Controversias y Nuevos Mecanismos en La Hemorragia Subaracnoidea

Caballero Torices Efren Aldo
6CM5
Introduccin a la clinica
Controversias y Nuevos Mecanismos en la Hemorragia Subaracnoidea

1.Introduccin: Es hora de despertar el inters en los mecanismos de la
fisiopatologa de la hemorragia subaracnoidea
La hemorragia subaracnoidea (HSA) es una enfermedad cerebrovascular

devastadora con mecanismos complejos que amenazan la perfusin y la
funcin cerebral. La definicin de HSA se ha actualizado recientemente
para significar hemorragia en el espacio subaracnoideo, es decir, el rea
entre la membrana aracnoidea y la piamadre del cerebro o la mdula
espinal (Sacco et al., 2013). A pesar de las mejoras recientes, nuestro
conocimiento de la fisiopatologa de HSA y el manejo de aneurismas
rotos, que pueden incluir corte quirrgico o tratamiento endovascular,
HSA sigue siendo un grave y significativo problema de salud en los
Estados Unidos y en todo el mundo (Sehba et al. Aunque representa slo
el 5% de todos los accidentes cerebrovasculares, su carga para la
sociedad es significativa, dada la temprana edad en la que se produce,
sus altas tasas de mortalidad e incapacidad y los malos resultados
clnicos (Venti, 2012). Aproximadamente uno de cada seis pacientes
muere durante el inicio repentino de la hemorragia. La edad media en la
que tiene HSA es de 50 aos de edad, y el inicio de HSA en esta
poblacin ms joven hace que los miembros de un grupo de edad
productiva no puedan volver al trabajo. Adems, requiere atencin a
largo plazo. Los que sobreviven inicialmente pueden sucumbir a una
nueva hemorragia precoz o un dficit neurolgico isqumico tardo
(DNIT) que se produce con o sin vasoespasmo cerebral.
Hipcrates demostr la presentacin de la HSA espontnea seguida de
posterior deficiencia neurolgica tarda hace casi 2.400 aos. El
vasoespasmo cerebral tardo, sndrome que se inform por primera vez
en 1951 (Ecker y Riemenschneider, 1951), fue considerado como la
causa ms importante y tratable de mortalidad y morbilidad despus de
HSA en las dcadas siguientes. El grado de Fisher se aplic en la
prediccin de la aparicin de vasoespasmos (Fisher et al., 1980). El
vasoespasmo arterial despus de HSA puede visualizarse y evaluarse
mediante angiografa por sustraccin digital o angiografa por resonancia
magntica en investigacin clnica y por angiografa con tinta de India,
angiografa con radiacin sincrotrn o tincin con H & E en investigacin
bsica (Cai et al., 1998; Suzuki et al., 2010a).
Histricamente, se han hecho esfuerzos considerables para investigar el
vasoespasmo como principal mecanismo subyacente a la lesin de HSA
que conduce a la isquemia tisular y, en ltima instancia, a infartos y
resultados neurolgicos pobres. Sin embargo, en los ltimos aos, esta
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teora est siendo cuestionada cada vez ms. En primer lugar, la

incidencia mxima de vasoespasmo angiogrfico durante la segunda
semana despus de la HSA es de aproximadamente el 70% (Dorsch y
King, 1994), pero la incidencia de la isquemia cerebral retardada(ICR) es
slo de alrededor del 30% (Dorsch, 2011). En segundo lugar, la relacin
entre la constriccin del vaso y el infarto cerebral es algo pobre (Minhas
et al., 2003). Es improbable que todos los casos de infarto cerebral se
deban a un vasoespasmo inducido por HSA, porque en algunos casos el
infarto puede ocurrir inmediatamente despus de HSA y un vasoespasmo
en la arteria territorial no siempre es detectado por angiografa (Naidech
et al., 2006) . Adems, la presencia de vasoespasmo angiogrfico o
Doppler transcraneal tuvo slo un 67% de valor predictivo positivo, pero
un 72% de valor predictivo negativo para la aparicin de infarto cerebral,
respectivamente (Rabinstein et al., 2005). El infarto cerebral puede
desarrollarse incluso en una distribucin vascular no afectada sin
vasoconstriccin despus de HSA (Brown et al., 2013; Naidech et al.,
2006). El infarto cerebral contribuy al mal resultado tanto por los efectos
dependientes del vasoespasmo como por los independientes en la
mayora de 194 pacientes con vasoespasmo moderado a grave (Naidech
et al., 2006). Por lo tanto, la mala evolucin parece ser directamente
dependiente del infarto, pero independiente del vasoespasmo
(Vergouwen et al., 2011). En tercer lugar, se ha observado una amplia
gama de trastornos de la perfusin cerebral entre los pacientes que
desarrollaron dficits neurolgicos retardados despus de HSA (Minhas
et al., 2003). El flujo sanguneo cerebral (FSC) medido a travs de la
perfusin de CT en reas suministradas por vasospasmos vari de 26,4 a
41,5 ml / 100 g / min (Dankbaar et al., 2009), y Wintermark et al. , Que es
superior al umbral supuesto para la lesin isqumica (25 ml / 100 g / min)
(Murphy et al., 2006). Esto plantea una cuestin crtica para futuros
estudios: Son suficientes los efectos del vasoespasmo sobre la FSC
para causar isquemia cerebral e infarto cerebral ?.
El tratamiento de HSA no ha mejorado a pesar de casi cuatro dcadas de
estudios experimentales dirigidos a vasoespasmos. Adems, el
antagonista del canal de calcio nimodipino, que es el nico tratamiento
farmacolgico probado para mejorar los resultados despus de HSA,
parece proporcionar efectos beneficiosos sin evidencia angiogrfica de
vasodilatacin cerebral (Petruk et al., 1988). Por ltimo, el tratamiento del
vasoespasmo no siempre conduce a una mejora de los resultados
funcionales (Macdonald et al., 2008; Polin et al., 2000). Resultados
decepcionantes se observaron en los dos ensayos aleatorizados, doble
ciego, controlados con placebo, de fase III usando antagonista de
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receptores de endotelina A, clazosentan (CONSCIOUS-2 y

CONSCIOUS-3) (Macdonald et al., 2011; Macdonald et al., 2012 ). El
clazosentan redujo el vasoespasmo en pacientes despus de HSA, pero
no logr reducir la mortalidad y mejorar los dficits neurolgicos. En los
ltimos aos, la creciente evidencia ha revelado que algunos nuevos
mecanismos, tales como la lesin cerebral temprana, despolarizacin
cortical dispersa y deterioro de la funcin microcirculatoria, puede dictar
de cerca el pronstico de los pacientes despus de HSA. Por lo tanto,
una nueva revisin es necesaria para evaluar los avances de
investigacin de HSA.
HSA, como una enfermedad CNS intratable, promueve los esfuerzos de
colaboracin de las neurociencias, neurociruga, neurologa, neuro-ICU y
otros campos interrelacionados. Los recientes avances en la
investigacin de HSA sugieren que necesitamos mirar ms all del
vasoespasmo despus de HSA y dirigirse a otros factores coexistentes
que pudieran estar involucrados en la patognesis de la isquemia
cerebral retardada, lo que debera mejorar los resultados en pacientes
despus de HSA (Vergouwen et al. Esta revisin tiene como objetivo
resumir la evolucin de los nuevos mecanismos fisiopatolgicos que
estn implicados en la lesin cerebral despus de HSA y para mejorar
nuestra comprensin de estos mecanismos con el fin de explorar
posibles nuevas opciones teraputicas para los pacientes con HSA.
2. Antecedentes de HSA
"Cuando las personas en buen estado de salud se sienten de repente

con dolores en la cabeza, y luego se dejan sin habla, y respiran con
stertor, mueren en siete das" (Clarke, 1963). Su descripcin es similar a
la presentacin clsica y dramtica de los pacientes con HSA, como una
persona de mediana edad que se desploma en el bao, reporta un inicio
repentino del "peor dolor de cabeza de mi vida", posteriormente el
proyectil vomita, pierde brevemente la conciencia y Presenta
hemorragias oculares subhialides y cuello rgido. Un breve historial de
HSA se resume en la Figura 1.
2.1 Etiologa de la HSA espontnea
Un HSA puede ser causado por trauma; Sin embargo, slo la HSA
espontnea y no traumtica se incluye bajo la definicin de accidente
cerebrovascular (Sacco et al., 2013). Aproximadamente el 85% de los
casos de HSA espontnea se deben a la ruptura de un aneurisma
intracraneal y sangra en el espacio subaracnoideo. Los aneurismas
cerebrales pueden estar presentes en el 2-3% de la poblacin, con un
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riesgo anual de ruptura relativamente bajo, alrededor del 0.7-4% (Rinkel

et al., 1998). El HSA espontneo tambin puede ocurrir en ausencia de
ruptura aneurismtica. De hecho, las afecciones no aneurismticas
perimesenceflicas representan el 10% de HSA (Inagawa, 2010). Los
hallazgos angiogrficos normales en estos casos son consistentes con
un origen venoso de la hemorragia, que puede ocurrir debido a la ruptura
de una vena prepontina o interpeduncular (Hashimoto et al.,
2000). Aproximadamente el 5% de HSA se asocia con otras condiciones
mdicas tales como malformacin arteriovenosa, disecciones de arteria
intracraneal, aneurismas micticos, trastornos de sangrado, sndrome de
vasoconstriccin cerebral reversible, vasculitis, enfermedad de
moyamoya, angiopata amiloide cerebral o abuso de drogas (Cabral et
al., 2013). , Cuvinciuc et al., 2010, Rinkel et al., 1993, Santos Carvalho et
al., 2013, Venti, 2012, Viswanathan et al., 2012). Esta revisin se centra
slo en el conocimiento neurobiolgico actual de HSA aneurismtica.
2.2 Epidemiologa: incidencia, mortalidad y diferencias raciales
Una gran investigacin epidemiolgica multinacional de la Organizacin

Mundial de la Salud inform que la incidencia anual de hemorragias
aneurismticas vara de 2,0 casos en China a 22,5 casos en Finlandia
por 100.000 en adultos ajustados por edad (Ingall et al., 2000). En los
Estados Unidos, la prevalencia anual de HSA aneurismtica es de
aproximadamente 30.000 personas (Bederson et al., 2009; Loftspring,
2010). Se ha reportado que la incidencia de HSA est relacionada con la
edad, con una mayor incidencia entre los individuos de 40 a 60 aos,
alcanzando un mximo a los 55 aos. Tambin parece ser dependiente
del sexo, con una tasa de incidencia aproximadamente 1,6 veces mayor
Que la de los hombres (Rinkel et al., 1998).Estudios anteriores sugieren
que el riesgo de HSA vara en funcin del estado hormonal de la
hembra. Las mujeres premenopusicas (Longstreth et al., 1994), las
mujeres mayores de edad al nacer su primer hijo y las de mayor edad al
inicio de la menarquia tienen menor riesgo de HSA (Okamoto et al.,
2001).
La mayora de los estudios informan tasas de mortalidad que oscilan
entre el 25% y el 35% en los pases de altos ingresos y hasta el 48% en
los pases de bajos ingresos (Feigin et al., 2009). La tasa de mortalidad
mediana de HSA en Estados Unidos es tan alta como 32% (Connolly et
al., 2012). Sin embargo, dado que estos datos no incluyen las muertes
prehospitalarias, es probable que la tasa real de mortalidad por HSA sea
mucho mayor que la reportada (Inagawa, 1997). De hecho,
aproximadamente el 12% de los pacientes mueren antes de recibir
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atencin mdica o son mal diagnosticados (Fridriksson et al., 2001;

Huang y van Gelder, 2002). Sin embargo, las tasas de morbilidad y
mortalidad por HSA han disminuido lentamente, con casi un 1% de
reduccin en la tasa de mortalidad por ao desde 1974 (Johnston et al.,
1998).
Tambin parece haber diferencias raciales en el riesgo de HSA (Brinjikji
et al., 2012). Los estadounidenses de raza negra corren mayor riesgo
que los estadounidenses de raza blanca (Broderick et al., 1992). Las
tasas de mortalidad por HSA tambin parecen variar segn la raza. Los
estadounidenses de raza blanca tienen una tasa de mortalidad menor
que los afroamericanos, hispanos, indios americanos / nativos de Alaska
y asiticos / isleos del Pacfico residentes en los Estados Unidos
(Connolly et al., 2012).
2.3 Perspectivas sobre el estado actual de los modelos animales HSA
Existe una clara necesidad de investigacin traslacional rigurosa

utilizando modelos animales para que podamos avanzar en el manejo de
pacientes con HSA (Figura 2). De hecho, aunque la arteria cerebral
humana puede considerarse una herramienta ideal para estudiar la
patognesis y las opciones de tratamiento de HSA, el uso de vasos
humanos vivos del cerebro in vivo no es una opcin viable. Por otra
parte, la evaluacin post mortem de las arterias tomadas de seres
humanos que murieron de HSA proporcionan informacin mnima
(Crompton, 1964).
Se han utilizado diversas especies animales, incluyendo ratones, ratas,
conejos, perros, primates, gatos, cerdos y cabras para producir modelos
HSA para imitar de cerca la situacin fisiolgica en seres humanos
(Marbacher et al., 2010a). Los primates no humanos son muy similares
en su genoma, anatoma y fisiologa a los seres humanos y, por lo tanto,
los modelos de HSA de primates no humanos se cree que son los
mejores candidatos para replicar HSA clnica. El modelo del mono de
puncin a travs de una pequea craneotoma anterior se inform por
primera vez en 1968 (Simeone et al., 1968). Los primates no humanos
usualmente requieren mucho tiempo y demandan manipulacin
quirrgica compleja, como anestesia, angiografa, craneotoma, etc., y
tampoco son rentables. Por lo tanto, la tcnica de puncin tambin se
adapt a pequeos animales con el avance de la tecnologa
microquirrgica. Por ejemplo, la rata es una especie excelente, porque es
un costo relativamente menor y que es fcil de manipular en un
laboratorio. El modelo HSA de puncin endovascular tambin se ha
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producido en el ratn, aunque tcnicamente es ms difcil (Kamii et al.,

1999). Recientemente, se ha examinado el efecto teraputico de posibles
frmacos candidatos contra lesin isqumica temprana en el modelo de
puncin endovascular de ratn (Altay et al., 2012a). La ventaja de un
modelo de HSA de ratn sera la opcin de utilizar ratones transgnicos,
que se est convirtiendo en la herramienta de investigacin preferida
para el silenciamiento especfico de genes in vivo. El uso de ratones
transgnicos con HSA aneurismtica espontnea sera mejor imitar la
historia natural observada en pacientes con HSA.
Debido a que no existen modelos animales espontneos de HSA, se han
desarrollado varios modelos animales de HSA en varias especies para
simular HSA. Los investigadores de HSA pueden elegir entre una serie
de modelos animales HSA para adaptarse a sus objetivos de
investigacin. Los modelos HSA que utilizan principalmente dos tcnicas:
1) punciones endovasculares en las que la puncin de una arteria
intracraneal permite que la sangre se propague rpidamente en el
espacio subaracnoideo y 2) inyeccin de sangre en el espacio
subaracnoideo despus de que la sangre se obtiene mediante la
exposicin quirrgica de un Arteria o vena distante.
Cada modelo animal tiene sus propias ventajas y desventajas. En
general, se acepta que el modelo de perforacin endovascular de HSA
mejor imita a lesin cerebral temprana, mientras que el modelo de
inyeccin de sangre imita mejor el vasoespasmo que puede ocurrir
despus de HSA (Lee et al., 2009b). En los ltimos aos, como el
concepto de lesin cerebral temprana gana ms popularidad sobre el
vasoespasmo retrasado, el modelo de inyeccin de sangre ha sido
menos favorecido en comparacin con el modelo de puncin
monofilamento, ya que los investigadores estn comenzando a explorar
los cambios no slo en las arterias cerebrales grandes, Parnquima
cerebral (Bederson et al., 1995, Titova et al., 2009).
El modelo de puncin endovascular fue descrito independientemente en
1995 por Bederson et al. Y Veelken et al. (Bederson et al., 1995, Veelken
et al., 1995). El procedimiento quirrgico consiste en la perforacin de la
bifurcacin carotdea interna por una sutura afilada, que se inserta a
travs de la arteria cartida externa sin craneotoma. Debido a que este
mtodo no implica craneotoma, representa mejor un escenario clnico,
ya que imita los cambios fisiopatolgicos agudos de una rotura
aneurismtica en humanos (Schwartz et al., 2000b). Esto resulta en una
tasa de mortalidad considerablemente alta, que oscila entre el 30% y el
50% dentro de las 24 horas despus de HSA (Prunell et al., 2004). Sin
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embargo, el breve perodo de isquemia causado por el clip temporal, la

