UNIVERSIDAD PRIVADA SAN JUAN BAUTISTA

FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD

ESCUELA PROFESIONAL DE MEDICINA
HUMANA

INMUNOPATOLOGA DE LA
TUBERCULOSIS
INTEGRANTES
DEYVI

CANCHARI

VIOLETA,

CASAS MATEO,
TATIANA
CRUZ CRDENAS, JOSHELIN
GARAYAR JULIN, MARA
GUZMAN TERCERO, CARLOS
MUOZ CCERES, ADA
RAMOS UCEDA, JESS
TASAYCO MELO, PIERINA
QUISPE ALIAGA, ROSMERY
YUPANQUI ATENCIO, EDDY
CURSO

PROFESORA :

INMUNOLOGA
DRA.

JENNY
CICLO

IV

QUISPE

MASCCO,

26

NDICE

INTRODUCCIN
.02
1. INMUNIDAD
FRENTE
A
MYCOBACTERIUM
TUBERCULOSIS..................................................................
.................03
2. RECONOCIMIENTO DE MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS POR LOS
MACRFAGOS.
...06
3. INICIO DE LA RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA EN LA
TUBERCULOSIS........................................................................
.........................................07
4. MECANISMOS EFECTORES QUE CONTRIBUYEN A LA ELIMINACIN
DE
MYCOBACTERIUM
..08
4.1. FUNCIONES ANTIMICROBIANAS EFECTORAS DE LOS
MACRFAGOS
...10
4.1.1.
FUSIN
FAGOLISOSOMAL..10
4.2. MECANISMOS ANTIMICOBACTERIANOS BASADOS EN
RADICALES
LIBRES.
XIDOS
DE
NITRGENO...11
4.2.1.
ESPECIES
REACTIVAS
DE
OXGENO..11
4.3. LOS RECEPTORES TOLL-LIKE Y LA INMUNIDAD INNATA EN
TUBERCULOSIS
....12
4.4.
CITOQUINAS
....13
4.4.1.
INTERLEUQUINA12.13
4.4.2.
GAMMAINTERFERN.13
4.4.3.
INTERLEUCINA414
4.4.4.
FACTOR
DE
NECROSIS
TUMORAL
ALFA14
4.4.5.
INTERLEUCINA1016
4.4.6.
INTERLEUCINA616

26

4.4.7.
FACTOR
TRANSFORMADOR
DE
CRECIMIENTO16
4.5.
CLULAS
T
16
4.5.1.
CLULAS
T
CD4.17
4.5.2. MOLCULAS PRESENTADORAS DE ANTGENOS MHC
CLASE-I, CLASE-II Y CD1..
.18
4.5.3.
CLULAS
TCD8.1
9
4.5.3.1.
CLULAS
T
CD8+
MHC
CLASE
IRESTRINGIDAS
...20
4.5.3.2.
CLULAS
T
CD8+
NO-CLSICAMENTE
RESTRINGIDAS........................................
...............................21
4.5.3.3. FUNCIONES EFECTORAS DE CLULAS T CD8+
.
.....21
4.5.
MIGRACIN
CELULAR
Y
FORMACIN
DEL
GRANULOMA.23
5. ANEXOS
..24
6. REFERENCIAS
BIBLIOGRFICAS..2
6

INTRODUCCIN
La tuberculosis es una importante enfermedad infectocontagiosa que
afecta

principalmente

los

pulmones

produce

profundas

alteraciones en el sistema inmunolgico.

Actualmente se calcula que esta enfermedad produce 3 millones de
defunciones a nivel mundial, con 8 millones de nuevos casos, lo cual
la convierte en la enfermedad infecciosa ms importante en el mundo
despus de los cinco aos de edad, motivo por el cual la Organizacin
Mundial de la Salud la ha declarado emergencia mundial.

es

26

Adems de su gran importancia clnica epidemiolgica, la tuberculosis

tambin

un

modelo

fascinante

para

estudiar

procesos

inmunopatolgicos. En efecto, debido a su cronicidad, el bacilo

tuberculoso

es

capaz

de

producir

diversas

anormalidades

inmunolgicas, tales como: dao tisular extenso (necrosis y fibrosis

tisular), la supresin de la inmunidad mediada por clulas, la
activacin
enfermedad

policlonal
por

de

linfocitos

complejos

inmunes

lo
e

cual

puede

incluso

producir

enfermedad

autoinmune. Otro aspecto de gran inters en la tuberculosis es la

infeccin latente, condicin en la cual la bacteria viva y virulenta
permanece en los tejidos del husped pero en un estado de equilibrio
en el cual el microorganismo no destruye a las clulas que la albergan
y el sistema inmunolgico tampoco lo elimina, de tal manera que en
esta situacin el bacilo tuberculoso puede mantenerse viable por
largos periodos de tiempo y en algn momento puede reactivarse
produciendo la enfermedad progresiva.
El objetivo fundamental de nuestra lnea de investigacin es la
caracterizacin

de

los

mecanismos

inmunopatolgicos

que

contribuyen a la produccin en contra del bacilo tuberculoso y de

aquellos mecanismos inmunopatolgicos que participan en el proceso
de la progresin de la enfermedad y el dao tisular. Consideramos
tericamente que la caracterizacin de estos procesos inmunolgicos
podr permitir la intervencin inmunoteraputica que contribuya a
promover la actividad protectora y/o abatir los mecanismos que
faciliten la progresin de la enfermedad. De esta manera pensamos
que se puede mejorar el control y la prevencin de esta enfermedad.
1. INMUNIDAD FRENTE A MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS
La inmunidad innata y la adquirida estn involucradas en la defensa
contra m. tuberculosis. Luego de la fagocitosis por los macrfagos
alveolares, la bacteria puede ser rpidamente destruida y en este
caso no se desarrolla la respuesta adaptativa T. Cuando la infeccin
se establece, se desarrolla un foco de respuesta inflamatoria no

26

especfica regulada por una red de quimiocinas y citosinas pro y

antiinflamatorias.

