AUTISMO Y EPILEPSIA

Autismo, epilepsia y enfermedad mitocondrial:

puntos de encuentro
J.J. Garca-Peas

AUTISMO, EPILEPSIA Y ENFERMEDAD MITOCONDRIAL: PUNTOS DE ENCUENTRO

Resumen. Introduccin. El autismo es un trastorno del neurodesarrollo de etiologa desconocida, aunque se refiere su asocia-
cin con patologas orgnicas hasta en un 10-37% de los casos. El autismo con regresin (regresin autista) se presenta en
un tercio de los nios autistas con desarrollo psicomotor inicial normal. La epilepsia es muy frecuente en los trastornos del
espectro autista y su tasa de comorbilidad vara entre un 20-30%, dependiendo de la edad y del tipo de trastorno. Los facto-
res que ms incrementan el riesgo de epilepsia son la presencia de signos neurolgicos asociados, como el retraso mental, y
la evidencia de determinadas asociaciones, como cromosomopatas, facomatosis y metabolopatas congnitas. Objetivo. Re-
visar la posible conexin entre autismo, epilepsia y enfermedad mitocondrial. Desarrollo. Desde que se evidenci una eleva-
da incidencia de acidosis lctica en autistas, se ha especulado con una posible alteracin del metabolismo bioenergtico y
oxidativo en estos nios. La alteracin de complejos de la cadena respiratoria, la presencia de anomalas ultraestructurales
mitocondriales y la evidencia de una amplia gama de mutaciones del ADN mitocondrial en autistas, sugiere que exista una
conexin entre autismo, epilepsia y enfermedad mitocondrial. Conclusiones. Aunque las enfermedades mitocondriales son
una causa muy rara de autismo, se debe investigar esta etiologa en autistas con epilepsia y signos asociados de disfuncin
neurolgica y/o sistmica. El hallazgo de anomalas bioqumicas o ultraestructurales sugerentes de enfermedad mitocondrial
no proporciona un diagnstico definitivo, dado que pueden deberse a un falso positivo por error tcnico o bien a otro trastor-
no gentico distinto. [REV NEUROL 2008; 46 (Supl 1): S79-85]
Palabras clave. ADN mitocondrial. Autismo. Enfermedad mitocondrial. Epilepsia. Regresin autista. Trastornos generaliza-
dos del desarrollo.

INTRODUCCIN: CONCEPTOS GENERALES
Trastornos generalizados del desarrollo
Los trastornos generalizados del desarrollo (TGD), tambin de-
nominados trastornos del espectro autista (TEA), incluyen un
grupo heterogneo de procesos que comparten una alteracin de
la interaccin social recproca y de los patrones de lenguaje ver-
bal y no verbal, as como la existencia de un repertorio restrin-
gido de actividades e intereses [1]. Bajo el epgrafe comn de
TGD/TEA se incluyen cinco sndromes neuropsiquitricos, de
muy distinto significado clnico, etiopatognico y pronstico:
Sndrome autista: impedimentos cualitativos en las siguien-
tes reas del comportamiento: interaccin social recproca;
lenguaje, comunicacin y juego; y patrones restringidos de
comportamiento repetitivo y estereotipado.
Sndrome de Rett: es un trastorno que slo afecta a las nias
y que cursa con microcefalia adquirida; regresin del len-
guaje, de funciones motoras y de comunicacin; prdida de
la funcin manual propositiva; movimientos estereotipados
de las manos; retraso mental y otros problemas neurolgi-
cos asociados.
Trastorno desintegrativo de la niez (sndrome de Heller):
ocurre en nios previamente normales que sufren una regre-
sin masiva de sus funciones corticales entre los 2-10 aos,
lo que da como resultado una regresin autista grave con
prdida de habilidades cognitivas. Se debe diferenciar de las
encefalopatas regresivas y de la esquizofrenia.
Aceptado: 09.01.08.
Seccin de Neurologa Peditrica. Hospital Infantil Universitario Nio Je-
ss. Madrid, Espaa.
Correspondencia: Dr. Juan Jos Garca Peas. Seccin de Neurologa Pe-
ditrica. Hospital Infantil Universitario Nio Jess. Avda. Menndez Pela-
yo, 65. E-28009 Madrid. Fax: +34 915 744 669. E-mail: jgarciape.hnjs@
salud.madrid.org
2008, REVISTA DE NEUROLOGA
Sndrome de Asperger: presentan una interaccin social re-
cproca deficitaria y un rango de intereses limitado, pero no
tienen retraso mental ni retraso del lenguaje. Existen altera-
ciones llamativas en el simbolismo del lenguaje.
Trastorno generalizado del desarrollo no especificado de
otra manera: son nios con comportamiento autista que no
cumplen criterios para ser incluidos en ninguno de los tras-
tornos anteriormente mencionados.
Autismo/sndrome autista
El autismo es un trastorno complejo del neurodesarrollo que
aparece en los primeros 3 aos de la vida, aunque algunas veces
el diagnstico se hace mucho despus. Este trastorno afecta el
desarrollo normal del cerebro en las habilidades sociales y de
comunicacin. Las caractersticas comunes del autismo com-
prenden: deterioro en las relaciones sociales, en la comunica-
cin verbal y no verbal, problemas para procesar informacin
proveniente de los sentidos, al igual que patrones de comporta-
miento restringidos y repetitivos [1].
