
rash
mculo-papular,
conjuntivitis,
malestar
general y hasta dolor
torcico; se trata con
corticoides.
Sndrome
palmoplantar, hipersensibilidad,
1. Incrementa la
citotoxicidad
producida por los
agentes
alquilantes como
ciclofosfamida y
BCNU,
cisplatino,
inhibidores de la
topoi- somerasa
II, al interferir en
la reparacin del
DNA mediado
por la poiimerasa
B.
2.
El MTX sinergiza
la accin del AraC al incrementar
su forma activa
.Ara-C CTP. La
misma
accin
tienen
otros
antimetabolitos
como
la
fludarabina,
timidina
y
hidroxi- rea.
3.
la
El
Ara-C
potencializa
los
efectos de la radioterapia
mediante
el
bloqueo de la
reparacin celular.
4.
La digoxma debe
monitorizarse muy
estrechamente al
administrarse
conjuntamente
pues incrementa
su toxicidad.
5.
Es incompatible
con la cefalotina.
fluorouracilo.
gemcitabina,
heparina, insulina,
nafcima,
oxaciiina
y
penicilina G.
Dosis
administracin
Leucemia
mieloctica aguda (LMA):
en la fase de induccin en
el
esquema
AraC-
doxorubicina, el Ara-C se
administra a una dosis de
100 a 200 mg/m2/d. TV en
infusin por 5 a 7 das. Da
remisiones completas en el
60 a 70%. Altas dosis de 2
a 3 g/m2/12 h. IV en
induccin y consolidacin
en dosis y nmero de das
variables. El rgimen BMF
(Berln, Frarkfurt, Munich)
y el de intensificacin de
dosis
del
Grupo
Cooperativo
Oncolgico
malignidad en esquemas de
tercera lnea: en el esquema
DHAP la dosis de Ara-C es
de 2 g/m2/d. IV por 2 das,
obtenindose respuestas del
56% entre parciales y
completas; en el ESHAP 2
g/'nr/d. IV da 5 as
respuestas son similares.
Linfoma
linfoblstico:
en
el
esquema LSA2-L2 la dosis
de Ara-C es de 100
Intratecal:
para
infiltracin o profilaxis
menngea de leucemias o
linfomas en dosis de 5 a 75
mg/m2/d.
IV
con
metotrexato y corticoide
cada
4
das
hasta
AZACITIDINA
(Aza-C)
Es anloga de a
citidina y difiere por la
sustitucin del nitrgeno de
la posicin 5 en la
pirimidina. Ingresa a la
clula
por
transporte
facilitado de nucle- tidos,
es metabolizada por la
uridincitidin kinasa posteriormente es fosforilada
en la posicin 5'-trifosfato
y puede ser incorporada al
AzaCTP
(forma
trifosfatadai es incorporado
al DNA inhibiendo su
sntesis y mediacin y por
esta razn es un agente fase
especfico del ciclo celular.
La vida media luego de
utilizada
en
que presentan
de
leucemias
agudas en esquemas de
poliquimiote- rapia a dosis
de 100 a 250 mg/nf/d. IV
bisemanal o 150 a 400
mg/nrf/d. IV por 5 das en
infusin
continua.
La
mielosupresin
es
la
teratognicos.
GEMCITABIN
Anlogo
'pinmidmco
de
deoxicitidina (fig.
la
104.2)
. Tiene un
espectro
antitumoral ms
amplio que el AraC, con el que
compane
las
mismas vas de
metabolismo, los
nuclesidos
difosfato bloquean
la ribo- nucletido
reductasa
depletando
el
trifosfato deoxici-
tidina.
los'nuclesidos
trifosfato inhiben
directamente
la
deoxicitidilato de
aminasa
y
compite con la
deoxicitidina
para unirse al
DNA inhibiendo
su sntesis mediante alteracin
de los niveles de
deoxinucleotidasa
y la interferencia
en los cambios de
elongacin
del
DNA, por lo que
la droga es ciclo
especfica
bloqueando a la
clula
en
la
interfase Gl/S.
La vida media
plasmtica es de 32 a 94
minutos para infusiones
cortas y de 245 a 638 para
tratamiento de segunda
lnea en recidivas de cncer de seno, ovario,
sarcomas,
linfomas,
generalmente como parte
de esquemas multidroga.
La mielodepresin
es la dosis limitante y
afecta a todas las senes
celulares.
La
nusea,
vmito,
diarrea
y
estomatitis son moderados
y puede haber anormalidad
AN
L
OG
OS
PUR
DE
INA
LA
THI
NA
OP
URI
La 6 mercaptopurina
y la 6 thioguanina (fig.
104.3)
son
anlagos de la
thiopunna y tienen
una
sustitucin
simple del grupo
thiol en lugar del
grupo 6 hidroxil
de la punna base.
La
6MP
es
estructuralmente. similar a la
hipoxantina y la
67'G a la guanina.
Efectos
farmacolgicos
Al interior de la
clula ambas drogas son
convertidas
a
sus
respectivos monofosfatos
formados
de
las
thiopurinas e incorporados
al RNA y DNA, de tal
forma
que
el
2deoxiribonucletido
trifosfato como parte del
DNA
produce
un
esencial en el metabolismo
de
los
carbohidratos
(206DV).
Farmacocintica
La absorcin oral de
ambas drogas es errtica y
variable/aproximadamente
un 30% de la dosis alcanza
la circulacin .sistmica,
distribuyndose
ampliamente en todos los
compartimentos excepto el
LCR. La 6MP se une a las
protenas plasmticas con
una vida media de
fiCLminutos despus de la
aplicacin intravenosa y 90
minutos luego de tomarse
va oral, sufre elefecto del
p mer paso en el hgado y
la enzima xantino oxidasa
la convierte en cido 6
thiourcico, el .cual es
inactivo. Otra va es la
mediacin
del
grupo
sulfidrilo y la posterior
oxidacin
de
estos
derivados mediados.
convertirla en cido 6
thiourcico.
La
administracin
de
un
bloqueador de la xantino
oxidasa (alopurinol) incrementa la toxicidad de la
6MP al interferir en su
de la enzima y no requiere
ajuste de la dosis.
Farmacopatologa
HEMATOLOGICA:
la 6MP produce mielosu-
GASTROINTESTIN
nusea y vmito
moderados;
anorexia,
mucositis, estomatitis y diarrea son ms frecuentes con
dosis altas; se ha descrito
perforacin intestinal en
pacientes que han recibido
esquemas con mltiples
MISCELNEOS: a
nivel nrurolgico la 6MP da
cefalea y la-bTG sensacin
de ibracin. En piel: rash,
dermatitis,
hiperpigmentacin
y
sequedad,
dolor
y
flebitis.cuando
hay
extravasacin. Hipersensibilidad, fiebreescalofro han
sido raramente reportadas.
Interacciones
con
otras drogas
1.
Sinergismo con el
MTX y otros
antifolatos,
los
cuales
incrementan el por
de 5fosfori- boxill-pirofosfato
facilitando
la
activacin de las
thiopurinas.
2.
Cotrimoxazol
reduce
la
absorcin oral de
las thioguaninas y
a
su
vez
incrementa la toxicidad sobre la
mdula sea.
3.
4.
La tiazofurina
potencia los
efectos de estas
drogas.
La 6MP
antagoniza los
efectos de la
warfarin a.
5.
La 6TG
incrementa los
efectos txicos del
6.
metilprednisolona
sdica.
La 6MP es
incompatible con
el alopurinol
sdico y la
Dosis
y
usos
teraputicos
6TG
Leucemia
mieloctica aguda: dosis de
75 a 200 mg/rcr/d, VO, por
5 a 7 das en esquemas de
quimioterapia multidroga,
tanto
en
remisininduccin
y
mantenimiento. Se han
publicado
remisiones
completas en 50 a 60% de
pacientes. En el rgimen
L6 la dosis es de 80 mg/m2
cada 12 horas por 3 a 5
das.
