Reparacin de ADN - suministro de estabilidad qumica vitalicia

De una clula al otro, de una generacin al siguiente. La informacin

gentica que gobierna como los seres humanos son formados ha fluido por
nuestros cuerpos para unos cientos de unos miles de aos. Constantemente
es sujetado a asaltos del entorno, an permanece sorprendentemente
intacto. Tomas Lindahl, Paul Modrich y Aziz Sancar 2015 para el premio
Nobel en la Qumica conceden haber trazado un mapa de y explicados como
la clula repara su ADN y salvaguarda la informacin gentica. La fundacin
de quien usted es fue creada cuando 23 cromosomas de una esperma
combinada con 23 cromosomas de un huevo. Juntos, ellos formaron la
versin original de su genoma, su material gentico. Si alguien hubiera
sacado las molculas de ADN de esta primera clula y los hubiera puesto en
hilera, habra sido dos metros de largo. Cuando el huevo fertilizado
posteriormente se dividi, las molculas de ADN fueron copiadas y la clula
de hija tambin obtuvo un juego lleno de cromosomas. Despus de esto, las
clulas divididas otra vez; dos se hizo cuatro, cuatro se hizo ocho. Despus
de la primera semana usted consisti en 128 clulas, cada uno con su
propio juego de material gentico. La longitud total de su ADN comenz a
acercarse a 300 metros.
Hoy - muchos, muchos mil millones de divisiones de clula ms tarde - su
ADN podra estirarse toda la manera al sol y atrs, alrededor de 250 veces.
Incluso aunque su material gentico haya sido copiado tantas veces, la
copia ms reciente son notablemente similares al original que fue una vez
creado en el huevo fertilizado. Esto es donde las molculas de la vida
muestran su grandeza, porque de una perspectiva qumica esto debera ser
imposible. Todos los procesos qumicos son propensos a errores arbitrarios.
Adems, su ADN es sujetado en una base diaria a molculas perjudiciales de
radiacin y reactivas. De hecho, usted debera haber sido un caos qumico
mucho antes de que usted an se desarrollara en un feto.
Su ADN es supervisado por un enjambre de protenas Nuestros restos de
ADN asombrosamente intactos, ao tras ao, debido a una multitud de
mecanismos de reparacin moleculares: un enjambre de las protenas que
supervisan los genes. Ellos continuamente corrigen el genoma y reparan
cualquier dao que ha ocurrido. Conceden el premio Nobel en la Qumica
2015 a Tomas Lindahl, Paul Modrich y Aziz Sancar para haber trazado un
mapa de estos procesos fundamentales en el nivel molecular. Su trabajo
sistemtico ha hecho una contribucin decisiva a la comprensin de como
las funciones de clula vivas, as como el conocimiento que provee sobre las
causas moleculares de varias enfermedades hereditarias y sobre
mecanismos tanto detrs del desarrollo de cncer como detrs envejecido.
La vida existe - entonces el ADN debe ser reparable " Cmo estable es el
ADN, realmente? ", Tomas Lindahl comenz a preguntarse hacia el final de
los aos 1960. Entonces, la comunidad cientfica crey que la molcula de
ADN - la fundacin de toda la vida - era sumamente resistente; algo ms era
simplemente inadmisible. La evolucin realmente requiere mutaciones, pero
slo un nmero limitado por generacin. Si la informacin gentica fuera
demasiado inestable ningunos organismos multicelulares existir. Durante su
postdoc en la Universidad Princeton, los EE.UU., Tomas Lindahl trabajaron

