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Herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi

(virus herpes humano de tipo 8)
KENNETH M. KAYE

l herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi (SK) (HVSK o VHH-8)

es el octavo, y ms recientemente descubierto, virus humano del herpes. El HVSK se descubri como consecuencia de su conexin con el SK
y tambin se relaciona con el linfoma primario de cavidades (LPC) y la
enfermedad de Castleman multicntrica. El papel del HVSK en las
neoplasias malignas ha generado gran inters por este virus.

Historia
Moritz Kaposi, un eminente dermatlogo hngaro, describi por primera vez el sarcoma de Kaposi en 18721. Public sus hallazgos en cinco
varones con un sarcoma cutneo con pigmentacin mltiple de carcter idioptico2 y subray que el sndrome era incurable y rpidamente
mortal3. De hecho, tres de los varones estudiados por Kaposi fallecieron en los 16 meses siguientes a la presentacin de la enfermedad,
y la autopsia demostr la presencia de una enfermedad diseminada.
A pesar de la naturaleza agresiva de la enfermedad descrita por Kaposi,
el SK se consider ms tarde como una enfermedad indolente que afectaba a varones ancianos con antepasados en el rea mediterrnea y
Europa oriental. No se sabe con certeza qu justific la evolucin de la
definicin de las caractersticas del SK desde la enfermedad rpidamente
mortal y agresiva descrita por Kaposi a otra relativamente leve. Durante
la dcada de 1950, el SK fue reconocido como una enfermedad grave en
reas de frica subsahariana4. Luego, en 1981, Alvin Friedman-Kein
describi un grupo de 50 varones jvenes homosexuales que presentaban SK de la piel, los ganglios linfticos, las mucosas y las vsceras5. Esta
publicacin fue el anuncio de la epidemia del SIDA. La similitud del
sndrome original descrito por Kaposi y el observado en la infeccin por
el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es sorprendente, y
suscita la pregunta de si los varones del informe inicial tendran una
supresin inmunitaria similar al SIDA3.
En 1994, Chang y Moore y cols. identificaron el HVSK en lesiones del
SK mediante una tcnica basada en la reaccin en cadena de la polimerasa (PCR) denominada anlisis de diferencias en la expresin de
secuencias6. Esta tcnica busca ADN, como el procedente de un virus,
que est presente en los tejidos enfermos, pero que no lo est en los
tejidos sanos7. Estas investigaciones se basaron en observaciones epidemiolgicas que sugeran que un agente infeccioso poda intervenir
en el SK. Este sarcoma se presenta con una proporcin 20 veces
mayor en los varones homosexuales enfermos de SIDA, en comparacin con los que contraen SIDA por otras vas, como la va sangunea.
Tras este descubrimiento inicial, el trabajo realizado por muchos grupos en todo el mundo ha esclarecido mltiples aspectos de este virus.

Clasificacion y biologa
El HVSK, es el nico rhadinovirus humano conocido (herpesvirus gamma-2), y est relacionado con otros rhadinovirus, entre ellos los que
infectan a monos de Sudamrica y de frica y roedores (herpesvirus
gamma 68 murino)8-12. Dos rhadinovirus que infectan a monos de frica
(RFHVMm y RFHVMn) se han encontrado en la fibromatosis retroperitoneal. Esta entidad tiene similitudes histolgicas con el SK. El herpesvirus saimiri (HVS), un virus de Sudamrica, puede causar linfomas T al
infectar a monos del nuevo mundo que no son sus huspedes naturales13.
El virus de Epstein-Barr, un herpesvirus gamma-1, es el pariente ms
prximo entre los virus humanos del HVSK.
El HVSK tiene envoltura, mide 140 nm de dimetro, y no es posible
diferenciarlo de otros herpesvirus mediante microscopia electrnica14,15.
El HVSK se une a las clulas antes de su internalizacin mediante su