Leucemia linfoctica
aguda: las dosis son similares a LMA y en esquemas
multidroga.
6MP
Leucemia linfoctica
aguda: la dosis es de 50 a
75 mg/m2 /da por 30 a 36
meses como mantenimiento
con
1
sin MTX. En el
rgimen BFM en
la induccin se administran
60
mg/m2, VO, das
29 a 57 y luego
mantenimiento; en2
el rgimen de
intensificacin de
dosis de la ECOG
en la induccin la
dosis
de
60
mg/rri , VO. das
a 28 y mantenimiento 75
mg/m2 /d.
FLUDARABLNA
Anlogo
sinttico
del nucletido purnico
deoxiadenosina
monofosfato (2-fluoro-araAMP) es un nucletido
fluorinado anlogo de la
vidarabina
(antiviral),
resistente a la inactivacin
por la enzima ade- nosin
deaminasa,
su
fosfato
moety incrementa su solubilidad acuosa. En el
plasma
sufre
defosforilacin rpida a
fiuoro-ara-A, ingresa a la
clula y es fosfori- lado a
su forma activa 2-fiuoroara-ATP (por la deoxicitidin Idnasa), este acta
sobre la polimerasa alfa del
DNA,
ribonucietido
reductasa y DNA primasa.
provocando inhibicin del
metabolismo deoxiribonucletido y sntesis de DNA.
Ha demostrado estimular la
actividad de las clulas
inieracta
con
el
pentostatn
pues
administrados
simultneamente dan toxicidad
pulmonar incluso fatal.
Farmacopatologa
Toxicidad
bematolgica
con
neutropenia,
trombocitopenia,
anemia
(severa y acumulativa). En
lo neurolgico se presenta
debilidad, agitacin, confu-
Usos y dosis
Leucemia
linfoctica
crnica
de
clulas B, refractaria a
otros tratamientos, a una
dosis de 25 mg/m2/d en
infusin IV de 30 minutos
por 5 das cada mes, la
respuesta completa 13%,
parcial 35%, el control de
la enfermedad es de 91
semanas; en no tratados
previamente la respuesta
FND
(fiudarabina,
mitoxantrone
y
dexametasona) se obtienen
respuestas alrededor del
80% y este esquema
combinado
con
el
anticuerpo monoclonal anti
ANLO
GOS DE
LA
ADENOS
INA
CLADRI
BINE
Es el antimetaboiito
de adenosina (g. 104.4)
resistente a la accin
enzimtica de adenosina
dearru- nasa. Ingresa a la
clula por difusin pasiva
y es fosfori lada por
deoxicitidin
kinasa
a
monofosfato
y
ulteriormente a trifosfato de
cladribine, forma activa
que disminuye los niveles
de ribonucletido y su
acumulacin
permite
linfocitos y monocitos se
debe al alto promedio de
actividad
deoxicitidin
kinasa para nucleotidasa.
La absorcin oral es
errtica, en el plasma la
Farmacopatologa
La
toxicidad
hematolgica se presenta
Usos y dosis
En la leucemia de
clulas peludas, la dosis de
1. 1 mg/m2/d IV por
7 das en un solo
ciclo,
provoca
remisin completa
en 75 .a 85% de
pacientes. En la
leucemia
linfoctica
crnica, linfomas
no Hodgkin de
bajo
grado,
linfoma de clulas
T
cutneo,
previamente
tratados
se
obtienen
remisiones entre
el 40 a 50%, la
dosis va de 0.05 a
0.2 mg/m2/d IV
por 7 das hasta
por 4 ciclos.
PENTOSTATIN
Es
el
2deoxicoformicina (DCF)
anlogo dinucletido de
purina (Fig. 104.4) aislado
de la fermentacin de
transcripcin. Luego de
inyeccin IV desaparece
del plasma en forma
bifsica con una vida
media de 5.7 horas; el 30 a
50% del medicamento es
excreta o sin cambios a
travs de la orina.El
pentostatin
tiene
interaccin
con
la
fludarabina
(toxicidad
pulmonar
letal
importante).
Con
la
viaarabina (incremento de
la toxicidad de ambas
drogas) y el alo- purinol
(vasculitis hipersensible
mortal).
Farmacopatologa
Da
toxicidad
hematolgica
con
leucopema,
trombocitopenia y anemia
moderada, inmunosupresin con incremento de
infecciones oportunistas.
La nusea y vmito de
grado moderado a severo.
Insuficiencia
renal
reversible
moderada.
Infiltrados pulmonares y
nodulos en pacientes
expuestos a radioterapia o
bleomicina; neumonitis.
Letarga,
somnolencia,
confusin hasta coma o
ansiedad. Fiebre, mialgias,
artralgias, pleuritis, y
queratoconjuntivitis.
Usos y dosis
La
FDA
ha
aprobado el medicamento
para leucemia de clulas
peludas
refractaria
al
interfern alfa, la dosis es
20 a 30 %. Estudios
clnicos
demuestran
actividad en linfomas de
clulas T y B, leucemia
linfoblstica
aguda,
leucemia
linfoctica
crnica, micosis fungoides,
sndrome de Sezary y
macroglobulnemia
de
Waldenstrom.
Adems
posible
actividad
en
lirrfoma de Hodgkin y mieloma mltiple.
KIDROXIURE
Los
efectos
antineoplsicos se deben a
la inhibicin deja enzima
ribonucletido reductasa
que convierte los difosfatos
de ribonucletido a sus
correspondientes
formas
deoxirribosa, produciendo
inhibicin de la sntesis de
DNA sin interferir con
protenas o del RNA. Por
va oral su absorcin es
trombocitopenia no son
frecuentes. Nusea, vmito
y diarrea puede ocurrir con
dosis altas y perodos
largos de administracin.
La FDA aprob su uso para
leucemia mieloide crnica,
melanoma y cncer de
ovario. La dosis es de 800
a 1200 mg/m3 /d. o 2000 a
3200 mg/m2 cada 3 das. El
tratamiento se suspende
con contajes de leucocitos
menores a 2500 mm! o
obtenidas inicialmente de
elementos naturales tales
como plantas y hongos,
que posteriormente con
algunas
modificaciones
han dado lugar a productos
derivados semisintticos o
Clasificacin
2.
3.
4.
Inhibidores
de
topoisomerasas
Agentes antibiticos
Antraciclinas.
Varios.
Inhibidores de los
microtbulos
Alcaloides de la
vinca.
Taxanos.
INHIBIDORES DE
TOPOISOMERASAS
Corresponden a dos
grupos;
Inhibidores
topoisomerasa I:
topotecn,
irinotecn.
de
Inhibidores
topoisomerasa II:
etopsido,
tenopsido.
de
Las topoisomerasas
son enzimas nucleares que
seleccionar regiones de
ste, antes que sea entrelazado suficientemente y
cederlos para permitir procesos celulares esenciales
tales como transcripcin,
repiicacin y reparacin.
cadena de DNA.
INHIBIDORES
SA
DE
ANLOGOS
TOPOISOMERA
DEL
CAMPTOTECIN
El camptotecin es
un alcaloide de la Camptolheca
acuminata.
Inicialmente se estudi en
China
el
10-
hidroxicamptotecin.
con
accin antitumoral y luego
otros derivados: el 9-AC
(9-amino-20(s)-camptotecin), el topotecn y el
irinotecn (g. 104.5).
Estos
compuestos
consisten en estructura
pentaciclca
con
una
lactona mo-iety en el anillo
E; esta lactona es importante en la citotoxicidaa
del frmaco. El camptotecin a ms de su actividad
Accin
farmacolgica
El
camptotecan
interviene produciendo detencin en ia fase G2 de]
ciclo celular por falla en la
tambin depende de la
sntesis del DNA y la
desregulacin irreversible
de ciclinas, kinasas y
fosfotasas reguladoras del
ciclo celular. El topote- cn
para actuar debe ser
Farmacocintica
La administracin
oral del topotecn da va-
riabilidad
en
su
biodisponibilidad y se
absorbe alrededor del 10%
de la dosis. La absorcin
del irino- tecn es ms
baja, debido a que es
menos soluble en atrua.