falta de control sobre el volumen de la hemorragia y la alta tasa de
morbilidad y mortalidad afecta significativamente su uso para estudios
que exploran posibles opciones teraputicas.Adems, el FSC en el lado
con la perforacin tiende a ser ms bajo que el del lado no perforado, lo
que sugiere que este modelo da lugar a cierto grado de lateralidad al
evento hemorrgico.
El modelo de inyeccin de sangre, en el que la sangre se inyecta
directamente en el espacio subaracnoideo una o dos veces, es otra
tcnica ampliamente utilizada para inducir HSA experimental. Esta
tcnica provoca un vasoespasmo temprano y tardo en una variedad de
especies, aunque su presencia depende del sitio de inyeccin. Ms
recientemente, Marbacher et al. (Ml), el inicio mximo del vasoespasmo
(da), y la cantidad por la cual el vaso sanguneo se estrech (%):
puncin endovascular de los ratones (un rango, Da 3, 20 62%); Inyeccin nica de rata (0,3 ml, da 2, 19 - 29%); Doble inyeccin
de rata (0,3 ml, dos veces, da 7, 28 - 47%); Conejo inyeccin nica (3
ml, da 3, 19 - 55%); Conejo doble inyeccin (no establecido, da 5, no
establecido); Perro doble inyeccin (4-5 ml, dos veces, da 7, 4566%); Colocacin de cogulos de primates (5 ml, da 7, 32 - 52%)
(Marbacher et al., 2010a). Recientemente, se ha establecido una tcnica
novedosa para inducir HSA por derivacin de sangre extraintracraneal
para desencadenar un vasoespasmo cerebral retardado bajo una presin
intracraneal controlada (PIC) (Marbacher et al., 2010b). En el futuro, los
modelos experimentales de vasoespasmo cerebral deben mejorarse para
imitar mejor la HSA, en trminos de tener una lesin cerebral
hemorrgica directa bajo presin sistlica (Pluta et al., 2009).
Dada la disponibilidad de varios tipos de modelos HSA, es imperativo
que el modelo elegido sea apropiado para el objetivo del estudio y que el
modelo sea replicable. Adems, los estudios de asociacin en todo el
genoma son tiles para identificar nuevos factores genticos que
contribuyen a la susceptibilidad del aneurisma intracraneal. En
consecuencia, es posible producir un aneurisma en los vasos cerebrales
experimentalmente utilizando tecnologa gentica (Suda et al.,
2013). Adems, para garantizar la reproducibilidad de los resultados, la
eficacia de una opcin de tratamiento debe confirmarse en mltiples
especies y en mltiples laboratorios antes de comenzar la traduccin a
un estudio clnico (Tajiri et al., 2013).
2.4 Fracaso en los estudios actuales de HSA
6CM5
A pesar de los prometedores resultados observados en modelos

animales, los estudios clnicos no han logrado traducir los resultados
observados en modelos animales a sujetos humanos (Feuerstein et al.,
2008; Savitz, 2007). La falta de traduccin de los estudios en animales
podra deberse a fallas metodolgicas durante los experimentos con
animales, entre ellos los siguientes: Primero, los estudios no siempre
indican si los animales utilizados en los experimentos fueron aleatorios o
cmo se realiz la aleatorizacin. Sin embargo, los estudios pueden no
ser traducibles los animales utilizados en los experimentos no fueron
asignados al azar. Adems, los grupos de control suelen ser
inadecuados, y algunos estudios ni siquiera incluyen un grupo de
control. Adems, las evaluaciones realizadas durante los experimentos
no siempre son cegadas, lo que es esencial para un estudio significativo
no sesgado. En segundo lugar, la mayora de los estudios utilizan
animales machos jvenes no enfermos que, por lo tanto, no simulan la
edad, la condicin fsica o los riesgos especficos de gnero observados
en los pacientes con HSA, que tienen ms probabilidades de ser (45-55
aos, Tienen hipertensin y son mujeres) (Kassell et al., 1996, Kongable
et al., 1996, Lanzino y Kassell, 1999). Adems, las ratas jvenes son
ms resistentes al efecto de los productos de la oxidacin de la bilirrubina
en comparacin con las ratas envejecidas despus de HSA (Clark et al.,
2011).En tercer lugar, el tamao de la muestra no siempre es adecuado
para el anlisis estadstico, lo que puede conducir a conclusiones
incorrectas sobre los resultados de un experimento. El poder preciso y
los anlisis estadsticos son cruciales para sacar conclusiones vlidas de
un estudio.
Adems, la evaluacin en profundidad de los resultados en modelos
preclnicos es crucial para medir la eficacia de un agente para la
traduccin clnica exitosa de terapias novedosas (Knight et al.,
2013). Dadas las altas tasas de mortalidad en pacientes con HSA, la
mortalidad debe ser examinada en estudios experimentales. La funcin
neurolgica tambin debe ser evaluada a fondo, porque esta informacin
es crucial para la traduccin de estudios en animales. Las evaluaciones
clnicas de los pacientes despus de HSA suelen revelar deficiencias
cognitivas, y esta informacin es fundamental para proporcionar una
atencin adecuada (Wong et al., 2013). Sin embargo, la funcin
cognitiva, la fatiga y los trastornos emocionales rara vez se evalan en
experimentos preclnicos (Boyko et al., 2013; Tso y Loch Macdonald,
2013). Adems, para muchos pacientes con HSA y sus familiares, las
actividades de la vida diaria son tan importantes o incluso ms
importantes que la vida prolongada. Por lo tanto, la eficacia de las
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terapias debe evaluarse mediante pruebas para examinar no slo la

funcin sensorial del motor, sino tambin la funcin cognitiva, el habla y
la memoria. Los estudios experimentales deben incorporar una
evaluacin de los resultados neurocomportamentales en la fase aguda,
as como una evaluacin ms detallada de la funcin neurolgica a largo
plazo.
Tambin es importante examinar los efectos secundarios potenciales de
los compuestos que se estn probando en estudios con animales con el
fin de eliminar frmacos que pueden ser demasiado txicos para el uso
clnico. De hecho, los fracasos recientes en los ensayos CONSCIOUS
pueden haber ocurrido debido a los efectos adversos, como la
hipotensin y las complicaciones pulmonares, que son comunes despus
de tomar antagonistas de los receptores de endotelina (Macdonald,
2012). Por
ejemplo,
las
complicaciones
como
hipotensin,
complicaciones pulmonares y anemia se encontraron ms
frecuentemente en pacientes tratados con clazosentan que en aquellos
que recibieron placebos (Macdonald et al., 2012). De forma similar, el uso
de varios de los antagonistas de N-metil D-aspartato (NMDA) sintticos
ha sido abandonado debido a preocupaciones con respecto a la toxicidad
de frmacos, particularmente en accidentes cerebrovasculares (Muir,
2006). El uso de dos o tres dosificaciones graduales es til para mostrar
efectos dependientes de la dosis y potencialmente txicos en estudios
experimentales. La exitosa traduccin clnica de estudios futuros requiere
el cuidadoso diseo de experimentos, controles adecuados y pruebas
rigurosas en modelos experimentales de HSA. Puede ser prudente
desarrollar un conjunto de directrices para los estudios de traduccin
HSA (Lapchak et al., 2013).
2.5 Complicaciones mayores despus de HSA
2.5.1 aguda y crnica Hydrocephalus- HSA a menudo puede
conducir a la hidrocefalia, un resultado con una frecuencia que vara de

9% a 67% en algunos pacientes (Milhorat et al, 1970;.. Woernle et al,
2013; Yasargil et al. , 1973). Tradicionalmente, se ha credo que los
pacientes con HSA sufren de hidrocefalia debido a dos problemas
principales: 1) bloqueo de las vas del lquido cefalorraqudeo (LCR) en el
sistema ventricular y 2) reabsorcin comprometida de LCR en las
granulaciones subaracnoideas. La obstruccin de las vas del LCR en el
contexto agudo, en gran parte debido al efecto masivo de los cogulos
de sangre, se ha establecido como la causa de la hidrocefalia
aguda. Varios estudios han mostrado correlaciones entre la cantidad de
sangre cisternal y ventricular y la probabilidad de desarrollar hidrocefalia
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aguda despus de HSA (Graff-Radford et al., 1989). Recientemente, la

sobreproduccin de CSF por estimulacin de las terminaciones
glosofarngeas y nerviosas del receptor irritante se ha sugerido a la
etiologa de la hidrocefalia temprana despus de HSA (Kanat et al.,
2012), que, aunque plausible, an no se ha confirmado con pruebas
cientficas sustanciales ( Shah y Komotar, 2013). Por el contrario, este
ltimo ocurre generalmente en el contexto crnico secundario a la fibrosis
de las vellosidades aracnoides como resultado de la reaccin inflamatoria
o de los productos de coagulacin sangunea, lo que impide la
reabsorcin del LCR (Massicotte y Del Bigio, 1999; Suzuki et al., 2008) .
Los anlisis anteriores tambin indican causas multifactoriales en el
desarrollo de la hidrocefalia crnica despus de HSA. Estos incluyen la
insuficiencia de la condicin neurolgica a la admisin de un paciente, la
presencia de hemorragia intraventricular, aneurisma de la arteria
vertebral roto, corte quirrgico y enrollamiento endovascular, meningitis,
hiperglucemia, sexo, aumento de la actividad simptica y prolongacin
del drenaje ventricular externo Et al., 2007, Dorai et al., 2003, GraffRadford et al., 1989, Lai y Morgan, 2013, Lambert et al., 2002, Yang et
al., 2013). En la HSA experimental, las ratas parecen desarrollar
hidrocefalia segn la resonancia magntica si el nivel de HSA es alto o si
hay sangrado intracerebroventricular y si la pared cerebroventricular est
daada (Okubo et al., 2013). El factor de crecimiento de hepatocitos y el
factor de crecimiento endotelial vascular pueden participar en la lesin de
la sustancia blanca periventricular en ratas con hidrocefalia crnica
despus de HSA (Chu et al., 2011). La cascada del factor de crecimiento
transformante 1-Smad3 inducida por la trombina podra ser un
mecanismo de comunicacin hidroceflica despus de HSA en ratas (Li
et al., 2013). Para aclarar y fortalecer estas observaciones, los estudios
futuros deberan diferenciar en detalle los modelos HSA adecuados que
apuntan a esta complicacin. Se necesitan ms estudios de los
mecanismos neurobiolgicos de la hidrocefalia, incluidos ensayos
prospectivos, doble ciego y aleatorios.
2.5.2 Las convulsiones Seizures- son una complicacin bien
conocida de la HSA, a pesar de la administracin de la medicacin

antiepilptica profilctica despus de una HSA por aneurisma es todava
controvertida (Ibrahim et al., 2013). Las convulsiones ocurren en el 535% de los supervivientes de HSA, ms comnmente en el tiempo de
inicio en las primeras 24 horas (Baker et al., 1995; Connolly et al., 2012,
Ohman, 1990). Se asocian con mayor grado de Hunt-Hess y puntajes de
Fisher, puntuaciones de Escala de Coma de Glasgow con menor ingreso,
6CM5
hipertensin, infarto y resangrado (Cabral et al., 2009; Hasan et al.,

1993). Sin embargo, los informes sobre la asociacin entre convulsiones
y resultados funcionales son heterogneos (Butzkueven et al., 2000, Choi
et al., 2009, Rhoney et al., 2000). Por lo tanto, la investigacin
neurobiolgica adicional se justifica para comprender el mecanismo de la
epilepsia y trastornos convulsivos despus de HSA. Para aclarar y
fortalecer estas observaciones, un modelo adecuado de HSA debe ser
desarrollado para abordar esta complicacin. Luego, la eficacia y el
momento de la medicacin antiepilptica profilctica deben ser probados
cuidadosamente en ese modelo antes de una evaluacin prospectiva
multicntrica, doble ciego y aleatorizada.
3. Respuesta Neurobiolgica despus de HSA
En los casos en que la HSA no es inmediatamente mortal, pueden ocurrir

complicaciones secundarias despus del sangrado inicial (Figura
3). Recientemente, hemos comenzado a ver que la HSA tiene claramente
una patognesis compleja, multisistmica y multifactica que implica
varios procesos en curso distintos del vasoespasmo de los vasos
cerebrales principales (Cahill et al., 2006, Macdonald Et al., 2007).En
esta revisin, el trmino " lesin cerebral temprana " y "dao cerebral
retardado" se utilizan de acuerdo con la progresin temporal de la lesin
cerebral inducida por HSA. De hecho, el trmino " lesin cerebral
temprana " fue acuado por primera vez en 2004 para explicar el evento
fisiopatolgico agudo que ocurre dentro de las primeras 72 horas de HSA
(Kusaka et al., 2004). Con los avances en la comprensin de la
fisiopatologa de HSA, en la presente revisin el trmino "dao cerebral
retardado" se utiliza para demostrar una serie de crticas, las vas
patolgicas interrelacionadas que surgen en la ltima fase de HSA como
consecuencia de lesin cerebral temprana. Muchos de los
desencadenantes patgenos de dao cerebral retardado estn
interrelacionados, y adems, los mecanismos que conducen a
vasoespasmo retardado y dao cerebral retardado no son mutuamente
excluyentes. Creemos que el vasoespasmo retrasado es una
manifestacin clnica y no una entidad separada de los muchos
mecanismos de dao cerebral retardado despus de HSA.
3.1 Lesin cerebral temprana
Ms de 300 artculos en una bsqueda de PubMed / MEDLINE

proporcionan una amplia cobertura de los avances en la investigacin
sobre lesin cerebral temprana en los ltimos diez aos; Sin embargo, la
mayor parte de esa informacin proviene de estudios en animales. El
6CM5
trmino " lesin cerebral temprana " se refiere a la lesin cerebral global
que comienza inmediatamente despus de la rotura de los aneurismas
(Sabri et al., 2013b). Una serie de estudios en animales y algunos datos
de autopsias humanas proporcionan evidencia de que lesin cerebral
temprana comienza pocos minutos despus de la hemorragia inicial
(Bederson et al., 1998; Nau et al., 2002). Esto se correlaciona bien con el
escenario clnico en el que se observa comnmente el deterioro clnico
en las primeras 2 h (Miyazaki et al., 2006; Ohkuma et al., 2001) y las
muertes por HSA ocurren dentro de las 48 horas del ictus (Ingall et al. ,
2000).
Las principales causas de muerte dentro de las 72 horas posteriores a la
hemorragia inicial son los efectos de la hemorragia inicial y el resangrado
de los aneurismas (Broderick et al., 1994). De hecho, los supervivientes
con HSA pueden sucumbir a una lesin en un perodo posterior o
presentar graves dficits, debido a un insulto secundario. La lesin
cerebral despus de HSA no slo se limita a la distribucin del vaso roto,
sino que tambin se extiende a regiones cerebrales distantes del sitio de
la hemorragia. En los ltimos aos, el aumento de los esfuerzos del
estudio se han dirigido a la elucidacin de los mecanismos de lesin
cerebral temprana despus de HSA, que desafa la ya dbil relacin
entre el vasoespasmo y DNIT. La cascada de eventos que se producen
con lesin cerebral temprana es responsable de los signos y sntomas
iniciales de los pacientes con HSA, que se cree que es un precursor
tanto de vasospasmo retrasado y DNIT. Adems, una serie de trastornos
fisiolgicos que ocurren desde el principio pueden desencadenar una
serie de cascadas devastadoras que conducen a disfuncin de la barrera
hematoenceflica (BHE), inflamacin, necrosis, apoptosis y estrs
oxidativo (Ayer y Zhang, 2010).Los cambios fisiolgicos que se producen
con lesin cerebral temprana y los mecanismos responsables de lesin
cerebral temprana se discuten a continuacin.
3.1.1 Cambios Fisiolgicos Iniciales: Un Culpable de lesin
cerebral temprana
vez que un
aneurisma se rompe, extravasa de sangre de un defecto de ruptura y se
propaga en el espacio subaracnoideo. El tamao del defecto roto en el
vaso se correlaciona con la cantidad del cogulo sanguneo. En el
momento de la ocurrencia de HSA, la PIC aumenta bruscamente y la
tasa de aumento es indicativa de la gravedad del sangrado inicial. El
rpido aumento de PIC explica el "trueno" dolor de cabeza, que es la
presentacin clsica vista en los pacientes en las clnicas. La PIC es
3.1.1.1
La
presin
intracraneal
(PIC): Una
6CM5
normalmente inferior a 13 mmHg. Hay dos tipos de aumento de PIC. En