La

mayora

de

los

mediadores

inflamatorios

presentes en este foco son producidos por macrfagos y clulas

dendrticas. El IFN- tiene varias fuentes, incluidas clulas NK, clulas
T y y clulas T restringidas por CD1. Del resultado de esta respuesta
inicial depender la evolucin de la infeccin; crecimiento local de m.
tuberculosis o contencin de la infeccin.
M. tuberculosis infecta fundamentalmente a los macrfagos.
En los seres humanos la infeccin por M. tuberculosis sigue un curso
inusual cuando se lo compara con otros patgenos bacterianos.
Luego de la infeccin, un pequeo porcentaje de individuos desarrolla
tuberculosis primaria, mientras que la mayora puede controlar la
infeccin y permanecer en un estado de infeccin latente. Esta
infeccin latente puede persistir durante toda la vida del hospedador
y no evidenciar sntomas clnicos.
La reactivacin de la infeccin latente ocurre en un 5-10% de las
personas infectadas y puede asociarse con inmunosupresin inducida
por tratamiento con corticosteroides, desnutricin o infeccin por HIV.
Una vez inhalada, la bacteria alcanza los alveolos del pulmn, donde
se replica dentro de los macrfagos residentes. Al principio, estos
macrfagos son incapaces de eliminar al bacilo, lo cual le permite a la
bacteria establecer un foco pulmonar infeccioso. Durante los estadios
tempranos del proceso, los macrfagos infectados comienzan a
secretar citosinas proinflamatorias como IL-1, IL-6, IL-12 y TNF-, as
como quimicionas, las cuales reclutan a neutrfilos, monocitos,
clulas T y clulas B al sitio de infeccin. Las clulas reclutadas
forman

el

granuloma,

estructura

organizada

compuesta

de

macrfagos, localizados centralmente, rodeados por linfocitos T y B.

Este granuloma ayuda a contener y prevenir la diseminacin de la
infeccin y favorece el contacto entre la clula T y el macrfago,
necesario para inducir la activacin del macrfago por las clulas Th1.

26
FIGURA N 01 CURSOS DE LA INFECCIN POR M. TUBERCULOSIS Y MECANISMOS
CITOTXICOS MEDIADOS POR EL MACRFAGO

La historia natural de la tuberculosis es compleja. La infeccin

primaria ocurre en personas sin inmunidad especfica, generalmente
nios

sanos

adultos

jvenes

quienes

no

haban

estado

anteriormente expuestos a M. tuberculosis.

La adolescencia es la edad de mayor riesgo. La enfermedad primaria
se desarrolla dentro de los primeros cinco aos de la infeccin inicial,
la cual estimula inmunidad especfica, demostrada por el surgimiento
de una respuesta cutnea positiva al derivado proteico purificado de
tuberculina.
Aunque los sntomas de enfermedad primaria pueden ser pocos, la
deteccin temprana y el tratamiento son importantes para prevenir el
desarrollo de complicaciones inmediatas, las cuales pueden resultar
en un elevado riesgo de morbimortalidad y, para prevenir tambin la
diseminacin de la infeccin posterior a la reactivacin de la
enfermedad.

26

Con el avance en el conocimiento de la respuesta inmune a la

infeccin primaria, aumenta tambin la probabilidad de tener vacunas
en el futuro.
La habilidad de M. tuberculosis para mantener una infeccin crnica y
causar enfermedad en un subgrupo de aquellos sujetos infectados,
depende de sus productos, factores de virulencia, que capacitan al
microorganismo para entrar y sobrevivir indefinidamente dentro de
las clulas fagocticas mononucleares por subvertir los mecanismos
celulares antimicrobianos.
La respuesta a la infeccin por micobacterias es el ejemplo clsico de
una respuesta inmune mediada por clulas a un parsito intracelular
facultativo.
Las micobacterias, dentro de las clulas fagocticas, son capaces de
evadir la respuesta humoral y mantener viabilidad por largos perodos
de tiempo. Las clulas T toman parte en la activacin y regulacin de
los macrfagos y, subsecuentemente en el control del crecimiento
micobacteriano. La respuesta Th1 que constituye la respuesta inmune
protectora

M.

tuberculosis,

se

encuentra

controlada

por

interleuquina-1 e interleuquina-12, mediada por clulas T CD4

secretando interleuquina-2 e interfern gamma-interfern (IFN- g),
probablemente, algunas clulas T CD4 se diferencien y conviertan en
clulas T de memoria de larga vida, expresando un fenotipo de
memoria.
En la inmunidad antimicobacteriana estn implicados diferentes
grupos de clulas T incluyendo las clulas T CD4 alfa/beta, las clulas
T CD8 alfa/beta y las clulas T
gamma/delta. Ambos, los fagocitos y los microorganismos sintetizan
protenas con el fin de facilitar su sobrevida. Los datos recientes
muestran una fuerte correlacin entre la produccin de gamma
interfern (TNF-a) en las clulas T gamma/delta y la manifestacin de
tuberculosis pulmonar primaria, lo cual es consistente con la hiptesis
de que estas clulas tienen un efecto inmune protector en la
infeccin.

26

Las clulas T CD8, han mostrado ser protectoras en contra de M.

tuberculosis en el ratn. Los datos obtenidos por experimentacin
sugieren que el modo primario de
accin de estas clulas es la secrecin de citoquinas, ms que una
actividad ltica directa de las clulas CD87. Su accin es prolongar la
sobrevida del husped infectado.
La respuesta inmune controla, pero no elimina al patgeno. La falta
de una

respuesta

inmune

apropiada

da

como

resultado

una

tuberculosis aguda activa. En la mayora de los casos de infeccin por

M. tuberculosis, el individuo permanece asintomtico y no infeccioso.
Esta latencia clnica a menudo se extiende durante toda la vida del
individuo. Sin embargo, la reactivacin de la infeccin latente puede
ocurrir en respuesta a perturbaciones de la respuesta inmune,
produciendo enfermedad activa. La infeccin por virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH),
la

diabetes

mellitus,

el

tratamiento

con

corticosteroides,

el

envejecimiento y el abuso de drogas u alcohol, aumentan el riesgo

potencial de reactivacin de enfermedad latente.
M. tuberculosis persiste en los macrfagos dentro de un granuloma en
los huspedes infectados. El granuloma consiste en macrfagos y
clulas gigantes, clulas T, clulas B y fibroblastos. En las infecciones
latentes, se desconoce el estado de actividad de la bacteria dentro
del granuloma o tubrculo. El microorganismo puede estar en un
estado inactivo sin replicarse, replicndose activamente pero limitado
por la respuesta inmune, o metablicamente alterado con ciclos
replicativos infrecuentes o limitados. La alteracin de la respuesta
inmune puede resultar en la reactivacin y replicacin del bacilo, con
necrosis y dao al tejido pulmonar. La respuesta inmune es capaz de
prevenir la enfermedad activa en la mayora de las personas, pero no
elimina la infeccin.
El microorganismo ha desarrollado mecanismos para evadir la
respuesta inmune mediada por clulas. Una de las estrategias en la

