D.

TORNERO, ET AL

REVISIONES EN NEUROCIENCIA. EDITOR: J.V. SNCHEZ-ANDRS

Papel del poro de permeabilidad transitoria mitocondrial

en los procesos neurodegenerativos
D. Tornero, V. Cea, C. Gonzlez-Garca, J. Jordn
THE ROLE OF THE MITOCHONDRIAL PERMEABILITY TRANSITION PORE
IN NEURODEGENERATIVE PROCESSES
Summary. Aims. To review the role played by the mitochondrial permeability transition pore (MPTP) in different physiological and pathological processes. Method. Both genetic and functional alterations in mitochondria can lead to errors that
trigger programmed cell death, which in turn give rise to a number of diseases that affect the nervous system. Over the last
few years the mitochondrion has been seen as the link between the different signalling pathways involved in some degenerative
processes. The mitochondrion seems to play an important part in the cellular decision-making that leads, irreversibly, toward
the execution phase in cellular death processes. This being the case, the action would be mediated by the permeability of
its membranes, through the formation of the mitochondrial permeability transition pore, and would involve phenomena such
as the dissipation of the mitochondrial electrochemical potential and the release of substances from within it. These
substances include apoptosis-inducing factor (AIF), apoptosis protease activating factor-1 (apaf-1), cytochrome c and
members of the protease family: the caspases. These alterations have been described in neurodegenerative pathologies such
as Alzheimers and Parkinsons disease, amyotrophic lateral sclerosis and transmissible spongiform encephalopaties.
Conclusions. Designing pharmaceutical products capable of interfering with the functions of MPTP would allow a better
therapeutic approach in neurological pathologies. [REV NEUROL 2002; 35: 354-61]
Key words. Apoptosis. Bcl-2. Calcium. Caspase. Cytochrome c. Oxygen reactive species.

INTRODUCCIN
Las mitocondrias, del griego mito (hilo) y chondros (cartlago),
son organelas citoplasmticas de aspecto filiforme, con un dimetro comprendido entre 0,5 y 1 m, con funciones que engloban
desde el abastecimiento energtico en forma de ATP a la clula, hasta la regulacin citoplasmtica de los niveles de segundos
mensajeros, como el in Ca2+ y las especies reactivas del oxgeno
(ERO). Su capacidad de asociacin a microtbulos las convierte
en orgnulos mviles y plsticos, capaces de desplazarse por el
citoplasma y adquirir la morfologa y localizacin celular ms
adecuadas, para que el aporte energtico celular sea lo ms eficiente posible [1]. En los ltimos aos, esta organela se est considerando como el lugar donde convergen diferentes vas de sealizacin apopttica [2,3] y que, gracias a la capacidad de
regulacin de la permeabilidad de sus membranas, controla la
liberacin al citoplasma de seales capaces de activar cascadas
proteicas que conducen a la muerte celular.
El objetivo de este trabajo consiste en revisar el papel de la
mitocondria y de la regulacin de la permeabilidad de sus mem-

Recibido: 23.07.02. Aceptado tras revisin externa sin modificaciones:26.08.02.

Centro Regional de Investigaciones Biomdicas. Departamento de Ciencias
Mdicas. Facultad de Medicina. Universidad de Castilla-La Mancha. Albacete,
Espaa.
Correspondencia: Dr. Joaqun Jordn..Departamento de Ciencias Mdicas.
Facultad de Medicina. Centro Regional de Investigaciones Biomdicas.
Universidad de Castilla-La Mancha. E-02071 Albacete. Fax: +34 967 599 327.
E-mail: joaquin.jordan@uclm.es
Agradecimientos. La realizacin de este trabajo se ha llevado a cabo gracias
a las ayudas SAF99-0060 y 1FD97-0500, de la CICYT; BFI2001-1565, del
Ministerio de Ciencia y Tecnologa; 01050, de la Consejera de Sanidad de la
Junta de Comunidades de Castilla-La Mancha (JCCM); PAI-02-031, de la Consejera de Ciencia y Tecnologa de la JCCM, y de la Fundacin CampollanoBSCH, otorgadas al Dr. Valentn Cea, y a las ayudas BFI2001-1058 y GC-0299, de la Consejera de Ciencia y Tecnologa de la JCCM, otorgadas a la Dra.
Carmen Gonzlez-Garca. Daniel Tornero es becario predoctoral de la JCCM.
2002, REVISTA DE NEUROLOGA

