Antiepileptic drugsbest practice guidelines for therapeutic drug monitoring

NOMBRE: Mara Ignacia Osorio Labraa

5 puntos:
1 Muchos pacientes han obtenido su dosis optima fuera de los rango de referencia
2 que la misma dosis de un frmaco antiepilptico era eficaz para algunos sujetos, mientras para
otros otros no
3 gran variacin en los resultados analticos adicionando al TDM programas de control de calidad
4 Cuando el embarazo es planeado se aconseja obtener preferiblemente dos valores de
concentracin srica donde se obtena un control de las convulsiones para poder comparar a futuro
5 Ancianos Ellos a menudo toman otros frmacos o productos naturales donde pueden inducir o
inhibir metablicamente AED con un mayor riesgo de interacciones medicamentosas y de efectos
adversos

RESUMEN
El conocimiento de las propiedades farmacocintica en frmacos ha sido importante para
establecer un tratamiento ptimo para frmacos antiepilpticos. Durante un tiempo fue curioso que
la misma dosis de un frmaco antiepilptico era eficaz para algunos sujetos, mientras para otros
otros no. El desarrollo de la tecnologa para cuantificar drogas ha hecho posible saber la relacin
entre la dosis del frmaco, concentracin plasmtica y efectos en el sujeto, el cual mucho de los
efectos teraputicos deseados se logr dentro de un rango especfico de concentraciones en suero
(rango de referencia) donde las concentraciones ms bajas tenan ms posibilidades de un efecto
insuficiente y las concentraciones ms altas estaban ms relacionadas con producirse efectos
adversos. La monitorizacin de la terapia de drogas antiepilpticas a travs de las concentraciones
plasmticas ha sido til para individualizar la terapia al paciente, ajustando dosis si es que no
responden satisfactoriamente a una dosis en particular, verificar cumplimiento de la terapia y
estudiar variaciones farmacocinticas entre individuos.
Encuestas realizadas han demostrado una gran variacin en los resultados analticos adicionando
al TDM programas de control de calidad, donde el primer sistema de control de calidad para
mediciones fiables fue en Londres (1972) y ha ganado partipacin internacional, asegurando un
buen funcionamiento analtico en muchos laboratorios dedicados a ello.
La presente gua ha sido realizada por autores de una organizacin internacional con carreras
fundamentalmente en clnicas en el campo de TDM a diario en drogas antiepilpticas con la
finalidad de actualizar los conocimientos de las ltimas directrices emitidas por la Liga Internacional
contra la Epilepsia (ILAE) para la TDM de drogas antiepilpticas (AED) del ao 1993, con el fin de
promover una mayor aplicacin adecuada de la tcnica. La gua es dividida en 3 secciones: La
primera seccin aborda los fundamentos de las concentraciones sricas de monitoreo de los
antiepilpticos, la clarificacin del concepto de rangos de referencia " y los "rangos teraputicos" y
el impacto de TDM en el resultado clnico. La segunda seccin comprende una descripcin de los
antiepilpticos actualmente con licencia con respecto a sus caracteristicas farmacocinticas,
perfiles de interaccin, relacin entre las concentraciones de drogas y de efectos y metodologas
de anlisis clnicos. La tercera seccin se describen situaciones especficas en TDM que es
probable que sea particularmente til en paciente gestin.

Monitoreo de suero concentraciones de AED: Justificacin, interpretacin y impacto en

resultados clnicos

La identificacin de la dosis ptima es bastante difcil, porque: 1) si ocurren convulsiones en