2028

fijacin al heparansulfato y a la integrina a3b1, presentes en la superficie

celular16. El genoma del HVSK contiene una secuencia nica8,17 de alrededor de 140 kb que codifica unos 100 marcos de lectura abiertos (ORF).
La nomenclatura de los ORF se basa en la del HVS, debido a la alta
homologa de secuencia y posicional con este virus, y al hecho de que
ste era el nico herpesvirus gamma-2 completamente secuenciado
antes del HVSK. Los ORF sin homologa con los del HVS se numeran
de forma secuencial con el prefijo K. Varios genes del HVSK son homlogos de genes humanos que probablemente fueron pirateados de las
clulas de los mamferos durante la evolucin del virus. La secuencia
nica del HVSK est flanqueada por unas 40 copias18 de elementos de
repeticin terminales de 0,8 kb ricos en guanina y citosina.
El HVSK puede producir infecciones lticas y latentes9,19,20. Debido a
su capacidad para infectar de forma latente, la persistencia del HVSK
en su husped humano es de por vida, al igual que sucede con otros
herpesvirus. Durante la infeccin ltica, en el interior de una clula
se produce una elevada progenie de virus encapsidados que ms tarde
se liberan al morir la clula infectada. Casi todos los genes de los cerca
de 100 que tiene el HVSK se usan en la infeccin ltica, y slo se expresan
durante la misma. Estos genes codifican protenas responsables de la
replicacin del ADN viral y de su incorporacin ADN en el interior de
las cpsides. Cuando se incorpora a la cpside viral el genoma es lineal,
con repeticiones terminales en cada extremo. Adems de los genes
involucrados en la replicacin del virus, algunos de los genes que se
expresan durante la infeccin ltica intervienen en la evasin del sistema inmunitario, lo que impide que la respuesta del husped sea adecuada y que se dirija contra las clulas infectadas21-23.
La infeccin latente por el HVSK se distingue claramente de la
infeccin ltica19,20,24. La infeccin latente predomina sobre la ltica
en los tumores y lneas celulares infectadas por el HVSK, y slo una
pequea fraccin de las clulas infectadas sufre infeccin ltica. En las
clulas infectadas de forma latente, el genoma viral adopta una forma
circular mediante la unin de los extremos de sus repeticiones terminales y persiste como un episoma extracromosmico (plsmido) multicopia (oscilando de 10 a 50 copias) en el interior del ncleo. Slo unos
cinco genes del HVSK se expresan durante la infeccin latente. Ms que
causar la muerte celular, estos genes estimulan la supervivencia de la
clula. Debido a que la estimulacin de la supervivencia de las clulas es
tambin un rasgo destacado de las neoplasias malignas, no sorprende
que el HVSK se asocie a determinados tumores25.
Los genes que se expresan en la infeccin latente desempean papeles clave en la oncognesis19,20,24,26. Para persistir en la infeccin latente en clulas en fase de proliferacin como las clulas tumorales, los
episomas del HVSK deben replicarse y segregarse de modo eficaz entre
los ncleos de la progenie. El gen del antgeno nuclear asociado a la
latencia del virus (LANA u ORF73) media la replicacin del ADN del
HVSK, y ms tarde fija los episomas a los cromosomas durante la
mitosis, a fin de asegurar la segregacin eficaz entre las clulas hijas.
El LANA influye tambin en la regulacin de la transcripcin y el
crecimiento celular. La ciclina D viral (ORF72) es homloga de la
ciclina D celular y estimula la transicin de G1 a S del ciclo celular.
La ciclina D viral es resistente a mltiples inhibidores, que por lo
general inhiben la ciclina D celular, lo que se traduce en un crecimiento
celular incontrolado. La protena viral HVSK inhibitoria de FLICE
(vFLIP o K13) activa el factor nuclear kappa B e inhibe la apoptosis
celular (o suicidio celular), por lo que impide que la clula se autoelimine una vez que detecta que est infectada. El locus de la kaposina codifica ORF solapantes, y este ARN transcrito y sus productos
proteicos se inducen en la infeccin ltica. La kaposina A (K12) tiene
 2012. Elsevier Espana, S.L. Reservados todos los derechos