354

branas mediante la formacin de un complejo multiproteico,

conocido como poro de permeabilidad transitoria mitocondrial
(PPTM), en los procesos de muerte neuronal. Este trabajo se
divide en tres apartados: en primer lugar, revisaremos algunos
conceptos generales sobre la mitocondria; en segundo lugar, abordaremos los aspectos de estructura y regulacin de la formacin
del PPTM, y terminaremos con un tercer apartado en el que la
mitocondria y este poro se expondrn como centros reguladores
de la cascada de procesos neurodegenerativos.
CONCEPTOS GENERALES
Estructura mitocondrial
Las mitocondrias presentan una estructura con dos compartimentos bien definidos, matriz y espacio intermembranal, delimitados
por dos membranas, interna y externa, con caractersticas morfolgicas y funcionales muy diferentes. En la matriz se localizan
varias copias del genoma circular mitocondrial, los ribosomas y
numerosos complejos enzimticos necesarios tanto para las funciones energticas, como para la expresin y la replicacin de
genes [4]. En el espacio intermembranal se localizan las enzimas
que median el trnsito de sustancias entre la matriz mitocondrial
y el citosol, y alguno de estos complejos presenta actividad cinasa. Del mismo modo, sus membranas ofrecen tambin diferencias
significativas. La membrana interna se caracteriza morfolgicamente por presentar unas invaginaciones denominadas crestas,
con multitud de complejos enzimticos (los componentes de la
cadena transportadora de electrones CTE, la ATP sintasa) y
protenas que regulan el paso de metabolitos, como el traslocador
de nucletidos de adenina (ANT, del ingls adenine nucleotide
translocator). La membrana mitocondrial interna resulta especialmente impermeable a iones gracias a su alto contenido en el
fosfolpido cardiolipina, caracterstica esencial que le permite
soportar un gradiente electroqumico necesario para el desempeo de la funcin energtica. Por el contrario, la membrana
externa carece de crestas mitocondriales y, en condiciones fisio-

REV NEUROL 2002; 35 (4): 354-361

PPTM EN PROCESOS NEURODEGENERATIVOS

mite el paso regulado de protenas mediante procesos controlados por unos complejos proteicos transmembranales TIM (del
ingls, translocase of the inner membrane) en la membrana
interna y TOM (del ingls, translocase of the outer membrane)
en la externa que son capaces de discriminar entre aquellas
protenas que deben dirigirse a la matriz y las que lo harn hasta
el espacio intermembranal [6]; en este proceso intervienen algunos miembros de la familia de las chaperonas que se inducen por
calor (HSP, del ingls heat shock proteins), como la HSP 70 y
la HSP 60 [7].
Existen zonas de contacto entre las membranas mitocondriales, las denominadas zonas densas, cuyos componentes proteicos son capaces de interaccionar y dar lugar a la formacin de un
canal, el PPTM, del que tambin forman parte protenas del citoplasma y de la matriz mitocondrial [8] y el cual constituye una
parte esencial del objetivo de la presente revisin.
Funcin energtica de la mitocondria
La mitocondria es el escenario donde tiene lugar la fosforilacin
oxidativa, proceso en el que se genera poder reductor en forma
de NADH y FADH2, que se utiliza en la cadena respiratoria.
Acoplado al transporte de los electrones por diferentes niveles
Figura 1. Mecanismos de entrada y salida de Ca2+ en la mitocondria. La
redox, y gracias a la energa liberada, tiene lugar la salida de tres
membrana externa mitocondrial es permeable a los cationes calcio debido
protones desde la matriz mitocondrial hasta el espacio intermema la presencia en ella del VDAC. La membrana interna resulta impermeable
branal, lo que origina un gradiente electroqumico entre los dos
a los iones y, en el caso del calcio, contiene sistemas transportadores que
regulan su entrada, el uniporte de Ca2+ (1), o su salida, como los antiportes
compartimentos [9]; ello se traduce en una diferencia de pH de
de Ca2+/Na+ (2) o de Ca2+/H + (3). La CTE (4) y el sistema antiporte Na+/H +
una unidad y en una diferencia de potencial elctrico de 140 mV,
(5) colaboran en la formacin del gradiente de H +, necesario para el correclo que supone un incremento de energa libre ( G) de aproximato funcionamiento de alguno de los sistemas antes mencionados.
damente -5 Kcal. Esta energa la utiliza la
Tabla I. Componentes de la cadena transportadora de electrones mitocondrial. Frmacos inhibidores ATP sintasa (complejo V), localizada en la
y alteraciones derivadas de su disfuncin.
membrana interna, para fosforilar molculas de ADP, dando lugar a ATP, a la vez
Complejo de la cadena transportadora de electrones
que los protones vuelven a la matriz a favor
I
II
III
IV
V
de gradiente [10].
El funcionamiento correcto de este
Enzima
NADH-Co Q
Succinato-Co Q Co QCitocromo c
ATP sintetasa
reductasa
reductasa
citocromo c
oxidasa
complejo enzimtico es esencial para la
reductasa
vida de la clula, de forma que cualquier
alteracin en las enzimas que lo compoInhibidor
Rotenona
TTFA malonato Antimicina A
Cianida
Oligomicina
Amital
monxido
nen se puede traducir en enfermedades dede carbono
generativas (Tabla I). Son muchos los
acida
inhibidores que se conocen de los distinSubunidad
tos componentes de la CTE mitocondrial,
~36
4
10
10
~14
de ADN nuclear
los cuales se utilizan en estudios sobre su
Subunidad
7
0
1
3
2
funcionamiento.
de ADN
mitocondrial