Ambas
drogas
se
distribuyen extensamente
en los tejidos, el irinotecn
sufre conversin por la
enzima
carboxilesterasa
(en el hgado) a su metabolito activo SN-38, se
respectivamente,
siendo
promisorio para tumores
del SNC. La ruta de
eliminacin del topotecn
es renal en el '50 a 65% y
en menor cuanta por va
biliar,.con una vida .media
de 2 a 3 horas. El SN-38 es
glucoronado y pierde su
actividad, pero es excretado en su mayor parte por
la bilis, la eliminacin
renal es minoritaria ( l i a
20%) y la vida media es de
6 horas.
Interacciones
con
otras drogas
Las interacciones del
irinotecn no se han estudiado extensamente.
1.
Severa
mielotoxicidad
ocurre cuando se
usan
conjuntamente
CDDP
y
topotecn.
El
concomitante
topotecn
factores
estimulantes
colonias
granulocitos
uso
de
y
de
de
prolonga
neutropenia.
3.
la
La administracin
simultnea
de
inhibidores de la
topoisomerasa I y
(est en estudio).
4.
El empleo de
irinotecn
y
radioterapia,
as
como
otros
antineoplsicos,
incrementa
su
toxicidad general.
5.
Administrar
irinotecn
y
proclorperacina en
el mismo da
produce akatisia.
Farmacpatologa
HEMATOLG3CA
: mielosupresin severa
(neutropenia y leucopenia),
incluso con neutropenia febril y sepsis. 'El topotecn
GASTROINTESTIN
AL: L diarrea puede ser
intensa con'irinotecn dentro
de las primeras 24 horas y
ms tardamente entre 3 a 11
das, debido a la eliminacin
biliar del SN-38. Nusea y
NAR:
CAR.DIOPULMO
hipotensin
ortosttica,
vasodilatacin.
El
irinotecn produce tos,
infeccin
respiratoria,
rinitis,
un
sndrome
pulmonar (disnea, fiebre y
patrn reticulonodular en la
RX).
El
topotecn
ocasionalmente
provoca
disnea.
MISCELANEOS:
alopecia, diaforesis, rash,
reacciones alrgicas, cefalea,
Usos,
dosis
administracin
Topotecn
En carcinoma de
ovario metastsico. luego
de falla a quimioterapia
Se ha utilizado en
cncer de pulmn de
clulas
pequeas
con
respuesta del 18% y
duracin de 6 semanas.
Adems, en sndromes
mielodisplsicos
y
indefinidamente al haber
respuesta objetiva, que se
presenta en 28% de pacientes con duracin de 7
meses y adems estabilizacin en 36%.
En
cncer
de
pulmn
de
clulas
pequeas la respuestas es
del 16% con duracin de
18 semanas.
En cncer renal se
obtiene respuesta del ] 1 %
y en el cncer de ovario, la
respuesta es 40% en
combinacin
con
cisplatino.
INHIBIDORES DE
TOPOISOMERASA
II
PODOFILOTOXIN
AS
Su
origen
se
remonta ai extracto de
1
mandragora
(podophillum peltatum),
usado por nativos del
himalaya y americanos
como
catrtico
y
antihelmntico. En 1942 la
podofilina
logr
respectivamente.
Efectos
farmacolgicos
La
accin
farmacolgica se basa, en
el
bloqueo
de
la
topoisomerasa
II,
produciendo religa- mienio
del DNA unido por ia
topoisomerasa II e in-
duciendo la ruptura de
eslabones proteicos, estas
topoisomerasa II en el
resto de clulas. Otro
mecanismo de accin es la
formacin de radicales
libres con consecuente
citotoxicir dad. La adicin
del grupo fosfato al
convertido endgenamente
a etopsido.
Farmacocintica
Luego
de
la
administracin IV se liga a
las protenas plasmticas,
su aclaramiento es en dos
fases una que dura 90
minutos y la vida media
final tiene un rango de 3 a
11
horas.
Aproximadamente
la
tercera parte de la dosis se
son aglyconetoposide y
glucoronide-etoposide
conjugados, los cuales
estn
presentes
en
pequeas cantidades y no
poseen
actividad
anuneoplsica
significativa. El YP-16 se
absorbe adecuadamente,
por va oral, su pico se
alcanza de 1 a 4 horas, su
absorcin no se afecta con
los alimentos y es de un
50%.- Penetra pobremente
el LCR, apenas el 5% oe
una dosis mayor de 400
mg/mf
El xenoposide se
liga mejor a las protenas
del
plasma,
su
aclaramiento es bi
penetracin
al
LCR
tambin es limitada.
Interaccin
otras drogas
1.
con
Muestra
sinergismo con el
2.
cisplatino y tambin
con
ciclofosfamida,
vincristina AraC y
5FU.
La
administracin
simultnea
de
inhibidores de la
topoisomerasa
tipo I y II muestra
antagonismo pero
su uso secuencial
puede ser aditivo.
GASTROINTESTI
NAL: nusea y vmito de
leve a moderados. La
mucositis
es
dosis
limitante.
Adems
anorexia,
diarrea,
constipacin, dolor abdo-
CARDIACA:
infarto miocrdico y falla
cardaca congestiva en
pacientes con cardiopatia
preexistente. Hipotensin
no relacionada a efectos
alrgicos,
debida
a
administracin rpida.
NEUROLGICA:
la neuropata perifrica es
rara, pero la neuropata
previa por vincristina
puede ser incrementada.
MISCELNEOS:
broncoespasmo, alopecia,
rash, prurito, sndrome de
Stevens-Johnson. Hipersensibilidad e incluso
reacciones anafilcticas.
Usos,
dosis
administracin
VP-16
Cncer testicular:
como
monodroga
la
respuesta es del 35%, pero
en esquema multidroga el
PEB
da
respuestas
completas
del
83%.
incluso en enfermedad
me- tastsica. La dosis es
de 130 mg/rrr/d. IV en
una hora por 3 das, o 100
no pequeas:
como
agente
30
a 35% y en regmenes que
contengan cisplatino como
primera
lnea
de
tratamiento, EP, con dosis
entre 80 a 130 mg/m2/d. IV
simple presenta respuesta del
enfermedad de Hodgkin de
histologa desfavorable.
Carcinoma
metastsico de primario
desconocido: junto con
cisplatino, sobre todo en
variable
y
.para
indiferenciados se reporta a
10 aos el 16% de
pacientes
libres
de
enfermedad.
yu-26
Leucemia
linfoblstica aguda: en
nios como un agente de
segunda lnea se aplican
dosis de 100 mg/m2/d. IV
en una hora, semanal o
bisemanal o 20 a 60
Cncer de pulmn
de pequeas clulas con
metstasis cerebrales 80 o
90 mg/m2/d. IV por 5 das
como monodroga.
En enfermedad de
Hodglcin y linfomas no
Hodgkin, respuestas del
30%.
AGENTES
ANTIBITICOS
Son
un
grupo
diverso de drogas naturales
cuya obtencin es similar a
los antibiticos, producto
del
metabolismo
bacteriano, y otros se han
desarrollado sintticamente
Clasificacin
Antraciciinas
r
D
o
x
o
r
u
b
i
c
m
a
*
D
a
u
n
o
r
u
b
i
c
i
n
a
Idarubicina
Epirubicina
Antracenediona
Mitoxantrona
Antrapiorazole
L
o
s
o
x
a
n
t
r
o
n
e
O
T
R
O
S
Bleomicina
Dactinomicina
ANTRACICLINAS
El uso de estos
agentes antibiticos es muy
extenso en quimioterapia
para el tratamiento de
enfermedades neoplsicas
desde la dcada de los
sesentas. Estn constituidas
por un pigmento aglicona,
un
amino
azcar
(daunosamine)
y
una
Daunorrubicina
y
doxorubicma provienen del
grupo
streptomyces
especies y entre ellas se
diferencian por el cambio
en la orientacin de la
cadena (ke- tol versus
keiona), la estereoqumica
del azcar adherido y la
presencia o ausencia lateral
de un grupo me- toxi sobre
la estructura del anillo (fig.
