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Venetoclax

Venetoclax (ABT-199) es un inhibidor especfico del linfoma B de clulas B oral 2


(Bcl-2) actualmente en ensayos clnicos para el tratamiento de la leucemia linftica
crnica (CLL), leucemia mielgena aguda, linfomas linfocticos pequeos y
mieloma mltiple. Recientemente recibi una designacin de terapia innovadora
por la Food and Drug Administration (FDA) para la terapia de CLL pretratada con
delecin 17p. Bcl-2 representa una protena antiapopttica que juega un papel
importante en la tumorignesis y la quimiorresistencia, que se expresa a menudo
en las enfermedades malignas hematopoyticas. (Pagina 1 de Article Venetoclax
(ABT-199) Might Act as a Perpetrator in Pharmacokinetic DrugDrug Interactions)
Perfil farmacocintico
Se alcanzaron los niveles mximos de venetoclaxia 6 a 8 horas despus de la
primera dosis. La semivida terminal de venetoclax despus de una sola dosis de
50 mg fue de aproximadamente 19 horas. En estado estacionario, la exposicin a
venetoclax (nivel mximo y valor de rea bajo la curva) fue aproximadamente
proporcional a la dosis para cantidades que oscilaban entre 150 mg y 800 mg al
da. No se observ ninguna tendencia en los niveles mnimos de estado
estacionario normalizados con dosis en el tiempo.

Mecanismo:
Venetoclax es una molcula pequea, un BH3-mimtico y acta como un inhibidor
Bcl-2 bloqueando el efecto anti-apoptosis de la protena Bcl-2 del linfoma de
clulas B2 y permitiendo la apoptosis -muerte celular programada- de la clulas de
la leucemia linftica crnica (LLC)
La expresin constitutivamente elevada de la protena anti-apopttica BCL2 hace
que las clulas CLL sean resistentes a la apoptosis, dando como resultado la
acumulacin de linfocitos clonales de larga vida que caracterizan la enfermedad.
Los frmacos mimticos BH3 son una nueva clase de agentes anticancergenos
que imitan la actividad de los antagonistas fisiolgicos de BCL2 y protenas
relacionadas para desencadenar la apoptosis.
Venetoclax (ABT-199 / GDC-0199) es un inhibidor altamente selectivo de BCL2
que es ms potente que el navitoclax pero es menos activo contra BCL-xL por un
factor de ms de 200. Venetoclax indujo la apoptosis in vitro contra clulas CLL
primarias Y mostraron eficacia in vivo en modelos de xenoinjerto de tumores
linfoides humanos que sobreexpresaban BCL2, con efectos mnimos sobre las
plaquetas. (Article of Targeting BCL2 with Venetoclax in Relapsed Chronic
Lymphocytic Leukemia)
Estudio en pacientes
Un total de 116 pacientes fueron incluidos en el estudio: 56 en la cohorte dosisescalada y 60 en la cohorte de expansin. Los pacientes haban recibido una
mediana de 3 tratamientos previos (rango, 1 a 11) y el 39% tenan resistencia al
tratamiento ms reciente. Las caractersticas de la enfermedad que se asociaron
con un pronstico adverso con quimioimmunoterapia - resistencia a la fludarabina,
27,28 deleciones del cromosoma 17p, 29,30 deleciones de 11q cromosoma, 29
IGHV unmutadas, 31 y adenopata voluminosa32 - estuvieron presentes en el 89%
de los casos Pacientes en la entrada al estudio; El 71% tena dos o ms de estas
caractersticas. . (Article of Targeting BCL2 with Venetoclax in Relapsed Chronic
Lymphocytic Leukemia)
Seguridad
El efecto txico ms importante en la cohorte dosis-escalada fue el sndrome de
lisis tumoral, que ocurri en 10 de 56 pacientes (18%). La ocurrencia fue clnica
(en 3 pacientes) o de laboratorio, sin secuelas clnicamente importantes (con 8
episodios en 7 pacientes) y se produjo despus de la administracin de la primera
dosis (200 mg en 2 pacientes, 100 mg en 1 Paciente, y 50 mg en 4 pacientes) o
inmediatamente despus del aumento de la dosis a 150 mg (en 2 pacientes), a
800 mg (en 1 paciente) oa 1200 mg (en 1 paciente). De los 3 pacientes con
sndrome de lisis tumoral clnica, 2 tuvieron secuelas graves: insuficiencia renal
aguda que requiri dilisis y hospitalizacin durante 24 das despus de una dosis

inicial de 50 mg en un paciente y muerte sbita el segundo da despus de


aumentar hasta 1200 mg al da En otro paciente. El tercer paciente tuvo una
elevacin transitoria de la creatinina srica, que se resolvi en 2 das. Despus de
la resolucin del sndrome de lisis tumoral, 9 de 10 pacientes reanudaron la
administracin de venetoclax. De estos pacientes, 8 no presentaron recurrencia
del sndrome en dosis posteriores.
En la cohorte de expansin, se utiliz un incremento progresivo gradual a partir de
20 mg. Los pacientes fueron ingresados en el hospital para la administracin de
las primeras dosis a 20 mg o 50 mg y recibieron profilaxis contra el sndrome de
lisis tumoral y tratamiento de cualquier sntoma.
Segn su nivel de riesgo. De los 60 pacientes de la cohorte de expansin, 21
(35%) fueron considerados de alto riesgo para el sndrome de lisis tumoral y, por lo
tanto, fueron hospitalizados para posteriores incrementos de la dosis. Uno de los
pacientes tena evidencia de laboratorio del sndrome de lisis tumoral, y ninguno
de los pacientes tena secuelas clnicas. El esquema de aceleracin prolongada se
asoci con una reduccin ms gradual en el recuento de linfocitos de sangre
perifrica, lo que sugiri un efecto citotxico ms controlado que el de la cohorte
de escalamiento.

Los efectos txicos adicionales que se


informaron durante la terapia con venetoclax
en todos los 116 pacientes se resumen en la
Tabla 2. Los eventos adversos ms comunes
fueron de grado 1 2; Los eventos ms
comunes fueron diarrea auto-limitada y
nuseas, junto con infeccin del tracto
respiratorio superior. La neutropenia fue el
evento adverso de grado 3 o 4 ms frecuente.
Se observ neutropenia de grado 4 en 33
pacientes (28%), predominantemente en
aquellos que ingresaron al estudio con un
recuento reducido de neutrfilos. De estos
pacientes, 28 recibieron factor de crecimiento
(filgrasto o pegfilgrastim) y tuvieron una
respuesta; Nueve pacientes requirieron una
reduccin en la dosis de venetoclax. El
evento adverso grave ms frecuente fue la
neutropenia febril, que se inform en 7
pacientes (6%). Otros eventos adversos
serios incluyen neumona (en 5 pacientes
[4%]), infeccin del tracto respiratorio superior
(en 4 pacientes [3%]) y trombocitopenia
inmunitaria (en 3 pacientes [3%]). Veinte pacientes tuvieron algn tipo de infeccin
de grado 3 o superior, con una tasa ajustada a la exposicin de 1,4 por 100
meses-paciente. Se observaron efectos txicos limitantes de la dosis en 8
pacientes a travs de los grupos de aumento de dosis; El ms comn fue el
sndrome de lisis tumoral. No se identific una dosis mxima tolerada. Dos
muertes que no estaban relacionadas con la enfermedad progresiva se produjeron
dentro de los 30 das posteriores a la ltima administracin de venetoclax: una del
sndrome de lisis tumoral, como se describi anteriormente, y otra de obstruccin
intestinal de una hernia abdominal estrangulada.
Eficacia
Venetoclax fue activa en todas las dosis que se estudiaron e indujo reducciones
profundas en la carga de CLL en la sangre, los ganglios linfticos y la mdula.
Respuestas segn

