ARTIGO DE REVISO/REVIEW ARTICLE

Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical 40(6): 672-677, nov-dez, 2007

Histria natural da hepatite crnica B

Natural history of chronic hepatitis B
Jos Carlos Ferraz da Fonseca1

RESUMO
Estima-se que existam 350 milhes de portadores crnicos do VHB distribudos ao redor do mundo. Trs fases de infeco crnica pelo VHB
so reconhecidas: fase de imunotolerncia (HBsAg e HBeAg positivos, altos ttulos de HBV-DNA, ALT normal e no evidncia de doena heptica
ativa); fase imunoativa ou de hepatite crnica B (HBsAg e HBeAg positivos, altos ttulos de HBV-DNA, ALT elevada e evidncia de doena heptica
ativa); fase de portador inativo do VHB ou assintomtico (HBsAg no soro sem o HBeAg , ttulos do HBV-DNA < 105 cpias p/ml, ALT normal).
Hepatite crnica B dividida em duas formas maiores: doena HBeAg positiva (VHB tipo selvagem); doena HBeAg negativa (pr-core, core
promoter VHB variante). As duas formas podem evoluir para cirrose heptica, descompensao heptica e cncer heptico. A proposta deste
artigo foi o de rever os principais aspectos da histria natural da hepatite crnica B.
Palavras-chaves: Vrus da hepatite B. Histria natural. Hepatite

crnica.
Cirrose heptica
ABSTRACT
An estimated 350 million people worldwide are chronically infected with hepatitis B virus (HBV). Three phases of chronic hepatitis B virus
infection is are recognized: the immune tolerant phase (HBeAg-positive, high levels of serum HBV-DNA, normal ALT, and no evidence of active
liver diseases), the immune clearance phase or chronic hepatitis phase (HBeAg-positive, high levels of serum HBV-DNA, elevated ALT, and
active liver disease ), and the inactive carrier state or asymptomatic phase (HBsAg-positive in serum without HBeAg, HBV-DNA levels than <
105 copies/mL, and normal ALT levels). Chronic hepatitis B is classified into 2 major forms: HBeAg-positive disease (wild-type HBV) and HBeAg
negative disease (pre-core/core promoter HBV variant). Both forms can lead to liver cirrhosis, hepatic decompensation and liver cancer. The
purpose of this article is to review the principal aspects of natural history of chronic hepatitis B.
Key-words: Hepatitis B virus. Natural history. Chronic hepatitis. Liver cirrhosis.

A infeco pelo vrus da hepatite B (VHB) um dos mais srios

problemas de Sade Pblica no mundo. Estima-se que existam
aproximadamente 350 milhes de portadores crnicos desse vrus
distribudos em vrias regies do mundo24. Um milho de pessoas ao
redor do mundo morrem anualmente em conseqncia de doena
heptica crnica B24. sia, Pacfico Sul e frica tm a maior incidncia
e prevalncia no mundo23 32, enquanto, no Brasil, o cerne do problema
estaria localizado na regio Amaznica brasileira, em especial na
Amaznia Ocidental11. Em reas sabidamente endmicas de infeco
pelo VHB, como na sia23 24, prevalece a transmisso vertical (mefilho), exceto na Amaznia brasileira11. Em outras reas, a transmisso
do VHB geralmente horizontal (per cutnea, sexual)23 24.

ser humano, mas vrus similares constitudos de DNA foram

isolados em animais, tais como: marmotas (woodchuck hepatitis
virus- WHV), esquilos (ground squirrel heaptitis virus-GSHV),
patos (duck hepatitis B virus), garas (heron hepatitis B virus),
gansos (goose hepatitis B virus) e outros tipos de pssaros (crane
hepatitis B)21. Apesar dos hepadnavirus terem uma preferncia
pelas clulas hepticas, partculas de DNA de hepadnavirus foram
observadas nos rins, pncreas e clulas mononucleares21. Seu
pequeno genoma constitudo por cido desoxirribonuclico
(HBV-DNA), contendo 3.200 nucleotdeos e peso molecular de
3.2kb16. O VHB replica-se por via transcriptase reversa e o gene
do VHB tem ordem, nmero e seqncia genmica homlogos
aos de certos retrovrus16 21.