104.8). Las antraciciinas de
segunda
generacin
(idarrubicina
y
epirrubicina) son sintticas y
fueron creadas para evitar
la toxicidad cardaca y
mejorar
la
actividad
antitumo-
en dosis ms bajas y
poseen mayor efecto
teraputico al alcanzar
elevada concentracin y
largo tiempo de accin.
El mecanismo de
accin ms aceptado es su
interferencia
con
la
topoisomerasa
II
en
regiones
transcripcionalmente
activas
provocando
proceso de intercalacin
dentro del DNA. Las
antraciclinas generan radicales libres intermedios
relacionados con la reduccin qumica de la droga
y el hierro intracelular,
produciendo perxido de
hidrgeno y radicales
hidroxi, los cuales causan
dao oxidativo de las
protenas
celulares.
Adems
se
describe
peroxidacin de la mem-
Farmacocintica
Las antraciclinas
se
administran
nicamente
por
va
intravenosa debido a su
accin vesicante; solo la
idamibicinoLLa
distribucin es rpida en
los tejidos perifricos,
proporcional
a
la
concentracin 'de DNA
existente en las clulas.
La unin con albmina no
es
importante
y
generalmente no entran al
LCR,
excepto
la
idarrubicina que alcanza
concentraciones del 1 a
13% de la dosis. El
metabolismo se realiza en
el hgado gracias a
ubiquitous
aldoketoreductasas,
tranformndolas
en
daunorrubicinol,
doxorrubicinol,
epirrubicinol
e
idarrubicinol al reducir la
ketona en el carbn 13 a
derivados 13S-hjdidro. La
daunorrubicina
e
idarrubicina son ms
rpidamente
metabolizadas.
La
epirrubicina es conjugada
a cido glucornico y
debido a esta conversin
presenta
menor
mielotoxicidad
y
cardiotoxicidad;
los
metabolitos no tienen
actividad
antitumoral
excepto el idarrubicinol.
La excrecin primaria es
por va biliar alrededor
del 40 a 50% y por el
rin apenas el 4 a 5% de
la dosificacin en un
lapso de 5 das. La
disminucin de la dosis
ante falla heptica sigue
siendo controversial, pero
en forma conservadora se
reduce la doxorrubicina
en un 50% con bilirrubina
Las clulas de
mdula
sea
son
rpidamente afectadas y
representa la toxicidad
aguda dosis limitante de
las
antraciclinas,
primariamente se afectan
los
neutrfilos,
la
mielodepresin se instaura
a los 7 das y el efecto
mximo se aprecia del da
10
a
14
de
la
administracin,
la
recuperacin es completa
entre los das 21 a 28.
La
mucosa
aerodigestiva debido a su
rpida proliferacin se
afecta intensamente; hay
nusea
y
vmito
moderados 1 2 horas
despus del tratamiento,
diarrea,
mucositis
y
anorexia 5 a 7 das luego.
La cardiotoxicidad aguda
es rara y se presenta con
cambios
electrocardiogrficos
inespecficos,
puede
incluir
pericarditismiocarditis
y
falla
cardaca congestiva. La
toxicidad cardaca crnica
daunonubicina
550
mg/m2, la idarrubicina 290
mg/m2, la epirrubicina 700
mg/m2). Es necesario
monitorizar al paciente
con electrocardiograma,
ecocardiograma
y
angiocardiografa
radionuclear para medir la
fraccin de eyeccin del
ventrculo izquierdo y
suspender el tratamiento
ante cambios en las
pruebas.
La
etiologa
probable es por formacin
de radicales libres; se
utiliza el dexrasoxane
como antagonista, sin
disminuir
la
eficacia
antitumoral de la doxorru-
bicina, su mecanismo de
accin puede ser por
barrido o prevencin en la
formacin de radicales
libres. La extravasacin
de las drogas producen
necrosis tisular. Otras
toxicidades
son:
hiperpigmentacin, rubor
facial, anafilaxia, alergias
y
conjuntivitis
con
excesivo lagrimeo.
DOXORUBICINA
Es la droga ms
ampliamente usada del
gmpo como antitumoral
generalmente
en
combinacin con otros
frmacos. Tiene una vida
media inicial alfa de
1.
6 horas y p de
16.7 horas, los
metabolitos
presentan
vida
media alfa de 3.3
horas y {3 de 31.7
horas.
Con ciclosporina
puede inducir a
coma o
convulsiones.
3.
4.
El fenobarbital
incrementa su
eliminacin y
disminuye su
eficacia.
La
estreptozotocina
5.
inhibe el
metabolismo
heptico de la
doxorrubicina.
Vacunas de virus
vivos en pacientes
tratados pueden
6.
desarrollar
la
enfermedad.
Junto a la
ciclofosfarruda
incrementa la frecuencia de cistitis
hemorrgica.
7.
8.
Con
la
6
mercaptopurina
aumenta la toxicidad heptica.
La radioterapia
en
mediastino
incrementa
la
toxicidad cardaca
y hematolgica.
La dosis
acumulativa para producir
Intento curativo
1.
Leucemia
linfoblstica
aguda del adulto,
rgimen
MRC
UK, remisiones
completas
del
84%; en el nio,
el rgimen BFM
86, da remisin
completas
del
71%. El HEAVD
utiliza
slo
doxorrubicina
2.
como
antracidinas.
Linfpma
no
Hodgkin de grado
intermedio
de
malignidad y de
alto grado. En la
mayora
de
esquemas
de
quimioterapia
(CHOP, MACOPB,
CABOPP,
ProMACE/CytaBOM, mBACOD,
COP-BLAM), se
obtienen
respuestas
completas entre
53 a 86% de
pacientes,
con
sobrevida a los 3
3.
aos entre 51 a
70%.
Enfermedad de
Hodgkin.
esquema ABVD,
da respuesta del
82% y sobrevida a
4.
los 5 aosjdel
73%.
Cncer de mama,
como tratamiento
adyuvante,
esquema CAF y
AC. Este ltimo
5.
produce 62% de
sobrevida libre de
enfermedad
en
pacientes
operadas.
Cncer
de
pulmn de clulas
pequeas estadio
limitado, esquema
ACE,
respuesta
global en un 70 a
80% de pacientes
con
respuestas
completas
del
6.
40%.
En osteosarcoma,
tratamiento
adyuvante,
rgimen T 10,
66% de pacientes
libres
de
7.
enfermedad a 2
aos.
Sarcoma
de
tejidos blandos,
como adyuvante y
tumores
germinales
de
testculo y ovario.
Actualmente poco
utilizados.
1.
Recidivas
de
leucemias agudas,
mltiples esquemas
que
contienen
doxorrubicina.
2.
Mieloma
mltiple, esquema
Intento paliativo
3.
VAD y C- VAMP,
respuestas
objetivas del 74%.
Cncer de vejiga,
esquema M-VAC,
respuestas
4.
completas entre el
24 y 36%
Cncer de mama
avanzado,
esquema CAF. da
respuesta del 49 a
64%.
5.
Sarcomas
metastsicos,
mesotelioma.
tumor carcinoide,
tumores de cabeza
y cuello, hgado,
pulmn, pncreas,
estmago
tiroides.
La dosis es de 50 a
75 mg/mVd. IV cada 21 a
28 das en los diferentes
esquemas
de
quimioterapia o dosis de
25 a 30 mg/mVd. IV por 2
3 das consecutivos cada
3 4 semanas. Tiene
estabilidad por 8 horas. La
doxorrubicina liposomal
se usa en dosis de 20
mg/mVd.
semanas.
IV
cada
DAUNORUBICINA
Fue la primera
antraciciina utilizada, la
Usos,
dosis
administracin
Intento curativo
1.
Leucemia
linfoblstica
aguda,
rgimen
2.
