CAUSAS GENTICAS La patognesis de la enfermedad puede determinarse

por alteraciones a nivel del complejo trimolecular, constituido por un

antgeno putativo, el receptor de linfocitos T (TcR) y el Complejo Mayor de
Histocompatibilidad (MHC). La carga gentica se ve influenciada por la
interaccin de numerosos sistemas genticos, como son los genes de los
sistemas PTPN22 y MHC.
1. Antigeno putativo (un autoantigeno)
2. Receptor de linfocito T(TcR)
El timo es el principal sitio de T diferenciacin de los linfocitos y el
desarrollo. Es completamente funcional en el nacimiento y se somete a la
involucin progresiva a lo largo del proceso de envejecimiento. La afluencia
persistente de las clulas T del timo a la periferia es un mecanismo
importante para regular la homeostasis de las clulas T, para mantener la
diversidad de clulas T, y para controlar la expansin de clulas T autoreactivas. La cantidad de emigrantes tmicos recientes en la sangre
perifrica puede ser estimado por la medicin de los crculos de escisin del
receptor de clulas T (TRECs) en las clulas T perifricas. TRECs son
circulares fragmentos de ADN episomal generados durante reordenacin de
receptores de clulas T en el timo. TRECs son estables, no duplican durante
la divisin celular, y por lo tanto, se diluyen a lo largo de la proliferacin de
clulas. Niveles de TREC son altos en las clulas de sangre de cordn y en
los recin nacidos sanos. A lo largo de la infancia hay una disminucin leve y
progresiva en el recuento TREC y este descenso se hace ms pronunciada
con el inicio de la pubertad o la edad adulta temprana; la decadencia de los
recuentos de TREC progresa a lo largo de la vida y los ancianos presentan
recuentos de TREC muy bajos. Disminucin del nmero de TREC se
informaron en la AIJ poliarticular (RF) puede ser indicativo de la involucin
del timo prematura en esta enfermedad y puede resultar en considerable
alteracin en la homeostasis de las clulas T
3. loci HLA y loci no HLA, que incluyen CTLA4, STAT4, y PTPN22
HLA

Ciertos alelos HLA-DRB1 que codifican el eptopo compartido (secuencia de

aminocidos consenso en las posiciones 70 a 74 en la subunidad 1 de la
molcula HLA DR) se asocia fuertemente con el riesgo de la AIJ.
En un estudio reciente la posicin de aminocido 11 de HLA-DR1 mostr
la asociacin ms fuerte (p <1 10 -581), con valina o leucina que confiere
un alto riesgo de enfermedad. Aminocidos HLA-DR1 en las posiciones 71 y
74 tambin se asociaron con AR. Despus del acondicionamiento de las
posiciones se observ 11, 71 y 74, ninguna asociacin residual a otros
aminocidos HLA-DR1. Los aminocidos en la posicin 9 en HLA-B y HLADP1 tambin demostraron asociacin despus del acondicionamiento en
estos aminocidos y los que estn en las posiciones 11, 71 y 74 en HLADR1, no haba seales residuales de asociacin a travs de la MHC, lo que
sugiere que la asociacin entre MHC y el riesgo de la AR puede ser casi
completamente explicada por estas cinco posiciones. Curiosamente, DRB1

