METABOLISMO

DEL
GLUCGENO

FELIX BUSTO ORTIZ

METABOLISMO DEL

GLUCGENO

El glucgeno es el polisacrido de reserva de las clulas animales. Es un polmero ramificado

formado por residuos de glucosa con enlaces glucosdicos (1-4) en la cadena lineal y (1-6) en los puntos
de ramificacin
CH

OH

CH

O
OH
O

OH

2 OH
O

CH

OH

OH

2 OH
O

OH

OH

(1

CH

OH

OH

OH

OH

4)

(1
CH

Glucgeno

OH

CH

CH 2 OH
O
OH

OH

6)

OH
O

OH

OH

OH

El glucgeno es una forma de almacenamiento de glucosa fcilmente movilizable.

La mayor parte del glucgeno del organismo se encuentra en hgado (5-10%) y en msculo (1-2%).
El sentido fisiolgico del almacenamiento de glucgeno es tambin distinto en los dos rganos.
El glucgeno muscular constituye esencialmente una reserva energtica para la contraccin y slo
puede ser utilizado por la fibra muscular que lo ha almacenado, ello es debido principalmente a que el
msculo no posee la enzima glucosa-6-fosfatasa. Por el contrario, el glucgeno heptico no es para el
propio consumo, sino que es una reserva de glucosa para el resto de los tejidos, y el hgado apenas lo
aprovecha, ya que sirve esencialmente para compensar las disminuciones de glucosa sanguneas que se
producen en los periodos de ayuno entre ingestas

BIOSNTESIS Y DEGRADACIN DEL GLUCGENO

UDP
ATP

GLUCGENOn+1

GLUCGENO
SINTASA

ADP

Pi

GLUCGENO n
UDP-Glc Pirofosforilasa

UDP-Glc
2 Pi

PPi

GLUCGENO
FOSFORILASA

Glc-1-P

H2 O

Pi

Fosfoglucomutasa

UTP

Glc-6-P Glc-6-fosfatasa Glucosa

Hexoquinasa

ATP

Fosfoglucoisomerasa
ADP

ADP

Fosfofructoquinasa

Fru-6-P

Fru-1,6-bisP
Fru-1,6-bisfosfatasa
GLUCONEOGNESIS

H2 O

Pi
GLUCOLISIS

6 ATP

2 Lactato

4 ATP

ATP

GLUCGENO FOSFORILASA (GPh)

Cataliza la reaccin:
Glucgeno n+1 + Pi

Glucgeno n + Glucosa-1-fosfato

Se puede encontrar en dos formas, desigandas como fosforilasa a y fosforilasa b que son
interconvertibles, por fosforilacin desfosforilacin (regulacin por modificacin covalente)
ATP

ADP
Glucgeno fosforilasa
quinasa

Glucgeno fosforilasa b

Glucgeno fosforilasa a

(desfosforilada)
(inactiva o menos activa)

(fosforilada)
(activa)

Glucgeno fosforilasa
fosfatasa (PrP-1)
Pi

H2 O

La fosforilacin tiene lugar en un residuo de serina (ser-14) de cada una de las subunidades.
Adems de regulacin de la actividad enzimtica por modificacin covalente (fosforilacindesfosforilacin), la enzima tambin presenta un control de la actividad por modulacin alostrica.
R

ATP
G6P
Forma R, activa)

R
P

ADP
ATP
Quinasa

AMP

Fosforilasa b

Glc

Fosfatasa
H2O
Pi

(en hgado)

Fosforilasa b

Fosforilasa a
(Forma T, inactiva)

(Forma T, inactiva)

Fosforilasa a
(Forma R, activa)

La glucgeno fosforilasa tiene varios centros de unin para los ligandos especficos:
Centro cataltico al que se unen la glc-1-P, el Pi y el glucgeno; est situado en una profunda
hendidura, lo cual proporciona un ambiente hidrofbico que favorecer el proceso de fosforlisis.
Centro de unin al glucgeno, diferente del centro cataltico, este centro, situado a unos 30 de
distancia del centro cataltico, permite que la concentracin de glucgeno local sea alta, con lo que la
eficacia ser mxima, a la vez que sirve de sujecin de la enzima a la molcula de glucgeno.
Centro de unin para el piridoxal fosfato (PLP),el cual se une por su grupo aldehido al nitrgeno
-amino de un resto especfico de lisina (679), formando una base de Schiff. Est localizado cerca del centro
activo (7 ) en una regin hidrofbica.
Centro de unin para el AMP.
Centro de unin de la glucosa-6-fosfato.
Centro de unin de la glucosa.
Centro de fosforilacin , es residuo especfico de serina (14) de la secuencia polipeptdica, fosforila
por el ATP en presencia de la glucgeno fosforilasa b quinasa .
ATP

ADP
14

-Lys-Gln-Ser-Val-Arg-

-Lys-Gln-Ser-Val-Arg-

Fosforilasa b humana

Fosforilasa a humana

GLUCGENO FOSFORILASA

QUINASA (GPhK)