MRC-UK,
respuesta
completa del 84%.
Leucemia
mieloctica aguda,
rgimen
DAT,
3.
remisiones del 50
a 60%.
Linfornas no Hodgkin.
Intento paliativo
1.
Recidiva de
leucemias
linfoblstica
y
mieloctica
agudas, en varios
esquemas.
Est
2.
indicada
en
eritroleucemia.
Sndromes4.
mielodisplsicos.
3.
Sarcoma
de
Ewing, esquema
VAC, sobrevida
en el 55 a 70% de
pacientes.
Tumor de Wilms y recidiva
de linfomas.
debe
La medicacin se
aplicar cada 4
Es
un
estereoismero sinttico
de la doxorubicina, difiere
nicamente
en
la
orientacin del grupo 4hi- droxil del azcar
amino; tiene el mismo
mg/rrr. Es metabolizada
conjuntamente con cido
glu- cornico y algunos
metabolitos son activos; la
vida media tiene dos fases:
la a dura 0.6 horas y la (3
40 horas. La excrecin es
mayoritariamente por va
biliar.
La
toxicidad
limitante es la mucositis.
La interaccin con otros
frmacos es igual aquella
de la doxorubicina.
U
so
s,
do
sis
y
ad
mi
ni
str
ac
i
n
In
te
nt
o
cu
rat
iv
o
1.
Se utiliza en
leucemias agudas,
en varios esquemas
con
2.
respuesta similar a
la doxorubicina.
Cncer de mama,
esquema EEC,
con sobrevida
similar a CAF o
junto a taxanos.
3.
4.
Cncer de
pulmn de clulas
pequeas limitado, esquema
CEV.
Sarcomas de
tejidos blandos,
tratamiento
adyuvante,
esquema
MEI,
68% de pacientes
vivos sin recidiva
a los 21 meses.
Intento paliativo
1.
Cncer gstrico,
esquema
ECF,
71% de respuesta,
12% de respuesta
completa, con so-
2.
respuesta
completa
enfermedad
metastsica
20%enfermedad
localmente
en
3.
del
y
avanzada
del
66%.
Mesotelioma
como monodroga
y en esquema EC
da respuesta del
30%
con
4.
sobrevida de 14
meses.
Cncer de ovario,
esquema TPE, con
respuesta objetiva
del
88%
y
5.
respuesta
completa del 76%.
Adenocarcinoma
de
endometrio,
esquema
TPE,
respuesta de] 87%
con
respuesta
completa del 38%.
La dosis de la
epirrubicina
en
los
diferentes
esquemas
flucta entre 75 a 90
Producto sinttico,
estereoismero
de
la
daunorubicina, tiene menor
cardiotoxicidad que esta.
Produce incremento en el
tiempo y concentracin de
rupturas del DNA. Las
desarrolla
actividad
antitumoral y logra altas
concentraciones por el
efecto de primer paso en el
hgado. La unin a la
albmina es mayor que las
otras antraciclinas (97%) y
farmacolgicas
son
similares a la doxorubicina.
Usos,
dosis
administracin
Intento curativo
1.
Leucemia
mieloctica aguda,
rgimen BF- 12,
respuesta
completa del 79%.
Intento paliativo
1.
Recidiva de
leucemias varios
esquemas poliquimioterpicos.
2.
Cncer de mama
linfomas no Hodgkin.
La dosis es de 12
mg/mVd. IV por 3 das
cada 3 semanas. Por va
oral sta es de 45 mg/rrr/d.
Derivado sinttico
de la antracenodiona, carece del azcar moety de
las antraciclinas pero retiene la estructura del
anillo planar policclico
aromtico (g. 104.8) que
permite la intercalacin en
el DNA; tiene gran
afinidad sobre las regiones
ricas en bases pares de GC y por esta razn no produce radicales libres de
quinona, disminuyendo su
capacidad
cardiotxica.
Acta inhibiendo las topoisomerasas para obtener
rupturas de la cadena del
DNA.
Los
efectos
cirotxicos
son
ciclo
especficos en clulas en
fase Gl y G2. El
mitoxantrone se distribuye
rpidamente en la sangre y
los tejidos, obtenindose
altas concentraciones en
bazo,
sinergismo
con
la
citarabina.
La
mieiotoxicidad es la dosis
limitante del mitoxantrone,
la cardiotoxici- dad es
menor que doxorubicina y
la toxicidad en otros
rganos es similar.
Usos,
dosis
y
administracin
Intento curativo
1.
Leucemias:
mieloctica
aguda, pro mi el
oc tica aguda,
monoctica aguda
y eritroide aguda,
en
vanos
esquemas.
En
leucemia mieloctica aguda, el
rgimen MCRAML-12 10 da
remisin
completa en el
85%
de
pacientes.
Intento paliativo
1.
2.
Recidiva
de
leucemias agudas
y
leucemia
mieloide crnica.
Linfomas no
Hodgkin
y
enfermedad
de
Hodgkin
recidivantes, con
respuesta similar a
esquemas
que
contienen
doxorrubicina
o
cuando
han
3.
recibido
antes
antraciclinas.
Sarcomas de
partes
blandas,
esquema MMM,
53% de respuesta
objetiva en enfer-
4.
medad
metastsica.
Cncer de vejiga,
cabeza y cuello,
hgado, pulmn,
ovario y prstata.
La
dosis
del
mitoxantrone es de 12
mg/irf/d. IV das 1 a 3 en
combinacin con citarabina
para leucemia mieloctica
aguda. En otros tumores se
1 Leucemia
linfoblstica
aguda, en
esquemas multi
droga MTZ-AraC.
complejo bleomicina-Fe(II)
intercalado
entre
las
cadenas opuestas de DNA.
Las clulas son sensibles a
la bleomicina en fase G2 y
M del ciclo celular y las
que no estn en ciclo
plasmtica es de 3 horas.
Es tomada por la clula e
mactivada lentamente por
la aminohidrolasa. esta enzima tiene niveles bajos en
pulmn y piel, de ah su
alta toxicidad en estos
rganos. Aproximadamente
las
2/3
partes
son
excretadas por los riones,
siendo alterada por otras
drogas nefrotxicas. Por
va IM se obtiene la tercera
parte de concentracin que
por
va
IV
e
intracavitariamente
la
concentracin es muy alta,
como 10 a 22 veces y se
absorbe a la circulacin el
45% de la dosis.
La
toxicidad
frecuente
es
hipersensibilidad
con
urticaria, edema periorbital
y espasmo bronquial. La
dosis limitante es la fibrosis
pulmonar, presente en el
simomatologa.
al
suspender la bleomicina,
puede tornar varios meses
pero si progresa es fatal.
Otras toxicidades son:
mielodepresin moderada,
fiebre en 20 a 50%,
hiperpigmentacin,
eritema,
alopecia,
accidentes
cerebro
vasculares y hasta infarto
miocrdico. La interaccin
con otras drogas es similar
a la doxorubicina.
U
so
s,
do
sis
y
ad
mi
ni
str
ac
i
n
In
te
nt
o
cu
rat
iv
o
3.
En linfomas no
Hodgkin
de
clulas grandes, el
esquema
MACOP-B
da
respuesta
completa en el 80% y
el
rgimen
ProMACE/CytaBOM el 6980%.
2.
Enfermedad de
Hodgkin,
esquema ABVD,
respuesta
completa en el
82% y en el rgimen Stanford V la
3.
sobrevida global a
3 aos es del
96%.
Tumores
germinales
de
testculo y ovario,
el esquema PEB,
respuesta
completa en el
83% de pacientes.
Intento paliativo
1.
2.
Intracavitano en
pleura, pericardio
y peritoneo.
Linfomas no Hodgkin de
clulas pequeas.
3. Cncer de cabeza
y cuello, esquema
4.
BEC 66% de
respuesta objetiva
con 20% de respuesta completa.
Recidiva de
cncer testicular y
en
micosis
fungoides.