intervalos irregulares, muchas veces es difcil saber si la dosis ser suficiente para controlar las
crisis a largo plazo (Tratamiento profilctico). 2) Sntomas y signos de toxicidad pueden confundirse
con manifestaciones subyacentes al trastorno 3) No existe marcadores de laboratorios eficaces
para la manifestaciones ms comunes de toxicidad de AED.
El objetivo en muchas investigaciones ha sido proporcionar un rango de referencia el cual se pueda
usar como gua para los tratamientos, sin embargo muchos pacientes han obtenido su dosis optima
fuera de esos rangos, por lo que podemos decir que no necesariamente ser efectivo este rango,
existiendo considerables variaciones individuales. Esto ha llevado a la recomendacin de que los
ajustes de dosis nunca se debe hacer sobre la base de las concentraciones sricas del frmaco
solo, sino que debe ser justificado principalmente por la evaluacin del estado clnico del paciente,
especficamente, la dosis no debe modificarse en pacientes que alcanzaron ausencia de crisis
sostenida con concentraciones sricas del frmaco por debajo del lmite inferior de la referencia
comnmente citado " gama ", ni en los pacientes que estn haciendo clnicamente bien en
concentraciones por encima de este rango.
El tiempo de muestreo de sangre ideal para todos los AED es inmediatamente antes de la siguiente
dosis oral, pero si esto no es posible, los pacientes no se le debe retrasar la dosis de maana por
ms de 2 o 3 h en el caso de los AED con corta (<8 h) vida media, y es entonces deseable tener en
cuenta el tiempo de muestreo y el ltimo tiempo de la ingesta del medicamento. En algunos casos
se requiere de dos muestras de sangre, por ejemplo uno tomada en el momento de depresin y
una segunda tomada en el tiempo mximo (Tmx) para relacionar aparicin de sntomas txicos.
En casos de sobredosis, el muestreo debe llevarse lo ms pronto posible, donde podra ser
necesario un muestreo repetido, dependiendo del momento de la sobredosis.

Relevancia de TDM para AED individuales

Carbamazepina
Se puede decir que existe un amplio rango de medicamentos que interacciona con carbamazepina.
Entre los AED estn fenitona, fenobarbital, y primidona que aumentan el clearence de
carbamazepina. Inhibidores moderados a potente de CYP3A4 como eritromicina y algunos otros
antibiticos macrlidos pueden aumentar las concentraciones sricas de carbamazepina.
La relacin de carbamazepina en dosis y concentracin, ndice teraputico estrecho, y la presencia
de muchas interacciones medicamentosas apoyan la necesidad de individualizar y mantener la
terapia utilizando TDM. Debido a que la carbamazepina tiene una relativamente corta vida media,
tiempo de muestreo en relacin a la dosis de ingestin es importante para la interpretacin de la
concentracin de frmaco.

Clobazam
Los ancianos eliminan el medicamento ms lentamente que sujetos ms jvenes, la presencia de
enfermedad heptica puede reducir tanto la eliminacin de clobazam y la unin a protenas.
Estiripentol es un inhibidor de clobazam y, ms potentemente, del metabolismo de la Ndesmethylclobazam y aumenta las concentraciones en suero de N-desmethylclobazam.

