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Acciones sistema inmune

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Categora: Sin categora

Escrito por J.M. Lozano, B. Manzanares, R. Tarazona y J.E. Molina
El sistema inmune efector est formado por clulas
inmunocompetentes que estn especializadas en reconocer y
destruir otras clulas consideradas como extraas
y
microorganismos patgenos. De esta manera el sistema inmune
nos defiende de clulas infectadas por virus, clulas que han
perdido los caracteres de identidad propia, clulas tumorales o
microorganismos patgenos que nos invaden. Entre las clulas
que poseen esta funcin ltica/destructora (citotxcia) destacan:

Linfocitos T citotxicos (CTL ).

Clulas asesinas naturales (NK).

Macrfagos y neutrfilos.
Lisis por linfocitos T citotxicos

Los linfocitos T citotxicos (CTL) poseen una gran eficacia

citoltica. La lisis se inicia con el reconocimiento y adhesin de la
clula diana a lisar. Prosigue con la activacin celular conducente a
la preparacin de las estructuras lticas y el proceso destructor
(citoltico) propiamente dicho, en el que se producen una serie de cambios en las clulas blanco que conllevan
su destruccin (Figura: Fases citotoxicidad).
Reconocimiento de CTLs
El proceso de reconocimiento y adherencia entre las CTLs y las clulas blanco es sustancial. En primer lugar, es
necesaria la unin del complejo TCR/CD3 dela CTL con sus ligandos HLA clase I y el pptido correspondiente en
la clula diana. Adems, se requiere la presencia de molculas CD28 y sus ligandos CD80, que proporcionarn el
coestmulo necesario para el inicio de la transduccin de seales. Molculas de adhesin, tales como el LFA-1 y
su ligando, se encargan de estabilizar el contacto intercelular al unirse a sus ligandos en la superficie de la clula
diana. Tambien es necesario un incremento del nmero de receptores de citocinas, especialmente de la IL-2 que
propiciar el apoyo necesario para la proliferacin celular (Figura: Lisis CTL/NK).
Activacin de CTLs
Posteriormente a las interacciones celulares indicadas, se
produce la activacin de las clulas CTLs que se hacen
evidentes en mltiples modificaciones aparecidas en ellas.
Entre stas destacan:
1. La reorganizacin del citoesqueleto, con localizacin del
centro organizador de microtbulos (MTOC) y de los
centriolos prximos a la zona de contacto intercelular.
2. La polarizacin del aparato de Golgi y de los grnulos de
secrecin en la misma zona.
3. Fusin de los grnulos con la membrana plasmtica,
que permitir la posterior exocitosis de su contenido al
espacio intercelular.
4. La secrecin de ciertas citocinas, particularmente

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IFN-gamma y TNF-alfa que son importantes mediadores de la citotoxicidad.

5. Facilitacin de la expresin de la molcula Fas ligando (FasL) en las clulas efectoras. Esto permitir
que despus sea posible su unin con las molculas Fas presentes en las clulas diana, lo que posibilita
el desarrollo del proceso ltico que estudiaremos a continuacin.
Fase ltica de CTLs
En esta fase trataremos los fenmenos lticos utilizados por las celas CTL, que en su esencia son los mismos
que los que utilizan las clulas NK. Esta accin es compleja, tanto para clulas T como para las NK y requiere
un estricto control, puesto que un error en ello podra conducir a la destruccin de las propias clulas del
organismo, lo que sera indeseable y catico. En este proceso destaca la liberacin de factores
ltico/citotxicos, tales como perforina y granzimas, de los grnulos donde se encuentran almacenados.
La consecuencia de este proceso es la muerte de la clula blanco,
por un mecanismo que implica dao de la membrana celular con
aparicin de poros y el subsiguiente desequilibrio electroltico. A
este proceso se le ha venido denominando muerte celular por
necrosis. (Figura: Necrosis y apoptosis).
En el inicio de este proceso ltico interviene, ademas de las
molculas TCR y sus ligandos (HLA + Ag) y la pareja B7 y CD28,
el ligando FAS (FASL) muy abundante en la membrana de las
clulas efectoras despus de su activacin. Este ligando interacta
con las molculas FAS de la clula blanco,iniciando una va ltica
de gran importancia.
Finalmente, el proceso conduce a la muerte celular por un
mecanismo conocido como apoptosis, que se caracteriza por la ruptura del DNA de las clulas blanco en
mltiples fragmentos.
Accin de la perforina y granzima
Tanto las molculas de perforina como de granzima, se encuentran almacenadas en grnulos de donde sern
liberados cuando se desarrollen los procesos proteolticos. Los grnulos son estructuras con un ncleo
electrodenso y poseen pH cido. Cuando se produce la activacin de las clulas efectoras (CT o NK), estos
grnulos salen del linfocito y vierten en la membrana de la clula diana su contenido, tanto de granzima como
de perforina.
La perforina acta produciendo
poros en la membrana de la clula
blanco, similar a lo que ocurre como
consecuencia de la accin del
sistema del complemento a travs
del complejo de ataque a la
membrana (MAC). Estos poros
posibilitan la entrada en la clula
blanco de la granzima y de otros
muchos componentes moleculares.
Este fenmeno puede medirse in
vitro por la liberacin del istopo
51