primer lugar, la PIC aumenta rpidamente hasta un valor aproximado a la
presin arterial (~ 120 mmHg), luego disminuye a un nivel ligeramente
por encima de la lnea de base (Bederson et al., 1995). Dentro de 1-2
minutos despus de la induccin de HSA, la PIC aumenta rpidamente a
los valores mximos en un nuevo modelo de derivacin sangunea, y
disminuye a una meseta que es ms alta que los valores basales en 5-10
minutos (Marbacher et al., 2012). Se piensa que este aumento inicial de
la PIC es un mecanismo protector que detiene la hemorragia
aneurismtica inicial y previene la re-hemorragia, el denominado
"taponamiento cerebral" (Nornes, 1973). Este patrn suele ir
acompaado de un hematoma de pequeo volumen.
El otro patrn de aumento de la PIC se caracteriza por un aumento
sostenido de la PIC, que puede deberse a un aumento del volumen del
hematoma, vasoparlisis, vasodilatacin arteriolar cerebral distal o
desarrollo de hidrocefalia aguda (Asano y Sano, 1977, Brinker et al.,
1990 Grote y Hassler, 1988, Nornes y Magnaes, 1972). Este patrn es
menos comn. El pico de elevacin de la PIC es una respuesta tanto a la
cantidad de sangre liberada en el espacio subaracnoideo como al
volumen de hemorragia (Bederson et al., 1998; Schwartz et al.,
2000a). La PIC alta predice un mal resultado despus de HSA (Czosnyka
et al., 2005, Soehle et al., 2007), ya que interrumpe la presin de
perfusin cerebral (PPC), la presin que impulsa el flujo sanguneo
cerebral y puede conducir a una prdida crtica de autorregulacin
cerebrovascular (Czosnyka et al., 2005). La evaluacin del tiempo de PIC
sugiere que puede contribuir a una alta tasa de deterioro clnico
temprano en los pacientes (Ohkuma et al., 2001). Los resultados del
estudio realizado por Westermaier et al.Describen que un fuerte aumento
de PIC no se correlaciona con el desarrollo de edema (Westermaier et
al., 2012). Desafortunadamente, la monitorizacin temprana del PIC de
los pacientes generalmente no es factible, por lo que el impacto exacto
de la PIC temprana no est claro.
3.1.1.2 presin de perfusin cerebral (PPC): PPC es el
gradiente de presin neta de flujo de sangre al cerebro. El PPC normal,

que es igual a la presin arterial media menos el PIC, se aproxima a 80
mm Hg (Huang et al., 2006).La relacin entre PIC y PPC se entiende de
forma imprecisa, aunque se predice que estar relacionado con la doctrina
"Monroe-Kelly" (Ayer y Zhang, 2010; Schoffer et al., 2002). Una cada
profunda de la PPC a casi cero se ha observado inmediatamente
despus de la HSA en animales y humanos (Marbacher et al, 2012;.
6CM5
Nornes, 1973; Voldby y Enevoldsen, 1982). Despus de unos minutos, el

PPC se recupera gradualmente con la disminucin de la PIC. Este patrn
se ve como la isquemia cerebral global con reperfusin gradual.
Curiosamente, algunos estudios experimentales sugieren que la
disminucin de la PPC se asoci negativamente con PIC (Kuyama et al.,
1984). Mientras se recupera PPC, la reduccin de la FSC persiste, lo que
indica vasoconstriccin aguda dentro de las 6 horas (Westermaier et al.,
2009). Sin embargo, la reduccin de PPC no siempre se correlaciona con
un resultado clnico pobre (Heuer et al., 2004).
3.1.1.3 flujo sanguneo cerebral (FSC): El aumento de la PIC y
la posterior cada en los resultados de PPC en una disminucin

significativa de la FSC, que puede caer a cero despus del impacto inicial
de la HSA en estudios experimentales (Bederson et al., 1995 ). Una vez
que se produce una cada transitoria de la FSC, las consecuencias son
significativas, tanto a corto como a largo plazo. En algunos casos, severa
hipoperfusin global puede exhibir como sncope o prdida del
conocimiento en pacientes con HSA (Jakobsen, 1992). Adems, la tasa
de mortalidad aumenta con la reduccin severa en la FSC. En un estudio
experimental, Bederson et al. observado que la reduccin de FSC a
menos del 40% de la lnea de base en la primera hora despus de la
HSA predijo mortalidad del 100% y se defini como "letal" HSA, mientras
que un menor grado de reduccin FSC result en la mortalidad 19%
(Bederson et al., 1998) . Por otra parte, el estudio mostr que la tasa de
mortalidad fue independiente de la PIC y la PPC en la primera hora
despus de la HSA. Parece que la marcada vasoconstriccin cerebral
aguda puede ocurrir en este momento crtico independiente de los
cambios en el PPC y la PIC, lo que probablemente contribuyen a la
isquemia cerebral (Bederson et al, 1998;. Friedrich et al, 2012a.).
perfusin cerebral es esencial para la vida, ya que el cerebro tiene altas
demandas metablicas y es muy sensible a la hipoxiaisquemia. reduccin FSC temprana fue acompaado por una tasa
metablica cerebral disminuido de oxgeno investigado por anlisis de la
tomografa por emisin de positrones (Frykholm et al., 2004). La
tomografa por emisin de positrones tiene el potencial de aumentar
nuestro conocimiento sobre el papel de la hipoxia celular en la HSA, que
describe que la hipoxia (aumento (18) la captacin de F-FMISO) estaba
presente en los pacientes sintomticos con HSA (Sarrafzadeh et al.,
2010).
3.1.2 Alteracin de la autorregulacin cerebral
6CM5
La autorregulacin cerebral es un proceso en mamferos que juega un

papel importante en el mantenimiento del flujo sanguneo cerebral
adecuada y estable (Paulson et al., 1990). La autorregulacin cerebral es
capaz de ofrecer suficiente sangre que contiene oxgeno y nutrientes a
los tejidos del cerebro para las necesidades metablicas, y elimina CO2 y
otros productos de desecho (Muller et al., 2002). En circunstancias
normales, FSC es regulada a travs del ajuste en el tamao arteriolar,
que, a su vez, impulsa a los cambios en la resistencia vascular de
acuerdo con la ley de Hagen-Poiseuille (Kontos et al., 1978). Tres
diferentes mecanismos contribuyen al proceso de autorregulacin
cerebral, metablicas, miognico y neurognico (Aries y otros, 2010;..
Paulson et al, 1990).
comunicacin hemodinmica entre las neuronas y la vasculatura es
necesario regular de manera eficiente FSC por la activacin neuronal
(Attwell et al., 2010). En los seres humanos, FSC autorregulacin opera
tpicamente entre las presiones arteriales medias del orden de 60 y 150
mmHg. La ruptura del aneurisma inicial parece conducir a un deterioro
agudo de la autorregulacin cerebral (Lang et al, 2001;. Rtsep y Asser,
2001). FSC, por lo tanto, depende de los cambios en la PPC, viscosidad
de la sangre, y la presin arterial sistmica. Adems, un grado de
dysautoregulation cerebral tambin se observa que se produzca a lo
largo de la etapa subaguda despus de HSA as durante la fase de
retraso en el momento de vasoespasmo retardado (Budohoski et al.,
2013).
Actualmente, doppler transcraneal sigue siendo la herramienta no
invasiva ms comnmente utilizado para evaluar las alteraciones
tempranas de dimetro vascular. Los estudios clnicos han descrito
fracaso autorregulacin primario medido por dopler transcraneal como
resultado directo de la HSA y, por lo tanto, es proporcional a la gravedad
del ictus (Budohoski et al., 2012). Adems, el anlisis experimental ha
revelado numerosas vas moleculares activados que podran conducir a
la disfuncin de la autorregulacin cerebral observada en la fase aguda
despus de la HSA (Cho et al., 2003; Shin et al., 2002). En consideracin
de los informes existentes sobre la autorregulacin cerebral tras
hemorragia subaracnoidea, es imprescindible para determinar el curso
temporal exacta del deterioro de autorregulacin tras la HSA y determinar
la metodologa ms adecuada para detectar el deterioro, lo que podra
ser beneficiosa en pacientes especialmente los que presentan
neurolgica leve deterioro.
3.1.3 La excitotoxicidad, Untar Depolization e inicos Desequilibrio
6CM5
Un camino hacia la neuroproteccin-Despus de la HSA, hay una

alteracin en la liberacin de neurotransmisores y la inhibicin de la
recaptacin de serotonina (Jung et al, 2012;. Kahn et al, 2012).
Ocurrencia de CDS (Hartings et al, 2013;. Winkler et al., 2012) y la
prdida de las reservas de energa, lo que provoca un desequilibrio
inico
(Aihara
et
al,
2004;.
Hubschmann
y
Nathanson,
1985). Excitotoxicidad, CDS, y el desequilibrio inico estn
inextricablemente vinculadas entre s y contribuyen a la muerte celular
inducida por la HSA (Ohta et al, 2001;.. Petzold et al, 2005b;. Sakowitz et
al, 2013), y han sido implicados en los malos resultados en estado de
coma los pacientes despus de la HSA.
3.1.3.1 excitotoxicidad: (. Puyal et al, 2013) excitotoxicidad se
define como la toxicidad resultante de la activacin excesiva de los

receptores ionotrpicos y metabotrpicos de glutamato. Excesiva de
glutamato provoca efectos neurotxicos. La creciente evidencia describe
que el glutamato, un importante transmisor excitador, es elevada en el
LCR despus de la HSA, lo que sugiere que puede desempear un papel
importante en la fisiopatologa de la ictus (Jung et al., 2013A). El
glutamato no se sintetiza en las neuronas ni adquiri de la circulacin
(Hertz et al., 2007), sino ms bien sintetizado y liberado por los astrocitos
activados y microglia a travs de los hemichannels de uniones
intercelulares (Takeuchi et al., 2006). El mantenimiento de un nivel
mnimo de glutamato es crtica para la funcin neuronal normal despus
de la lesin cerebral (Zlotnik et al., 2012).
la concentracin de glutamato fue significativamente alta en doble
hemorragia HSA ratas de da 1 a da 7 despus de la HSA,
especialmente en das 1, que tiene un papel importante en la muerte
neuronal (Wu et al., 2011). En la doble inyeccin HSA modelo de rata, un
nivel de aumento excesivo y prolongado de glutamato en el lquido
cefalorraqudeo y un nivel reducido de los transportadores de glutamato
GTs, incluyendo transportador de glutamato / aspartato, glutamato
transportador-1, y el portador de aminocidos excitadores 1 se observ
en el da 7, que estuvo acompaada de espesor de la pared de la arteria
basilar y la degeneracin neuronal en el hipocampo (Wu et al.,
2011). Adems, el efecto de toxicidad mediada por el glutamato incluye la
activacin excesiva del receptor de NMDA que lleva a masivo influjo de
Ca2 + y la posterior muerte celular por apoptosis y necrosis (Owens et
al., 1997). los receptores ionotrpicos de glutamato promueven una
afluencia excesiva de sodio con hinchazn celular concomitante y
edema. Se ha informado de que el antagonista del receptor de NMDA,
6CM5
felbamato, un mejor rendimiento neurolgico y limitado la disrupcin de la

BHE en un modelo de rata de inyeccin nica de HSA (Germano et al.,
2007).
Actualmente, se han explorado diversas estrategias para orientar el
glutamato, que incluyen la inhibicin de su sntesis, el bloqueo de su
liberacin desde los terminales presinpticos, antagonizar sus receptores
en el terminal postsinptica, y la aceleracin de su recaptacin de la
hendidura sinptica. eliminadores de glutamato de la sangre, el
oxalacetato y piruvato, han demostrado reducir eficazmente las
concentraciones de glutamato en la sangre, mejorar disrupcin de la
BHE, y mejorar los resultados neurolgicos despus de la HSA en ratas
(Boyko et al., 2012). Por lo tanto, la prevencin de la neurotoxicidad
inducida por el glutamato puede potencialmente mejorar los resultados
neurolgicos despus de la HSA. Sin embargo, hay que sealar que los
ensayos clnicos con antagonistas del receptor de NMDA despus del
accidente cerebrovascular isqumico no han cumplido con las
expectativas de los datos experimentales en animales, porque el bloqueo
de la transmisin sinptica mediada por el receptor NMDA dificulta la
supervivencia neuronal (Ikonomidou y Turski, 2002) .
3.1.3.2 Difusin cortical despolarizacin (CDS): El trmino
"despolarizacin propagacin cortical" se ha caracterizado por Arstides

Leo como una onda en la corteza del sistema nervioso central (Leao,
1947). Es una onda auto-propagacin de la despolarizacin neuronal y
glial, que viaja a una caracterstica 2-5 mm / min y puede ser inducida por
una variedad de estmulos nocivos (Somjen, 2001). Sin embargo, no se
origina de forma espontnea en el tejido cerebral normal. CDS por
completo casi se traduce en un desglose de los gradientes inicos y una
despolarizacin sostenida de impacto metablico individuo observado
como resultado de edema citotxico despus de la HSA (Canals et al,
2005;. Dijkhuizen et al., 1999; Dreier y col., 1998; Takano et al., 2007). La
magnitud de la CDS-indujo a los trastornos de la elctrica, inica, y
metablica es incluso mayor que las de la actividad ataque epilptico
(Dreier, 2011). Resultados de extension de la despolarizacion cortical en
la translocacin masiva de iones entre el intra y espacio extracelular, la
redistribucin de los neurotransmisores, las neuronas hinchazn, la
distorsin de las espinas dendrticas, ralentizando de potencial elctrico,
y el silenciamiento de la actividad elctrica (Dreier, 2011; Somjen,
2001). Adems, extension de la despolarizacion cortical est asociado
con la vasoconstriccin severa (Dreier et al., 1998). En condiciones
similares a las de la HSA, en la presencia de hemoglobina extravascular
6CM5
y elevada K extra-celular + o bajos de glucosa, extension de la

despolarizacion cortical causa una respuesta vascular que van desde
hiperemia a la hipoperfusin. La combinacin de las necesidades de
energa y el aumento de la disminucin de la FSC impuesta por la CDS
puede empeorar an ms la lesin neuronal (Strong et al., 2007). Por lo
tanto, la CDS representa un crculo elctrica entre intra y espacio
extracelular, y representa una alteracin bioqumica y morfolgica
despus de la HSA.
pruebas electrofisiolgicas inequvoca indica que la CDS se produce con
frecuencia en un entorno clnico despus de la HSA (Snchez-Porras et
al, 2013.): Durante los ltimos aos, varios estudios que utilizan bandas
de electrodos subdurales han confirmado la presencia de la CDS en la
corteza de los pacientes con HSA (Dreier y col, 2006;.. Schlenk et al,
2008). aplicacin Neocortical de una solucin que contiene hemoglobina
con una alta K + o un bajo nivel de glucosa activa extension de la
despolarizacion cortical (Dreier et al., 2000). Por lo tanto, la CDS puede
ser encendido por la actividad neuronal intensa que resulta en aumentos
de neurotransmisores K + extracelular y excitadores.
In vivo, el no competitivo antagonista de receptor de NMDA MK-801
inhibe la propagacin de extension de la despolarizacion cortical en
condiciones fisiolgicas, pero una lnea de base elevado [K +] o reducen
la eficacia de MK-801 en la despolarizacin (Petzold et al.,
2005b). Adems, los antagonistas de los canales NMDA o los canales de
Na + dependientes de voltaje o ciertos tipos de canales de Ca2 + pueden
posponer o mitigar los CDS (Addae et al., 2011). La reciente
demostracin de que la HSA est asociada con las ondas de extension
de la despolarizacion cortical ha revelado otro mecanismo potencial para
DCI despus de la HSA (SanchezPorras et al., 2013).
En vista de su experimental y evidencia clnica, Dreier y col. propuso que
agrupan extension de la despolarizacion cortical con perodos
prolongados de depresin es un indicador temprano del comienzo del
deterioro neurolgico retrasado despus de la HSA (Dreier y col, 1998;..
Dreier y col, 2006). Sin embargo, en la actualidad una cuestin
importante es si la CDS es un posible nuevo culpable de la DCI, lo que
requerira una comprensin ms completa de la CDS despus de la
HSA. Si extension de la despolarizacion cortical es una manifestacin
temprana de la disfuncin neuronal reversibles despus de la HSA, a
continuacin, las terapias que suprimen la CDS pueden conducir a una
disminucin de la DCI y, finalmente, mejorar los resultados clnicos. Sin
embargo, si la CDS se manifiesta slo como una falla metablica
6CM5
terminal, entonces los tratamientos dirigidos extension de la

despolarizacion cortical no puede reactivar el tejido cerebral ya destinado
a morir.
3.1.3.3 Ion Ion y cambiar de canal: Aproximadamente el 20%
de metabolismo en reposo del cuerpo es consumido por el cerebro para

establecer los gradientes inicos (Mies y Paschen, 1984). Varios canales
inicos diferentes se expresan en miocitos cerebrovasculares, incluidos
los de potasio, sodio, calcio, y a menudo ignorados aniones,
especficamente, cloruro. Los miocitos de control de la autorregulacin
cerebral. Ms especficamente, regulan el potencial de reposo de la
membrana, el dimetro vascular, y el tono vascular. Distribucin inica en
la expresin canal de espacio y de iones intra y extracelular en el cerebro
es rpida y severamente afectada despus de la HSA, que de ese modo
promueve una alteracin en la actividad elctrica (Kamp et al., 2012).
3.1.3.3.1 El potasio (K +) y sus canales: Un alto nivel de K
+ srico se ha detectado despus de la HSA y esto vara segn el sexo