ND1-6, ND4L

Alteraciones
descritas en:

Enfermedad
de Alzheimer
Parkinson
Cardiomiopata
Enf. de Leber
Miopatas
Enf. de Leigh

Citocromo b

Citocromo
oxidasa
I, II, III

ATPasa 6
ATPasa 8

Regulacin de segundos mensajeros

Las mitocondrias, gracias a su capacidad

de precipitar Ca2+ en su interior en forma
de fosfatos, participan junto con el retculo endoplasmtico y las bombas inicas y canales localizados en la membrana
celular en la regulacin de los niveles
citoplasmticos del catin calcio libre
([Ca2+]c) [11].
Hasta el momento se han descrito tres sistemas de transportadores que controlan la entrada y la salida de este catin en la
mitocondria: el uniporte de Ca2+, el antiporte 2Na +/Ca2+ y el antiporte Ca2+/2H+ (Fig. 1). El uniporte de Ca2+ es un transportador
electrognico y el nico que se encarga de internalizar Ca2+, presenta baja afinidad por el Ca2+ y puede ser inhibido por rutenio
rojo y Mg2+. Por otro lado, el antiporte Na +/Ca2+, inhibido por

Enf. de Leigh
Cardiomiopata Ataxia
Enf. de Leigh
Miopatas
Enf. de Leber
Enf. de Alper Enf. de Leber
Paraganglioma Miopatas
Enf. de Leber
Feocromocitoma
Enf. de Leigh
Miopatas
Rabdomiolisis

lgicas, es permeable al paso de iones y de metabolitos con

pesos moleculares inferiores a 6.000 Da debido a la presencia de
la protena porina [5], conocida en la actualidad como canal aninico dependiente de voltaje (VDAC, del ingls voltage dependent anion channel).
A pesar de la existencia de estos compartimentos, que a
primera vista parecen estancos, la estructura mitocondrial per-

REV NEUROL 2002; 35 (4): 354-361

355

D. TORNERO, ET AL

frmacos bloqueadores de los canales de Ca2+ del subtipo L como

el diltiacn, y el sistema de antiporte dependiente de energa
Ca2+/2H+, localizado en las mitocondrias de algunas clulas, realizan la liberacin del Ca2+ en respuesta a determinados estmulos
[12]. En algunas situaciones de carcter patolgico puede darse
un mecanismo alternativo de salida del Ca2+ desde la mitocondria,
a travs del PPTM. Como veremos ms adelante, esta va se
perfila como un proceso crucial en los programas de muerte celular y desencadena, adems, la disipacin del potencial electroqumico y la liberacin de muchas otras sustancias, tanto de la
matriz como del espacio intermembranal.
La conjuncin de estos sistemas permite a la mitocondria
responder a fluctuaciones de [Ca2+]c con una variacin en sus
niveles de [Ca2+]m de forma lenta. Debido a las propiedades cinticas y termodinmicas de los sistemas de transporte y a los valores de las [Ca2+]c en condiciones de reposo (0,1-0,2 M) o estimuladas (0,5-3 M), la prediccin es que, en condiciones fisiolgicas, la acumulacin de Ca2+ en la mitocondria resulte
despreciable, debido, quizs, a la baja afinidad del sistema de
uniporte por el Ca2+. Sin embargo, experimentos donde la [Ca2+]m
se determin gracias al uso de acuorinas [13] han demostrado que
los cambios rpidos en la [Ca2+]c producidos, por ejemplo, por la
estimulacin de la clula nerviosa, s tienen su representacin en
la mitocondria [14], y con una amplitud muy elevada (>10 M)
aunque de una duracin muy corta (<5 s) [15,16] y es equilibrado
por la salida de Ca2+. La respuesta al incremento de la [Ca2+]m
tendra como resultado la activacin de rutas metablicas, generando ms cantidad de energa para la clula, sin llegar a desencadenar los programas de muerte. Sin embargo, en condiciones
patolgicas, donde las [Ca2+]c se encuentran elevadas de forma
sostenida, la entrada de Ca2+ en la mitocondria resulta desmesurada y conduce a efectos muy diferentes, como son la activacin
de forma rotunda del sistema uniporte de Ca2+ mitocondrial, con
la consiguiente saturacin de los sistemas de salida de calcio,
obteniendo como resultado cambios drsticos en el interior de la
mitocondria.
Se ha propuesto a la mitocondria como la fuente de ERO
ms importante en clulas del sistema nervioso [17,18]. En ella,
paralelamente a la reduccin enzimtica del O 2 hasta H 2O por
la citocromo oxidasa en la CTE, tiene lugar la reduccin eventual, no enzimtica, de un electrn del O 2, generando el anin
superxido, O2-. Esta reaccin parasitaria resulta inevitable
debido a que los transportadores de electrones que intervienen
en la cadena son muy reactivos y con un potencial redox negativo, como es el caso de la flavina (complejo I) y la ubiquinona
(complejo III) [19]. En algunos casos, hasta un 2 % del O 2 total
consumido por la CTE puede ser transformado hasta O 2- por la
coenzima Q. Es ms, en condiciones donde los niveles de ADP
se encuentran disminuidos como sucede con el tratamiento
con inhibidores de los diferentes complejos de la CTE como la
antimicina A (Tabla I), la produccin del in superxido se ve
aumentada.
Vas de sealizacin de apoptosis
La primera indicacin de que la mitocondria desempea un papel
importante en la induccin de los procesos de apoptosis proviene
de observarse, en sistemas in vitro, la necesidad de la presencia
de esta organela para inducir apoptosis [20]. Este proceso tiene
gran importancia en las enfermedades neurodegenerativas donde
se ha descrito una prdida neuronal. Los estmulos de muerte por
apoptosis pueden ser de diferente origen, aunque todos ellos