Clonazepam
El clearence de Clonazepam se incrementa por la coadministracin de frmacos antiepilpticos
inductores enzimticos como carbamazepina, fenitona, fenobarbital y primidona.
A medida que la tolerancia del clonazepam se incrementa es difcil relacionar concentraciones
sricas y eficacia o toxicidad, el cual ha habido reportes de toxicidad con dosis teraputicas.
Etosuximida
No est vinculado a las protenas sricas. Las concentraciones sricas de etosuximida se
incrementan por la isoniazida. Despus de la adicin de cido valproico el clearence de
etosuximida donde se reportan aumentos, disminuciones, o sin cambios. TDM puede ser til para
la individualizacin de la terapia con etosuximida.
Felbamato
Clearence de felbamato es 20 a 65% mayor en los nios que en los adultos. El metabolismo del
felbamato es inducible y el clearence puede ser doble por la fenitona y aumenta en un 40% por la
carbamazepina y fenobarbital donde las concentraciones sricas disminuyen. Actualmente su uso
est muy restringido debido al riesgo de anemia aplsica y hepatotoxicidad.
Gabapentina
No presenta unin a protenas sricas, no es metabolizado y es eliminado inalteradamente va
renal. La variacin interindividual en la farmacocintica y la biodisponibilidad dependiente de la
dosis sugieren una monitorizacin de las concentraciones de gabapentina. Al presentar una
relativamente corta vida media, el tiempo de muestreo en relacin con la dosis de la ingestin es
importante para la interpretacin de la concentracin de frmaco.
Lamotrigina
Clearence de lamotrigina es mayor en nios que en adultos. Clearence puede ser incrementado
hasta en un 300% durante embarazo. Metabolismo de lamotrigina es inhibida por el cido
valproico. La oxcarbazepina y methsuximida pueden mejorar el metabolismo de la lamotrigina, lo
que resultando menores concentraciones sricas de lamotrigina. Estradiol puede reducir la
concentracin srica de lamotrigina en un 50%, pero al ser comedicado con cido valproico no
suele ocurrir.
Levetiracetam
Debido a que levetiracetam no sufre metabolismo oxidativo heptico y no tiene unin a proteina, no
es asociado a ningna interaccin importante farmacocinticamente.
Oxcarbazepina
El verapamilo puede disminuir las concentraciones en suero por MHD (derivado monohidroxi) en
un 20%. El cido valproico desplaza MHD de las protenas sericas de unin. En muchos pacientes
se produjeron efectos adversos en relacin a las concentraciones sricas de MHD, por lo que
monitorear concentraciones de MHD podra ayudar en el tratamiento de los pacientes.
Fenobarbital
El metabolismo de fenobarbital es inhibida por felbamato, oxcarbazepina, fenitona, estiripentol y
cido valproico.

Por su larga vida media, se observ baja variabilidad en las concentraciones sricas de
fenobarbital durante un intervalo de dosificacin en estado estacionario, las muestras de sangre
pueden ser obtenidas en cualquier momento del da.
Fenitona
Concurrente administracin de aluminio-magnesio o calcio contenidas en anticidos (15 mls) y
sondas nasogstrica o enteral reducen la absorcin de fenitona. cido valproico, tolbutamida,
aspirina y algn que otro AINEs desplazan fenitona a partir de la unin a albmina.La relacin
dosis y concentracin de fenitona, su ndice teraputico estrecho, y la presencia de numerosas
interacciones medicamentosas apoyan la necesidad de individualizar y mantener la terapia
utilizando TDM. Debido a su vida media relativamente larga, las muestras de sangre pueden
obtenerse en cualquier momento del da.
Pregabalina
Debido a que la pregabalina no se une a protenas sricas, no se esperan interacciones
farmacocinticas. El rango de referencia an no se ha identificado, sin embargo se usa TDM para
determinar el cumplimiento y la gestin en pacientes con sobredosis.
Primidona
La carbamazepina y fenitona aumentan el metabolismo de primidona disminuyendo las
concentraciones sricas. Como desde primidona se metaboliza a fenobarbital, es difcil separar los
efectos de la primidona de los de fenobarbital, y las concentraciones sricas de fenobarbital
menudo se utilizan como gua para terapia.
Tiagabina
Carbamazepina, fenobarbital, fenitona y primidona aumentan el metabolismo de la tiagabina. An
no se ha establecido el papel de TDM para tiagabina. Sin embargo, su uso para determinar el
cumplimiento y manejo de los pacientes con sobredosis sera de gran ayuda.
Topiramato
Se elimina a una velocidad mayor en los nios. Acido valproico reduce sus concentraciones.
Clearence de topiramato puede estar disminuido por propranolol, amitriptilina, litio, y sumatriptn
resultando un aumento ligero de las concentraciones sricas de topiramato.
cido valproico
El felbamato, clobazam y estiripentol pueden aumentar las concentraciones de cido valproico,
mientras etosuximida, topiramato y methsuximida pueden reducir las concentraciones de cido
valproico.
Relacin dosis y concentracin de cido valproico apoyan la necesidad de individualizar y
mantener la terapia usando TDM. Al tener una vida media relativamente corta, el muestreo para las
mediciones de cido valproico debe ser elaborado antes de la dosis de la maana.
Vigabatrina
Debido a que no estar vinculada unida a protenas sricas ni metabolizado, no se esperan
interacciones que afecten la farmacocintica de la vigabatrina.
Zonisamida
Inductores enzimticos AED como carbamazepina, fenitona, fenobarbital y primidona aumentan el
metabolismo de la zonisamida y reducen su concentracin en suero.