La frecuente asociacin de autismo con otros signos de dis-
funcin neurolgica, como retraso mental, epilepsia, hipotona
y/o trastornos motores, sugiere que el autismo es un trastorno
neurobiolgico derivado de una disfuncin cerebral de etiologa
heterognea [2,3].
Sin embargo, en la actualidad, en tan slo un 10-37% de los
casos se encuentra una etiologa mdica bien definida para el
autismo [3-9]. Este autismo secundario ha sido denominado
tambin autismo sindrmico [2,8,9], y bajo este concepto unita-
rio se engloban procesos de muy diverso origen etiopatognico,
curso evolutivo y significado pronstico.
Por otra parte, es muy difcil conocer si estas asociaciones
sindrmicas son reflejo de una verdadera implicacin etiolgica
con autntico peso especfico o bien se trata de una asociacin
casual o de una patologa dual. Cuando una enfermedad o sn-
drome se presenta asociado al autismo, no significa necesaria-

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mente que exista una relacin etiolgica entre ambos proble- Tabla. Etiologas mdicas asociadas con el autismo.
mas. Por lo tanto, slo se puede considerar un caso como autis-
Factores prenatales
mo secundario si se puede determinar un claro nexo causal en-
tre ambos trastornos. Por otra parte, es fundamental demostrar Formas genticas familiares
que la prevalencia estimada de autismo entre el colectivo de pa-
Cromosomopatas
cientes con el sndrome excede ampliamente la prevalencia de
autismo para la poblacin general. Esto puede resultar difcil de Formas sindrmicas
determinar en sndromes muy infrecuentes en la prctica coti-
Facomatosis/sndromes neurocutneos
diana, como son las metabolopatas congnitas o los sndromes
polimalformativos no cromosmicos, por lo que, en algunos ca- Malformaciones congnitas del sistema nervioso central
sos, pueden persistir serias dudas sobre la conexin entre los
Infecciones congnitas del sistema nervioso central
dos problemas.
Entre las distintas etiologas asociadas al autismo (Tabla) se Embriofetopatas txicas
describen, entre otros, cuadros genticos, cromosmicos, sin-
Tumores congnitos del sistema nervioso central
drmicos, malformativos, neurocutneos, metablicos, tumora-
les, endocrinolgicos, inmunolgicos e infecciosos. En la lti- Metabolopatas congnitas
ma dcada, los grandes avances en el campo de la gentica mo-
Aminoacidopatas y acidurias orgnicas
lecular han permitido definir mejor la conexin del autismo con
diversos sndromes cromosmicos y no cromosmicos. Sin em- Trastornos de las purinas y pirimidinas
bargo, sigue siendo an muy difcil saber el autntico peso es-
Enfermedades mitocondriales
pecfico de las enfermedades metablicas en la gnesis del sn-
drome autista. Sndromes de glicoprotenas deficientes en carbohidratos

Regresin autista Trastornos de los neurotransmisores

Hasta un 20-40% de los nios con TGD/TEA experimentan una Dficit de creatina cerebral y dficit del transportador de creatina
regresin precoz de sus habilidades sociales y lingsticas entre
Metabolismo del colesterol: sndrome de Smith-Lemli-Opitz
el primer y tercer ao de vida [2,3,10]. Esta regresin autista
ocurre muchas veces de forma brusca y en nios previamente Enfermedades de depsito
normales, lo cual puede complicar su diagnstico diferencial con
Factores perinatales
el grupo de las encefalopatas progresivas metablicas-degene-
rativas y con los sndromes epilpticos con punta-onda lenta Prematuridad
continua durante el sueo lento, como son el sndrome de Lan-
Bajo peso al nacer (crecimiento intrauterino retardado)
dau-Kleffner y el estado de mal elctrico durante el sueo lento.
Otras veces, esta regresin afecta a nios con indicadores pre- Encefalopata hipoxicoisqumica
vios de TGD/TEA, y cursa como un agravamiento inesperado de
Encefalopata bilirrubnica
la alteracin del lenguaje y de la interaccin social recproca.
