03 Aten urg 6775 intoxicac

28/9/06

11:02

Pgina 1

Atencin urgente

Intoxicacin aguda por paracetamol

B. Barcela,b, B. Castanyera,b y J. Puiguriguera,c
aComisin

de Toxicovigilancia. Hospital Universitario Son Dureta. Palma de Mallorca.

de Anlisis Clnicos. Hospital Universitario Son Dureta. Palma de Mallorca.
cServicio de Urgencias. Hospital Universitario Son Dureta. Palma de Mallorca. Espaa.
bServicio

El paracetamol es un medicamento ampliamente utilizado como analgsico y antitrmico, tanto en adultos como en nios.
A dosis farmacolgicas, se tolera muy bien, pero a dosis txicas puede producir una hepatitis aguda con insuficiencia hepatocelular grave, que podra conducir a la muerte. La dosis
txica en el nio es de unos 150 mg/kg de peso, en el adulto
de unos 125 mg/kg y en el adulto con factores de riesgo de
unos 100 mg/kg.

Manifestaciones clnicas de la intoxicacin

La intoxicacin suele ocurrir dentro de distintos contextos, y
el ms frecuente en los adultos es la intencionalidad suicida.
Otras formas de sobredosificacin son el clculo errneo de la
dosis (particularmente con jarabes), la excesiva automedicacin por parte del enfermo, el uso de frmulas de adultos para
nios u otros errores en el reconocimiento de las distintas formas de presentacin del medicamento .
La intoxicacin produce un cuadro clnico dominado ante
todo por el desarrollo de una insuficiencia heptica por necrosis. Se han descrito otras presentaciones clnicas, pero son mi-

noritarias. Este cuadro se puede dividir en 4 etapas clnicas

bien diferenciadas segn el intervalo de tiempo que transcurre desde el momento de ingesta:
Etapa I (primeras 24 h). Puede haber nuseas, vmitos, letargia, aunque generalmente es completamente asintomtica.
Etapa II (24 a 72 h). Comienzan las evidencias de hepatotoxicidad en los exmenes de laboratorio, al mismo tiempo
que los sntomas iniciales pueden cambiar por dolor en hipocondrio derecho. Puede aparecer concomitantemente oliguria
y pancreatitis.
Etapa III (72 a 96 h). Se llega al mximo de elevacin de
transaminasas, que en ocasiones llega a exceder de 10.000
IU/ml. Clnicamente puede haber ictericia, encefalopata y coagulopata. Del 25 al 50% de los afectados presenta concomitantemente insuficiencia renal por necrosis tubular aguda.
Etapa IV (4 das a 2 semanas). Los pacientes que sobreviven la etapa anterior entran en una etapa de recuperacin cuya duracin depende de la gravedad del compromiso inicial.
Los cambios histolgicos hepticos afectan preferentemente a
la zona III (centrolobulillar), que es la de mayor concentracin
de CYP2E1. No hay casos reportados de dao heptico crnico por paracetamol.

Figura 1. Nomograma de Rmack-Matthew.

Evaluacin del riesgo de la toxicidad

por paracetamol

(Unidades SI)
M por g/ml

Concentracn plasmtica de paracetamol

6.000
4.000
2.000
1.300
1.000
800
600
400
300

Uso de las concentraciones plasmticas

de paracetamol

1.000
500
200
150
100

Toxicidad heptica
probable

50

Posible toxicidad
heptica

200
100
80
60
40

Sin toxicidad
heptica

El diagrama de Rmack-Matthew

10
5
25%

20
10
0

4
8
12
16
20
Horas despus de la ingestin

24

mg/l x 0,00662 = mmol/l, mmol/l x 151 = mg/l

40

JANO 6-12 OCTUBRE 2006. N. 1.622

www.doyma.es/jano

La medida de la concentracin plasmtica de paracetamol es

esencial para la identificacin de la sobredosis, del riesgo de
hepatotoxicidad y de la necesidad de iniciar terapia antidtica. La estimacin del riesgo de toxicidad no slo depende de
esta concentracin, sino tambin de los factores de riesgo
enumerados en el anexo 1 pero, de todos, es el nico medible
en la prctica clnica.