141 Herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi (virus herpes humano de tipo 8)

efectos transformantes y la kaposina B incrementa la expresin de las

citocinas. La protena de membrana asociada a la latencia (LAMP o
K15) interacta con las protenas que controlan el crecimiento. LANA2
(vIRF3), que inhibe la apoptosis, se expresa en los linfocitos B, pero no
en el tejido del SK.
Aunque slo un pequeo porcentaje (1%) de las clulas tumorales
sufre infeccin ltica, dichas clulas tambin pueden desempear un
papel esencial en la oncognesis. Por ejemplo, en la infeccin ltica se
expresa un homlogo del receptor acoplado a la protena G (ORF74),
que es activo constitutivamente y tiene efectos paracrinos27. De esta
forma, aunque la clula con infeccin ltica morir, puede producir
factores que tienen efectos sobre el crecimiento de las clulas circundantes. De hecho, los ratones transgnicos que expresan esta protena
viral tienen lesiones similares al SK28,29.
Los modelos de cultivo celular y de transformacin para el HVSK
siguen siendo bastante limitados. Las clulas endoteliales primarias de
la mdula sea pueden infectarse y transformarse, pero slo se infecta
alrededor del 5% de las clulas, que tienen efectos paracrinos estimulantes del crecimiento en las otras clulas30. Debido a la carencia de una
lnea celular permisiva para la replicacin ltica del HVSK, la base de la
produccin de virus lo constituyen lneas celulares derivadas de los
linfomas primarios de cavidades asociados al HVSK. La inmensa mayora de las clulas de estas lneas se encuentran infectadas de forma
latente, pero la infeccin ltica (y los viriones) se puede inducir por
distintos mtodos, como la incubacin con steres de forbol. Sin embargo, este mtodo produce ttulos relativamente bajos del virus. Los
modelos de clulas microvasculares drmicas son los ms manejables
usados hasta el momento para estudiar los efectos de la infeccin por el
virus HVSK20. Este virus induce cambios fenotpicos en dichas clulas,
como la formacin de clulas fusiformes, pero ni las inmortaliza ni las
transforma por completo.

 ELSEVIER. Fotocopiar sin autorizacion es un delito.

Patogenia
El HVSK tiene un papel etiolgico en el SK, el LPC y en la enfermedad
de Castleman multicntrica. En general, el HVSK se adapta bien a su
husped humano y no suele causar enfermedad. Este tipo de situacin
es ideal desde el punto de vista del virus, porque una existencia como
comensal sin lesionar al husped aumenta su supervivencia a largo
plazo. La supresin del sistema inmunitario parece alterar este delicado
equilibrio entre el HVSK y su husped humano y puede producir el
desarrollo de neoplasias malignas asociadas al virus. No obstante, otros
factores poco comprendidos tambin contribuyen a la carcinognesis.
Por ejemplo, en muchos casos no se conoce con exactitud la causa de la
mayor frecuencia de aparicin del SK en varones que en mujeres, pese a
la prevalencia similar de la infeccin por el HVSK en ambos sexos.
Adems, antes de la epidemia de SIDA, el SK se presentaba de forma
relativamente frecuente en Uganda y Camern, pero no en Bostwana ni
en Gambia, a pesar de que la infeccin por el HVSK es frecuente en
todos estos pases31. Tales hallazgos indican que existen factores todava desconocidos que interactan con el HVSK para inducir el SK.

Epidemiologa
Las pruebas para identificar a las personas infectadas estn todava en
fase de evolucin9,20,32-34. Los anlisis serolgicos para detectar los
anticuerpos frente a los antgenos especficos del HVSK expresados
durante la infeccin ltica o latente son los ms utilizados. Estos anlisis
difieren en cuanto a sensibilidad y especificidad, de tal forma que
algunos sobrestiman y otros subestiman la seropositividad. Teniendo
presentes estas limitaciones, se pueden establecer algunas conclusiones
generales con respecto a la prevalencia de la infeccin por el HVSK. La
deteccin del ADN del HVSK mediante PCR en sangre tiene una menor
sensibilidad que las pruebas serolgicas, lo que refleja la alta variabilidad de la viremia existente entre las personas con o sin enfermedad
inducida por el HVSK.
El HVSK se distingue de otros herpesvirus porque no causa infeccin
ubicua en todo el mundo9,20,32. En su lugar, la prevalencia de la infeccin en la poblacin general vara de forma significativa en las diferentes partes del globo. En frica subsahariana, donde alrededor del
50% de la poblacin est infectada, se observa la mayor tasa de infec-