En este grupo de nios con regresin autista es ms fre- Factores posnatales
cuente que podamos encontrar alguna de las etiologas implica-
Infecciones adquiridas del sistema nervioso central
das en el origen del autismo sindrmico. As, entre estos pacien-
tes se encuentran etiologas mdicas definidas asociadas al au- Epilepsias
tismo hasta en un 30-65% de los casos [2-7,11], incluyendo
Patologa adquirida del lbulo temporal
procesos etiopatognicos diversos, como cromosomopatas (in-
versin-duplicacin del cromosoma 15), metabolopatas (enfer- Tumores del sistema nervioso central
medades mitocondriales, dficit de creatina cerebral), trastornos
Factores endocrinolgicos
neurocutneos (esclerosis tuberosa) y sndromes epilpticos di-
versos (sndrome de West, epilepsias mioclnicas progresivas). Factores inmunolgicos

Autismo y epilepsia Factores nutricionales y digestivos

Entre un 5-40% de los nios con autismo desarrollan epilepsia
durante su evolucin [2,3,10,12-17]. Esta alta incidencia de epi-
lepsia entre la poblacin autista parece seguir una distribucin
bimodal con un primer pico entre los 1-5 aos de edad y un se-
gundo pico entre la edad prepuberal y la adolescencia (mayores
de 10 aos) [10,14,16,17]. En el grupo de nios autistas sin sig-
nos neurolgicos asociados, como retraso mental o parlisis ce-
rebral infantil (PCI), el riesgo de epilepsia es bajo, con cifras en
torno a un 2% hasta los 5 aos de vida y de un 8% si considera-
mos hasta los 10 aos de edad. Si analizamos pacientes autistas
con retraso mental grave, la probabilidad de desarrollar epilep-
sia es del 7% al ao de edad, del 16% a los 5 aos y del 27% a
los 10 aos. Por otra parte, en el grupo de nios autistas con pa-
Factores txicos
tologa comrbida que asocie retraso mental y PCI, el riesgo de
epilepsia es de un 20% en el primer ao, de un 35% a los 5 aos
y de un 67% a los 10 aos [14,17].
Independientemente de la asociacin con determinadas eda-
des y la presencia o no de signos asociados de disfuncin neu-
rolgica, el factor que ms incrementa el riesgo de epilepsia en
nios autistas es la asociacin con determinadas etiologas, co-
mo cromosomopatas, facomatosis y metabolopatas congni-
tas [10,14,16,17].

S80 REV NEUROL 2008; 46 (Supl 1): S79-S85


Por otra parte, la epilepsia parece ser un factor de riesgo evi-
dente para el desarrollo de la semiologa autista cuando las cri-
sis o la actividad epileptiforme persistente se presentan en un
perodo crtico del neurodesarrollo, como son los dos primeros
aos de vida [18-20]. Un ejemplo bien estudiado de esta asocia-
cin epilepsia-autismo es la esclerosis tuberosa, donde los es-
pasmos infantiles parecen ser un factor de riesgo de autismo in-
dependientemente de la localizacin y nmero de los tuberomas
cerebrales [18-20].
AUTISMO, EPILEPSIA Y
ENFERMEDAD MITOCONDRIAL
Autismo y metabolopatas congnitas
Las metabolopatas congnitas son una causa infrecuente de au-
tismo sindrmico (menos del 5% de los casos), principalmente
raras en aquellos casos que cursan slo con semiologa autista
aislada [3,8]. Sin embargo, debemos tener en cuenta este diag-
nstico en aquellos sndromes autistas asociados a semiologa
de regresin autista y signos neurolgicos diversos, como retra-
so mental, hipotona, PCI, movimientos anormales y/o epilep-
sia; o cuando se aaden signos de afectacin sistmica. En la
gran mayora de los casos, los signos neurolgicos y sistmicos
suelen preceder al desarrollo de la semiologa autista. Por otra
parte, el curso de estos procesos como autnticas encefalopatas
progresivas suele desfigurar el componente autista en el contex-
to de un deterioro neurolgico generalizado [8].
En la tabla se resean las distintas metabolopatas congni-
tas asociadas con el autismo sindrmico. Peridicamente, se ha
insistido en la importancia de determinadas enfermedades me-
tablicas en la etiologa del autismo, y se ha sugerido la necesi-
dad de realizar amplios y costosos diagnsticos diferenciales
metablicos, incluyendo pruebas como aminocidos, cidos or-
gnicos, purinas y pirimidinas, estudios de funcin mitocon-
drial, neurotransmisores en el lquido cefalorraqudeo (LCR),
mucopolisacridos, estudios del metabolismo y transporte de la
creatina, etc.
Entre las diversas metabolopatas congnitas asociadas al
autismo, se ha especulado durante los ltimos 20 aos con el
papel de las enfermedades mitocondriales como explicacin
plausible de un trastorno neurobiolgico generalizado, derivado
de una disfuncin del metabolismo energtico oxidativo, que se
expresara con diversas combinaciones de signos neurolgicos
y sistmicos.
Enfermedades mitocondriales
La funcin mitochondrial se encuentra regulada por un control
gentico dual que implica al ADN nuclear (ADNn) y al ADN
mitocondrial (ADNmt). Los trastornos del ADNmt pueden de-
berse a defectos primarios del ADNmt (por ejemplo, mutacio-
nes puntuales en el ARNt) o bien a defectos de la comunicacin
intergenmica (por ejemplo, deleciones mltiples o bien deple-
cin de ADNmt). Especialmente interesante es el sndrome de
deplecin de ADNmt que se produce por un descenso del nme-
ro de copias del ADNmt en los tejidos afectos y exhibe un es-
pectro clnico muy variado, desde formas graves con patologa
sistmica a formas con signos neurolgicos aislados, como au-
tismo y/o epilepsia [21,22].