CARACTERSTICAS BIOLGICAS DO VRUS DA HEPATITE B

O vrus B circula primariamente no sangue e replica-se nos

hepatcitos em torno de 1011 (100.000.000.000 cpias m/l) x por
dia, enquanto os vrus da hepatite C (VHC) e da imunodeficincia
(HIV) prximo de 109 (1.000.000.000 cpias m/l) por dia21 29 30.
O vrus B sobrevive at uma semana fora do corpo humano29 30.

Com tropismo pela clula heptica, classifica-se atualmente

o vrus da hepatite B como prottipo de um vrus pertencente
famlia hepadnaviridae21. O natural hospedeiro do VHB o

1. Faculdade de Cincias da Sade, Universidade Federal do Amazonas, Manaus, AM.

Endereo para correspondncia: Prof. Jos Carlos Ferraz da Fonseca. Rua Soure, Quadra 9, Casa 1, Bairro Dom Pedro, 69040-570 Manaus, AM.
e-mail: jcfonseca@vivax.com.br, drjcfonseca@gmail.com
Recebido para publicao em: 26/09/2007
Aceito em: 03/12/2007

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No plasma, a vida mdia do VHB varia de um dia a trs dias,

enquanto nos hepatcitos a vida mdia varia de 10 dias100 dias29 30. A alta produo de virions influencia na produo do
VHB mutante29 30. O vrus altamente infectivo e sabe-se que uma
s partcula viral capaz de infectar o ser humano.
Quatro antgenos so produzidos pelo genoma do VHB: a)
antgeno de superfcie do VHB (HBsAg), b) antgeno e do VHB
(HBeAg), c) antgeno central (core) do VHB (HBcAg), d) antgeno
x do VHB (HBxAg). A exata funo do HBxAg durante a replicao
do VHB e sua influncia associada a carcinogenese heptica,
ainda no est bem definida2. Contudo, estudos experimentais
sugerem que a expresso continua do HBxAg nos hepatcitos
possa influenciar a transformao celular2.
Antes da introduo do teste HBV-DNA por PCR, o HBeAg foi
utilizado como um marcador da replicao ativa e infectividade
do VHB, como tambm usado como critrio para o tratamento. A
funo biolgica do HBeAg no ciclo da vida do VHB controversa,
todavia a simples presena srica deste antgeno entre portadores
do VHB (HBsAg+), teria uma importncia fundamental na histria
natural da hepatite crnica B25 41.
O HBeAg derivado do produto da translao das regies
core e pr-core do VHB, ou seja, produto secretrio do HBcAg21.
Indivduos portadores do HBeAg apresentam altos ttulos
(108-1011) de partculas virais p/mL (sangue), ao passo que
o nmero de partculas virais bem menor entre indivduos
HBeAg negativos (anti-HBe+), 105-107 cpias16 18 21 25 30 33. O uso
de potentes drogas inibidoras contra o VHB geralmente resulta
em decrscimo dos ttulos do HBV-DNA, todavia uma significativa
parte dos pacientes no consegue perder o HBeAg. Estes achados
reforam a hiptese de que o HBeAg seja um marcador do
nmero de clulas infectadas34. A persistncia e a positividade
do HBeAg est associada ao aumento de risco para carcinoma
hepatocelular 41 . Estudos consistentes sugerem que a funo do
HBeAg seria a de induzir o estado de imunotolerncia do VHB, o
estabelecimento do estado de portador crnico e a represso da
replicao do HBV-DNA21 34.
Apresentando uma diversidade viral complexa, o VHB
apresenta diferentes subtipos e gentipos21. Diferenas antignicas
no antgeno de superfcie do vrus B (HBsAg) estabelecem quatro
subtipos: adw, ayw, adr, e ayr. Correntemente o VHB dividido
em oito gentipos (A, B, C, D, E, F, G, H), que so associados com
diferentes mutaes nas regies dos genes pr-core e promoter
core basal durante a soroconverso do HBeAg para anti-HBe21.
Estudos recentes sugerem que os gentipos do VHB possam influir
na gravidade da doena e resposta ao tratamento32.
O gentipo B associado a altas taxas de soroconverso do
HBeAg para anti-HBe quando comparadas com o gentipo C 21 27. A
seleo da mutao pr-core (anti-HBe reativo) relatada entre
portadores do gentipo B, a variante pr-core mais comum em
pacientes com gentipo D e raramente entre os com gentipo A.
Portadores do VHB mutante pr-core ou promoter core basal
(hepatite crnica B HBeAg negativo) com gentipo D apresentam
resistncia significativa lamivudina (rtM2041)27. Em Taiwan, o
gentipo B do VHB predomina entre crianas portadoras crnicas
do VHB e com quadro de cncer de fgado27. Por outro lado,