La dosis IV es de
10 a 20 UI/m2/d. IV
semanal por 12 semanas o
15 UI/m2 en infusin
Pertenece al grupo
Jos antrapirazoles,
similares estructuralmente
a las antraciclinas pero que
forman menor cantidad de
radicales libres y no
poseen
cardiotoxicidad.
Tampoco
tienen
especificidad de unin con
horas. En el cncer de
seno muestra igual eficacia
que la doxorrubicina.
CIA
DACTIN
OMI
Fue el primer
antibitico
usado
clnicamente
como
antitumoral. Se obtiene del
streptomyces parvu- lus,
de color amarillento, su
frmula (fig. 104.8), es
la guanina, resultando en
bloqueo funcional del
RNA polimerasa y por
ende de la transcripcin
del DNA. Luego de
administrado el frmaco
alcanza concentraciones
horas y es excretado en
gran porcentaje por la va
bilio-fecal,
siendo
la
eliminacin renal menor al
10%. La interaccin con
otros medicamentos es
asimilable
a
doxorrubicina,
pero
interfiere la determinacin
sangunea de los niveles
de antibiticos, adems
junto con anestsicos
incrementa la toxicidad
heptica.
En
cuanto
a
toxicidad,
la
mielosupresin es la dosis
limitante con un nadir
entre los 14 y 21 das que
se recupera entre los das
21 a 28, afectando pla-
quetas y leucocitos. La
anemia generalmente es
tarda: nusea y vmito
pueden ser severos hasta
20 horas luego de
administrarse; la mucositis
al 5 a 7 da; diarrea,
lceras gastrointestinales y
hepatoxici- dad. Adems:
hiperpigmentacin, acn,
alopecia,
anafilaxia,
hipocalcemia,
fatiga,
letarga
y
fiebre
ocasionales.
U
so
s,
d
os
is
y
ad
m
in
ist
ra
ci
n
In
te
nt
o
cu
ra
ti
v
o
1.
Tumor de Wilms,
esquema VACD,
68% libre de
enfermedad a 5
aos cuando es
localizado
en
hueso.
Rabdomiosarcom
a
y
otros
sarcomas de partes
blandas,
como tratamiento
adyuvante
el
esquema VACD.
3.
4.
Sarcoma
de
Ewing,
el
esquema VACD +
JE, Cy(V)ADIC.
Osteosarcoma,
tratamiento
adyuvante,
es-
5.
quema TIO da el
66% libre de
enfermedad a dos
aos.
Tumor germinal
de
ovario,
esquema POMB-
6.
ACE, el 89%' de
sobrevida con seguimiento de 4
aos.
Coriocarcinoma,
el
esquema
EMACO con 80%
de
respuesta
completa.
Intento paliativo
1.
Recidiva de
leucemias agudas,
2.
en esquema con
multidrogas.
Metstasis de
sarcomas
de
tejidos blandos,
esquema VACD,
respuesta objetiva
3.
el
52%
y
completas
del
12%.
Osteosareoma
recidivante,
sarcoma de Kaposi, cncer de
vejiga,
seno,
ovario y testculo
recurrente.
La dosis de la
dactinomicina es de 15
AGENTES
ANTIMICROTBULOS
Los microtbulos
son parte integrante del citoesqueleto
celular,
indispensables para la
formacin
y
dmeros de tubulina a y b;
existen 6 isotipos similares
de ambas tubulinas cada
uno codificado en un gen
diferente, con Vocalizacin
y funcin distintas. El ensamblaje de la tubulina
Los
agentes
antimicrotbulo son dos
tipos
de
frmacos:
alcaloides de la vinca y
taxanos, que detienen la
divisin
celular
en
metafase (principal ac-
transporte
intracelular,
fijacin y reconocimiento
de receptores.
ALCALOIDES DE
LA VINCA
Son
alcaloides
naturales o semisintticos
procedentes de la planta
pervinca (Vinca rosea
Linn). Muchos derivados
han sido estudiados desde
finales de los aos 50s y
dimricas
asimtricas
compuestas
por
dos
unidades mullianilladas: el
ncleo
vindolina, un dihidroindol
y, la otra el ncleo de
cata- rantina, un indol;
unidos por un puente
carbono-carbono
(fig.
104.9). Los compuestos
primarios VCR y VBL
de la VBL.
Efectos
farmacolgicos
La tubulina es el
sitio de unin de los
alcaloides de la vinca,
normales.
Se
han
identificado dos sitios de
ligadura, uno de alta
afinidad y otro de baja
afinidad, siendo diferentes
los sitios de unin de
aquellos de la colchicina,
taxanos, podofilotoxmas y
GTR Los de alta afinidad
estn en las terminaciones
de los rrcrotbulos,
requieren concentraciones
efectivas
bajas
del
frmaco
y
son
responsables
de
la
polimerizacin
de
la
tubulina; mientras que los
sitios de baja afinidad
estn ubicados en la pared
de los rrcrotbulos. se
encargan
del
desenrrollarruento
y
formacin espiral de los
microtbulos.
La ausencia del
huso mittico dispersa los
cromosomas
en
el
citoplasma
o
forma
grupos
anmalos,
impidiendo su separacin
comecta dando muerte celular.
Adems,
los
alcaloides de la vinca
pueden
alterar
la
cofactores
como
las
protenas asociadas a
microtbulos,
diferente
permeabilidad y retencin
en los tejidos, formacin y
estabilidad de complejos
alcaloides de la vinca-
tubulina y concentracin
variable de GTP. La
vinblaslina tiene mayor
retencin ceiuiar que los
otros alcaloides por su
diferente liposol ubiJidad.
Farmacocintica
La absorcin oral
de VCR y VBL es imprevisible por lo que no se
utiliza, la VRL se absorbe
en un 30% de la dosis.
Luego de administrarse IV
en bolus se obtienen
concentraciones de 100 a
500 nM, muestran un
patrn
trifsico
de
eliminacin
plasmtica.
En la fase A con duracin
de apenas 5 minutos se
unen a las protenas
plasmticas en un 48% y a
elementos
sanguneos,
especialmente
a
las
plaquetas que tienen altas
concentraciones
de
tubulina, la liberacin de
esta unin primaria es
lenta y representa la fase
B que dura entre 50 a 160
minutos. La vida media
terminal ocurre entre 20 a
85 horas (VDS es la de
La
Asparaginasa
con
L-
debe
ser
administrada 12 a
24 horas luego de
alcaloides de la
vinca,
pues
reduce
el
metabolismo
2.
heptico
sobre
todo de VCR y
aumenta la toxicidad.
Incrementa la
concentracin
intracelular
del
metotrexate
y
bloquea su salida
de las clulas, con
concentraciones
mnimas
de
alcaloides sobre
todo VCR y VBL.
3.
Disminuyen la
entrada a la clula
de
epipodofilotoxinas,
dando
menor
citotoxici- dad.
4.
La concentracin
sangunea
de
fenitona
es
disminuida entre
24 horas a diez
das luego del
tratamiento con
5.
VCR y VBL,
provocando crisis
convulsivas.
Disminuyen la
biodisponibiiidad
de la di- goxina.
6.
La eritromicina y
otros
bloqueaaores del
P450 aminoran el
metabolismo de
los alcaloides de
la
vinca,
incrementando su
toxicidad.
7.
La VBL antes de
bleomcina aumentan
efectos, pero
se ha descrito
sus
sndrome
de
Raynaud.
Farmacopatologa
HEMATOLG1C
A: la granulocitopenia es
la dosis limitante para
anemia y trombocitopenia
variables.
GASTROINTESTI
NAL: constipacin, dolor
abdominal, leo paraltico,
anorexia, nusea y vmito
moderados,
diarrea,
sangrado digestivo y la
VCR provoca necrosis
intestinal
y
hasta
perforacin.
RENAL: retencin
urinaria, sndrome de
secrecin inadecuada de
hormona antidiurtica. La
VRL cistitis hemorrgica
y la VCR disuria y
polaquiuria.
