LABORATORIO DE COMPUESTOS HETEROCCLICOS |

REPORTE 3
OBTENCIN DE 2-FENIL INDOL
De Jess Estanislao Ismar, Rito Hernndez Karla Montserrat
Laboratorio de Sntesis de Compuestos Orgnicos Heterocclicos
Grupo 53
Profesora: Miriam Pavn Flores
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RESUMEN

Los derivados del indol son muy corrientes en la naturaleza y algunos de ellos tienen
considerable importancia biolgica. El mtodo de obtencin ms conocido para la
obtencin de estos compuestos es la Sntesis de Fisher, que parte de arilhidrazonas
de cetonas y aldehdos con Cloruro de Zinc a altas temperaturas. La estructura del
indol puede hallarse en el triptfano y las protenas que lo contienen, la triptamina, la
serotonina, la glucobrassinina y la mescalina. Diversos pigmentos, como el ndigo y la
prpura de Tiro, hormonas de los vegetales denominadas auxinas, un medicamento
antiinflamatorio como la indometacina y el betabloqueante pindolol.
ABSTRACT

Indole derivatives are very common in nature and some of them are of considerable
biological importance. The best known method of obtaining these compounds is
Fisher's Synthesis, which starts from arylhydrazones of ketones and aldehydes with
Zinc Chloride at high temperatures. The structure of indole can be found in tryptophan
and the proteins that contain it, tryptamine, serotonin, glucobrassinin and mescaline.
Various pigments, such as the indigo and purpura of Tire, plant hormones called
auxins, an anti-inflammatory drug such as indomethacin and beta-blocker pindolol.
KEYWORDS: Sntesis de Fisher, Indol, sigmatrpico, aril hidrazonas, cido de Lewis,

compuesto heterocclico.
19 de agosto de 2016
__________________________________________________________________________
____

INTRODUCCIN
El sistema de anillos del Indol se ha
encontrado en muchos compuestos
naturales de gran inters qumico y
bioqumico, razn por la que se afirma
que es el ms importante en la
naturaleza. El inters en estas
molculas
surge
de
su
uso
farmacolgico.
Un indol es un compuesto heterocclico
aromtico con estructura bicclica que

consta de un anillo de benceno

fusionado a un anillo pirrlico. El par de
electrones no enlazantes del Nitrgeno
forma parte del anillo y esto hace que
los indoles tengan un marcado
comportamiento bsico.
El Indol es un slido cristalino incoloro,
de punto de fusin de 52C, fcilmente
soluble en la mayora de los
disolventes orgnicos y cristaliza en
agua, tiene olor agradable y por lo tanto
es utilizado en perfumera.

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Los mtodos de sntesis clsicos son
los de Fisher, Bischler, Reissert
y Leimgruber-Batcho, Bartoli, Larock,
Gassman,
Sugasawa,
Fukuyama,
Hegedus y Dobbs.
OBJETIVO
Aplicar el mtodo Fisher
preparacin de Indoles

para la

MARCO TERICO
La sntesis de Fisher es uno de los
mtodos ms conocidos para la
sntesis de Indoles y la base de otros
mtodos planteados. El mecanismo de
esta reaccin se basa en un
reordenamiento sigmatrpico.
La conversin de aril hidrazonas en
ndoles, requiere de temperaturas
elevadas y la adicin de cidos de
Bonsted o de Lewis. sta sntesis se
lleva a cabo calentando fenilhidrazonas
de cetonas o aldehdos, con Cloruro de
Zinc (ZnCl2), Trifluoruro de Boro (BF3) o
algn otro catalizador cido para
producir
ndoles.
Ocurre
una
transposicin, catalizada por cidos, de
una fenilhidrazona con eliminacin de
agua
y
NH3.
Los
grupos
electrodonadores favorecen la ciclacin
y los electroatractores la dificultan.
Con cetonas asimtricas, la ciclacin
intramolecular de la hidrazona puede
conducir a dos ndoles, ismeros en
distintas proporciones segn las
condiciones utilizadas, en medios
fuertemente cidos, puede predominar
el indol menos sustituido.
Cuando existen sustituyentes en meta,
respecto al nitrgeno de la hidrazona,
la ciclacin puede tener lugar en dos
posiciones, 4 y 6, que conduce a dos
ndoles ismeros.

OTROS MTODOS
*Sntesis de BISCHLER: consiste en
una ciclacin catalizada por cidos, de
una -arilaminocetona, que se prepara
a partir de una anilina y un halocarbonilo.
Utilizando
aminocetonas N-aciladas, la ciclacin
es ms controlada y permite obtener
ndoles sustituidos en el anillo
heterocclico. Este mtodo ha sido
recibido poca atencin debido a las
violentas condiciones de reaccin que
requiere.

