II Patologia Celular

Patologa celular II: Adaptaciones,
acumulaciones intracelulares
y envejecimiento celular
ADAPTACIONES CELULARESACUMULACIONES
DEL CRECIMIENTO Y
INTRACELULARES
DIFERENCIACIN
HIPERPLASIA
LPIDOS
GLUCGENO
PIGMENTOS
Cronologa del proceso
Hiperplasia fisiolgica
Hiperplasia patolgica
CALCIFICACIN
PATOLGICA
Acontecimientos metablicos
Lesin gentica
Calcificacin distrfica
Calcificacin metastsi
Envegecimineto
Cambio hialino
Conclusiones
HIPERTROFIA
ATROFIA
METAPLASIA
Esteatosis (cambio graso)
Colesterol y
Esteres de colesterol
PROTENAS
Defectos en el plegamiento
de las protenas
ENVEJECIMIENTO CELULAR
En el Captulo 1 se han expuesto las caractersticas morfolgicas y los mecanismos de la lesin celular reversible y de la
muerte celular. Sin embargo, como ya se ha sealado, las clulas pueden responder a estmulos fisiolgicos excesivos o a
estmulos patolgicos desarrollando diversas adaptaciones celulares fisiolgicas y morfolgicas. En estas respuestas celulares de adaptacin, las clulas alcanzan un nuevo, aunque alterado, estado de equilibrio preservando la viabilidad de la
propia clula y modulando su funcin como respuesta a esos estmulos. Algunas de estas adaptaciones implican cambios
en el crecimiento, tamao o diferenciacin de la clula, cono ocurre en la hiperplasia, que representa un incremento en el
nmero de clulas: en la hipertrofia, que consiste en un aumento del tamao de la clula: en la atrofia, en la que se produce
una disminucin del tamao y la funcin de las clulas, y en la metaplasia, que consiste en una alteracin de la diferen
ciacin celular. Las adaptaciones patolgicas pueden presentar los mismos mecanismos subyacentes que las adaptaciones
fisiolgicas, aunque permiten a la clula la supervivencia en su ambiente y, quiz, evitan la lesin celular. Las respuestas de
adaptacin tambin pueden incluir la acomodacin intracelular y el almacenamiento de productos en cantidades anmalas.
En situaciones especiales, el almacenamiento representa la forma principal de respuesta frente a sustancias que no pueden
ser metabolizadas o eliminadas. Estas acumulaciones intracelulares pueden estar constituidas por: 1) sustancias normales,
como lpidos, protenas, glucgeno, hierro, melanina y bilirrubina; 2) productos endgenos anmalos, entre los que se
incluyen las protenas generadas por genes con alteraciones genticas, como la 1-antitripsina en el dficit de 1-antitripsina, y 3) productos exgenos, entre los que se incluyen agentes ambientales como el pigmento antractico o el holln. Estas
acumulaciones pueden dar lugar a cambios estructurales y alteraciones funcionales.
Existen numerosos mecanismos moleculares que intervienen en las adaptaciones celulares. Algunos de ellos se deben a la
estimulacin directa de las clulas por factores producidos por otras clulas o elaborados por la propia clula que sufre la
estimulacin, como ocurre en el caso del crecimiento celular (vase la exposicin en el Captulo 4). Otros mecanismos implican la estimulacin o inhibicin de receptores celulares especficos implicados en el metabolismo de ciertos componentes, por ejemplo, en la regulacin de los receptores de la superficie celular que participan en la captacin y degradacin de
las lipoprotenas de baja densidad (Captulo 6). Otros mecanismos moleculares se asocian a la induccin (le sntesis de
nuevas protenas por las clulas efectoras, como ocurre en la respuesta de golpe de calor o en la respuesta crnica frente a
la hipoxia. Las adaptaciones tambin pueden implicar el cese de la sntesis de un tipo concreto de familia de protenas y su
sustitucin por otro tipo, o bien la sntesis excesiva de alguna protena; esto es lo que ocurre en las clulas que producen
los diferentes tipos de colgeno y las protenas de la matriz extracelular en la inflamacin crnica y la fibrosis (Captulos 3 y
4). Por tanto, las adaptaciones afectan a todos los pasos del metabolismo celular de las protenas: unin al receptor;
tranduccin de seal: transcripcin o traduccin y regulacin de la sntesis, almacenamiento y liberacin de la protena. En
este captulo, se exponen los cambios adaptativos ms frecuentes en el crecimiento y diferenciacin celulares que son
especialmente importantes en los estados patolgicos: hiperplasia, hipertrofia, atrofia y metaplasia, as como los cuadros de
acumulacin intracelular de lpidos, protenas, carbohidratos y pigmentos. Tambin se exponen las manifestaciones del
envejecimiento celular debido a que representan adaptaciones frente a determinantes ambientales de la estructura y funcin
celulares.
ADAPTACIONES CELULARES DEL CRECIMIENTO Y DIFERENCIACIN

Hiperplasia
La hiperplasia representa un incremento en el nmero de clulas de un rgano o tejido, que se puede por tanto acompa-
Robbins PATOLOGA ESTRUCTURAL y FUNCIONAL
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ar de un aumento del volumen. Aunque la hiperplasia y la hipertrofia son dos procesos diferentes, es frecuente que
aparezcan juntos y tambin es probable que puedan iniciarse a travs de los mismos mecanismos. El crecimiento del tero
inducido por los estrgenos implica tanto un incremento en la sntesis de ADN como un aumento de tamao del msculo
liso y el epitelio. Sin embargo, en ciertos casos, incluso las clulas con capacidad de divisin, como las clulas del epitelio
renal, sufren hipertrofia pero no hiperplasia. Los inhibidores del crecimiento, como el factor de transformacin del crecimiento- (TGF-), pueden estar implicados en este fenmeno. En las clulas sin capacidad de divisin (p. ej., las fibras miocrdicas), slo se produce hipertrofia. Los ncleos de estas clulas contienen una cantidad de ADN mucho mayor que los de
las clulas miocrdicas normales, debido probablemente a que las clulas se detienen en el ciclo celular sin presentar
mitosis. La hipertrofia no implica divisin celular, pero la hiperplasia tiene lugar si la poblacin celular tiene capacidad para
sintetizar ADN, lo que les permite la divisin mittica. La hiperplasia puede ser fisiolgica o patolgica.
HIPERPLASIA FISIOLGICA
La hiperplasia fisiolgica se puede clasificar en: 1) hiperplasia hormonal, cuyo mejor ejemplo puede ser la proliferacin
del epitelio glandular de la mama femenina durante la pubertad y el embarazo, as como la hiperplasia fisiolgica que se
produce en el tero grvido, y 2) hiperplasia compensadora, por ejemplo, la que se produce cuando se extirpa
quirrgicamente una parte del hgado (hepatectoma parcial).
Mecanismos de la hiperplasia: lecciones aprendidas de la regeneracin heptica. En el mito de Prometeo, los
griegos de la antigedad reconocan la capacidad del hgado para regenerarse. Despus de haber robado el secreto del
fuego a los dioses, Prometeo fue encadenado a una montaa y su hgado era devorado diariamente por un buitre,
regenerndose de nuevo cada noche. El modelo experimental de hepatectoma parcial ha sido especialmente til para el
estudio de los mecanismos de la hiperplasia compensadora. En el hgado maduro normal, slo el 0.5 al 1.0% de las clulas
presenta replicacin del ADN. Tras una hepatectoma parcial, todas las poblaciones celulares maduras que constituyen el
rgano intacto proliferan para reconstruir el tejido heptico eliminado. El hepatocito es el primer tipo celular en proliferar y,
de manera destacable, estas clulas pueden mantener sus funciones metablicas normales mientras estn proliferando. El
incremento en el nmero de clulas que sintetizan ADN se inicia a las 12 horas de la hepatectoma y alcanza su nivel
mximo entre 1 y 2 das despus, momento en el que aproximadamente el 10 % de todas las clulas puede estar implicado
en la sntesis de ADN (Fig. 2-1). El inicio de la proliferacin celular se asocia a incrementos especficos y secuenciales de
las protenas implicadas en una cascada de seales intracelulares que conduce a la sntesis de ADN, tal y como se
detallar en el Captulo 4. Entre estas seales se incluyen la induccin de factores de transcripcin (p. ej., c.fos. c-jun, factor
nuclear-x'B [NF-KB), transductor de seal y activador de la transcripcin (STAT) as como las protenas relacionadas con el
ciclo celular (p. ej., myc, p53 y ciclinas) (Fig. 2-1). Ms adelante, disminuye la sntesis de ADN y, para cuando se restablece
la masa heptica (aproximadamente al cabo de 1 a 2 semanas), los hepatocitos vuelven de nuevo a su estado de
quiescencia.
Existen suficientes pruebas de que la proliferacin celular en este contexto depende de la accin de factores de crecimiento polipeptdicos y citocinas (vase el Captulo 4 para una exposicin detallada del crecimiento celular). Los factores
implicados son los siguientes:
Factores de crecimiento. El factor de crecimiento hepatocitario (HGF) y su receptor c-Met son elementos clave
para el crecimiento del hgado y la funcin de los hepatocitos. El HGF (tambin denominado factor scatter) fue
identificado inicialmente en el suero de ratas hepatectomizadas como un potente mitgeno para hepatocitos en
cultivo; es producido en el hgado por clulas no parenquimatosas y por clulas mesenquimales en muchos
rganos. Los niveles plasmticos de HGF aumentan rpidamente tras la hepatectoma parcial. Tanto el TGF-
como el factor de crecimiento epidrmico (EGF) tambin son mitogenos para los hepatocitos en cultivo, y en
estudios experimentales se ha sugerido que el EGF puede desempear un papel mitgeno en las fases
iniciales tras la hepatectoma parcial, mientras que el TGF- acta en fases posteriores.
Citocinas. La interleucina-6 (IL-6) y el factor de necrosis tumural- (TNF-) son componentes importantes de
las vas de seal iniciales implicadas en la regeneracin. La relevancia funcional de la IL-6 fue demostrada en
ratones transgnicos que carecen de estas citocinas. En estos animales, la regeneracin hepatocitaria
defectuosa da lugar a una necrosis heptica masiva tras la hepatectoma parcial, que se puede prevenir
mediante la administracin de IL-6.
Figura 2-1
Expresin de protooncogenes tras hepatectomia parcial y su relacin con ln sntesis ele ADN por los hepatocitos. (Corlesa de Nelson Fausto. Univeisity of Washington.
Senllle, WA.)
Sin embargo, ninguno de estos factores de crecimiento o citocinas son suficientes para inducir la proliferacin en los
hepatocitos normales in viro, y se ha propuesto que es necesaria una seal de cebado inicial sobre las clulas bepticas
restantes para que se produzca el efecto completo de estos mitogenos (Fig. 2-2). Entre estas seales de cebado se incluye
la degradacin de la matriz extracelular, que convertira el HGF inactivo asociado a la matriz en su forma activa, con
capacidad de unin a receptor. Ciertas hormonas, como la norepinefrina, cuyo nivel en sangre tambin aumenta tras la
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hepatectoma, y la insulina, pueden actuar como adyuvantes de la proliferacin celular. La interrupcin del crecimiento
celular, despus de que se ha restablecido la masa heptica, parece estar causada por inhibidores del crecimiento producidos en el propio hgado. Uno de estos inhibidores es el TGF-, que es sintetizado por clulas no parenquimatosas del
hgado.