26

generacin de vacunas es poder incrementar la respuesta inmune

natural producida por M. tuberculosis.
2. RECONOCIMIENTO DE MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS
POR LOS MACRFAGOS
Como se dijo, los macrfagos alveolares residentes son las clulas
involucradas en la fagocitosis inicial de M. tuberculosis.
Productos asociados con la pared de la micobacteria son reconocidos
por el TLR2 expresado por el macrfago. Entre los diferentes
glucolpidos de la pared de las micobacterias reconocidos por TLR2
estn lipomananos (LM). Fosfatidilinositol mansidos (PIM) y una
lipoprotenas de 19 kDa. La unin de estos componentes al TLR2
induce una cascada de sealizacin que conduce a la produccin de
TNF-, IL-8 e IL-12 y en la secrecin de xido ntrico.
La infeccin induce un patrn complejo de activacin en el macrfago
que involucra no slo a TLR2, sino tambin a TLR4. Adems, los TLR
se asocian y forman heterodimeros entre TLR2 y TLR6 o TLR1, que
participan tambin en el reconocimiento de estructuras de M.
tuberculosis, junto con TLR9, que reconoce dinucletidos CpG
presentes en el ADN bacteriano.
Los receptores CR1, CR3 y CR4 y el receptor scavenger de tipo A
reconocen tambin estructuras presentes en M. tuberculosis. El
receptor mejor caracterizado, capaz de mediar la fagocitosis de M.
tuberculosis no opsonizado, es el receptor de manosa, que reconoce
al lipoarabinomanano (LAM) en la superficie del patgeno.

26
FIGURA N 02 RECEPTORES QUE PERMITEN EL RECONOCIMIENTO DE M.
TUBERCULOSIS POR LOS MACRFAGOS

3. INICIO DE LA RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA EN LA

TUBERCULOSIS
Los antgenos de micobacterias son presentados por molculas de
clases I y II del CMH, as como por CD1.
La presentacin antignica por CD1 se lleva a cabo para antgenos
lipdicos

mansidos

fosfatidilinositol,

activando

clulas

restringidas a CD1, que producen IFN- y son citotxicas para los

macrfagos

infectados,

lo

que

ocasiona

la

lisis

celular

por

mecanismos mediados por perforinas/granzimas y Fas/FasL.

M. tuberculosis disminuye la expresin de la molcula coestimuladora
B-7.1 y por este mecanismo afecta la presentacin antignica.
La eliminacin de M. tuberculosis depende del xito de la interaccin
establecida entre los macrfagos infectados y los linfocitos Th1
(productores de IFN-). Por el contrario, las citocinass Th2 inhiben la
produccin de IFN- y la activacin de los macrfagos.

26

Las clulas T CD8+ tienen una participacin importante en la fase

crnica de la infeccin.
Estas clulas pueden funcionar como un recurso adicional para la
produccin de citosinas Th1 (IFN- y TNF-) o pueden eliminar
macrfagos

infectados

travs

de

los

sistemas

de

perforinas/granzimas y Fas/FasL.

4. MECANISMOS

EFECTORES

QUE

CONTRIBUYEN

LA

ELIMINACIN DE MYCOBACTERIUM
Los macrfagos son las clulas efectoras ms importantes en la
inmunidad contra M. tuberculosis.
La produccin de IFN- y de otras citosinas proinflamatorias, como el
TNF-, es responsable de activar a los macrfagos, que responden
con la produccin de xido ntrico (NO) y de intermediarios reactivos
del nitrgeno (IRN), mediante la enzima xido ntrico sintetasa de tipo
2 (NOS2). La formacin del fagolisosoma, en especial en los
macrfagos

activados

antimicobacteriano

de

por

IFN-,

especial

representa

relevancia.

Por

un
otra

mecanismo
parte,

al

activarse, los macrfagos producen una amplia variedad de citosinas

y quimiocinas, que conducen a la ampliacin de la reaccin
inflamatoria.
Las clulas NK pueden matar clulas infectadas y participan en la
inmunidad innata con patgenos intracelulares, como M. tuberculosis.
Estas clulas son importantes en la produccin temprana de IFN- y
pueden favorecer la expansin clonal de clulas Th1. Ms an, las
clulas NK parecen regular la funcin efectora de las clulas T CD8 +
frente a fagocitos infectados con M. tuberculosis.
La IL-12 es una citosina reguladora que conecta la respuesta inmune
innata con la adaptativa, la diferencia en un perfil Th1 e induce la

26

produccin de IFN-. En las personas con mutaciones en el gen de IL12 o en el de su receptor, se observan infecciones recurrentes por
micobacterias. Antes de que aparezca la respuesta adaptativa, las
clulas NK son las principales productorass de IFN-, ya sea en
respuesta a IL-12 o IL-18 o, directamente, por exposicin a la
micobacteria.
Las citosinas IL-10 y el TGF- inhiben la produccin y los efectos de
las citosinas proinflamatorias.
Son producidas por los propios macrfagos, pero tambin por las
clulas T reguladoras. Las IL-10 regula negativamente la produccin
de IFN-, TNF- e IL-12. La produccin de IL-10 es mayor en los
pacientes tuberculosos anrgicos a la bacteria, lo que sugiere que la
IL-10 inducida por M. tuberculosis suprime la respuesta inmune.
Del mismo modo, TGF- suprime la inmunidad mediada por clulas:
En las clulas T inhibe la expansin clonal y la produccin de IFN-.
En los macrfagos inhibe el proceso de presentacin antignica y la
produccin de citosinas proinflamatorias.
Ms an, el TGN- parece estar involucrado en la gnesis de dao
tisular y en la induccin de fibrosis producidos durante la infeccin
por M. tuberculosis. Esta actividad estara relacionada con su
capacidad de producir componentes propios de la matriz extracelular.
Se demostr que el TGF- y la IL-10 inhiben sinrgicamente la
produccin de IFN-.
Las quimiocinas IL-8, MCP-1 y RANTES producidas por diferentes tipos
celulares, participan en el reclutamiento de clulas inflamatorias al
sitio de infeccin por M. tuberculosis.
En modelos murinos, la deficiencia de MCP-1 inhibe la formacin del
granuloma. En el lavado broncoalveolar, en el suero y en el lquido

26

pleural de los pacientes con tuberculosis se encuentran altos niveles

de MCP-1. Por otra parte, la expresin de RANTES, quimiocina
producida por diversas clulas, capaz de unirse a diferentes
receptores

de

quimiocinas,

se

asocian

con

el

desarrollo

de

granulomas pulmonares inducidos por M. bovis en modelos murinos.