(Fukui et al., 2004). K + puede ser liberado en el LCR desde el cogulo
de sangre en el espacio subaracnoideo debido a una disminucin de la
actividad de la bomba de sodio. Microtrombosis, los digitlicos
endgenas similares, as como la activacin de K + neuronal canales
juegan un papel clave en el aumento de K + basal despus de la HSA
(Dreier y col., 2000). Hemoglobina subaracnoidea combinado con una
alta concentracin de K + causa la constriccin generalizada de las
arterias cerebrales y una disminucin en FSC, llevando eventualmente a
la necrosis celular en la corteza.Varios autores han hecho hincapi en el
papel de la prdida de K funcional dependiente de voltaje + canal (Kv) en
la constriccin arterial en modelos HSA de doble inyeccin para perros
(Jahromi et al, 2008;. Weyer et al., 2006). Por ejemplo, Kv1.5, Kv2.1 y
Kv2.2 transcripciones y los niveles de protena se redujeron en las
arterias basilares de los perros en respuesta a la HSA, lo que sugiere
que la disfuncin Kv contribuye a la patognesis del vasoespasmo
cerebral retardado despus de la HSA (Aihara et al., 2004;. Jahromi et al,
2008). Adems, Ishiguro et al. regulacin a la baja de la protena Kv1.5
demostrado en las arterias cerebrales de conejo despus de la
exposicin de la oxihemoglobina (Ishiguro et al., 2006). El estudio
tambin mostr que la supresin inducida por la oxihemoglobina de
canales Kv1.5 fue mediada por un aumento de la tirosina trfico
dependiente de la fosforilacin de los canales de la superficie de la clula
(Ishiguro et al., 2006). La manipulacin teraputica de los canales de K +
se ha intentado reducir el vasoespasmo despus de la HSA.El activador
6CM5
del canal de KATP, levcromakalim, o activador endgeno, la calcitonina

pptido relacionado con el gen, muestran relajacin vascular despus de
la HSA en perros, conejos y monos (Ahmad et al, 1996;.. Sugai et al.,
1999; Zuccarello et al, 1996). Sin embargo, no pudo atenuar
significativamente el vasoespasmo en un grado mayor que la
proporcionada por la atencin estndar en un ensayo clnico
multicntrico, simple ciego aleatorizado.
3.1.3.3.2 de sodio (Na +) y Sndromes Relacionados: La
hiponatremia, que puede ocurrir en el 10- 30% de los pacientes con HSA,
est fuertemente ligada a los resultados adversos y debe evitarse en
todas las vctimas de la HSA (Naval et al., 2006 ). Es un cambio
bioqumico temprana visto en pacientes con HSA que es difcil de
remediar (Berendes et al., 1997). Los pacientes con hiponatremia se
encuentran en mayor riesgo de desarrollar isquemia cerebral y de
miocardio y la mortalidad (Hasan y otros, 1990;.. Wijdicks et al, 1985). El
sndrome pierde sal cerebral (SPC) y la secrecin inadecuada de
hormonas antidiurtica (SIADH) se sugieren como los mecanismos que
subyacen a la hiponatremia inducida por hemorragia subaracnoidea
(Bruder et al., 2009), aunque sigue siendo objeto de debate (Benvenga,
2006).SPC est probablemente relacionado con el resultado de los
pacientes con hemorragia subaracnoidea grave, y puede ocurrir debido al
alto tono simptico, sndrome Hipoaldosteronismo hiperreninmico, y la
liberacin de pptidos natriurticos mejorado (Audibert et al.,
2009). Pptido natriurtico auricular (PNA) ha sido sugerido como un
factor causal en natriurtico. En el momento en que un paciente es
admitido, se han encontrado tanto PNA plasma y pptido natriurtico
cerebral (PNC) que aumentarse, mientras que los niveles en el LCR no
se vieron afectados (Espiner et al., 2002).
Kleindienst et al. lleg a la conclusin de que la PIC genera los SPC
diferidos, y la liberacin de ADH no media la natriuresis en un modelo de
rata de hemorragia subaracnoidea (Kleindienst et al., 2012). SIADH, la
etiologa ms frecuente de hiponatremia (Sherlock et al., 2006), es una
condicin en la cual el cuerpo produce exceso de hormonas antidiurtica
y se manifiesta clnicamente con la orina hipertnica, suero hipo-osmolar,
y euvolemia aparente y sin renal, suprarrenal o la glndula tiroides
trastornos (Kao et al., 2009). En un estudio de casos y nota retrospectiva
que consiste en 316 pacientes con HSA, Sherlock et al. encontr que
56,6% de los pacientes desarroll hiponatremia, que estaba relacionado
con SIADH (Sherlock et al., 2006).
6CM5
Para los mdicos, es importante distinguir entre las dos condiciones que
pueden dar cuenta de la hiponatremia despus de la HSA, debido a que
la estrategia de tratamiento se encuentra frente a las dos condiciones:
Deben restringir los lquidos y sodio en los casos de SPC, sino para
aumentar la ingesta de sodio para el SIADH. Muchos parmetros
bioqumicos son similares entre el SPC y el SIADH, y una hipersecrecin
de la hormona antidiurtica compensatorio para corregir deplecin de
volumen puede ocurrir con un SPC. El estado del volumen de sangre es
til para diferenciar entre estas dos situaciones; pacientes con SPC son
hipovolmico, pero los pacientes son o SIADH normovolmica o
hipervolemia (Audibert et al., 2009).
3.1.3.3.3 de calcio (Ca2 +) Canales y magnesio (Mg2 +): Ca2
+ es un cofactor en mltiples procesos intracelulares. La interrupcin de

Ca2 + intracelular regulacin y Ca2 + sobrecarga se ha planteado la
hiptesis de que desempear un papel importante en el proceso de
lesin de las clulas, lo que resulta en la vasoconstriccin y, a veces la
muerte celular tras la exposicin a la oxihemoglobina. En las clulas de
msculo liso vasculares cerebrales cultivadas de primates, un aumento
significativo en el libre intracelular de Ca2 + se observ tan pronto como
2 min despus de la aplicacin de la oxihemoglobina y permaneci
elevada de forma continua durante 7 d (Takanashi et al., 1992). Los
estudios in vivo sugieren que el Ca2 + intracelular comienza a aumentar
en una etapa muy temprana - tan pronto como 15 minutos despus de la
HSA (Ishiguro et al, 2008;.. Kohno et al, 1991; Meguro et al., 2001). (.
Takenaka et al, 1991a.; Takenaka et al, 1991b) endotelina y
oxihemoglobina, pero no la bilirrubina, inducidos aumentos dependientes
de la dosis agudas en Ca2 + intracelular concentracin en las clulas del
msculo liso vascular cultivadas. Se ha demostrado que hemolizado
liberado Ca2 + de retculo endoplsmico y promovido Ca2 + afluencia de
canales de tensin independiente de Ca2 + en las clulas endoteliales de
las arterias cerebrales (Zhang et al., 1996). Por otra parte, de tipo no L
canales de Ca2 + juegan un papel importante en el aumento de la
oxihemoglobina inducida en el Ca2 + intracelular para producir
vasoconstriccin aguda despus de la exposicin del recipiente a la
sangre (Takenaka et al., 1991a). Oxihemoglobina la exposicin a largo
plazo aument la expresin de los canales de calcio dependientes de
voltaje (VGCC), que apunta hacia un papel importante para VGCC en la
vasoconstriccin retardada despus de la HSA (Ishiguro et al., 2008).
Adems de VGCCs de tipo R, se ha demostrado que los componentes
de baja tensin-activado (de tipo T) canales Cav3.1 y Cav3.3 ser
6CM5
aumentado de manera significativa en la arteria basilar perro despus de

la HSA (Nikitina et al., 2010 ); sin embargo, el significado funcional de
este tipo de canal en HSA es una cuestin de debate (Cook et al.,
2012). Intracelular de Ca2 + se pueden activar endonucleasas
responsables de la escisin de ADN de doble cadena (Moss et al.,
1997). Adems, el aumento de Ca2 + intracelular puede desencadenar la
apoptosis de las clulas endoteliales y de msculo liso, que es uno de los
factores atribuidos a disrupcin de la BHE y vasoespasmo (Macdonald et
al, 1995;.. Zhang et al, 2013b;. Zhang et al, 2001).Adems, un defecto en
los mecanismos inicos que regulan Ca2 + permeabilidad en la
membrana del msculo liso despus de la HSA deteriora la relajacin del
msculo liso (Aihara et al., 2004).
Los tratamientos que se dirigen a Ca2 + desregulacin han sido
exploradas en estudios clnicos y preclnicos.En un modelo de la HSA,
glibenclamida, un antagonista selectivo del canal Sur1-NCCA-ATP,
atenuada varios efectos patolgicos asociados con la respuesta
inflamatoria en respuesta a la sangre extravasado (Simard y col, 2009;..
Simard et al, 2012b). El nimodipino, un antagonista de tipo L de Ca2 +
canal, es actualmente el nico agente farmacolgico que se ha
demostrado que mejora constantemente los resultados neurolgicos.Sin
embargo, no se ha encontrado para ser eficaz en ensayos clnicos de
vasoespasmo cerebral en pacientes con HSA (Dorhout Mees et al.,
2007).
Mg2 + es un antagonista fisiolgico de Ca2 +, que desempea un papel
crucial en el mantenimiento de la concentracin intracelular de Ca2
+. Adems, es neuroprotector y tiene un perfil clnico bien documentado
(McLean, 1994). El nivel total de Mg2 + en el suero normalmente se
mantuvo sin cambios, pero el nivel de biolgicamente activo libre
ionizado Mg2 + se redujo despus de una lesin cerebral traumtica
(Memon y col., 1995). Los diversos mecanismos de accin de Mg2 +
incluyen la reduccin de la liberacin de aminocidos excitadores, el
bloqueo de los canales de calcio de receptores y dependientes de voltaje
de NMDA-glutamato, la inhibicin de la agregacin plaquetaria, la
inhibicin de la endotelina-1 sntesis, vasodilatacin a travs de la
liberacin de xido ntrico endotelial ( NO), y aumento de la sntesis de la
prostaciclina de (Berthon et al, 2003;.. Nadler et al, 1987;. van den Bergh
et al, 2004; Yang et al, 2000)..Ambos estudios en animales y ensayos
clnicos piloto utilizando sulfato de magnesio han informado de las
tendencias hacia la mejora de los resultados (Mori et al., 2011, 2012). En
la Administracin campo de Stroke ensayo piloto Terapia-magnesio
6CM5
(FAST-MAG), la administracin prehospitalaria de magnesio es factible y

segura en pacientes con accidente cerebrovascular agudo de isquemia
(Ahorro et al., 2004). Por lo tanto, los resultados de la fase III FAST-MAG
son dignos de excepcin. Sin embargo, el sulfato de magnesio por va
intravenosa administrada despus de la HSA no mejor la evolucin
clnica de los pacientes en una fase 3 aleatorizado, doble ciego,
controlado con placebo y multicntrico (MASH-2 y Imash) (Dorhout Mees
y col, 2012;. Wong y col ., 2010). Del mismo modo, el sulfato de
magnesio intravenoso no benefici a los pacientes con accidente
cerebrovascular isqumico y hemorragia intracerebral en el magnesio
intravenoso en la eficacia en pinceladas agudas ensayo (IMGENES)
(Muir et al., 2004). Hay algunas razones posibles de los resultados
insatisfactorios del ensayo IMGENES. En primer lugar, las soluciones
de magnesio se administraron a la mediana de tiempo de 7 horas
despus del accidente cerebrovascular, lo que podra ser algo ms largo
que la ventana de tiempo corto. De hecho, slo el 3% de los participantes
recibieron el tratamiento a menos de 3 h de inicio del accidente
cerebrovascular. En segundo lugar, por desgracia, el juicio IMGENES
no midi la gravedad del accidente cerebrovascular inicial, que es el
factor pronstico ms importante para los resultados. Por ltimo, los
efectos perjudiciales del tratamiento de magnesio en algunos pacientes
pueden oscurecer los efectos beneficiosos en otros.
3.1.3.3.4 El cloruro (Cl-), un descuidado, pero importante,
de iones: La lesin del SNC por la HSA se traduce en una prdida de la
homeostasis inica que puede conducir a la muerte neuronal. Un

aumento en cationes intracelulares ha sido bien establecido, pero no
existen estudios sobre los cambios en aniones intracelulares despus de
la HSA (Galeffi et al., 2004). Un aumento de la concentracin intracelular
de Cl se ha observado en otras enfermedades del sistema nervioso
central, excepto la HSA, tales como la isquemia, convulsiones, trastornos
del desarrollo neurolgico, y el dolor (Ben-Ari et al, 2012;. Galeffi et al,
2004;.. Yeo et al, 2013 ; Zhang et al, 2013c).. Una de las principales
consecuencias de un aumento de la concentracin intracelular de Cl es
que se convierte en despolarizante GABA, que es normalmente de
hiperpolarizacin. Una prdida de la inhibicin GABA mediada puede
contribuir a la hiperexcitabilidad neuronal observada despus del
accidente cerebrovascular, lo que lleva a un dao neuronal (Gao et al,
1999;.. Urban et al, 1989; Zhang et al, 2013c.). El cotransportador de NaK-Cl y al cotransportador de K-Cl desempean un papel particularmente
importante en el control de la concentracin intracelular de Cl- (Ben-Ari et
6CM5
al., 2012). Por lo tanto, estos dos canales inicos se consideran nuevos
objetivos para el edema cerebral (Walcott et al., 2012).
Cl es un anin importante en el cerebro (Terry, 1994), pero a lo mejor de
nuestro conocimiento, no existen estudios sobre los cambios en el
cloruro y la expresin de su cotransportador de eventos fisiopatolgicos
de la HSA. Como se mencion anteriormente, un equilibrio en intracelular
Cl- es necesario para los efectos de hiperpolarizacin de GABAA en el
cerebro adulto. Es posible que la atenuacin de la concentracin
neuronal de Cl- post-HSA previene los efectos despolarizantes de
GABAA, lo que influye en la lesin cerebral secundaria. Se necesitan
ms estudios para explorar los cambios en intracelular de Cl y sus roles
funcionales en la muerte neuronal inducida por HSA, que pueden
proporcionar una nueva diana teraputica para el tratamiento de la HSA.
nucletido
activado por hiperpolarizacin / cclica (HCN) canales son importantes
reguladores de la excitabilidad neuronal y la actividad de red en una
variedad de enfermedades del sistema nervioso, tales como dolor
neuroptico, epilepsia, y HSA (Jung et al ., 2007; Tibbs et al, 2013).. Li et
al.encontraron que la hiperexcitabilidad neuronal inducida por la
oxihemoglobina fue mediada por HCN canales (Li et al., 2012). Una
observacin importante hecha en el estudio fue que las grabaciones de
clulas enteras en rodajas de cerebro de rata indicaron que la perfusin
de LCR sangrienta promovido hiperexcitabilidad neuronal y bloquearon
las corrientes de HCN en las neuronas piramidales CA1 por barrido no (Li
et al., 2012). Dada la evidencia de un posible papel en la HSA, estos
canales pueden surgir como una atractiva diana teraputica para atenuar
la disfuncin neurovascular despus de la HSA; Sin embargo, esto
requiere ms investigacin.
3.1.3.3.5
prometedor
canales
inicos: El
Otro canal de iones prometedora que merece investigacin adicional en

lo que respecta a la HSA es el receptor purinrgicos. eventos citotxicos
siguientes HSA, tales como la acumulacin extracelular de ATP, pueden
activar el receptor purinrgico para estimular la respuesta inmune innata
y apoptosis la muerte celular / pyroptotic como se ve en el ictus
isqumico y traumatismo del SNC (Burnstock et al, 2011;. Dahl y Keane,
2012 ). CSF Bloody provoca un fuerte aumento, transitorio de Ca2 +
mediante la activacin de los receptores P2 sensibles al ATP en cultivo
de astrocitos humanos (Kasseckert et al., 2013). Dependiendo del
esquema de activacin, in vivo receptores purinrgicos son canales de
cationes no selectivos (Locovei et al, 2006;.. Sperlagh et al, 2006). Estos
receptores resultan exclusivamente en la formacin de poros grandes de
6CM5
iones no selectivos, denominado pannexin (Locovei et al., 2007). Sobre

