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QUINOLONAS

La primera quinolona, el ácido nalidíxico, se obtuvo en forma de producto intermedio de la síntesis de la cloroquina. Se utiliza para el tratamiento de las infecciones urinarias desde hace varios años. La introducción de las 4-quinolonas fluoradas, como ciprofloxacina, moxifloxacina y gatifloxacina constituye un avance terapéutico de particular importancia, puesto que estos fármacos poseen actividad antimicrobiana de amplio espectro y son eficaces por vía oral para el tratamiento de una gran variedad de infecciones. Sus efectos secundarios son limitados y los microorganismos no crean resistencia pronto. No obstante, la aparición de algunos efectos secundarios mortales motivó el retiro del mercado de la temafloxacina (anemia hemolítica inmunitaria), trovafloxacina (hepatotóxica), grepafloxacina (cardiotóxica) y clinafloxacina (fototóxica). Estos efectos adversos fueron tan escasos, que no se advirtieron en los primeros estudios clínicos y no se detectaron sino a través de una encuesta realizada después de la comercialización

1.

CLASIFICACIÓN

1ra generación

2da generación

3ra generación

4ta generación

Ácido Nalidíxico Acido Oxalónico Acido Cinoxacino Ácido Rosoxacino Acido Pipemídico Ácido Piromídico

Norfloxacino

Tosufloxacino

Trovafloxacino

Pefloxacino

Levofloxacino

Trovafloxacino

Ciprofloxacino

Sparfloxacino

Gatifloxacino

Ciprofloxacino

Gatifloxacino

Ofloxacino

Moxifloxacino

Ofloxacino

Moxifloxacino

 

Fleroxacino

Pazufloxacino

Fleroxacino

Pazufloxacino

Balofloxacino

Sitafloxacino

Gemifloxacino

Clinafloxacino

2.

RELACIÓN ESTRUCTURA ACTIVIDAD FARMACOLOGÍA

R6 R7 X R2 R1
R6
R7
X
R2
R1

Poseen una estructura común: la 4-oxo-1,4- dihidroquinoleina, de la cual derivan las Quinolonas Fluoradas y No Fluoradas. Su núcleo central es el 7-piperazino-4- quinolona, que cuando se incorpora uno, dos o tres átomos de fluor, da lugar a las llamadas 4-fluoroquinolonas.

POSICION 6: La adicion de fluor mejora la potencia.

POSICION 7: La adicion de piperazil aumenta la potencia contra bacterias gran negativas (Norfloxacina, Ciprofloxacina). Los sustitutos metil en el anillo piperazina pueden mejorar la biodisponibilidad oral. Los sustituyentes pirrolidilnil (clinafloxacina) mejoran la actividad contra bacterias gram positivas, como lo hacen las estructuras de anillo doble derivadas del anillo pirrolidinil (trovafloxacina, moxifloxacina, sitafloxacina).

POSICION 8: El agregado de un grupo haluro (cloro en la clinafloxacina, fluor en la esparfloxacina y la sitafloxacina) o de un grupo metoxi (gatifloxacina, moxifloxacina) aumentan la actividad contra bacterias anaerobias.

3. MECANISMO DE ACCIÓN Las quinolonas bloquean la síntesis de DNA bacteriano por inhibición de

3. MECANISMO DE ACCIÓN

Las quinolonas bloquean la síntesis de DNA bacteriano por inhibición de la topoisomerasa II bacteriana (DNA girasa) y la topoisomerasa IV. La inhibición de la DNA girasa previene la relajación del DNA positivamente superenrollado necesario para la transcripción y la replicación normales. La inhibición de la topoisomerasa IV interfiere con la separación del DNA cromosómico replicado en las células hijas respectivas durante la división celular.

4. INDICACIONES TERAPÉUTICAS

Las fluoroquinolonas (excepto el moxifloxacino, que alcanza una concentración urinaria relativamente baja) son efectivas en las infecciones urinarias producidas por diversos microorganismos, incluida P. aeruginosa. Estos fármacos también son eficaces para la diarrea bacteriana causada por especies de Shigella, Salmonella, E. coli toxigénica y Campylobacter. Las fluoroquinolonas (excepto el norfloxacino, que no alcanza concentraciones sistémicas adecuadas) se han usado en infecciones de tejidos blandos, huesos y articulaciones, así como en las

del aparato respiratorio e intraabdominales, incluidas las producidas por microorganismos multirresistentes, como las especies de Pseudomonas y Enterobacter. El ciprofloxacino es un fármaco ideal para la profilaxis y tratamiento del carbunco, aunque las nuevas fluoroquinolonas son activas al respecto in vitro

y muy probablemente también in vivo.