2029

cin. En la regin mediterrnea la seroprevalencia es de alrededor

del 10%, aunque en determinadas reas de Italia se acerca al 30%. La
seroprevalencia en Estados Unidos y el norte de Europa es de alrededor
del 5%, pero en Japn slo hay un 0,2% de personas positivas. A pesar
de la baja prevalencia del HVSK en la poblacin general de Estados
Unidos, alrededor del 15-20% de los varones VIH-negativos y un 40%
de los varones homosexuales VIH-positivos son HVSK seropositivo35.
A diferencia de la poblacin general, alrededor del 90-100% de las
personas con SK son seropositivas, lo que concuerda con el papel
etiolgico del HVSK en dicha enfermedad.
Existen varios patrones de transmisin del HVSK. En Estados
Unidos, el virus se propaga predominantemente por contacto sexual
entre varones homosexuales. En este grupo, la seropositividad con
respecto al HVSK se asocia a un elevado nmero de parejas sexuales,
una historia de enfermedades de transmisin sexual y el uso de nitrato
de amilo35,36. A diferencia de la transmisin sexual bien documentada
en varones homosexuales, la evidencia de transmisin heterosexual del
HVSK es contradictoria37-41. En las zonas del mundo donde la infeccin
por el HVSK es ms prevalente, la transmisin tambin se produce por
va no sexual, y la infeccin por HVSK aparece en nios antes de que
tengan relaciones sexuales42,43. Asimismo, se ha documentado la agrupacin intrafamiliar de casos, lo que es otra prueba de la transmisin
por vas distintas a la sexual44. Es probable que la saliva sea un vehculo
compartido por la transmisin sexual y no sexual del HVSK. En la
saliva de las personas infectadas se pueden hallar ttulos relativamente altos del ADN del HVSK, mientras que en otras localizaciones no
se detectan ttulos elevados. En un estudio en el que participaron 50
varones infectados con el HVSK que tuvieron relaciones sexuales con
otros varones sin SK, se observ que el 30% de las muestras orofarngeas,
frente al 1% de las muestras anales y genitales, eran positivas para el
HVSK. El ttulo del HVSK de la cavidad oral era 2,5 logs ms elevado que
el de otras localizacines35. Es interesante destacar que el beso profundo
(francs) era un factor de riesgo para la transmisin del HVSK en los
varones homosexuales35. Algunos alelos HLA pueden influir en el grado
de transmisin de HVSK por la saliva45. En el trasplante de rganos
slidos se ha demostrado que el HVSK se transmite tambin de un
donante seropositivo a un receptor seronegativo46. La transmisin vertical, de la madre al hijo, es posible, pero parece poco frecuente47.
Tambin puede ocurrir la transmisin por transfusiones de sangre y el
riesgo es mayor en regiones con alta seroprevalencia de HVSK. Existen
controversias sobre si se debe analizar o no la sangre para transfusiones
en Estados Unidos, donde la seroprevalencia es baja. Sin embargo, no
existen en la actualidad pruebas diagnsticas de la infeccin por HVSK
aprobadas por la Food and Drug Administration (FDA), lo que limita las
posibles estrategias para el cribado de la infeccin por HVSK en la sangre
y hemoderivados48-50.

Manifestaciones clnicas
N
PRIMOINFECCIO

El sndrome de primoinfeccin por el HVSK no se ha descrito con

claridad y es probable que la mayora de las infecciones sean asintomticas o no se detecten. En un estudio prospectivo realizado en
Egipto, se evalu a 86 nios de 1 a 4 aos que acudieron al servicio
de urgencias con fiebre de origen desconocido, a fin de establecer si
padecan infeccin por el HVSK. Seis de estos nios probablemente
estuviesen infectados por el HVSK, pues aunque eran seronegativos, se
les detect ADN del HVSK en la saliva. En tres de estos nios se realiz
un seguimiento serolgico y en todos se observ la seroconversin con
respecto al HVSK. Todos menos uno de estos seis nios presentaron
exantema maculopapular, que comenz en la cara y se extendi de
forma gradual hacia abajo, por el tronco y las extremidades. Cinco
de estos seis nios tambin tenan sntomas asociados de afectacin de
las vas respiratorias altas. La fiebre persisti durante una mediana de
10 das51. En cuatro de cinco varones VIH-negativos, la primoinfeccin
por el HVSK se relacion con sntomas leves de diarrea, fatiga, exantema localizado (tobillo y cara) y linfadenopata (cervical y submentoniana)52. Un varn de 43 aos con infeccin por el VIH desarroll
fiebre, artralgias, linfadenopata cervical y esplenomegalia 5 semanas
despus de la seroconversin con respecto al HVSK, y su enfermedad se resolvi de manera espontnea en 10 semanas. Las biopsias