El riesgo de hepatotoxicidad se evala, habitualmente, mediante el clsico nomograma de Rmack-Matthew (fig. 1), cuya aplicacin requiere conocer la concentracin plasmtica
del frmaco y el tiempo transcurrido desde la ingesta (entre 4
y 24 h postingesta), y slo es aplicable para ingestas en dosis
nicas. Esta lnea empieza a las 4 h postingesta (para asegurarse de estar en fase de eliminacin) con un valor de corte
del frmaco de 200 g/ml y acaba a las 24 h postingesta con

03 Aten urg 6775 intoxicac

28/9/06

11:02

Pgina 2

macin diagnstica, sin duda importante, pero que slo permitir una aproximacin pronstica en los casos de valores muy altos (> 200 g/ml) o francamente bajos (< 10 g/ml).
Cuando el intervalo entre ingesta y anlisis es totalmente
imprecisable, ser til estimar la vida media del paracetamol
(fig. 2), que con dosis teraputicas es de unas 2 h, prolongndose en sobredosis, y estando bien documentado que si alcanza valores > 4 h, el riesgo de hepatotoxicidad es elevado Para
calcular la vida media no es necesario saber la hora de ingesta
del frmaco, pero s es preciso estar en fase de eliminacin del
frmaco. Como inconvenientes hay que destacar que el clculo de la t 1/2 comporta tener los conocimientos farmacocinticos y matemticos adecuados y disponer, como mnimo, de 2
determinaciones separadas por un perodo conocido. Por tanto, se propone no determinar sino estimar la t 1/2, mediante un
simple cociente entre 2 determinaciones separadas por un perodo conocido, una al ingreso (T 0 h) y otra a las 2 h de ste
(T 2 h). Si el cociente entre la primera y la segunda determinaciones da un resultado 1,4, indicar una t 1/2 < 4 h. Si el
cociente es < 1,4, indicar una t 1/2 > 4 h y, por lo tanto, probabilidad de dao heptico. El desconocimiento de la hora de ingesta implica tambin el de saber si el txico ya est en fase
de eliminacin, que es premisa indispensable para determinar
la t 1/2. Si la segunda determinacin fuese igual o mayor que la
primera, indicara que la absorcin an no se haba completado en la muestra T 0 h del ingreso.
En consecuencia con lo expuesto, se propone completar los
algoritmos clsicos de uso clnico rutinario con tiempo desde
la ingesta conocido (fig. 3) con la estimacin de la semivida de

un valor de 6 g/ml. Los mismos autores, publicaron posteriormente modificaciones a su nomograma, y crearon una lnea de
seguridad al 25% de la primaria, es decir, a 150 g/ml a las 4 h.
En presencia de factores de riesgo, algunos autores proponen
bajar la lnea de divisin hasta los 100 g/ml a las 4 h.

Qu hacer cuando no se conoce la hora

de ingesta?
El momento exacto en que se ha producido la ingesta de paracetamol no siempre es conocido, ya sea porque el paciente est
estuporoso (si ha ingerido tambin psicofrmacos), porque tiene un deterioro cognitivo (Alzheimer), porque no lo sabe (nio)
o, simplemente, porque se niega a facilitar esta informacin. Y si
no se conoce la hora de ingesta, no se puede emplear el nomograma. La concentracin plasmtica del frmaco obtenida a travs de una muestra puntual, nos aportar entonces una infor-

Figura 2. Procedimiento para estimar la vida media.