la base de las propiedades de estos receptores, la sealizacin
purinrgica puede ser un objetivo teraputico potencial para limitar la
distribucin de iones despus de la HSA.
3.1.4 Estrs Oxidativo
Una oportunidad para los radicales de oxgeno de intervencin reactiva

es un mediador clave de la patologa de la HSA. Montaje de datos es
compatible con la primera generacin de especies reactivas de oxgeno
(ROS) y el estrs oxidativo despus de una hemorragia
subaracnoidea. El ROS producidos incluyen el anin superxido (O 2 ),
el radical hidroxilo (OH ), perxido de hidrgeno (H2O2), NO y
peroxinitrato (ONOO- ) (Asano y Matsui, 1999; Ayer y Zhang, 2008;.
Gaetani et al, 1994; Lin et al, 2006;. Marzatico et al, 1993;.. Petzold et al,
2005a;. Schulz et al, 2000). El origen principal de ROS siguiente HSA es
la fuga de O2 de las mitocondrias interrumpido debido a una
perturbacin en la cadena de transporte de electrones, y de la autooxidacin de la hemoglobina sobre la lisis de los eritrocitos en el espacio
subaracnoideo (Asano, 1999; Marzatico et al, 1993;. Piantadosi y Zhang,
1996;. Sercombe et al, 2002). Otras fuentes de ROS incluyen el aumento
de la xido ntrico sintasa (NOS) (Ayer y Zhang, 2008; Sehba et al.,
2004a), la conversin de hipxico endotelial xantina deshidrogenasa en
xantina oxidasa, la peroxidacin lipdica (Schulz (Sermet et al., 2000) et
al., 2000), y una regulacin por incremento de NADPH oxidasa post-HSA
(Liu et al., 2007). Adems, los altos niveles de Ca2 +, Na +, y ADP en las
clulas daadas estimulan la produccin excesiva de ROS por las
mitocondrias (Martin et al, 2011;. Viola y Hool, 2013).
Hay varios sistemas antioxidantes enzimticos que se activan para
combatir la produccin de radicales libres durante el dao celular tpico
que se produce despus de la HSA. La superxido dismutasa (SOD),
glutatin peroxidasas, y la catalasa son los principales eliminadores
enzimticos en el tejido cerebral (Lewen et al., 2000). Sin embargo, los
niveles de estas enzimas antioxidantes endgenos que normalmente no
son adecuados para erradicar el exceso de formacin de radicales
libres. En ambos modelos experimentales y estudios clnicos, existe un
desequilibrio entre el sistema antioxidante intrnseca y la produccin de
ROS en el cerebro despus de la HSA (Gaetani et al, 1998a;. Kaynar et
al, 2005;. Marzatico et al, 1993;. Marzatico et al., 1998). Por lo tanto, el
estrs oxidativo se ha especulado a ser uno de los factores que
intervienen en el corto y largo plazo patognesis de la HSA (Asaeda et al,
2005;.. Liu et al, 2007;. Pyne-Geithman et al, 2009).
6CM5
Un gran nmero de estudios han proporcionado pruebas de que el estrs

oxidativo juega un papel importante en la lesin cerebral temprana
(Zhuang et al., 2012). Los estudios experimentales en ratas indican que
la actividad de los sistemas antioxidantes enzimticos y no enzimticos
(Cu-Zn y Mn SOD) disminuyeron 1 hora despus de la HSA y se mantuvo
as hasta 48 horas ms tarde (Marzatico et al., 1993). Los productos
metablicos de la peroxidacin de lpidos aumentaron 1-6 hr despus de
la HSA (Gaetani et al., 1990). Del mismo modo, en los seres humanos,
una disminucin en la capacidad antioxidante y un aumento en los
productos de peroxidacin de lpidos se encontraron dentro de 72 horas
despus de ictus y se correlacionaron bien con pobre estado clnico y
resultado final (Gaetani et al, 1997;. Gaetani et al, 1998a;. Hsieh et al,
2009;.. Kamezaki et al, 2002).El factor nuclear relacionada con E2 factor
2 / elemento antioxidante-respuesta (Nrf2 / ARE) va, una importante
defensa antioxidante (Zhang et al., 2013A), se activa en el cerebro
despus de la HSA, jugando un papel beneficioso en la lesin cerebral
temprana (Chen et al, 2011b;. Zhao y Aronowski, 2013).
ROS puede daar elementos de la unidad neurovascular mediante la
promocin de la peroxidacin lipdica, la degradacin de protenas, y
daos en el ADN (Ostrowski et al., 2006a). Algunas de las consecuencias
del estrs oxidativo despus de la HSA incluyen la neuroinflamacin, la
alteracin de la barrera hematoenceflica, y la produccin de
espasmgenos (Gaetani y otros, 1990;. Yun et al, 2013).. ROS
intracelular activar NF-kB regular al alza NOS 2 (Chen et al.,
2012). Adems, ROS puede activar las seales de apoptosis, incluyendo
p53, caspasa-3 y caspasa-9 para promover la muerte celular apopttica
(Lu et al., 2013). Overexpressing CuZn-SOD en ratones transgnicos
impedido la muerte celular apopttica (Matz et al., 2000), y redujo la
mortalidad a travs de la activacin de Akt / GSK3 beta de sealizacin
despus de la HSA de supervivencia (Endo et al., 2007).
vas teraputicas para reducir la lesin cerebral temprana y
vasoespasmo despus de la HSA por la orientacin estrs oxidativo han
sido exploradas. El tratamiento con hidrgeno, un gas medicinal utilizado
en estudios experimentales novedosos de la HSA, alivia el vasoespasmo
lesin cerebral temprana y disminuyendo el dao oxidativo inducido por
el estrs (Hong et al, 2012;. Zhan et al, 2012).. Hiperbrico suprimido
oxgeno NADPH oxidasa y el nivel de estrs oxidativo en los tejidos
cerebrales a las 24 horas despus de la HSA (Ostrowski et al.,
2006b). Aunque antioxidantes sistmicos mostraron un xito
considerable en la prevencin del estrs oxidativo y la disminucin de
6CM5
vasoespasmo en HSA experimental, ha habido poco xito en la

traduccin de este enfoque en los ensayos clnicos (Germano et al,
1998;.. Zhang et al, 2010). Adems, el estrs oxidativo parece ocurrir
poco despus de la HSA; por lo tanto, una ventana teraputica eficaz es
el mayor desafo para la traduccin clnica. Es posible que se puede
producir el dao causado por los radicales libres, incluso antes de que un
paciente puede recibir un tratamiento eficaz (Haley et al, 1997;.. Kassell
et al, 1996; Lanzino y Kassell, 1999;. Lanzino et al, 1999), que es una
posible explicacin de por qu los ensayos clnicos de eliminadores de
radicales libres han fracasado.
3.1.5 La inflamacin
Un rea prometedora de la investigacin de nuevos tratamientos-Un

cuerpo creciente de investigaciones sugiere que muchos componentes
de la respuesta inflamatoria contribuyen a la progresin de una lesin
despus de un aneurisma se rompe. Microglias son las personas
inmunocompetentes residentes y clulas fagocticas en el SNC, que
desempean un papel crucial en la neuroinflamacin (Kim et al, 2013;..
Xiao et al, 2013). Similar a microglias, los astrocitos son capaces de
sintetizar y secretar factores inflamatorios, tales como citocinas y
quimiocinas (Hutchison et al., 2013). La literatura existente proporciona
evidencia de que una variedad de factores que estn relacionados con el
desarrollo de lesiones inflamatorias. Se hace hincapi en la lesin
cerebral mediada por las clulas inflamatorias, que proliferan en
respuesta a la secrecin de citoquinas a partir de leucocitos y clulas
gliales, que en s es en respuesta a las propiedades radicalinducing libres
de hemoglobina extravascular en el espacio subaracnoideo.
una variedad de citoquinas
inflamatorias, incluyendo la interleucina (IL) -1, IL-1, IL-6, IL-8 y factor
de necrosis tumoral (TNF) -, se ha demostrado estar fuertemente
asociado con el cerebro lesiones en los pacientes y los animales
despus de la HSA (Gaetani et al, 1998b;.. Greenhalgh et al, 2012;.
Larysz-Brysz et al, 2012). Cuadro de grupo de alta movilidad 1, un
potente mediador proinflamatorio, se increment despus de la HSA y se
ha propuesto ser una herramienta til y complementaria para predecir el
resultado funcional y la mortalidad despus de la HSA (Zhu et al.,
2012).Adems, los datos convincentes implican citocinas en el desarrollo
y mantenimiento de lesin neurovascular.IL-1, IL-6, y metaloproteinasas
de matriz (MMP) -9 expresiones fueron elevados en el tiempo. Ellos
mostraron un incremento temprano a las 6 horas, y un pico a finales
entre 48-72 horas, despus de la HSA en las arterias cerebrales. Esto
3.1.5.1
Las
citoquinas :
6CM5
ocurri a travs de la activacin temprana de la protena quinasa

activada por mitgeno quinasa (MEK) - quinasa 1/2 (2 ERK1 /) va
extracelular regulada por seales (maddahi et al, 2012).. Se observ una
diferencia significativa en la expresin de mRNA de IL-1, IL-6 e IL-8 en
la arteria basilar canina en el transcurso de das despus de la HSA, con
la expresin mxima durante el pico de vasoespasmo (Aihara et al., 2001
).
Adems, el papel de NF-kappa B, un regulador clave de la transcripcin
de genes inflamatorios, ha sido estudiado minuciosamente despus de la
HSA. Usted et al. ha demostrado recientemente que el activado de NFkappa B en las neuronas juega un papel importante en la regulacin de la
expresin de genes inflamatorios en el cerebro y en ltima instancia
contribuye a la lesin cerebral retardada despus de la HSA (Usted et al.,
2013).
Una serie de estrategias anti-inflamatorias han sido utilizados para
reducir la inflamacin despus de la HSA.Pirrolidina ditiocarbamato, un
inhibidor de NF-kappa B, reduce los niveles de TNF- e IL-1 mRNA 5 d
despus de la HSA en un modelo de conejo y de este modo suprime la
respuesta inflamatoria post-HSA (Usted et al., 2013). La neutralizacin de
IL-1 por un anticuerpo anti-rata result en una disminucin significativa
tanto de la endotelina-1 y TNF-, pero no de IL-6, en la sangre perifrica
(Larysz-Brysz et al., 2012). Adems, la inhibicin de IL-1 por su
antagonista farmacolgico atenuada lesin cerebral temprana a travs de
la inhibicin de la quinasa c-Jun N-terminal (JNK) la induccin mediada
por la MMP-9 y la consiguiente conservacin de la protena de unin
zonula occludens-1 apretados despus de la HSA (Sozen et al.,
2009). Por lo tanto, una novela, seguro y eficaz anti inflamatorio podra
ser una estrategia prometedora para mejorar el resultado de los
pacientes con HSA (Sercombe et al., 2002).
3.1.5.2 Las quimiocinas: Las quimioquinas son una clase de
pequeas citoquinas o protenas de sealizacin que inducen la

migracin de la sangre cerca transmitidas por las clulas inflamatorias
hacia la fuente (Lakhan et al, 2009; Li y Ransohoff, 2008; Reaux-Le
Goazigo et al,.. 2013). En consecuencia, estas molculas desempean
un papel importante en el reclutamiento de clulas en los procesos
inflamatorios
perjudiciales
despus
del
accidente
cerebrovascular. Tambin estn implicados en comunicacin de clula a
clula (Hughes et al, 2002;. Kim et al., 1995).
6CM5
La expresin de quimioquinas, tales como protena quimiotctica de

monocitos-1 (MCP-1) (Wang et al., 2011), quimiocina (motivo CC) ligando
5 (CCL5) (Smithason et al., 2012), y quimioquinas (CX-C motivo) ligando
1 (CXCL1), estn fuertemente upregulated en la corteza despus de la
HSA. La elevacin de las quimioquinas CCL5 y CXCL1 fueron suprimidos
en ratones con deplecin de clulas mieloide despus de la HSA
(Smithason et al., 2012). El nivel de MCP-1 se aument en un curso
paralelo tiempo para el desarrollo del vasoespasmo cerebral en un
estudio clnico prospectivo (Kim et al., 2008). Estos hallazgos sugieren
que la administracin de antagonistas especficos de MCP-1 podra
prevenir el vasoespasmo cerebral y mejorar la mala evolucin causada
por hemorragia subaracnoidea (Lu et al., 2009). Tambin implica que el
suero de MCP-1 podra ser un posible marcador biolgico para la HSA.
Otro informe que evalu la respuesta cerebral humano de la
neurotrofinas fibroblastos factor de crecimiento-2 (FGF2) despus de
HSA muestra que FGF2 alcanz su punto mximo 2 das despus de la
HSA. Este estudio tambin identific los posibles valores de umbral para
la quimiocina para servir como un indicador de seguimiento en la unidad
de cuidados intensivos de neurociruga (Mellergard et al., 2010). En
conclusin, las quimioquinas son una familia fascinante de mediadores
peptdicos que contribuyen a la neurona-neurona, gla-gla, o las
comunicaciones neurona-gla pertinentes a la HSA y que son posibles
objetivos para el desarrollo de nuevos enfoques teraputicos para la
HSA.
3.1.5.3 molculas de adhesin celular: Montaje evidencia
muestra que la interaccin leukocyteendothelial ejerce un efecto crucial

en la patognesis de la HSA. Recuento elevado de leucocitos se ha
informado a aumentar el riesgo de experimentar sntomas de
vasoespasmo, y que estaba estrechamente asociado con una tasa de
90% de los pobres resultados. Las molculas de adhesin son
importantes mediadores de la inflamacin despus del accidente
cerebrovascular, y, esencialmente, ayudan a las clulas se adhieren entre
s o a su entorno. Son protenas localizadas en la superficie de clulas
que incluyen la superfamilia de inmunoglobulinas, integrinas, cadherinas,
selectinas y, todos los cuales se han detectado en pacientes con
HSA. Estas molculas de adhesin son bien conocidos para mediar
captura endotelial, la adhesin, la extravasacin de los leucocitos, y la
captacin de la zona de la lesin (Chaichana et al, 2010;.. Polin et al,
1998;. Yang et al, 2012).
6CM5
Los estudios han demostrado que los niveles de las formas solubles de
E-selectina, molcula de adhesin intercelular-1 de adhesin celular
vascular (ICAM-1), y la molcula-1 (VCAM-1) fueron significativamente
elevados en el LCR y el suero de los pacientes despus de la HSA como
en comparacin con los controles normales (Kubo et al., 2008). ICAM-1
est fuertemente glicosilada y posee sitios de unin para un nmero de
ligandos asociados al sistema inmune. ICAM-1 se une a LFA-1 (linfocitos
FunctionAssociated Antgeno-1), un receptor de glicoprotena que se
encuentra en la superficie de los leucocitos (Marlin y Springer,
1987).Cuando se activa, los leucocitos se unen a las clulas endoteliales
a travs de ICAM-1 / LFA-1 y luego transmigrar en el tejido cerebral a
travs del endotelio vascular (Yang et al., 2006).
E-selectina y P-selectina tambin pueden desempear un papel
importante en la mediacin de la inflamacin inducida por HSA. Se
observ un marcado aumento en la concentracin de E-selectina, tanto
en el CSF y suero de pacientes con HSA en comparacin con el control
(Tanriverdi et al., 2005). Fue especialmente alta en los pacientes que
posteriormente desarrollaron moderada a severa vasoespasmo (Polin et
al., 1998).Adems, se ha informado de que el anticuerpo monoclonal
contra la E-selectina tiene un efecto teraputico similar a la del
anticuerpo anti-ICAM-1 en trminos de atenuacin de la lesin vascular
despus de la HSA (Lin et al., 2005). Un nivel srico elevado de
neutrfilos P-selectina glicoprotena ligando-1 en el momento de la
admisin sugiere una inminente DCI en pacientes con HSA por
aneurisma (Yang et al., 2012).
Adems, un nuevo objetivo para la HSA es la molcula de adhesin
protena de adhesin vascular 1 (VAP-1), un nuevo tipo de molcula de
adhesin con la actividad de la monoamino oxidasas sensible a
semicarbazida.La evidencia creciente sugiere que la VAP-1 es una
glicoprotena endotelial inflamacin-inducible. La expresin y el papel de
la VAP-1 se ha explorado en pacientes y modelos animales de accidente
cerebrovascular (Airas et al, 2008;. Ma et al., 2011). Sin embargo, no
existen estudios que exploran el papel de la VAP-1 en la HSA, que tiene
el potencial de ser un objetivo de inters farmacutico.
3.1.5.4
inflamosomas:
un
mediador
inflamatorio
Emergentes: El dominio de unin a nucletidos, repeticin rica en leucina
que contiene (NLR) ha recibido recientemente la atencin debido a su