Se observaron criterios IWCLL en todos


los grupos de dosis-escalamiento. Entre
los 56 pacientes de la cohorte dosisescalada, la tasa de respuesta general
combinada fue del 77%, mientras que el
30% tena una respuesta completa o una
respuesta completa con recuperacin de
recuento
incompleta
(en
adelante
colectivamente
Denominada respuesta completa) (Cuadro
3
y
Cuadro
S10
del
Apndice
Suplementario). El tiempo medio hasta la
primera respuesta objetiva fue de 6
semanas (rango, 5 a 24). El tiempo
mediano hasta la determinacin de una
respuesta completa fue ms largo
(mediana, 6 meses, rango, 3 a 19); Tres
respuestas completas fueron reportadas
por primera vez ms de 1 ao despus del
inicio del tratamiento (Figura S4 en el
Apndice Suplementario). En la cohorte de expansin de 400 mg, los datos
estaban maduros para la tasa de respuesta general (82%) pero menos maduros
para la tasa de respuesta completa (10% en el momento del corte de datos). La
tasa de respuesta global agrupada en todas las dosis para los 116 pacientes
Fue del 79%, con una respuesta completa reportada en el 20% de los pacientes.
La tasa de respuesta global no vari en funcin de la edad, el nmero de
tratamientos previos o los factores de riesgo tpicamente asociados con un
resultado deficiente con tratamientos basados en quimioterapia (Tabla 3). Cabe
destacar que entre los pacientes con CLP de supresin 17p, la tasa de respuesta
fue del 71%, y el 16% tuvo una respuesta completa. Del mismo modo, los
pacientes con resistencia a fludarabina o IGHV no mutado tuvieron tasas de
respuesta global de 79% y 76% respectivamente, con 16% y 17%,
respectivamente, con una respuesta completa (Tabla 3). Entre los pacientes con
enfermedad voluminosa, la tasa de respuesta fue del 78%, con una tasa de
respuesta completa del 8%; En ausencia de linfadenopata voluminosa, la tasa de
respuesta fue del 83%, y el 38% de los pacientes tuvo una respuesta completa. De
los 23 pacientes que tuvieron una respuesta completa, 17 se sometieron a
citometra de flujo multicolor para evaluar la enfermedad residual mnima en la
mdula sea; De los que se sometieron a la prueba, 6 (35%) tuvieron resultados
negativos segn los criterios estndar (es decir, el 5% de todos los pacientes del
estudio) .26 Una duracin mediana de supervivencia libre de progresin de 25
meses (95% de confianza Intervalo [CI], 17 a 30) para los pacientes en la cohorte

de dosis escalada. En la cohorte de expansin, la duracin media de la


supervivencia libre de progresin no puede ser estimada con fiabilidad debido al
corto seguimiento (duracin mediana de seguimiento, 17 meses, rango, <1 a 26).
La tasa de supervivencia libre de progresin a los 15 meses se estim en 66% (IC
del 95%, 51 a 77) (Figura 2A y Tabla S10 en el Apndice Suplementario). La
progresin de la enfermedad ocurri en 41 pacientes (35%), incluyendo la
transformacin de Richter (es decir, la conversin en un linfoma agresivo,
tpicamente linfoma difuso de clulas B grandes) en 18 (16%) (Tabla S6 en el
Apndice Suplementario) . La transformacin de Richter se diagnostic en el
primer ao del estudio en 11 de estos pacientes. La progresin, incluida la
transformacin de Richter (en 10 de los 18 pacientes) fue ms comn entre los
pacientes con CLP de delecin 17p. La supervivencia libre de progresin mediana
fue de 16 meses (IC del 95%, 11 a 25) para los pacientes con delecin de CLL de
17p en todas las dosis, mientras que 71% de los pacientes (IC del 95%, 57 a 81)
sin supresin 17p CLL fueron libres de progresin a los 15 meses. (Article of
Targeting BCL2 with Venetoclax in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia)

Tocilizumab
IL-6 de sealizacin est mediada por un sistema de receptor nico que consta de dos
protenas de membrana funcionales: un 80 kDa de unin a ligando IL-6R junto con una
cadena de transduccin de seales 130 kDa, gp130.una forma soluble de IL-6R que
carece el dominio citoplsmico se observa tambin en suero normal y fluidos sinoviales.
Este receptor soluble es un agonista que es capaz de transmitir seales en un proceso
denominado trans-signaling. La unin de IL-6 a cualquiera de la forma anclada a la
membrana o soluble de IL-6R puede mediar IL-6 de sealizacin en las clulas, como
siempre que gp130 se expresa (que se produce de forma ubicua en vivo). IL-6R se
expresa en algunas clulas, incluyendo las clulas inmunocompetentes y hepatocitos,
pero no en los fibroblastos sinoviales, clulas endoteliales vasculares, u osteoclastos, que
conforman el pannus de las articulaciones inflamadas de pacientes con artritis
reumatoide. En presencia de IL-6R soluble, sin embargo, IL-6 puede estimular los
fibroblastos sinoviales, clulas endoteliales vasculares, y los osteoclastos, y est

implicado en la formacin de pannus. En las enfermedades inflamatorias crnicas como la


artritis reumatoide y la enfermedad inflamatoria del intestino, IL-6 trans-sealizacin es
crticamente patolgicamente involved. La activacin del receptor facilita la
transfosforilacin y activacin de JAK. Posteriormente, las colas son gp130 fosforilada,
que media en el reclutamiento de la STAT3 proteins. dimerizacin de STAT3 activada
(fosforilada) es seguida por la entrada nuclear. Dentro del ncleo, STAT3 puede aumentar
la transcripcin de muchos genes, incluyendo los que codifican protenas de fase aguda.
STAT3 tambin aumenta la transcripcin de los genes que codifican las protenas
intracelulares SOCS3 factores de retroalimentacin negativa que inhiben la va de JAKSTAT (lado derecho de la figura). Abreviaturas: IL, interleucina; IL-6R, interleucina-6
receptor; JAK-STAT, transductor de seal de quinasa Janus y activador de la
transcripcin; SOCS3, supresor de la sealizacin de citoquinas 3; STAT3, transductor de
seales y activador de la transcripcin

NIVOLUMAB
Nivolumab es el primero de un nuevo grupo de frmacos que actan inhibiendo la
va PD1/ PD-L1 y facilitando la accin de los linfocitos T activados frente a las
clulas tumorales de carcinoma renal. (16)
Nivolumab es un anticuerpo monoclonal humano de tipo inmunoglobulina G4
(IgG4) que se une al receptor celular de muerte programada 1 (PD-1) y bloquea su
interaccin con sus ligandos PD-L1 y PDL2. Su estructura qumica corresponde a
una protena que consta de cuatro cadenas polipeptdicas (dos pesadas y dos
ligeras) y tiene un peso molecular de 146.221 Dalton. (16)

Receptor PD-1 o CD28


El PD-1 es una molcula de coestimulacin que da una seal inhibidora, es un
importante regulador negativo de la activacin de las clulas T y participa en el
mantenimiento de la tolerancia perifrica. (18)
Se expresa en la superficie de las clulas T como un homodmero estabilizado por
un puente disulfuro. (17)

La

protena
PD-1 est codificada por
el gen Pdcd1, localizado en el cromosoma 2 humano (2q37.3). (18)
El PD-1 es una protena de 288 aa de longitud compuesta por un dominio globular
extracelular, un dominio transmembranal y un dominio intracelular de
aproximadamente 95 aa que contiene un motivo de inhibicin del inmunorreceptor
basado en tirosina (ITIM) y un motivo de cambio del inmunorreceptor basado en
tirosina (ITSM) (18)
Como molcula coestimuladora, sus principales funciones son:

Activacin de los linfocitos T vrgenes

Promueve produccin de IL-2

Supervivencia de las clulas T y favorece su entrada en el ciclo celular. (17)

MECANISMO DE ACCIN:
Nivolumab es un anticuerpo monoclonal humano de tipo IgG4 que se une al
receptor PD-1 y bloquea su interaccin con sus ligandos PD-L1 y PD-L2. El
receptor PD-1 es un regulador negativo de la actividad de los linfocitos-T, que se
ha visto que est implicado en el control de la respuesta inmunitaria de los
linfocitos-T. El acoplamiento de PD-1 con los ligandos PD-L1 y PD-L2, que se
expresan en las clulas presentadoras de antgenos y que podran ser expresados
por tumores u otras clulas en el microambiente tumoral, produce la inhibicin de
la proliferacin de los linfocitos-T y la secrecin de citoquinas. Nivolumab potencia
las respuestas de los linfocitos-T incluyendo respuestas antitumorales, por medio
del bloqueo de PD-1, evitando su unin a los ligandos PD-L1 y PD-L2. (16)
Sealizacin a travs del receptor PD-1
El PD-1 al interactuar con sus ligandos enva seales intracelulares que se
traducen en la disminucin de la produccin de citocinas como INF, TNF e IL-2;
ms que en un efecto directo de la proliferacin, esta va ejerce sus efectos en la
diferenciacin y sobrevida celular por la inhibicin temprana de las seales de
activacin a travs de CD28 o de manera indirecta, por medio de IL-2. Ambos, el
CD28 y la IL-2 promueven la expansin y sobrevida natural a travs de efectos
antiapoptticos sobre el ciclo celular y sobre la activacin de los genes de
citosinas. (18)
-Va de la fostatidilinositol 3 cinasa (PI3K)
La unin de PI3K al motivo fosforilado de CD28 desencadena la produccin
de PIP2 (fosfatidilinositol bifosfato) y IP3 (Inositol trifosfato). El IP3 se difunde
al citoplasma, y se une a los recetores del retculo endoplsmico, donde
induce la liberacin de los depsitos de Ca +2 hacia el citosol. El aumento
intracelular de calcio estimula a la enzima calmodulina, que es una serina/

treonina-quinasa. La calmodulina activada, activa a su vez a la calcineurina,


una fosfatasa que cataliza la desfosforilacin del factor de transcripcin
nuclear NF-AT para permitir su ingreso al ncleo y activar la expresin de
varios genes, el ms importante de los cuales es la IL-2 que tiene como
funcin ser factor de crecimiento y expansin clonal. (17)
Por ellos lo que hace el Nivolumab es inhibir exactamente en esta va del Inositol
Trifosfato (IP3) para que no haya liberacin de estas citoquinas en especial la IL-2
y as no se produzca el crecimiento y proliferacin de la clula tumoral.