Es la enzima responsable de la fosforilacin y activacin de la glucgeno fosforilasa., tambin

fosforila e inactiva a la glucgeno sintasa.
Se puede encontrar en dos formas interconvertibles:
ADP

ATP
PrK AMPc

GPhK a

GPhKb
inactiva
desfosforilada

activa
fosforilada

PrP-1
H2 O

Pi

La enzima es un hexadecmero, constituido por 4 tipos de subunidades distintas (, , , )4

Las cadenas y son fosforiladas por la protena quinasa dependiente de AMPc.
Las cadenas son las subunidades catalticas.
La cadena , es la calmodulina; una protena cida que se une al Ca2+.
Regulacin de la glucgeno fosforilasa quinasa (GPhK)
(1) Regulacin alostrica por calcio: En el msculo en reposo, la concentracin de Ca2+ es muy
baja y la enzima, que tiene un requerimiento de calcio (Km = 2 M), es inactiva. En la estimulacin nerviosa,
que conduce a la contraccin y glucogenolisis, el calcio es liberado del retculo sarcoplsmico y hace que la
enzima sea parcialmente activa, de forma que permita la conversin de la glucgeno fosforilasa b en
fosforilasa a, iniciando por tanto la glucogenolisis. La subunidad va unida ntimamente a la subunidad ,
que es la subunidad cataltica, de modo que un cambio en la conformacin de por la unin del calcio,
provoca un cambio de conformacin de y su activacin.
(2) Regulacin por modificacin covalente:(fosforilacin-desfosforilacin de las cadenas y ).
P

Ala-Arg-Thr-Lys-Arg-Ser-Gly-Ser-Ile-Tyr-Glu-Pro-Leu-Lys

Phe-Arg-Arg-Leu-Ser-Ile-Ser-Thr-Glu-Ser-Gly-Pro
P

ADP

ATP

PrKAMP

Ser

ACTIVA

INACTIVA

ATP

Pi

PrKAMP

PrPasa-2

ADP

H2O

Ser

INACTIVA

Pi

H2O

Ser

PrPasa-1

Ser

ACTIVA

PROTENA QUINASA

DEPENDIENTE DE AMPc (PrKAMPc)

La enzima es un tetrmero formado por dos tipos de subunidades: Reguladoras y Catalticas.

Mecanismo de activacin
AMPc

AMPc

AMPc

AMPc

AMPc

C
C R R C
S

R
S

Inactiva

R
S

C
Activa

Forma Inactiva de la Subunidad Cataltica de la PrKAMPc

Forma Activa de la Subunidad Cataltica de la PrKAMPc

R R
S

Subunidades Reguladoras de la PrKAMPc

La forma tetramrica es inactiva, contiene los dos tipos de subunidades, en donde la subunidad
reguladora inhibe a la subunidad cataltica. Es el AMPc el modulador alostrico positivo de la protena
quinasa, el cual se une a a dos centros especficos de cada subunidad reguladora, provocando un cambio
conformacional, lo que hace que el complejo inactivo se disocie y de lugar, por un lado, a las dos
subunidades catalticas separadas y por el otro a las dos subunidades reguladoras juntas y unidas al AMPc.
La protena quinasa dependiente de AMPc, no es especfica solamente de la fosforilacin de la
glucgeno fosforilasa quinasa, puede tambin fosforilar otras protenas (glucgeno sintasa, piruvato quinasa,
fosfofructoquinasa, etc), pero siempre en presencia de AMPc.
La concentracin de AMPc aumenta mucho y rpidamente, debido a la unin de la adrenalina o del
glucagn a sus receptores especficos de la membrana, pero una vez que la hormona se elimina, el AMPc se
"destruye", disminuyendo los niveles hasta valores muy bajos, y esta accin es debido a la fosfodiesterasa
de AMPc, que cataliza la reaccin:
AMPc
5-fosfato de adenosina

La cafena y la teofilina inhiben a la fosfodiesterasa de AMPc, mientras que la insulina la activa.

ADENILATO CICLASA (AC)

Es la enzima responsable del incremento de AMPc a partir de ATP. Est ligada a la membrana
plasmtica y para su actuacin requiere la unin de hormonas a sus receptores especficos de la superficie de
la membrana y de una protena reguladora que actua de puente de conexin entre el receptor y la AC.
La protena reguladora, se denomina G porque fija nucletidos de guanina, y est formada por tres
cadenas polipeptdicas , y , siendo la cadena la que fija los nucletidos de guanina.
H

1 .- La fijacin de la hormona provoca un cambio de

conformacin en el receptor R
2 .- El receptor R se fija a la protena G
3 .- GTP sustituye a GDP fijado a G y la subunidad G
se disocia
4 .- La subunidad G se fija a C activando la sntesis de AMPc
5 .- La hidrlisis de GTP a GDP produce la disociacin deG
de la adenilato ciclasa y su fijacin a G
volviendo G a la
conformacin susceptible a la activacin por un complejo
hormona-receptor