2030

PARTE III

Agentes etiologicos de las enfermedades infecciosas

[(Figura_1)TD$IG]

Figura 141-1 Sarcoma de Kaposi del pie (izquierda) y de la pierna (derecha) en dos pacientes VIH-positivos. Las lesiones estan muy vascularizadas
y con frecuencia aparecen en las extremidades inferiores. Las lesiones de SK mas recientes son tpicamente violaceas (pie) y evolucionan a un color marron (pierna) con el tiempo debido al deposito de hemosiderina. Las etiquetas forman parte de un ensayo clnico de tratamiento. (Por cortesa de Bruce
Dezube, MD.)

revelaron la presencia de hiperplasia angiolinfoide y focos de SK. Tras

8 aos de seguimiento (recibiendo tratamiento antirretroviral de gran
actividad [TARGA]), se observ que ni las lesiones ni los sntomas
clnicos haban recidivado53. Cuatro meses despus del trasplante, dos
receptores de trasplante renal alognico desarrollaron una primoinfeccin por HVSK del mismo donante HVSK-positivo. Uno de los
trasplantados desarroll SK diseminado y el otro un sndrome con
fiebre, esplenomegalia, citopenia y aplasia medular con plasmocitosis.
En el paciente con aplasia medular se observ la presencia de infeccin
por el HVSK en las clulas progenitoras inmaduras de una mdula sea
aplsica54. Aunque estos datos son muy limitados, parece que la primoinfeccin en los huspedes inmunocompetentes es autolimitada,
mientras que en los huspedes inmunosuprimidos puede resultar grave y tiene consecuencias significativas.
SARCOMA DE KAPOSI

El SK afecta tpicamente a la piel y se manifiesta en forma de lesiones

que aumentan de tamao, pasando de manchas a placas y ms tarde a
ndulos55,56. Las lesiones suelen tener un color violceo al inicio y luego
adquieren un color marrn, debido al depsito de hemosiderina
(fig. 141-1). Las lesiones del SK estn compuestas de espacios vasculares, eritrocitos extravasados y distintos tipos de clulas (fig. 141-2),
entre las que se encuentran las clulas malignas fusiformes y clulas
mononucleares infiltrantes, como los macrfagos cargados de hemosiderina. La naturaleza hipervascular del SK le confiere su color prpura. En el estadio nodular, casi todas las clulas fusiformes estn
infectadas por el HVSK (v. fig. 141-2).
Existen cuatro variedades de SK con caractersticas epidemiolgicas
y clnicas distintas9,20,57,58. La aparicin del SK refleja en gran medida la
seroprevalencia de la poblacin, de modo que el SK es ms frecuente en
reas con elevada seropositividad con respecto al HVSK. El SK clsico
aparece en ancianos del rea mediterrnea o de Europa del este, afecta
sobre todo a la piel de las extremidades inferiores y es indolente. El SK
endmico aparece en determinados pases de frica subsahariana.
Antes de la epidemia de SIDA haba al menos dos formas de SK