papel en la regulacin inmune innata y la vinculacin gentica heredada
a humano sndromes autoinflammatory (Jha y Ting, 2009) . Inflamasoma
complejos que se ensamblan en respuesta a las seales de peligro
6CM5
conducen a la autoactivacin de la procaspasa-1, que a su vez activa la

proIL-1 / IL-18 (Deroide et al, 2013;.. Lippai et al, 2013). Puesto que hay
ms de 20 miembros de NLR, el siguiente paso sera identificar cul de
los inflamosomas estn involucrados en la patologa de la
HSA. Comprensin de las vas inflamosoma pueden proporcionar
informacin sobre el desarrollo de la neuroinflamacin despus de la
HSA.
3.1.6 La apoptosis
Un objetivo en el futuro de Intervencin Teraputica-La apoptosis es un

proceso potencialmente reversible que se caracteriza por la muerte
celular programada dependiente de la energa para disponer de clulas
redundantes (Taylor et al., 2008). La apoptosis despus de la HSA puede
ser causada por elevacin de la PIC, la neurotoxicidad de los
componentes de degradacin en la sangre, isquemia y reperfusin, as
como por vasoespasmo aguda (Bederson et al, 1998;. Matz et al.,
2001). Incluso una breve insulto cerebro es suficiente para desencadenar
acontecimientos celulares complejas que posteriormente pueden
conducir a la muerte celular apopttica progresiva.
La apoptosis se identific por primera vez en un paciente que muri de
vasoespasmo cerebral inducido por hemorragia subaracnoidea (Zubkov
et al., 2000). Un nmero de estudios han puesto de manifiesto ya que las
vas de apoptosis y cascadas dentro de la cortical, subcortical o las
neuronas del hipocampo, el endotelio y clulas vasculares despus de la
aparicin de la HSA (Ostrowski et al., 2006a). Un nmero de vas de
apoptosis intrnsecos y extrnsecos se activan despus de la HSA,
incluyendo la va del receptor de muerte, las vas dependiente de
caspasa y -independiente, as como la va mitocondrial (Cahill et al,
2006;. Cheng et al, 2009;. Endo et al, 2007;.. Hasegawa et al, 2011b).
3.1.6.1 Apoptosis en Neuronal Cells: Si el sangrado inicial
siguiente HSA es suficientemente grave como para bloquear el flujo

sanguneo en el cerebro, como en el caso de un derrame cerebral global,
es poco probable que el tejido cerebral sobrevivir. La apoptosis podra
desempear un papel importante en la patologa de la HSA, y la
apoptosis neuronal puede ocurrir despus de la HSA (Cahill et al.,
2006). Matz et al. inyectada hemolizado en el espacio subaracnoideo y
luego observaron clulas apoptticas en el neocrtex ms cercano al
sitio de la inyeccin (Matz et al., 2001). En un modelo de rata perforacin
endovascular de HSA, los cambios patolgicos de la apoptosis se
observaron en la mayora de regiones del cerebro, sobre todo en la
6CM5
corteza cerebral y el hipocampo basal (Park et al., 2004). La caspasa-3 y

las clulas apoptticas estaban presentes no slo en la corteza cerebral
basal, que se expuso a CSF con sangre, sino que tambin eran
evidentes en el giro dentado del hipocampo y la regin CA1, que es la
regin ms vulnerable a los daos. Adems, las protenas relacionadas
con la apoptosis, incluyendo el factor inductor de apoptosis, el citocromo
C, P53, y las caspasas, se han demostrado para ser activado despus de
la HSA (Simard et al, 2012a;. Yuksel et al, 2012).. Estrs del retculo
endoplasmtico tambin se ha implicado en la orquestacin de apoptosis
neuronal a travs de C / EBP protena homloga (CHOP) en respuesta a
HSA (He et al., 2012a).
El papel de las quinasas activadas por mitgenos (MAPKs de protenas),
incluyendo ERK1 / 2, JNK, y p38, en la apoptosis inducida lesin cerebral
temprana ha sido estudiada. JNK y p38 se activan en respuesta a
cascadas apoptticas (Hasegawa et al., 2011b), mientras que ERK1 / 2
se redujo significativamente en el giro dentado, pero no en la corteza o el
hipocampo (Lin et al., 2009). Yatsushige et al. demostraron la muerte
programada neuronal fue mediada a travs de la activacin de la va JNK
/ c-Jun (Yatsushige et al., 2007). MAPKs alterar tanto una variedad de
protenas pro-apoptticos, incluyendo c-Jun, p53, BIM, y bax, y las
protenas anti-apoptticas, tales como Bcl-2 y Bcl-xl siguientes HSA. Por
otra parte, la familia de receptores "quinasa relacionada tropomiosina" se
asocia generalmente con la supervivencia celular, la diferenciacin y la
apoptosis (Boulle et al., 2012). La preservacin de la relacionada con la
tropomiosina-quinasa B de sealizacin por ortovanadato de sodio
atena la apoptosis neuronal despus de la HSA (Hasegawa et al.,
2011a).
Akt, una serina / treonina quinasa, es una de las claves molculas aguas
abajo de fosfoinostido 3-quinasa, que media un efecto protector contra la
apoptosis neuronal y vasoespasmo despus de la HSA de sealizacin
anti-apoptticas (Duris et al, 2011;.. Endo et al, 2006;. Sugawara et al,
2008; Zhuang y otros, 2011).. Una elevada expresin de fosfo-Akt y fosfoGSK3was describe en el tejido cerebral despus de la HSA, pero no fue
suficiente para proteger al cerebro. La administracin de agentes
farmacolgicos, tales como el agonista nicotnico 7 receptor de
acetilcolina y la simvastatina, el aumento de p-Akt y p-GSK3 y la
apoptosis neuronal atenuada (Cheng et al, 2010;.. Duris et al,
2011). Recientemente los estudios han demostrado que los frmacos
anti-apoptticos mejoran los resultados negativos despus de la HSA en
modelos animales (Zhou et al, 2004;. Zubkov et al., 2002). Actuales
6CM5
terapias anti-apoptticos de la HSA se centran en la va MAPK (Cahill et

al, 2007;.. Suzuki et al, 2010b), el gen supresor tumoral p53 (Chen et al,
2011a;. Li et al., 2010), y la hipoxia factor-1 de inducible (HIF-1) genes
diana. Adicionalmente,
la
administracin
de
clulas
madre
mesenquimales intravenosa in vivo proporciona efectos neuroprotectores
por mejorar la apoptosis de clulas neuronales en modelos animales
HSA (Khalili et al., 2012).
3.1.6.2 La apoptosis en las clulas endoteliales y barrera
hematoenceflica
(BHE)
Interrupcin: En
condiciones fisiolgicas
normales, la BHE permisos de slo agua, iones, pequeas molculas

lipoflicas, y un nmero limitado de nutrientes transportados a travs de
transcitosis mediada por receptor (es decir, glucosa, algunos
aminocidos, heparina y transferrina) para entrar en el cerebro
(Broadwell y col., 1996). Macromolculas Plasma-cargo y se evita la
mayora de los elementos celulares de cruzar la BHE debido a las clulas
endoteliales de tipo continuo y los complejos de unin que mantienen la
integridad de la BHE. Un notable aumento de la permeabilidad capilar se
produce en una etapa muy aguda despus de la HSA experimental
(Peterson et al., 1990). El aumento de la extravasacin del colorante azul
de Evans en el hemisferio ipsilateral se produjo tan pronto como 3 horas
despus de la HSA en ratas, con una extravasacin mxima a las 48 h
(Doczi et al, 1986a;.. Doczi et al, 1986b). Una diferencia en la alteracin
de la barrera de los vasos situados intraparenquimatosas de proximal a
distal a cogulos cisternal se detect despus de HSA en conejos
(Johshita et al., 1990). Deterioro temprano de la BHE contribuye a edema
vasognico, lo que resulta en la expansin de volumen del cerebro y
prolonga la elevacin PIC despus de la HSA.
Las clulas endoteliales son un componente importante de la
acreditacin y esencial para el mantenimiento de la integridad de la
barrera hematoenceflica. Apopttica de la muerte de las clulas
endoteliales puede conducir a la destruccin de la acreditacin y expone
directamente a las clulas del msculo liso de los componentes
sanguneos dainos que en ltima instancia pueden empeorar las
consecuencias de la HSA.Zubkov et al. introdujo el concepto de la
apoptosis de las clulas endoteliales cerebrales en relacin con un
vasoespasmo cerebral retardado en un paciente con HSA (Zubkov et al.,
2000). apoptosis temprana de las clulas endoteliales puede provocar,
agravar, y mantener el vasoespasmo cerebral retardado (Chen et al,
2008;. Zubkov et al., 2001). El mecanismo de la apoptosis en las clulas
endoteliales implica el receptor-1 de TNF- y los caspasa-8 y la caspasa-
6CM5
3 vas. La caspasa-3 de activacin y la fragmentacin del ADN en las

clulas endoteliales se inicia dentro de 10 min de HSA (Friedrich et al.,
2012b). Adems, upregulated modulacin p53 de apoptosis inducida por
apoptosis de las clulas endoteliales microvasculares en el hipocampo
puede jugar un papel importante en la ruptura de la BHE que se produce
despus de la HSA (Yan et al., 2011).
Una variedad de estrategias anti-apoptticos han mostrado resultados
favorables en el tratamiento de la apoptosis endotelial despus de la
HSA. Los efectos beneficiosos se han reportado en la inhibicin de la
actividad de la caspasa en las clulas endoteliales despus de la HSA
(Gules et al., 2003), y los inhibidores de caspasas tambin pueden tener
un papel potencial en el tratamiento del vasoespasmo cerebral (Zhou et
al., 2004). Por ejemplo, CHOP siRNA redujo la sealizacin de apoptosis
efectores, BIM y la caspasa-3, para mejorar lesin cerebral
temprana. Adems, la inhibicin de CHOP combate eficazmente los
mecanismos apoptticos de vasoespasmo cerebral fijado en el endotelio
de la arteria basilar (He et al., 2012b). El efecto beneficioso de la
eritropoyetina humana recombinante en vasoespasmo despus de HSA
puede estar relacionada con sus efectos anti-apoptticos de las clulas
endoteliales en las arterias basilares, mediada en parte por el transductor
JAK2 / seal y activador de la va de sealizacin de la transcripcin
(Chen et al. , 2009). El tratamiento con antioxidantes tales como cido
alfa-lipoico atenu la gravedad de la apoptosis endotelial (Erdi et al.,
2011).
3.1.7 La autofagia: un nuevo jugador en lesin cerebral temprana
-autofagia es un proceso celular que causa la degradacin de las

protenas y orgnulos de larga vida y reciclaje de los constituyentes
celulares para asegurar la supervivencia celular. Desempea un papel en
la regulacin del volumen de negocio de los constituyentes celulares, que
desempea un papel en la mediacin en la homeostasis celular. La
autofagia ha sido reconocida recientemente como una forma de muerte
celular que se produce despus de la HSA, al igual que la apoptosis y
necrosis. De hecho, Lee et al. identificado la muerte de las neuronas de
la autofagia como la tercera va de la muerte celular despus de la HSA
(Lee et al., 2009a).
Hasta la fecha, la autofagia se ha estudiado ampliamente en el accidente
cerebrovascular, pero slo en un grado limitado en la HSA. En HSA
experimental, se encontr que la autofagia para ser activado en las
neuronas tan pronto como 6 horas despus de la HSA experimental
(Zhao et al., 2013). Por otra parte, la conversin de la cadena ligera-3 I-3
6CM5
de cadena ligera II y la expresin de beclin-1 aument significativamente,

lo que sugiere que la autofagia se activa durante la lesin cerebral
temprana (Lee et al, 2009a;. Zhao et al, 2013).. Sin embargo, sigue
siendo una cuestin abierta en cuanto a si la activacin de la autofagia es
un inductor de la muerte como parte de la respuesta nociva o un tapn
de la muerte como parte de una respuesta neuroprotector endgeno
(Carloni et al, 2008;.. Wen et al, 2008).
Despus se demostr una interaccin entre la apoptosis y la autofagia, la
rapamicina y la simvastatina se probaron y se muestran para inhibir la
apoptosis mediante la activacin de post-HSA autofagia (Zhao et al.,
2013). A la inversa, insulto isqumico desencadena la autofagia, y por lo
tanto un mecanismo de autofagia puede contribuir a la lesin neuronal
despus de la isquemia cerebral (Wen et al., 2008). Cuando la autofagia
fue inhibida por 3-metiladenina y Wortmann en ratas con HSA, la
apoptosis neuronal se incrementaron y se deterior la funcin
neurolgica. El edema cerebral y la alteracin de la barrera
hematoenceflica se agravaron an ms, lo que sugiere que la autofagia
puede tener un efecto beneficioso (Jing et al, 2012;. Wang et al,
2012).. Sin embargo, el papel preciso de la autofagia en la patognesis
siguiendo la HSA es requiere ms investigacin, al igual que en otras
enfermedades del SNC.
A continuacin, la diafona entre la autofagia (auto-alimentacin) y la
apoptosis (auto-asesinato) merece la imaginacin de los cientficos con
accidente cerebrovascular.
3.1.8 Necrosis
Un celular no regulado Muerte-HSA activa simultneamente ambas vas

apoptticas y necrticas. La apoptosis y la necrosis pueden ser
diferenciados de acuerdo a las diferencias morfolgicas y bioqumicas,
especialmente en disrupcin de la membrana antes de tiempo. el
conocimiento convencional clasifica la necrosis ser un modo accidental e
incontrolada de la muerte celular, caracterizada por la inflamacin de los
orgnulos, aumento del volumen celular, la prdida de la integridad de la
membrana temprana, y el colapso celular. En la actualidad, se observa
necrosis de contribuir a una amplia gama de formas patolgicas de
muerte celular despus de la HSA. Sin embargo, se han hecho pocos
esfuerzos de investigacin para eliminar la necrosis despus de la HSA,
posiblemente debido a la creencia generalizada en su forma no
regulada. Un estudio usando clulas cultivadas mostraron una necrosis
inducida por la alta concentracin de oxihemoglobina en clulas de
6CM5
msculo liso de aorta, lo que sugiere necrosis contribuye a los cambios

de la pared vascular despus de la HSA (Ogihara et al.,
2001). Oxihemoglobina tambin ejerce un efecto necrtico en astrocitos
cultivados (Rollins et al., 2002). Teniendo en cuenta la discrepancia entre
los estudios in vitro e in vivo, experimentos HSA animales deben llevar a
cabo. Despus de superfusin continuo con CSF artificial que contiene
hemoglobina, necrosis fue inducida en reas focales de la corteza (Dreier
et al., 2000). Adems, los niveles de factor de necrosis tumoral estn
elevados despus de la HSA, que puede conducir a la necrosis (Lin et
al., 2004). necrosis neuronal comenz muy temprano en modelos de rata
HSA (Friedrich et al., 2012b). Algunos mecanismos son responsables de
la necrosis inducida por la HSA. deplecin de ATP es un desencadenante
inicial en la muerte celular necrtica inducida por la HSA. Los otros
posibles candidatos son el calcio y ROS. ROS estimula el estrs
oxidativo que daa los lpidos, protenas y ADN, que posteriormente
conducen a la disfuncin mitocondrial, el balance de la desregulacin de
iones, rpida prdida de integridad de la membrana, y finalmente
necrosis. los niveles de calcio citoslico elevados resultan en la
sobrecarga de calcio mitocondrial y la activacin de proteasas y
fosfolipasas dependientes de calcio, que desencadenan necrosis. CSF
con sangre de pacientes hemorrgicos causa necrosis en los astrocitos
humanos cultivados mediante el aumento de los niveles de calcio. Un
antagonista de los receptores P2 sensibles al ATP inhibe el pico
sangrienta CSF inducida por calcio y la consiguiente necrosis
(Kasseckert et al., 2013).
Recientemente, los estudios revelaron la acumulacin de necrosis podra
ser un proceso programado como apoptosis, que desafi la visin
tradicional de la necrosis. Una nueva forma de no-apopttica celular
desaparicin de la caspasa-independiente, denominado como
necroptosis, ha atrado la atencin en el SNC (Fricker et al.,
2013). Nuestro siguiente paso es evaluar si necroptosis es una nueva va
de muerte despus de la HSA.
3.1.9 Edema Cerebral
Un importante contribuyente a la pobre resultados- edema cerebral global
es una caracterstica comn e importante de la HSA tanto experimental y

clnica (Altay et al, 2012b;. Westermaier et al, 2012).. Es evidente en 68% de los pacientes en la admisin y se desarrolla en un 12% adicional
sobre la primera 6 d, segn la evaluacin de la tomografa computarizada
(Claassen et al, 2002;. Kassell et al., 1990). Se han caracterizado cuatro
tipos de edema cerebral: vasognico, citotxico, osmtica, e
6CM5
intersticial. En HSA, edema cerebral que se desarrolla poco despus de