FIGURA N 03 MECANISMOS INMUNOLGICOS EFECTORES EN TUBERCULOSIS. Se

muestra la respuesta inflamatoria de los macrfagos durante la primo infeccin
por Mycobacterium tuberculosis. El macrfago reconoce y fagocita a la
micobacteria, despus los macrfagos inician una respuesta proinflamatoria donde
las citosinas que actan de manera autocrina o paracrina juegan un papel ms
importante. La produccin de las citosinas dar lugar a la activacin del macrfago
con la consecuente muerte del bacilo o bien con el control del crecimiento de este.
Esta produccin de citosinas es acompaada por otro tipo de molculas de la
respuesta inmune innata tales como quimiocinas.

4.1. FUNCIONES ANTIMICOBACTERIANAS EFECTORAS DE

LOS MACRFAGOS
Ahora, se discutir la informacin que se ha generado sobre los
mecanismos bajo los cuales las clulas eliminan o inactivan
patgenos.
Los fagocitos mononucleares constituyen un componente
antimicrobiano muy potente de la inmunidad mediada por clulas.
4.1.1.

FUSIN FAGOLISOSOMAL

El lisosoma es un organelo vacuolar complejo de la va endoctica

tarda. Dentro del lisosoma existen enzimas hidrolticas potentes
capaces de degradar todo un rango de macromolculas, incluyendo

26

microbios. Estas enzimas actan ptimamente en un pH cido, a

condicin de encontrarse dentro de un medio intralisosomal. El
lisosoma es, de hecho, el rgano ms cido en las clulas animales,
siendo su pH de 4.5-5.0. Este medio cido es mantenido por la bomba
de protones dependiente de ATP, las H+- ATP-asas vacuolares.
Por su capacidad de producir cantidades significativas de amonaco,
el bacilo tuberculoso puede evadir el ambiente txico dentro de la
vacuola lisosomal, inhibiendo el fagolisosoma y disminuyendo la
potencia de las enzimas intralisosomales va la alcalinizacin. Dos
enzimas que pertenecen al metabolismo del amonaco, la ureasa
micobacteriana y la glutamino-sintetasa, han sido asociadas a la
interrupcin

de

la

fusin

fagolisosomal

la

sobrevida

micobacteriana.
4.2. MECANISMOS ANTIMICOBACTERIANOS BASADOS EN
RADICALES

LIBRES.

XIDOS

DE

NITRGENO

(SINTETASA DE XIDO NTRICO)

La elevada produccin de xido ntrico (NO) por los macrfagos
activados es un mecanismo antimicrobiano potente. Estos fagocitos,
bajo la activacin por agentes apropiados tales como el gamma
interfern y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), generan NO e
intermediarios reactivos de nitrgeno (RNI-relacionados) va sintetasa
de xido ntrico (NOS2) usando L-arginina como sustrato. La actividad
de estos xidos de nitrgeno txicos en la defensa del husped ha
sido bien documentada, tanto in vitro como in vivo, particularmente
en el sistema murino. En el ratn, los RNI juegan un papel protector
en la infeccin tuberculosa aguda y crnica persistente. Se ha
detectado inmunohistoqumicamente un elevado nivel de expresin
de NOS2 en macrfagos obtenidos por lavado pulmonar alveolar de
individuos con tuberculosis pulmonar activa.
Adems, se ha observado que el nivel de NO exhalado aumenta en
los pacientes con tuberculosis.

26

4.2.1.

ESPECIES REACTIVAS DE OXGENO

El papel del oxgeno txico (ROI) en el control de la infeccin

micobacteriana permanece en controversia ya que no se ha
confirmado su habilidad para matar a M. tuberculosis. Adems, las
micobacterias son capaces de evadir su efecto txico de diferentes
maneras.

Por

ejemplo

los

componentes

micobacterianos

lipoarabinomanan (LAM) y el fenolicoglicolpido-I(PGL-I) son potentes

destructores de los radicales de oxgeno.
Asimismo,

los

sulftidos

micobacterianos

interfieren

con

el

mecanismo antimicrobiano dependiente de radicales de oxgeno del

macrfago.
4.3. LOS RECEPTORES TOLL-LIKE Y LA INMUNIDAD INNATA
EN TUBERCULOSIS
El descubrimiento de la familia de protenas receptores Toll-Like (TLR),
en la respuesta inmune, ha ofrecido nueva luz sobre el vnculo entre
inmunidad innata e inmunidad adaptativa. Hay evidencia que sugiere
que los TLR juegan un papel importante en la activacin de las clulas
inmunes por los patgenos, incluyendo M. tuberculosis.
La induccin de IL-12 y la actividad promotora in vitro de NOS2 por la
lipoprotena
micobacteriana 19kDa es dependiente del TLR2 humano.
As, pareciera que M. tuberculosis puede actuar va TLR2 y TLR4
humanos, a travs de un ligamento especfico.

26
FIGURA N 04 RESPUESTA INMUNE CELULAR EN LA TUBERCULOSIS PULMONAR
HUMANA. La fagocitosis y el reconocimiento de antgenos micobacterianos por TLR
induce la produccin, tanto de metabolitos como el NO que intervienen en la
muerte de M. tuberculosis como de citosinas y quimiocinas importantes en el
reclutamiento celular al sitio de lesin. El procesamiento y presentacin de
antgenos micobacterianos por los macrfagos alveolares con los linfocitos
constituyen la fase inicial para la generacin de la respuesta adquirida especfica.