356

Figura 2. La mitocondria como centro integrador de las rutas proapoptticas.

Esquema de las diferentes vas de induccin de apoptosis: a travs de los
receptores relacionados con Fas y el factor de necrosis tumoral (TNF), que
originan la activacin de la caspasa-8, la cual hidroliza la protena Bid; mediante el dao en el ADN y la estabilizacin de p53 y traslocacin de Bax a la
mitocondria; y a travs de la entrada de Ca2+. Tambin se observa la modulacin a travs de los miembros antiapoptticos de la familia de Bcl-2 (Bcl2 y Bcl-xL). Finalmente, el resultado de la apertura del PPTM, la liberacin de citocromo c (Cit c) y la formacin del apoptosoma promueven la
apoptosis.

convergen de algn modo en la mitocondria, utilizando para ello

diferentes vas (Fig. 2).
Cuando el sistema nervioso es sometido a sobreexcitacin
por glutamato, como ocurre en los procesos isqumicos, se ha
observado una entrada masiva y prolongada del in Ca2+ al citoplasma [21] que es detectada por la mitocondria, como ya se ha
comentado. Adems, existen receptores especficos de muerte
celular, como TNF-R1 o Fas, que cuando se estimulan, inducen
la activacin de la caspasa 8 que proteoliza a Bid, produciendo su
activacin y traslocacin a la mitocondria [22,23].
Por otro lado, los factores trficos y las citocinas son capaces,
a travs de sus receptores, de activar la fosfoinosilol-3-cinasa
intracelular. Esto da lugar a la generacin de dos productos lipdicos (PI-3,4-P2 y PI-3,4,5-P3) que actan como segundos mensajeros y activan las serina/treonina cinasas Akt y PDK1 a travs
de sus dominios PH [24]. Cuando se priva a una clula de factores
trficos y citocinas, estas vas no se activan y Bcl-xL se encuentra
secuestrado por Bad. Por ltimo, el dao en el genoma celular
puede ser detectado por el factor de transcripcin p53, que es
capaz de inducir un incremento en los niveles citoplasmticos de
la protena Bax, la cual se transloca a la mitocondria.

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PPTM EN PROCESOS NEURODEGENERATIVOS

Se han caracterizado un total de 79 componentes de naturaleza

peptdica que se liberan durante la apertura del PPTM [29]. Entre
estos componentes se incluyen enzimas catablicos, endocepina
y multitud de iones y molculas con conocida actividad proapopttica, como el citocromo c (Cit c), Smac/DIABLO [30], apaf-1,
factor inductor de apoptosis (AIF, del ingls apoptosis-inducing
factor) [31] y algunos miembros de la familia de las caspasas,
como caspasa-2 y caspasa-9 [32,33].
Una vez liberados al citoplasma, estos agentes pueden activar
diferentes rutas de ejecucin apoptticas. As, mientras que el Cit
c entra a formar parte como cofactor de un complejo multiproteico, apoptosoma, requerido para la activacin de la caspasa-9, el
AIF desencadena procesos de condensacin de la cromatina y
fragmentacin del ADN, de una forma independiente a la activacin de miembros de la familia de caspasas [31].
Regulacin del PPTM
Figura 3. Estructura del poro de permeabilidad transitoria mitocondrial.
ANT localizado en la membrana interna mitocondrial, y VDAC, en la
membrana externa. Con ellos interaccionan, para su modulacin, hexoquinasa (citoplasma), receptor de benzodiacepinas (membrana externa),
creatina cinasa (espacio intermembranal) y ciclofilina D (matriz mitocondrial).