La gentica de los defectos primarios del ADNmt no sigue
las leyes mendelianas clsicas. Dado que cada clula del orga-
nismo contiene centenares o miles de copias de ADNmt, cuan-
REV NEUROL 2008; 46 (Supl 1): S79-S85
AUTISMO Y EPILEPSIA
do aparecen las mutaciones del ADNmt resulta en una mezcla
de ADNmt nativo y ADNmt mutado, en el contexto de un mo-
delo gentico denominado heteroplasmia. Cuando las clulas
con heteroplasmia se dividen, el ADNmt y el ADNmt nativo se
distribuyen de forma aleatoria en las clulas hijas (fenmeno
de segregacin mittica), de tal manera que a lo largo del tiem-
po la carga mutacional en un determinado tejido puede ir cam-
biando [21].
Por otra parte, como las mitocondrias se transmiten a la des-
cendencia a travs del vulo materno, es interesante conocer que
las enfermedades causadas por defectos primarios del ADNmt
tienen una herencia materna.
Como norma general, los fenotipos clnicos de los trastor-
nos del ADNmt suelen corresponderse con mutaciones genti-
cas especficas. No obstante, no es infrecuente que un deter-
minado sndrome clnico pueda ser causado por varios tipos de
mutaciones o que una mutacin especfica cause diversos tipos
de sndromes. Por ejemplo, el sndrome de encefalopata mito-
condrial con acidosis lctica y episodios paroxsticos que reme-
dan al infarto cerebral (MELAS) est causado habitualmente
por la mutacin A3243G en el gen tRNALeu (UUR), pero esta
misma mutacin tambin se asocia con la oftalmopleja externa
progresiva y, como veremos ms adelante, con algunos casos de
autismo con epilepsia [22].
Autismo y enfermedad mitocondrial:
estableciendo la conexin
En 1985, Coleman y Blass [23] fueron los primeros en publicar
la asociacin entre autismo y acidosis lctica en cuatro pacien-
tes muy heterogneos con TGD, incluyendo una nia con sn-
drome de Rett y un paciente con hiperuricemia e hiperuricosu-
ria. Los autores sugeran una posible disfuncin metablica
energtica con afectacin de la va de degradacin de los hidra-
tos de carbono. Sin embargo, no se realizaron en estos pacientes
estudios de complejos de la cadena respiratoria mitocondrial
ni estudios genticos que pudieran precisar una disfuncin mi-
tocondrial especfica.
Posteriormente, Coker en 1991 [24] y Dotti en 1993 [25] des-
cribieron la presencia de anomalas mitocondriales en nias con
sndrome de Rett. Los hallazgos de estos autores incluan la
presencia de alteraciones mitocondriales ultraestructurales en
los estudios de microscopa ptica y electrnica y la presencia
de una deficiente funcin de los complejos de la cadena respira-
toria mitocondrial con distintos complejos afectos y con grados
muy variables de afectacin. Sin embargo, el descubrimiento de
las mutaciones del gen MECP2 como causa principal del sn-
drome de Rett releg al olvido la hiptesis de disfuncin mito-
condrial en estas pacientes, y se sugiri que estas anomalas del
metabolismo energtico seran alteraciones secundarias.
En 1998, Lombard [26] especul con la posibilidad de que
el autismo fuera la consecuencia de una disfuncin mitocon-
drial derivada de una alteracin de la fosforilacin oxidativa
neuronal en el sistema nervioso central (SNC). Este autor apo-
yaba su hiptesis en la alta incidencia de acidosis lctica y defi-
ciencia de carnitina en sangre que encontraba entre sus pacien-
tes autistas. Por otra parte, sugera que esta disfuncin energti-
ca mitocondrial podra estar condicionada por factores exge-
nos (txicos) o endgenos (genticos) que condujeran a un ex-
ceso de produccin de xido ntrico que superara la capacidad
desintoxicante y antioxidante de las mitocondrias de las neuro-
nas cerebrales. Sin embargo, esta hiptesis no se atribua a nin-
S81
J.J. GARCA-PEAS
gn defecto energtico o gentico en concreto, y no se vio apo-
yada por ninguna otra publicacin al respecto.
En 1996, Nissenkorn et al [27] publican una revisin de 36
nios con enfermedades mitocondriales, incluyendo dos pa-
cientes con autismo. Uno de ellos era la hermana de dos varones
afectos de MELAS, y el otro paciente tena anomalas neurorra-
diolgicas compatibles con un sndrome de Leigh. El diagnsti-
co de enfermedad mitocondrial se realiz en virtud de la asocia-
cin de acidosis lctica con anomalas estructurales en la biop-
sia muscular y la evidencia de una deficiencia del complejo I de
la cadena respiratoria mitocondrial en ambos pacientes. Sin em-
bargo, no se encontraron mutaciones definidas del ADNmt en
ninguno de los dos nios autistas, aunque merece la pena consi-
derar que no se realiz una investigacin completa del genoma
mitocondrial en esta serie.
