ANEMIAS MEGALOBLSTICAS

1. Concepto
Las anemias megaloblsticas constituyen un subgrupo de anemias carenciales
en las que la formacin de hemates resulta perturbada por la deficiencia de
uno o varios factores madurativos como son la vitamina B 12 o los folatos. Se
caracterizan por la presencia de macrocitosis en la serie roja tanto en la mdula
sea como en sangre perifrica, expresin de un trastorno madurativo de los
precursores hematopoyticos debido a una alteracin en el metabolismo de la
vitamina B12 y del cido flico, ambos metabolitos esenciales en la sntesis del
ADN.

2. Etiopatogenia
Las causas ms importantes se pueden agrupar en cuatro grandes grupos:
- Ingesta inadecuada (dietas vegetarianas estrictas)
- Defectos de su absorcin (dficit de FI, mala absorcin intestinal)
- Incremento de los requerimientos (embarazo, hipertiroidismo,
-

neoplasias)
Uso de frmacos.

Fisiopatologa de la anemia por dficit de cobalamina y folatos.

La vitamina B12 o cobalamina es un compuesto organometlico complejo, en el
que un tomo de cobalto se sita dentro de un anillo de tetrapirrol. La
cobalamina acta como cofactor en diferentes y complejas reacciones
enzimticas, mediante 2 formas metablicamente activas:
1. Metilcobalamina, cofactor esencial en la sntesis de metionina a
partir de la homocistena, acoplada a la transformacin de
metiltetrahidrofolato a tetrahidrofolato. En los casos de deficiencia
de vitamina B12 se produce una disminucin del tetrahidrofolato
intracelular, que explica la alteracin en la sntesis de ADN. La
alteracin en la transformacin de homocistena a metionina es
parcialmente responsable de las complicaciones neurolgicas.
2. Adenosilcobalamina, cuya deficiencia produce un aumento de
metilmalonil coenzima A y de su precursor, el propionil coenzima A y,

como consecuencia, aumenta la sntesis de cidos grasos no

fisiolgicos, que se incorporan a los lpidos neuronales y, por tanto,
contribuyen igualmente a las complicaciones neurolgicas.
Los folatos representan un grupo de compuestos derivados del cido flico,
vitamina del complejo B. El folato plasmtico se encuentra principalmente en
forma de metiltetrahidrofolato (THF). Penetra en las clulas por la unin del
THF a un receptor especfico de membrana. Los folatos intracelulares, que
actan como coenzimas, ceden o aceptan grupos monocarbonados en diferentes
reacciones del metabolismo de los cidos nucleicos y de la sntesis de
aminocidos, esenciales para la sntesis de ADN.
En la sntesis de ADN existen 2 enzimas clave, importantes en el desarrollo de
megaloblastosis: la timidilato sintetasa y la metionina sintetasa. En la formacin
de esta ltima intervienen tanto la cobalamina como los folatos. La
metilcobalamina interviene como cofactor de la metionina sintetasa en la
reaccin de desmetilacin que transforma la homocistena en metionina. La
deficiencia de cido flico causa anemia megaloblstica inhibiendo la sntesis de
timidilato, al carecer de metiln-THF como coenzima. La cobalamina no
interviene directamente en ninguna reaccin de sntesis de ADN, pero participa
de forma indirecta mediante la generacin de metiln-THF. La homocistena se
sintetiza a partir de la metionina, por lo que en su metabolismo estn implicados
los folatos y las vitaminas B6 y B1.
Estos dficits producen un enlentecimiento de la divisin celular de los
precursores hematopoyticos sin alterarse el desarrollo citoplasmtico, por lo
que las clulas son grandes (megaloblastosis).

El mecanismo etiopatolgico de estas anemias es doble:

Eritropoyesis ineficaz. Es el mecanismo principal de la anemia. Obedece

al aborto intramedular (destruccin celular) de los precursores eritroides

alterados, que desaparecen antes de madurar.

Hemlisis perifrica. Se produce la destruccin de los eritrocitos que
han conseguido madurar y salir a sangre perifrica pero que presentan
alteraciones morfolgicas y metablicas que limitan su viabilidad.

3. caractersticas en sangre perifrica y medula sea

Sangre perifrica (SP)

En la extensin de SP: se visualizan hemates de gran tamao

(macroovalocitos con aumento del VCM), neutrfilos hipersegmentados
que se monosegmentan con el tratamiento. Los reticulocitos no se
encuentran aumentados en el momento del diagnstico pero si tras
instaurar tratamiento en la fase de recuperacin.

En la bioqumica srica: se observa elevacin de LDH srica, al igual que

en la hemolisis, como consecuencia de la destruccin de las clulas
hematopoyticas en la medula sea (eritropoyesis ineficaz).

Medula sea
Adems de un crecimiento en el tamao de los precursores hematopoyticos
(maduracin megaloblstica), se produce un aumento en la poblacin
mielopoytica y hematopoytica, a consecuencia del retardo en la divisin
celular.