Teixobactina

La Teixobactina parece ser el candidato a uno de los antibiticos del futuro. La


Teixobactina es un antibitico peptdico,en concreto un depsipptido macro cclico,
secretado por Eleftheria terrae. Funciona bien contra S. aureus, Mycobacterium
tuberculosis o Clostridium difficile, con un poder antibitico efectivo incluso frente a
las cepas resistentes de estos patgenos.
La teixobactina se une a dos objetivos diferentes: el lpido II (precursor del
peptidoglicano) y el lpido III (precursor del cido teicoico).
Este antibitico se une a la regin undecaprenil-PP-azcar de estos precursores.
El undecaprenil-fosfato es un poliisoprenoide de 55 tomos de C (C55, derivado
de la repeticin 11 veces de la unidad isoprenoide, con un fosfato terminal).
Antiguamente se le conoca con el nombre de bactoprenol, pero esta
denominacin ha cado en desuso desde que se sabe que no es exclusivo de
bacterias. El undecaprenil-PP-azcar permite el transporte y ensamblaje de
sustancias que, como los azcares, son hidroflicas, y no podran pasar por s
mismas la barrera hidrofbica de la membrana. Una vez que el NAM-pentaptido
est unido al undecaprenil (por medio de pirofosfato) se produce la unin con la
NAG, en una reaccin de transglucosidacin que genera el enlace (1 --> 4) entre
NAG-NAM. Por lo tanto, se obtiene: Lip-P-P-MAM(pentapptido)-NAG. En este
caso, el frmaco al unirse al undecaprenil-PP-azcar evita esta unin, por lo tanto
inhibe la transglucosidacin. As mismo se une a la regin undecaprenil-PP-azcar
del lpido III e impide su transporte, no permite la unin del ribitol y glicerol para la
formacin del cido teicoico.

Grampositi

LGD-4033

Ligandrol (LGD 4033)


Los SARMs (acrnimo ingls para Selective Androgen Receptor Modulators) o
MSRA (Moduladores Selectivos de los Receptores Andrognicos) son un tipo
nico de hormonas que actan como ligandos (una molcula conectada a otra
molcula) que se unen a receptores andrognicos celulares.
Los SARMs tienen la capacidad de estimular un receptor de una manera
selectiva (en este caso, selectiva al hueso y al msculo) y por lo tanto ofrecen
beneficios comparables a los proporcionados por los esteroides anablicos
tradicionales (aumento de la masa muscular, quema de grasa, aumento de la
densidad sea, incremento en la fuerza).
Otra ventaja de los SARMs es que tienen muchos menos efectos secundarios
no deseados que los esteroides: toxicidad heptica, agrandamiento de la
prstata, atrofia testicular, acn, ginecomastia, calvicie, supresin de la
secrecin endgena de testosterona al fin del ciclo.
Ligandrol es un modulador selectivo de los receptores andrognicos en
estudio,se desarroll para el tratamiento de condiciones como prdida
muscular y osteoporosis, descubierto por Ligand Pharmaceuticals y
actualmente desarrollado por Viking Therapeutics.
Fase Pre-Clnica
La administracin oral del frmaco a monos en dosis diarias variables desde 0
a 75 mg/kg por 13 semanas demostr aumento significativo del peso corporal
en machos y hembras.

Despus de 48 das, la dosis de 75 mg/kg tuvo que ser reducida debido al


impacto negativo de dosis significativamente altas que superan a las utilizadas
en la fase clnica.
Fase clnica
La fase clnica 1 de 76 adultos hombres en los cuales la dosis era variable, se
observ un incremento en la masa muscular dependiente de la dosis sin
efectos adversos significativos en 21 das.

La fase clnica 2 , iniciada el 3 de Noviembre del 2016, consiste en 120 pacientes


en recuperacin de una ciruga por fractura de cadera. En el estudio randomizado
los participantes recibirn placebo u dosis variables de Ligandrol en un perodo de
12 semanas.
Los efectos del Ligandrol en los humanos se dan por el mecanismo de
estimulacin de los receptores andrognicos
LGD 4033

El
LGD
4033
es
transportado hacia el citoplasma de las clulas del tejido objetivo, donde se
puede encajar en el receptor andrognico. Aqu se une en el mismo receptor
andrognico que la testosterona. El complejo de receptores-T/-DHT se somete a
un cambio estructural que consiste en la separacin del receptor andrognico

de las protenas de choque trmico (HSP heat shock proteins)lo que le permite
ser translocado al ncleo celular y encajarse directamente en secuencias
especficas de nucletidos del ADN cromosmico. Las reas de insercin son
denominadas elementos de respuesta a hormonas (HREs), e influencian la
actividad transcripcional de ciertos genes, produciendo el efecto andrognico.

Kyprolis (CARFILZOMIB)
KYPROLIS (carfilzomib) es un agente antineoplsico disponible nicamente para
uso intravenoso. KYPROLIS es un polvo liofilizado estril de color blanco a
blancuzco y se encuentra disponible como un vial de dosis nica. Cada vial de
KYPROLIS contiene 60 mg de carfilzomib, 3000 mg de sulfobutileter betaciclodextrina, 57,7 mg de cido ctrico e hidrxido de sodio para el ajuste del
pH (pH deseado de 3,5).
Kyprolis es un medicamento que contiene el principio activo carfilzomib.
Carfilzomib funciona bloqueando el proteosoma. El proteosoma es un sistema
dentro de las clulas que descompone las protenas cuando estn daadas o ya
no son necesarias. Previniendo la descomposicin de las protenas en las
clulas cancerosas, que son ms probables que contengan una cantidad
superior de protenas anmalas, Kyprolis causa la muerte de las clulas
cancerosas.
Kyprolis es utilizado para tratar a pacientes adultos con mieloma mltiple que
han tenido como mnimo un tratamiento previo para esta enfermedad. El
mieloma mltiple es un cncer de clulas plasmticas (un tipo de glbulos
blancos).
Se le administrar Kyprolis junto con lenalidomida y dexametasona, o solo con
dexametasona. Lenalidomida y dexametasona son otros medicamentos para
tratar el mieloma mltiple
Monoterapia con KYPROLIS
Administre KYPROLIS por va intravenosa como una infusin de 10 minutos, en
dos das consecutivos, todas las semanas durante un perodo de tres semanas,

seguido de un perodo de reposo de 12 das, como se muestra . Cada perodo


de 28 das se considera un ciclo de tratamiento. La dosis inicial recomendada
de KYPROLIS es 20 mg/m2en el Ciclo 1 en los Das 1 y 2. De ser tolerado,
aumentar a una dosis objetivo de 27 mg/m2 en el Da 8 del Ciclo 1. Del Ciclo
13, omitir la dosis del Da 8 y 9 de KYPROLIS. Continuar el tratamiento hasta que

ocurra progresin de la enfermedad o la toxicidad sea inaceptable

Mecanismo de accin:
Carfilzomib es un
tetrapptido de la epoxicetona inhibidor del El bloqueo de la degradacin de
las protenas reguladoras del ciclo celular a travs de la interrupcin del sistema de
ubiquitina / proteasoma , que se une irreversiblemente a los sitios activos del

proteasoma 20S con terminal-N del sitio cataltico b5 que contienen


quimiotripisina, la partcula del ncleo proteoltico dentro del
proteasoma 26S, produciendo una acumulacin de protenas mal
plegadas , asi un estrs del retculo endoplasmatico y finalmente
apoptosis. Carfilzomib tuvo actividades antiproliferativas y proapopttica
sin vitro en clulas cancerosas slidas o hematolgicas. En animales,
carfilzomib inhibi la actividad del proteasoma en sangre y tejidos y
retras el desarrollo de los tumores en modelos de mieloma mltiple,
hematolgicos y tumores slidos.
La administracin de carfilzomib por va intravenosa result en la
supresin de la actividad tipo quimotripsina (CT-L) del proteasoma
cuando se midi en sangre 1 hora despus de la primera dosis. Las dosis
de carfilzomib 15 mg/m2 con o sin lenalidomida y dexametasona
indujeron a una inhibicin del 80% de la actividad CT-L del proteasoma.
Adicionalmente, la administracin intravenosa de carfilzomib 20 mg/m 2
como agente nico result en la inhibicin promedio de las subunidades
de polipptidos de baja masa molecular (LMP2) y del complejo
multicataltico de endopeptidasa tipo-1 (MECL1) de la proteasoma en el
rango del 26% al 32% y del 41% al 49%, respectivamente.
Farmacocintica