Adems de los hepatocitos diferenciados proliferantes, el hgado del adulto contiene una pequea poblacin de clulas
madre localizadas en la unin entre los hepatocitos y los segmentos ms pequeos del rbol biliar. Estas clulas presentan
diversas opciones de desarrollo, entre ellas su diferenciacin hacia hepatocitos y epitelio de los conductos biliares. Las
clulas madre no desempean un papel importante en la hiperplasia que se produce tras la hepatectoma, pero pueden
participar en la regeneracin que tiene lugar tras ciertas formas de lesin heptica, como la hepatitis.
HIPERPLASIA PATOLGICA
La mayor parte de las formas de hiperplosia patolgica representan casos de estimulacin hormonal excesiva o los
efectos de f'ac'tores ele crecimiento .sobre las clulas afectadas. Un ejemplo de hiperplasia inducida por estimulacin
hormonal es la hiperplasia del endometrio. Tras un perodo menstrual normal, se produce una fase rpida de actividad
proliferativa. Como es bien sabido, esta proliferacin est potenciada por las hormonas hipofisiarias y por los estrgenos de
origen ovrico. Su interrupcin se debe al incremento en los niveles de progesterona, habitualmente 10 a 14 das antes del
siguiente perodo menstrual. Sin embargo, en algunos casos se altera el equilibrio entre los estrgenos y la progesterona.
Este desequilibrio da lugar a un incremento absoluto o relativo en la cantidad de estrgenos o de ambas hormonas, con la
consiguiente hiperplasia de las glndulas endometriales. Aunque esta forma de hiperplasia es una causa frecuente de
hemorragia menstrual patolgica, el proceso hipoplsico permanece controlado: si desaparece la estimulacin estrognica,
tambin lo hace la hiperplasia. Por tanto, este proceso responde al control del crecimiento regular de las clulas. Como se
expone en el Captulo 8, Neoplasia, es precisamente esta respuesta frente a los mecanismos reguladores norma les de
control lo que diferencia la hiperplasia patolgica benigna del cncer. Sin embargo, la hipetplasia patolgica constituye un
terreno frtil en el que se puede iniciar finalmente la proliferacin cancerosa. Por tanto, las pacientes con hiperplasia
endometrial presentan un riesgo aumentado de cncer endometrial (Captulo 24).
La hiperplasia es tambin una respuesta importante de las clulas del tejido conjuntivo en la curacin de heridas, en la
que los fibroblastos proliferantes y los vasos sanguneos ayudan a la reparacin (Captulo 4). En estas circunstancias, los
factores de crecimiento son los responsables de la hiperplasia. La estimulacin por factores de crecimiento tambin est implicada en la hiperplasia que acompaa a ciertas infecciones virales, como las producidas por los virus del papiloma humano, que dan lugar a verrugas cutneas y a diversas lesiones mucosas constituidas por masas de epitelio hiperplsico.
HEPATECTOMA PARCIAL
Degradacin de la matriz
FACTORES DE CRECIMIENTO
Y CITOCINAS HGF TGF-ir EGF TNF-a IL-6
CEBADO
PROLIFERACIN
ADYUVANTES
Noradrenalina Insulina Glucagn, tiroxina
INHIBICIN DEL CRECIMIENTO
Factores crecimiento y
Otros
INHIBIDORES DEL CRECIMIENTO TGF-
Otros
adyuvantes
Figura 2-2 Secuencia postulada de acontecimientos en la hiperplasiu compensadora tras la hcpatectoma parcial.
Hipertrofia
La hipertrofia hace referencia a el aumento del tamao de las clulas y, con dicho cambio, a un aumento del tamao del
rgano. As pues, el rgano hipertrofiado no posee clulas nuevas, sino clulas ms grandes. El mayor tamao de las clulas no se debe a tumefaccin o hinchazn celular, sino a la sntesis de ms componentes estructurales.
La hipertrofia puede ser fisiolgica o patolgica y est provocada por una mayor demanda funcional o por una estimulacin hormonal especfica. El crecimiento fisiolgico masivo del tero durante el embarazo es un buen ejemplo de hipertrofia
acompaada de hiperplasia (Fig. 2-3A). La hipertrofia celular es estimulada por las hormonas estrognicas a travs de los
receptores estrognicos del msculo liso, los cuales permiten que las hormonas interactuen con el ADN nuclear, que finalmente conduce a un aumento de la sntesis de protenas del msculo liso y del tamao celular (Fig. 2-38). De la misma
forma, la prolactina y los estrgeno.s causan hipertrofia de las mamas durante la lactancia. stos son ejemplos de
hipertrofia fisiolgica secundaria a estimulacin hormonal.
Un ejemplo de hipertrofia como respuesta adaptativa es el aumento del volumen muscular que se puede observar en dos
contextos. Las clulas del msculo estriadlo, tanto el cardaco como el esqueltico, son las que gozan de mayor capacidad
de hipertrofia, debido quizs a que no se pueden adaptar a un aumento de las demandas metablicas mediante divisin
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mittica y formacin de ms clulas que compartan el trabajo. El estnnulo que conduce con mayor frecuencia a la
hipertrofia del msculo estriado parece ser principalmente el aumento de la cantidad de trabajo. En el corazn, el estmulo
ms frecuente es la sobrecarga hemodinmica crnica, bien por hipertensin o bien por algn defecto valvular, en el
msculo esqueltico es el trabajo intenso. Se sintetizan ms protenas y filamentos, alcanzndose un equilibrio entre la
demanda y la capacidad funcional de la clula. El aumento del nmero de miofilamenlos permite una mayor cantidad de
trabajo con un nivel de actividad metablica por unidad de volumen celular similar al soportado por la clula normal. De esta
forma, el caballo de carga tira fcilmente de una carga que deslomara a un poni.
En la hipertrofia no slo se altera el tamao, .sino tambin el fenotipo de cada miocito (Fig. 2-4). En la sobrecarga de volumen sobre el miocardio, se vuelven a expresar los genes que normalmente slo lo hacen durante las fases iniciales del
desanollo. Por ejemplo, en el corazn embrionario el gen que codifica el factor auricular natriurtico (ANF) se expresa tanto
en la aurcula como en el ventrculo. Tras el nacimiento, la expresin ventricular del gen queda selectivamente suprimida.
Sin embargo, la hipertrofia cardaca se acompaa de una nueva induccin en la expresin del gen ANF. El ANF es una
hormona peptdica que provoca la secrecin de sal por parte del rin, disminuyendo el volumen y presin sanguneos y,
por tanto, reduciendo la carga hemodinmica
Se produce tambin un cambio en la sntesis de protenas contractiles, desde las formas adultas a las fetales o neonatales. Por ejemplo, la expresin de la cadena pesada -miosina (-MHC) es sustituida por la de la -MHC, lo que da lugar a
una disminucin en la actividad de la adenosina trifosfatasa (ATPasa) de la miosina y una contraccin ms lenta y ms
econmica desde el punto de vista energtico. Durante la hipertrofia se activan tambin otros genes, como los que codifican
algunos de los factores reguladores iniciales (c-fos, c-jun, egr-1): los factores de crecimiento (TGF-, factor de crecimiento I
de tipo insulina [IGF-I], factor (le crecimiento de fibroblastos (FGF]); los agentes vasoactivos (agonislas adrenrgicos,
endotelina-1 y angiotensina II), y componentes implicados en las vas de seal mediadas por receptor, como son los
receptores (p. ej., receptor de IGF-1) y las cinasas (p. ej., protena cinasa C). Estos factores se exponen con detalle en el
Captulo 4.
Cules son los desencadenantes de la hipertrofia y de estos cambios de la expresin gnica? En el corazn existen al
menos dos grupos de seales: los desencadenantes mecnicos, como el estiramiento, y los desencadenantes trficos,
corno los factores de crecimiento polipeptdicos y las sustancias vasoactivas (angiotensina II, agonistas - adrenrgicos).
Los modelos actuales sugieren que los factores de crecimiento o las sustancias vasoactivas producidos por las clulas
cardacas no musculares o por los propios miocitos en respuesta al estrs hemodinmico regulan de manera selectiva la
expresin de los genes que conducen a la hipertrofia de los miocitos.
Cualquiera que sea el mecanismo exacto de la hipertrofia, el proceso alcanza finalmente un lmite ms all del cual el aumento de la masa muscular ya no es capaz de compensar el incremento de la carga, y aparece la insuficiencia cardaca. En
esta fase, se producen diversos cambios degenerativos en las fibras miocrdicas; los ms importantes de estos cambios
son la lisis y la prdida de los elementos contrctiles miofibrilares. La muerte de miocitos se puede producir por apoptosis o
por necrosis. Los factores limitantes para la hipertrofia sostenida y las causas de la disfuncin cardaca son poco conocidos;
pueden estar en relacin con la limitacin del aporte vascular a las fibras aumentadas de tamao, con la disminucin de la
capacidad oxidativa de las mitocondrias, con las alteraciones en la sntesis y degradacin de las protenas, o con las alteraciones del citoesqueleto.
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Figura 2.3 Hipertrofia fisiolgica del tero durante el embarazo. A, Aspecto macroscpico de un tero normal (derecha) y de un tero grvido (extirpado
por hemorragia posparto) (izquierda). B. Clulas musculares Iisas pequeas y fusiformes del miometrio de un tero normal (izquierda) en comparacin
con las clulas, grandes y redondeadas de un tero grvido (derecho).
AGONISTAS: -Adrenrgicos
Angiotensina II
Endotelina Factores de crecimiento Distensin mecnica
GENES PRECOCES INMEDIATOS INDUCCIN DE GENES

INDUCCIN DE GENES DE
EMBRIONARIOS
PROTENAS CONTRCTILES CONSTITUTIVAS
Figura 2-4 Cambios fenotpicos en la hipertrofia referidos en el esquema a las fibras miocrdicas sometidas a sobrecarga hemodinmica
(vase el texto).
Atrofia
La disminucin en el tamao de la clula por una prdida de sustancias celulares se conoce como atrofia. Representa una
forma de respuesta adaptativa. Cuando se afecta un nmero suficiente de clulas, todo el tejido u rgano disminuye de
tamao o se atrofia. La atrofia puede ser fisiolgica o patolgica. La atrofia fisiolgica es frecuente durante las fases iniciales del desarrollo. Algunas estructuras embrionarias, como la notocorda o el conducto tirogloso, sufren atrofia durante el
desarrollo fetal. El tero disminuye de tamao al poco tiempo del parto, en lo que constituye una forma de atrofia fisiolgica.