alelos de susceptibilidad no se comparten entre JIA y RA y de hecho, DRB1 *

04: 01 que contiene una valina en el aminocido 11 es protectora en la
AIJ. Riesgo gentico Mapeo fino en toda la regin HLA en el nivel de
aminocidos puede proporcionar pistas importantes para la comprensin de
los antgenos que desencadenan la enfermedad potencialmente en
individuos susceptibles y conducen a una mejor comprensin de la AIJ
etiologa.
Otro hallazgo temprano incluye una asociacin con una variante de HLA-DP2
que cuando se combina con HLA-DR3, DR5 (DR11), o DR6 (DR13) dio un
mayor nivel de riesgo, pero no cuando se combina con HLA-DR8. Esto
sugiri que los genes de ambos loci estn implicados en la generacin de
predisposicin a la enfermedad. Otros, incluyendo HLA-B27 y HLA-DR4 de
alelos, se asocian con la proteccin temprana en la vida, pero aumentan el
riesgo para la enfermedad ms tarde en la infancia. Participacin Clase I
tambin se ha demostrado, con evidencia de asociacin de HLA-A2 en AIJ
Pauciarticular y factor reumatoide (RF) subconjuntos poliarticular negativos
al de AIJ.
Loci de riesgo se puede asignarse a las regiones de codificacin de
protenas (2% del genoma) y afectar a la funcin de protenas mediante la
alteracin de secuencia de la protena, la tasa de traduccin, o corte y
empalme alternativo de los exones, es ms probable que las variantes
funcionales, situados en regiones no codificantes del genoma. Variantes no
codificantes pueden afectar a elementos reguladores, arquitectura de la
cromatina o de ARN no codificante (ncRNA) y modulan la expresin gnica
en una, de manera estado de enfermedad especfico de tejido. Loci de
riesgo AIJ se encuentran ms comnmente en las regiones no codificantes
del genoma y pueden alterar el epigenoma.
- Se encontr metilacin reducida en la regin reguladora AIJ IL-32, lo
que puede repercutir en la conmutacin isoforma (IL-32 a la
conmutacin de la IL-32 se asoci con una reduccin de la
inflamacin crnica en los pacientes con AIJ)
- Hay muchos tipos de NcRNA (ARN no codificante) incluyendo lncRNA
(> 200 nucletidos de largo) y microARN (aprox. 22 nucletidos de
largo). lncRNA interactuar con los reguladores de la cromatina para
guiarlos a la cromatina mientras que la funcin de miRNAs como
represores posterior a la transcripcin. ncRNAs media la expresin de
genes de una manera dependiente de la secuencia. Los datos de una
cohorte de 150 artritis (ERA) de los pacientes relacionados con
entesitis demostraron que la susceptibilidad a la enfermedad se
asoci con miRNA-146a y un polimorfismo en el gen diana
IRAK1. Dado el ambiente hipxico reportado en la articulacin de la
AIJ, miRNAs hipoxia inducida podran ser jugadores importantes en la
regulacin de la expresin gnica AIJ. Por ejemplo, el regulado por la
hipoxia microRNA miR-210 regula negativamente la va Th17 que
tiene papeles patognicos en la articulacin de la JIA .Adems de la
AR, disminucin de la expresin de miR-146a y miR-155 se han
encontrado para contribuir a un fenotipo Treg anormal.
- la variante ocasional puede afectar factor de transcripcin (TF) de
unin mediante la creacin o destruccin de sitios cannicos de unin
a TF que conducen a la expresin gnica alterada

Adems de confirmar los loci 3 que haban sido previamente asociado a

niveles de todo el genoma de importancia (HLA, PTPN22, PTPN2), se
identificaron 14 nuevos loci, incluyendo IL-2 miembros de la va IL2RA,
IL2RB, IL2-IL21 y loci relacionados, sh2b3 y STAT4, poniendo de relieve la
importancia de la IL-2 va en la AIJ patognesis. Adems 11 loci fueron
encontrados en los niveles de significacin sugerentes. De las 17 regiones
del genoma que alcanzaron gran importancia, los patrones de desequilibrio
de ligamiento y la anotacin funcional proporcionan una fuerte evidencia
para localizar la seal a un solo gen en 8 loci. Muchos de los loci se
comparten con otra enfermedad autoinmune. Por lo tanto, el consorcio AIJ
Immunochip ha demostrado los beneficios de la colaboracin internacional
mediante la identificacin con xito un gran nmero de variantes que
predisponen a las formas ms comunes de la AIJ
No HLA

PTPN22: Este gen codifica un miembro de la clase no receptor 4 subfamilia

de la familia de la protena fosfatasa-tirosina. La protena codificada es una
fosfatasa intracelular-linfoide especfico que se asocia con la protena
adaptador molecular CBL y pueden estar implicados en la regulacin de la
funcin CBL en la va de sealizacin del receptor de clulas T.
Se han identificado una serie de loci de susceptibilidad, que incluye el gen
que codifica la protena tirosina fosfatasa de tipo no receptor 22 (PTPN22).
El PTPN22 polimorfismo de un solo nucletido (SNP) rs2476601 codifica una
sustitucin de arginina (R) para el triptfano (W) en la posicin 620 (R620W)
de la protena, y tiene la asociacin ms fuerte con demostrado JIA fuera de
la regin HLA. rs2476601 PTPN22 es ampliamente reconocida como un
importante factor de riesgo de autoinmunidad, y se ha asociado con muchas
otras enfermedades autoinmunes, como la artritis reumatoide, la diabetes
tipo 1 y el lupus eritematoso sistmico.
Algunos estudios mencionan una posible interaccin del gen PTPN22
(C1858T) con el MHC/HLA-DRB1* y de estos con el medio ambiente como
caractersticas dominantes comunes en el desarrollo de la artritis
reumatoide y artritis idioptica juvenil poliarticular. El gen PTPN22 codifica la
fosfatasa linfoide de la tirosina, la cual es una protena con una funcin
potencial en regulacin de umbrales para activacin de los linfocitos B y T,
de ah la hiptesis de una posible interaccin entre ellas Se ha propuesto
que el polimorfismo PTPN22 (C1858T) est asociado con susceptibilidad por
una falta de supresin para las clulas de T autorreactivas, lo cual
predispone a autoinmunidad. La variacin en el gen podra, por lo tanto,
predisponer a AR, creando un ambiente permisivo para una alteracin de la
inmunomodulacin y una respuesta hacia las propias protenas
El loci no HLA se basan en el genotipado de SNPs comunes (alelo menor
frecuencia 0,05), por lo general slo explican una pequea fraccin de la
heredabilidad de la enfermedad. Esto es especialmente cierto para la AIJ,
donde 28 loci asociados explican alrededor del 18% del riesgo de
enfermedad