la hemorragia inicial podra ser clasificado principalmente como un
componente citotxico vasognico y secundaria primaria (Barry et al.,
2012). Edema cerebral global despus de la HSA refleja la interrupcin
de la BHE debido a la apoptosis de las clulas endoteliales, la
degradacin de la basal-lmina por proteasas, reaccin inflamatoria
difusa o efectos neurotxicos de la sangre y sus productos de
degradacin, lesin isqumica debido a la parada circulatoria cerebral
ictal transitoria, autorregulacin anormal debido al dao microvascular, o
disfuncin de los centros vasomotores situados en el tronco cerebral
(Claassen et al, 2002;.. Mantenga et al, 2005;. Sehba et al, 2007).
En estudios experimentales, edema cerebral histricamente se ha
cuantificado como un cambio en el porcentaje de contenido de agua en el
cerebro (es decir, contenido de agua dividido por el peso en hmedo)
(Adachi y Feigin, 1966). Sin embargo, de que la medicin puede estar
influenciado por las capacidades tcnicas del investigador y por otras
condiciones, tales como temperatura ambiente, humedad y flujo de
aire.Por lo tanto, si no se mide cuidadosamente, el nmero puede, ser
engaosos como "pequeos" cambios en el contenido en porcentaje de
agua en realidad reflejan cambios mucho mayores en edema
cerebral. Por lo tanto, la temperatura y humedad constante son
necesarios cuando la medicin de edema cerebral utilizando el mtodo
seco / hmedo. Por otra parte, algunos investigadores han sugerido
incluso que sera valioso para encontrar una nueva ecuacin que podra
reflejar mejor el impacto del edema despus de la HSA (Mantenga et al.,
2012). Hasta entonces, se recomienda que los investigadores miden la
inflamacin del cerebro mediante tcnicas de imagen, como la
tomografa computarizada y la resonancia magntica, o por
conductividad trmica (Keric et al, 2012;. Ko et al, 2012)..
3.2 Retraso en la lesin cerebral
DNID es la principal causa de morbilidad y mortalidad en los pacientes

que sobreviven al impacto inicial de la HSA y han tenido su aneurisma
tratado con eficacia (Crowley et al, 2008;. Fergusen y Macdonald,
2007).Estudios recientes han demostrado una serie de patologas
crticos, relacionados entre s que surgen en la fase subaguda de la HSA
como resultado de lesin cerebral temprana, y este fenmeno se designa
como dao cerebral retardado. Con los avances en la comprensin de la
fisiopatologa de la HSA, ha quedado claro que los mecanismos que
conducen a lesin cerebral temprana y dao cerebral retardado no son
6CM5
mutuamente excluyentes. De hecho, muchos de

desencadenantes patgenos estn relacionados entre s.
los
factores
3.2.1 retardada vasoespasmo cerebral: De extravascular Blood

Vessel a Lumen-Histricamente, el vasoespasmo cerebral despus de la
HSA se considera que es una contraccin prolongada de las clulas del

msculo liso y la hipertrofia endotelial anormal, cambios inflamatorios, y
la expresin gnica en las arterias cerebrales, finalmente conduce a la
isquemia tisular (Rothoerl y Ringel, 2007). El evento central en la
contraccin de los msculos lisos vasculares es un aumento en la
concentracin de Ca2 + intracelular. De hecho, en el siglo pasado, haba
una amplia supuesto de que el vasoespasmo fue la causa principal de los
malos resultados para los pacientes con HSA (Kassell et al.,
1990). Varios estudios encontraron una fuerte relacin entre
radiolgicamente confirmada vasoespasmo y los sntomas clnicos de la
DCI (Fergusen y Macdonald, 2007; Rabinstein et al., 2004). Como se
mencion anteriormente, la HSA inducida por la DCI es un sndrome
clnico de trastorno neurolgico focal y cognitivo.Impredeciblemente, se
produce en el 30% de los pacientes de 3-14 das despus de la
hemorragia inicial (Dorsch y King, 1994).
En el vasoespasmo, desbordado sangre de un aneurisma roto
desencadena una reaccin en cadena de la vasoconstriccin de la arteria
cerebral, infarto del tejido cerebral, y la condicin clnica deterioro. Los
ms potentes predictores de vasoespasmo est incluyendo el volumen,
la densidad y la presencia prolongada de sangre subaracnoidea que
rodea las arterias (Fisher et al, 1980;. Loch Macdonald, 2006; Reilly et al,
2004;.. Suzuki et al, 1980). A la inversa, el vasoespasmo era
invariablemente ausente en los pacientes con solamente una carga de
sangre subaracnoidea mnima (Fisher et al., 1980). En el modelo de
filamento de la HSA, la contraccin de las grandes arterias en el crculo
de Willis en ratas despus de la HSA se atribuye a la persistencia de
cogulo de sangre subaracnoidea. Vasoespasmo comenz en el tercer
da despus de la HSA, y fue mxima a 6-8 d, con el tiempo que dura 2-3
semanas (Wilkins, 1990). En suma, es razonable suponer que el
vasoespasmo cerebral se lleva a cabo habitualmente durante dao
cerebral retardado. Sin embargo, no hay evidencia suficiente para
concluir que el vasoespasmo, en s mismo, podra ser utilizado como un
marcador sustituto para controlar la progresin de la HSA y la eficacia de
las intervenciones (Nolan y Macdonald, 2006).
Los efectos de los agentes vasoactivos durante mucho tiempo han sido
estudiados en lo que se refiere a la patognesis del vasoespasmo
6CM5
(Roman et al., 2006). Estos incluyen factores neurognicos, aminas

biognicas (como la histamina y noradrenalina), cido 20hidroxieicosatetraenoico (Mulligan y Macvicar, 2004), los eicosanoides
(como las prostaglandinas, thromboxans y leucotrienos), iones (Girouard
et al., 2010), y libre radicales (Nishizawa y Laher, 2005). Los astrocitos y
leucocitos liberacin de endotelina-1, un potente vasoconstrictor, en
respuesta a la HSA. Adems, los receptores de la endotelina son
upregulated (de Beg et al, 2006;.. Fassbender et al, 2000;. HansenSchwartz et al, 2003b;. Pluta et al, 1997).
HSA aument la expresin de los receptores de vasoconstrictores G
acoplados a la protena en las arterias cerebrales, incluyendo ETB, 5HT1B, AT1, y los receptores de TXA2 (Hansen-Schwartz et al, 2003a;.
Povlsen et al, 2012).. La va Rho / Rho-quinasa es el principal regulador
de estas funciones celulares actindependent en la patognesis de la
contraccin de las clulas del msculo liso sostenido y vasoespasmo
(Satoh et al, 2012;. Takai et al., 1995). Por lo tanto, la combinacin de
tratamiento con un inhibidor de RhoA, pitavastatina, y un inhibidor de la
Rho-quinasa, fasudil, podra evitar ampliamente el vasoespasmo cerebral
despus de la HSA (Naraoka et al., 2013). Adems, fosforilaciones
desencadenan vasculopata HSA-inducida en las arterias cerebrales,
como se determina por espectrometra cuantitativa de masas, incluyendo
complejos de adhesin focal, ERK1 / 2, calcio dependiente de
calmodulina quinasa II, STAT3, y c-Jun (Parker et al., 2013).Tenascina-C,
una protena matricellular, induce el vasoespasmo cerebral a travs de
TLR4 y la activacin de JNK y p38 (Fujimoto et al, 2013;. Suzuki et al,
2013).. Los experimentos con animales han demostrado un beneficio de
la inhibicin de la PKC y las vas de MAPK en la vasoconstriccin
cerebral (de Beg et al, 2007;. Hansen-Schwartz et al., 2008)
engendrando de este modo el entusiasmo que los estmulos de
preacondicionamiento pueden proteger contra la HSA, como dao
cerebral vasoespasmo inducido se prev despus de la HSA (Wang et
al., 2013b).
3.2.2 El espasmo de la microcirculacin y la disfuncin
Estudio de los cambios en la microcirculacin debido a HSA comenz

hace unos 30 aos (Herz et al, 1975;. Wiernsperger et al., 1981). El
concepto de espasmo microvascular est evolucionando, y
recientemente, se ha prestado ms atencin a los cambios funcionales y
estructurales en la microcirculacin (Kozniewska et al., 2006). En
condiciones normales, la microvasculatura cerebral puede acomodar, en
cierta medida, la disminucin de la presin de perfusin a travs de la
6CM5
vasodilatacin, un proceso de autorregulacin de la presin subyacente

(Paulson et al., 1990). HSA dio como resultado en el fracaso de la
microcirculacin, incluyendo una disminucin significativa en la densidad
de masa de los capilares, vasocontraction en las arterias pequeas, y los
cambios de la pared del vaso que podra conducir a laminares, infartos
corticales triangulares o redondos (Ohkuma et al., 2000; Weidauer et al.,
2008). Herz et al., Demostraron que las aplicaciones tpicas de sangre
homloga solo podra resultar en una vasoconstriccin 33% en cobayas,
que era consistente con un infarto cortical posterior (Herz et al.,
1975). trastornos progresivos de la microcirculacin en consecuencia, y /
o contribuir, a la formacin de microtrombos (Sabri et al., 2012). No se
encontraron alteraciones en el microcirculacin que ir acompaada por la
ruptura de las barreras de los microvasos intraparenquimatosas ubicados
distal o proximal a la formacin de cogulos en las ratas experimentales
(Johshita et al., 1990). El receptor de trombina (receptor activado por
proteasa-1) se ha observado como jugando un papel en la alteracin de
la barrera endotelial del tejido hipocampo (Yan et al., 2013). Adems, un
espasmo puede ocurrir en la microcirculacin en la disociacin con el
estado de los vasos extraparenquimatosos (Ohkuma y Suzuki, 1999).
Aparte de la medicin de FSC, que es el mtodo ms comn, un estudio
de la utilizacin de imgenes espectrales de polarizacin ortogonal
mostr que mono y multi-segmentarias arteriolas corticales se contraen
despus de la HSA con una reduccin en dimetro de hasta 75% (Uhl et
al., 2003) . Ohkuma et al. observ que FSC fue claramente asociada con
un tiempo de circulacin prolongado en el cerebro, incluso en pacientes
sin espasmos demostrables de grandes vasos, lo que sugiere por lo tanto
el impacto de los cambios de la microcirculacin en la constriccin
(Ohkuma et al., 2000). Aunque estos datos sugieren que es probable
algunas perturbaciones microvasculares despus de la HSA, cmo estos
factores contribuyen de forma independiente a los pobres resultados
despus de la HSA sigue siendo desconocido.
3.2.3 microtrombosis
Una explicacin adicional para DCI-microtrombosis se ha atribuido a la

agregacin de las plaquetas posterior a la activacin y la amplificacin de
la cascada de coagulacin despus de la HSA. La presencia de mltiples
microtrombos eran, por primera vez, confirm en la autopsia de un
paciente con hemorragia subaracnoidea en 1983 (Suzuki et al., 1983), y
desde entonces han sido confirmados en estudios ms amplios. Un
nmero de marcadores de microthormbosis son upregulated
significativamente despus de la HSA, incluyendo fibrinopptido A, factor
6CM5
tisular, y complejos trombina-antitrombina (Stein et al, 2006;. Vergouwen

et al., 2008).NOS endotelial knockout y la disminucin de P-selectina a
reducir la formacin de microtrombos despus de la HSA (Sabri et al,
2012;.. Sabri et al, 2013A). Por otra parte, las concentraciones de estos
marcadores de trombosis se elevan significativamente los pocos das de
la HSA en pacientes que desarrollaron con el tiempo DCI (Dorsch, 2011).
Un estudio muy reciente mostr que aproximadamente el 30% de las
arteriolas constriccin se ocluye por el microtrombos, lo que sugiere que
puede ser un microtrombosis etiologa de los dficits de perfusin y
disminucin PPC -independiente en FSC despus de la HSA (Friedrich et
al., 2012a). Otra lnea de investigacin ha sugerido que microtrombos no
slo ocluir mecnicamente el recipiente, pero tambin median la lesin
vascular y la constriccin como los infiltrados plaquetas agregadas y
neutrfilos (Friedrich et al, 2011;. Sehba et al., 2005). agregados de
plaquetas intraluminales pueden ocurrir tan pronto como 10 minutos
despus de la HSA y estn asociados con la lesin de la pared vascular,
incluyendo daos en el endotelio y la lmina basal microvascular
(Friedrich et al., 2010). Adems, los agregados de plaquetas pueden ser
amplificados y se estabilizan a travs de la activacin de la trombina
tambin. Los contenidos intracelulares de plaquetas incluyen serotonina,
trombina y difosfato de adenosina y MMP-9, que se sabe que son
potencialmente mediar la vasoconstriccin, degradar el colgeno IV en la
microcirculacin, y por lo tanto dar lugar a una alteracin de la barrera
hematoenceflica (Scholler et al, 2007;. Sehba et al., 2004b).
3.2.4 Extensin de la isquemia cortical
Cortical isquemia difusin es un fenmeno recin descrito en el que la

isquemia es la consecuencia de la despolarizacin glial / neuronal en
HSA experimental y en pacientes con HSA (Dreier et al, 1998;. Dreier et
al., 2009). Extensin de la isquemia en la corteza se produjo cuando FSC
alcanz 40% -70% en comparacin con la lnea base, que fue
considerada como 100%. Cortical isquemia difusin produce necrosis
cortical generalizada. En modelos animales, una serie de condiciones
patolgicas se han demostrado para desencadenar extension de la
despolarizacion cortical con la difusin de la isquemia, tales como la
hipoxia, hipotensin, isquemia transitoria de microembolias, nivel bajo de
glucosa, NO agotamiento, y la hemoglobina libre y alto K + extracelular a
partir de eritrocitos (Dreier y col ., 2000; Dreier y col, 1998;.. Nozari et al,
2010).
3.3 Estamos cerca de resolver el misterio de la HSA?
6CM5
Los datos recientes desafan el concepto tradicional de vasoespasmo

retardado como la nica causa de la DCI despus de la HSA (Kusaka et
al, 2004;.. Macdonald et al, 2007). Ms all de vasoespasmo, un cuerpo
emergente de la evidencia en la actualidad sugiere que DNID es
probable que tenga una etiologa multifactorial. Recientemente, en el
estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de fase III,
clazosentan (15 mg / h), un antagonista del receptor de endotelina,
disminuy significativamente la morbilidad relacionada con el
vasoespasmo-, pero no mejor significativamente el resultado funcional
en pacientes con HSA por aneurisma ( Macdonald et al, 2012;.. Sabri et
al, 2011). La falta de correspondencia entre el tratamiento del
vasoespasmo y los pobres resultados clnicos despus de la HSA podra
ser el resultado de otros mecanismos subyacentes de la lesin en
comparacin con el vasoespasmo. Hasta la fecha, los ensayos clnicos
se han concentrado en el vasoespasmo, que puede ser un enfoque
incorrecto para estudios de HSA, ya que nuestra creciente comprensin
de la fisiopatologa HSA revela lesin cerebral temprana para ser un
jugador importante en la lesin HSAinduced (Gomis et al., 2010).
Un aumento severo de la PIC durante el evento inicial de la hemorragia
ha sido identificado como el causante de los cambios fisiopatolgicos
posteriores despus de la HSA. En los ltimos aos, lesin cerebral
temprana ha evolucionado como un objetivo potencial para implementar
modalidades de tratamiento en pacientes con HSA, lo que podra aliviar
algunas de las lesiones devastadoras en el largo plazo (Cahill et al.,
2006). Se puede sugerir que el vasoespasmo podra ser slo una
manifestacin tarda de lesin cerebral temprana (Povlsen et al., 2013),
debido a que comparten muchos de los mismos factores
patgenos. Adems, lesin cerebral temprana tambin puede contribuir a
la patognesis de los dficits neurolgicos retardados. Sin embargo, la
investigacin sobre lesin cerebral temprana despus de la HSA ha sido
relativamente limitado; Se necesitan ms estudios para aclarar los
mecanismos exactos involucrados en la lesin cerebral temprana, que
puede revelar nuevas vas teraputicas que pueden ser explotadas en
combinacin con medicamentos anti-vasoespasmo. Una evaluacin
integral de los patrones de biomarcadores durante los ltimos tres aos
para predecir el resultado HSA se proporciona en la Tabla 1.
La recuperacin espontnea puede ocurrir en otros tipos de accidente
cerebrovascular. Por ejemplo, en ratas, una pequea fraccin de las
neuronas del cuerpo estriado muertas se sustituye por nuevas neuronas
despus del accidente cerebrovascular isqumico (Arvidsson et al.,
6CM5
2002). La neurognesis en el hipocampo puede afectar funcional