La atrofia patolgica depende de la causa bsica y puede ser localizada o generalizada. Las causas ms frecuentes de
atrofia son las siguientes:
Disnninucin de la cantidad de trabajo (atrofia por falta de utilizacin): cuando se produce la fractura de un
hueso en un miembro y se inmoviliza ste con una escayola o cuando el paciente requiere reposo completo
en cama, el msculo esqueltico se atrofia rpidamente. La rpida disminucin inicial del tamao celular es
reversible cuando se vuelve a reanudar la actividad fsica. Si la falta de utilizacin del msculo es ms
prolongada, las fibras musculares esquelticas disminuyen en nmero y tamao y se acompaan de un
aumento de la reabsorcin sea que conduce a la osteoporosis por falta de utilizacin.
Prllda de inervacin (atrofia por desnervacin): la funcin normal del msculo esqueltico depende de su
inervacin. La lesin de los nervios conduce rpidamente a una atrofia de las fibras musculares inervadas por
los mismos (Captulo 29).
Dismitutcion del aporte sanguneo: la disminucin del aporte sanguneo (isquemia) a un tejido debido a
enfermedad arterial oclusiva da lugar a la atrofia de ese tejido a causa de la prdida progresiva de clulas del
mismo. En los adultos mayores, el cerebro sufre una atrofia progresiva, debido posiblemente a que la
aterosclerosis disminuye su aporte vascular (Fig. 2-5).
Nundcin insuficiente: la malnutricin proteico-calrica intensa (marasmo) da lugar a la utilizacin del msculo
esqueltico como fuente de energa, despus del agotamiento de otras reservas energticas como los
depsitos de grasa. Este proceso conduce a una importante prdida de la masa muscular.
Prdida de la estimulacin endocrina: Muchas glndulas endocrinas, la mama y los rganos de reproduccin
dependen de la estimulacin endocrina para su funcin normal. La prdida de la estimulacin estrognica tras
la menopausia conduce a una atrofia fisiolgica del endometrio, del epitelio vaginal y de la mama.
Enrejecimiento (atrofia senil): el proceso de envejecimiento se acompaa de la prdida de clulas. Desde el
punto de vista morfolgico, se observa en los tejidos que contienen clulas permanentes, especialmente en el
cerebro y el corazn.
Presin: la compresin tisular durante un cierto perodo de tiempo puede causar atrofia. Un tumor benigno que
aumenta de tamao puede causar la atrofia de los tejidos adyacentes coniprinmidos. Probablemente, la atrofia
en este contexlo es el resultado de los cambios isqumicos secundarios a un aporte sanguneo que queda
comprometido por la masa en crecimiento.
Los cambios celulares fundamentales son idnticos en todos estos contextos, y representan un retroceso de la clula
hacia un tamao ms pequeo en el que todava es posible su supervivencia. La atrofia consiste en una reduccin de los
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componentes estructurales de la clula. En el msculo, las clulas contienen menos mitocondrias y miofilamentos, as como
una cantidad menor de retculo endoplsmico. Al equilibrar el volumen celular con los niveles menores de aporte sanguneo,
de nutricin o de estimulacin trfica, se alcanza un nuevo punto de equilibrio. Aunque las clulas atrficas pueden
puesentar un grado menor de funcin, no estn muertas. Sin embargo, la apoptosis o muerte celular programada (Captulo
1) puede estar inducida por las mismas seales que causan atrofia y, por tanto, puede contribuir a la prdida de la masa del
rgano. Por ejemplo, la apoptosis contribuye a la regresin de los rganos endocrinos tras la desaparicin de las hormonas
y a la prdida de volumen de las glndulas secretoras cuando se produce la obstruccin de sus conductos.
Los mecanismos bioqumicos responsables de la atrofia no se conocen con precisin, aunque es probable que afecten al
equilibrio entre la sntesis y degradacin de las protenas. La regulacin de la degradacin de las protenas desempea probablemente un papel clave en la atrofia. Las clulas de los mamferos contienen mltiples sistemas proteolticos que realizan diversas funciones. Los lisosomas contienen hidrolasas cidas (p. ej., catepsinas) y otras enzimas que degradan las
protenas que han sufrido endocitosis desde el ambiente extracelular y de la superficie de la clula, as como tambin otros
componentes celulares. La va ubicuitina-proteosoma es la responsable de la degradacin de muchas protenas citoslicas
y nucleares. Las protenas degradadas mediante este proceso se conjugan en primer lugar con ubicuitina y despus son
degradadas en el interior de grandes complejos proteolticos citoplsmicos o proteosomas. Esta va parece ser la responsable de la protelisis acelerada en diversos procesos catablicos, entre ellos la caquexia del cncer. Las hormonas, especialmente los glucocorticoides y la hormona tiroidea, estimulan la degradacin proteica mediada por proteosomas; la
insulina se opone a estas acciones. Adems, las cilocinas como el TNF- y la IL-1, son capaces de generar seales para
la protelisis muscular acelerada a travs de este mecanismo.
En muchas situaciones, la atrofia tambin se acompaa de un incremento importante en el nmero de vacuolas, tal como ya
se ha sealado, estas vacuolas, rodeadas por membrana y que permanecen en el interior de la clula, contienen
fragmentos de componentes celulares (p. ej., mitocondrias, retculo endoplsmico), que estn destinados a la destruccin;
los lisosoma.s descargan su contenido de enzimas proteolticas en estas vacuolas. Ms adelante, los componentes
celulares son digeridos. Algunos de los restos celulares que existen en el interior de las vacuolas autofgicas pueden resistir
la digestin y permanecer como cuerpos residuales rodeados por membrana, como un sarcfago en el citoplasma. Un
ejemplo de estos cuerpos residuales lo constituyen los grnulos de lipofuscina, que se exponen en el Captulo 1. Cuando
estn presentes en cantidades suficientes, imparten una coloracin marrn al tejido (atrofia parda).
Obviamente, la atrofia puede progresar hasta el punto en que las clulas son lesionadas y mueren. Si el aporte sanguneo
es insuficiente incluso para mantener la vida de las clulas atrficas, se pueden producir lesin y muerte celulares. Entonces, el tejido atrfico queda sustituido por tejido graso.
Figura 2-5 A: Atrofia fisiolgica del cerebro en un varn de 82 aos de edad. Las meninges han sido despegadas. B: Cerebro normal de un varn de 36
aos de edad
Metaplasia
La metaplasma es un cambio reversible en el cual una clula adulta (epitelial o mesenquimal) es sustituida por otra clula
adulto de un tipo diferente. Tambin puede representar la sustitucin adaptativa de unas clulas ms sensibles al estrs por
otros tipos celulares que soporten mejor las condiciones adversas.
La metaplasia adaptativa ms frecuente es la de epitelio cbico a escamoso o plano (Fi g. 2-6A), como ocurre en el aparato
respiratorio en respuesta a la irritacin crnica. En el fumador habitual de cigarrillos, las clulas epiteliales cilndricas ciliadas
normales de la trquea y los bronquios a menudo son sustituidas, difusa o focalmente, por clulas epiteliales escamosas
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estratificadas. Los clculos en los conductos excretores de las glndulas salivales, el pncreas o los conductos biliares
pueden causar una sustitucin del epitelio cilndrico secretor normal por un epitelio escamoso estratificado no funcionarte. El
dficit de vitamina A (cido retinoico) induce una metaplasia escamosa en el epitelio respiratorio, y el exceso de vitamina A
suprime la queratinizacin (Captulo 10). En todos estos casos, el epitelio escamoso estratificado, ms robusto, puede
sobrevivir en unas condiciones en las que el epitelio especializado, ms frgil, habra sucumbido muy probablemente.
Aunque las clulas escamosas metaplsicas del aparato respiratorio son capaces de sobrevivir, se pierde un importante
mecanismo de proteccin: la secrecin de moco. Por tanto, la metaplasia epitelial es un arma de doble filo y, en muchas
circunstancias, representa un cambio indeseable. Es mas, los estmulos que predisponen a la metaplasia, si se mantienen,
pueden inducir una transformacin cancerosa del epitelio metoplsico. De este modo, el tipo habitual de cncer en el
aparato respiratorio est constituido por clulas escamosas. Tambin se puede producir una metaplasia del epitelio escamoso al epitelio de tipo cilndrico, como ocurre en la esofagitis de Barret, en la que el epitelio escamoso del esfago es
sustituido por clulas cilndricas de tipo intestinal (Cap. 18) (Fig. 2-6B). Los cnceres resultantes que pueden surgir son
(adeno) carcinomas glandulares.
La metaplasia del tejido conjuntivo es la formacin de cartlago, hueso o tejido adiposo (tejidos mesenquimales) en otros
tejidos que normalmente no contienen estos elementos. Por ejemplo, la formacin de hueso en el msculo (que se denomina miositis osificante) se observa a veces tras una fractura sea. Este tipo de metaplasia no representa de forma tan
clara una respuesta adaptativa.
La metaplasia parece originarse por la reprogramacin de las clulas madre que sabemos existen en la mayor parte de los
epitelios (denominadas clulas de reserva), o bien de las clulas mesenquimales indiferenciadas presentes en el tejido
conjuntivo. En una transformacin neoplsica, estas clulas precursoras se diferencian hacia otros tipos celulares. Esta
modificacin es desencadenada por cambios en las seales generadas por mezclas de citocinas, factores de crecimiento y
componentes de la matriz extracelular en el ambiente de la clula. En el proceso estn implicados genes con especificidad
tisular y genes de diferenciacin, de los que se est identificando un nmero cada vez mayor. Por ejemplo, las protenas de
morfognesis sea (BMP, bone morphogenetic proteins) que son miembros de la superfamilia TGF-, inducen la expresin
condrognica u osteogniea en clulas indiferenciadas mesenquimales, al tiempo que suprimen la diferenciacin hacia
msculo o tejido adiposo. Estos factores de crecimiento, que actan como desencadenantes externos, inducen ms adelante factores de transcripcin especficos que inician la cascada de genes con especificidad de fenotipo hacia una clula
completamente diferenciada (Fig. 2-6C). Estos factores de transcripcin son: MyoD, para el msculo: PPAR, para el tejido
adiposo, y CBFA-1 para la diferenciacin osteoblstica. En la mayor parte de los casos no se sabe cul es el mecanismo
por el que estas vas normales se descarran y dan lugar a metaplasia. En el caso del dficit o el exceso ele vitamina A, se
sabe que el cido retinoico regula el crecimiento celular, la diferenciacin y los patrones tisulares. Ciertos frmacos citostticos producen la disrupcin de los patrones de metilacin del DNA y pueden transformar las clulas mesenquimales de
un tipo (fibroblaslo) a otro tipo (msculo, cartlago).
.