Absorcin: Los valores de Cmax y ABC luego de una dosis nica


por va intravenosa de 27 mg/m2 fue de 4232 ng/mL y 379 ng/mL,
respectivamente. Luego de dosis repetidas de carfilzomib a 15 y
20 mg/m2, la exposicin sistmica (ABC) y la vida media fueron
similares en los Das 1 a 15 16 del Ciclo 1, lo que sugiere que no

hubo acumulacin sistmica de carfilzomib. A dosis entre 20 y 36


mg/m2, hubo un incremento dosis-dependiente en la exposicin.
Distribucin: El volumen de distribucin promedio en condiciones
estables de una dosis de 20 mg/m2de carfilzomib fue de 28 L.
Cuando se analiz in vitro, la unin de carfilzomib a las protenas
plasmticas humanas promedi el 97% en el rango de
concentracin de 0,4 a 4 M.
Metabolismo: Carfilzomib fue rpida y ampliamente metabolizado.
Los metabolitos predominantes medidos en el plasma y orina
humanos, y los generados in vitro por medio de hepatocitos
humanos, fueron fragmentos de pptidos y el diol de carfilzomib,
lo que sugiere que la descomposicin de la peptidasa y la hidrlisis
del epxido fueron las principales vas metablicas. Los
mecanismos mediados por el citocromo P450 desempearon un
papel menor en el metabolismo general del carfilzomib
Eliminacin: Luego de la administracin por va intravenosa de las
dosis 15 mg/m2, carfilzomib fue rpidamente eliminado de la
circulacin sistmica con una vida media 1 hora el Da 1 del
Ciclo 1. El clearance sistmico se encontr dentro del rango de
151 a 263 L/hora y excedi al flujo de sangre heptica, lo que
sugiere que carfilzomib fue eliminado, en su mayora, por va extra
heptica. La excrecin urinaria y fecal del compuesto original fue
insignificante (0,3% de la dosis total)

CONTRAINDICACIONES No se conocen.
ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
.Toxicidades cardiacas: Tras la administracin de KYPROLIS, ha ocurrido
la aparicin o el empeoramiento de la insuficiencia cardaca
preexistente, miocardiopata restrictiva,
isquemia del miocardio e
infarto de miocardio incluyendo fatalidades. En estudios clnicos con
KYPROLIS, estos eventos se produjeron tpicamente en el curso
temprano de la terapia con KYPROLIS (< 5 ciclos). Ha ocurrido muerte
por paro cardiaco a un da de la administracin de KYPROLIS
. Fallo renal agudo: Han ocurrido casos de insuficiencia renal aguda en
pacientes que reciben KYPROLIS. En un ensayo controlado aleatorio que
evala KYPROLIS en combinacin con lenalidomida y dexametasona, han
ocurrido eventos adversos de insuficiencia renal (dao renal,

insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal) con una incidencia de


aproximadamente 8%. La insuficiencia renal aguda se report con mayor
frecuencia en pacientes con mieloma mltiple avanzado recidivante y
resistente que recibieron monoterapia de KYPROLIS.
.Toxicidad Pulmonar: Sndrome de Dificultad Respiratoria Aguda
(ARDS),insuficiencia
respiratoria
aguda,
enfermedad
pulmonar
infiltrativa difusa aguda, tal como neumonitis y enfermedad pulmonar
intersticial, se han producido en menos del1% de los pacientes que
reciben KYPROLIS.
.Hipertensin pulmonar: Se report hipertensin arterial pulmonar (PAH)
en aproximadamente el 1% de los pacientes tratados con KYPROLIS y
fue grado 3 o superior en menos del 1% de los pacientes.
. Insuficiencia heptica: Se han notificado casos de insuficiencia
heptica, incluyendo casos mortales, en el < 1% de los sujetos de los
estudios clnicos con Kyprolis. Para el control clnico de la toxicidad
heptica durante el tratamiento con Kyprolis
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Carfilzomib es metabolizado
primariamente a travs de las actividades de las peptidasas y epxido
hidrolasas y, como resultado, es poco probable que el perfil
farmacocintica de carfilzomib se vea afectado por la administracin
concomitante de inhibidores e inductores de citocromo P450. No se
espera que carfilzomib influencie la exposicin de otros frmacos

Finasteride
Mecanismo de accin
Los antiandrgenos son medicamentos que inhiben la sntesis de testosterona o bloquean
el receptor andrognico.

Normalmente actan bloqueando los receptores andrognicos, compitiendo con los sitios
de unin en la superficie de las clulas, literalmente obstruyendo la funcin de los
andrgenos.
Estos son frmacos que poseen 2 efectos, el efecto central y el efecto perifrico.
En cuanto al efecto central se conoce que estn involucrados en la regulacin de la
secrecin de FSH y LH (disminuyndola) y que a dosis de 50 mg/da 20 das por mes
inhiben la funcin ovrica.
Finasteride es un antiandrogenico, que inhibe la conversin de la testosterona, para que
se convierta en dihidrotestosterona.
Esta testosterona necesita de un metabolito biolgico que es la 5 reductasa, la cual va
hacer inhibida por la finasterida.
Esta va seguir dos caminos:
-

El colesterol se convierte en estradiol por ayuda de la enzima aromatasa.

No se va a unir al receptor andrognico porque no est convertido.

El complejo testosterona receptor no va a generar una transcripcin de un ARN


polimerasa a ARN mensajero, no va haber traduccin, no va a haber formacin de
protenas, ni efectos andrognicos.

Cita

Hirsutismo es la
presencia en la
mujer
de
vello
terminal o maduro en las zonas
que aparece en el varn.
Los signos cutneos del hiperandrogenismo (hirsutismo, acn, seborrea y alopecia
andrognica) se pueden deber a aumento de la secrecin de andrgenos (hirsutismo
hiperandrognico), o con niveles andrognicos plasmticos normales (hirsutismo
normoandrognico). Este ltimo se produce por aumento de la accin andrognica en la
unidad pilosebcea por mayor actividad de la 5 alfa reductasa, aumento de IGF1,
disminucin de IGFBPs o cambios en el RcA.
Es la aparicin de vello de tipo maduro en las zonas andrgeno dependiente de la piel;
llamamos vello maduro al vello grueso y oscuro que aparece en las zonas donde

normalmente se desarrolla el vello en el varn. El aumento del vello no sexual


manteniendo la distribucin femenina se llama hipertricosis, fenmeno no andrgeno
dependiente.

