JOURNAL READING

INHALED FORMOTEROL DIMINISHES

INSULIN-INDUCED HYPOGLYCEMIA IN TYPE 1 DIABETES

Disusun Oleh:
Achmad Risaryo Maruto Putro
1102011003
Pembimbing:
dr. Didiet Pratignyo, SpPD-FINASIM

KEPANITERAAN DI BAGIAN ILMU PENYAKIT DALAM

RUMAH SAKIT UMUM DAERAH KOTA CILEGON
JULI 2015
INHALED FORMOTEROL DIMINISHES INSULIN-INDUCED
HYPOGLYCEMIA IN TYPE 1 DIABETES

Belfort-DeAguiar RD, Naik S, Hwang J, Szepietowska B, Sherwin RS

Department of Internal Medicine and Endocrinology, Yale University School of Medicine, New Haven, CT

ABSTRAK
Objektif
Hipoglikemia merupakan salah satu faktor penting yang dapat menjadi penyulit pasien dengan diabetes
tipe 1 dalam mengontrol kadar glukosa darahnya, dimana hipoglikemia meningkatkan angka morbiditas
dan angka kematian pasien yang sedang dalam pengobatan intensif insulin. Agonis reseptor adrenergik 2 dilaporkan dapat mengatasi hipoglikemia nokturnal. Namun apakah inhalasi long-acting
agonis
reseptor adrenergic -2 ini adalah sebagai tatalaksana hipoglikemia atau sebagai pencegah terjadinya
hipoglikemia masih belum terjawab.
Desain dan Metode
Pada penelitian pertama (hyperinsulinemic-hypoglycemic clamp study), tujuh pasien dengan diabetes tipe
1 dan tujuh orang sehat sebagai grup kontrol sebagian diberikan inhalasi formoterol (48g) dan sebagian
lagi diberikan plasebo untuk melihat kemampuan inhalasi formoterol sebagai antagonis efek dari insulin.
Pada penelitian kedua, lima pasien dengan diabetes tipe 1 diberikan inhalasi formoterol untuk melihat
efek dari formoterol sebagai terapi pencegahan pada insulin-induced hypoglycemia.
Hasil
Pada fase hiperinsulinemik hipoglikemia, dibandingkan dengan plasebo, inhalasi formoterol menurunkan
GIR (Glucose Infusion Rate), yang dibutuhkan untuk mengontrol kadar glukosa darah, sebanyak 45-50%
(p<0,05). Tidak ada efek yang signifikan terhadap pelepasan hormon-hormon seperti glukagon, epinefrin,
kortisol, dan hormon pertumbuhan (growth hormone) (P=NS). Lalu pada penelitian kedua, voluntir
dengan diabetes tipe 1 yang diberikan plasebo mengalami penurunan kadar glukosa darah menjadi 58 5
mg/dl setelah 1 jam diberikan insulin basal dengan dosis dua kali lipat. Di sisi lain, inhalasi formoterol
mencegah terjadinya hipoglikemia ini (P<0,001).
Kesimpulan
Inhalasi agonis spesifik reseptor adrenergik -2 formoterol ini mungkin dapat berguna dalam pencegahan
atau penatalaksanaan untuk hipoglikemia akut dan mungkin juga dapat berguna untuk membantu pasien
dengan diabetes tipe 1 mencapai kadar glukosa darah optimal dengan aman.

2015 oleh American Diabetes Association.

Dipublikasikan secara online 7 Juli 2015

PENDAHULUAN
Hipoglikemia merupakan faktor resiko utama atau penyulit penggunaan
regimen insulin intensif, dimana insulin intensif ini terbukti dapat digunakan
sebagai pencegah atau penunda terjadinya komplikasi pada pasien-pasien dengan
diabetes tipe 1. Hipoglikemia berat dapat terjadi tanpa munculnya gejala pada
sebagian pasien diabetes tipe 1, sehingga pada keadaan tersebut dapat membuat
pasien tidak mengambil tindakan yang tepat atau bantuan dari orang lain. Sehingga
pada beberapa pasien, muncul rasa takut akan hipoglikemia yang berujung pada
komplikasi jangka panjang.
DESAIN DAN METODE PENELITIAN
- Subjek Penelitian

2015 oleh American Diabetes Association.