sobre la molcula de ARN, un primo molecular al ADN. Esto no fue bien. En

su experimento l tuvo que calentar el ARN, pero esto inevitablemente
condujo a la degradacin rpida de las molculas. Era conocido que el ARN
era ms sensible que el ADN, pero si el ARN fuera destruido tan
rpidamente cundo sujetado para calentarse, realmente podran las
molculas de ADN ser estables para una vida? Esta pregunta tom en la
mente de Lindahl.
Sera unos aos antes de que l comenzara a buscar una respuesta a
aquella pregunta, y para entonces l haba movido hacia atrs a Suecia y
Karolinska Institutet en Estocolmo. Algunos experimentos francos
demostraron que sus sospechas eran correctas: El ADN sufri un
decaimiento lento pero sensible. Lindahl estim que haba miles de
potencialmente devastar heridas al genoma cada da, una frecuencia que
era claramente incompatible con la existencia humana sobre la Tierra. Su
conclusin era que deben haber sistemas moleculares para reparar todos
estos defectos de ADN y, con esta idea, Tomas Lindahl abri la puerta sobre
un completamente nuevo campo de investigacin.
Enzimas especiales quitan el dao en el ADN que Usa el ADN bacterial que,
justo como el ADN humano, consiste en nucletidos con las bases adenine,
guanine, cytosine, y thymine, Tomas Lindahl comenz a buscar enzimas de
reparacin. Una debilidad qumica en el ADN es que cytosine fcilmente
pierde un grupo amino, que puede conducir a la alteracin de informacin
gentica. En la doble hlice del ADN, cytosine siempre se aparea con
guanine, pero cuando el grupo amino desaparece, los restos daados
tienden a aparearse con adenine. Por lo tanto, si permiten a este defecto
para persistir, una mutacin ocurrir la prxima vez que el ADN es
reproducido. Lindahl comprendi que la clula debe tener alguna proteccin
contra esto, y fue capaz de identificar una enzima bacterial que quita los
restos daados de cytosines del ADN. En 1974, l public sus conclusiones.
Tomas Lindahl rene los pedazos de supresin baja reparan Esto era el
principio de 35 aos de trabajo acertado, durante el cual Tomas Lindahl ha
encontrado y ha examinado muchas de las protenas en la caja de
herramientas de la clula para la reparacin de ADN. Al principio de los aos
1980, una relacin lo tom a Gran Bretaa, donde l subi una posicin en
el Fondo de Investigacin de Cncer Imperial en Londres. En 1986, l se hizo
el director de Clara Hall recin fundada el Laboratorio, posteriormente
sabido para su creatividad cientfica. El bit por el bit, Lindahl pieced juntos
una imagen molecular de como la supresin baja repara funciones, un
proceso en cual glycosylases, enzimas similares al que l haba encontrado
en 1974, es el primero intervienen el proceso de reparacin de ADN. La
reparacin de supresin baja tambin ocurre en seres humanos y, en 1996,
Tomas Lindahl logr recrear la reparacin humana tratan in vitro.
El factor decisivo para Tomas Lindahl era la realizacin que el ADN
inevitablemente sufre el cambio, incluso cuando la molcula es localizada
en el entorno protector de la clula. Sin embargo, mucho tiempo saba que
el ADN puede ser daado por asaltos ambientales como la radiacin de UV.
El mecanismo usado por la mayora de clulas para reparar el dao de UV,

la reparacin de supresin de nucletido, fue trazado un mapa de por Aziz

Sancar, nacer en Savur, Turqua, y profesionalmente activo en los EE.UU..
La bioqumica preferible a la vida como la fascinacin de un doctor Aziz
Sancar con las molculas de la vida desarrolladas mientras l estudiaba
para un grado mdico en Estambul. Despus de la graduacin, l trabaj
durante unos aos como phycisian en el campo turco, pero en 1973 l
decidi estudiar la bioqumica. Su inters fue picado por un fenmeno en
particular: cuando la bacteria es expuesta a las dosis mortales de radiacin
de UV, ellos de repente pueden recuperarse si ellos son iluminados con la
luz visible azul. Sancar era curioso sobre esto el efecto casi mgico; cmo
funcion esto qumicamente?
Claud Rupert, un americano, haba estudiado este fenmeno y Aziz Sancar
uni su laboratorio en la Universidad de Texas en Dallas, EE.UU.. En 1976,
usando los instrumentos embotados de aquel tiempo para la biologa
molecular, l tuvo xito en la reproduccin del gene para la enzima que
repara el ADN Daado por UV, photolyase, y tambin en la adquisicin de la
bacteria para sobreproducir la enzima. Este trabajo se hizo una disertacin
doctoral, pero la gente apenas fue impresionada; tres usos para posiciones
postdoc causadas tantos rechazamientos. Sus estudios de photolyase
tuvieron que ser aplazados. Para seguir para trabajar sobre la reparacin de
ADN, Aziz Sancar subi una posicin como el tcnico de laboratorio en la
Escuela de Universidad Yale de Medicina, una institucin principal en el
campo. Aqu l comenz el trabajo que tarde o temprano causara el premio
Nobel la Qumica.
Aziz Sancar - la investigacin como las clulas reparan el dao de UV Para
entonces ello era clara que la bacteria tiene dos sistemas para reparar el
dao de UV: adems de photolyase ligero dependiente, un segundo sistema
que funciona en la oscuridad haba sido descubierto. Los nuevos colegas de
Aziz Sancar en Yale haban estudiado este sistema oscuro desde mediados
de los aos 1960, usando tres tensiones Sensibles a UV de bacteria que
llev tres mutaciones diferentes genticas: uvrA, uvrB y uvrC.
Como en sus estudios anteriores de photolyase, Sancar comenz a
investigar la maquinaria molecular del sistema oscuro. Dentro de unos aos
l haba logrado identificar, aislar y caracterizar las enzimas cifradas por los
genes uvrA, uvrB y uvrC. En experimentos innovadores in vitro l mostr
que estas enzimas pueden identificar un Dao de UV, luego haciendo dos
incisiones en el hilo de ADN, un sobre cada lado de la parte daada. Un
fragmento de 12-13 nucletidos, incluyendo la herida, entonces es quitado.
Mecanismos similares para la reparacin de dao de UV en la gente y la
bacteria la capacidad de Aziz Sancar de generar el conocimiento sobre los
detalles moleculares del proceso cambiaron el campo de investigacin
entero. l public sus conclusiones en 1983. Sus logros condujeron a una
oferta de un profesorado asociado en la bioqumica en la Universidad de
Carolina del Norte en la Colina de Capilla.
All, y con la misma precisin, l traz un mapa de las siguientes etapas de
reparacin de supresin de nucletido. En la paralela con otros
investigadores, incluyendo Tomas Lindahl, Sancar la supresin de nucletido