*Sntesis de REISSERT: este mtodo

es fundamental que los hidrgenos del
sustituyente en la posicin orto al grupo
nitro sean suficientemente cidos, y por
lo tanto el nuclefilo ste garantizado
en su formacin, para combinarse con
un compuesto carbonilo.

*Sntesis de LEIMGRUBER BATCHO:

es este mtodo se tiene que garantizar
la acidez del sustituyente en la posicin
orto al grupo nitro, el electrfilo que se
requiere lo aporta el aminodiacetal. Es
un mtodo eficiente para sintetizar el
propio indol as como de ndoles
sustituidos. Este mtodo originalmente
se dio a conocer a travs de una
patente en 1976, y es un mtodo que

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permite obtener los productos con
buenos
rendimientos.

*Sntesis de Indoles de BARTOLI:

consiste en una reaccin qumica entre
nitroarenos sustituidos en la posicin
orto y Reactivos de Grignard vinlicos,
para formar ndoles. La reaccin no se
lleva a cabo sin la sustitucin en orto
del grupo nitro. Se requieren de tres
equivalentes del Reactivo de Grignard
vinlico para obtener el indol con
buenos rendimientos.

*Sntesis de Indoles de LAROCK: es

una reaccin qumica que se usa para
sintetizar ndoles a partir de ortoyodoanilinas y alquinos disustituidos.
Cuando se emplea un exceso del
alquino, usando carbonato de paladio
como la base, y adicionando un exceso
de LiCl, tiende a dar mejores
resultados. Con respecto a la
regioselectividad del alquino interno, el
grupo R con el grupo con mayor
impedimento estrico terminar en la
posicin en C-2.

MEDICAMENTOS
INDOL

CON

2-FENIL

*Indometacina: ANTALGIN es un
medicamento inhibidor de la sntesis de
las prostaglandinas que proporciona
una
eficacia
analgsica
y
antiinflamatoria. Se absorbe bien y
fcilmente por el tracto gastrointestinal
despus de su administracin por va
oral. Tiene una biodisponibilidad casi
del 100%. Analgsico. Antirreumtico.
Artritis reumatoide, osteoartritis, artritis
gotosa
aguda.
Trastornos
musculoesquelticos agudos como:
bursitis,
tendinitis,
sinovitis,
tenosinovitis, esguinces y distensiones.
Coadyuvante en el postoperatorio
ortopdico, inflamacin y dolor postreduccin e inmovilizacin de fracturas
y luxaciones.

*DAPI
(4',6-Diamidino-2Phenylindole,
Dihydrochloride):
colorante cromosmico y nuckear que
emite fluorescencia azul tras unirse a
los pares de AT del ADN. Aunque el
colorante es un impermeabilizante
celular, unas concentraciones ms
elevadas pueden entrar en las clulas
vivas.

VENTAJAS Y DESVENTAJAS
La sustitucin del arilhidrazona en
ndoles; requiere de temperaturas
elevadas y la adicin de cidos de
Bronsted o de Lewis.

REACCIN QUMICA

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PROCEDIMIENTO EXPERIMENTAL
La metodologa para la obtencin del 2Fenilindol es a travs de la Sntesis de
Fisher en dos pasos: el primero la
obtencin de la fenilhidrazona de la
acetofenona; y el segundo es la
obtencin del 2-fenilindol.
Para el primer paso, en un matraz se
calienta la mezcla de 0.40g de
acetofenona y 0.36g de fenilhidrazina
durante 10 minutos, posteriormente se
disuelve la mezcla en 0.8ml de etanol
al 95%; induciendo la cristalizacin por
agitacin en bao de hielo. Finalmente
el producto se filtra a vaco y se lava
con 0.25ml de etanol.

Imagen 1. Cristalizacin de 2-fenilindol.