crianas portadoras do gentipo C do VHB apresentam: maior

freqncia de soroconverso para o HBeAg, alta freqncia de
mutao core promoter, alta atividade das aminotransferases e,
finalmente, baixa resposta terapia com Interferon alfa21 27 32.
HISTRIA NATURAL DA INFECO PELO VRUS DA
HEPATITE B
A histria natural da infeco pelo VHB compreende trs fases
distintas. A primeira, definida com fase de imunotolerncia. Esta
fase comumente ocorre aps o perodo de transmisso perinatal
e caracterizada pela presena srica do HBsAg, HBeAg, altos
ttulos de HBV-DNA (105-10 cpias por m/L), ALT normal ou
discretamente elevada, mnima leso heptica histolgica e curso
assintomtico8 9 12 14 18 23 24 32 33 40. Estudos experimentais sugerem
que a funo primordial do HBeAg seria a de induzir ao portador
do VHB (HBsAg+) o estado de imunotolerncia32. Entre indivduos
expostos ao VHB na infncia, a fase de imunotolerncia pode
permanecer por uma a quatro dcadas32. Porm, quando as
pessoas se infectam com o VHB durante a fase adulta de vida, no
observada a fase de imunotolerncia. Pacientes que apresentam
a referida fase so considerados de baixo risco de progresso para
cirrose heptica e hepatocarcinoma8 9 12 14 18 23 24 32 33 40.
A segunda fase denominada de imunoativa ou de hepatite
crnica B, caracterizada pela presena no soro do HBeAg
(VHB selvagem) ou do anti-HBe+ (VHB selvagem residual ou
mutante pr-core)8 9 12 14 15 23 24 32 33 40. A referida fase ocorre
aps a transmisso horizontal entre crianas ou na fase
adulta. A fase imunoativa pode ocorrer tambm tardiamente
entre pessoas que adquiriram a infeco pelo VHB durante a
transmisso vertical (maternal), iniciando logo aps a fase de
imunotolerncia. Elevados nveis da ALT, altos nveis de HBV-DNA
e doena heptica ativa observada na bipsia caracterizam esta
fase. Pacientes com hepatite crnica B HBeAg positivos podem
apresentar soroconverso espontnea do HBeAg para o antiHBe, com elevao da ALT. Aps soroconverso, observa-se
nveis normais da ALT e ttulos do HBV-DNA menor que 1000
UI/mL (103 cpias/mL). A soroconverso do HBeAg para antiHBe ocorre em 50% das crianas e adultos aps cinco anos e
70% aps 10 anos8 9 12 14 23 24 32 33 40.
A terceira fase conhecida como no replicativa (portador
inativo do VHB), que se nota pela presena no soro do HBsAg,
anti-HBe, ttulos baixos ou indetectveis do HBV-DNA, ALT normal,
mnima leso histolgica heptica, curso assintomtico e de
bom prognstico8 9 12 14 23 24 32 33 40. Muitos dos portadores inativos
do VHB, 70% a 90%, permanecem inativos por toda a vida. Em
rea endmica de infeco pelo VHB (Taiwan) observa-se o
clareamento do HBsAg em cerca de 40% dos portadores inativos
adultos, aps seguimento de 29 anos7. Um adicional de 10% a 20
% dos portadores inativos apresentam fenmenos de reverso,
caracterizado pelo reaparecimento do HBeAg (previamente
HBeAg negativo e anti-HBe positivo)7. O quadro de reverso
acompanhado usualmente de elevao da ALT em razo do
processo de reativao inflamatria do fgado7. Um nmero bem