1) Valores PCT al ingreso - T 0 h

2) Valores PCT a las 2 h postingreso - T 2 h
Cociente 1,4
Cociente > 1,4

Figura 3.

t 1/2 > 4 h
t 1/2 < 4 h

Dividir T 0 h por T 2 h

Alto riesgo de toxicidad heptica

Bajo riesgo de toxicidad heptica

Algoritmo de deteccin y actuacin ante una intoxicacin por paracetamol con tiempo
desde la ingesta conocido.
Intoxicacin aguda con intervalo conocido
>2<4h

Test orina

> 4 < 24 h

Test sangre

Negativo

Positivo

Descartar
intoxicacin

T 0 h < 100 g/ml

T 2 h < 100 g/ml

Calcular t 1/2
Si < 4 h

No tratar

T 0 h > 100 g/ml

< 24 h

Con FR

Sin FR

Con h

Sin h

Rumack 100

Rumack 150

NAC

Observacin
hasta 72 h

T 0 h < 100 g/ml

T 0 h > 100 g/ml

T 0 h < 150 g/ml

Determinar T2h

Determinar T2h

Estimar t 1/2 (fig.2)

Estimar t 1/2 (fig.2)

T 0 h > 150 g/ml

T 2 h > 100 g/ml

Calcular t 1/2
Si > 4 h

NAC
t 1/2 < 4 h

Observacin

t 1/2 > 4 h

t 1/2 < 4 h

NAC

t 1/2 > 4 h

Observacin

NAC

T O h: extraccin de una muestra de sangre para determinacin de paracetamol a la llegada a Urgencias; T 2 h: extraccin de una muestra de
sangre para determinacin de paracetamol transcurridas 2 horas desde T O h; T 1/2: semivida de eliminacin; Rmack 100: aplicar linea 100
del homograma de Rmack; Rmack 150: aplicar linea 150 del homograma Rmack; FR: factores de riesgo de hepatoxicidad (alcohlicos
crnicos, consumidores de frmacos inductores hepticos, pacientes con anorexia nerviosa o caquexia de cualquier origen sida, neoplasias, etc);
NAC: N-acetil-cistena; h: alteracin del perfil heptico.

JANO 6-12 OCTUBRE 2006. N. 1.622

www.doyma.es/jano

41

03 Aten urg 6775 intoxicac

28/9/06

11:02

Atencin urgente

Pgina 3

Intoxicacin aguda por paracetamol

B. Barcel, B. Castanyer y J. Puiguriguer

eliminacin, valoracin de las muestras tanto de sangre como

de orina obtenidas en los tiempos < 4 h pero > 2 h, y en los casos de posible intoxicacin con intervalo desconocido, valorar
la determinacin cualitativa en orina como prueba de cribado
(fig. 4).

Tratamiento de la intoxicacin
por paracetamol
No hay medidas eficaces para favorecer la eliminacin renal o
extrarrenal de esta sustancia.

Descontaminacin digestiva
La tcnica prioritaria, dado que el paciente suele estar consciente, es la administracin de carbn activado por va oral
(dosis mnima, 25 g en el adulto), dentro de las primeras 2 h
postingesta. En cuanto al nmero de dosis de carbn activado
a administrar, hay autores que proponen administrar ms dosis en funcin de la cantidad de paracetamol ingerida, no hay
evidencia de que la administracin de mltiples dosis mejoren
el pronstico.
En la intoxicacin accidental en edad peditrica, dado que
con frecuencia el nio es llevado a urgencias con premura (a
menudo antes de 1 h), puede evaluarse la administracin de
emticos (jarabe de ipecacuana).

Antdoto
Se dispone de un antdoto especfico, la N-acetilcistena
(NAC), cuya indicacin se propone en las figura 3 y 4. Pauta
de administracin: bolo inicial de 150 mg/kg en 250 ml de

Figura 4.