4.4. CITOQUINAS
4.4.1.

INTERLEUQUINA-12 (IL-12) (MACRFAGOS)

El control inmunolgico de la infeccin por M. tuberculosis est

basado en una respuesta de clulas T tipo 1(TH1). La produccin de
IL-12 es inducida despus de la fagocitosis de M. tuberculosis, por los
macrfagos y clulas dendrticas, las cuales desarrollan una respuesta
TH1 con produccin de IFN-g.
Los humanos con mutaciones en los genes IL-12p40 o en el receptor
de IL-12 presentan una disminucin en la produccin de IFN-g en las
clulas T y son ms susceptibles a la diseminacin de BCG y a las
infecciones por M. avium, aunque no a la de M. tuberculosis.
4.4.2.

GAMMA-INTERFERN (IFN-G)

El gamma interfern (IFN-g) es clave en el control de la infeccin por

M. tuberculosis. Esta citoquina es producida por las clulas CD4 y CD8

26

durante la infeccin tuberculosa y por las clulas citocidas naturales

(NK).

Recientemente, se ha reportado la produccin de IFN-g dependiente

de IL-12 en los macrfagos alveolares infectados con micobacterias.
Los individuos con deficiencias en los genes del IFN-g o del receptor
del IFN-g estn en riesgo de padecer infecciones micobacterianas
graves, incluyendo a M. tuberculosis. El efecto de la falta IFN-g es el
crecimiento sin control del bacilo y aunque se forman granulomas,
stos se vuelven rpidamente necrticos.
Aunque la produccin de IFN-g sola es insuficiente para el control de
la infeccin por M. tuberculosis, se requiere de esta citoquina para
tener una respuesta protectora a este patgeno. El IFN-g es producido
tanto por sujetos PPD positivos sanos como por enfermos. Si bien, la
produccin de IFN-g puede variar mucho entre sujetos y algunos
estudios sugieren que los niveles de IFN-g estn disminuidos en
pacientes con tuberculosis activa. La medicin nada ms de esta
citoquina puede no ser un correlato confiable de respuesta inmune
protectora. De hecho, un estudio reciente mostr que M. tuberculosis
puede impedir a los macrfagos responder adecuadamente al IFN-g.
Esta capacidad de M. tuberculosis para limitar la activacin de los
macrfagos por el IFN-g sugiere que la cantidad de IFN-g producida
por las clulas T, no es tan predictiva del resultado como lo es la
habilidad de las clulas para responder a esta citoquina.
4.4.3.

INTERLEUQUINA-4

La presencia de respuesta Th2 y de IL-4 en tuberculosis est sujeta a

alguna controversia. M. Tuberculosis, es un potente inductor de IL-12
y por lo tanto la respuesta de IFN-g es detectada siempre en
huspedes infectados. Sin embargo, la deteccin de IL-4 es variable y
aunque algunos reportes indican que existen varias respuestas Th2
en la enfermedad tuberculosa, esto no ha sido demostrado.
Existe una respuesta inmune Th1 deprimida, pero sin incremento en
una respuesta Th2 en clulas mononucleares sanguneas perifricas
(PBMC) de pacientes tuberculosos.

26

La elevada expresin de IFN-g se detecta en granulomas dentro de

ndulos linfticos de pacientes con linfadenitis tuberculosa, pero slo
se ha detectado una pequea cantidad de IL-4 mRNA. Estos
resultados y otros indican que al parecer en humanos no existe una
respuesta Th2 asociada a la tuberculosis, no obstante que se ha
observado este tipo de respuesta para L. Major.
Es la deficiencia de IFN-g la que evita el control de la infeccin y no la
presencia de IL-4 u otras citoquinas TH2.
La presencia o ausencia de IL-4 no se correlaciona con un resultado
de mejora clnica o en diferencias en las etapas del granuloma o en
su patologa.
4.4.4.

FACTOR DE NECROSIS TUMORAL ALFA

El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) se requiere para generar la

respuesta granulomatosa y para una inmunidad mediada por clulas
efectiva. Sin embargo, en grandes cantidades, puede producir fiebre,
prdida de peso, debilidad muscular y necrosis en los pulmones.
En modelos animales, la ausencia de TNF-a impide cualquier control
del crecimiento de M. tuberculosis. La eliminacin intracelular de M.
tuberculosis est mediada por la produccin de cido ntrico inducida
por el TNF-a; sin esta induccin M. tuberculosis crece sin control. Sin
embargo el exceso del TNF-a puede ser, como ya se dijo, en extremo
daino. Si en el modelo de experimentacin el
animal recibe una dosis grande de este factor, el animal muere. El
anlisis histopatolgico muestra inflamacin pulmonar tan grave que,
an cuando las micobacterias hayan sido eliminadas, el dao al
husped debido a inflamacin no regulada ocasiona la muerte.
M. tuberculosis induce la secrecin de TNF-a por los macrfagos, las
clulas dendrticas y las clulas T. Esta citoquina se requiere para el
control de la infeccin aguda por M. tuberculosis.
La importancia de TNF-a en el control de la infeccin micobacteriana
es atribuida a la activacin del macrfago. El TNF-a en sinergia con el
IFN-g inducen la expresin de NOS2.

26

Se ha investigado el papel de TNF-a en la formacin de granulomas.

En modelos murinos, en ausencia de TNF-a o del receptor TNF 55kDa, la respuesta granulomatosa es deficiente despus de la infeccin
aguda por M. tuberculosis.
Los granulomas que se forman estn desorganizados, con pocos
macrfagos

epitelioides

activados;

dificultndose

asimismo

la

localizacin de los linfocitos con

los macrfagos. El TNF-a afecta la migracin celular al interior de los
tejidos infectados por M. tuberculosis. El TNF-a influye tambin en la
expresin de las molculas de adhesin as como en las quimioquinas
y receptores de quimioquinas y esto afecta la formacin de
granulomas

funcionales

en

tejidos

infectados.

Los

mltiples

mecanismos mediante los cuales el TNF-a promueve la formacin

efectiva del granuloma y el mantenimiento y funcin del mismo,
debern ser investigados en el futuro.
El TNF-a ha sido tambin implicado en la respuesta patolgica del
husped a la infeccin por M. tuberculosis y es a menudo nombrado
como un factor importante en la destruccin mediada por el husped
del tejido pulmonar.
Al alterar el balance de TNF-a en los pulmones conduce a un aumento
de la necrosis y de la patologa.
Esta inmunopatologa aberrante cuando no hay TNF-a, sugiere que
esta citoquina contribuye a limitar la respuesta patolgica en la
tuberculosis y que modula la respuesta inflamatoria en esta infeccin.
Los papeles del TNF-a en la proteccin e inmunopatologa de la
infeccin tuberculosa son mltiples y complejos. Aunque existen
datos limitados del papel de esta citoquina en la tuberculosis
humana, un reporte reciente mostr que un paciente sometido a
tratamiento con anticuerpos anti-TNF-a por artritis reumatoide,
desarroll diseminacin fatal de la enfermedad.
4.4.5.