endmico. En los adultos, el SK cutneo predominaba en varones

con una proporcin aproximada de 20:1; desde el punto de vista
clnico se pareca al SK clsico de los adultos. Sin embargo, en los nios
menores de 10 aos, el SK causaba una forma linfadenoptica, multifocal y agresiva, a menudo sin lesiones cutneas, que sola ser mortal55,56,59. El SK epidmico, que se refiere al SK en las personas
infectadas por el VIH, tiende a ser agresivo y afecta en especial a la
piel, el aparato digestivo y el sistema respiratorio. A diferencia del SK
clsico, las lesiones suelen afectar a la cara (con frecuencia la nariz), los
genitales y la cavidad oral (paladar y encas), adems de a las extremidades inferiores60. Esta forma es la ms tpica en Estados Unidos,
donde afecta sobre todo a varones homosexuales. Sin embargo, el SK
afecta en gran medida a personas heterosexuales infectadas por el VIH
en frica. Desde el inicio de la epidemia del VIH en frica, la proporcin varones:mujeres con SK ha descendido 10 veces, hasta ser aproximadamente de 2:1. Con la epidemia de SIDA, el nmero de casos
infantiles de SK ha aumentado de forma considerable en frica61,62. Por
ejemplo, en Zambia, al principio de la dcada de 1980, el SK representaba el 0-2% de las neoplasias malignas peditricas, pero en 1992
supona alrededor del 25% de las neoplasias infantiles62-64. El SK iatrognico aparece en personas inmunosuprimidas, como por ejemplo
despus de un trasplante, y tiende a ser agresivo. Los receptores de
un alotrasplante renal parecen tener un riesgo mayor de desarrollar
SK en comparacin con los que reciben otro tipo de trasplantes65. Se
produjo una regresin del SK en pacientes trasplantados renales con
SK que fueron cambiados de una inmunosupresin por ciclosporina a
otra con rapamicina (sirolims). Por tanto, debe considerarse la inmunosupresin con rapamicina (o cualquiera de sus anlogos) en pacientes trasplantados con SK66,67. Curiosamente, la reduccin de la
inmunosupresin puede causar la remisin de SK, lo que pone de
relieve el papel fundamental de la respuesta inmunitaria en esta infeccin. Del mismo modo, el SK epidmico suele responder a la estimulacin de la respuesta inmunitaria con TARGA56,58. La incidencia
del SK en la infeccin por VIH ha disminuido considerablemente en
los pases desarrollados desde la introduccin del TARGA, pero la

141 Herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi (virus herpes humano de tipo 8)

2031

[(Figura_2)TD$IG]

 ELSEVIER. Fotocopiar sin autorizacion es un delito.

Figura 141-2 Afectacion ganglionar linfatica por sarcoma de Kaposi. Izquierda, Proliferacion de celulas fusiformes (flechas blancas) que contienen
espacios vasculares mal formados con eritrocitos atrapados (flechas negras). Las areas de los ganglios linfaticos no afectados (GL) se ven en la parte
superior (hematoxilina-eosina). Derecha, La deteccion inmunohistoqumica de HVSK LANA (marron) en el nucleo de numerosas celulas fusiformes indica
infeccion por HVSK (200). (Por cortesa de Dan Jones, MD, PhD.)

incidencia estandarizada sigue siendo mxima para el SK en comparacin con otros tipos de cncer en la infeccin por el VIH69,70.
Aunque un clnico experimentado suele reconocer el SK, la biopsia
confirma el diagnstico con facilidad56,60. Los estadios iniciales del SK
pueden resultar ms difciles de identificar. El diagnstico diferencial
del SK se debe hacer con la angiomatosis bacilar, que est causada por
especies de Bartonella. Las lesiones cutneas de la angiomatosis bacilar
se hallan muy vascularizadas, y pueden simular a las del SK56.
La medicin de las cargas virales del HVSK se ha realizado en sangre
perifrica de los pacientes con sarcoma de Kaposi. Las cargas virales se
determinaron por PCR del ADN viral en plasma o en clulas mononucleares de sangre perifrica (CMSP), y los estudios varan en cuanto al
componente de la sangre que se utiliza. Un estudio demostr que la
deteccin de ADN viral en CMSP de personas infectadas por el VIH
pero sin SK predice el desarrollo de lesiones de SK71. Los niveles plasmticos de ADN viral fueron mayores en la enfermedad por SK ms
avanzada en comparacin con una enfermedad menos avanzada; tambin fueron mayores en el SK en pacientes con SIDA en comparacin
con el SK clsico72,73. Los niveles de HVSK fueron mayores en CMSP en
pacientes con sarcoma de Kaposi activo en comparacin con aqullos
con SK en remisin73, y los niveles de HVSK en las clulas de la capa
leucocitaria fueron mayores en los pacientes con ndices ms altos de
erupciones de lesiones por SK74. En un estudio en el que se compar la
carga de HVSK en el plasma y en las CMSP en pacientes con SK se
observ que en general haba una relacin lineal entre ambas72, aunque
hubo una variacin significativa de la correlacin en muchas personas.
A pesar de la deteccin de HVSK en la sangre de pacientes con SK y la
aparente correlacin con la carga viral y la actividad de la enfermedad,
el uso clnico de la carga viral para monitorizar la actividad del SK o
como gua para el tratamiento est limitado por los niveles relativamente bajos de viremia por HVSK73. Por el contrario, los niveles de
dicha viremia son significativamente ms altos en la enfermedad
de Castleman multicntrica.
El tratamiento del SK en la infeccin por el VIH es paliativo, pero no
curativo56,60,66,68. Segn la gravedad de la enfermedad, las opciones
teraputicas pueden incluir la observacin, el tratamiento tpico o el
tratamiento sistmico (v. cap. 125). El tratamiento local puede englobar
el uso de frmacos quimioterpicos, tratamiento con lser, crioterapia
y radioterapia. El tratamiento sistmico se reserva para los casos de
enfermedad ms grave y consiste en antraciclinas liposmicas, paclitaxel y vinorelbina.