PULMONAR:
crisis de broncoespasmo
minutos u horas despus
de la aplicacin, esta
reaccin es ms frecuente
a,
administrarse
con
mitomycina C. Tambin
disnea progresiva
terapia crnica.
con
CARDIACA:
hipotensin
o:hipertensin,
dolor
torcico, incluso infarto
miocrdico, presentacin
rara
en
esquemas
multidroga irradiados -en
mediastino.
NEUROLGICA:
es dosis limitante para la
VCR
y
en'
menor
porcentaje para la VDS,
primero
ocurre
dao
sensorial y parestesias,
dolor neurtico, debilidad
motora,
reflejos
tendinosos disminuidos,
nios, convulsiones y
hasta coma. La toxicidad
de VBL, VRL es menor.
MISCELANEOS:
fiebre, cefalea, fatiga,
alopecia, rash, necrosis
con
extravasacin,
hipersensibilidad
y
anafilaxia, amenorrea y
azoospermia.
Usos,
dosis
y
administracin
Vincristina
1.
Leucemia
linfoblstica
aguda en nios y
adultos
como
parte
de
los
regmenes
ms
utilizados: BFM,
MRC-UK
con
remisiones
completas entre el
71 a 84% de
pacientes.
2.
Enfermedad de
Hodgkin,
esquema MOPP,
respuesta
compieta del 67%
con
sobrevida
global del 66% a
5 aos. Rgimen
Stanford V.
3.
Linfoma no
Hodgkin,
esquemas CHOP,
CVP, MACOP-B,
ProMACE/CytaB
OM,
VANDERBILT,
COMLA,
mBACOD,
COP/BLAM.
respuestas
completas entre
el53 a 86% y con
sobrevida a 3
4.
aos del 51 a
70%.
Mieloma
mltiple,
esquemas VAD y
M2,
respuestas
objetivas del 74%.
5.
En neoplasias
infantiles: tumor
de
Wilms,
esquema
VAC,
sobrevida libre de
enfermedad a 4
aos es alrededor
miosarcoma,
esquema
VAC,
sobrevida libre de
enfermedad a 3
aos 69%. En
estos tumores la
quimioterapia se
6.
acompaa de radioterapia.
Se utiliza en
cncer de pulmn
de
clulas
pequeas
en
esquemas
multidroga.
La dosis de VCR en
adultos es de 1.4 mg/mVd.
IV en boius de un minuto
en la mayora de esquemas
de quimioterapia y como
dosis mxima 2 mg/ixrd.
Generalmente se aplica
cada semana. En-nios la
do sis puede ser de 2
mg/irr/d.
La
administracin en infusin
continua^permite
usar
dosis menores con mejores
resultados y ia dosis puede
ser 0.25 a 0.5 mg/m2/d. en
infusin continua por 5
das. La administracin
Enfermedad de
Hodgkin, esquema
2.
ABVD o ClxIVPP
con
sobrevida
libre de recidiva a
10 aos del 71%.
Linfoma
Linfoctico,
nodular y difuso y
3.
linfoma
histioctico,
esquema ACVB.
Cncer testicular,
el esquema PVB
da
67%
de
respuestas
completas; VAB-6
en nosemi- nomas
a el 83% de
respuestas
completas y en
seminomas 86%.
4.
Cncer pulmonar
de clulas nopequeas,
esquema
MVP,
con
respuestas
globales del 32 a
52% y sobrevida
5.
media de 8 a 10
meses.
Cncer de vejiga,
esquema M-VAC,
respuestas
completas
globales del 72%.
6.
Se utiliza VBL en
cncer de cabeza y
cuello
y
en
esquemas
paliativos
de
cncer de mama,
coriorcarcinoma,
sarcoma
de
Kaposi y micosis
fungoides.
La dosis habitual de
VBL en la mayora de esquemas es de 6 a 8
Cncer pulmonar
de
no-pequeas
clulas
en
el
esquema MVindP
2.
da
respuesta
global del 46%
con
sobrevida
promedio de 9
meses.
Cncer de cabeza
estadios III y IV,
esquema M-VEC,
respuesta global
del 75% con 35%
de
respuesta
completa y 16
meses de duracin
promedio.
3.
Cncer de vejiga
y cuello, esquema
neoadyuvante
CVFL, respuesta
global del 52%
con
15%
de
respuesta
completa.
La dosis de la VDS
es de 2 a 4 mg/m2/d. IV semanal o bisemanal en los
distintos esquemas de quimioterapia, adems se
utiliza en infusin continua
de 24 horas 1 a 2 mg/m2/d,
durante 1,2 o hasta 5 das
cada 3 o 4 semanas.
Vinorelbine
1.
Cncer avanzado
de mama,
2.
esquema VA con
respuesta
completa del 21%
y global del
74%.
Cncer
de
pulmn de clulas
no-pequeas,
esquema
VC,
respuesta global
del 33 % con
sobrevida de 11
meses.
3.
Mieloma mltiple
recidivante luego
de 1 2 esquemas
previos
como
monodroga
respuesta global del
33 % con duracin
de 10 meses.
La VRL se utiliza
en dosis de 25 a 30
mg/mVd. IV en 20
minutos semanalmente, ya
TAXANOS
Este
grupo
de
agentes interfiere con los
microtbulos por diferente
mecanismo que los alcaloides de la vinca. Su
investigacin arranca en
1963 y luego de 30 aos de
presencia o no de factores
tales como GTP, MAPs e
incluso
despus
del
tratamiento con calcio o
bajas temperaturas. La
estabilizacin de los microrbulos
inhibe
la
organizacin
dinmica
normal de la red de
microtbulos esencial para
la int.erfase y funciones
celulares mitticas. Este
efecto lo realizan en
clulas en todas las fases
mltiples
steres
de
microtbulos durante la
mitosis.
Los
taxanos
inhiben la proliferacin
celular
mediante
un
bloqueo mittico sostenido
entre metafase y anaase.
El docetaxel se ensambla
mejor a los microtbulos y
es ms potente in vitro,
pero su toxicidad en
concentraciones iguales es
mucho mayor por lo que
generalmente se utiliza
Paciitaxel.- Luego
de la administracin TV
alcanza concentraciones de
0.6 a 13 uM, dependiendo
de la dosis, se liga a las
protenas en un 94 a 97.5%
y
se
distribuye
de
4.9
horas.
Es
metaboiizado en el hgado
por el sistema citocromo
P450, su mayor metabolito
es
ahidroxipaclitaxel, siendo
eliminado por la bilis,
apenas el 5 a 10 % es
excretado sin cambios por
la orina.
Docetaxel.La
concentracin de 3.6 ug/ml
se obtiene con 100 mg/nf,
Con dosis de ms de 85
mg/m2
presenta
un
aclaramiento trifsico con
una vida media a, b y 1 de
4 minutos, 36 minutos y
11.1 horas respectivamente, es metaboiizado en
el hgado y eliminado en
las heces, de manera
similar al paclitaxel.
Interacciones con
otras drogas
1.
Aumento de la
neurotoxicidad al
administrarse
junto a cisplatino,
adems
se
incrementa
la
toxicidad
hematolgica
probablemente
interferencia
cisplatino en
metabolismo
paclitaxel
administrarse
por
de
el
de
al
2.
antes.
El ketoconazol
puede inhibir el
metabolismo de
los taxanos, al
igual que otras
drogas
que
interfieren con el
sistema citocromo
P450, pero a las
dosis habituales
este efecto es
mnimo.
3.
4.
La fenitona y el
fenobarbital
pueden acelerar el
metabolismo de
los taxanos.
Con doxorubicina
da
mayor
toxicidad cuando
se
administra
paclitaxel antes en
infusin de 74
hora.q estn nn se. ha
fP_mosrrarin
rlnramp.nte
en
la
infusin de 3
horas,
y
la
administracin de
doxorrubicina
previa incrementa
respuestas
y
cardiotoxicidad.
5.