Cr, con el que previamente se

marcan las clulas diana en el
laboratorio, para estudiar estos
procesos.

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Como Granzima, se conocen ciertos

componentes, todos ellos con actividad serina esterasa, que se encuentran especficamente en los grnulos de
los linfocitos citotxicos. Como perforina o protena formadora de poros (PFP) se conocen unas molculas que
se localizan en los grnulos, y que presentan la propiedad de interaccionar con fosfolpidos de la membrana
plasmtica. Cuando se produce (como consecuencia de la activacin celular) la liberacin del contenido de los
grnulos de los linfocitos citotxicos sobre la membrana plasmtica de la clula diana, la perforina entra en
contacto con el calcio intercelular y polimeriza.
La polimerizacin de varias subunidades de perforina forma estructuras tubulares, identificables por microscopa
electrnica, que constituyen canales y aumentan la permeabilidad de la membrana plasmtica. Estos poros
formados por la perforina hacen que la clula diana sea incapaz de regular los la concentracin inica,
produciendo un desequilibrio osmtico que conduce a su lisis.
Por estos poros penetra tambin la granzima en las clulas diana, ejerciendo as su efecto citotxico. Tambin
en este proceso citoltico intervienen el TNF y y el IFN-. (Figura: Citotoxicidad CTL)
Accin del Fas y FasL
Desde los estudios de Russell se sabe que en las clulas
diana, en el proceso de lisis celular, se produce una
degradacin del ADN en mltiples fragmentos antes,
incluso, de que ocurra la permeabilizacin de la membrana
plasmtica.
En funcin de estos datos se propuso que en el proceso
citotxico se produce la activacin de endonucleasas de la
propia
clula
diana,
por
un
mecanismo
denominado apoptosis.
Este proceso de apoptosis consta de dos fases:
1-Una fase primera en la que la clula se programa para
morir, activndose las enzimas proteolticas encargadas del
proceso,
denominadas
caspasas.
La
protena
transmembrana, Fas, una vez se ha unido su ligando FasL, interacta con un factor intermedio denominado FADD
(factor associated death domain) activando el complejo cisteinil-aspartato proteasas (caspasas). De igual manera
interviene el TNF, que al interactuar con el TNFR-1, participa tambin activando las caspasas. Se han descrito 11
caspasas en clulas humanas que provocan una degradacin proteica bien definida hasta llegar a los cuerpos
apoptticos. Algunas caspasas son "iniciadoras" y otras son "efectoras" del proceso cataltico, actuando sobre
otras protenas directamente responsables de la fragmentacin del ADN, las endonucleasas. Mientras el Fas no
est unido a su ligando, esta va permanece inactiva.
2-La puesta en marcha de la va de las caspasas culmina
con el fraccionamiento del DNA y muerte celular en un
proceso que se denomina muerte por apoptosis (Figura:
Apoptosis por CTL). En el ncleo se degrada el ADN y se
hacen visibles condensaciones de cromatina nuclear,
formndose aglomeraciones que se desplazan hacia la
superficie de la membrana nuclear. La muerte celular se
produce despus de grandes alteraciones nucleares, de la
membrana plasmtica y de las mitocondrias.
Una vez han muerto las clulas, stas sonreconocidas
como clulas seriamente deterioradas, siendo fagocitadas
por los macrfagos que actan como clulas limpiadoras
del organismo, reconociendolas de manera inespecfica.