INTERLEUQUINA-10

26

En contraste con el TNF-a, la interleuquina-10 (IL-10) es generalmente

considerada como primariamente antiinflamatoria. Esta citoquina,
producida por macrfagos y clulas T durante la infeccin por M.
tuberculosis,

posee

propiedades

desactivantes

de

macrfagos,

incluyendo la alteracin de la produccin de IL-12, la cual a su vez

disminuye la produccin de IFN-g por las clulas T. Los macrfagos de
pacientes tuberculosos son supresores de la proliferacin de las
clulas T in vitro, y la inhibicin de IL-10 revierte parcialmente esta
supresin43. La IL-10 inhibe directamente las respuestas de los
linfocitos T CD4, as como tambin la presentacin de antgenos por
las clulas infectadas con micobacterias (APC). Estudios recientes
sugieren que IL-10 puede actuar en contra de las propiedades
activantes del macrfago por parte del IFN-g.
4.4.6.

INTERLEUQUINA-6

La interleuquina-6 (IL-6), tiene mltiples papeles en la respuesta

inmune, incluyendo inflamacin, hematopoyesis y diferenciacin de
las clulas T. Se ha reportado un papel potencial de la IL-6 en la
supresin de la respuesta de las clulas T.
4.4.7.

FACTOR TRANSFORMADOR DE CRECIMIENTO TGF-B

Se ha implicado a esta citoquina antiinflamatoria en la supresin de

las clulas T en pacientes con tuberculosis.
La TGF-b est presente en las lesiones granulomatosas de estos
pacientes y es producida por monocitos humanos despus de la
estimulacin

con

M.

tuberculosis

olipoarabinomannann.

Se

ha

reportado que inhibe la respuesta de clulas T a M. tuberculosis y

tambin participa en la desactivacin del macrfago al inhibir la
produccin de NOS2 inducida por IFN-g. La regulacin de esta
citoquina es muy compleja y ocurre a varios niveles. No se ha
probado directamente el papel de la TGF-b in vivo en la proteccin o
patologa en la tuberculosis.
4.5. CLULAS T

26

M. tuberculosis es un ejemplo clsico de un patgeno para el cual la

respuesta protectora est basada en la inmunidad mediada por
clulas. Esto se debe principalmente a que el microorganismo vive
dentro de las clulas, usualmente los macrfagos. Para controlar y
eliminar la micobacteria se requiere por lo tanto de los mecanismos
efectores

de

las

clulas

T.

La

investigacin

se ha

enfocado

principalmente a la respuesta de las clulas T CD4 a la tuberculosis,

pero recientemente ha habido un inters creciente en las clulas T
CD8. En el modelo murino, a la semana de la infeccin por un M.
tuberculosis virulento, se eleva el nmero de clulas activadas T
CD4+ y T CD8+ en los ndulos linfticos que drenan a pulmn. Entre
dos a cuatro semanas posinfeccin ambos tipos de clulas T CD4+ y T
CD8+ migran a los pulmones y muestran un fenotipo memoria/efector
(CD44hi y CD45lo CD62L-); aproximadamente, 50% de estas clulas
son CD69+ 53. Esto indica que las clulas T activadas migran al sitio
de infeccin y que estn interactuando con las clulas presentadoras
de antgenos (APC). El granuloma tubrculoso contiene ambos tipos
de clulas T CD4 y T CD8 que probablemente tratan de contener la
infeccin dentro del granuloma y prevenir la activacin.
4.5.1. CLULAS T CD4
M. tuberculosis reside primariamente en una vacuola dentro del
macrfago. La presentacin de antgenos micobacterianos de tipo
antgenos de histocompatibilidad mayor (MHC) clase II a las clulas T
CD4+ es un resultado de la infeccin.
Se ha demostrado, sobre todo en pacientes con infeccin con VIH,
que la prdida de las clulas T CD4+ aumenta importantemente la
susceptibilidad a la tuberculosis aguda o de reactivacin. De hecho,
los sujetos VIH+ PPD+ tienen un riesgo anual de desarrollar
tuberculosis activa de 8-10%, en comparacin con el riesgo de por
vida de 10% en pacientes PPD+, VIH- 60.
Numerosos estudios indican que las clulas T CD4+ de sujetos
infectados producen IFN-g en respuesta a una amplia variedad de

26

antgenos micobacterianos. La funcin efectora principal de las

clulas T CD4 es la produccin de IFN-g y posiblemente de otras
citoquinas, suficientes para activar macrfagos, los cuales pueden
controlar o eliminar a los microorganismos intracelulares.
La mayora de los estudios se han orientado a la produccin del IFN-g
por las clulas T CD4+ en respuesta a los antgenos micobacterianos,
pero otras funciones de las clulas T CD4+ son probablemente
importantes en la respuesta protectora, la cual puede ser entendida
como un correlato de la inmunidad y como objetivo del diseo de
vacunas.
4.5.2. MOLCULAS PRESENTADORAS DE ANTGENOS MHC
CLASE- I, CLASE-II Y CD1
Se ha manejado que existe un papel de las clulas T CD4+ en activar
o madurar las clulas presentadoras de antgenos (APC) en varios
sistemas. La importancia de las clulas T CD4+ sobre la accin y
mantenimiento de las clulas T CD8 efectoras as como las funciones
de memoria han sido demostradas en modelos virales y pueden ser
dependientes de la interaccin CD40-CD40L entre las clulas CD4+ y
APC.
Estudios recientes sugieren la importancia de las clulas T CD4 en la
respuesta inmune a la tuberculosis. Es conocido el papel de las
clulas T CD4+ en el desarrollo de una
adecuada respuesta de las clulas B. Las clulas T CD4+ pueden
producir una multitud de citoquinas adems del IFN-g, incluyendo IL2. Es probable que la produccin de
citoquinas por clulas T C D4+ en un determinado momento o en
estrecha proximidad al macrfago o a otras clulas, sea importante
para controlar la infeccin. La lisis o apoptosis de clulas infectadas
por clulas T CD4+ puede tambin jugar un papel en el control de la
infeccin. Las clulas T CD4+ humanas pueden producir perforina y
granzima, aunque estas molculas parecen no participar en la muerte
bacteriana. Los efectos de la apoptosis inducida por TNF-a sobre la