Incrementan los
efectos citotxicos
de la radioterapia
Farmacopatologa
HEMATOLGICA
: la mielosupresin es la
dosis limitante, el nadir es
a los 8 y 11 das para
docetaxel y paclitaxel
respectivamente, adems
trombocitopenia y anemia
intestinal. Elevacin de
mansaminasas, bilirrubina,
fosfatasa alcalina.
CARDIOPULMON
AR: hipotensin asociada a
hipersensibilidad, arritmia,
RENAL:
el
docetaxel
provoca
retencin de fluidos con
edema generalizado y
tercer espacio con derrames pleural, pericrdico y
ascitis, se presenta en un
10 a 15% de pacientes.
NEUROLG1CA:
es ms importante con el
paclitaxel, la neuropata
perifrica se presenta en el
62 %, debilidad, dolor de
manos y pies, dificultad
para movimientos finosjy
a! caminar, disminucin de
reflejos tendinosos. Los
iaxanos producen adems
mialgia, artral- gia, astenia
HIPERSENSIBILI
DAD; ocuire en un
porcentaje alto durante los
primeros minutos de la
administracin, por lo que
se usa corticoides para
prevenirla
Disnea,
broncoespasmo,
hipotensin, angioedema,
urticaria,
anafilaxis
y
puede ocurrir muerte.
MISCELANEOS:
alopecia, en tema rash.
flebitis.
Usos,
dosis
y
administracin
Paclitaxel
1.
Es el tratamiento
de eleccin en el
cncer de ovario
en
cualquier
estado
de
la
enfermedad que
amerita en el
esquema PacliTcisplatino
da
respuesta
alrededor del 70%
con
sobrevida
libre
de
enfermedad de 14
meses en avanzados. El esquema
carboplatinopaclitaxol
en
cncer de ovario
previamente
tratado recidivante
proporciona una
respuesta del 41%.
Como monodroga
da respuestas entre
18 a 30 %.
2.
En el cncer de
seno
se
ha
convertido
en
tratamiento
de
primera eleccin
ya sea como terapia
adyuvante
usado en forma
secuencial luego
del esquema AC
(adriamicinaciclofosfa- mida)
por doce semanas
aplicado en forma
semanal y a la
dosis
de
80
mg/m2;
esta
misma forma de
administracin es
muy utilizada por
su baja toxicidad
en
enfermedad
recurrente
pero
nicamente como
monoterapia y por
tiempo indefinido
hasta
toxicidad
inaceptable.
3.
Cncer
de
pulmn de nopequeas clulas
primera lnea el
esquema carboPpacliT, respuestas
entre el 60 a 75 %
y sobrevida a un
ao del 60%. La
respuesta
como
monodroga es 21
a 24 %.
La
dosis
del
paclitaxel vara segn el
esquema utilizado y es de
135 o 175 mg/m2/d PV en
infusin continua de 3
horas cada 3 semanas,. En
el cncer pulmonar la dosis
y dexa- metasona.
Docetaxel
1.
El docetaxel en
combinacin con
doxorubici- na o
epirubicina
o
ciclofosfamida
(esquemas TAC)
es el tratamiento
de primera lnea
en cncer de
mama
como
terapia adyuvante
y
mostr
ser
superior al clsico
esquema
CAE
(ciclofosfamida,
doxorubicina y 5fluoruracilo)
usado
durantye
mucos aos. Tanto
en
sobrevida
global como en
sobrevida libre de
enfermedad. La
dosis usada es de
2.
75 mg / rrf de
docetaxel,
aplicado con las
otras drogas cada
21 dias
En el cncer
pulmonar de no
pequeas clulas
es primera lnea
de tratamiento en
combinacin con
cisplatino
o
carboplatino, pero
como monoterapia
en
tumor
refractario
al
platino,
la
respuesta global
promedio del 32.5
%. el esquema
CDDP-DoceTda
Cncer de prstata
honnonorefractario, el docetaxel es tambin primera
lnea de'tratamiento combinado con carboplatino, de
igual manera es tratamiento
de primera lnea en el
cncer
de
estmago
combinado
con
5fluoruracilo y cisplatino.
La
dosis
como
monodroga es de 60 a 100
mg/m2/d. IV en infusin de
1 hora cada 3 semanas y se
debe
premedicar
dexametasona para evitar la
hi- persensibilidad. En la
mayora
de
esquemas
combinados la dosis es
similar.
ABREVIATURAS
ABVD:doxorubicina,
bleomieina, vinblastina
dacarbazine
.
ACVD:
doxorubicina,
ciclofosfamida, vindesina,
bleomieina
,
prednisolo
na.
AC:
ciclofosfa
mida,
doxorubici
na.
ACE:
ciclofosfamida,
doxorubicina, etoposide.
BEC:
bleomieina,
epirubicina, cisplatino.
CABOPP:
ciclofosfamida,
doxorubicina, VCR,
Bleomieina
.
prednisona,
procarbazina.
CAF:
ciclofosfamida,
doxorubicina, fluorouracilo.
CEV:
ciclofosfamida, epirubicina,
etoposide.
CHIVPP:
clorambucil,
vinblastina, procarbazi-
na,
prednisolon
a.
CHOP:
ciclofosfamida,
doxorubicina, vincris
CMF:
lofosfamida,
5fluo-
tina,
prednisona.
c'
metotrexato,
rouracilo.
COMLA:
ciclofosfamida, vincristina,
metotre
xato,
leucovorin.
COPBLAM: Vincristina,
bleomieina, doxorubici
na,
ciclofosfa
mida,
prednisona,
procarbazina.
CVAD:
ciclofosfamida, vincristina,
doxorubi-
cina,
dexametaso
na.
CVP:
ciclofosfamida, vincristina,
predniso
na.
Cy(V)ADIC:
ciclofosfamida, vincristina,
doxorubi
cina.
carmustina.
CVFL:
cisplatino,
vindesina, Sfluorouracilo,
leucovorina
.
DAT:
Daunomibicina, citarabina,
thioguanina.
DHAP:
cisplatino,
dexametasona. citarabina.
EC;
ciclofosfamida,
epirrubicina.
ECF;
epirubicina,
cisplatino, 5fluorouracilo.
EMACO:
etoposide,
metotrexato, actinomicina,
ciclofosfa
mida,
vincristina.
ESHAP:
etoposide,
cisplatino,
citarabina,
prednisolona.
RAM:
5fluorouracilo,
doxorubicina, mitomicina.
FAMTx:
FEC:
5fluorouracilo. leucovorina,
doxorrubicina,
metotrexat
o.
5fluorouracilo, epirrubicina,
ciclofosf amida.
HEAVD:
doxorrubicina,
asparaginasa, VCR,
dexametas
ona,
ciclofosfa
mida,
MTX,
mercaptop
urina.
HUMMP:
hidroxiurea,
etoposide, metotrexate,
EPE:
mercaptop
urina.
ifosfamida,
etoposide,
cisplatino.
'L6;
mBACOD;
citarabina,
thioguanin
a.
MTX,
bleomicina
,
doxorubici
na,
ciclofosfami
da,
vincristina,
dexametasona,
leucovorin
a.
MACOP-B:
metotrexat
o,
doxorrubic
ina,
ciclofos
famida,
vincristina,
prednisolo
na.
MEI:
bleomicina
.
mesna,
epirubicina
,
ifosfamida.
MMM;
mitomicina
,
metotrexat
e,
mitoxantro
MOPP;
ne.
mostaza
nitrogenad
a,
vincristina,
pro-
carbazina,
prednisona
.
MVAC:
metotrexat
o,
vinblastina
,
doxorrubic
i
na,
cisplatino.
MVEC:
ciclofosfa
mida.
metotrexat
e,
vindesina,
epirubicina
,
MVP:
mitomicina
,
vinblastina
,
cisplatino.
un proceso de-transporte activo yen pane difusin pasiva.
EL ltimo paso puede ser incrementado por la presencia de
drogas que actan sobre la pared celular. Debido a que el
transporte activo es un proceso dependiente de oxgeno, los
Ags son relativamente inactivos en contra de anaerobios