R
G

GDP

R
G

R
Pi

GDP
GTP

R
G

G
GDP

ATP AMPc + PPi

GTP GDP

R
G

GTP

La toxina colrica ejerce su efecto aumentando los niveles de AMPc de las clulas intestinales,
haciendo que stas liberaran electrolitos al intestino, dando lugar a las diarreas propias de la enfermedad. La
toxina colrica aumenta los niveles de AMPc porque activa a la adenilato ciclasa mediante el siguiente
mecanismo: La toxina hidroliza el NAD, dando lugar a ADP-ribosilo, el cual se une a un resto de arginina de
la subunidad reguladora G de la adenilato ciclasa. Por ello la subunidad G queda bloqueada, teniendo
capacidad para unir GTP, pero ha perdido la capacidad GTPsica, por lo que el complejo se encuentra
siempre en la forma E-GTPactiva.

GLUCGENO SINTASA (GS)

Es una enzima dimrica responsable de la sntesis del glucgeno. Se puede encontrar en dos formas
interconvertibles:
Protena quinasa
ADP
ATP

Glucgeno sintasa I
activa
desfosforilada

Glucgeno sintasa D
inactiva
fosforilada

Pi
H2O
Fosfatasa

La glucgeno sintasa D depende para su actividad de la presencia de glucosa-6-P (dependiente) y la

glucgeno sintasa I es activa en ausencia de glucosa-6-P (independiente).
La enzima presenta tambin Regulacin alostrica, siendo el activador la glucosa-6-fosfato. Si el
nivel de este compuesto se incrementa la forma inactiva (fosforilada) D pasa a la conformacin activa. La
forma D, es dependiente tambin de la concentracin de glucgeno, cuando la concentracin de ste es
alta, el glucgeno impide la desfosforilacin de esta forma D, quedando fosforilada e inactiva.El
glucgeno es un modulador negativo.
120

A bajas concentraciones de G6P la enzima es activa

[Glucosa-6-fosfato] mM
5
100

desfosforilada y se va inactivando a medida que se foasforila.

Actividad (%)

1
80

0,1

Para una concentracin de G6P 5 mM la enzima es

60

0,02

completamente activa aunque est totalmente fosforilada.

40

20

0
0

20

40

60

80

100

Grado de fosforilacin (%)

Regulacin por modificacin covalente (fosforilacin-desfosforilacin).

La fosforilacin tiene lugar en restos especficos de serina; se han encontrado al menos ocho centros
de fosforilacin.
D
A

H A
A

a b c

N
2

CB-1

1
G

530 residuos

CB-2

70 residuos

140 residuos

Protena quinasa dependiente de AMPc

Glucgeno sintasa quinasa-4

Glucgeno fosforilasa quinasa

Glucgeno sintasa quinasa-5

Protena quinasa dependiente de calcio

y calmodulina

Glucgeno sintasa quinasa-1

Protena quinasa dependiente de calcio

y fosfolpidos

Protena quinasa activada por heparina

Glucgeno sintasa quinasa-3

PROTENA FOSFATASAS-1
REGULACIN DE LA ACTIVIDAD DE LA PROTENA FOSFATASA-1 (PrPasa-1)
ALIMENTACIN

INSULINA
con actividad
tirosil-quinasa

RECECPTOR

activa

Protema de unin al glucgeno

inhibe

Subunidad cataltica de la PrPasa-1

+
poco
ACTIVA
ACTIVA

ISPK

PrPasa-2

PI-1

PI-1

OH

OH

ISPK

GLUCAGN
ADRENALINA

RECECPTOR

Quinasa quinasa

ATP
2

PrKAMPc

ACTIVA

C
P

OH

PrPasa-2

C
PI-2

Conformacin tensa

GPh

Glucgeno fosforilasa a

Cuando se encuentra en la conformacin

tensa (T), la PrPasa-1 acta eliminando
el fosfato de la Ser-14 y la enzima pasa
de la forma Gpha a GPhb, la cual no
presenta afinidad por la PrPasa-1 y por
tanto sta se libera de la asociacin con la
GPh y actuara desfosforilando a otras
protenas (como a la glucgeno sintasa)

Conformacin relajada

(R)

GPh

Glucgeno fosforilasa a

El fosfato de la Ser-14 est

enterrado en el interior de
la enzima

ACTIVA

GSK-3
PrPasa-2

(T)

Ambas formas unen fuertemente

a la PrPasa-1, pero slo tendr
acceso al fosfato de la GPh en
conformacin tensa (T)

INACTIVA

GSK-3

C
PI-2

OH

El fosfato de la Ser-14
est expuesto al exterior
de la superficie de la enzima

AYUNO
CONTRACCIN

ACTIVA

OH

AMPc

PI-2

PrPasa-1

AC

Esta forma al tener unida la PrPasa-1 y

sta no poder actuar sobre el fosfato de
la Ser-14, porque est protegido, se
encarga de retirar PrPasa-1 de la circulacin