Membrana Epitelio
Clulas
Metaplasia
basal
cilndrico de reserva
escamosa
normal
A
Factores de crecimiento, citocinas, matriz
Clula mesenquimal
pluripotencial
40
Figura 2.6 Metaplasia A: Esquema de la metaplasia cilndrica a escamosa. B: Transformacin neoplsica del epitelio escamoso
estratificado esofgico (izquierda) a cilndrico maduro (la denominada metaplasia de Barret). C: Lneas de diferenciacin de las
clulas precancerosas. La activacin de protenas reguladorasclave por factores del crecimiento, citocinas o componentes de la
matriz hace que las clulas precancerosas se comprometan en la diferenciacin hacia lneas de diferenciacin especficas. La
diferenciacin de los miotubos requiere la accin combinada de varios factores (p. ej., myo D, miogenina): las clulas adiposas
requieren PPAR-y: las clulas osreognicas necesitan CEFA-1. y las clulas endoreliales y los fibroblastos requieren factores
todava desconocidos. (C. Adaptado y modificado de Rodan GA, Harada S: The missing bone. Cell 89:677. 1997.)
ACUMULACIONES INTRACELULARES
Una de las manifestaciones celulares de los trastornos metablicos en las clulas es la acumulacin intracelular de
cantidades anormales de diversas sustancias. Las sustancias almacenadas o apiladas pertenecen a tres categoras: 1)
constituyentes celulares normales acumulados en exceso, como el agua, los lpidos, las protenas y los carbohidratos: 2)
sustancias anmalas, ya sean exgenas, como un mineral o productos de los agentes infecciosos, o endgenas, como los
productos de la sntesis o el metabolismo anmalos, y 3) p,gmentos. Estas sustancias se pueden acumular de forma
transitoria o permanente, y pueden ser inocuas para las clulas, aunque en ocasiones son muy txicas. La sustancia se
puede localizar en el citoplasma (con frecuencia dentro de los lisosomas) o en el ncleo. En algunos casos, es posible que
la clula est produciendo la sustancia anormal, y en otros puede que se trate simplemente de un almacenamiento de
productos de procesos patolgicos que tienen lugar en cualquier parte del cuerpo.
Muchos procesos originan acumulaciones intracelulares anormales en clulas no neoplsicas, pero la mayor parte se
pueden dividir en tres tipos generales (Fig. 2-7).
1.
2.
3.
Una sustancia endgena normal se produce a una velocidad normal o aumentada, pero la tasa de
metabolismo es inadecuada para eliminarla. Un ejemplo de este tipo de proceso es el cambio graso en el
hgado debido a la acumulacin intracelular de triglicridos (vase ms adelante). Otro ejemplo lo constituyen
las gotas de reabsorcin de protena en los tbulos renales, debido al aumento en la filIracin de protenas en
el glomrulo.
Una sustancia endgena normal o anmala se acumula debido a la existencia de defectos genticos o
adquiridos en el metabolismo, empaquetado, transporte o secrecin de esa sustancia. Un ejemplo lo constituye
el grupo de procesos patolgicos secundarios a defectos genticos de enzimas especficas implicadas en el
metabolismo de los lpidos y los carbohidratos, con el consiguiente depsito intracelular de estas sustancias,
principalmente en los lisosomas. Son las denominadas enfermedades por almacenamiento o depsito, y se
exponen en el Captulo 5. Otro ejemplo lo constituye el dficit de alfa1-antitripsina, en el que una nica
sustitucin de un aminocido en la enzima produce defectos en el plegamiento de la protena, con acumulacin
de la enzima en el retculo endoplsmico de los hepatocitos en forma de inclusiones eosinfilas globulares
(vase ms adelante y Captulo 19.
Una sustancia exgena anmala se deposita y acumula debido a que las clulas no poseen la maquinaria
enzinitica para degradar esa sustancia ni la capacidad para transportarla a otros lugares. Las acumulaciones
de partculas de carbn y sustancias qumicas no metabolizables, como las partculas de slice, son ejemplos
de este tipo de alteraciones.
41
Cualquiera que sea la naturaleza y origen de la acumulacin intracelular, implica el almacenamiento de algn producto
en las clulas individuales. Si la sobrecarga se debe a un trastorno sistmico y puede ser sometida a control, la acumulacin es reversible. Por otra parte, en las enfermedades genticas por almacenatnicnto, la acumulacin es progresiva,
y las clulas pueden sobrecargarse en tal medida que causen una lesin secundaria, que conduce, en algunos casos, a
la muerte del tejido y del paciente.
Figura 2.7 Mecanismos generales de acumulacin intracelular: I) metabolismo anormal. como en el cambio graso en el hgado: 2) mutaciones que causan
alteraciones en el transporte y plegamiento de las protenas como en el dficit de ,-antitripsina; 3) dficit en enzimas cruciales que impide la descomposicin de
sustratos que se acumulan en los lisosomas, como en las enfermedades por almacenamiento lisosomal, y 4) incapacidad para degradar las partculas fagocitadas
como en la hemosiderosis y en la actunulacin de pigmentos de carbono.
Lpidos
Todos los tipos principales de lpidos se pueden acumular en las clulas: triglicridos, colesterol/steres de colesterol y
fosfolpidos. Los fosfolpidos, como ya se ha visto, son componentes de las figuras de mielina que se pueden observar en
las clulas necrticas. Adems, en las enfermedades por almacenamiento o depsito lisosomal, se acumulan complejos
anmalos de lpidos y carbohidratos (Captulo 6). Aqu nos centraremos en las acumulaciones de triglicridos y colesterol.
42
ESTEATOSIS (CAMBIO GRASO)

Los trminos esteatosis y cambio graso describen acumulaciones anormales de triglicridos dentro de las clulas parenquimatosas. El cambio graso se observa a menudo en el hgado debido a que se trata del rgano principal implicado en el
metabolismo de las grasas, pero tambin se produce en el corazn, msculo y rin. Las causas de la esteatosis son: toxinas, malnutricin proteica, diabetes mellitus, obesidad y anoxia. En las naciones industrializadas, la causa ms comn, con
diferencia, de cambio graso significativo en el hgado (hgado graso) es el abuso de alcohol (Captulo (9).
Existen diferentes mecanismos que explican la acumulacin de triglicridos en el hgado. Normalmente, los cidos
grasos libres procedentes del tejido adiposo o de los alimentos son transportados hasta los hepatocitos. En el hgado, son
esterificados a triglicridos, convertidos en colesterol o fosfolpidos, o bien oxidados a cuerpos cetnicos. Algunos cidos
grasos tambin son sintetizados a partir de acetato. La liberacin de triglicridos de los hepatocitos requiere su asociacin
con apoprotenas para formar lipoprotenas, que pueden a su vez viajar por la circulacin (Captulo 5). La acumulacin en
exceso de triglicridos dentro del hgado puede ser debida a defectos en cualquiera de los acontecimientos de la secuencia
desde la entrada del cido graso hasta la salida de la lipoprotena (Fig. 2-8A). Algunos de estos defectos estn inducidos
por el alcohol, una hepatotoxina que altera las funciones mitocondrial y microsomal. El CCI4 y la malnutricin proteica
actan disminuyendo la sntesis de apoprotenas. La anoxia inhibe la oxidacin de los cidos grasos. La inanicin aumenta
la movilizacin de cidos grasos desde sus almacenamietos perifricos.
El significado del cambio graso depende de la causa y gravedad de la acumulacin. Cuando es leve, puede que no tenga
ningn efecto sobre la funcin celular. Un cambio graso ms grave puede deteriorar la funcin celular pero, salvo que se
deterioren de forina irreversible procesos intracelulares vitales (p. ej., en la intoxicacin por CCl4), el cambio graso es reversible per se. Como forma grave de lesin, el cambio graso puede ser precursor de muerte celular, pero debe recalcarse que
las clulas pueden morir sin sufrir cambio graso.
MORFOLOGA. El cambio graso se observa, con mayor frecuencia, en el hgado y el corazn. En todos los rganos, el
cambio graso aparece en forma de vacuolas claras dentro de las clulas parenquimatosas. Las acumulaciones
intracelulares de agua o polisacridos (p. ej., glucgeno) pueden producir tambin vacuolas claras, y se hace necesario
recurrir a tcnicas especiales para diferenciar estos tres tipos de vacuolas claras. Para identificar los lpidos es preciso evitar
los solventes grasos utilizados en las inclusiones de parafina para las tinciones habituales con hematoxilina y eosina, Para
Identificar la grasa, es necesario preparar cortes de tejido congelado procedentes de tejido fresco o fijado con formalina
acuosa. Los cortes histolgicos pueden teirse entonces con Sudn IV u Oil Red-O, que imparten ambos un color rojo
anaranjado a los lpidos contenidos en los mismos. La tincin del cido perydlco de Schiff (PAS) se emplea generalmente
para identificar el glucgeno, aunque no tiene ninguna especificidad. Cuando no pueden demostrarse ni grasa ni polisacridos dentro de la vacuola clara, se presupone que contiene agua o lquido con un contenido bajo en protenas.
Hgado. En el hgado, el cambio graso leve puede no afectar al aspecto externo. Con la acumulacin progresiva, el
rgano aumenta de tamao y adquiere una tonalidad cada vez ms amarilla hasta que, en casos extremos, alcanza entre 3
y 6 kg de peso, y se transforma en un rgano de color amarillo brillante, blando y grasiento.
El cambio grasa comienza con la aparicin de inclusiones diminutas rodeadas por membrana (liposomas) ntimamente
relacionadas con el retculo endoplsmico. Al principio se observa con el microscopio ptico la aparicin de pequeas vacuolas grasas en el citoplasma que rodea al ncleo. A medida que avanza el proceso, las vacuolas coalescen, creando
espacios claros que desplazan al ncleo hacia la periferia de la clula (Fig, 2-8B). En ocasiones, la rotura de las clulas
contiguas y la coalescencia de los glbulos grasos en ellas encerrados dan lugar a los denominados quistes grasas.
Corazn. Los lpidos se encuentran en el msculo cardaco en forma de gotitas pequeas, con dos patrones diferentes,
En uno, la hipoxia moderadamente prolongada (como la producida en la anemia profunda) crea depsitos intracelulares
de grasa que originan, a nivel microscpico, bandas visibles de miocardio amarillento que alternan con bandas ms
oscuras, rojo-parduzcas, de miocardio no afectado (efecto atigrado). En el otro patrn de cambio graso, producido por
una hipoxia ms profunda y algunas formas de miocarditis (p. ej., diftrica), las clulas miocrdicas se afectan de forma
ms uniforme.
cidos grasos libres
43
Figura 2.8 Hgado graso. A. Esquema en el que se representan los posibles mecanivnos que conducen a la acumulacin de triglicridos en el hgado
graso. Las altreraciones en cualquiera de los seis pasos numerados de la captacin, catabolismo o secrecin pueden dar lugar a acumulacin de
lpidos. B, Iniagen a gran aumento del cambio graso o esteatosis en el hgado. En la mayor parle de las clulas el ncleo queda comprimido por el
ribete desplomado de citoplasma que rodea a la vacuola lipdica. (B. Cortesa del Dr. Jame. Crawford. Department of Pathology. Yale University School
of Medicine.)