CABAZITAXEL
Es un derivado semisinttico biodisponible por va oral de la taxoides naturales 10desacetilbacatina III con potencial actividad antineoplsica. Cabazitaxel se une a la
tubulina y la estabiliza, lo que resulta es la inhibicin de la despolimerizacin de los
microtbulos y la divisin celular, la detencin del ciclo celular en la fase G2 / M, y la
inhibicin de la proliferacin de clulas tumorales. Los taxanos promueven o inhiben
ensamblaje de la tubulina en los microtbulos, alterando la dinmica natural de los
microtbulos y que conduce al bloqueo de mitosis y apoptosis. Adems, cabazitaxel
penetra la barrera hematoenceflica (BBB).
MECANISMO DE ACCION:
Cabazitaxel es un taxano de segunda generacin, inhibidor de microtbulos semisinttico
(especficamente, un derivado de taxano) que induce la muerte celular por la

estabilizacin de los microtbulos. Su mecanismo de accin es similar a la de paclitaxel y


docetaxel. Los microtbulos son polmeros del citoesqueleto compuestos de alfa-tubulina
y beta-tubulina, son heterodmeros, que tienen un papel clave en el mantenimiento de la
forma celular, el transporte de vesculas, la sealizacin celular y la divisin
celular. Cabazitaxel une los Namino-terminal de los cidos de la subunidad beta-tubulina
y promueve la polimerizacin de microtbulos (tubulina dmero de elongacin). Durante la
mitosis, los microtbulos se extienden hacia el huso mittico, que es responsable de la
separacin y distribucin de cromosomas y para la divisin celular en clulas hijas.
Cabazitaxel estimula la polimerizacin de microtbulos e inhibe la divisin celular de los
microtbulos, deteniendo as el ciclo de las clulas tumorales y la proliferacin tumoral.
La estructura molecular de cabazitaxel difiere de la de docetaxel en la cadena lateral, en
donde los grupos hidroxilo se reemplazan con cadenas laterales metoxi. Los Grupos
metilo extra contrarresta la resistencia constitutiva y adquirida del frmaco antitumoral
mediante la desactivacin del adenosina-5'-trifosfato (ATP) bomba de eflujo dependiente,
que est codificada por el gen resistente a mltiples frmacos ABCB .

Inhibe la
Polimerizacin

Docetaxel y paclitaxel tienen una alta afinidad por la bomba de eflujo de P-glicoprotena
(P-gp); Por lo tanto, se hizo un esfuerzo para sintetizar un derivado de taxano que es
susceptible a los efectos de P-gp. Adems, como consecuencia de su baja afinidad por la
P-gp, cabazitaxel puede atravesar la barrera hematoenceflica, lo que puede tener
implicaciones para el sistema nervioso central (SNC) metstasis.
FARMACOCINETICA
Cabazitaxel exhibi una larga vida media terminal de 95 horas. Cabazitaxel se metaboliza
extensamente en el hgado (> 95%). Cabazitaxel se metaboliza principalmente por el
citocromo P450 (CYP) 3A4 y CYP3A5 (la contribucin de CYP3A estimado para estar en
el rango de 80% -90%) y en menor medida por CYP2C8. El metabolismo de cabazitaxel

puede ser modificado por la administracin concomitante de compuestos que se sabe que
son potentes inhibidores (por ejemplo, ketoconazol) o inductores (por ejemplo, rifampicina,
carbamazepina, fenobarbital, fenitona y) de CYP3A. Del mismo modo, la
coadministracin de cabazitaxel con medicamentos que se sabe que son metabolizados
principalmente a travs del CYP3A pueden aumentar la exposicin de estos
medicamentos. Cabazitaxel tambin es un sustrato de la P-glicoprotena (P-gp). CYP3A4,
CYP3A5, y P-gp estn sujetas a polimorfismo gentico. En un anlisis de farmacocintica
poblacional en 70 pacientes de 65 aos (57 eran mayores de 65-75 aos y 13 eran
mayores de> 75 aos), no se observ ningn efecto de la edad sobre la farmacocintica
de cabazitaxel.

BEVAZICUMAB
El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une al factor
de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), factor clave de la vasculognesis
y la angiognesis, inhibiendo as la unin de ste a sus receptores Flt-1
(VEGFR-1) y KDR (VEGFR-2), situados en la superficie de las clulas
endoteliales. La neutralizacin de la actividad biolgica del VEGF produce una
regresin de la vascularizacin de los tumores, normaliza la vasculatura
residual del tumor e inhibe la neo vascularizacin tumoral, inhibiendo as el
crecimiento del tumor. Se administra por va intravenosa (IV) en dosis de 5 15
mg/kg de peso, junto con quimioterapia. Adems, facilita la entrada del

quimiterapico en el interior del tumor por un proceso de normalizacin de los


capilares ya existentes.
Bevacizumab puede administrarse de forma segura con quimioterapia, incluso
con tumores gstricos y de la UGE que no se han resecado. La tasa de
respuesta, el tiempo transcurrido hasta la progresin de la enfermedad (THP) y
la supervivencia global son alentadores, de manera que el THP mejor con
respecto a los controles histricos en un 75%. Se encuentra justificada la

realizacin de nuevos estudios de bevacizumab en cnceres gstricos y de la


UGE.
LAS REACCIONES ADVERSAS
En los estudios clnicos con bevacizumab han sido las perforaciones
gastrointestinales, hemorragias y tromboembolismo arterial.
Perforaciones gastrointestinales, hubo diferencias en el tipo y gravedad de
estas reacciones, oscilando entre la presencia de aire libre detectada en

radiografa simple de abdomen, que se resolvi sin necesidad de tratamiento,


hasta la perforacin del colon con absceso abdominal y desenlace mortal. La
caracterstica comn en estos casos fue la inflamacin intrabdominal como
consecuencia de lcera gstrica, necrosis tumoral, diverticulitis o de colitis
asociada a la quimioterapia.
Tromboembolismo, la incidencia de los acontecimientos tromboemblicos
arteriales fue mayor en los pacientes tratados con bevacizumab (3,3% - 10,0%)
que en los controles (1,3% - 4,8%). Por otra parte se presentaron
acontecimientos tromboemblicos venosos incluyendo trombosis venosa
profunda, embolia pulmonar y tromboflebitis.
Insuficiencia Cardiaca Congestiva /Cardiomiopata y hemorragia. Proteinuria,
hipertensin y la disminucin del recuento de neutrfilos, la disminucin del
recuento de glbulos blancos y la presencia de protenas en la orina pueden
estar asociados con el uso de bevacizumab.

Agomelatina
*Revisar PDF de nombre AGOMELATINA

Aripripazol
*Revisar PDF 2
Neurotransmitters
Aripiprazole

Cognitive
and the

Impairment in Schizophrenia,
New Atypical Antipsychotic

*Revisar PDF 1 A Review of Its Use as Maintenance Treatment for


Adult Patients with Schizophrenia
Farmacocintica
El aripiprazol es un frmaco psicotrpico que est disponible como tabletas, tabletas de
desintegracin oral, solucin oral e inyeccin. Su peso molecular es 448,39.
El aripiprazol se absorbe bien despus de la administracin oral, con concentraciones
plasmticas mximas que ocurren en 3 a 5 horas. La biodisponibilidad oral absoluta es del
87%.
El aripiprazol puede administrarse con o sin alimentos. La administracin de un
comprimido de 15 mg de aripiprazol con una comida estndar rica en grasas no afect
significativamente la Cmax o el AUC (rea bajo la curva) del aripiprazol o su metabolito
activo, dehidroaripiprazol, pero retras el Tmax en 3 horas para el aripiprazol y 12 Horas
para el deshidro-aripiprazol.
El aripiprazol es metabolizado principalmente por tres vas de biotransformacin:
-

Deshidrogenacin

Hidroxilacin y

N-desalquilacin

Basndose en estudios in vitro, las enzimas CYP3A4 y CYP2D6 son responsables de la


deshidrogenacin e hidroxilacin de aripiprazol, y la N-desalquilacin es catalizada por
CYP3A4.
El dehidroaripiprazol, el metabolito activo, representa aproximadamente el 40% de
aripiprazol en el plasma.
La coadministracin de aripiprazol con inhibidores conocidos del CYP2D6, como la
quinidina, da como resultado un aumento del 112% en la exposicin al plasma de
aripiprazol y es necesario ajustar la dosis. La paroxetina y otros inhibidores de CYP2D6,
como fluoxetina y duloxetina, tambin pueden aumentar los niveles plasmticos de
aripiprazol si se administran conjuntamente en pacientes con enfermedad depresiva
mayor. Por el contrario, la carbamazepina y posiblemente otros inductores de CYP3A4
disminuyen los niveles plasmticos de aripiprazol.
Las semividas de eliminacin media son aproximadamente 75 horas y 146 horas para el
aripiprazol en metabolizadores extensos y metabolizadores deficientes, respectivamente.
La molcula de aripiprazol no inhibe o induce la va CYP2D6.
Farmacodinmica
-

El aripripazol es agonista parcial de los receptores D2, es un moderador de la


hiperactividad dopaminrgica en el sistema mesolmbico y puede mejorar los
sntomas positivos asociados con la esquizofrenia (y otros trastornos psicticos), y
tambin es un compensador de la hipoactividad dopaminrgica en el sistema
mesocortical aqu puede mejorar los sntomas negativos y la disfuncin cognitiva.