Se ha especulado mucho durante los ltimos aos con la
existencia de una herencia mitocondrial por va materna en los
nios autistas en virtud de la asociacin de la mutacin G8363A
del ADNmt con regresin autista y epilepsia. En la familia pu-
blicada por Graf et al en el ao 2000 [28], uno de los pacientes
era un varn que experiment una regresin autista asociada a
epilepsia durante el segundo ao de vida sin evidencia de lesio-
nes neurorradiolgicas ni acidosis lctica ni anomalas en la
biopsia muscular. Sin embargo, su hermana mayor tena hallaz-
gos clinicorradiolgicos tpicos de sndrome de Leigh, aumento
de lactato en sangre y LCR y deficiencia de citocromo-C-oxida-
sa en la biopsia muscular. La mutacin G8363A del ADNmt en
la biopsia muscular se evidenci en un porcentaje de un 86%
del ADNmt en el caso de la hermana y en un 61% con respecto
al nio autista. Los autores sugeran que la presencia de la mu-
tacin G8363A del ADNmt era la causa del autismo en ese ni-
o, y que la variabilidad de expresin clnica en esa misma fa-
milia se relacionaba con el grado de carga mutante de ADNmt
que condicionara el tipo de semiologa y el tiempo de inicio de
la afectacin neurolgica, con sndrome de Leigh precoz y gra-
ve en los casos con alta carga mutada, y regresin autista con
epilepsia en los casos con baja carga.
En la ltima dcada, algunas metabolopatas congnitas aso-
ciadas comnmente con el autismo, como los trastornos de las
purinas y las pirimidinas, han ido perdiendo peso especfico y,
sin embargo, se ha ido conociendo mejor cul es la importancia
de la patologa mitocondrial en estos pacientes. As, algunos au-
tores, como Lerman-Sagie et al [29], han llegado a afirmar que
las enfermedades mitocondriales representan la etiologa meta-
blica ms frecuente de los TEA. Este mismo autor sugiere que
se debe considerar principalmente la etiologa mitocondrial en
aquellos pacientes que sufren un cuadro de regresin autista
asociada con actividad epileptiforme en el electroencefalogra-
ma o con epilepsia durante el segundo ao de vida.
Este mejor conocimiento de la asociacin entre autismo,
epilepsia y patologa mitocondrial llev al grupo de Filiano et
al, en el ao 2002 [30], a definir el acrnimo HEADD syndro-
me para describir a 12 pacientes con autismo sindrmico que
asociaban hipotona (H), epilepsia (E), autismo (A) y retraso
psicomotor (DD: developmental delay). En siete de los ocho
pacientes con sndrome HEADD en los que se realiz biopsia
muscular se encontraron anomalas en los complejos de la ca-
dena respiratoria mitocondrial (CRM) con subunidades codifi-
cadas por ADNmt. En cinco casos, se encontraron mutaciones
bien definidas de ADNmt, pero que no se correspondan con
las mutaciones clsicas asociadas con los sndromes de encefa-
S82
lomiopata mitocondrial tipo MELAS, MERRF, Kearns-Sayre
o Leigh.
Un factor etiopatognico que ha llamado siempre la aten-
cin de los investigadores es la alteracin del metabolismo oxi-
dativo en los nios autistas. Los estudios del metabolismo de
membrana celular, perioxidacin de lpidos, produccin de agen-
tes desintoxicantes como el glutatin y la gnesis de agentes an-
tioxidantes naturales frente a radicales libres sugieren que exis-
te una alteracin del estrs oxidativo en los nios autistas [31].
Esto se ha puesto de manifiesto al identificar un aumento de los
marcadores de perioxidacin de lpidos; un descenso de las pro-
tenas sricas antioxidantes (principalmente, transferrina y ce-
ruloplasmina); un descenso de las cifras sricas del antioxidan-
te glutatin; una alteracin de los fosfolpidos de membrana,
con descenso de fosfatidiletanolamina y aumento de fosfatidil-
serina en la membrana de los eritrocitos; y una alteracin de las
enzimas antioxidantes, como la superoxidodismutasa, glutatin-
perxidas y catalasa. Con todos estos datos, se ha propuesto una
teora etiopatognica que implicara un aumento del estrs oxi-
dativo, una alteracin del metabolismo de los lpidos de mem-
brana, una respuesta inmunoinflamatoria anmala y una altera-
cin del balance entre los mecanismos excitadores y supresores
de la actividad neuronal. Esta va etiopatognica bioenergtica
supondra un claro nexo entre el autismo, la epilepsia y la dis-
funcin energtica mitocondrial, compartiendo los tres pilares
una alteracin del metabolismo oxidativo.
Por otra parte, se ha especulado tambin mucho con el papel
de las alteraciones de la oxidacin mitocondrial de cidos grasos
en nios autistas. As, Filipek et al publicaron en el ao 2004
[32] una serie de 100 nios autistas y analizaron las alteraciones
del metabolismo de la carnitina. En el grupo de nios autistas
con descenso de las cifras de carnitina total y de carnitina libre,
se encontraron aumentos moderados de las cifras de lactato,
amonio y alanina, y descenso de las cifras de piruvato. Estas
anomalas analticas sugeran una alteracin mitocondrial prima-
ria como responsable de la deficiencia relativa de carnitina en ni-
os autistas. Otros autores, como Clark-Taylor [33], van ms
all, al sugerir que la alteracin de la oxidacin mitocondrial de
cidos grasos mediada por la enzima acil-coenzima A-deshidro-
genasa de cadena larga estara implicada en la gnesis de algu-
nos casos de autismo. Estos autores concluyen que se deben in-
vestigar estas anomalas en nios autistas con hiperamoniemia,
hiperlactacidemia, deficiencia relativa de carnitina y alteracin
del metabolismo del colesterol, y realizar un estudio dirigido de
cidos orgnicos en orina y de acilcarnitinas en sangre.