Algoritmo de deteccin y actuacin

ante una intoxicacin
por paracetamol con intervalo
desde la ingesta desconocido.

suero glucosado (SG) al 5% en la primera hora, seguido de

50 mg/kg en 500 ml de SG al 5% en las siguientes 4 h y 100
mg/kg en 500 ml de SG al 5% en 16 h (total 21 h de tratamiento).
Hay presentaciones orales de este antdoto, pero la cantidad de sobres a administrar es tan grande que no hacen recomendable esta va de administracin. El inicio del tratamiento
con NAC en perfusin debe ser precoz, idealmente antes de
las 12 h de intervalo. Una vez indicado este tratamiento con
NAC en perfusin, debe mantenerse al paciente en observacin hasta 48 h despus que sta haya finalizado para hacer
controles del funcionalismo heptico. Se han descrito algunos
casos de reacciones adversas a la administracin de NAC, aunque falsamente catalogadas como alrgicas, casi siempre relacionadas con la rapidez excesiva en la administracin del primer bolo. En caso de presentarse, se recomienda disminuir la
velocidad de perfusin del NAC, y administrar antihistamnicos parenterales, incluso aadiendo corticoides, si fuera necesario.

Medidas inespecficas
La administracin de vitamina K se valorar segn el funcionalismo heptico. Ser asimismo necesario hacer controles
analticos de la funcin renal y del equilibrio cido-bsico del
paciente en su evolucin.

Indicacin de UCI y trasplante heptico

Los pacientes que desarrollan sintomatologa correspondiente
a la etapa III clnica tienen indicacin de ingreso en UCI, y
pueden ser candidatos a trasplante heptico. La aparicin de
encefalopata, coagulopata (INR > 7), acidosis metablica, oligoanuria con creatinina plasmtica > 3 mg/dl, son criterios de
esta indicacin.

A tener en cuenta
Se considera como dosis txica de paracetamol la
de 150 mg/kg en el nio, 125 mg/kg en el adulto y
100 mg/kg en el adulto con factores de riesgo.

Posible intoxicacin aguda

con intervalo desconocido

Test orina

El paracetamol presenta una absorcin rpida en intestino delgado, y se consiguen concentraciones pico
y efecto clnico entre 0,5-2 h despus de una dosis
estndar.

Test sangre

La vida media del paracetamol a dosis teraputicas

Negativo

Positivo

es de unas 2 h y se prolonga en caso de sobredosis,

y el riesgo de hepatotoxicidad es elevado si la vida
media es > 4 h.

Vida media

Descartar
intoxicacin

<4h

>4h

Para poder emplear el nomograma de Rumack-Matthew, es imprescindible conocer la hora de la ingesta

de txico.

Observacin

NAC

La ingesta simultnea de paracetamol y alcohol disminuye la posibilidad de dao heptico, mientras que
la ingesta de paracetamol en un alcohlico crnico
potencia su toxicidad.

NAC: N-acetilcistena

42

JANO 6-12 OCTUBRE 2006. N. 1.622

www.doyma.es/jano

03 Aten urg 6775 intoxicac

28/9/06

11:02

Pgina 4

Anexo 1

Toxicocintica del paracetamol

El paracetamol es un cido dbil, con un pKa de 9,5
debido a su grupo hidroxilo aromtico, lo que garantiza
una absorcin digestiva rpida en el intestino delgado,
y se acepta una vida media de absorcin < 30 min,
consiguiendo concentraciones pico en plasma y efecto
clnico entre 0,5-2 h despus de una dosis administrada
por va oral. La presencia de alimentos puede producir
un retardo en la absorcin. El volumen de distribucin
es 0,9-1 l/kg, y la unin a protenas transportadoras es
insignificante.
El paracetamol se metaboliza en el hgado en un 90%
mediante conjugacin de su grupo p-hidroxilo con sulfatos y cido glucurnico. En adultos, la va de conjugacin principal es la glucuronizacin, mientras que en nios hasta 12 aos es la sulfatacin. Las formas conjugadas, finalmente, se eliminan por la orina. Un 5% del
paracetamol se elimina directamente por va renal. El
5% restante es convertido en metabolito activo por el
sistema de oxidacin del citocromo P450 (subfamilias
CYP2E1, 1A1 y 3A4 ) que se encuentra presente en las
clulas hepticas, dando lugar a la N-acetil-para-benzoquinoneimina (NAPBQ) , producto altamente electroflico. A dosis teraputicas de paracetamol, este metabolito txico se elimina mediante conjugacin con glutatin
reducido (GSH) y posterior eliminacin por orina como
conjugados no txicos de cistena y cido mercaptrico.
En el paciente sobredosificado, la cantidad de metabolito txico se ve incrementada. Cuando el aumento es lo
suficientemente importante como para disminuir los depsitos de GSH en un 70% o ms, los hepatocitos que-