Dipublikasikan secara online 7 Juli 2015

Pada protokol pertama (Penelitian 1), dilibatkan tujuh orang voluntir

yang sehat tanpa diabetes (3 laki-laki, 4 perempuan; berusia 36 3 tahun)
dan tujuh orang (2 laki-laki, 5 perempuan; berusia 31 4 tahun) dengan
diabetes tipe 1 (6 orang dalam terapi insulin pump, 1 orang dalam terapi
injeksi multipel insulin harian) yang disesuaikan pada jenis kelamin, usia,
IMT, dan kadar HbA1c.
Pada protokol kedua (Penelitian 2), dilibatkan lima orang voluntir (1
laki-laki, 4 perempuan; usia 35 6 tahun) dengan diabetes tipe 1 (4 orang
dalam terapi insulin pump, 1 orang dalam terapi injeksi multiple insulin
harian).
Para peserta penelitian tidak boleh memiliki kelainan atau penyakit
kesehatan seperti penyakit hati, penyakit kardiovaskular, dan penyakit ginjal.
Para peserta penelitian juga tidak boleh memiliki komplikasi diabetes seperti
neuropati, retinopati, dan nefropati. Selain itu para peserta juga tidak boleh
memiliki hipertensi, asma, dan aritmia jantung. Setiap pasien hanya
mengikuti satu protokol penelitian saja dari dua protokol yang tersedia.
Kedua protokol penelitian dilakukan dengan cara randomized, placebocontrolled, double-blinded, cross-over design. Semua penelitian dilakukan
secara bersamaan di pagi hari setelah semua peserta penelitian melampaui
10 jam puasa.
Peserta dengan diabetes tipe 1 yang menggunakan terapi injeksi
insulin diberikan injeksi insulin basal pada malam harinya untuk mencapai
2015 oleh American Diabetes Association.
Dipublikasikan secara online 7 Juli 2015

target glukosa darah penelitian (100-120 mg/dl). Di pagi hari sebelum

penelitian dimulai, para peserta dipasangkan kateter IV pada vena di
antecubiti untuk infuse insulin dan glukosa. Sedangkan, pada tangan lainnya
dipasangkan kateter IV kedua untuk pengambilan darah.
- Protokol 1 (Hyperinsulinemic Euglycemic-Hypoglicemic Clamp Study)
Sebelum penelitian dimulai, diambil sampel darah awal untuk melihat
dan menilai kadar glukosa dan hormon-hormon glukoregulator. Lalu para
peserta diberikan inhalasi formoterol (48 g) dan plasebo. Selanjutnya, para
peserta diberikan drip insulin dengan dosis 2 mU/kgBB/menit. Selain itu,
para peserta juga diberikan dextrose 20% selama 30 menit, yang dosisnya
disesuaikan dengan kadar glukosa darah awal setiap peserta, untuk menjaga
kadar glukosa tetap pada target penelitian (95-100 mg/dl). Denyut nadi dan
tekanan darah para peserta dipantau selama penelitian dengan menggunakan
monitor vital sign otomatis. Pada fase hipoglikemia, para peserta diberikan
pertanyaan Apa yang anda rasakan? dan semua keluhan dicatat.

- Protokol 2 (Hypoglycemia Prevention Study)

Dalam penelitian ini dilibatkan lima orang voluntir dengan diabetes
tipe 1 untuk melihat kemampuan formoterol inhalasi dalam mencegah
2015 oleh American Diabetes Association.
Dipublikasikan secara online 7 Juli 2015

hipoglikemia yang disebabkan oleh penggunaan insulin pada diabetes tipe 1.