Pons et al publicaron en 2004 una serie de cinco nios autis-
tas con anomalas mitocondriales diversas [22]. Tres de los pa-
cientes presentaban semiologa autista aislada, y en los otros
dos se asociaban otros signos neurolgicos como hipotona,
ptosis palpebral o epilepsia. Dos de los pacientes exhiban la
mutacin A3243G clsicamente asociada con MELAS. En otros
dos nios, la mutacin no se evidenci en sangre o msculo, pe-
ro estaba presente en las muestras de su madre. El quinto pa-
ciente presentaba una deplecin de ADNmt con un porcentaje
de deplecin de un 72% en la biopsia muscular.
En una completa revisin realizada en el ao 2005 por el
grupo portugus de Oliveira et al [34], se analizaban los resulta-
dos de las pruebas complementarias y las etiologas asociadas
en 120 pacientes autistas. En un 76% de ellos, el diagnstico
fue de autismo tpico o no sindrmico, y en el 24% restante se
trataba de un autismo atpico o sindrmico. Hasta en un 20% de
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los pacientes en los que se realizaron estudios metablicos se
evidenci un aumento de las cifras de lactato en sangre, presen-
tando hasta un 82% de stos un aumento de las cifras del co-
ciente lactato/piruvato. En cinco de los 11 pacientes (45%) en
los que se realizaron estudios de funcin mitocondrial en biop-
sia muscular, se encontr un defecto metablico definido con
alteracin de los complejos I, IV y/o V de la CRM. El hallazgo
de patologa mitocondrial en cinco de los 69 pacientes autistas
en los que se realizaron estudios metablicos (7,2% de esta po-
blacin) hizo sugerir a estos autores que la etiologa mitocon-
drial es una de las ms frecuentemente implicadas en el autismo
sindrmico, aunque probablemente est infradiagnosticada.
Poling et al realizaron en 2006 [35] una revisin de 159 ni-
os con semiologa de TEA, analizando los resultados del perfil
metablico bsico de enfermedad mitocondrial en ellos y com-
parndolos con un grupo control de 94 nios de edades similares
con trastornos neurolgicos distintos del TEA. En esta serie, des-
taca que hasta un 47% de los nios con TEA presentaba anoma-
las inespecficas de lactato y/o creatina-fosfocinasa en sangre,
por lo cual los autores sugeran la necesidad de realizar con ms
frecuencia estudios de funcin mitocondrial en nios autistas.
Los estudios de mutaciones de ADNmt han permitido defi-
nir que, mientras que se encuentra con relativa frecuencia aso-
ciacin entre autismo y determinadas mutaciones familiares
bien definidas, como A3243G y G8363A, no se ha encontrado
una ligazn totalmente definida entre el autismo sindrmico y
la mutacin del gen SLC25A12 transportador mitocondrial as-
partato/glutamato, incluso en aquellos pacientes con hiperlacta-
cidemia persistente sugerente de enfermedad mitocondrial [36,
37]. Estos hallazgos han puesto en entredicho las publicaciones
iniciales que sugeran que uno de los genes candidatos en la g-
nesis del autismo sera el referido SLC25A12, localizado en la
regin 2q31-q33 [38,39].
A pesar de todas las publicaciones referidas sobre la impli-
cacin de los trastornos mitocondriales en la etiopatogenia del
autismo, es muy difcil conocer cul es la incidencia real de es-
ta asociacin, dado que los distintos autores no usan los mismos
protocolos de estudio etiolgico en los TEA y tampoco se reali-
zan los mismos estudios ultraestructurales, bioqumicos y gen-
ticos para cribado de patologa mitocondrial en cada pas e in-
cluso en cada hospital. En el futuro, ser de gran valor la apor-
tacin que suponen los trabajos sobre epidemiologa y factores
etiopatognicos que se estn realizando en determinados pases,
como Portugal [40]. Los autores portugueses encuentran una ta-
sa de autismo sindrmico hasta en un 20% de los nios autistas.
Existen importantes variaciones entre las distintas regiones del
pas, con una mayor incidencia en las islas Azores, y destaca la
patologa mitocondrial como el principal factor etiolgico me-
tablico implicado.
Autismo, epilepsia y enfermedad
mitocondrial: un subgrupo especfico?
De toda la informacin acumulada sobre la conexin entre au-
tismo, epilepsia y enfermedad mitocondrial, podemos concluir
que la asociacin autismo-enfermedad mitocondrial es algo in-
frecuente y casi anecdtico en los nios con autismo aislado,
pero que debe considerarse como posibilidad diagnstica en
aquellos nios autistas con epilepsia (principalmente, en el sub-
grupo con regresin autista). Esta asociacin se muestra con
ms claridad en los nios con autismo, epilepsia y signos de dis-
funcin neurolgica, como retraso mental, hipotona, movimien-
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AUTISMO Y EPILEPSIA
tos anormales, PCI y/o hipoacusia neurosensorial. Estos pacien-
tes presentan con relativa frecuencia datos de semiologa sis-
tmica, incluyendo rasgos dismrficos, trastornos digestivos
(malnutricin, vmitos cclicos), alteraciones oculares (catara-
tas, oftalmopleja, alteraciones retinianas), anomalas endocri-
nolgicas (talla baja, alteracin del control glucmico, disfun-
cin tiroidea), alteraciones renales (sndrome nefrtico, acido-
sis tubular renal), osteopenia, signos de miocardiopata (insufi-
ciencia cardaca, arritmias), accesos de hiperventilacin, etc.