La cascada de los receptores D2, estos receptores estn acoplados a una protena Gi, el
cual est constitudo por tres subunidades , , y , el GDP que contiene la subunidad
alfa cambia a GTP para darle ms energa a esta subunidad, est subunidad acta
inactivando el adenilato ciclasa, al inactivar no se produce AMPc, entonces este AMPc no
activa la PKA que ocaciona una disminucin de ingreso de calcio y las subunidad y
provoca una apertura de canales de K, permitiendo la entrada de este in.
-

El agonismo parcial en los receptores 5-HT1A de la serotonina puede mediar los


efectos ansiolticos y antidepresivos.

La cascada de los receptores 5-HT1A es con protena Gi, estos receptores estn
acoplados a una protena Gi, el cual est constitudo por tres subunidades , , y , el
GDP que contiene la subunidad alfa cambia a GTP para darle ms energa a esta
subunidad, est subunidad acta inactivando el adenilato ciclasa, al inactivar no se
produce AMPc, entonces este AMPc no activa la PKA que ocaciona una disminucin de
ingreso de calcio y las subunidad y provoca una apertura de canales de K,
permitiendo la entrada de este in.
-

El antagonismo de los receptores 5-HT2A de la serotonina por el aripiprazol puede


ayudar a mejorar los sntomas negativos y la cognicin.

El receptor 5-HT2A est asociado a protena Gq, constituido por tres subunidades , y
, el GDP que contiene la subunidad alfa cambia a GTP para darle ms energa a esta
subunidad, esta subunidad activa a la PLC (que acta en la membrana celular) y produce
al DAG y al IP3. El DAG abre los canales de calcio permitiendo la entrada de este in, el
IP3 abre depsitos intracelulares de calcio. El calcio hace que haya exocitosis del
neurotransmisor al espacio sinptico.
-

El antagonismo 5-HT7 desempea un papel importante en los efectos


antidepresivos del aripiprazol, de forma similar a la amisulprida.

El receptor 5-HT7 est asociado a protena Gs, constituido por tres subunidades , y ,
el GDP que contiene la subunidad alfa cambia a GTP para darle ms energa a esta
subunidad, esta subunidad acta sobre adenilato ciclasa (AD) a cual convierte una
molcula de ATP en AMPc, este activa a la PKA. La PKA tiene actividades en canales de
K + que lo cual se ve disminuida su actividad en la salida al exterior de dicho ion, en
enzimas citoslicas relacionadas con el metabolismo general (glucgeno fosforilasa,
piruvato quinasa, etc) o factores transcripcionales nucleares, como es el caso de la
protena CREB.
-

El antagonismo de los receptores a1-adrenrgicos podra explicar la hipotensin


ortosttica observada con algunos pacientes que recibieron aripiprazol.

Por otra parte, la afinidad comparativamente baja de aripiprazol para el receptor de


histamina H1 puede explicar la incidencia relativamente baja de cambio
metablico, aumento de peso y sedacin asociada con aripiprazol en comparacin
con otros antipsicticos atpicos.

Tambin tiene cierta afinidad por los receptores D4 y por el transportador de


serotonina (SERT). No tiene afinidad por los receptores muscarnicos.

Icofungipen
1. Introduccin
La Candida albicans es actualmente el cuarto tipo ms comn de patgenos identificados
en infecciones nosocomiales. A pesar de estos datos, se han descubierto muy pocos
medicamentos nuevos eficaces contra este tipo de infecciones. El tratamiento actual se
fundamenta principalmente en el uso de azoles, polienos y equinocandinas. (1)
Icofungipen (-aminoacido cclico) un derivado sinttico del Beta aminocido natural la
Cispentacina, compuesto aislado de Bacillus cereus and Streptomyces setonii, puede ser
la respuesta a este problema gracias a su alta biodisponibilidad por va oral y a que tiene
un nivel de actividad excelente contra la levadura Cndida, incluyendo las formas
resistentes al azol, potenciando el tratamiento contra las infecciones de este patgeno. (1)
2. Mecanismo de accin
El mecanismo de accin de Icofungipen implica dirigir la biosntesis de protenas hacia
una inhibicin, acumulndose en el interior de las clulas de los hongos, donde procede a
impedir la accin de la isoleucil-tRNA sintetasa, una enzima vital para la sntesis de las
protenas fngicas y, por lo tanto, para el crecimiento celular de las clulas fngicas. Este
mecanismo de accin dual es completamente diferente del que presentan los
medicamentos anti fngicos recetados actualmente, as como de otros frmacos en fase
de investigacin. Se est utilizando en cepas resistentes a fluconazol: alternativa en VIH

positivos refractarios con candidiasis recurrentes resistentes a anfotericina B y a azoles.


(2)(3)
3. Metabolismo y Farmacocintica
El compuesto mostr una tasa de absorcin muy rpida, una alta biodisponibilidad oral del
80%, niveles proporcionales de dosis en plasma incluso en las dosis ms altas (280 mg),
una vida media de aproximadamente 7 horas. (1)
Icofungipen se elimin casi en su totalidad a travs de los riones en forma de compuesto
matriz, sin cambios, lo que podra explicar su falta de interacciones con otros
medicamentos, un efecto secundario comn en otros agentes antifngicos. (1)
La administracin oral e intravenosa de Icofungipen (10 mg/kg) en ratas demostr una
distribucin tisular ampliamente homognea. (3)
Icofungipen no inhibe las enzimas del citocromo P450 in vitro. Las concentraciones de
hasta 100 M no tuvieron efecto sobre la actividad de la enzima P450 ni de sus isoformas
distintas (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A).
Esto demuestra que al administrar Icofungipen es poco probable que afecte la
farmacocintica de frmacos metabolizados por estas enzimas, teniendo en cuenta que la
enzima CYP3A participa en el metabolismo de aproximadamente 50% de todos los
productos farmacuticos disponibles en la actualidad. (3)

Icofungip

4. Actividad antifngica
Los datos de estudios de laboratorio sugieren que Icofungipen puede ser eficazmente
activo contra un amplio espectro de especies de levadura Cndida, incluyendo las formas
albicans y no albicans, tales como la C. glabrata, C. krusei. Sin embargo no es activo para
tratar infecciones por C. parapsilosis ni C. tropicalis. (3)
Este estudio demostr que Icofungipen tiene una actividad comparable a la de
anfotericina B y fluconazol en el tratamiento de la candidiasis diseminada subaguda en
conejos persistentemente neutropnicos. (2)
Se sabe que Icofungipen es excretado por la orina, entonces las concentraciones
relativamente altas que se logran tanto en parnquima renal y la orina facilitara la
erradicacin de Cndida de este tejido. (2)
Icofungipen tambin demostr potente actividad en el cerebro y en el ojo. En el curso de
una candidiasis diseminada, estas son las estructuras fundamentales. La
meningoencefalitis por Cndida es un problema particularmente grave en pacientes
peditricos, especialmente en nios con bajo peso al nacer. Aunque los datos demuestran
actividad en el sistema nervioso central, los resultados no son definitivos para el
tratamiento de meningoencefalitis por Cndida. (2)
5. Reacciones adversas a medicamentos (RAM)

Para cualquier medicamento de administracin oral, la tolerabilidad gstrica es un aspecto


fundamental. En los estudios farmacolgicos con animales no se observaron efectos de
Icofungipen sobre la motilidad gastrointestinal en dosis de hasta 100 mg/kg; tampoco se
observaron efectos sobre la secrecin de cidos gstricos. (1)
Asimismo, aunque el uso de acetilcolina induce espasmos ileales y la Indometacina
induce lceras, Icofungipen no agrava esos sntomas. Considerando la falta de efectos
secundarios para el sistema gastrointestinal en los estudios con humanos, se puede
concluir que Icofungipen posee una excelente tolerabilidad gstrica. (1)
Tras una dosis nica de Icofungipen en ayunas de voluntarios, diecisis efectos adversos
leves a moderados fueron experimentados, ocho de los cuales se asociaron con la droga
del estudio. El dolor de cabeza fue el efecto adverso ms frecuente. No hubo cambios
clnicos significativos de los signos vitales, datos de laboratorio o cambio es en el
electrocardiograma. En las dosis mltiples de estudiar el evento adverso ms frecuente
fue la boca seca, que se produjo en 6 individuos. (3)
6. Contraindicaciones
Los eventos adversos ms comunes experimentados con Icofungipen en fase I y los
ensayos clnicos II fueron dolor de cabeza y boca seca. stos fueron catalogados como
de leve y moderada sensibilidad, adems de ser independiente de dosis. De presentar
estos signos se puede suspender el tratamiento. (3)

