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Alexander-Krankheit
Klassifikation nach ICD-10
E75. 2 Sonstige Sphingolipidosen
ICD-10 online (WHO-Version 2016)
Gehirn bei Alexander-Krankheit. Autopsiefall eines vierjhrigen Jungen mit bermiger G
re des Gehirns (Makroenzephalie) und periventrikulrer Entmarkung.
Die Alexander-Krankheit (Morbus Alexander) ist eine seltene Erkrankung aus der G
ruppe der Leukodystrophien. Es handelt sich um eine genetisch bedingte Strung, be
i der eine fortschreitende Degeneration der Weien Substanz von Gehirn und Rckenmar
k auftritt. Klinisch macht sich die Alexander-Krankheit hufig bereits im Kleinkin
desalter mit einer Verzgerung der psychomotorischen Entwicklung und einer Zunahme
der Schdelgre bemerkbar. Ursache der bei der Erkrankung auftretenden strukturellen
Vernderungen der Sttzzellen des Gehirns (Astrozyten) und einer Entmarkung sind me
ist spontan auftretende dominante Mutationen des GFAP-Gens, das fr ein astrozytres
Strukturprotein, das saure Gliafaserprotein, codiert. Eine Heilung der Krankhei
t ist nicht mglich. Erkrankte Kleinkinder berleben in der Regel das sechste Lebens
jahr nicht.
Inhaltsverzeichnis [Verbergen]
1
Geschichtliche Aspekte
2
Epidemiologie
3
Klinisches Bild
4
Diagnostik
5
Pathologie
6
Genetik
7
Prognose und Therapie
8
Veterinrmedizin
9
Literatur
10
Einzelnachweise
11
Weblinks
Geschichtliche Aspekte[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]
Benannt wurde die Erkrankung nach dem neuseelndischen Pathologen William Stewart
Alexander, der als junger Arzt in London bei der Neuropathologin Dorothy Stuart
Russell (1895 1983) den Sektionsfall eines 15 Monate alten Kindes aufgearbeitet ha
tte[1] und das Krankheitsbild 1949 erstmals beschrieb.[2]
Epidemiologie[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]
Die Mehrzahl der Krankheitsflle tritt sporadisch auf, also ohne familire Hufung. Be
i der Mehrzahl der Patienten beginnt die Alexander-Krankheit im Kleinkindesalter
, wobei Mdchen etwas hufiger als Jungen zu erkranken scheinen. Die Krankheit ist s
ehr selten und konnte bislang bei etwa 150 Patienten molekulargenetisch besttigt
werden.[3]
Klinisches Bild[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]
Abhngig vom Manifestationsalter lassen sich verschiedene Formen der Alexander-Kra
nkheit abgrenzen.
Die bei Kindern auftretende infantile Form ist am hufigsten. Die Erkrankung macht
sich im Alter von ungefhr sechs Monaten bemerkbar, kann aber auch zwischen dem e
rsten und 24. Lebensmonat einsetzen. Unspezifisches Leitsymptom bei betroffenen
Kindern ist eine ausgeprgte Strung der motorischen und geistigen Entwicklung. Eine
Vergrerung des Schdels (Makrozephalus) und des Gehirns (Makroenzephalie), Probleme
beim Fttern, Schluckstrungen, Ataxie, Spastizitt und Krampfanflle knnen hinzutreten.
Die neonatale Form (bei Neugeborenen) zeigt den am raschesten fortschreitenden V
erlauf mit der schlechtesten Prognose.

Die juvenile Form (bei Jugendlichen) verluft milder, die Patienten haben nicht im
mer eine Makrozephalie und die neurologischen Defizite treten spter auf.