LINFOMA PRIMARIO DE CAVIDADES

El LPC fue descrito por primera vez en 1989 en pacientes infectados con
el VIH75. Se presenta en los espacios virtuales de las cavidades pleural,
pericrdica y peritoneal9,76. Las clulas linfomatosas (fig. 141-3) crecen
en suspensin con un componente escaso o nulo de masa slida contigua. Las clulas contienen genes de inmunoglobulina clonal, lo que
indica el origen a partir de linfocitos B, a pesar de carecer de la mayora
de los antgenos tpicos de estos linfocitos B. Las clulas neoplsicas se
encuentran infectadas con el HVSK, y adems suelen estar coinfectadas
por el virus de Epstein-Barr. El LPC es poco frecuente y representa
alrededor del 3% de los linfomas relacionados con el SIDA y slo el
0,4% de los linfomas no-Hodgkin de clulas grandes no asociados a
SIDA77. El pronstico es malo y el paciente suele fallecer a los pocos
meses de haber sido diagnosticado. Los pacientes con LPC tienden a
tener niveles ms altos de viremia por HVSK que aqullos con SK, pero
niveles ms bajos que los que tienen una enfermedad de Castleman
multicntrica73,78.

[(Figura_3)TD$IG]

Figura 141-3 Las celulas de linfoma primario de cavidades infectadas

por HVSK de este derrame pleural presentan caractersticas plasmocitoides
y un citoplasma intensamente basofilo. Se observan eritrocitos entre las celulas del linfoma. (Giemsa Wright, 1.000.) (Por cortesa de Dan Jones, MD, PhD.)

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PARTE III

Agentes etiologicos de las enfermedades infecciosas

[(Figura_4)TD$IG]

Figura 141-4 Enfermedad de Castleman multicentrica en un ganglio linfatico de un paciente VIH-negativo. A, Un centro germinal (CG) en regresion
con plasmablastos atpicos (flechas) concentrados en la zona del manto folicular (ZM) (hematoxilina-eosina, 600). B, La deteccion inmunohistoqumica de
HVSK LANA (marron) en los nucleos de los plasmablastos indica que se trata de celulas infectadas por HVSK (400). (Por cortesa de Dan Jones, MD, PhD.)
ENFERMEDAD DE CASTLEMAN MULTICENTRICA