26

viabilidad de M. tuberculosis en macrfagos humanos y de ratn es

controvertida; algunos estudios reportan nmeros reducidos de
bacterias dentro de los macrfagos despus de la apoptosis, y otros
indican que este mecanismo tiene escaso efecto antimicobacteriano.
Los

macrfagos

infectados

por

M.

tuberculosis

parecen

tener

disminuida su capacidad para presentar antgenos a las clulas T

CD4+, lo cual podra contribuir a la incapacidad
del husped para eliminar una infeccin persistente.
Un mecanismo por el cual la infeccin por M. tuberculosis podra
inhibir el reconocimiento de los macrfagos por las clulas T CD4+, es
rompiendo la regulacin de la expresin de las molculas MHC clase II
de la superficie celular.
Otro APC, la clula dendrtica, tiene constitutivamente altos niveles de
MHC clase II. La infeccin de estas clulas con M. tuberculosis no
resulta en una expresin reducida de MHC clase-II de la superficie
celular. Es por lo tanto, menos probable que la infeccin con M.
tuberculosis afecte la activacin de las clulas T CD4+, que es una
funcin primaria de las clulas dendrticas in vivo. Esto se apoya en el
hecho de una fuerte respuesta de clulas T CD4+ a la infeccin por M.
tuberculosis. Otro mecanismo mediante el cual la APC contribuye a la
estimulacin defectuosa de clulas T puede ser la produccin de
citoquinas, incluyendo TGF-b, IL-6 o IL-1. La produccin de estas
citoquinas por macrfagos infectados puede afectar directa o
indirectamente la proliferacin y funcin de clulas T. Se observa
claramente una respuesta sustancial de clulas T CD4+ en pacientes
infectados con M. tuberculosis. En resumen, lo inadecuado de esta
respuesta para la eliminacin de las bacterias puede ser parcialmente
a nivel del reconocimiento y activacin de los macrfagos infectados.
M. tuberculosis interfiere en la modulacin de presentacin de
antgenos para evitar la eliminacin por las clulas T.
4.5.3. CLULAS T CD8+

26

Aunque los bacilos de M. tuberculosis han sido observados en el

citoplasma, la mayora de los investigadores consideran que estos
microorganismos usualmente residen dentro de una vacuola. Ya que
la presentacin MHC clase-I es ms eficiente con los antgenos
citoplsmicos, el posible papel de las clulas T CD8+ en la respuesta
inmune a M. tuberculosis recibi poca atencin durante muchos aos.
Un obstculo en el estudio de clulas T CD8+ ha sido el aislar clulas
T CD8 citolticas (CTL) especficas de humanos infectados por M.
tuberculosis.
En aos recientes se aislaron clulas T CD8+ especficas para
antgenos micobacterianos de huspedes infectados o generados por
inmunizacin. Aunque se ha demostrado la presencia de estas
clulas, el reconocimiento de clulas infectadas con M. tuberculosis
por clulas T CD8+, el objetivo relevante in vivo, no ha sido
reportado. Ya que la activacin de respuestas CTL puede ocurrir en
clulas infectadas o en clulas dendrticas que captan fragmentos
apoptticos de macrfagos infectados, la mera presencia de clulas T
CD8+ especficas para un antgeno micobacteriano en un husped
infectado no demuestra que estas clulas puedan reconocer clulas
infectadas in vivo. Para ser efectivas las clulas T CD8+ necesitan
responder a macrfagos infectados o con secrecin de IFN-g, o con
respuestas citotxicas; por lo tanto, es necesario demostrar este
reconocimiento por las clulas T CD8+ especficas para un antgeno
micobacteriano definido.
Estudios recientes en ratones han demostrado que las clulas T CD8+
migran a los pulmones con una cintica similar a la de las clulas T
CD4+ despus de la infeccin tuberculosa. Estas clulas son capaces
de producir IFN-g, y lisar macrfagos infectados.
Las clulas T CD8+ en infecciones micobacterianas estn clsica o no
clsicamente restringidas.
4.5.3.1. CLULAS T CD8+ MHC CLASE I-RESTRINGIDAS

26

Las clulas T CD8+ MHC clase-I de ratn y clulas humanas

infectadas con M. tuberculosis o inmunizadas con BCG reconocen
varios antgenos incluyendo 38-kDa, 65-kDa (que se produce en gran
cantidad en condiciones negativas de cultivo, tales como la elevada
temperatura) y 19kDa.
Recientemente en humanos y, en lneas especficas de clulas T
CD8+ MHC clase-I-restringidas para tres antgenos diferentes, se
demostr que estas clulas reconocen macrfagos infectados y en
respuesta producen IFN-g y lisan las clulas. Aunque uno de los
antgenos identificados fue el Ag, una protena secretada, las otras
lneas

celulares

de

clulas

CD8+

reconocieron

antgenos

citoplsmicos. Los estudios que incluyen antgenos reconocidos por

clulas T CD8+ de huspedes infectados sin tuberculosis activa,
ofrecen candidatos atractivos para generacin de vacunas y apoyan
la nocin de que las respuestas de clulas T CD8+ as como de
clulas T CD4+, deben ser estimuladas para obtener una inmunidad
protectora.
Se desconocen los mecanismos mediante los cuales las protenas
micobacterianas ganan acceso a las molculas MHC clase-I. En
general, es necesario el acceso del antgeno al citoplasma celular
para su procesamiento y transporte a la luz del retculo endoplsmico
para la presentacin por las molculas MHC clase-I. Los bacilos en los
macrfagos se han encontrado fuera del fagosoma 4-5 das despus
de la infeccin, pero la presentacin de antgenos micobacterianos
por los macrfagos infectados a las clulas T CD8 pueden ocurrir tan
temprano como 12 horas despus de la infeccin, aunque el
reconocimiento del blanco-objetivo mejora con el tiempo. Dos
reportes ofrecen evidencia de un poro o fractura inducido por las
micobacterias en la membrana vesicular que rodea al bacilo y que
pudiera permitir al antgeno micobacteriano entrar al citoplasma de la
clula infectada.
4.5.3.2. CLULAS T CD8+ NO-CLSICAMENTE RESTRINGIDAS

26

Las molculas CD1 son molculas presentadoras de antgenos no

polimrficas; el Grupo-I de molculas CD1 incluyen CD1a, b y c,
mientras el Grupo II incluye CD1d. Las molculas CD1 tienen similitud
estructural con las molculas MHC clase-I, con un puente no
covalente de b2-microglobulina en ambas molculas. Sin embargo, el
puente de CD1 es mucho ms profundo y mucho ms hidrofbico que
las molculas MHC clases-I y II. Los CD1 presentan lpidos y
glicolpidos a las clulas T. Las clulas T CD1- restringidas son a
menudo CD4-8- o CD8+, pero un estudio reciente indic que CD1
podra

tambin

presentar

antgeno

las

clulas

CD4+.