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menor de portadores inativos do VHB desenvolvem hepatite

crnica B anti-HBe positivo (hepatite crnica residual pelo
VHB selvagem) que se caracteriza por elevao dos nveis
das aminotransferases, ttulos de HBV-DNA maior que 20000 UI/L
(>105 cpias m/L) e doena heptica ativa (histolgica)1 15.
Invariavelmente, estes pacientes evoluem para cirrose
heptica. Todavia, o curso clnico e as seqelas de hepatite
crnica pelo VHB selvagem ou mutante variam de indivduo
para indivduo1 8 9 12 14 15 23 24 32 33 40.
A reativao do VHB considerada por alguns autores com a
quarta fase de infeco pelo VHB, ou seja, fase de reativao32 40.
Todavia, ns consideramos a reativao do VHB como um fenmeno
biolgico caracterstico dos hepadnavirus. A reativao do vrus B
caracteriza-se pelo reaparecimento da atividade necroinflamatria
do fgado em pessoas que sejam portadoras inativas do VHB ou
que tenham recebido diagnstico de hepatite B resolvida (infeco
prvia pelo VHB, sem sinais virolgicos, bioqumicos ou evidncia
histolgica de doena ativa viral)32.
Considerado um vrus hepatotrpico e no citoptico, esse
agente viral pode causar doena heptica aguda ou fulminante,
hepatite crnica e cirrose heptica23 24 42. Estudos epidemiolgicos
revelam uma intrnseca relao entre a infeco pelo VHB e o
cncer de fgado3 5. O tempo de infeco e os altos nveis do
HBV-DNA observados durante a infeco crnica pelo VHB so
fatores que poderiam influenciar a incidncia cumulativa de
carcinoma hepatocelular3 5. Pacientes chineses portadores do
HBsAg que negativaram o referido antgeno durante determinado
perodo de seguimento, observou-se que 37% tinham o HBVDNA intra-heptico e 5,4% destes desenvolveram carcinoma
hepatocelular (CHC) ao longo do tempo42. Segundo os autores,
estes achados sugerem que o CHC pode se desenvolver mesmo
aps o clareamento (negativao) do HBsAg42. Em Taiwan, estudos
realizados entre 3653 portadores do VHB concluram que nveis
sricos do HBV-DNA maior que 104 cpias /mL (> 2000 UI/L)
seriam um grande risco e fator preditivo no desenvolvimento de
CHC5. Durante o ciclo do VHB no humano, observa-se a integrao
do genoma do VHB nas clulas cromossmicas em 85% dos
pacientes com carcinoma hepatocelular associado ao VHB3.
Elevaes substanciais e espontneas da ALT (flares)
ocorrem freqentemente na histria natural da hepatite
crnica B 20 22 35 32 36, em decorrncia de diversos fatores
etiolgicos, como podemos observar na Tabela 1. A ocorrncia
de co-infeco ou superinfeco aguda por outros agentes
virais (VHA,VHC, VHD, HIV, Parvovirus B19) entre portadores
do HBsAg pode influir na histria natural do VHB, ocasionando
o que se segue: curso fulminante ou severo na hepatite aguda,
forma crnica de hepatite cursando com maior gravidade
ou de rpida progresso para cirrose heptica e carcinoma
hepatocelular, quando comparados com aqueles infectados
somente pelo VHB11 13 26 35 36 39.
Portadores crnicos do VHB (HBsAg + + anti-HBe +),
originalmente infectados com o gentipo B, podem sofrer
um processo de superinfeco aguda pelo VHB com gentipo
C e desenvolver hepatite aguda, cursando com aumento da
ALT e positividade para a frao anti-HBc IgM 20 . Estudos

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Tabela 1 - Principais fatores responsveis pelas elevaes temporrias

e espontneas das aminotransferases entre portadores do vrus da
hepatite B.