Peserta dengan terapi injeksi insulin harian didatangkan ke tempat penelitian
malam hari sebelum penelitian dimulai keesokan paginya dan diberikan drip
insulin sampai penelitian dimulai keesokan paginya untuk menjaga kadar
glukosa darah pada target awal penelitian (100-120 mg/dl).
Sebelum penelitian dimulai, para peserta diambil sampel darah awal
untuk menilai kadar glukosa darah awal dan kadar hormon-hormon
glukoregulator. Lalu, para peserta diberikan infus insulin dengan dosis 80100% dari basal subcutaneous insulin infusion rate. Selanjutnya, inhalasi
formoterol (48 g) diberikan. Lalu 60 menit setelah pemberian inhalasi
formoterol tersebut, dilakukan peningkatan dosis infus insulin sebanyak dua
kali lipat. Pada fase ini, kadar glukosa darah dinilai setiap 5 hingga 10 menit
dan dibiarkan menurun. Apabila didapatkan kadar glukosa darah yang terlalu
rendah (<55 mg/dl), peserta diberikan infus dextrose 20% secara intravena
untuk mencegah terjadinya hal-hal yang tidak diinginkan lebih lanjut.
HASIL
- Protokol 1 (Hyperinsulinemic Euglycemic-Hypoglycemic Clamp Study)

2015 oleh American Diabetes Association.

Dipublikasikan secara online 7 Juli 2015

Kadar glukosa dan hormon

2015 oleh American Diabetes Association.

Dipublikasikan secara online 7 Juli 2015

Kadar glukosa darah puasa sebelum penelitian pada peserta dengan

diabetes tipe 1 lebih tinggi dibandingkan dengan peserta pada grup kontrol
(107 6 mg/dl vs. 86 1 mg/dl; p<0,01). Pada akhir fase euglikemia,
formoterol ataupun plasebo tidak terlalu memengaruhi kadar glukosa pada
grup kontrol (98 3 mg/dl vs. 96 5 mg/dl; p = NS). Namun terlihat sangat
berbeda, pada grup dengan diabetes tipe 1, inhalasi formoterol meningkatkan
kadar glukosa darah pada akhir fase euglikemia apabila dibandingkan
dengan pemberian plasebo yang justru kadar glukosa sudah mulai menurun
(106 5 mg/dl vs. 91 5 mg/dl, p = 0,02). Pada kedua grup penelitian,
inhalasi formoterol menunda terjadinya hipoglikemia selama 10-15 menit
apabila dibandingkan dengan plasebo. Namun bagaimanapun, pada kedua
grup penelitian dan kedua jenis pemberian obat, target glukosa darah akhir
tercapai pada 30 menit terakhir dari fase hipoglikemia.
Kadar insulin meningkat seiring terjadinya hipoglikemia dan tidak
terpengaruh oleh pemberian inhalasi formoterol (kontrol plasebo: 158 14
U/ml, formoterol: 132 11 U/ml; diabetes tipe 1 plasebo: 147 16
U/ml, formoterol: 141 16 U/ml, p = NS). Glucose infusion rate (GIR)
secara signifikan diturunkan oleh inhalasi formoterol pada kedua grup pada
60 menit terakhir (GIR: kontrol: 6,2 1,2 mg.kg/menit vs. 3,9 1
mg.kg/menit, p = 0,05; diabetes tipe 1: 5,2 1,2 mg.kg/menit vs. 1,7 0,4
2015 oleh American Diabetes Association.
Dipublikasikan secara online 7 Juli 2015

mg.kg/menit, p < 0,02)(Figure 1C & 1D). GIR setelah pemberian inhalasi

formoterol lebih rendah pada grup diabetes tipe 1 dibandingkan dengan grup
kontrol.
Respon Cardiovaskular
Inhalasi formoterol tidak memengaruhi tekanan darah pada kedua
grup penelitian. Pada fase euglikemia, inhalasi formoterol meningkatkan
denyut nadi sebesar 6 3 bpm (p < 0,05) di grup kontrol. Pada grup dengan
diabetes tipe 1, denyut nadi meningkat setelah pemberian inhalasi
formoterol. Tidak ada peserta yang mengeluhkan palpitasi. Tetapi 1 peserta
yang diberikan plasebo dan 4 peserta yang diberikan inhalasi formoterol
mengeluhkan .. pada fase hipoglikemia.