Para la obtencin del 2-fenilindol, del

producto obtenido en el primer paso, se
coloca en un matraz y se agrega 1.25g
de Cloruro de Zinc Anhidro utilizado
como catalizador. La mezcla se coloca
en un bao de arena a 170C teniendo
una agitacin vigorosa y constante.
Despus de 3 a 4 minutos la mezcla se
funde completamente y se desprenden
vapores; seguido de esto, se saca del
bao de arena y se contina agitando
por 5 minutos. Finalmente se adiciona
8ml de agua y 0.5ml de HCl
concentrado. Se filtra la solucin a
vaco.
OBSERVACIONES

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usando un metal de transicin como
catalizador (ZnCl2), y consumiendo una
especie nucleoflica adicional.
Con las cantidades obtenidas del
primer paso de la reaccin y su
posterior transposicin, se esperaba
una cantidad de 0.3883g de 2Fenilindol llevndose a cabo la
reaccin con un 100% de rendimiento.
El rango de mximo rendimiento
reportado es de 72-80%, siendo una
cantidad de entre 0.2795g a 0.3106g
de 2-Fenilindol.
La cantidad obtenida en laboratorio fue
de 0.2822g de 2-Fenilindol, obteniendo
un rendimiento de 72.67%. Para su
posterior identificacin se hizo uso del
Aparato de Fisher teniendo como
referencia el punto de fusin reportado
en la bibliografa de 188C a 190C. Se
obtuvo un punto de fusin de 186C,
afirmando que el producto obtenido
corresponda al esperado.
DISCUSIN DE RESULTADOS
Imagen 2. Filtracin a vaco de los
cristales de 2-fenilindol.

RESULTADOS
Para la sntesis de Fisher de indoles se
requiere la presencia de hidrazonas de
aldehdos o cetonas en calentamiento
con catalizadores cidos de Lewis o
Bowsted, ocurriendo una transposicin
favorecida por grupos electrodonadores
y la eliminacin de agua.
La obtencin de la fenilhidrazona, la
materia prima para el 2-fenilindol, se
parti de una cetona, en este caso
acetofenona y fenilhidrazona. La
transposicin es sigmatrpica, es decir,
donde una parte de la molcula pasa
de estar enlazada a un lado del grupo
funcional al lado opuesto mediante
cantidades estequiomtricas de
un compuesto organometlico, bien

La reaccin se efecta en dos etapas:

La primera etapa es la formacin de la
fenilhidrazina de la acetofenona. En el
medio cido tenemos dos equilibrios
cido-base de los reactivos, por una
parte el de la fenilhidrazina que forma
la sal de amonio, el acetato de
fenilhidrazinio.
El otro equilibrio cido-base ocurre con
la protonacin de la acetofenona, esto
forma un intermedio que se estabiliza
por resonancia.
De esta forma establecemos que la
especie electroflica es la acetofenona
por su carbocatin estabilizado, la
especie nucleoflica corresponde a la
fenilhidrazina por su par de electrones
sin compartir por parte del nitrgeno.
Se propone el ataque nucleoflico al
electrfilo
el
cual
forma
un
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intermediario que se estabiliza al
deshidratarse y perder un protn, as
se forma la acetofenona.

En la segunda etapa es la formacin

del 2-fenil indol. Una vez formada la
acetofenona se le adiciona un cido de
Lewis, en este caso Cloruro de Zinc
(ZnCl2), se efectua el ataque de la
acetofenona (nuclefilo) al ZnCl2, se
forma la sal de imino, a travs de una
tautomerizacin ceto-enol se forma la
enamina. Se propone la protonacin de
cualquiera de los nitrgenos de la
enamina, si la protonacin es sobre el
nitrgeno de la enamina se obtiene la
sal de amonio, la cual sufre una
transposicin sigmatrpica [3+3] sobre
la eno-hidrazina formndose un
intermediario.
La otra protonacin da lugar a otro
intermediario el cual sufre de igual
forma una transposicin sigmatrpica
[3+3] sobre eno-hidrazina formndose
el intermediario.

carbono se estabiliza con

electrones del nitrgeno
formndose la sal de
finalmente
a
travs
tautomerizacin ceto-enlica
el 2-fenil indol.

el par de
adyacente
iminio, y
de
una
se obtiene

CONCLUSIONES
Se aprendi el mtodo para obtener 2fenilindol mediante la sntesis de
Fischer por calentamiento de la
fenilhidrazona de la acetofenona en la
presencia de cloruro de zinc como
catalizador.
Se obtuvo 0.2822 g de producto y un
rendimiento del 72.6%, con un punto de
fusin igual a 186C.
CUESTIONARIO
1. Escriba el mecanismo de reaccin
para la obtencin de 2-fenil indol,
utilizando el mtodo de Fisher.