Bei der adulten Form, die bei Erwachsenen auftritt, ist das Ausma degenerativer V
ernderungen der Weien Substanz geringer und es steht hufig eine bulbre Symptomatik m
it Schluck- und Sprechstrungen im Vordergrund, da der Hirnstamm besonders betroff
en ist. Myoklonien des Gaumensegels knnen auftreten.[4]
Diagnostik[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]
Die Erkrankung kann nicht klinisch diagnostiziert werden, das heit nicht alleine
aufgrund einer krperlichen Untersuchung. Vielmehr sind technische Untersuchungsve
rfahren notwendig. Bis vor wenigen Jahren war ein bioptischer oder autoptischer
Nachweis der fr die Alexander-Krankheit charakteristischen pathologischen Vernderu
ngen im Hirngewebe zur Diagnosesicherung notwendig. Seit der Charakterisierung d
es verantwortlichen Gens werden in Verdachtsfllen zunehmend DNA-Analysen durchgefh
rt. Ebenso kann eine kernspintomografische Untersuchung des Gehirns die Abgrenzu
ng gegenber anderen Erkrankungen erlauben. Bei den kindlichen Verlaufsformen wurd
en fr die Diagnosestellung folgende neuroradiologische Kriterien vorgeschlagen:
Ausgedehnte frontale Marklagervernderungen
Ein periventrikulrer Saum (in der T1-Wichtung signalintensiv)
Ein periventrikulrer Saum (in der T2-Wichtung signalarm)
Vernderungen in Basalganglien, Thalamus und Hirnstamm
Kontrastmittelanreicherung in bestimmten Hirnregionen
In Anwesenheit von vier der fnf Kriterien gilt die die Diagnose einer Alexander-K
rankheit als wahrscheinlich.[5] Bei der adulten Form lassen sich eine Atrophie u
nd Signalvernderungen im Bereich von Hirnstamm und Rckenmark nachweisen.[6]
Pathologie[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]
Histopathologie der Alexander-Krankheit mit Nachweis zahlreicher plumper Rosenth
al-Fasern im periventrikulren Marklager. Hmatoxylin-Eosin-gefrbtes Autopsiegewebe.
Vergrerung 400-fach.
Die Alexander-Krankheit ist primr eine Erkrankung der Astrozyten, Sttzzellen des G
ehirns (Glia), deren Intermedirfilament GFAP fehlerhaft gebildet wird. Zusammenge
lagert mit anderen Proteinen bilden sich astrozytre Einschlsse, die als RosenthalFasern bekannt sind. Feingeweblich sind Rosenthal-Fasern bei der Erkrankung im g
esamten Zentralnervensystem (Gehirn und Rckenmark) nachweisbar, finden sich jedoc
h bevorzugt periventrikulr und in der Umgebung von Blutgefen. Elektronenmikroskopis
ch zeigt sich eine enge Verbindung der Rosenthal-Fasern mit Intermedirfilamenten.
Darber hinaus findet sich bei Kindern eine mangelhafte Myelinisierung und bei lter
en Patienten eine Entmarkung. Dabei sind sowohl sensorische als auch motorische
Nervenfasern betroffen. Die Myelinisierungsstrung wird insbesondere bei kleinen K
indern hufig von einer Makrozephalie und manchmal von einem Hydrozephalus begleit
et.
Das Verteilungsmuster der entmyelinisierten Areale stimmt nicht mit dem der Rose
nthal-Fasern berein; Myelinisierungsstrung und Faserbildung scheinen also voneinan
der unabhngige Manifestationen der Krankheit zu sein. Es wird angenommen, dass Ve
rnderungen der Astrozyten sekundr zu einer Myelinisierungsstrung fhren.
Genetik[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]
Die autosomal dominante Alexander-Krankheit wird meist durch spontan auftretende
Mutationen des GFAP-Gens verursacht, das fr ein astrozytres Intermedirfilament, da
s saure Gliafaserprotein codiert.[7] In etwa 94 % der Flle lsst sich eine GFAP-Mut
ation nachweisen, wobei eine Vielzahl verschiedener Mutationen beschrieben worde
n sind. Diese betreffen meist Vernderungen von Aminosure-Resten, die evolutionr hoc
h konserviert und fr die Dimerisation der Proteine und Formation von Mikrofilamen
ten verantwortlich sind.[8][9] Offenbar besteht ein Zusammenhang zwischen der Ar

t der genetischen Vernderung und der Ausprgung der Erkrankung, dem Phnotyp: Patient
en mit einer das Codon 79 betreffenden Punktmutation (R79H) sind im Allgemeinen
weniger schwer erkrankt als Patienten, bei denen das Codon 239 betroffen ist.[9]
Es sind einzelne Familien beschrieben worden, in denen mehrere Kinder gesunder E
ltern erkrankten.[10] In diesen seltenen Fllen liegt vermutlich entweder ein auto
somal-rezessiver Erbgang vor oder ein Keimbahnmosaizismus mit Weitergabe der dom
inanten Mutation in Zellen der Keimbahn der gesunden Eltern. Tatschlich scheint d
ie GFAP-Mutation berwiegend das vom Vater stammende Allel zu betreffen, was eine
Entstehung der Mutation whrend der Spermienbildung nahelegt.[11] Eltern betroffen
er Kinder ist darum bei fortbestehendem Kinderwunsch eine genetische Beratung em
pfohlen worden.[9]
Prognose und Therapie[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]
Trotz der Aufklrung der zugrunde liegenden Mutation ist bislang keine Heilung mgli
ch und die Behandlung der Alexander-Krankheit daher ausschlielich symptombezogen
und untersttzend. Kinder, die die Alexander-Krankheit als Kleinkinder entwickeln,
berleben in der Regel das sechste Lebensjahr nicht.