COLESTEROL Y STERES DE COLESTEROL

El metabolismo celular del colesterol (expuesto con detalle en el Captulo 6) esta tan estrechamente regulado que la mayor parte de las clulas utilizan el colesterol para la sntesis de membranas celulares sin que se produzcan acumulaciones
intracelulares de colesterol o de steres de colesterol. Sin embargo, se observan acumulaciones en diversos procesos patolgicos, demostradas a nivel histolgico por vacuolas intracelulares.
Aterosclerosis. En las placas aterosclerticas, las clulas musculares lisas y los macrfagos de la capa ntima de la aorta y
grandes arterias estn llenas de vacuolas lipdicas la mayor parte de las cuales estn costituidas por colesterol y steres de
colesterol. Dichas clulas tienen un aspecto espumoso (clulas espumosas), y sus acumulaciones en la ntima producen los
ateromas amarillos, cargados de coleslerol, caractersticos de este grave trastorno. Algunas de estas clulas llenas de
grasa se rompen, liberando lpidos al espacio extracelular. Los mecanismos de acumulacin del colesterol en ambos tipos
de clulas en la aterosclerosis se exponen con detalle en el Captulo 12. Los steres de colesterol extracelulares se pueden
cristalizar en forma de agujas largas, produciendo hendiduras bastante caractersticas en los cortes tisulares.
Xantomas. La acumulacin intracelular de colesterol dentro de los macrfagos tambin es caracterstica de los estados
hiperlipidmicos adquiridos y hereditarios. Se observan grupos de clulas espumosas en el tejido conjuntivo subepitelial de
la piel y en los tendones, dando lugar a las masas conocidas corno xantomas.
Inflamacin y necrosis. Con frecuencia se encuentran macrfagos espumosos en las zonas de lesin celular e inflamacin, debido a la fagocitosis del colesterol de las membranas de las clulas daadas, entro ellas clulas parenquimatosas, leucocitos y eritrocitos. En el foco inflamatorio tambin se observan fosfolpidos y figuras de mielina.
Cuando son abundantes, los macrfagos cargados de colesterol confieren una pigmentacin amarillenta a dichos focos
inflamatorios.
Colesrerolocis. Este trmino hace referencia a las acumulaciones focales de macrfagos cargados de colesterol en la
lmina propia de la vescula biliar. Se desconoce el mecanismo de acumulacin (Fig,. 2-9).
44
Figura 2.9 Colesterolosis. Macrfagos cargados de colesterol (clulas espumosas) en un foco de colesterolosis de la vescula biliar. La mucosa de la
vescula aparece en la parle inferior derecha de la imagen.
Protenas
Los excesos de protenas dentro de las clulas, suficientes para causar una acumulacin morfolgicamente visible, tienen
diversas causas. Suelen presentarse en forma de gotitas, vacuolas o masas redondeadas y eosinfilas. Con el microscopio
electrnico, pueden tener un aspecto amorfo, fibrilar o cristalino. Las acumulaciones de protenas del citoesqueleto ya han
sido comentadas en la exposicin de las alteraciones citoesquelticas. En algunos trastornos, como ciertas formas de
amiloidosis, se produce la acumulacin infra y extracelular de la misma protena (Captulo 7).
Algunas de las causas de acumulacin intracelular de protenas son obvias. Los excesos estn representados por la
superacin de la capacidad de la clula para metabolizar rpidamente toda la protena que se le presenta, como ocurre en
el caso de la acumulacin de:
Gotas de reabsorcin en los tbulos renales proximales. Se observan en las enfermedades renales asociadas
con prdida de protenas por la orina (proteinuria). En el rin. pequeas cantidades de protenas filtradas
por el glomrulo se reabsorben normalmente mediante pinocitosis en el tbulo proximal. En los trastornos
con prdida importante de protenas a travs del filtro glomerular, existe un aumento en la reabsorcin de
protenas. Estas vesculas de pinocitosis se fusionan con lisosomas. dando lugar a fagolisosomas, que
aparecen como pequeas gotas hialinas en el interior del citoplasma de las clulas tubulares (Fig. 2-10A). El
proceso es reversible; si disminuye la proteinuria, las gotas de protena son metabolizadas y desaparecen.
La segunda causa es la sntesis de cantidades excesivas de protena secretora normal, como ocurre en ciertas
clulas plasmticas implicadas en la sntesis activa de inmunoglobulinas. El retculo endoplsmico se
distiende enormemente, dando lugar a las grandes inclusiones eosinfilas y homogneas denominadas
cuerpos de Russell.
No obstante, se ha demostrado que los defectos en el plegamiento de las protenas pueden subyacer a algunos de estos
depsitos en diversas enfermedades no correlacionadas entre s, y en este captulo se revisarn brevemente las
caractersticas ms importantes de estos acontecimientos.
DEFECTOS EN EL PLEGAMIENTO DE LAS PROTENAS
Las cadenas de polipptidos de las protenas, que se elaboran en los ribosomas, se disponen finalmente en hlices o
en lminas y la configuracin apropiada de estas disposiciones (plegamiento de la protena) desempea un papel crtico
en la funcin de la protena y en su transporte a travs de las organelas celulares. En el proceso de plegamiento se originan
productos intermedios parcialmente plegados, que pueden ser particularmente susceptibles para formar acumulaciones
intracelulares entre s o al unirse a otras protenas. Sin embargo, en condiciones normales, estos productos intermedios
quedan estabilizados por un grupo de chaperonas moleculares, que interactan de manera directa con las protenas (Fig. 21OB). Las chaperonas facilitan el plegamiento apropiado y el transporte a travs del retculo endoplsmico (RE), el complejo
de Golgi y ms all. Algunas chaperonas se sintetizan de manera constitutiva e intervienen en el metabolismo intracelular
normal de las protenas, mientras que otras son inducidas por estmulos como el calor (protenas del golpe de calor, p. ej.,
hsp7O, hsp9O) o por protenas de rescate originadas en el shock y con plegamiento anmalo. Si el proceso de
plegamiento no tiene xito, las chaperonas facilitan la degradacin de la protena anmala. Este proceso de degradacin
implica habitualmente a la ubicuitina (una protena del golpe de calor), que se aade a la protena anmala la seala para
su degradacin por el complejo proteasoma. Existen varios mecanismos a travs de los cuales los defectos en el
plegamiento de las protenas pueden producir acumulaciones intracelulares o enfermedad.
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Alteraciones en el transporte intracelular y la secrecin de protenas cruciales. Como ya se ha sealado, en el

dficit de 1-antitripsina las mutaciones en la protena retrasan de manera significativa el plegamiento, dando
lugar a la aparicin de productos intermedios parcialmente plegados, que se acumulan en el RE de los
hepatocitos y no son secretados. El dficit resultante de la enzima circulante causa enfisema (Captulo 16). En
la fibrosis qustica, la mutacin retrasa la disociacin de una protena de canal del cloro de una de sus
chaperonas, dando lugar a un plegamiento anmalo con prdida de funcin (Captulo 6).
Toxicidad de las protenas agregadas y con plegamiento anmalo. La agregacin o acumulacin de protenas con
plegamiento anmalo, secundaria a mutaciones genticas, envejecimiento o factores anmbientales
desconocidos, se considera en la actualidad una caracterstica importante de diversas enfermedades
neurodegenerativas, como las enfermedades de Alzheimer, Huntington y Parkinson, as como tambin de
ciertas formas de amiloidosis. Los depsitos pueden ser intracelulares, extracelulares, o ambos, y existen cada
vez ms pruebas de que estos agregados pueden causar, de manera directa o indirecta, alteraciones patolgicas. Estos trastornos, que actualmente se denominan de manera eufemstica proteinopatas o enfermedades
por acumulacin de protenas, as como los posibles mecanismos que conducen al plegamiento anmalo de las
protenas, se describen en el Captulo 7 (amiloidosis) y en el Captulo 30 (enfermedades neurodegenerativas).
Figura 2.10 A. Pequeas gotas de reabsorcin de protena en el epitelio tubular renal. (Cortesa del Dr. Helmut Rennke, Department of Pathology,
Brighman and Women's Hospital.) B. Esquema simplificado del plegamiento de las protenas y del mecanismo por el que los defectos pueden dar lugar a
agregacin de protenas y a traslocacin celular anmala (vase el texto).
Glucgeno
El glucgeno representa una reserva energtica fcilmente accesible que se localiza en el citoplasma de las clulas. Los
depsitos intracelulares excesivos de glucgeno se observan en los pacientes con alguna anomala en el metabolismo de la
glucosa o del glucgeno. Cualquiera que sea el cuadro clnico, las masas de glucgeno aparecen en forma de vacuolas
claras dentro del citoplasma. El glucgeno se conserva mejor en fijadores no acuosos; para su localizacin, es mejor fijar
los tejidos en alcohol absoluto. La tincin con carmn de Best o con la reaccin del PAS imparte un color rosa a violeta al
glucgeno, y la digestin con diastasa de un corte histolgico paralelo antes de la unin sirve como control adicional debido
a que hidroliza el glucgeno.
La diabetes mellitns es el ejemplo principal de un trastorno del metabolismo de la glucosa. En esta enfermedad, el glucgeno se encuentra en las clulas epiteliales de las porciones distales de los tbulos contorneados distales y, a veces, en el
asa descendente de Henle, as como en el interior de las clulas hepticas, clulas de los islotes de Langerhans y clulas
del msculo cardaco.
El glucgeno tambin se acumula dentro de las clulas en un grupo de trastornos ntimamente relacionados, todos ellos
genticos, y conocidos en conjunto como enfrmedades por almacenaminetos de glucgeno o glucogenosis (Captulo 6).
En estas enfermedades, la presencia de defectos enzimticos en la sntesis o el metabolismo del glucgeno da lugar a su
acumulacin masiva, con lesin y muerte celular.
Pigmentos
Los pigmentos son sustancias con color, algunas de las cuales son constituyentes normales de las clulas (p. ej., la
melanina), mientras que otras son anormales y se acumulan en las clulas slo en circunstancias especiales. Los pigmen-
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tos pueden ser exgenos, procedentes del exterior del organismo, o endgenos, es decir, sintetizados por el propio organismo.
Exgenos. El pigmento ergeno ms comn es el carbn o polvo de carbn, que es un contaminante del aire
prcticamente universal en la vida urbana. Cuando se inhala, es recogido por los macrfagos alveolares y transportado a
continuacin, a travs de los vasos linfticos, hacia los ganglios linfticos de la regin traqueobronquial. Las acumulaciones
de este pigmento ennegrecen los tejidos de los pulmones (antracosis) y los ganglios linfticos afectados. En los mineros del
carbn y en las personas que viven en ambientes muy contaminados, los agregados del polvo de carbn pueden inducir
una reaccin flbroblstica, e incluso un enfisema, ocasionando una enfermedad pulmonar grave conocida como neurnoconiosis del trabajador del carbn (Captulo 16). El tatuaje es una forma de pigmentacin exgena localizada de la piel.