La enfermedad de Castleman es una enfermedad linfoproliferativa

poco frecuente, descrita por primera vez en 195679 y que se presenta
bajo dos formas. La enfermedad de Castleman localizada (variedad
vascular hialina) no se asocia al HVSK y tiene una evolucin clnica
indolente. La enfermedad de Castleman multicntrica (variedad de
clulas plasmticas), descrita por primera vez en 197880, se asocia al
HVSK y presenta una evolucin clnica mucho ms agresiva, que suele producir la muerte del paciente. La variante multicntrica suele
acompaarse de fiebre, hepatoesplenomegalia y linfadenopata generalizada. Entre las complicaciones se encuentran las infecciones (que
suelen ser la causa de muerte) y el desarrollo de un linfoma o de SK81.
En las personas infectadas con el VIH, el HVSK se asocia casi siempre a
la enfermedad de Castleman multicntrica, mientras que en aqullas
sin infeccin con el VIH, la infeccin por el HVSK slo se asocia en
alrededor del 50% de los casos82,83. La interleucina 6 (IL-6), que induce
la diferenciacin de las clulas B, se expresa en niveles elevados en los
centros germinales de los ganglios linfticos afectados, y puede ser la
responsable del alto nmero de clulas plasmticas presentes (fig. 1414A). Como dato interesante, el HVSK codifica un homlogo de la IL-6
que se expresa en la infeccin ltica, y podra intervenir en la enfermedad84,85. Se suelen observar plasmoblastos infectados por el HVSK en
la zona del manto de los ganglios linfticos afectados (fig. 141-4B)86.
Aunque todava no est definido el tratamiento ptimo de la enfermedad de Castleman, en la actualidad los tratamientos consisten en corticoides y quimioterapia81,87.
Curiosamente, las cargas virales de HVSK en sangre perifrica son
relativamente altas en la enfermedad de Castleman multicntrica
(alcanzan hasta 4 o 5 logs). Se pueden observar niveles elevados de
HVSK tanto en las CMSP como en el plasma78. Adems, la presencia
de sntomas o la enfermedad activa se ha asociado con niveles mayores
de HVSK en CMSP en comparacin con la ausencia de sntomas o con
la remisin de la enfermedad73,88. Por esta razn, las cargas virales de
HVSK pueden ser tiles para monitorizar la actividad de la enfermedad
durante el tratamiento de pacientes con enfermedad de Castleman
multicntrica73. No se sabe por qu hay niveles ms altos de ADN de
HVSK en la enfermedad de Castleman multicntrica en comparacin

con el SK. Es posible que en los pacientes con enfermedad de Castleman

multicntrica haya niveles superiores de replicacin ltica del virus73,89,
pero esta posibilidad no est demostrada.
OTROS SINDROMES

Se han relacionado diversos sndromes con la infeccin por el HVSK,

pero siguen siendo motivo de controversia, o no se ha confirmado su
asociacin. Entre ellos se encuentran enfermedades cutneas como el
pnfigo y el penfigoide ampolloso, la sarcoidosis, la enfermedad de
Kikuchi, el mieloma mltiple, el sndrome hemofagoctico y la hipertensin pulmonar primaria9,90. Se ha observado un vnculo intrigante
entre el HVSK y la diabetes con propensin a cetosis91.

Tratamiento y prevencion
Distintos frmacos son activos frente a la replicacin ltica del HVSK,
pero ninguno tiene efectos demostrados en las enfermedades asociadas
al HVSK. El ganciclovir, el foscarnet, el cidofovir y el adefovir, pero no el
aciclovir, inhiben la replicacin ltica del HVSK92-95. Probablemente la
falta de eficacia de estos frmacos en las enfermedades asociadas al
HVSK se deba a que atacan la replicacin ltica del HVSK, ms que la
replicacin latente. La inmensa mayora de las clulas infectadas por el
HVSK en el SK, el LPC y la enfermedad de Castleman multicntrica lo
estn de forma latente, no ltica. Por tanto, el desarrollo de frmacos
dirigidos contra la infeccin latente se traducira probablemente en un
avance teraputico considerable de las enfermedades asociadas al HVSK.
La infeccin ltica por HVSK interviene en la biologa y la transmisin del HVSK. En especial, un estudio que investigaba la retinitis
por CMV en el SIDA puso de manifiesto que el ganciclovir reduca la
incidencia de SK96. Adems, un estudio aleatorizado mostr que el
valganciclovir oral redujo la excrecin orofarngea del HVSK97, lo
que indica que la interferencia con la infeccin ltica podra reducir
las tasas de transmisin del HVSK. Sin embargo, a pesar de que el
valganciclovir se toleraba bien en este estudio, los efectos adversos de
ganciclovir o del valganciclovir podran aminorar la expectativa de su
posible administracin para la prevencin de la transmisin del virus
HVSK o de la enfermedad.

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