PORO DE PERMEABILIDAD
TRANSITORIA MITOCONDRIAL (PPTM)
El PPTM es un complejo multiproteico que se forma en las
zonas de unin entre las membranas interna y externa de la
mitocondria. En l participan protenas de localizacin citoplasmtica (hexocinasa), de la membrana externa (VDAC), de
la membrana interna (ANT) y de la matriz mitocondrial (ciclofilina D) [8].
En condiciones fisiolgicas, los diferentes componentes del
PPTM se encuentran disgregados [25]. De esta forma, el VDAC
contribuye a la permeabilizacin de la membrana externa, el
ANT controla el paso de manera especfica de las distintas formas fosforiladas y no fosforiladas de nucletidos de adenina
a travs de la membrana interna, y la ciclofilina D presenta una
actividad peptidil-propil isomerasa, la cual resulta crucial para
el plegamiento de protenas [26]. Algunos de estos componentes pueden encontrarse unidos a otras protenas. Es el caso del
VDAC, que se une al receptor de benzodiacepinas mitocondrial
y, de esta manera, regula la transferencia de colesterol extramitocondrial al espacio intermembranal [27]. Adems, al complejo de unin se le une la fosfocinasa de creatina, asociacin que
facilita el transporte de energa mediado por creatina-fosfato de
creatina [28] (Fig. 3).
Cuando un estmulo apopttico alcanza la mitocondria, los
diferentes componentes proteicos pueden ensamblarse formando
un poro de un radio de 1,0 a 1,3 nm que permite el paso de
molculas de un tamao inferior a 1.500 Da de forma no selectiva.
Su apertura produce la permabilizacin de las membranas mitocondriales, contribuyendo, por lo tanto, a:
La disipacin del gradiente proteico entre citoplasma y matriz, que se encuentra decantado en condiciones fisiolgicas
hacia esta ltima.
La disminucin del potencial electroqumico, con la consecuente bajada en los niveles de ATP.
El hinchamiento de la mitocondria, debido a la entrada de
agua, que producir la rotura de la membrana externa, liberando molculas del espacio intermembranal al citoplasma.

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Los factores que regulan la formacin y apertura del PPTM son

muchos y variados (Tabla II); entre ellos destacan el calcio, las
ERO y miembros de la familia de protenas de Bcl-2 que se han
relacionado con procesos de muerte neuronal.
En condiciones donde las [Ca2+]c se encuentran elevadas de
una forma sostenida, como ocurre en los procesos neurodegenerativos producidos por isquemia o excitotoxicidad, el sistema de
captacin uniporte se mantiene activo debido a su baja afinidad,
permitiendo la entrada de Ca2+ a la mitocondria, mientras que los
sistemas responsables de la extrusin del Ca2+ mitocondrial se
saturan. En dichas situaciones, la mitocondria no es capaz de
incrementar la [Ca2+]m indefinidamente y sta se libera. El mecanismo responsable de esta liberacin implica el aumento de la
permeabilidad de la membrana interna mitocondrial mediante la
formacin del PPTM. Condiciones de estrs oxidativo y sustratos
como fosfato, acetoacetato y oxalacetato son factores que estimulan la liberacin de Ca2+ de la mitocondria a travs de la formacin
del PPTM.
Las ERO son capaces de inducir la apertura del PPTM [34,35].
La exposicin de mitocondrias a ERO provoca una disminucin
de su contenido en residuos tiol de la membrana y el colapso del
potencial de membrana mitocondrial (m) [36], hecho que se
previene mediante la presencia de agentes antioxidantes como la
vitamina E o de glutatin.
Aumentos en la [Ca2+]m o en los niveles de ERO son capaces
de eliminar la especificidad del ANT y modular positivamente
su unin a la ciclofilina D (CyP-D) para que entre a formar parte
del PPTM. Esta unin se encuentra, a su vez, modulada por
diversos factores, como las ERO, que aumentan la sensibilidad
de ANT a Ca2+. Por otro lado, los nucletidos de adenina de la
matriz y las disminuciones en el pH intracelular contribuyen a
su insensibilizacin.
Algunos miembros de la familia de protenas de Bcl-2, quizs
la ms relevante en los procesos reguladores de muerte celular, se
han relacionado con el PPTM. As, el producto del gen Bcl-2
inhibe la formacin del PPTM, produciendo la estabilizacin de
la membrana mitocondrial, un aumento de la capacidad amortiguadora de Ca2+ [37,38] y la proteccin del m frente a diversos
estmulos [39]. Son dos las hiptesis que se barajan para explicar
su accin sobre el PPTM:
Su interaccin directa con un residuo tiol de la secuencia de
ANT [40].
La capacidad de ocluir el VDAC a travs de su dominio
BH4 [41].