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Fase ltica de NK
Efectivamente, la lisis mediada por las clulas NK puede
ser de dos formas en cuanto al sistema de
reconocimiento utilizado. Una, es aquella en la que la clula blanco es reconocida de manera indirecta por
receptores Fc y de complemento, que a su vez son las estructuras que identifican la clula blanco. La otra
forma, es por reconocimiento no directo en el que participan receptores especializados que pueden ser de tipo
activador o inhibidor.
Aunque las clulas NK no expresan receptores de clula T
especficos de antgeno (TCR), s poseen otro tipo de receptores
no especficos de HLA. Las clulas NK utilizan diversos receptores
para reconocer a las clulas blanco, tal y como hemos visto en el
captulo dedicado a las clulas NK. Entre estos receptores
destacan los FcR (CD16) presentes en su membrana celular, que
reconocen la fraccin constante (Fc) de las inmunoglobulinas y
ciertos receptores de activacin o inhibicin. Estos receptores son
especficos de las clulas NK y tienen como ligando molculas de
histocompatibilidad clase I a las cuales se unen pero de manera
inespecfica.
En cualquier caso, el reconocimiento de las clulas blanco por las
clulas NK, no est restringido por las molculas HLA. Por otra
parte, tambin es de destacar que a diferencia de las CTL, las clulas NK no guardan recuerdo de
acontecimientos anteriores y por tanto no se generan clulas memoria de tipo NK. Sin embargo, las clulas NK
destruyen clulas tumorales e infectadas por virus mediante procesos similares a los que ejercen los linfocitos T
citotxicos.
Las clulas NK poseen mltiples grnulos que incluyen
perforina y granzimas y, adems, poseen FasL en su superficie,
con lo que inducen con facilidad la muerte de clulas blanco
que poseen Fas. A diferencia de los CTL, que requieren
activarse antes de la aparicin de grnulos, las clulas NK
siempre tienen grnulos en su citoplasma aunque stos poseen
mayor actividad cuando estas clulas son activadas con IL-2, en
cuyo caso se les denomina clulas activada por IL-2 (LAK).
Lisis por clulas NKT
A pesar de que las clulas NKT expresan TCR, ste no reconoce
pptidos, sino que reconoce glucolpidos presentados por las
molculas CD1, son unas molculas de histocompatibilidad no
clsica. Estas clulas expresan ciertos marcadores propios de
NK, entre ellos el conocido como CD161. En definitiva, estas
clulas, aunque se encuentran en muy bajas cantidades en el
organismo, parece ser que poseen una maquinaria citoltica muy
eficiente.
Lisis por monocitos y macrfagos
Los macrfagos poseen capacidad de destruir microorganismos y clulas extraas o propias alteradas.
Intervienen especialmente como parte de la respuesta inmune innata y tambin colaboran en el inicio de la
respuesta inmune adaptativa presentando pptidos y produciendo citocinas relevantes.
Para desarrollar sus efectos lticos, los macrfagos poseen receptores
especializados en el reconocimiento de microorganismos y clulas, y una