Veterinrmedizin[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]
Eine Fibrinoide Leukodystrophie, die klinisch der menschlichen Alexander-Krankhe
it hnelt, ist als Einzelfallbeschreibung bei zwei Labrador Retrievern sowie je ei
nem Scottish Terrier, einem Zwergpudel und einem Berner Sennenhund beschrieben.
Die Flle traten zwischen dem Alter von 13 Wochen und neun Monaten auf und fhrten z
u progressiv schlimmer werdender Ataxie. Die Prognose ist schlecht bis infaust.[
12]
Literatur[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]
Rodriguez: Alexander disease. In: Orphanet Encyclopedia. 2004. (bersichtsarbeit)
(Volltext als PDF) (Seite nicht mehr abrufbar)
Harding & Surtees: Metabolic and neurodegenerative disease of childhood. In: Dav
id I. Graham u. a. (Hrsg.): Greenfield s Neuropathology. 7. Auflage. Arnold, Londo
n 2002, ISBN 0-340-74231-3.
Einzelnachweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]
Hochspringen ? Scolding: Regenerating myelin. In: Brain. 2004; 127, S. 2144 2147,
PMID 11673315 (Volltext).
Hochspringen ? Alexander: Progressive fibrinoid degeneration of fibrillary astro
zytes associated with mental retardation in a hydrozephalic infant. In: Brain. 1
949; 72, S. 373 381, PMID 15409268 (Erstbeschreibung).
Hochspringen ? Zusammenstellung des Waisman-Center anhand dieser Bibliografie. (
Seite nicht mehr abrufbar)
Hochspringen ? Pareyson u. a.: Adult-onset Alexander disease: a series of eleven
unrelated cases with review of the literature. In: Brain. 2008; 131(Pt 9), S. 2
321 2331, PMID 18684770.
Hochspringen ? van der Knaap u. a.: Alexander disease: diagnosis with MR imaging
. In: AJNR Am J Neuroradiol. 2001; 22(3), S. 541 552, PMID 11237983 (Volltext).
Hochspringen ? Farina u. a.: Can MR imaging diagnose adult-onset Alexander disea
se? In: AJNR Am J Neuroradiol. 2008; 29(6), S. 1190 1196, PMID 18388212.
Hochspringen ? Brenner u. a.: Mutations in GFAP, encoding glial fibrillary acidi
c protein, are associated with Alexander Disease. In: Nature Genetics. 2001; 27,
S. 117 120, PMID 11138011.
Hochspringen ? Gorospe: Alexander disease. In: Gene Reviews. (Volltext)
? Hochspringen nach: a b c Rodriguez u. a.: Infantile Alexander disease: spectru
m of GFAP mutations and genotype-phenotype correlation. In: Am J Hum Genet. 2001
; 69(5), S. 1134 1140, PMID 11567214.
Hochspringen ? Wohlwill u. a.: Dysmyelinogenic leukodystrophy; report of a case
of a new, presumably familial type of leukodystrophy with megalobarencephaly. In
: J Neuropathol Exp Neurol. 1959; 18(3), S. 359 383, PMID 13665382.
Hochspringen ? Li u. a.: Propensity for paternal inheritance of de novo mutation
s in Alexander disease. In: Hum Genet. 2006; 119, S. 137 144, PMID 16365765.

Hochspringen ? Fibrinoid leukodystrophy. In: Merck Veterinary Manual. Abgerufen


am 3. Juni 2011.
Weblinks[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]
ELA
Europische Vereinigung gegen Leukodystrophy Der Patientenverband bietet tiefe
rgehende Information und vermittelt rztliche Ansprechpartner zu Morbus Alexander
und anderen Leukodystrophien.
Alexander-Krankheit. In: Online Mendelian Inheritance in Man (englisch)
Alexander-Krankheit in Orphanet
Ressourcen zu Erforschung und Molekulargenetik der Alexander-Krankheit der Unive
rsity of Wisconsin Madison
Gesundheitshinweis
Dieser Artikel behandelt ein Gesundheitsthema. Er dient
nicht der Selbstdiagnose und ersetzt keine Arztdiagnose. Bitte hierzu diese Hinw
eise zu Gesundheitsthemen beachten!
Dieser Artikel wurde am 16. Februar 2009 in dieser Version in die Liste
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