357

D. TORNERO, ET AL

Por todo ello, el producto del gen Bcl-2 se ha mostrado eficaz en

el bloqueo de numerosos y variados mecanismos apoptticos,
entre los que destacan los procesos neurodegenerativos isqumicos, exposicin a NMDA y esclerosis lateral amiotrfica, entre
otros [42-44].
Bcl-xL, dependiendo de su estado de fosforilacin, regula la
apertura del VDAC. As, Bcl-xL previene la salida de Cit c desde
la mitocondria, inducida por agentes qumicos [45]. Su regin
BH1 es requerida para establecer la unin al VDAC, mientras que
la BH4 es necesaria y suficiente para ocluirlo [41].
Los miembros proapoptticos como Bax, Bak, Bid y Bad [46]
suelen presentar una localizacin citoplasmtica y, slo despus
de su traslocacin a la mitocondria, son capaces de inducir la
apertura del poro, liberando el Cit c [47], hecho que es prevenido
por Bcl-2 [48] y Bcl-xL [49,50]. Parece ser que esta liberacin
inducida por este tipo de factores concierne nicamente a la
membrana externa, por lo que no implica cambios en el potencial
mitocondrial ni en el volumen de la mitocondria, aunque se ha
demostrado que en algunos casos participan protenas de la membrana interna.
El mecanismo de accin de Bax parece relacionarse con su
capacidad de formar canales en membranas lipdicas, debido a que
su estructura presenta similitud con los dominios formadores de
poros de algunas toxinas como la difteria y las colicinas [51]. Bax
puede presentarse en forma monomrica u oligomrica, siendo esta
ltima la nica capaz de formar canales en membranas lipdicas y
de inducir la liberacin de Cit c [51]. Aunque este hecho pone en
tela de juicio el papel del PPTM en los procesos de muerte celular
donde Bax est implicado, se ha observado que la presencia de
ANT resulta necesaria para inducir esta liberacin de Cit c.
Bid, al igual que Bax, presenta una localizacin citoplasmtica; requiere ser hidrolizado parcialmente por proteasas, como la
caspasa-8 o la granzima B [52], y sufrir una posterior N-miristoilacin, para migrar hacia la mitocondria, donde induce la liberacin de Cit c y de apaf-1. Su accin puede estar mediada por
diferentes mecanismos, como la interaccin con ANT [53], aumentando su actividad [54] o la induccin de la insercin mitocondrial de Bax [55]. Estos efectos son sensibles a la presencia de
inhibidores del PPTM [56].
Aunque Bax, Bak y Bid inducen liberacin de Cit c , lo realizan por mecanismos diferentes. Bax requiere la presencia de
ANT [57], induciendo una cada en el m, y sus efectos sobre
la permeabilizacin de la membrana son prevenidos por frmacos
inhibidores de la CTE, como antimicina, protonforos, KCN y
oligomicina. Sin embargo, Bak necesita de VDAC para ejercer su
funcin proapopttica, y Bid no produce modificaciones del m
y es insensible a estos frmacos [56].
Adems de los factores anteriormente comentados, la mitocondria es diana de otras protenas cinasas (la protena cinasa C
[58]), de factores de trascripcin (p53 y Nur 77) y de protenas
vricas (protena R, Vpr [59]). La protena p53, en condiciones
donde sta induce apoptosis, sufre una translocacin rpida y
selectiva hacia la mitocondria, precediendo en el tiempo a cambios en el m, a la liberacin de Cit c y a la activacin de la
procaspasa-3 [60]. As mismo, el producto del gen Nur 77, tambin conocido como TR3, sufre una translocacin desde el ncleo
hasta la mitocondria, donde induce la liberacin de Cit c [61]; y
la protena Vpr es capaz de interaccionar directamente con el
ANT, originando una rpida disipacin del m [62].
En la actualidad disponemos de frmacos con capacidad de
modular la formacin del PPTM [63]. Entre ellos destaca la ciclos-

358

Tabla II. Regulacin de la funcin del PPTM en la muerte neuronal, alteraciones y consecuencias de la apertura del poro.
Estmulos inductores
Bax, Bid, Bad, Bak
Nur77, GD3, P i
Ceramida
cidos grasos
[Ca2+]c
EROS
pHi
m
Protenas vricas
Estmulos inhibidores
Bcl-2, Bcl-xL
SOD, catalasa
GSH, ATP, ADP
m
Mg2+
Frmacos
Ciclosporina A
cido bongkrkico
Trifluoroperacina
Dibucana
Tamoxifeno
Alteraciones intramitocondriales
m
Respiracin
ATP/ADP
NADH (oxidada)
NOS
Ceramida sintasa
Consecuencias
Liberacin de citocromo c
Liberacin de apaf-1
Liberacin de caspasas
Liberacin de enzimas catablicas
Hinchazn mitocondrial
ERO
ATP
Activacin de caspasas
[Ca2+]c : concentracin de ion calcio citoplasmtico;m, potencial de membrana mitocondrial; ERO, especies reactivas del oxgeno; GD3, gliceraldehdo 3 fosfato; GSH, glutatin;NADH, dinucletido de nicotina y adenina en
forma reducida; NOS, xido ntrico sintasa; SOD, superxido dismutasa.