A partir de cualquier intermediario y a

travs de un equilibrio cido-base se
recupera la aromaticidad del anillo, el
nitrgeno de la amina ataca al carbono
de la sal de iminio dentro del mismo
intermediario formndose el anillo de
cinco miembros, ya formado a travs
de un equilibrio cido-base se forma
una sal de amonio como grupo
saliente, al romperse el enlace C-N el

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aminocetonas N-aciladas, la ciclacin
es ms controlable y permite obtener
indoles sustituidos en el anillo
heterocclico

Sntesis de REISSERT

2. Qu objeto tiene el adicionar el

cido
de
Lewis?
Qu
otros
compuestos se podran utilizar?
Requiere de temperaturas elevadas y
la adicin de cloruro de zinc anhidro,
trifluoruro de boro, cido polifosfrico, o
algn otro catalizador cido. Se han
publicado algunos mtodos mejorados;
por ejemplo se han usado Ntrifluoroacetilenohidrazinas
como
sustratos.
3. Qu tomo de fenilhidrazona se
pierde y como sucede esto?
Se pierde el tomo de nitrgeno de la
amina inicial de la fenilhidrazona, se
forma una sal amonio como grupo
saliente, al romperse el enlace C-N el
carbono se estabiliza con el par de
electrones del nitrgeno adyacente
formndose la sal de iminio.
4. Qu otros procedimientos permiten
la sntesis de ndoles?

En este mtodo es fundamental que los

hidrgenos del sustituyente en la
posicin orto al grupo nitro sean
suficientemente cidos, y por lo tanto el
nuclefilo est garantizado en su
formacin, para combinarse con un
compuesto carbonlico.

Sntesis de LEIMGRUBER- BATCHO

Al igual que en el anterior mtodo, se
tiene que garantizar la acidez del
sustituyente en la posicin orto al grupo
nitro, el electrfilo que se requiere lo
aporta el aminodiacetal.

Sntesis de HEGEDUS:

Sntesis de BISCHLER
Consiste en una ciclacin, catalizada
por cidos, de una -arilaminocetona,
que se prepara a partir de una anilina y
un -halocarbonilo. Utilizando -

Sntesis de FUKUYAMA:

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Sntesis de SUGASAWA:

Sntesis de GASSMAN:

ndigo y la prpura de Tiro, son dmeros

del indol. Otros compuestos del indol
incluyen las hormonas de los vegetales
denominadas auxinas, un medicamento
antiinflamatorio como la indometacina y
el
betabloqueante
pindolol.
El
dopacromo es un indol saturado,
precursor
de
las
melaninas
(Eumelaninas) y las betacianinas.
6. Determine el rendimiento y el punto
de fusin del producto.

Rendimiento=
Sntesis de BARTOLI:

0.2822 g
x 100
0.3883 g

Rendimiento=72.67
Punto de fusin del 2-fenil indo en la
prctica de laboratorio: 186C.

Sntesis de DOBBS:
REFERENCIAS

Sntesis de CASTRO:

Sntesis de LAROCK:

5. Qu importancia tienen los indoles

en compuestos con actividad biolgica?
La estructura del indol puede hallarse
en muchos productos naturales, como
el triptfano y las protenas que lo
contienen, en los alcaloides, tales como
la triptamina, la serotonina, la
glucobrassinina
y
la
mescalina.
Diversos pigmentos, por ejemplo el

1. Departamento Facultad de Qumica

(s. f.) Indoles y Benzofuranos.
Benzoderivados de Anillos de 5
miembros
con
1
heterotomo.
Disponible
en:
http://depa.fquim.unam.mx/amyd/archiv
ero/SINTESISYREACCIONESINDOLY
BENZOFURANO_11063.pdf
2. Font, M. (2013)
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Dpto.
Qumica
Orgnica
y
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Molecular. Universidad de Navarra.
Recuperado
de:
www.unav.es/ocw/farmaceutica1_f/cond
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Ciencias de la Salud (2016) Antalgin.
Forma farmacutica. Facultad de
Medicina.
Recuperado
de:
http://www.facmed.unam.mx/bmnd/dirij
o.php?bib_vv=6
4. Thermo Fisher. (2015) DAPI (4, 6Diamidino-2-Phenylindole,
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Dihychloride).
Recuperado
de:
https://www.thermofisher.com/order/cat
alog/product/D1306
5. Universidad Cardenal Herrera (s. f.)
Tema 5 Sntesis de frmacos con
estructura heterocclica condensada
con
benceno.
Recuperado
de:
http://ocw.ceu.es/ciencias-de-lasalud/introduccion-a-la-quimica-

farmaceutica/TEMAS/tema-5.pdf
6. Wilbertrivera. Qumica Orgnica (s.
f.) Sntesis de Indoles. Disponible en:
http://www.quimicaorganica.org/sintesis
-organica/633-sintesis-de-indoles.html

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