Sin embargo, debemos ser muy cautos a la hora de pensar
que las anomalas mitocondriales pueden ser la etiologa inequ-
voca de estos pacientes con el binomio autismo-epilepsia. Esta
reflexin proviene de la observacin de una alta tasa de falsos
positivos y falsos negativos en el estudio de disfuncin mito-
condrial en nios con autismo.
La primera consideracin sobre los falsos positivos deriva
de la alta tasa de acidosis lctica que se encuentra en nios au-
tistas. En muchos casos, este aumento de lactato en sangre se
debe tan slo a un problema a la hora de realizar la extraccin
de sangre, dado que son pacientes que no colaboran y en los
que suele ser necesario utilizar un torniquete o manguito para
identificar las venas, con lo cual el estasis de sangre venosa y la
hemlisis elevan llamativamente las cifras de lactato en sangre
venosa. Para evitar esto, es recomendable repetir las extraccio-
nes de sangre sin realizar compresin venosa, utilizando funda-
mentalmente un acceso venoso de calibre adecuado tipo Abbo-
cath o similar. En casos dudosos, puede ser til realizar deter-
minaciones peridicas de lactato y piruvato tras practicar una
sobrecarga de glucosa oral para confirmar un trastorno del me-
tabolismo lactato-piruvato de origen mitocondrial. Otro indica-
dor de ayuda en estos casos dudosos es el clculo del cociente
lactato/piruvato en sangre, que se encuentra habitualmente ele-
vado en las alteraciones de la cadena redox mitocondrial. Tam-
bin puede ser til determinar la alanina en sangre, dado que
este aminocido se encuentra frecuentemente elevado en las
acidosis lcticas de origen mitocondrial. Por otra parte, si pen-
samos que la asociacin autismo-epilepsia deriva de una ence-
falopata mitocondrial, ser importante comprobar que, aparte
de un aumento de las cifras de lactato en sangre, existe un au-
mento de lactato en el LCR.
Con respecto a la determinacin de las actividades enzim-
ticas de los complejos de la CRM en la biopsia muscular, es
importante resear que estas enzimas son muy sensibles a c-
mo se procesa la muestra, a qu temperatura se almacena, a c-
mo se realiza el homogeneizado de tejido muscular y, lo que es
ms importante, a qu tipo de tcnica usamos para medir los
complejos. Adems, debemos recordar que existen unas varia-
ciones dependientes de la edad en las cifras de las actividades
enzimticas de los distintos complejos de la CRM, y tambin
es fundamental conocer cul es el porcentaje de descenso de
actividad de los distintos complejos de la CRM en cada pacien-
te en concreto antes de etiquetarlo como deficiencia enzimtica
bien definida. En esta misma lnea, es fundamental conocer
que algunos frmacos antiepilpticos, como el cido valproico,
pueden disminuir la actividad de los complejos de la CRM
(principalmente, complejo IV) y darnos falsos positivos de dis-
funcin enzimtica mitocondrial. Por otra parte, el hecho de
identificar una alteracin de la CRM no implica necesariamen-
te una aberracin del ADNmt, dado que varios de los trastor-
nos mitocondriales se deben a mutaciones de genes del geno-
ma nuclear.
S83
J.J. GARCA-PEAS
Lo que incluso complica an ms las cosas es la existencia
de una posible patologa dual en nios con autismo sindrmico.
Como modelo prctico al respecto, nos basta la descripcin de
anomalas mitocondriales que encuentran Filipek et al [41] en el
estudio de pacientes con sndrome de inversin-duplicacin del
cromosoma 15 (inv-dup15). Estos autores constataron la exis-
tencia de acidosis lctica moderada, signos de proliferacin mi-
tocondrial, anomalas mitocondriales ultraestructurales y dficit
parcial del complejo III de la CRM en dos nios autistas con
inv-dup15. Queda la duda de si se trata de una asociacin ca-
sual, de una patologa dual o bien de un binomio sindrmico.
Filipek sugiere la interesante idea de que se afectaran genes lo-
calizados en la regin 15q11-13, que codificaran enzimas im-
plicadas en la funcin mitocondrial, como es el caso del gen
ATP10C. Este gen codifica, en concreto, una hidrolasa implica-
da en el transporte de hierro a nivel mitocondrial.
Con respecto a los estudios sobre mutaciones de ADNmt en
estos pacientes, es fundamental realizar una adecuada correla-
cin con los antecedentes familiares del probando antes de pen-
sar que a una determinada mutacin de presentacin familiar se
le pueda atribuir un claro valor patgeno. Es muy importante
analizar si encontramos esa misma mutacin en la madre y/o los
hermanos del probando y conocer si stos presentan algn tipo
de clnica neurolgica, psiquitrica y/o sistmica. para definir el tipo de alteracin de la funcin mitocondrial.