Cundo debisemos monitorear las concentraciones?

La mayora de los frmacos al prescribirse la dosis se va aumentando para minimizar riesgos de

toxicidad. Se esperan ajustes de dosis cuando las convulsiones siguen persistiendo o aparencen
efectos adversos, donde el objetivo de concentracin srica se selecciona dependiendo de las
caractersticas individuales y circunstancias asociadas de el.
En pacientes con convulsiones no controladas o ante sospecha de toxicidad sera til medir las
concentraciones de frmaco en suero e identificar posibles causas del fracaso teraputico.
En nios hay que tener consideraciones, ya que presentan varias caractersticas que los
diferencian de los adultos y adems de una mayor incertidumbre sobre los rangos de referencias
correspondientes en sus aos.
En embarazadas se determina la terapia, presencia de posibles efectos adversos y grado de
exposicin al embrin o feto a los frmacos a partir de sus concentraciones sricas, dnde se
presentan muchos cambios farmacocinticos de los AED en embarazadas.
Se puede observar una disminucin de concentraciones ms pronunciada para lamotrigina que
para cualquier otro AED. En la generacin ms antigua de AED la mayora tiende a disminuir sus
concentraciones durante el embarazo y luego se normalizan denuevo 1 o 2 meses antes de dar a
luz. Se sabe menos sobre los AED de nueva generacin y sus efectos farmacocineticos en el
embarazo.
Cuando el embarazo es planeado se aconseja obtener preferiblemente dos valores de
concentracin srica donde se obtena un control de las convulsiones para poder comparar a
futuro.
En periodo postparto depender la vigilancia si es que se cambi la dosis durante el embarazo y la
situacin clnica, donde si se aument la dosis de lamotrigina se recomienda monitorizar cada dos
das durante una semana.
En ancianos es comn que presenten un bajo cumplimiento a la terapia, donde TDM es til para
identificar si cumplen pero hay que tener precaucin porque se presentan alteraciones debido a la
edad donde se imita como una falta de cumplimiento de ellos en sus niveles de concentracin
srica. Ellos a menudo toman otros frmacos o productos naturales donde pueden inducir o inhibir
metablicamente AED con un mayor riesgo de interacciones medicamentosas y de efectos
adversos, por lo que TDM es til para certificar una buena terapia y evitando efectos adversos
posibles.
Cuando se presentan cambios en la formulacin o sustituciones genricas hay que tener en cuenta
las modificaciones a la terapia para poder interpretar adecuadamente TDM, donde se recomienda
colectar dos o ms muestras de sangre de diferentes intervalos postingesta frmaco.
Muchos frmacos comunes que no tienen relacin al tratamiento de la epilepsia presentan
interacciones con AED importantes, por lo que se sugiere ajustar posologa en cuanto a TDM para
poder guiar una buena gestin.
Como conclusin final TDM ha ayudado al tratamiento de la epilepsia en cuanto a individualizar la
terapia teniendo en cuenta que los AED tienen una alta variabilidad interindividual y debido a la
naturaleza de la condicin del paciente. La interpretacin del TDM depender de las caractersticas

del AED indicado y proveer de importante informacin para ajustar dosis sobretodo en pacientes
que presenten una situacin de farmacocintica alterada ya sea por ejemplo en pacientes
embarazadas, interaccin con drogas, edad del paciente donde un asesoramiento clnico puede
ser ms difcil.