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maquinaria especializada en su destruccin. Adems poseen receptores

de citocinas, entre los que destacan el receptor de IFN-gamma.
A continuacin, veremos cmo se llevan a cabo los procesos de
reconocimiento, activacin y lisis mediados por los macrfagos y qu
comparten con los neutrfilos en sus aspectos esenciales (Figura:
Fagocitosis).
Proceso de reconocimiento por macrfagos
Los macrfagos y neutrfilos reconocen las sustancias extraas,
principalmente
microorganismos, mediante una gran variedad
de receptores. Entre estos receptores destaca un grupo de receptores
iniciadores de la fagocitosis (RIF) que se caracterizan por reconcer el
extremo Fc de las Igs (FcR CD16) o ciertos componentes derivados de
la activacin del complemento (CRs). Adems estas clualas poseen un grupo de receptores, conocidos como
patrones moleculares asociados a patgenos (PAMPs), que se caracterizan por identificar un alto nmero
de molculas presentes, todas ellas, en la mayora de los patgenos pero no en los tejidos propios del
individuo. A continuacin, veremos algunos aspectos especficos de estos receptores.
Receptores iniciadores de la opsonizacin y fagocitosis.
De los receptores Fc (FcR) destacan los FcRI y FcRIII que
se caracterizan por reconocer con alta afinidad el extremo
Fc de las inmunoglobulinas. Entre los receptores del
complemento (CR) destacan CR1, CR2, CR3 y CR4, que
se caracterizan por reconocer los fragmentos activados
derivados de la degradacin del complemento, C3 (C3b) y
sus productos de escisin proteolticos, C3b1, C3d y C3dg
rspectivamente.
Receptores de PAMPs
Estos receptores no estn sometidos a los procesos de
reordenamiento de segmentos gnicos como ocurre con las
inmunoglobulinas y el TCR. De esta manera, todos los macrfagos exhiben los mismos receptores, todos con
capacidad de reconocer los patrones moleculares asociados a patgenos (PAMPs) presentes en la mayora de
los microorganismos.
Esto permite a todos y cada uno de los macrfagos, tener la
posibilidad de reconocer de manera universal a los
microorganismos, lo que representa un mecanismo muy
eficiente y rpido de defensa. Sin embargo, los macrfagos
carecen de memoria inmunolgica y no pueden mejorar su
respuesta tras un segundo contacto con el mismo
patgeno. Entre estos receptores destacan: receptores tipo
TOLL, receptores depuradores o scavenger" y receptores
lectina tipo C.
Receptores tipo Toll.
Similares a los Toll-like receptor (TLRs), se encuentran en
monocitos, neutrfilos y clulas dendrticas y por reconocer las
estructurasPAMPs, poseen la capacidad de unirse a una gran
variedad de microroganismos (Figura: Activacin Toll).
Se han identificado hasta el momento diez tipos,

que se

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diferencian por reconocer diferentes estructuras dentro de

PAMPS (Tabla: Receptores tipo toll en mamferos).
Receptores depuradores. De las estructuras PAMPs que reconocen destacanan los lipopolisacaridos y ciertos
polirribonucletidos presentes en una gran variabilidad de bacterias (Figura: Receptores depuradores).
Receptores de lectina tipo C. Estos receptores se caracterizan por el reconocimiento de hidratos de carbono
presentes en la superficie de la gran mayora de microorganismos. Especficamente reconocen residuos
de manosa, galactosa y otros.
Activacin de macrfagos
Todos los receptores de los macrfagos anteriormente estudiados se unen a sus ligandos, inicindose
el
proceso de fosforilacin de la cola citoplasmtica de muchos de ellos con lo que se activa la cascada de
segundos mensajeros en los macrfagos.
Por ejemplo, en el caso de los
receptores tipo Toll, se producir la
activacin predominante de NF-kB,
que como se sabe acta sobre los
genes controladores de la sntesis
de IL-1, IL-12 y TNF, receptores de
citocinas,
molculas
de
histocompatibilidad y la mayora de
los elementos que participan en la
lisis
de
microorganismos
patgenos.
(Figura:
Activacin
macrfagos).
Cabe destacar que este proceso de
activacin suele presentarse en los
focos inflamatorios formando parte
de la respuesta innata y que adems sirve de estmulo para el inicio de la respuesta adaptativa, al ser los
macrfagos unos excelentes presentadores de antgenos a los linfocitos T.
Proceso ltico de macrfagos
Una vez que los receptores presentes en macrfagos y neutrfilos reconocen a los patgenos, se inicia un
proceso de activacin del macrfago que conduce a la interiorizacin de los microorganismos mediante un
proceso conocido como fagocitosis (Figura: Lisis macrfagos).
La fagocitosis se inicia cuando, despus de unirse los macrfagos a los microorganismos, en la membana de
los macrfagos se produce la polarizacin de actina de la zona subyacente al sitio de contacto, lo que conduce
a la aparicin de pseudpodos que envuelven al microorganismo y lo introducen en el interior celular formando
una vacuola o fagosoma. Posteriormente, los microrganismos sern destruidos, para lo cual los fagosomas se
fusionarn con los lisosomas presentes en el interior celular y se formarn los fagolisosomas, donde los
componentes lticos de los lisosomas son vertidos sobre los microorganismos para su destruccin.
Mediadores de lisis en macrfagos
En el proceso de destruccin de las sutancias extraas, por ejemplo patgenos, en los fagosomas de los
macrfagos y tambin de los neutrfilos, intervienen dos sistemas de distinta naturaleza. Uno, mediado por
sustancias dependientes de la produccin de derivados del oxgeno, son los intermediarios reactivos de
oxgeno (IRO) y el otro, mediado por susantancias independientes del oxgeno, como son ciertas enzimas y
componentes con actividad bactericida.