Reativao espontnea da hepatite crnica B por uso de drogas imunossupressoras

(quimioterpicos, corticosteride, drogas anti-rejeio)

Resultante de teraputica antiviral (interferon, ncleos(t)ideos )

Induzido por variao genotpica do VHB (pr-core, core promoter, HBV-DNA
polimerase)
Interao com HIV infeco
Superinfeco por outros vrus hepatotrpicos e no hepatotrpicos.

recentes revelam que pacientes vietnamitas portadores do VHB

apresentaram uma alta prevalncia de infeco pelo parvovrus
B1939. Segundo os autores, pacientes portadores do VHB quando
infectados pelo B19 apresentam curso clnico e progresso da
doena heptica crnica B mais grave, com evoluo freqente
para cirrose heptica e carcinoma hepatocelular39. Porm,
desconhece-se a verdadeira participao do B19 na patognese a
mudana do curso clnico entre pacientes infectados pelo VHB e o
potencial viral latente da interao viral entre os dois agentes39.
DIAGNSTICO DA INFECO PELO VRUS DA HEPATITE B
Na infeco primria pelo VHB detecta-se o HBsAg (primeiro
marcador sorolgico) no sangue aps um perodo de incubao
de quatro a 12 semanas, seguido pelo anticorpos contra o antgeno
central do VHB (anti-HBc IgG e IgM).O antgeno e do VHB
(HBeAg) aparece concomitante com o HBsAg, desaparecendo
precocemente em mdia de 15 dias24. Durante o aparecimento
do HBsAg observa-se ao mesmo tempo uma alta viremia do VHB
(nveis sricos variando de 109 a 1010 virions por mililitro). No
momento primrio da infeco aguda pelo VHB, 75% a 100%
dos hepatocitos estariam infectados. As aminotransferases s
elevariam seus nveis sricos (fase aguda) aps a infeco pelo
VHB estiver devidamente estabelecida, refletindo assim no tempo
para gerar uma resposta imuno-mediada pelas clulas T24.
Com a resoluo da infeco pelo VHB, os antgenos virais
HBsAg e HBeAg desaparecem da circulao e o anti-HBs comea
a ser detectado no soro. Aps a resoluo da infeco, alguns
pacientes, mesmo sendo anti-HBs positivo, podem cursar com
ttulos positivos para o HBV-DNA por um longo perodo de anos
ou por toda a vida6.
A persistncia deste antgeno viral (HBsAg) no soro por
mais de seis meses indicaria infeco crnica pelo VHB24.
Entre os portadores crnicos do HBsAg a presena do HBeAg
indicaria alta replicao viral, contudo sua ausncia no pode ser
caracterizada como tal, j que pacientes HBeAg negativo e antiHBe positivos(mutante pr-core) podem apresentar significativa
replicao viral15 16 19. Geralmente, a presena do anti-HBe
indicaria soroconverso do HBeAg, mas sabemos que o anti-HBe
tambm detectado entre portadores do mutante pr-core1 15.
Na Tabela 2 podemos observar os diversos padres sorolgicos
da infeco crnica pelo VHB.
Como podemos observar na
referida tabela, o padro sorolgico da infeco pelo VHB mutante
idntico ao do portador inativo do VHB, da a necessidade de

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Tabela 2 - Padres sorolgicos da infeco crnica pelo VHB

Marcadores
HBsAg HBeAg Anti-HBe Anti-HBc* Anti-HBs HBV-DNA
Infeco crnica VHB +
+
-
+
-
+
Infeco oculta VHB
-
-
-
+
-
+
Portador inativo VHB +
-
+
+
-
+
Pr-core mutante
+
-
+
+
-
+
Infeco passada
-
-
-
+/-
+
*Anti-HBc total, + positivo, - negativo.