REV NEUROL 2002; 35 (4): 354-361

PPTM EN PROCESOS NEURODEGENERATIVOS

porina A (CsA) y el cido bongkrkico, con dianas farmacolgicas

diferentes. Mientras que la CsA se une a CyP-D en el lugar de unin
con ANT, impidiendo su unin a ste [64], el cido bongkrkico
inhibe directamente al translocador de nucletidos de adenina [65].
LA MITOCONDRIA EN LOS PROCESOS
NEURODEGENERATIVOS
En los ltimos aos, algunas enfermedades neurodegenerativas se
han relacionado con disfunciones mitocondriales de diferente tipo
[66]. Por ejemplo, en la ataxia de Friedreich, la frataxina protena
localizada en la mitocondria y requerida para el mantenimiento de
la homeostasis del hierro y el contenido en ADN se encuentra
mutada [67]. Otro ejemplo es la parapleja espstica hereditaria,
donde se han observado mutaciones en la paraplegina, una metaloproteasa mitocondrial, que dan lugar a defectos en la fosforilacin oxidativa [68]. Adems, enfermedades hereditarias que afectan al sistema nervioso se asocian con mutaciones ocurridas en el
ADN mitocondrial. En sistemas posmitticos, como es el sistema
nervioso, se acumulan mutaciones somticas mitocondriales que,
sumadas al descenso de la funcin mitocondrial, pueden ser la
causa del envejecimiento y la senescencia [69].
La actividad de la CTE puede verse reducida o comprometida
debido a un inadecuado aporte de oxgeno en las clulas, como
ocurre en procesos de arteriosclerosis, anemia y situaciones de
alcoholismo [70]. Pacientes con neuropata ptica hereditaria de
Leber presentan mutaciones en el complejo I mitocondrial [71]
(Tabla I), y se ha observado una reduccin de su actividad en sujetos que padecen la enfermedad de Parkinson [72]. En este sentido, algunas neurotoxinas o sus metabolitos pueden ser causa o
contribuir a la enfermedad de Parkinson, como la 1-metil-4-fenil1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) y su metabolito MMP+, inhibidores de la CTE, frmacos utilizados como inductores de dicha
enfermedad en modelos farmacolgicos para el estudio de los
mecanismos celulares que tienen lugar en dichas enfermedades
degenerativas. MPP+ en cultivos neuronales es capaz de inducir la
liberacin de Cit c y la disminucin de la viabilidad celular [73].
La prdida del m, consecuencia de la formacin y apertura
del PPTM, se ha descrito tanto en clulas provenientes de individuos que padecen corea de Huntington o enfermedad de Alzheimer [74,75], como en modelos experimentales de estas dos enfermedades (tratamiento de cultivos neuronales con 3-nitropropinico [76] o fragmentos de pptidos -amiloideos [44]).
El PPTM desempea tambin un papel importante en los procesos de muerte celular inducidos por la activacin de receptores
localizados en la membrana celular, entre los que se encuentra la
familia de Fas (FasR). La activacin de dichos receptores implica
la activacin de la cascada de las caspasas, donde la mitocondria
funciona como un amplificador de la seal [77]. La activacin de
FasR se produce por la trimerizacin del receptor, que recluta tanto
la molcula adaptadora FADD (del ingls, Fas associated death
domain), como la procaspasa- 8, que se activa y forma un complejo
multimrico conocido como DISC (en ingls, death-inducing signal complex). La caspasa-8, as formada, puede a su vez hidrolizar
Bid, que induce la liberacin de Cit c desde la mitocondria.

El bloqueo de la formacin del PPTM protege los cultivos

celulares frente a estmulos apoptticos. Como hemos comentado anteriormente, en los procesos isqumicos ocurre una excesiva activacin de los receptores de glutamato, que conduce a un
aumento en [Ca2+]c, provocando su acumulacin en la mitocondria y, con ello, la apertura del PPTM. En cultivos celulares donde
se previene dicha acumulacin mediante el uso de frmacos capaces de disipar el potencial elctrico, como es el caso del protonforo FCCP, se previenen los procesos de muerte celular, lo que
indica que la formacin del PPTM resulta crucial para la activacin de la cascada de sealizacin que conduce a la muerte celular; ello deja en un segundo lugar los niveles de calcio citoplasmtico [78].
El bloqueo de la produccin de ERO mediante el uso de
frmacos con actividad catalasa o superxido dismutasa se ha
mostrado eficaz para prevenir la formacin del PPTM no slo
en mitocondrias aisladas, sino tambin en cultivos celulares.
As, EU-134, un frmaco con actividad superxido dismutasa,
bloquea procesos de muerte neuronal en diferentes modelos,
entre los que destacan los inducidos por la exposicin a NMDA
o por el tratamiento con el frmaco inhibidor de la protena
cinasa c, estaurosporina, que se ha utilizado ampliamente como
frmaco inductor de procesos apoptticos en numerosos modelos celulares [79,80].
Por ltimo, frmacos bloqueadores de la apertura del PPTM,
como la CsA y el cido bongkrkico, presentan tambin efectos
neuroprotectores. Aunque la CsA tiene otras muchas acciones,
parece que su capacidad de unirse a CyP-D es la responsable de
los efectos citoprotectores, ya que otras inmunofilinas, como la
FK506, que no resultan capaces de unirse a CyP-D, no los presentan. As, la CsA previene las disminuciones en viabilidad celular
descritas en modelos neurotxicos, como aquellos que remedan
la corea de Huntington [21,74,75,81-83], o en las zonas del hipocampo afectadas tras procesos isqumicos [84]. El cido bongkrkico, con capacidad de unirse al ANT, impide la interaccin
del translocador con Bax, inhibiendo la liberacin de la caspasa9 desde mitocondrias del cerebro. Dicho frmaco ofrece neuroproteccin frente a los procesos de isquemia en el cerebro y resulta tambin eficaz para prevenir la muerte celular inducida por la
exposicin a NMDA de cultivos cerebrocorticales, a la vez que
previene la cada en el m y promueve la recuperacin de los
niveles de ATP [65].
CONCLUSIONES
A lo largo de esta revisin hemos considerado la mitocondria
como organela clave en los procesos de muerte celular y, dentro
de ella, el PPTM como regulador de dichos procesos. El hecho de
que la formacin y apertura del PPTM sea un proceso controlado
por una gran variedad de estmulos lo convierten en una diana
farmacolgica ideal que podra implicarse en ciertos procesos neurodegenerativos, entre los que destacan las enfermedades de Alzheimer y de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrfica y algunas
encefalopatas espongiformes transmisibles, donde tambin se han
descrito alteraciones mitocondriales.