Los pigmentos inoculados son fagocitados por los macrfaaos drmicos, en donde residen durante el resto de la vida de la
persona. Los pigmentos no provocan habitualmente ninguna respuesta inflamatoria.
Endgenos. La lipofuscina es un pigmento insoluble, tambin conocido corno lipocromo o pigmento del desgaste natural o pigmento del envejecimiento. La lipofucsina est compuesta por polmeros de lpidos y fosfolpidos que forman
complejos con protenas, lo que sugiere que deriva de la peroxidacin lipdica de los lpidos poliinsaturados de las
membranas subcelulares. La lipofuscina no es daina para las clulas o sus funciones. Su importancia reside en que es el
signo revelador de la lesin por radicales libres y la peroxidacin lipdica. El trmino deriva del latn (fuscos = marrn), esto
es, lpido marrn. En los cortes tisulares, aparece como un pigmento amarillo-parduzco, finamente granular,
intracitoplsmico y, a menudo, perinuclear. Se observa en las clulas que experimentan cambios regresivos lentos, y es
especialmente notable en el hgado y el corazn de pacientes ancianos, o pacientes con malnutricin grave y caquexia por
cncer. En el microscopio electrnico, los grnulos son fuertemente electrodensos, a menudo tienen estructuras
membranosas entre ellos, y presentan habitualmente una localizacin perinuclear (Fig. 2-11).
La melanina (derivada de la palabra griega melas, que significa negro) es un pigmento endgeno, no derivado de la
hemoglobina de color pardo-negruzco, que se forma cuando la enzima tirosinasa cataliza la oxidacin de la tirosina a
dihidroxifenilalanina en los melanocitos. Se estudiar ms adelante en el Captulo 27. Con fines prcticos, la melanina es el
nico pigmento endgeno de color pardo-negruzco. El nico pigmento que tambin podra considerarse en esta categora
es el cido homogentsico, un pigmento negro que aparece en pacientes con alcaptonuria, una rara enfermedad metablica.
Aqu el pigmento se deposita en la piel, el tejido conjuntivo y el cartlago, y la pigmentacin se conoce como ocronosis.
La hemosiderina es un pigmento cristalino o granular de color amarillo-oro a pardo, derivado de la hemoglobina, en
cuya forma se almacena el hierro en las clulas. El metabolisimo del hierro y la sntesis de ferritina y hemosiderina se
estudian con detalle en el Captulo 14. Baste con decir aqu que el hierro es transportado normalmente por protenas
transportadoras, las transferrinas. En las clulas, se almacena en asociacin con una protena, la apoferritina, formando micelas de ferritina. La ferritina es un constituyente de la mayor parte de los tipos celulares. Cuando existe un exceso local o
sistmico de hierro, la ferritina forma grnulos de hemosiderina, que se pueden ver con facilidad con el microscopio ptico
(Fig. 2-12). Por tanto, el pigmento hemosiderina representa agregados de micelas de ferritina. En condiciones normales,
pueden verse pequeas cantidades de hemosiderina en los fagocitos mononucleares de la mdula sea, bazo e hgado,
todos ellos implicados de forma activa en la destruccin de eritrocitos.
El exceso de hierro hace que la hemosiderina se acumule dentro de las clulas, ya sea como un proceso localizado o como
un trastorno sistmico. Los excesos locales de hierro y hemosiderina se deben a hemorragias macroscpicas o a las miles
de hemorragias diminutas que acompaan a la congestin vascular grave. El mejor ejemplo de hemosiderosis localizada es
el cardenal comn. Tras la hemorragia local la zona est inicialmente de color rojo-azulado. Con la lisis de los eritrocitos,
la hemoglobina sufre a la larga una transformacin a hemosiderina. Los macrfagos intervienen en este proceso fagocitando los restos eritrocitarios y, a continuacin las enzimas lisosomales convierten finalmente la hemoglobina en hemosiderina a travs de una secuencia de pigmentos. La gama de colores a travs de las cuales pasa el cardenal es un reflejo
de estas transformaciones. El color rojo-azulado inicial de la hemoglobina se transforma en diversas tonalidades de verdeazulado, que corresponde a la formacin local de biliverdina (bilis verde), a continuacin, bilirrubina (bilis roja), y despus la
parte de hierro de la hemoglobina se deposita en forma de hemosiderina amarillo-oro.
Siempre que existan causas para una sobrecarga sistmica de hierro, la hemosiderina se deposita en muchos rganos y
tejidos, proceso que se conoce como hemosiderosis. Se puede observar en: 1) el aumento de la absorcin del hierro de la
dieta; 2) la utilizacin incorrecta del hierro; 3) las anemias hemolticas, y 4) las transfusiones, debido a que los eritrocitos
transfundidos constituyen una sobrecarga exgena de hierro. Estos procesos se expondrn en el Captulo 18.
La hilirrubina es el principal pigmento que se encuentra normalmente en la bilis. Procede de la hemoglobina, pero no
contiene hierro. Su formacin y excrecin normales son vitales para la salud, y la ictericia es un trastorno clnico
frecuente debido al exceso de este pigmento dentro de las clulas y tejidos. El metabolismo de la bilirribuna y la ictericia
se estudian en el Captulo 19.
MORFOLOGA. El pigmento tiene un aspecto granular, dorado y grosero, est depositado dentro del citoplasma celular.
Cuando la causa bsica es la destruccin localizado de eritrocitos, la pigmentacin aparece primero en las clulas
reticuloendoteliales de la zona. En la hemosiderosis sistmica, se localiza primero en los fagocitos mononucleares del
hgado, mdula sea, bazo y ganglios linfticos, y en macrfagos diseminados por otros rganos, como la piel, el
pncreas y los riones. Con la acumulacin progresiva, las clulas parenquimatosas de todo el organismo
(principalmente en el hgado, pncreas, corazn y rganos endocrinos) se pigmentan. El hierro puede visualizarse en
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los tejidos mediante la reaccin histoqumica del azul de Prusia, en la que el ferrocianuro potsico incoloro es convertido
por el hierro en ferrocianuro frrico de color azul-negro (Fig. 2-12).
En la mayor porte de los casos de hemosiderosis sistmica, el pigmento no lesiona las clulas parenquimatosas ni
deteriora la funcin del rgano. Sin embargo, la acumulacin ms intensa de hierro en la enfermedad conocida como
hemocromatosis se acompaa de lesin heptica y pancretica, con fibrosis heptica, insuficiencia cardaca y
diabetes mellitus (Captulo 18).
Figura 2.11 Imagen ultraestructural ce los grnulos de lipofuscina en un miocito cardaco. Bajo aumento. Se puede observar la localizacin perinuclear e
intralisosomal de los grnulos.
Figura 2.12 Grnulos de hemosiderina en los hepatocitos. A: Corte histolgico teido con hematoxilina y eosina en el que se observa el pigmento
amarillo-oro finamente granular. B. Reaccin del azul de Prusia especfica para el hierro.
CALCIFICACIN PATOLGICA
La calcificacin patolgica implica un depsito anormal de sales de calcio, junto con cantidades ms pequeas de hierro,
magnesio y otras sales minerales. Es un proceso frecuente, que se observa en diversas afecciones patolgicas. Existen dos
formas de calcificacin patolgica. Cuando el depsito se presenta localmente en tejidos no viables o muertos, se conoce
como calcificacin distrfica: se produce a pesar de unos niveles sricos de calcio normales y en ausencia de trastornos en
el metabolismo del calcio. Por el contrario, el depsito de sales de calcio en tejidos vivos se conoce como calcificacin
metastsica y casi siempre refleja un trastorno en el metabolismo del calcio, con hipercalcemia.
Calcificacin distrfica
Esta alteracin se observa en reas de necrosis (coagulativa, caseosa o licuefactiva) y tambin en focos de necrosis
grasa enzimtica. La calcificacin es casi inevitable en los ateromas de la aterosclerosis avanzada. Tambin se desarrolla
con frecuencia en las vlvulas cardacas lesionadas o envejecidas, alterando todava ms su funcin (Fig. 2-13). Cualquiera
que sea el lugar de depsito, las sales de calcio aparecen macroscpicamente como grnulos o grumos blancos y finos, a
menudo percibidos como depsitos arenosos. A veces, un ganglio linftico tuberculoso se convierte prcticamente en una
piedra.
MORFOLOGA. Histolgicamente, con la tincin habitual de hematoxilina y eosina, las sales de calcio tienen un aspecto
basfilo, granular amorfo y, a veces, grumoso. Pueden ser intracelulares, extracelulares o ambas. Con el paso del
tiempo, se puede formar hueso heterotpico en el foco de calcificacin. En ocasiones, clulas necrticas aisladas
pueden constituir semillas cristalinas que se van a incrustar de depsitos minerales. La adquisicin progresiva de capas
externas puede dar lugar a configuraciones laminadas, denominadas cuerpos de psamoma debido a su parecido con
los granos de arena. Algunos tipos de cnceres papilares (p, ej., tiroideo) desarrollan con frecuencia cuerpos de
psamoma. Cuando las sales de calcio se almacenan a lo largo de las finas espculas de asbesto en el pulmn, surgen
48
concreciones extraos, creando formas exticas, en forma de cuentas de rosario.

Patogenia. En la patogenia de la calcificacin distrfica, la va final comn es la formacin de mineral de fosfato de
calcio cristalino en forma de una apatita similar a la hidroxiapatita del hueso. El proceso tiene dos fases principales:
iniciacin (o nucleacin) y propagacin; ambas pueden producirse a nivel intracelular y extracelular. La iniciacin de la
calcificacin intracelular se produce en las mitocondrias de clulas muertas o agonizantes que acumulan calcio, como
ya se describi en el Captulo 1. Los iniciadores de la calcificacin distrfica extracelular son los fosfolpidos localizados
en vesculas unidas a la membrana, de unos 200 nm de dimetro; en el cartlago y el hueso, se conocen como
vesculas de rnatriz, y en la calcificacin patolgica derivan de la degeneracin o de clulas envejecidas. Se piensa que
el calcio se concentra en estas vesculas a travs de un proceso de calcificacin facilitada por la membrana que tiene
varios pasos (Fig. 2-14): 1) el ion calcio se une a los fosfolpidos presentes en la membrana de la vescula; 2) las
fosfatasas de la membrana generan grupos fosfato, que se unen al calcio: 3) se repite el ciclo de la unin entre el calcio
y el fosfato aumentando la concentracin local y dando lugar al depsito en la proximidad de la membrana y 4) se
produce un cambio estructural en la disposicin de los grupos de calcio y fosfato, generndose un microcristal que ms
tarde se puede propagar y perforar la membrana. La propagacin de la formacin de cristal depende de la concen2+
tracin de Ca y de PO4, as como de la presencia de factores inhibidores y de otras protenas en el espacio
extracelular, como las protenas de la matriz del tejido conjuntivo.