quantificarmos a carga viral do vrus B. Dependendo dos nveis

sricos do HBV-DNA encontrados, de idade maior que 40 anos,
podemos indicar a bipsia heptica6 8 32. Nos dois grupos de
portadores crnicos do VHB a ALT pode permanecer normal ou
apresentar aumentos intermitentes. Portanto, a ALT no serve
como parmetro no diagnstico diferencial sorolgico e de
estdio de infeco.
Dizemos que a infeco crnica pelo VHB resolvida
quando o paciente apresenta: histria prvia de hepatite crnica,
positividade sorolgica para o anti-HBc total anti-HBs, HBsAg
negativo, nveis normais de ALT e HBV-DNA srico indetectvel.
INFECO OCULTA PELO VRUS DA HEPATITE B
A detectao no soro do HBV-DNA sem o HBsAg srico,
com ou sem a presena dos anticorpos do VHB (
anti-HBc
total isolado ou associado ao anti-HBs), definiria o estado de
infeco oculta pelo vrus B31 37. Esta condio constantemente
observada entre os mais diversos estdios clnicos de infeco e
doena ocasionada pelo vrus B, tais como: portadores inativos,
hepatite crnica, cirrose heptica, carcinoma hepatocelular.
Nas reas endmicas de infeco pelo VHB, como a regio
Amaznica brasileira, um nmero significativo de pacientes
com cirrose heptica so negativos para o HBsAg (68,4%) e
apresentam-se sorologicamente positivo para o anti-HBc total
isolado ou associado ao anti-HBs 11. Indivduos sem marcadores
sorolgicos do VHB e portadores de hepatite crnica C podem
cursar com infeco oculta pelo vrus B31 37.
A prevalncia de soropositividade do HBV-DNA em indivduos
HBsAg negativos varia de 0-10% entre os sem doena heptica,
11-19% nos pacientes com hepatite crnica, 12-61% entre
portadores de carcinoma hepatocelular e 1-95% em pacientes
com hepatite crnica C4 31 38. A prevalncia do HBV-DNA sempre
maior nos indivduos sabidamente negativos para o HBsAg, mas
soropositivos para o anti-HBc total e anti-HBs. Estudos recentes
revelam que, entre pacientes com infeco oculta pelo vrus B,
prevalece a cepa variante-S do VHB, 52 a 86%31 37.
At o presente momento no se sabe explicar qual ou quais
os mecanismos moleculares ou imunolgicos da infeco oculta
pelo VHB. Porm, diversas hipteses so propostas para explicar
a ocorrncia de tal infeco oculta e as mais aceitas seriam:
mutao S, core e X dos genes do VHB; integrao do HBVDNA no genoma do hospedeiro; formao de imunocomplexos
circulantes contendo o VHB; alterao da resposta imune do
hospedeiro ao VHB; superinfeco e interferncia por outro
vrus no vrus B4 31 37. A infeco oculta pelo VHB pode ser

transmitida atravs de transfuses de sangue e hemoderivados,

hemodilise e rgos transplantados28.
O impacto clnico da infeco oculta pelo VHB pode ser
observado nas seguintes circunstncias: reativao do VHB
entre pacientes usando drogas imunossupressoras, provocando
inclusive hepatite fulminante; exacerbao aguda na hepatite
crnica B; desenvolvimento de carcinoma hepatocelular; maior
gravidade da doena heptica crnica ocasionada pelo VHC. A
flutuao cumulativa e constante dos nveis do HBV-DNA entre
portadores de hepatite crnica C pode elevar os nveis da ALT
e conseqentemente alterar o curso clnico e histolgico da
doena31 37.
A presena isolada do anti-HBc total entre pacientes
infectados pelo HIV bastante significativa e pode variar de
10% a 45%22 36. A positividade para o HBV-DNA srico entre
esses freqente, caracterizando assim uma provvel infeco
oculta pelo VHB. Portanto, recomenda-se sempre que entre os
pacientes infectados pelo HIV sejam realizados testes sorolgicos
dos marcadores de infeco pelo VHB, inclusive HBV-DNA22. A
infeco oculta pelo VHB deve ser caracterizada pela ausncia total
de marcadores da infeco pelo VHB (antgenos e anticorpos)
e positividade persistente do HBV-DNA no soro ou no fgado22 36.
Contudo, para um diagnstico preciso da infeco oculta pelo VHB,
devemos utilizar tcnicas de PCR ultra-sensvel com detectao
limite menor que 10 cpias do HBV-DNA.
HISTRIA NATURAL DA HEPATITE CRNICA B
O risco de progresso para hepatite crnica na infeco pelo
VHB ocorre em 5-10% dos adultos e em 90% dos neonatos24. Nas
formas ictricas de hepatite aguda, observa-se em adultos um
percentual de apenas 2% com progresso para hepatite crnica.
Na histria natural do VHB selvagem, a persistncia do HBsAg,
HBeAg e altos ttulos do HBV-DNA por mais de seis meses, implica
na progresso da infeco crnica pelo VHB32.
A hepatite crnica B pode ser separada em duas formas
distintas. A primeira baseada na presena do HBeAg no soro
(vrus B selvagem), enquanto a segunda forma, na ausncia do
HBeAg e presena srica do anti-HBe (vrus B selvagem residual
ou mutante core). A mutao pr-core 1896/1899 (hepatite
crnica B anti-HBe+) resulta da sntese defectiva do HBeAg que
originaria um cdon de terminao, ocasionado assim a seleo
de cepas variantes que no produzem o HBeAg1 15 19. Por outro
lado, a existncia marcante do HBeAg nas clulas infectadas
estimulariam os linfcitos T citotxicos h uma resposta imunecelular, consequentemente, cepas emergentes e mutantes do VHB
seriam selecionadas, tentando escapar da presso dos linfcitos T
e B1 15 21 30 38. Provavelmente, a origem do mutante pr-core 1896
estaria relacionada com a vantagem de sobrevida sobre as cepas
do VHB produtoras do HBeAg.
A incidncia anual de cirrose heptica varia de 2% a 6% entre
pacientes com hepatite crnica HBeAg positivos e de 8% a 10 %
nos pacientes com hepatite crnica HBeAg negativos24 32. Diversos
fatores podem influenciar o prognstico e a progresso da hepatite