Actualmente, hay evidencia de que un amplio repertorio de antgenos

puede ser reconocido por las
clulas T.
El

grupo

de

molculas

CD1

parecen

mostrar

diferentes

compartimentos de la clula para la presentacin de antgenos. CD1a

no tiene una seal de localizacin endosomal en su cola citoplsmica,
mientras que CD1b y CD1c s. CD1a ha sido localizado primariamente
en la membrana plasmtica y en los endosomas tempranos CD1b fue
encontrada

principalmente

en

el

endosoma

tardo,

en

los

fagolisosomas y en los compartimentos MHC clase II. En contraste,

aunque CD1c fue observado en los compartimentos endososomales,
ste fue mucho ms fuertemente expresado sobre la superficie
celular. Datos recientes indican que los lpidos de la micobacteria
dentro de los fagosomas pueden ser transportados y exportados de la
clula en una vescula endoctica y que sta a su vez puede ser
tomada por las clulas para la presentacin a los linfocitos T. Las
diferencias, en la localizacin de CD1 pueden ser importantes en
determinar cules antgenos lpidos son presentados por cada
molcula, y as, junto con la presentacin de las molculas MHC claseI y

II,

permitir

una

presentacin

completa

de los

antgenos

micobacterianos por las clulas T. Se necesita aclarar cul es el papel

de las clulas CD1- restringidas en la respuesta inmune innata y
adaptativa.

26

Un estudio reciente ofreci la primera evidencia de una respuesta de

memoria de las clulas T a un antgeno CD1-restringido en sujetos
PPD+ expuestos a M. tuberculosis. Los PBMC de estos sujetos
proliferaron a un glicolpido isoprenoide, en contraste a los PBMC de
sujetos PPD- y esta proliferacin fue inhibida por anticuerpos antiCD1c. Las funciones efectoras de clulas CD8+ CD1-restringidas
incluyeron la produccin de IFN-g y actividad citotxica, pero el
objetivo de estas clulas in vivo pudiera no ser los macrfagos. Las
molculas

CD1

se

encuentran

habitualmente

en

las

clulas

dendrticas
in vivo aunque un bajo nivel de expresin sobre los macrfagos puede
ser suficiente para permitir el reconocimiento de las clulas T CD1restringidas in vivo. Las clulas dendrticas presentes en los pulmones
pueden ser estimuladas por clulas CD1-restringidas en el granuloma
que pudieran tener un efecto sobre los macrfagos infectados.

FIGURA N 05 Procesamiento y localizacin intracelular de las protenas CD1 en

una clula presentadora de antgeno.

4.5.3.3. FUNCIONES EFECTORAS DE CLULAS T CD8+

Existen al parecer dos funciones efectoras primarias de las clulas T
CD8 en la tuberculosis, la lisis de clulas infectadas y la produccin de
citoquinas, principalmente de IFN-g.

26

Las contribuciones relativas de estas funciones en la infeccin son

desconocidas. El papel de este subgrupo celular en controlar o,
eliminar la infeccin es una pregunta importante con respecto al
diseo

de

una

vacunacin

efectiva

de

estrategias

inmunoteraputicas.
Se ha reportado que las clulas T CD8+ especficas para antgenos
antimicobacterianos de ratones y de humanos producen IFN-g. El
papel de IFN-g en las infecciones micobacterianas es la activacin
macrofgica y resulta probable que las clulas T CD8+ puedan
participar en esta funcin.
Sin embargo, a diferencia de las clulas T CD4+, la produccin
espontnea de IFN-g por las clulas T CD8+ es muy baja, sugiriendo
que la produccin de esta citoquina por las CD8 en los pulmones es
limitada. Esto podra ser debido a seales ineficaces para la
produccin de IFN-g por APC infectados en los pulmones.
La lisis de clulas blanco por las clulas CD8 puede ocurrir va
perforina y granzima o va Fas/FasL. La lisis mediada por perforina es
considerada un componente importante de la respuesta celular de
CD8 en las infecciones virales. No obstante, la presencia de clulas
lisadas

conteniendo

bacterias

vivas

capaces

de

sobrevivir

extracelularmente parece ser una contrarespuesta protectora.

4.5. MIGRACIN CELULAR Y FORMACIN DE GRANULOMA
Una respuesta inflamatoria exitosa del husped en contra de
microbios invasivos, requiere de una coordinacin precisa y muchos
elementos inmunolgicos. Un primer paso, es el reclutamiento de las
clulas intravasculares inmunes a la proximidad del foco infeccioso y
preparar la extravasacin.
sta es controlada por molculas de adhesin y las citoquinas.
Las quimioquinas contribuyen a la migracin celular y localizacin, as
como al efecto de maduracin y diferenciacin de las respuestas de
clulas T.

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5. ANEXOS

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6. REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS
Leonardo Fainboim y Jorge Geffner (2005), Introduccin a la
Inmunologa Humana. Editorial Mdica Panamericana.

Adrin Rabinovich (2004). Inmunopatologa Molecular: Nuevas

Fronteras de la Medicina. Un nexo entre la investigacin biomdica y
la prctica clnica. Editorial Mdica Panamericana.

Rogelio Hernndez Pando, Hctor Orozco E., Diana Aguilar L, Fernando

Lpez Casillas y Graham Rook. (Mensaje bioqumico Vol. XXVIII.2004).
Inmunopatologa de la tuberculosis pulmonar experimental.

Ma. Cecilia Eugenia Garca-Sancho Figueroa. Rev. Inst NAl Enf Resp
Mex. (Volumen 14-nmero2. 2001). Respuesta immune a la infeccin
por Mycobacterium tuberculosis. Una revisin de la literatura.

26