En el proceso de calcificacin sea normal, diversas protenas de matriz no colgena regulan el crecimiento de los
cristales de apatita. Se trata de protenas multifuncionales que facilitan la interaccin con el mineral, con otras molculas
de la matriz y con las clulas, y pueden regular la calcificacin distrfica. Entre ellas se incluyen las siguientes protenas:
1) osteopontina, una fosfoprotena cida que fija el calcio y que tiene una elevada afinidad por la hidroxiapatita,
abundante en los focos de calcificacin distrfica; 2) osteonectina, tambin conocida corno protena secretada cida rica
en cisterna (SPARC, secreted protein acidic rich cysteina), que fija los minerales e inhibe la migracin de las clulas
durante la neoformacin de vasos sanguneos o angiognesis (Captulo 4); 3) osteocalcina y 4) protenas que contienen
cido -carboxiglutmico (GLA), como la protena de matriz GLA (Mgp). El GLA se forma a partir del cido glutmico
mediante carboxilacin en presencia de vitamina K, y la Mgp se une fuertemente a los iones de mineral a travs de
estos residuos modificados. Los ratones que carecen de Mgp muestran una calcificacin inadecuada del cartlago y
fallecen debido a calcificacin arterial con rotura de los vasos sanguneos. Esto sugiere que la inhibicin de la
calcificacin en las arterias y el cartlago requiere Mgp, y que esta familia de protenas puede tener un efecto regulador
negativo de la calcificacin. Estas protenas estn siendo muy estudiadas porque pueden permitir la obtencin de un
tratamiento para prevenir las calcificaciones distrficas lesivas.
Aunque la calcificacin distrfica puede ser simplemente un signo de lesin celular previa, es con frecuencia causa de
disfuncin orgnica. Esto es lo que ocurre en el caso de la enfermedad valvular calcificada y en la aterosclerosis, tal y
como se expodr en la exposicin de estas enfermedades.
Calcificacin metastsica
Esta alteracin puede producirse en tejidos normales siempre que haya hipercalcemia. La hipercalcemia tambin acenta la calcificacin distrfica. Existen cuatro causas principales en los grupos de pacientes que presentan hipercalcemia:':
1)
aumento de la secrecin de hormona paratiroides (PTH), con la consiguiente reabsorcin sea, como en el
hiperparatiroidismo debido a tumores paratiroideos y en la secrecin ectpica de PTH por tumores malignos
(Captulo 8);
2)
destruccin de tejido seo, en tumores primarios de la mdula sea (p. ej., mieloma mltiple, leucemia) o en
cuadros de metstasis seas difusas (p. ej., cncer de mama), de metabolismo seo acelerado (p. ej..
enfermedad de Paget) o de inmoviliza cin:
3)
trastornos relacionados con la vitamina D como la intoxicacin por vitamina D, la sarcoidosis (en la que los
macrfagos activan un precursor de la vitamina D) y la hipercalcemia idioptica de la infancia (sndrome de
Williams), caracterizada por una sensibilidad anmala frente a la vitamina D.
4)
insuficiencia renal, que causa la retencin de fosfato, con hiperparatiroidismo secundario. Otras causas menos
frecuentes son la intoxicacin por aluminio, que se observa en pacientes sometidos a dilisis renal crnica, y
el sndrome de la leche y alcalinos, que se debe a la ingestin excesiva de calcio y de anticidos absorbibles
copio la leche o el carbonato clcico.
La calcificacin metastsica puede producirse en todo el organismo, pero afecta principalmente a los tejidos intersticiales de la mucosa gstrica, riones, pulmones, arterias sistmicas y venas pulmonares. Aunque las localizaciones son
muy diferentes, todos estos tejidos pierden cido y. por tanto, presentan un compartimiento alcalino interno que les
predispone a la calcificacin metastsica. En todas estas localizaciones, las sales de calcio se parecen
morfolgicamente a las descritas en la calcificacin distrfica. As, pueden aparecer como depsitos amorfos no
cristalinos o bien, en otras ocasiones, como cristales de hidroxiapatita.
En general, las sales minerales no causan ninguna disfuncin clnica, pero a veces una afectacin masiva de los pulmones produce alteraciones radiogrficas acentuadas y dficit respiratorios. Los depsitos masivos en el rin
(nefrocalcinosis) pueden causar, con el tiempo, una lesin renal (Captulo 21).
49
Figura 2.13 Imagen de la vlvula cardiaca cerrada en un corazn con estenosis artica calcificada. Las valvas semilunares estn engrosadas y presentan fibrosis. Por
detrs ele cada valva se observan masas irregulares de calcificaciones distrlicas agrupadas.
Figura 2-14 Modelo de calcificacin facililada por la membrana. Los iones de calcio se unen a los fosfolpidos presentes en la membrana. Las fosfatasas de la membrana generan grupos fosfato que se unen al calcio fijado. Se repite el ciclo de unin entre el fosfato y el calcio, aumentando el tamao del depsito. Aparece un microcristal tras un rcordcnamiento de los iones de fosfato y calcio. (Adaptado y modificado de Majno G. Joris 1: Cells Tissues and Disease: Principies of General Pathology.
Camhridge, MA, BIackwel1 Scientific. 1996)
CAMBIO HIALINO
El trmino hialino se utiliza ampliamente como un trmino histolgico descriptivo ms que como un marcador especfico
de lesin celular. Suele hacer referencia a una alteracin dentro de las clulas o en el espacio extracelular, que
proporciona un aspecto homogneo, vitreo y rosado a los cortes histolgicos habituales teidos con hematoxilina y
eosina. Este cambio de tincin es producido por diversas alteraciones y no representa un patrn especfico de acumulacin. Las acumulaciones intracelulares de protenas, anteriormente descritas (gotitas de reabsorcin, cuerpos de Russell, hialina alcohlica de Mallory), son ejemplos de depsitos hialinos intracelulares.
La hialina extracelular ha sido algo ms difcil de analizar. El tejido fibroso colgeno de las cicatrices antiguas puede parecer hialinizado, pero el mecanismo fisioqumico subyacente a este cambio no est claro. En la hipertensin de larga
duracin y en la diabetes mellitus, las paredes de las arteriolas, especialmente en el rin, se hialinizan debido a la
protena plasmtica extravasada y al depsito de material en la membrana basal. En las tinciones con hematoxilina y
eosina, el grupo de protenas denominado amiloide (expuesto en el Captulo 7) tambin tiene un aspecto hialino. Sin
embargo, se trata de protenas fibrilares muy especficas con una composicin bioqumica caracterstica. El amiloide
puede identificarse claramente por sus caractersticas tintoriales especiales con el rojo Congo, con el que adopta un
color rojo y muestra birrefringencia con luz polarizada. Por tanto, aunque es conveniente utilizar el trmino hialino, es
importante reconocer la multitud de mecanismos que causan este cambio y las implicaciones de la alteracin cuando se
observa en procesos patolgicos diferentes.
ENVEJECIMIENTO CELULAR
Shakespeare fue probablemente quien caracteriz mejor el envejecimiento en su elegante descripcin de las siete
edades del hombre. Comienza en el momento de la concepcin, compromete a la diferenciacin y maduracin del
organismo y sus clulas, en algn punto variable del tiempo conduce a una prdida progresiva de la capacidad
funcional caracterstica de la senescencia, y termina con la muerte.
Con los aos, se producen alteraciones fisiolgicas y estructurales en casi todos los rganos y sistemas. El envejecimiento de los individuos est influido en gran medida por factores genticos, dieta, aspectos sociales y la aparicin de
enfermedades relacionadas con la edad, como la aterosclerosis, la diabetes y la artrosis. Adems, existen pruebas
suficientes de que las alteraciones inducidas por el envejecimiento en las clulas son un componente importante del
envejecimiento del organismo. En este captulo se abordar el envejecimiento celular porque puede representar la
acumulacin progresiva con los aos de lesiones subletales que pueden conducir a la muerte celular o, al menos, a una
disminucin de la capacidad de la clula para responder a la lesin.
Diversas funciones celulares se deterioran progresivamente con la edad. La fosforilacin oxidativa por las mitocondrias
est reducida, como lo estn tambin la sntesis de los cidos nucicos de las protenas estructurales y enzimticas, de
los receptores celulares y de los factores de transcripcin. Las clulas envejecidas tienen una capacidad reducida para
captar nutrientes y para reparar las lesiones cromosmicas. Las alteraciones morfolgicas de las clulas envejecidas
consisten en ncleos anormalmente lobulados e irregulares, mitocondrias vacuoladas pleomrficas, disminucin del
retculo endoplsmico y deformacin del aparato de Golgi. Al mismo tiempo, existe una progresiva acumulacin del
pigmento lipofuscina, que como ya hemos visto, representa un producto de la peroxidacin lipdica y una prueba de la
lesin oxidativa: productos terminales de la glucosilacin avanzada, que se deben a la glucosilacin no enzimticos y
que son capaces de establecer enlaces cruzados con las protenas adyacentes y protenas con plegamiento anmalo.
El papel que desempea la lesin oxidativa se expone ms adelante. Los productos terminales de la glucosilacin
avanzada son importantes en la patogenia de la diabetes mellitus y se exponen en el Captulo 20, aunque tambin
pueden participar en el envejecimiento. Por ejemplo, la glucosilacin de las protenas del cristalino relacionada con la
edad puede ser la base de las cataratas seniles. La naturaleza de las protenas con plegamiento anmalo fue
comentada anteriormente en este captulo.
Aunque se han propuesto varios mecanismos para explicar el envejecimiento celular, las teoras ms recientes se
centran en dos procesos relacionados entre s: la existencia de un reloj genticamente determinado, que controla el
envejecimiento, y los efectos de la exposicin contina a factores exgenos, que dan lugar a la acumulacin progresiva
de lesiones celulares y moleculares. A continuacin, se revisarn ambos procesos.
50
Cronologa del proceso de envejecimiento: el concepto de un reloj

El concepto de un reloj fue desarrollado a partir de un modelo experimental simple de envejecimiento. Cuando se colocan en un cultivo tisular, los fibroblastos humanos normales muestran una capacidad de divisin limitada. Las clulas de
los nios presentan ms ciclos de replicacin que las clulas de las personas que edad avanzada (Fig. 2-15). Por el
contrario, las clulas de los pacientes con el sndrome de Werner, una enfermedad infrecuente caracterizada por
envejecimiento prematuro, muestran un ciclo vital muy reducido in vitro. Tras un nmero fijo de divisiones, todas las
clulas quedan detenidas en un estado terminal sin capacidad de divisin, que se conoce como senescencia celular.
Durante el envejecimiento celular se producen muchos cambios en la expresin gnica, pero una cuestin clave es la
de cules son causas y cules los efectos de la senescencia celular. Por ejemplo, algunas de las protenas que inhiben
la progresin del ciclo de crecimiento celular (se detalla en el Captulo 4), como los productos de los genes inhibidores
de la cinasa dependiente de la ciclina (p. ej., p21), muestran una expresin muy aumentada en las clulas envejecidas.