resultado 30 d despus de la HSA (Mino et al., 2003). Sin embargo, la
participacin de la neurognesis en HSA an no se ha examinado
suficientemente. Ser importante aclarar si la HSA y cmo induce la
diferenciacin de neuronas nuevas. Adems, las molculas de
sealizacin que atraen la migracin neuronal a la zona daada deben
ser identificados. Una nueva estrategia teraputica podra explorar si la
regeneracin neuronal puede ser estimulada, y las neuronas en
desarrollo puede sostener y seguir funcionando en el sitio de la lesin
despus de la HSA.
4. La Trada Modelo vasculo-neuronal-gla en la HSA
Un paradigma En los ltimos aos, las estrategias dirigidas a las

neuronas han sido uniformemente poco til en los ensayos
clnicos. investigaciones mecanicistas en la funcin cerebral han pasado
de un enfoque puramente "neurocentric" en enfatizando una perspectiva
ms integral que involucra a todos los tipos de clulas en las
enfermedades del sistema nervioso central, incluyendo accidentes
cerebrovasculares y enfermedades neurodegenerativas (Gorelick et al,
2011;. Guo y Lo, 2009; Lecrux y Hamel, 2011; Zlokovic, 2011).
Tradicionalmente, la unidad neurovascular, aunque era como una
disposicin estructural, con componentes de microvasos y las neuronas
se conectan a travs de los astrocitos comunes. Es un marco conceptual
que vincula las funciones neuronales y microvesicular y sus respuestas a
las lesiones sin incluir los grandes vasos (del Zoppo, 2012). Aqu,
proponemos un concepto emergente del modelo de trada vasculoneuronal-gla en la patologa de la HSA, con el fin de hacer hincapi en
las interacciones entre los diferentes tipos de clulas, incluidas las
neuronas, astrocitos, capilares y clulas endoteliales noncapillary,
pericitos, clulas del msculo liso, perivascular nervios, fibroblastos,
clulas progenitoras del msculo liso, y las venas (Figura 4).
4.1 La justificacin de vasculo-neuronal-gla Trada Modelo en HSA
El cerebro recibe hasta 20% de su sangre de salida cardiaca. No posee

ninguna reserva de energa u oxgeno. Por lo tanto, se basa en una
perfusin constante para satisfacer sus demandas energticas, sobre
todo cuando la actividad neuronal se incrementa (Siesjo y ciruela,
1971). La sangre puede entregar adecuadamente el suministro de
oxgeno, glucosa y otros nutrientes, al mismo tiempo elimina los
productos metablicos, tales como cido lctico y dixido de
carbono. Cuando el flujo de sangre al cerebro se detiene o se reduce en
6CM5
gran medida, las funciones del cerebro se detienen dentro segundos y el

dao a las neuronas pueden ocurrir dentro de minutos (Girouard y
Iadecola, 2006). Por lo tanto, un enlace neuronal-vascular normal es
crtica para mantener la funcin normal del cerebro, y se estima que casi
todas las neuronas en el cerebro humano se acopla con su propia capilar
(Zlokovic, 2005). Por el contrario, la actividad neuronal desempea un
papel importante en la regulacin del tono vascular y el control de flujo de
sangre (Figura 5).
El concepto de una "unidad neurovascular" fue descrita por primera vez
por Cohen et al. en 1996 para describir la interaccin ntima de una trada
que consiste en neuronas, astrocitos y los vasos sanguneos (Cohen et
al., 1996). Hoy en da, la unidad neurovascular es un tema emergente en
varias enfermedades del SNC, incluyendo el accidente cerebrovascular
isqumico, hemorragia subaracnoidea, y la enfermedad de Alzheimer
(Koide et al, 2013b;. Urra y Chamorro, 2013). Las grandes arterias son
crticos en la determinacin de la entrega de la sangre a la circulacin del
parnquima en HSA. Los grandes vasos se produce contrato despus de
la HSA (Rajajee et al., 2012). Esto plantea una cuestin interesante en
cuanto a si la informacin de la concepcin tradicional de la unidad
neurovascular puede ser transmitido "aguas arriba" de las arteriolas de la
pia-aracnoides.
En esta revisin, estamos de acuerdo con el concepto de "el modelo
trada vasculo-neuronal-gla" en HSA sobre el de "la unidad
neurovascular", que incluye las neuronas, clulas gliales y vasculares,
especialmente las grandes arterias. En suma, la razn de este modelo en
la HSA implica las observaciones que (i) la HSA es un trastorno vascular
con consecuencias fisiopatolgicas que afectan a las grandes arterias del
parnquima cerebral, (ii) las consecuencias neurolgicas estn
asociadas con todos los tipos de clulas en el sistema nervioso central y
grandes
vasos,
(iii)
la
comunicacin
neurona-vascular
es
interdependiente y su interaccin, anatmica aguda clula-clula y las
relaciones fisiolgicas, y la neurotransmisin estn fijados en el cerebro
adulto, (iv) la HSA hace que la inversin de la comunicacin neuronavasculares tanto en el local y global los niveles.
4.2 Las neuronas en el Modelo
Las neuronas son los componentes bsicos del sistema nervioso. De

acuerdo a una visin tradicional de la HSA neuroncentric, las neuronas
son los objetivos principales afectados por el proceso de la
enfermedad.Resultados de muerte neuronal en el edema. Actividad
6CM5
dentro de una regin cerebral localizada provoca un aumento del flujo de

sangre a esa regin, el suministro de oxgeno y nutrientes a las neuronas
activas, denominado como hiperemia funcional (Koide et al, 2013b.),
Liberando de esta manera sustancias vasodilatadoras (Attwell et al,
2010;. Filosa et al, 2006;.. Gordon et al, 2007). Sin embargo, bajo ciertas
condiciones, la activacin neuronal puede tambin dar lugar a la
constriccin de las arteriolas del parnquima mediante la activacin
suficiente salida de K + de alta conductancia de Ca2 + (BK) los canales
de K + activados por (Gordon et al, 2008;. Metea y Newman,
2006). activacin neuronal localizada puede elevar extremo final astrocito
Ca2 + y producir agentes vasoconstrictores tales como 20- cido
hidroxieicosatetraenoico (Newman, 2005; Schipke y Kettenmann, 2004),
lo que resulta en la disminucin de FSC (Alkayed et al., 1996).
Neurona estimulante de la vasoconstriccin puede representar un estado
patolgico promover una disminucin. Aunque los mecanismos siendo
difcil de alcanzar, la evidencia sugiere que la elevacin de perivascular K
+ puede ser la base de esta inversin de acoplamiento neurovascular con
efectos vasodilatadores en concentraciones de K + extracelular por
debajo de 20 mm, y los efectos de constriccin cuando se supera el
umbral de 20 mM. Esta inversin de acoplamiento neurovascular
contribuye a la disminucin de FSC y el desarrollo de los dficits
neurolgicos despus de HSA (Koide et al., 2013A). La actividad
neuronal mediante la estimulacin elctrica elevada extremo final
astroctico Ca2 + que caus la vasodilatacin en secciones de cerebro de
animales normales. Sin embargo, en secciones de cerebro de animales
de HSA, la actividad neuronal de la estimulacin elctrica inducida por un
incremento similar en extremo final astrocito Ca2 + que provoc la
constriccin arteriolar en lugar de la vasodilatacin (Koide et al.,
2013A). Inversin de acoplamiento neurovascular por HSA depende de
los canales BK a gran conductancia (Koide et al., 2012). Por otra parte, la
neurona-gla a vasoactividad de sealizacin evocados estaba regulado
por la liberacin neuronal de ATP y fue interrumpido por un antagonista
purinrgicos (Metea y Newman, 2006; Newman, 2005). La conversin de
la respuesta neurovascular de vasodilatacin a la vasoconstriccin
despus de HSA puede actuar en concierto con otras reacciones, tales
como efectos directos constrictor sobre arteriolas del parnquima, la
formacin de microtrombos y despolarizacin propagacin cortical, lo que
compromete el flujo de sangre cortical.
4.3 Los astrocitos en el modelo
6CM5
En acoplamiento neurovascular, astrocitos estn en estrecho contacto

con las neuronas y las clulas endoteliales de los capilares a travs de
sus microdominios o "procesos de pie" (Anderson y Nedergaard,
2003). arteriolas Adems, sus pies terminales estn completamente
encerrados parnquima (Gordon et al., 2007). Los astrocitos firmemente
mantener la homeostasis local, entregan glucosa y proporcionan
sustratos metablicos. Esta posicin nica de los astrocitos podra
contribuir a su papel en el acoplamiento neurovascular, que sincroniza la
actividad neuronal y las demandas metablicas con la regulacin local de
la FSC (Zonta et al., 2003). Si la disponibilidad de oxgeno se reduce, la
concentracin de Ca2 + astrocito es elevado, lo que maximiza la
gluclisis astrocitos y la liberacin de lactato. Los astrocitos tambin
residuos neuronal clara, incluyendo no slo los subproductos
metablicos, sino tambin a los neurotransmisores liberados durante la
transmisin sinptica, que son secuestradas por la captacin activa. En
resumen, los astrocitos son clulas multifuncionales que, por sus
funciones de mantenimiento, permiten que las neuronas se vuelven
progresivamente los nervios perivasculares y clulas endoteliales
vasculares que regulan el flujo sanguneo. Varios mediadores de la
sealizacin de astrocito-neurona se han identificado, incluyendo
glutamato, ATP, adenosina, y la sealizacin brecha cruce. Los astrocitos
contribuyen a vas de comunicacin cerebro mediante la regulacin de la
transmisin sinptica (Newman, 2003), los umbrales de disparo neuronal,
y la plasticidad (Nedergaard et al., 2003).
Se observ un efecto vasodilatador de los astrocitos en el control de la
microcirculacin cerebral mediada por la conversin catalizada por 2C11
P450 del cido araquidnico a epoxieicosatrienoicos cidos, que
amplifica K + -evoked corriente en las clulas musculares lisas
vasculares de las grandes arterias cerebrales (Alkayed et al.,
1996 ). estimulacin neuronal hasta ~ 300 nm mediante Ca2 + Ca2
elevado end feet astroctico + a ~ 400 nm y, posteriormente, caus la
vasoconstriccin en rodajas de cerebro de correos-HSA; sin embargo,
dilata las arteriolas del parnquima en rodajas de cerebro de control
(Koide et al., 2012). Es posible que los componentes de la sangre tales
como la oxihemoglobina o sus productos de degradacin actan
directamente para alterar Ca2 + de sealizacin en extremo final
astrocito (Asano, 1999; Nishizawa y Laher, 2005). La concentracin
citoslica de Ca2 + en astrocitos humanos se elev por CSF sangre a
travs de la activacin de los receptores P2 y la posterior liberacin de
inositol 1,4,5-trifosfato dependiente de Ca2 + de retculo endoplsmico
sensible a ATP (Kasseckert et al., 2013). En cortes de cerebro corticales
6CM5
de ratas, las respuestas de las arteriolas del parnquima a los aumentos

de Ca2 extremo final astrocito + evocada por la estimulacin de campo
elctrico eran de tres tipos distintos: (i) 40% mostr una vasoconstriccin
sostenida, (II) 30% mostr una vasoconstriccin transitoria (dimetro
restaurada dentro de 1 min despus de la estimulacin), y (III) 20%
respondi con una respuesta bifsica (breve vasodilatacin seguido de
vasoconstriccin) (Koide et al., 2013A). los canales BK en extremo final
astrocitos desempean un papel importante en la transduccin de
alterado Ca2 astrocito + va de sealizacin en alternancias en el
dimetro de las arterias y el flujo de sangre dentro del cerebro, tal vez
conduce al desarrollo de los dficits neurolgicos despus de HSA (Koide
et al., 2012). Los eventos espontneos de gran amplitud despus de la
HSA promueven la actividad del canal BK para elevar basal [K +] o en el
espacio perivascular entre extremo final astrocitos y clulas musculares
de las arteriolas. Esta inversin de acoplamiento neurovascular puede
jugar un papel particularmente importante en el desarrollo de dao
cerebral retardado siguiente HSA.
4.3 clulas vasculares en el modelo
La corteza cerebral est en riesgo si el flujo de sangre a travs de las

arteriolas del parnquima est restringido. Coincidencia el flujo de sangre
a la funcin cerebral regional y el metabolismo implica la actividad
coordinada de neuronas, astrocitos y arteriolas del parnquima (Filosa et
al., 2004). Una interrupcin persistente del flujo sanguneo resulta en la
posterior inflamacin de los astrocitos perivasculares, clulas neuronales,
y el endotelio capilar. Sin embargo, tal vez debido a la idea
contempornea que tipos de clulas arteriales son slo los jugadores de
menor importancia en la fisiopatologa del accidente cerebrovascular, la
importancia fisiolgica de las clulas del msculo liso vascular en la
unidad neurovascular tradicional no se ha enfatizado (Zhang et al.,
2012). las clulas del msculo liso vascular se incluyeron en el modelo
original de la trada de la neurona-astrocito-vasculatura en 1996, pero
fueron reemplazadas por las clulas endoteliales de los capilares en la
definicin revisada publicada en 2002. Las circunstancias patolgicas
despus de la HSA modular la magnitud y el momento de los
componentes vasomotores. En tales condiciones, la respuesta vascular
se vuelve predominantemente vasoconstrictor, es decir, invertida (Sonn y
Mayevsky, 2000; Sukhotinsky et al., 2010). Las clulas del msculo liso
en los vasos sanguneos son muy dinmicos, y su fenotipo est
influenciada
por
mltiples
factores
en
el
ambiente
perivascular. aplicaciones
agudas
del
componente
sanguneo
6CM5
oxihemoglobina, suprimen voltaje canales de K + en los miocitos del

parnquima arteriolares travs heparinbinding factor de crecimiento
epidrmico (FGE) el crecimiento de la activacin mediada por el factor de
receptores de FGE. La activacin de la va del receptor de FGE / FGE
contribuye a la supresin de K (V) constriccin actual y mejorada de las
arteriolas del parnquima despus de la HSA (Koide y Wellman,
2013). Esta supresin canal aguda oxihemoglobina inducida por K (V)
est mediada a travs de una va de sealizacin celular que implica la
activacin de MMP-2 en los animales de HSA. la despolarizacin
inducida por HSA de los potenciales de membrana, que implica la
alteracin K + homeostasis, conduce a una mayor actividad de los
canales de Ca2 + dependientes de voltaje, el aumento de Ca2 +
citoslico en los msculos lisos, y la constriccin de las arteriolas del
parnquima (Wellman y Koide, 2013). fibras nerviosas perivasculares
pueden promover el crecimiento del msculo liso y la diferenciacin
(Hamel, 2006). HSA redujo significativamente las fibras nerviosas, que
resultaron en cambios perjudiciales en la funcin y el fenotipo de las
clulas musculares lisas vasculares cerebrales (Alabadi et al.,
1994). Ms importante an, en todas las arterias, clulas del msculo liso
vascular presentan mltiples funciones y caractersticas fenotpicas
coexistentes, como la migracin, la proliferacin, la secrecin de las
protenas de la matriz extracelular, y la contraccin (Alexander y Owens,
2012).
Adems, las clulas endoteliales liberan numerosos factores que pueden
influir en la proliferacin y diferenciacin de clulas musculares lisas
vasculares adyacentes. Las clulas endoteliales pueden mediar tanto la
vasodilatacin y la vasoconstriccin por la liberacin de sustancias
vasoactivas, incluyendo tanto vasodilatador (acetilcolina, xido ntrico) y
vasoconstrictor (endotelina) (Burnstock y Ralevic, 1994). Adems, la
funcin vascular durante la lesin cerebral puede ser modulada a travs
de sustancias activas, incluyendo factores de crecimiento derivado de
plaquetas, factores de crecimiento endoteliales vasculares, factores
neurotrficos derivados del cerebro, factores de crecimiento nervioso,
angiopoyetinas, adenosina, y glutamato (Alexander y Owens, 2012).
5. Conclusiones
A pesar de una amplia investigacin y enormes esfuerzos, los resultados

del paciente siguientes HSA siguen siendo pobres. Ms recientemente,
lesin cerebral temprana ha surgido como una nueva frontera y requiere
una investigacin y consideracin en el diseo de estrategias
teraputicas para mejorar los resultados de HSA. Adems, una mejor
6CM5
comprensin de los modelos animales, mtodos de evaluacin, as como

las directrices para estudios de traduccin son esenciales para el xito de
la traduccin de la investigacin cientfica bsica en los ensayos en
humanos de la HSA. El modelo trada vasculo-neuronal-gla debe
proporcionar una plataforma crtica en la identificacin de posibles
terapias para aliviar lesiones HSA. El xito puede venir con el desarrollo
de una monoterapia de orientacin el contenido del modelo.

Controversias y Nuevos Mecanismos en La Hemorragia Subaracnoidea

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