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Mediadores dependientes de Oxgeno.

Los mediadores dependientes de oxgeno se inician por la enzima NADPH oxidasa presente en la membrana de
2

los fagosomas, que actuando sobre el oxgeno lo transforma en anin superxido, (O ) . ste puede dar lugar a
la formacin de perxido de hidrgeno, anin hipoclorito y radicales hidroxilo. Estos productos que se forman
como consecuencia de la explosin respiratoria iniciada poseen todos ellos una gran capacidad txica. As el
propio anin superxido y el H O son agentes con gran poder bactericida, proceso en el que est implicada la
2 2

mieloperoxidasa, enzima que en presencia de iones haluro convierte el H O en cido hipohalrico. Como el
2 2

cloruro es el haluro ms abundante en los sistemas biolgicos, se produce cido hipoclroso, que es un agente
bactericida muy potente (Figura: Explosin respiratoria).
El H O se puede reducir, dando lugar al radical hidroxilo (OH-) que es altamente txico. En el caso de que por
2 2

ejemplo el H O salga fuera del fagosoma, puede causar dao celular de importancia si no es destruido por una
2 2

enzima citoplasmtica llamada glutatin peroxidasa.

Las mutaciones en cualquiera de los genes que codifican a
los componentes de NADPH oxidasa dan origen a una
patologa conocida como enfermedad granulomatosa
crnica (ver figura nio), caracterizada por la incapacidad
de los fagocitos para producir anin superxido. Ello se
asocia con infecciones bacterianas y micticas recurrentes,
que pueden causar la muerte del paciente si no se instaura a
tiempo el tratamiento adecuado
Mediadores independientes de oxgeno.
Adems de los mediadores dependientes de oxgeno antes
indicados, los macrfagos producen intermediarios
reactivos del nitrgeno. Entre ellos destaca el xido ntrico
(NO) formado por la intervencin de la enzima sintetasa
inducible de xido ntrico (NOSi) que se activa como
respuesta a productos bacterianos, principalmente cuando
acta el IFN-gamma. En el interior de los fagosomas el xido ntrico puede combinarse con el perxido de
hidrgeno o con superxidos generando peroxidontritos que poseen una gran capacidad destructiva de
microorganismos patgenos.
Adems de estos mediadores, tanto de macrfagos como de neutrfilos, se pueden producir y secretar tambin
TNF-alfa e incluso ciertas metaloproteinasas y lisozimas, todos ellos de gran capacidad ltica.
En resumen, son numerosos y muy variados los mecanismos microbicidas utilizados por macrfagos y por
neutrfilos. Bsicamente, tras contactar los microorganismos con los macrfagos o con neutrfilos, son
reconocidos por los sus receptores presentes en la membrana, fagocitados y destruidos con la intervencin de
mediadores dependientes o independientes del oxgeno.

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