investigada reparan en la gente. La maquinaria molecular que el dao de UV

de impuestos del ADN humano es ms complejo que su colega bacterial,
pero, en trminos qumicos, funciones de reparacin de supresin de
nucletido de modo similar en todos los organismos.
Tan, qu pas al inters inicial de Sancar a photolyase? Bien, l tarde o
temprano volvi a esta enzima, destapando el mecanismo responsable de
reanimar la bacteria. Adems, l ayud a demostrar que un equivalente
humano con photolyase nos ayuda a poner el reloj circadiano. Tiempo para
dar vuelta al trabajo de Paul Modrich. l tambin comenz con una idea
vaga sobre un mecanismo de reparacin, que l entonces chiselled hacia
fuera en el detalle elegante molecular.
Esto paga de aprender sobre " la materia de ADN " Paul Modrich creci en
una pequea ciudad en Nuevo Mxico del norte, EE.UU.. La diversidad del
paisaje expansivo estimul su inters a la naturaleza, pero un da su padre,
un profesor de biologa, dijo: " Usted debera aprender sobre esta materia de
ADN. " Esto era en 1963, el ao despus de que haban concedido y
Francisca Crick el premio Nobel a James Watson para descubrir la estructura
de ADN.
Unos aos ms tarde, " la materia de ADN " realmente se hizo central a la
vida de Paul Modrich. Temprano en su carrera de investigacin, como el
estudiante doctoral en Stanford, durante su postdoc en Harvard, y como un
profesor adjunto en la Universidad de Duque, l examin una serie de las
enzimas que afectan el ADN: ADN ligase, polimerasis de ADN y el enzima de
restriccin Eco RI. Cuando l posteriormente, hacia el final de los aos 1970,
cambi su atencin a la enzima la Presa methylase l tropez con otro
pedazo " de la materia de ADN " que vendra para ocuparlo para una gran
parte de su carrera cientfica.
El entretejimiento de dos hilos de investigacin la Presa methylase acopla
grupos de metilo al ADN. Paul Modrich mostr que estos grupos de metilo
podran funcionar como postes indicadores, ayudando a una enzima de
restriccin particular a cortar el hilo de ADN en la posicin correcta. Sin
embargo, slo unos aos antes, Mateo Meselson, un bilogo molecular en el
Harvard University, haba sugerido una funcin diferente sealada para los
grupos de metilo sobre el ADN.
Usando algn arte de biologa molecular, Meselson haba construido un virus
bacterial con varias presencias de no desajustar bases en el ADN. Por
ejemplo, un podra ser colocado en frente C, en vez de la T. Cuando l dej a
estos virus infectar la bacteria, la bacteria corrigi los desajustes. Nadie
saba por qu la bacteria haba desarrollado esta funcin, pero en 1976
Meselson especul, entre otras cosas, que esto podra ser un mecanismo de
reparacin que corrigi las cerillas defectuosas que a veces ocurren cuando
el ADN es reproducido.
Si fuera el caso, Meselson continuado, quizs los grupos de metilo sobre el
ADN ayudaron a la bacteria a identificarse que varan para usar como la
plantilla durante la correccin. Como el nuevo hilo de ADN, la rplica
defectuosa, era todava unmethylated, tal vez era cmo podra ser
identificado y corregido?