Ante la duda de administrar o no el antdoto tras valorar al paciente y la concentracin plasmtica de paracetamol, administrar siempre la NAC.

dan muy expuestos a sufrir lesin oxidativa, producindose enlaces covalentes entre el txico y las protenas
de la clula, y produciendo finalmente necrosis hepatocelular.
A dosis farmacolgicas, el comportamiento cintico es
de primer orden y la semivida de eliminacin vida media es de unas 2 h, y se alarga en nios (110-150 min),
ancianos y pacientes con disfuncin heptica. Hay importantes diferencias interindividuales en los procesos
de absorcin, capacidad de glucuronacin y sulfatacin, metabolismo del P450, metabolismo de la GSH,
estado nutricional, y uso concomitante de alcohol, que
pueden influir en la toxicidad por paracetamol. As, por
ejemplo, el citocromo P450 puede ser inducido por
otros medicamentos (fenitona, fenobarbital, carbamacepina, rifampicina) o por consumo crnico de alcohol.
Es interesante notar que la ingesta aguda de alcohol
puede ser protectora frente al dao por paracetamol,
ya que compite en su metabolismo por CYP2E1, disminuyendo la produccin de NAPBQ. De todos modos, el
efecto del alcohol, agudo o crnico, suscita mucha
controversia. Por otro lado, perodos de ayuno y desnutricin, condiciones frecuentes en el alcoholismo, pueden llevar a deplecin de glutatin y aumento del riesgo de toxicidad por paracetamol. Finalmente, los polimorfismos que hay en los diferentes citocromos
pueden explicar diferencias en la susceptibilidad a la
intoxicacin. Asimismo, se ha reportado que la glucuronizacin disminuida en el sndrome de Gilbert aumenta
la toxicidad por paracetamol.

Bibliografa recomendada
Douglas DR, Smilkstein MI, Rumack BH. APAP levels within 4
hours: Are they useful? Vet Human Toxicol. 1994;36:350.
Nogu S, Munne P, Nicols JM, Sanz P, Amigo M. Intoxicaciones
agudas. Protocolos de tratamiento. Barcelona: Morales y Torres Editores; 2003.

Errores habituales
Olvidar que los signos clnicos o analticos de hepatotoxicidad aparecen a partir de las 24 h de la ingesta.

Usar el nomograma de Rmack-Matthew en caso de

ingesta seriada de paracetamol. Slo es vlido para
intoxicaciones por ingesta nica.

Perrone J, Hollander JE, Shaw L, De Roos F. Predictive properties

of a qualitative urine acetaminophen screen in patients with self-poisoning. J Toxicol Clin Toxicol. 1999;37:769-72.
Prescott LF, Roscoe P, Wright N, Brown SS. Plasma-paracetamol
half-life and hepatic necrosis in patients with paracetamol overdosage. Lancet. 1971; i:519-22.
Schidt FV, Ott P, Christensen E, Bondensen S. The value of plasma
acetaminophen half-life in antidote-treated. Acetaminophen overdose. Clin Pharmacol Ther. 2002;71:221-5.

Confiar en la eficacia de la NAC si se inicia su administracin transcurridas 24 h desde la ingesta del txico.

JANO 6-12 OCTUBRE 2006. N. 1.622

www.doyma.es/jano

43