PALBOCICLIB
Descripcin del Frmaco: es un inhibidor del ciclo celular.
Mecanismo de accin: el palbociclib es un inhibidor de quinasa dependiente de
ciclinas CDK 4 y CDK6. Las ciclinas D1 y CDK4/6 son vas de sealizacin que
conducen a la proliferacin celular. In vitro, palbociclib reduce la proliferacin
celular de lneas celulares de cncer de mama receptor de estrgeno (ER) positivo
mediante el bloqueo de la progresin de la clula de G1 a la fase S del ciclo
celular. El tratamiento de lneas celulares de cncer de mama con la combinacin
de antiestrgenos y palbociclib conduce a la disminucin de la protena
retinoblastoma (Rb), de la fosforilacin resultante de la expresin y la sealizacin
de E2F reducida y a un aumento de la detencin del crecimiento en comparacin
con el tratamiento con cada frmaco por separado. El tratamiento "in vitro" de
lneas celulares de cncer de mama ER-positivos con la combinacin de
palbociclib y antiestrgenos conduce a un aumento de la senescencia celular, que
se mantiene durante un mximo de 6 das despus de la eliminacin del frmaco.
En estudios "in vivo" usando un modelo de xenoinjerto de cncer de mama ERpositivo derivado de un paciente demostr que la combinacin de palbociclib y

letrozol aumentaba la inhibicin de la fosforilacin de Rb, y del crecimiento tumoral


en comparacin con cada frmaco por separado.
Farmacocintica: La farmacocintica de palbociclib ha sido caracterizada en
sujetos sanos y en pacientes con tumores slidos, incluyendo cncer de mama
avanzado.
Despus de la administracin oral de una dosis de palbociclib la concentracin
plasmtica mxima Cmx se observa generalmente entre 6 a 12 horas. La
biodisponibilidad absoluta media del palbociclib despus de una dosis oral de 125
mg es de 46%. En el rango de dosis de 25 mg a 225 mg, la farmacocintica del
palbociclib es lineal. El estado estacionario se alcanza dentro de los 8 das
siguientes con la administracin repetida una vez al da. Con la administracin
repetida una vez al da, el cociente de acumulacin media es de 2,4.
La absorcin del palbociclib y la exposicin al frmaco son bajos en
aproximadamente el 13% de la poblacin bajo la condicin de ayuno. La ingesta
de alimentos aumental la exposicin al palbociclib en este pequeo subconjunto
de la poblacin, pero no altera la exposicin en el resto de la poblacin de forma

clnicamente relevante. Por lo tanto, la ingesta de alimentos reduce la variabilidad

interindividual de la exposicin palbociclib, por lo que se recomienda la


administracin del frmaco con los alimentos.
La unin del palbociclib a las protenas plasmticas humanas "in vitro" es de
aproximadamente 85%, sin dependencia de la concentracin en un rango de
concentracin de 500 ng / ml a 5000 ng / mL. El volumen aparente de distribucin
es de 2.583 L (26% CV).
Los estudios realizados "in vitro" e "in vivo" indican que el palbociclib experimenta
un metabolismo heptico en seres humanos. Despus de la administracin oral de
una dosis nica de 125 mg de 14C de palbociclib, las vas metablicas principales
del palbociclib involucradas son la oxidacin y la sulfonacin, contribuyendo como
vas menores la acilacin y glucuronidacin. El palbociclib representa la entidad
principal circulante en el plasma (23%). El principal metabolito circulante es un
conjugado glucurnido de palbociclib, aunque slo representa 1.5% de la dosis
administrada. El palbociclib se metaboliza ampliamente y el frmaco inalterado
representa el 2,3% y el 6,9% de la radioactividad en heces y orina,
respectivamente. En las heces, el conjugado del cido sulfmico de palbociclib es
el principal componente representando el 26% de la dosis administrada. Los
estudios "in vitro" con hepatocitos humanos, fracciones S9 y citoslicas del hgado
y otras enzimas recombinantes indicaron que CYP3A y SULT2A1 son las que
estn principalmente involucradas en el metabolismo del palbociclib.
El aclaramiento del palbociclib es 63.1 L/h, y la semi-vida de eliminacin
plasmtica es de 29 ( 5) horas en pacientes con cncer de mama avanzado. En 6
varones sanos que recibieron una dosis oral nica de 14C- palbociclib, una media
de 91,6% de la dosis tota lradioctiva administrada se recuper en 15 da: las heces
(74,1% de la dosis) fueron la principal va de excrecin, mientras que el 17,5% de
la dosis se recuper en orina. La mayora del material se excreta en forma de
metabolitos.
Interacciones
El palbocicib es metabolizado por las CYP3A y la sulfotransferasa SULT2A1. "In
vitro" el palbociclib no es un inhibidor de CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 y
2D6, y no es un inductor de CYP1A2, 2B6, 2C8 y 3A4, a las concentraciones
clnicamente relevantes.
La coadministracin de mltiples dosis de 200 mg diarios de itraconazol (un
inhibidor de la CYP3A4) con una dosis nica de 125 mg de palbociclib ocasion un
aumento del AUC y de la Cmax del palbociclib de aproximadamente un 8 7% y
34%, respectivamente, en comparacin con una sola dosis 125 mg de palbociclib.
La coadministracin de mltiples 600 mg dosis diarias de rifampicina (un inductor
de la CYP3A) con una sola dosis de 125 mg palbociclib disminuy el AUC y la

Cmax del palbocicib en un 85% y 70%, respectivamente,en comparacin con una


sola dosis de 125 mg de palbociclib.
El palbociclib es un inhibidor dbil de CYP3A cuando se administra en dosis
diarias de 125 mg hasta alcanzar el estado de equilibrio en los seres humanos. En
un estudio de interaccin farmacolgica en sujetos sanos, la coadministracin de
midazolam con mltiples dosis de palbociclib aument el los valores de la Cmax y
del AUC del midazolam en un 61% y 37%, respectivamente, en comparacin con
la administracin de midazolam solo.
En un estudio de interaccin farmacolgica en sujetos sanos, la coadministracin
de una dosis nica de 125 mg de palbociclib con mltiples dosis de rabeprazol (un
inhibidor de la bomba de protones) condiciones de alimentacin disminuy la
Cmax del palbociclib en un 41% pero tuvo un impacto limitado en el AUC (13 % de
disminucin). Dado el reducido efecto sobre el pH gstrico de los antagonistas de
los receptores H2 y anticidos locales en comparacin con los inhibidores de la
bomba de protones, se espera que el efecto de estas clases de agentes
reductores de la acidez sobre la exposicin a palbociclib, en condiciones de
alimentacin, sea mnimo.
Los datos de un ensayo de interaccin frmaco-frmaco en pacientes con cncer
de mama mostraron que no hubo interaccin entre el palbociclib y el letrozol
cuando los dos medicamentos se administraron conjuntamente.
En las evaluaciones in vitro se observm que el palbociclib tiene un bajo potencial
para inhibir las actividades de los transportadores de frmacos P-glicoprotena (Pgp), protena de resistencia al cncer de mama (BCRP), transportador de aniones
orgnicos (OAT) 1, OAT3, transportador de cationes orgnicos (OCT) 2 y
polipptido transportador de aniones orgnicos (OATP) 1B1, OATP.
Reacciones Adversas:
La seguridad del palbociclib (125 mg / da) ms letrozol (2,5 mg / da) frente a
letrozol solo se evalu en un estudio. Los datos descritos a continuacin reflejan la
exposicin a palbociclib en 83 de 160 pacientes con cncer de mama avanzado
con ER-positivo, HER2-negativo que recibieron al menos un tratamiento. La
duracin del tratamiento para el palbociclib fue de 13,8 meses, mientras que la
media de la duracin del tratamiento del letrozol solo fue de 7,6 meses.
Las reducciones de dosis debido a una reaccin adversa de cualquier grado
ocurrieron en el 36% de los pacientes que recibieron letrozol + palbociclib ms.
La interrupcin permanente debido a una reaccin adversa tuvo lugar el (8%) de
los pacientes tratados con palbociclib ms letrozol y en el 3% pacientes que
recibieron letrozol solo. Las reacciones adversas que provocaron la interrupcin de
los pacientes que recibieron letrozol + palbociclib incluyen neutropenia (6%),
astenia (1%), y la fatiga (1%).