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PAPEL DEL PORO DE PERMEABILIDAD TRANSITORIA

MITOCONDRIAL EN LOS PROCESOS NEURODEGENERATIVOS
Resumen. Objetivo. Revisar el papel que desempea el poro de
permeabilidad transitoria mitocondrial (PPTM) en diversos procesos fisiolgicos y patolgicos. Desarrollo. Alteraciones mitocondriales, tanto genticas como funcionales, pueden conducir a errores que desencadenan programas de muerte celular, responsables
a su vez de numerosas enfermedades del sistema nervioso. Durante
los ltimos aos, la mitocondria se ha considerado el nexo de unin
entre diferentes vas de sealizacin implicadas en algunos procesos degenerativos. La mitocondria parece ocupar un lugar destacado en la toma de decisin celular que conlleva, irreversiblemente,
hacia la fase de ejecucin en los procesos de muerte celular. Esta
accin estara mediada por la regulacin de la permeabilidad de
sus membranas, a travs de la formacin del poro de permeabilidad
transitoria mitocondrial, e implicara fenmenos como la disipacin del potencial electroqumico mitocondrial y la liberacin de
sustancias desde su interior, entre las que se incluyen el factor
inductor de apoptosis (AIF), apaf-1, el citocromo c y miembros de
la familia de proteasas, las caspasas. Dichas alteraciones se han
descrito en patologas neurodegenerativas como la enfermedad de
Alzheimer, la de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrfica y encefalopatas espongiformes transmisibles. Conclusiones. El diseo
de frmacos que pudieran interferir con las funciones del PPTM
permitira un mejor abordaje teraputico en patologas neurolgicas.
[REV NEUROL 2002; 35: 354-61]
Palabras clave. Apoptosis. Bcl-2. Calcio. Caspasa. Citocromo c. Especies reactivas del oxgeno.

PAPEL DO PORO DE PERMEABILIDADE TRANSITRIA

MITOCONDRIAL NOS PROCESSOS NEURODEGENERATITIVOS
Resumo. Objectivo. Rever o papel que desempenha o poro de
permeabilidade transitria mitocondrial (PPTM) em diversos processos fisiolgicos e patolgicos. Desenvolvimento. Alteraes
mitocondriais, quer gentica, quer funcionais, podem levar a erros que desencadeiam programas de morte celular, responsveis
por sua vez, por numerosas doenas do sistema nervoso. Durante
os ltimos anos, o mitocndrio foi considerado o elo de unio
entre diferentes vias de sinalizao envolvidas em alguns processos degenerativos. A mitocndria parece ocupar um lugar de
destaque na deciso celular que leva, irreversivelmente, fase de
execuo dos processos de morte celular. Esta aco estaria
mediada pela regulao da permeabilidade das suas membranas,
atravs da formao do poro de permeabilidade transitria mitocondrial, e envolveria fenmenos como a dissipao do potencial
electroqumico mitocondrial e a libertao de substncias do seu
interior, entre as quais esto o factor indutor de apoptose (AIF),
apaf-1, o citocromo c e membros da famlia das proteases, as
caspases. Estas alteraes foram descritas em patologias neurodegenerativas, como a doena de Alzheimer, a de Parkinson, a
esclerose lateral amiotrfica e encefalopatias espongiformes transmissveis. Concluses. O desenho de frmacos que puderam interferir com as funes do PPTM permitiram uma melhor abordagem teraputica em patologias neurolgicas. [REV NEUROL 2002;
35: 354-61]
Palavras chave. Apoptose. Bcl-2. Clcio. Caspase. Citocromo c. Espcies reactivas ao oxigeno.

REV NEUROL 2002; 35 (4): 354-361

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