Muchas enfermedades autoinmunes se producen con ms frecuencia en las

mujeres que en los hombres, pero la razn de este sesgo sigue siendo difcil
de alcanzar. En general, la AIJ es ms comn en las mujeres. Sin embargo,
JIA abarca siete clnicamente y fenotpicamente subtipos heterogneos y las
relaciones sexuales reportados difieren en subtipo. Hay evidencias que
sugieren que el efecto de los factores genticos en el riesgo de la
enfermedad puede ser influenciado por el sexo. Dimas et al. Encontr que el
12-15% de la expresin del gen autosmico loci de rasgos cuantitativos se
presentan dimorfismo sexual, y estas diferencias especficas de sexo en la
regulacin de genes es probable que tengan efectos especficos del sexo
sobre la enfermedad. Las hormonas sexuales se sabe que influyen
directamente en el sistema inmune, y puede mediar en el riesgo de
enfermedad especfico del sexo.
Aparte de HLA y PTPN22 , la otra asociacin gentica es PTPN2 , que
como PTPN22 codifica una protena tirosina fosfatasa implicada en la
regulacin de clulas T. Existe una asociacin entre polimorfismos
en PTPN2 y AIJ oligoarticular y AIJ poliarticular FR negativo. Otros nuevos
polimorfismos identificados en este estudio eran mutaciones en el 6
conservada oligomrica golgi ( COG6 gen) y polimorfismos en la
angiopoyetina-1 ( ANGPT1 gen).
Ambos COG6 y ANGTP1 polimorfismos
enfermedades autoinmunes

se

han

asociado

con

otras

El gen que codifica el transductor de seal y activador del factor de

transcripcin 4 (STAT 4) tambin est fuertemente asociada con AIJ. STAT4
se cree que desempean un papel importante en la diferenciacin de
clulas T. Se relacion una asociacin de la sustitucin G T en el intrn 3
deSTAT4 (rs7574865) con AIJ.
IL2RA que codifica la alfa del receptor de interleucina (tambin conocido
como CD25) es otro gen con fuertes asociaciones con RA y otras
enfermedades autoinmunes, as como JIA. Este es un gen interesante para
AIJ patognesis debido al papel de la interleucina 2 en la promocin de la
inflamacin en la enfermedad autoinmune a travs de la unin al receptor
IL2. El TRAF1-C5 locus en el cromosoma 9, que es un factor de riesgo bien
descrito para la AR, tambin se ha asociado con AIJ en casos y controles y
los estudios GWAS. TRAF1 codifica el factor de necrosis tumoral receptor del
factor asociado 1, un regulador en el va de TNF.
VTCN1 codifica una molcula coestimuladora, B7-H1, expresada en T
activado y clulas B, monocitos y clulas dendrticas y que pueden
desempear un papel en la inhibicin de las clulas T y la atenuacin de la
respuesta inflamatoria.
Factor inhibidor de la migracin de macrfagos (MIF) es una protena que es
un cofactor en la activacin de clulas T y promueve la actividad proinflamatoria incluyen la secrecin de citocinas pro-inflamatorias. Los
polimorfismos en el MIF gen se han asociado con diversas formas de AIJ
incluyendo AIJ oligoarticular y poliarticular FR negativo AIJ
Los genes que pueden ser protectores contra la JIA tambin se han sido
identificados. CCR5 es una quimiocina que recluta clulas T colaboradoras
de la membrana sinovial, la promocin de la sinovitis y la inflamacin de las

articulaciones. Sinovial clulas T de pacientes con AIJ / RA expresan altos

niveles del receptor de quimiocinas CCR5. Una deleccin de 32 pb en el gen
que codifica CCR5 se ha implicado en la proteccin contra la AIJ.