Actualmente se est investigando de manera intensiva la forma con que las clulas en divisin pueden contar sus divisiones, y se han explorado varios mecanismos.
Replicacin incompleta de los extremos del cromosoma (acortamiento del telmero). Los telmeros son
secuencias repetidas cortas de DNA (TTAGGG) que constituyen los extremos lineales de los cromosomas y
que son importantes para: 1) garantizar la replicacin completa de los extremos del cromosoma y 2)
proteger los extremos del cromosoma de la fusin y la degradacin. Las secuencias se forman por una
ribonucleoprotena especializada, la telomerasa, una enzima que estabiliza la longitud del telmero al
aadirse a los extremos de los cromosomas. La actividad de la telomerasa est deprimida por protenas
reguladoras, que limitan el alargamiento del telmero, proporcionando de esta manera un mecanismo
sensor (Fig. 2-16). La actividad de la telomerasa se expresa en las clulas germinales y est presente con
bajos niveles en las clulas madre, aunque habitualmente no es detectable en la mayor parte de los tejidos
somticos. Cuando las clulas somticas se replican, una pequea parte del telmero no se duplica. y los
telmeros se acortan progresivamente (Fig. 2-17). Se ha propuesto que los telmeros acortados constituyen
una seal para la interrupcin del crecimiento que permite envejecer a las clulas. Por el contrario, en las
clulas neoplsicas inmortales se reactiva la telomerasa, y no se acortan los telmeros, lo que sugiere que
el alargamniento del telmero podra representar un paso importante, quiz esencial, en la formacin del
tumor. Sin enmbargo, a pesar de estas fascinantes observaciones todava es necesario establecer con
mayor precisin la relacin de la actividad de la telomerasa y la longitud del telmero con el envejecimiento
y el cncer.
Genes del reloj. El concepto de que relojes genticamente establecidos estn implicados en el control de la
velocidad y la cronologa del envejecimiento est apoyada por la identificacin de genes del reloj,
especialmente en las formas de vida inferiores. Por ejemplo, clk-l, un gen del nematodo Caenorhabditis
elegans, parece modificar la velocidad de crecimiento y la cronologa de los procesos del desarrollo. Los
gusanos que presentan una forma mutante de este gen tienen un ciclo vital con una duracin que es un 50
% mayor de la que presentan los gusanos normales y muestran una disminucin de la velocidad de
desarrollo, as corno un retraso en algunas conductas rtmicas que presentan los adultos (p. ej- la natacin).
En la actualidad, se estn buscando muy intensamente los homlogos mamiferos de estos genes.
Acontecimientos metablicos, lesin gentica y envejecimiento

Adems de la importancia de la cronologa y del reloj gentico, el ciclo vital celular tambin puede estar determinado por
el equilibrio entre las lesiones celulares secundarias a acontecimientos metablicos que se producen en el interior de la
clula y las respuestas moleculares que pueden contrarrestar estos efectos y reparar las lesiones. Los animales inferiores presentan habitualmente ciclos vitales ms cortos y tasas metablicas ms rpidas, lo que sugiere que el ciclo
vital de una especie est limitado por un consuno metablico total fijo durante su ciclo vital. Un grupo de productos del
metabolismo normal lo constituyen los metabolitos reactivos del oxgeno. Como ya hemos visto (Captulo 1), estos productos intermedios de la fosforilacin oxidativa causan modificaciones covalentes de las protenas, lpidos y cidos
nucleicos (Fig. 2-18). La intensidad de la lesin oxidativa, que aumenta a medida que envejece el organismo, puede ser
un componente importante de la senescencia, y la acumulacin de lipofuscina en las clulas envejecidas se contempla
como el signo de esta lesin. Compatibles con esta propuesta son las siguientes observaciones: 1) la restriccin de la
ingestin de caloras disminuye los niveles de lesin oxidativa, retrasa las alteraciones relacionadas con la edad e
incrementa el ciclo vital mximo en los mamferos: 2) la variacin en la longevidad entre las distintas especies est
inversamente correlacionada con las tasas de generacin de radicales de anin superxido en las mitocondrias, 3) la
expresin excesiva de las enzimas antioxidantes superxido dismutasa (SOD) y catalasa incrementa el ciclo vital en las
formas transgnicos de Drosophila, y 4) un gen que facilita el control del ciclo vital de C. elegans, daf-2, codifica la
versin nematdica del receptor de la insulina, lo que proporciona una posible relacin entre el envejecimiento y el
metabolismo de la glucosa. Por tanto, parte del mecanismo del envejecimiento puede ser la lesin acumulativa
producida por los productos intermedios txicos del metabolismo, como los radicales del oxgeno. El incremento de la
lesin oxidativa resultara de las repetidas exposiciones ambientales a factores como la radiacin ionizante, o a la
reduccin progresiva de los mecanismos de defensa antioxidantes (p. ej., vitamina E, glutatin peroxidasa). o a ambos.
Diversas respuestas de carcter protector contratTestan la lesin progresiva de las clulas, y una de las ms
importantes es el reconocimiento y reparacin del DNA lesionado. Aunque la mayor parte de las lesiones del DNA son
reparadas por enzimas endgenas de reparacin del DNA, algunas persisten y se acumulan a medida que las clulas
envejecen. Diversas pruebas sealan la importancia de la reparacin del DNA en el proceso de envejecimiento. Los
pacientes con sndrome de Werner muestran un envejecimiento prematuro y el producto gnico defectuoso es una
helicasa del DNA: una protena implicada en la replicacin y reparacin del DNA as como en otras funciones que
51
requieren el desenvolvimiento del DNA. Un defecto en esta enzima causa una rpida acumulacin de lesiones
cromosmicas que simula las lesiones que se acumulan normalmente durante el envejecimiento celular. La inestabilidad
gentica de las clulas somticas es tambin caracterstica de otros trastornos en los que los pacientes muestran
algunas de las manifestaciones del envejecimiento con una velocidad acelerada, como en el sndrome Cockavne y en la
ataxia telangieclasia (Captulo 8). Los estudios de formas mutantes de levaduras y de C. elegans demuestran que el
ciclo vital aumenta cuando se potencian las respuestas frente a la lesin del DNA. Por tanto, el equilibrio entre la lesin
metablica acumulada y la respuesta a esta lesin podra determinar la velocidad con la que envejecernos. En este
contexto, el envejecimienlo se puede retrasar al disminuir la acumulacin de lesiones o al incrementar la respuesta a estas lesiones.
Se podran decir muchas ms cosas acerca de los mecanismos del envejecimiento celular, pero quiz sea suficiente sealar que estos mecanismos representan tanto acontecimientos programados en la proliferacin y diferenciacin
celulares (como el acortamiento de los telmeros y la actividad (le los genes del reloj) como las consecuencias de la
lesin ambiental progresiva sobre los mecanismos de defensa celulares (Fig. 2.18). La lesin oxidativa por radicales
libres en las protenas, lpidos y DNA, as como las modificaciones post-traduccin de las protenas (p. ej., glucosilacin
no enzimtica) son dos ejemplos bien estudiados de estos efectos exgenos. La incapacidad para reparar las lesiones
oxidativas o las lesiones del DNA parece ser especialmente importante en el envejecimiento celular, y puede contribuir
al envejecimiento prematuro de las clulas en ciertos trastornos.
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Nivel de duplicacin de la poblacin

Figura 2.15 Duplicacin de la poblacin de ftbroblasros humanos primarios procedentes de un recin nacido, de una persona de 100 aos y de un paciente de 20 aos de
edad y con sndrome de Werner. La capacidad de las clulas para crecer formando una monocapa confluente disminuye al aumentar los niveles de duplicacin de
poblacin. (Tomado de Dice JF: Cellular and molecular mechanisms of aging. Physiol Rev 73:150. 1993.)
Figura 2-16
Telmeros (parte inferior) y mecanismo propuesto de determinacin de longitud por regulacin de la actividad de la telomerasa. La telomerasa
activa (parte media) aade secuencias repetidas y protenas reguladoras (parte superior) que a su vez reprimen la actividad de la telomerasa.
(Modificado con autorizacin de Shore D: Different means to common ends. Nature 385:676, 1997. Copyright 1997. Macmillan Magazines
52
Limited.)
Figura 2-17
Hiptesis telntero-telomerasa y capacidad proliferativa. En el diagrama la longitud del telmero est relacionada con el nmero de divisiones
celulares. En las clulas somticas normales, no existe actividad de la telomerasa y los telmeros se acortan progresivamente al aumentar las
divisiones celulares y hasta que se produce la detencin del crecimiento o senescencia. Las clulas germinales y las clulas madre o precursoras
contienen actividad de la telomerasa, pero slo las clulas germinales presentan niveles suficientes de esta enzima corto para estabilizar por
completo la longitud del telmero. La activacin de la telomerasa en las clulas cancerosas inactiva el reloj telomrico que limita la capacidad
proliferativa de las clulas somticas normales. (Modificado con autorizacin de Holt SE, et al: Refining the telonter-teloiterase hypothesis of
aging and cancer. Nature Biotech 14:836. 1996. Copyright, 1996, Macmillan Magazines Limited.)
OXGENO
METABOLISMO AERBICO
Enzimas mitocondriales y peroxisomales, oxidasas citoslicas, citocromo P-450
Funciones celulares con sensibilidad redox: Diferenciacin celular, transduccin de seal, control transcripcional
Figura 2.18 Estrs oxidativo y envejecimiento. El metabolismo aerbico genera metabolitus reactives del oxgeno como el perxido de hidrgeno el anin superxido y
el Oxido ntrico. Estas especies reactivas pueden ser inactivadas por los mecanismos de defensa antioxidantes, o pueden dar lugar a diferentes metaholilos secundarios
del oxgeno reactivo (p. ej.. peroxinitrito). Las interacciones entre las especies reactivas y las macromolculas pueden producir nodilicaciones oxidativas reversibles e
irreversibles. La acumulacin de lesiones oxidativas irreversibles puede ser un factor causal en el envejecimiento y en ciertas enfermedades. Entre los mecanismos de
defensa antioxidantes se incluyen el glutatin, la vitamina E, la vitamina C y el trato. SOD, superxido dismutasa. (Modificado ele Weindruch R. Sohal RS: Caloric
intake and aging. N Engl J Med 337:986. 1997.)
CONCLUSIN
Est claro que las diferentes formas de alteraciones y adaptaciones celulares descritas en los dos primeros captulos de
este libro cubren un amplio espectro, que va desde las formas reversibles e irreversibles de la lesin celular aguda hasta el
tipo regulado de muerte celular representado por la apoptosis, las alteraciones patolgicas en las organelas celulares, las
adaptaciones en el tamao, crecimiento y funcin celulares, y las formas menos ominosas de acumulaciones intracelulares,
entre ellas las pigmentaciones. Existen referencias a estas alteraciones a lo largo de todo el libro debido a que todas las lesiones orgnicas y, finalmente, todas las enfermedades clnicas se originan por trastornos en la estructura y la funcin
celulares.
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