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crnica B para cirrose heptica, como podemos verificar na

Tabela 3. A alta incidncia de cirrose heptica nos pacientes com
hepatite crnica HBeAg negativos ou hepatite crnica anti-HBe
positivo est relacionada com a idade mais avanada (> 35 anos
de idade) e doena mais avanada na sua apresentao1 15. Entre
pacientes infectados pelo HIV, a infeco pelo VHB aumenta
o risco de cirrose heptica, morte por insuficincia heptica,
especialmente quando os nveis sricos de CD4 encontram-se
baixos ou pelo uso concomitante de lcool22 36. Com relao
aos fatores de risco para carcinoma hepatocelular, os mais
importantes podem ser observados na Tabela 4.
Tabela 3 - Principais fatores que podem influenciar o prognstico e a
progresso da hepatite crnica B para cirrose heptica.

Pertencer ao sexo masculino

Idade maior que 35 anos ao tempo do diagnstico

Gravidade da atividade necroinflamatria heptica (histolgica)

Positividade para o HBeAg

Mutao pr-core 1896 (hepatite crnica anti-HBe+)

Elevados nveis sricos da alaninaaminotransferase (ALT)

Episdios recorrentes de grave exacerbao aguda com formao de necrose

heptica em ponte

Flutuao dos nveis de replicao do VHB em pacientes HBeAg negativos

Gentipo C associado a alto risco de cirrose (pacientes asiticos)

Alta carga viral

Coinfeco ou superinfeco aguda viral (VHC,VHD, HIV, parvovrus B19)

Uso crnico de bebidas alcolicas

Etnia (Asitica)

Tabagismo crnico

Homem que faz sexo com homem portador de hepatite crnica B e HIV reativo
(altos nveis de replicao do VHB)

Tabela 4 - Principais fatores de risco para o desenvolvimento de

carcinoma hepatocelular em portadores do vrus da hepatite B.

Sexo masculino

Histria familiar de carcinoma hepatocelular

Idade maior que 45 anos de idade

Presena do HBeAg em adultos (> 40 anos)

Histria de reverso sorolgica do anti-HBe para HBeAg

Nveis elevados e persistentes do HBV-DNA srico*

Integrao do genoma do VHB (HBV-DNA) no genoma do fgado do

hospedeiro

Influncia dos gentipos do VHB?

Mutaes no genoma viral (pr-core, , core promoter, regio X)

Presena de aflatoxinas nos alimentos

Presena de cirrose heptica

Coinfeco com o VHC ou VHD

Uso de lcool
*Fator independente do status do HBeAg, dos nveis de ALT e do tipo de gentipo do VHB.