En Estados Unidos ya no se recomiendan el ciprofloxacino y el levofloxacino para el tratamiento de la infección gonocócica, puesto que actualmente es frecuente la resistencia. Sin embargo, ambos fármacos son eficaces para tratar la uretritis o cervicitis por especies de Chlamydia. El ciprofloxacino, el levofloxacino y o la moxifloxacino en ocasiones se administran para el tratamiento de la tuberculosis

y las infecciones por micobacterias atípicas. Estos fármacos son apropiados para

erradicar al meningococo de los portadores o para la profilaxis antiinfecciosa en los pacientes neutropénicos con cáncer. Con su aumentada actividad contra grampositivos y su actividad contra los microorganismos atípicos que causan neumonía (clamidia, Mycoplasma y Legionella), levofloxacino, gatifloxacino, gemifloxacino y moxifloxacino (llamadas fluoroquinolonas respiratorias) son efectivas y cada vez se utilizan más para el tratamiento de las infecciones de las vías respiratorias altas y bajas. Infecciones respiratorias. La limitación principal para utilizar quinolonas en el tratamiento de la neumonía y la bronquitis extrahospitalarias es su actividad reducida in vitro contra S. pneumoniae y las bacterias anaerobias. Sin embargo, muchas de las nuevas fluoroquinolonas (incluso gatifloxacino y moxifloxacino) tienen excelente actividad contra S. pneumoniae. La experiencia clínica con algunas de estas nuevas quinolonas muestra eficacia comparable a la de los antibióticos β lactámicos. Las fluoroquinolonas poseen actividad in vitro contra el resto de los microorganismos patógenos más frecuentes de vías respiratorias, como son H. influenzae, Moraxella catarrhalis, S. aureus, M. pneumoniae, Chlamydia pneumoniae y Legionella pneumophila. El ciprofloxacino o levofloxacino es el mejor antibiótico para tratar la infección por Legionella pneumophila. Las fluoroquinolonas han sido muy eficaces para erradicar a H. influenzae y M. catarrhalis del esputo. Exacerbaciones de leves a moderadas de infecciones de vías respiratorias causadas por P. aeruginosa en individuos con

fibrosis quística han mejorado con la administración oral de fluoroquinolonas. Nuevos datos clínicos indican una clara participación de las fluoroquinolonas más nuevas como monoterapia en el tratamiento de neumonía adquirida en la

comunidad. Sin embargo, se avizora una disminución de la sensibilidad de S. pneumoniae a las fluoroquinolonas.

5. FARMACOCINÉTICA

Después de su administración oral, las fluoroquinolonas se absorben bien (biodisponibilidad de 80 a 95%) y se distribuyen en forma amplia en los líquidos y tejidos corporales. Las vidas medias séricas varían de 3 a 10 h. Las vidas medias relativamente prolongadas de levofloxacino, gemifloxacino, gatifloxacino y moxifloxacino permiten su dosificación una vez al día. La absorción oral se altera por la presencia de cationes divalentes y trivalentes, incluidos los de los antiácidos. Por tanto, las fluoroquinolonas orales deben administrarse 2 h antes o 4 h después de cualquier producto que contenga esos cationes. Las concentraciones séricas del fármaco administrado por vía intravenosa son similares a las del tomado por vía oral. Casi todas las fluoroquinolonas se eliminan por mecanismos renales, ya sea secreción tubular o filtración glomerular. Es necesario el ajuste de dosis en pacientes con depuración de creatinina menor de 50 ml/min; un ajuste exacto depende del grado de alteración renal y la fluoroquinolona específica que se utiliza. No es necesario el ajuste de dosis para la insuficiencia renal con la moxifloxacino. Las fluoroquinolonas que no se eliminan por vía renal están relativamente contraindicadas en pacientes con insuficiencia hepática.