Aqu - en la metilacin de ADN - los caminos de Paul Modrich y Mateo

Meselson se cruzaron. Trabajando juntos, ellos crearon un virus con un
nmero de desajustes en su ADN. Esta vez, la presa de Modrich methylase
tambin fue use aadir grupos de metilo a uno de los hilos de ADN. Cuando
estos virus infectaron la bacteria, la bacteria coherentemente corrigi el hilo
de ADN que careci de grupos de metilo. Modrich y la conclusin de
Meselson eran aquella reparacin de desajuste de ADN es un proceso
natural que corrige los desajustes que ocurren cuando el ADN es copiado,
reconociendo el hilo de defecto por su estado de unmethylated.
Paul Modrich - la ilustracin de la reparacin de desajuste de ADN Para Paul
Modrich, este descubrimiento arranc una dcada de trabajo sistemtico,
reproduccin y trazar un mapa de una enzima despus de otro en el proceso
de reparacin de desajuste. Hacia el final de los aos 1980, l fue capaz de
recrear el mecanismo de reparacin complejo molecular in vitro y estudiarlo
en el gran detalle. Este trabajo fue publicado en 1989.
Paul Modrich, justo como Tomas Lindahl y Aziz Sancar, tambin ha estudiado
la versin humana del sistema de reparacin. Hoy sabemos que todos
excepto un de mil errores que ocurren cuando el genoma humano es
copiado, son corregidos por la reparacin de desajuste. Sin embargo, en la
reparacin de desajuste humana, todava no sabemos seguro como el hilo
original es identificado. La metilacin de ADN tiene otras funciones en
nuestro genoma a la de bacteria, entonces algo ms debe gobernar cual hilo
es corregido - y exactamente que restos ser clarificado.
Los defectos en el cncer de causa de sistemas de reparacin Adems de la
reparacin de supresin baja, la reparacin de supresin de nucletido, y la
reparacin de desajuste, all son varios otros mecanismos que mantienen
nuestro ADN. Cada da, ellos fijan miles de las presencias de dao de ADN
causado por el sol, el humo de cigarrillo u otras sustancias genotoxic; ellos
continuamente neutralizan alteraciones espontneas al ADN y, para cada
divisin de clula, desajustan la reparacin corrige algn mil de desajustes.
Nuestro genoma se derrumbara sin estos mecanismos de reparacin. Si
solamente un suspensos componentes, la informacin gentica se cambia
rpidamente y el riesgo de aumentos de cncer.
El dao congnito a la supresin de nucletido repara causas de proceso la
enfermedad xeroderma pigmentosum; los individuos que sufren de esta
enfermedad son sumamente sensibles a la radiacin de UV y desarrollan el
cncer de la piel despus de la exposicin al sol. Los defectos en la
reparacin de desajuste de ADN aumentan el riesgo de desarrollar el cncer
de colon hereditario, por ejemplo.
De hecho, en muchas formas de cncer, uno o varios de estos sistemas de
reparacin completamente o parcialmente han sido apagados. Esto hace el
ADN de las clulas de cncer inestable, que es una razn por qu las clulas
de cncer a menudo se transforman y se hacen resistentes a la
quimioterapia. Al mismo tiempo, estas clulas enfermas son an ms
dependientes de los sistemas de reparacin que todava funcionan; sin
estos, su ADN se har demasiado daado y las clulas morirn. Los
investigadores intentan utilizar esta debilidad en el desarrollo de nuevas

medicinas de cncer. La inhibicin de un sistema de reparacin restante les

permite para reducir la velocidad o completamente parar el crecimiento del
cncer. Un ejemplo de unos los farmacuticos que inhibe un sistema de
reparacin en clulas de cncer es olaparib.
Para concluir la investigacin fundamental realizada por los Laureados 2015
nbel en la Qumica no slo ha profundizado nuestro conocimiento de como
nosotros funcionamos, pero tambin podramos conducir al desarrollo de
tratamientos salvavidas. O, en las palabras de Paul Modrich: " La
investigacin es por eso que a base de curiosidad es tan importante. Usted
nunca sabe donde esto va a conducir una pequea suerte ayuda,
tambin. "