2015 oleh American Diabetes Association.

Dipublikasikan secara online 7 Juli 2015

- Protokol 2 (Hypoglycemic Prevention Study)

2015 oleh American Diabetes Association.

Dipublikasikan secara online 7 Juli 2015

Pemberian inhalasi formoterol melindungi pasien dari terjadinya

hipoglikemia pada pasien dengan diabetes tipe 1 dibandingkan dengan
pemberian plasebo (p < 0,005). Kadar glukosa darah secara signifikan
meningkat setelah 45 menit pemberian inhalasi formoterol dan tidak terjadi
hipoglikemia (p < 0,005) meskipun setelah diberikan dosis insulin dua kali
lipat setelah 1 jam pemberian inhalasi formoterol. Pada pasien yang
diberikan plasebo, diberikan dosis insulin dua kali lipat setelah 1 jam
pemberian plasebo, lalu didapatkan kadar glukosa darah secara signifikan
menurun hingga 58 5 mg/dl. Terlihat jelas berbeda, kadar glukosa darah
pada peserta yang diberikan inhalasi formoterol tetap terjaga tidak turun dan
dua kali lipat lebih tinggi pada akhir waktu penelitian dibandingkan dengan
peserta yang diberikan plasebo (p < 0,05). Selain itu, tidak ada yang
memerlukan infuse dextrose 20% pada peserta yang diberikan inhalasi
formoterol. Sedangkan ada tiga peserta yang diberikan plasebo memerlukan
infus dextrose 20% untuk menjaga agar kadar glukosa darah tidak lebih
rendah dari 50 mg/dl.

2015 oleh American Diabetes Association.

Dipublikasikan secara online 7 Juli 2015

Kadar hormon-hormon glukoregulator

Secara keseluruhan, inhalasi formoterol terbukti tidak terlalu memengaruhi

kadar hormon-hormon ini, hanya terlihat sedikit berbeda pada beberapa keadaan.
Seperti pada keadaan euglikemia, hormon norepinefrin cukup meningkat jauh lebih
tinggi pada grup kontrol yang diberikan inhalasi formoterol dibandingkan dengan
peserta yang diberikan plasebo (kontrol plasebo vs formoterol: 216 31 pg/ml vs.
273 22 pg/ml).

2015 oleh American Diabetes Association.

Dipublikasikan secara online 7 Juli 2015

KESIMPULAN
Pemberian terapi insulin intensif pada pasien dengan diabetes tipe 1
terbataskan oleh tingginya angka kejadian hipoglikemia berat, yang berujung pada
ketakutan pasien untuk mencapai target kadar glukosa.
Pada penelitian ini, inhalasi formoterol pada grup kontrol dan grup diabetes
tipe 1 menyebabkan penurunan kebutuhan glukosa tubuh sehingga glukosa tetap
beredar di dalam sirkulasi darah dan pasien terhindar dari hipoglikemia. Lalu pada
penelitian ini juga terbukti bahwa pemberian inhalasi formoterol pada pasien
dengan diabetes tipe 1 akan meningkatkan kadar glukosa darah setelah 45 menit
pemberian dan tetap menjaga kadar tersebut untuk tidak turun hingga akhir waktu
penelitian meskipun diberikan dosis insulin dua kali lipat setelah 1 jam pemberian
inhalasi formoterol tersebut. Selain itu, didapatkan juga kadar glukosa darah akhir
penelitian pada pasien dengan diabetes tipe 1 yang diberikan inhalasi formoterol
dua kali lipat lebih tinggi dibandingkan pasien yang diberikan plasebo. Temuan ini
menyimpulkan bahwa terbukti inhalasi formoterol cukup efektif dalam mencegah
terjadinya hipoglikemia.
Tidak ada respon kardiovaskular yang terjadi atau yang perlu diperhatikan
sebagai efek samping pemberian inhalasi formoterol. Selain itu, inhalasi formoterol
juga tidak memengaruhi hormon-hormon glukoregulator.
2015 oleh American Diabetes Association.
Dipublikasikan secara online 7 Juli 2015