6. REACCIONES ADVERSAS

Las quinolonas y fluoroquinolonas suelen tolerarse bien. Las reacciones adversas más frecuentes afectan al tubo digestivo; 3 a 17% de los pacientes informan sobre todo náusea leve, vómito, o molestias abdominales (todas o alguna combinación). La diarrea y la colitis vinculada con antibióticos han sido raras. Se han observado efectos secundarios en el sistema nervioso central, en especial cefalalgia y mareos leves, en 0.9 a 11% de los pacientes. En raras ocasiones han surgido alucinaciones, delirio y convulsiones, predominantemente en personas que también reciben teofilina o un antiinflamatorio no esteroideo. La ciprofloxacina y pefloxacina inhiben el metabolismo de la teofilina y en ocasiones se eleva la concentración de metilxantina. Los antiinflamatorios no esteroideos acentúan el desplazamiento del ácido aminobutírico γ (γ -aminobutyric acid, GABA) de sus

receptores por medio de las quinolonas. Otras veces aparecen eritemas, incluso reacciones de fotosensibilidad. En algunos casos se ha producido rotura del tendón de Aquiles o tendinitis. Algunos factores predisponentes son nefropatía, hemodiálisis y uso de esteroides. No obstante, los niños con fibrosis quística que reciben ciprofloxacina, norfloxacina y ácido nalidíxico manifiestan muy pocos síntomas articulares reversibles. Por consiguiente, en algunos casos los beneficios superan a los peligros. En casos raros se ha publicado leucopenia, eosinofilia y elevación leve de las transaminasas séricas. También se ha observado alargamiento del intervalo QTc (intervalo QT corregido respecto a la frecuencia cardíaca) con la esparfloxacina y en menor grado con gatifloxacina y moxifloxacina. Quizá las quinolonas sólo deban utilizarse con cautela en los pacientes que toman antiarrítmicos de la clase III (amiodarona) y clase IA (quinidina, procainamida).

7. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

a. La administración por vía oral de antiácidos que contienen aluminio, magnesio, o en menor cantidad calcio, la biodisponibilidad de las quinolonas se ve muy disminuida debido a la formación de complejos catión-quinolona que se absorbe mal.

b. El sucralfato que contiene grandes cantidades de aluminio también reduce la absorción de quinolonas.

c. Los antagonistas de los receptores H2 y los inhibidores de la bomba de protones, como la ranitidina reduce la absorción de las quinolonas en 60% muy notorio con la enoxacina, mientras que el omeprazol disminuye la absorción del trovafloxacino un 17%.

d. La administración simultanea de quinolonas con Sulfato ferroso, multivitaminas y minerales que contienen cinc y la formula regulada de didesoxiinosina reducen notablemente la absorción de las quinolonas.

e. Se ha comprobado la formación de precipitados cuando las formulas intravenosas de ciprofloxacino y pefloxacino se infunden por la misma vía de infusión por la que pasan aminofilina, amoxicilina con clavunato o sin él, o flucloxacilino. Se recomienda la infusión por separados.

f. La intensidad con la que las quinolonas dificultan la eliminación de las metilxantinas teofilina y cafeína es variable, este efecto parece ser el resultado de la inhibición que ejercen algunas quinolonas sobre la

isoenzima IA2 citocromo P450 hepática, la que interviene en el metabolismo de la teofilina y cafeína. La enoxacina muestra un efecto más pronunciado (40 al 65% disminuye la depuración de la teofilina) incrementando 2 a 3 veces las concentraciones séricas de teofilina, el grepafloxacino (30% aumento las concentraciones séricas), el ciprofloxacino (30% reduce la depuración y 20 a 90% aumento de la concentración sérica). Se debe monitorear los niveles séricos y considerar la reducción de la dosis de teofilina.

g. Los AINES pueden afectar los efectos estimuladores del SNC de las quinolonas. Se corroboró la aparición de convulsiones en un grupo de pacientes japoneses que recibían enoxacino más el AINE fenbufeno.

h. el enoxacino y el ciprofloxacino han demostrado que pueden reducir la depuración de la warfarina.

i. La administración simultáneamente de morfina disminuye las concentraciones séricas máximas del trovafloxacino oral en 46%.

FUENTES DE REFERENCIA.

http://www.ops.org.bo/textocompleto/facmed/chc2004490211.pdf

Katzung, B. FARMACOLOGÍA BÁSICA Y CLÍNICA. Décima edición. Editorial El Manual Moderno. México. 2005.

Goodman & Gilman. LAS BASES FARMACOLOGICAS DE LA TERAPÉUTICA. Décima edición. Editorial McGrawHill. México. 2007.