4. Clasificacin.

4.1 Anemia por dficit de B12

La vitamina B12 se refiere especficamente a la cobalamina. Es sintetizada por
las bacterias y se encuentra en el suelo y en las aguas contaminadas. Los
alimentos de origen animal (huevos, carne, leche) son la fuente diettica
principal. Las recomendaciones diarias son 2-5 g. La reservas de esta vitamina
son importantes, ms de 1.5 mg, y se almacenan principalmente en el hgado. Se
precisan por tanto ms de 5 aos para que aparezcan sntomas tras un aporte
continuado insuficiente.
En presencia de cido clorhdrico en el estmago, la vitamina B12 unida a los
alimentos se desdobla. A esta vitamina B12 libre, se une el factor intrnseco (FI),
que es liberado por las clulas parietales gstricas en el estmago, formndose
un complejo vitamina B12-FI que se absorbe en el leon terminal.
Existe un segundo mecanismo de absorcin independiente del FI y de la
integridad del leon terminal recientemente descrito que entra en accin con
dosis altas de vitamina B12 oral y que justifica que la administracin oral sea
til en ausencia de FI o de enfermedad del ileon terminal. Este mecanismo es de
simple difusin pasiva de cobalamina libre en su forma cristalina, de la que solo
se absorbe un 1-5% de lo administrado, por lo que se precisan dosis altas para
ser eficaces y resolver la anemia. Una vez absorbida la vitamina B12 se une a la
transcobalamina II y es transportada por todo el organismo. La interrupcin de
alguno de estos pasos provocar un dficit de vitamina B12.
Carencia de Cobalamina:

Ingesta inadecuada: en vegetarianos estrictos y en alcoholismo crnico,

es poco frecuente, ya que las restricciones dietticas tienen que ser de
muchos aos, debido a la relacin que existe entre las reservas corporales
y los requerimientos diarios que es aproximadamente 1000: 1

Mala absorcin: la disminucin del factor intrnseco por atrofia de la

mucosa gstrica o por destruccin autoinmune de las clulas parietales
que lleva a la anemia perniciosa, aclorhidria, gastrectoma total,

vagotoma, reseccin del leon o enfermedades de ste, estasis intestinal

por lesiones anatmicas (estrechamiento, divertculos, anatomosis, asas
ciegas) o interrupcin de la motilidad (esclerodermia, amiliodosis),
competencia

por

la

vitamina

como

sucede

con

el

parsito

Dyphyllobotrium latum.

Uso de frmacos: omeprazol, metformina, anticidos, cido amino

saliclico,

colchicina,

neomicina,

difenilhidantona,

barbitricos,

anticonceptivos orales, sulfasalacina, colestiramina

En lactantes las causas ms frecuentes son: dficit de la ingesta (lactancia

materna estricta y madre vegetariana), trastornos de la absorcin
(enteritis, intestino corto, sobrecrecimiento bacteriano en una duplicacin
intestinal, o divertculo de Meckel, parsitos: Dyphillobotrium latum), ,
trastornos del metabolismo intracelular de la cobalamina con deficiente
produccin de sus metabolitos activos.

En ancianos puede darse una suma de factores, como ser: cierto grado de
malabsorcin por disminucin de la acidez gstrica, menor aporte de
protenas animales, presencia de gastritis atrfica o la toma de frmacos.
Los cambios anatmicos y funcionales propios del envejecimiento hacen
que sean ms susceptibles a estados de malnutricin y deficiencia
especficas de nutrientes. Se conoce que entre un 5% y 15% de los
ancianos a nivel mundial presentan deficiencia de vitamina B12.

Exmenes de laboratorio:
Hemograma:
En la serie roja:

Macrocitosis con un Volumen corpuscular medio > 100 fL, y

generalmente la hemoglobina corpuscular media est elevada

Ovalositos, dacriositos, cuerpos de inclusin: en el frotis de sangre

perifrica (Howell- Jolly y anillos de Cabot)

Incremento del ndice de anisocitosis.

En la serie blanca:

Leucopenia en casos severos

Un signo precoz de megaloblastosis carencial es la hipersegmentacin de
los Neutrfilos.
Recuento de plaquetas: no suele alterarse pero puede haber
trombocitopenia severa.

El aspirado de mdula sea:

Es hipercelular, con aumento relativo de los precursores eritroides, ncleos
de aspecto inmaduro y citoplasma hemoglobinizado. Los precursores
granulocticos de gran tamao (metamielocitos gigantes).
Bioqumica:
La determinacin de cobalamina en suero debe ser menor de 200 pg/ml,
valor que debe demostrarse en al menos dos determinaciones separadas.
(Normal: 150- 900 pg/ml).
Otras pruebas ms sensibles pero ms costosas consisten en la cuantificacin de cido
metilmalnico y de homocistena, ambos se encuentran elevados en la carencia de
cobalaminas, mientras que solo la homocistena srica se halla elevada en la carencia de
folatos. Por lo tanto, los niveles elevados de homocistena > a 13 mol/L o cido
metilmalnico > a 0,4 mol/L asociados a una nica determinacin de cobalamina < de
200 pg/ml en ausencia de dficit de folato, vitamina B6 o insuficiencia renal es criterio
diagnstico de anemia por dficit de cobalamina.
La medicin de holo- transcobalamina ha sido propuesta recientemente como un
marcador precoz de la funcin de cobalamina, estudio que ha sido evaluada slo en
adultos.

BIBLIOGRAFA:

Jorge Gustavo Romero Valdez, Carlos Eduardo Sandoval Benetti, Csar Luis
Snchez. ANEMIA MEGALOBLASTICA. Revista de Posgrado de la Va
Ctedra de Medicina. N 177 Enero 2008.

Raquel de Paz, Miguel A Canales, Fernando Hernndez-Navarro. ANEMIA

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Universitario La Paz. Madrid. Vol. 127. Nm. 5. Julio 2006.

Javier Bilbao Garay. Anemias carenciales II: anemia megaloblstica y otras

anemias carenciales. Hospital Universitario Puerta de Hierro. Madrid. Sistema
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