Las reacciones adversas ms comunes (10%) de cualquier grado, reportadas en


pacientes en el grupo palbociclib + letrozol fueron neutropenia, leucopenia, fatiga,
anemia, infeccin de las vas respiratorias, nuseas, estomatitis, alopecia, diarrea,
trombocitopenia, disminucin del apetito, vmitos, astenia, neuropata perifrica, y
epistaxis.
Las reacciones adversas graves ms frecuentemente en los pacientes tratados
con palbociclib + letrozol fueron embolismo pulmonar ( 4%) y diarrea ( 2%). Se
observ un aumento en la incidencia de infecciones en el grupo palbociclib +
letrozol (55%) en comparacin con grupo solo letrozol ( 34%).+
Se han reportado casos de neutropenia febril durante el programa clnico
palbociclib: la neutropenia de Grado 3 fue gestionada por reducciones de la dosis
y/o retraso de la dosis o suspensin temporal
Estudios
Un reciente ensayo clnico dado a conocer en abril de 2014, evidencia que Palbociclib, un
frmaco desarrollado por la multinacional norteamericana Pfizer, reduce a la mitad el
riesgo de agravamiento de los cnceres de mama establecidos. Estos resultados se han
evidenciado durante la realizacin de un ensayo clnico fase II: el tiempo medio de
progresin del cncer fue de 20,2 meses en el grupo tratado con el frmaco,
prcticamente el doble del observado en el grupo control (tratado con los frmacos
establecidos). [La forma ms usual del cncer de mama es el carcinoma ductal. Se
manifiesta en el tejido epitelial que reviste los conductos que transportan la leche materna
desde los lbulos de la mama hasta el pezn. Con menos frecuencia, tambin se
presenta el carcinoma lobular, que se desarrolla en los lbulos mamarios (glndulas
productoras de leche materna). En ambos tipos de cncer (ductal y lobular) el tejido
maligno acaba por invadir la totalidad de la mama, incluidos los ganglios linfticos, cuya
inflamacin es un signo que induce a la mujer a realizar la primera consulta mdica].

Brentuximab
El brentuximab es un anticuerpo monoclonal quimrico que consta de dos
partes: una IgG1 (cAC 10) dirigido contra el CD30, y la MMAE (monometilauristatina E)
MMAE es un anlogo sinttico del dolostatin 10, que es un agente antimittico
natural muy potente, que inhibe la polimerizacin de tubulina.
El tercer componente es el linker dipptido separado por proteasas, que une
MMAE al AC10. El linker tiene una vida media de 10 das, provee mxima
estabilidad srica con eficiente hidrlisis y libera MMAE a travs de catepsina B
humana. Previene que el agente citotxico sea liberado antes de unirse a la
clula blanco.
El BV se une en la superficie celular al receptor CD30 de la clula maligna y se
inicia la internalizacin por endocitosis del complejo que se dirige al lisosoma,
donde se libera MMAE al citosol por un clivaje proteoltico del linker peptdico.

El MMAE se une a tubulina e inhibe la polimerizacin microtubular, induciendo


arresto de crecimiento en fase G2/M seguido rpidamente por apoptosis en las
clulas de linfoma que expresan CD30.
Catepsina B: parece actuar destruyendo las protenas que causan
placa amiloidea
G2 (gap o intervalo) implican una actividad metablica para el
crecimiento en masa de la clula
la fase M (mitosis) o de divisin celular como su nombre lo indica es la
divisin de todo el material celular para originar dos clulas hijas

LEVETIRACETAM

II.1 Mecanismo de accin


Levetiracetam es un nuevo agente antiepilptico autorizado como tratamiento
adyuvante en las crisis parciales con o sin generalizacin secundaria. Los estudios
clnicos sugieren un lugar de accin novedoso y su eficacia, frente a un amplio
espectro de crisis, con un gran margen de seguridad.
Estudios in vitro han revelado que Levetiracetam no tiene afinidad significativa por
el GABA o receptores benzodiacepnicos. Levetiracetam acta por un sitio
especfico de unin en la neurona. Este sitio de unin es la protena de la vescula
sinptica SV2A, la cual es una protena integral de la membrana presente en las
vesculas sinpticas y algunas clulas neuroendocrinas.
Existen algunos reportes de otros efectos del Levetiracetam, incluyendo una
inhibicin parcial de las corrientes de Ca2+ de tipo N y por reduccin de la
liberacin de Ca2+ de los almacenes intraneuronales; tambin revierte
parcialmente las reducciones en las corrientes generadas por GABA y glicina
inducidas por zinc y b-carbolinas.
Levetiracetam es eficaz en el tratamiento de epilepsia refractaria en adultos, como
terapia concomitante, frente a placebo. La reduccin en el nmero de crisis
parciales es significativamente superior en el grupo de pacientes tratados con
levetiracetam frente a lo tratados con placebo (asociado a otros antiepilpticos o
en monoterapia).

II.1 Estudios

El estudio N138 es el primero en el que se evala el uso potencial de


levetiracetam en monoterapia. En este estudio levetiracetam, en monoterapia,
demuestra ser eficaz en pacientes muy concretos, aqullos que respondieron bien
al tratamiento inicial combinado. Se observa que un 19,9% de los pacientes que
recibieron levetiracetam asociado a otros antiepilpticos en un principio,
completaron el estudio en su totalidad mientras que en el grupo que recibi
placebo slo completaron el estudio un 9,5 % de los pacientes. (1)
En adultos, la eficacia de levetiracetam ha sido demostrada en 3 ensayos doble
ciego, controlados con placebo a dosis de 1.000 mg, 2.000 mg 3.000 mg/da,
administrados en dos dosis separadas, con una duracin de tratamiento de hasta
18 semanas. En un anlisis agrupado, el porcentaje de pacientes que alcanz una
reduccin de al menos el 50 %, desde el inicio, en la frecuencia de crisis de inicio
parcial por semana, a dosis estable (12/14 semanas), fue del 27,7 %, 31,6 % y
41,3 % para los pacientes en tratamiento con 1.000, 2.000 3.000 mg de
levetiracetam respectivamente y del 12,6 % para los pacientes tratados con
placebo.
En pacientes peditricos (de 4 a 16 aos), la eficacia de levetiracetam
demostr en un ensayo doble-ciego, controlado con placebo, en el que
incluyeron 198 pacientes y con una duracin de tratamiento de 14 semanas.
este ensayo, los pacientes recibieron levetiracetam a una dosis fija de
mg/kg/da (administrada dos veces al da).

se
se
En
60

El 44,6 % de los pacientes tratados con levetiracetam y el 19,6 % de los pacientes


tratados con placebo tuvieron una reduccin de al menos el 50 % desde el inicio,
en la frecuencia de crisis de inicio parcial por semana. Con un tratamiento
continuado a largo plazo, el 11,4 % de los pacientes estuvieron libres de crisis
durante al menos 6 meses y el 7,2 % estuvieron libres de crisis durante al menos 1
ao.
La eficacia de levetiracetam en pacientes peditricos (de 1 mes a menos de 4
aos de edad) se estableci en un ensayo doble ciego, controlado con placebo
que incluy 116 pacientes y tuvo una duracin del tratamiento de 5 das. En este
ensayo a los pacientes se les prescribieron dosis diarias de solucin oral de 20
mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg 50 mg/kg segn el programa de ajuste de dosis por
edad. En este ensayo se utilizaron dosis de 20 mg/kg/da a 40 mg/kg/da para
lactantes de 1 mes a menos de 6 meses de edad y dosis de 25 mg/kg/da a 50
mg/kg/da para lactantes de 6 meses a nios menores de 4 aos de edad. La
dosis diaria total se administr en dos veces al da. (2)

II.2 Efectos adversos


Los efectos secundarios estn relacionados con el sistema nervioso central (SNC):
somnolencia, astenia y mareos. En ensayos clnicos, la incidencia absoluta es
baja, inferior al 15%. En el rango de dosis, entre 1.000 y 3.000 mg/da, no existe
una clara relacin entre estos efectos y la dosis utilizada, pero un estudio
individual mostr que la somnolencia se incrementa con la dosis y es ms

frecuente en el grupo tratado con 4.000 mg/da que recibi la dosis completa de
forma inmediata sin titulacin.
Globalmente, LEV es seguro y bien tolerado. Los acontecimientos adversos,
notificados con mayor frecuencia no relacionados con el SNC fueron infecciones
de vas respiratorias altas, rinitis y lesin accidental. La incidencia de
acontecimientos adversos graves fue similar en todos los grupos sin evidencia de
relacin con el frmaco del estudio.
En otro estudio se notific un caso de erupcin maculopapular, un caso de
sospecha de aborto espontneo y otro de convulsiones que podran haber estado
relacionados con el frmaco del estudio. No hubo cambios clnicamente relevantes
con respecto al perodo basal en las determinaciones de electrocardiograma,
constantes vitales y parmetros bioqumicos y hematolgicos.(3)