HEPATITE CRNICA B
Hepatite crnica HBeAg positivo. A hepatite crnica B-HBeAg+
caracteriza-se por: maior ocorrncia na fase precoce da infeco
crnica pelo VHB; predomnio no sexo masculino; mdia de idade
de 31 anos; estar associada alta infectividade; altos ttulos do

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HBV-DNA; atividade necroinflamatria heptica menos agressiva

que na hepatite crnica (anti-HBe+). A doena provocada pelo
vrus B selvagem (HBeAg+) cursa assintomaticamente por trs a
quatro dcadas e observa-se processo de cirrotizao heptica
entre os 40 e 45 anos de idade8 9 12 14 23 32 33.
Nos pacientes com hepatite crnica B HBeAg+, a soroconverso
espontnea do HBeAg para anti-HBe ocorre comumente,
precedida pela queda dos nveis de HBV-DNA, de 107-1010 cpias
por m/L para menos que 105 cpias por m/L e elevao da ALT
(flare). Aps soroconverso do HBeAg para anti-HBe, muitos
pacientes apresentam ALT normal e queda dos nveis de HBVDNA, usualmente <103 cpias/mL. A reduo da replicao viral
durante a soroconverso do HBeAg para anti-HBe estaria tambm
associada tambm a regresso da atividade histolgica inflamatria
heptica e bioqumica8 9 12 14 23 32 33. Estudos longitudinais revelam
a probabilidade de clareamento do HBeAg aps 5 (50%) e 10
(70%) anos do diagnstico sorolgico32.
Recentemente, estudo de carter coortico entre 70 pacientes
caucasianos com hepatite crnica B HBeAg+ revelou que aps
seguimento mdio de 25 anos, 61 (87%) tinham soroconvertido
o HBeAg espontaneamente9. Nesse mesmo estudo, durante um
perodo mdio de 22,8 anos aps soroclareamento do HBeAg, 40
(66%) dos pacientes tornaram-se portadores inativos do VHB. A
soroconverso do HBeAg usualmente representa a transio da
hepatite crnica B para o estado de portador inativo do VHB. De
acordo com os autores, no perodo de 25 anos 11 (15,75) casos
de bitos foram relacionados com doena heptica, sendo cinco
causados por carcinoma hepatocelular e seis por insuficincia
heptica9.
O diagnstico da hepatite crnica B-HBeAg+ baseado no
estado de portador do HBsAg por mais de seis meses, anti-HBe
negativo, aumento da ALT (persistente ou intermitente), nveis
sricos de HBV-DNA excedendo 105 a 106 cpias por m/L e
atividade histolgica necroinflamatria heptica32.
Hepatite crnica B anti-HBe positivo. A hepatite crnica
B- anti-HBe+ apresenta as seguintes caractersticas: pode ser
ocasionada pelo VHB selvagem (wild type) residual ou pelo
vrus mutante B pr-core (G1896 A, Cdon 28), este ltimo
considerado a maior causa dessa forma de hepatite crnica B1,15,32
ocorre durante a fase tardia da infeco crnica B; prevalece
no sexo masculino; a mdia de idade de 40 anos. Quando
comparada com a hepatite crnica HBeAg+, observa-se ttulos
mais baixos de HBV-DNA (< 105 cpias por m/L) e a atividade
necroinflamatria heptica mais grave, com evoluo inexorvel
para cirrose heptica1 15 32. Estudos realizados entre pacientes
chineses portadores do HBsAg com quadro de cirrose heptica
descompensada, 67,% eram anti-HBe+, 37,7% tinham ttulos de
HBV-DNA menor que 105 cpias/mL (< 20000 UI/L) e 24,5%
apresentavam ttulos de HBV-DNA menores que 104 cpias/mL
(< 2000 UI/L)32.
O diagnstico da hepatite crnica B anti-HBe+ baseia-se nos
seguintes parmetros: HBsAg+ srico por mais de seis meses,
HBV-DNA no soro < 105 cpias por m/L, aumento e flutuao
da ALT no curso da infeco, positividade para a frao anti-HBc
IgM durante elevao da ALT (80% dos pacientes), altos ttulos de

Fonseca JCF

HBV-DNA precedem elevao da ALT, presena documentada do

antgeno central do VHB (HBcAg) nos hepatcitos, ausncia de
marcadores sorolgicos do VHD e VHC1 15 32. Resumindo, podemos
concluir que na clnica diria, pacientes com ALT elevada, HBsAg,
anti-HBe e HBV-DNA positivos devam ser considerados suspeitos
de infeco pelo vrus da hepatite B mutante pr-core.
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