Incidiendo en lo anteriormente expuesto, Coleman [42] lla-
ma la atencin sobre la alta incidencia de mutaciones que sufre
el ADNmt en comparacin con las que experimenta el ADNn, y
cmo algunas de estas mutaciones se pueden encontrar con fre-
cuencia en individuos aparentemente sanos. Una de las caracte-
rsticas ms interesantes de las mutaciones del ADNmt es que la
expresin fenotpica de la mutacin patognica slo se produce gos de la analtica, la biopsia y la gentica para considerar que
si el ADN mutante excede un cierto umbral (efecto umbral).
Adems, es importante conocer el denominado efecto segrega-
cin mittica como estrategia dirigida, de forma similar a lo
que ocurre con el efecto umbral, a reducir el porcentaje de
mutaciones patognicas, aumentando el grado de heteroplasmia
entre el ADNmt nativo y el ADNmt mutado.
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S84
CONCLUSIONES
A pesar de todas las limitaciones analticas, bioqumicas, ultra-
estructurales, histoqumicas y genticas que condicionan el diag-
nstico definitivo de enfermedad mitocondrial en la infancia,
debemos considerar esta patologa en el diagnstico diferencial
del autismo sindrmico.
La etiologa mitocondrial se debe tener en cuenta especial-
mente en aquellos nios autistas con epilepsia de inicio precoz
y, sobre todo, en los casos con regresin autista.
Consideraremos realizar un estudio de enfermedad mito-
condrial en aquellos casos de autismo sindrmico que asocien
signos neurolgicos diversos, como hipotona, ataxia, movi-
mientos anormales, espasticidad, atrofia ptica y/o hipoacusia
neurosensorial; o bien en los casos asociados a disfuncin sist-
mica con afectacin cardaca, digestiva, respiratoria, renal, en-
docrinolgica y/o ocular.
Debemos ser precavidos a la hora de interpretar una posible
acidosis lctica en un nio autista y, ante todo, trataremos de
confirmar el valor etiopatognico de dicha alteracin antes de or-
denar costosas pesquisas bioqumicas o genticas.
En los casos en que confirmemos un perfil bioqumico suge-
rente de acidosis lctica de origen mitocondrial, realizaremos es-
tudios ultraestructurales, histoqumicos, enzimticos y genticos
La mera identificacin de alteraciones ultraestructurales mi-
tocondriales, de un dficit de complejos enzimticos de la CRM
y/o de una mutacin del ADNmt no debe condicionar un diag-
nstico inequvoco de enfermedad mitocondrial en los nios au-
tistas. Es fundamental integrar la informacin aportada por los
antecedentes familiares y la semiologa clnica con los hallaz-
una deficiencia enzimtica o una determinada mutacin tengan
un claro valor patognico.
Una mejor correlacin entre el fenotipo y el genotipo de las
enfermedades mitocondriales en los nios autistas puede ser de
gran ayuda a la hora de tener un mejor conocimiento de los ge-
nes implicados en el autismo y de la conexin entre ellos.
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AUTISM, EPILEPSY AND MITOCHONDRIAL DISEASE: POINTS OF CONTACT

Summary. Introduction. Autism is a neurodevelopmental disorder with unknown etiology, although several different specific
organic conditions have been found to be associated with autism in about 10 to 37% of cases. Autism with regression has
been reported in one third of autistic children with previously normal development. Epilepsy is quite common in autism
spectrum disorders. The rate of comorbidity varies between 20-30% of cases, depending upon the age and type of disorder.
Major risk factors for epilepsy in autistic children are mental retardation and additional neurological disorders, as well as
some specific associated medical conditions like chromosomal abnormalities, phakomatosis and inherited metabolic
disorders. Aim. To review the possible linkage between autism, epilepsy and mitochondrial dysfunction. Development. The
hypothesis of a disturbed bioenergetic metabolism underlying autism has been suggested by the detection of high lactate
levels in some patients. Although the mechanism of hyperlactacidemia remains unknown, a likely possibility involves
mitochondrial oxidative phosphorylation dysfunction in neuronal cells. Reduced levels of respiratory mitochondrial enzymes,
ultraestructural mitochondrial abnormalities and a broad range of mitochondrial DNA mutations suggest a linkage between
autism, epilepsy and mitochondrial disorders. Conclusions. Though mitochondrial disorders are a rare cause of autism in
children, we must keep in mind this etiology in autistic patients with epilepsy and associated signs of neurologic and/or
systemic dysfunction. Finding biochemical or structural mitochondrial abnormalities in an autistic child does not necessarily
imply a primary mitochondrial disorder but can also be secondary to technical inaccuracies or another genetic disorder.
[REV NEUROL 2008; 46 (Supl 1): S79-85]
Key words. Autism. Autistic regression. Epilepsy. Mitochondrial disorder. Mitochondrial DNA. Pervasive developmental disorders.

REV NEUROL 2008; 46 (Supl 1): S79-S85 S85