Consenso de Hematólogos Sobre Mieloma Múltiple

Artculo especial
Rev Hematol Mex 2015;16:306-332.
Primer Consenso Nacional de

Mieloma Mltiple por Hematlogos
del ISSSTE
RESUMEN
El mieloma mltiple es una enfermedad que se diagnostica cada vez con
ms frecuencia en hospitales que pertenecen al Instituto de Seguridad y
Servicios Sociales de los Trabajadores del Estado (ISSSTE), porque con
la formacin de ms y nuevos hematlogos que estn distribuidos en
diferentes entidades del pas, la captacin y atencin de estos pacientes
son cada vez menos tardas y ms eficientes. En este documento se
plasman los criterios unificados de abordaje diagnstico, tratamiento
y seguimiento de estos pacientes. El mieloma mltiple es una entidad
maligna, que se reconoce por la proliferacin anormal de clulas plasmticas. Se distingue por la existencia de plasmocitosis en la mdula
sea, produccin de protenas monoclonales, lesiones osteolticas,
insuficiencia renal, anemia, hipercalcemia e inmunodeficiencia. La
evolucin del mieloma mltiple es un proceso complejo que consiste
en diversos pasos que implican cambios genticos tempranos y tardos
en la clula tumoral, as como condiciones selectivas que favorecen
un microambiente ptimo en la mdula sea para que sucedan tales
cambios. El tratamiento de eleccin de primera lnea son combinaciones
o tripletas que incluyen bortezomib, como bortezomib-dexametasonaciclofosfamida, bortezomib-dexametasona-talidomida o bortezomibdexametasona-doxorubicina, con posibilidades de respuesta completa
mayores de 60%. El trasplante autlogo es una opcin que ofrece
prolongar la supervivencia libre de progresin cuando ste se realiza
con melfaln endovenoso y cuando el paciente alcanza su mejor respuesta. En los casos de progresin, medicamentos como lenalidomida
y carfilzomib suelen ofrecer altas posibilidades de respuesta.
Palabras clave: mieloma mltiple, respuesta completa, progresin,
trasplante autlogo.
First National Consensus of

Multiple Myeloma by Hematologists
from ISSSTE, Mexico
ABSTRACT
Multiple myeloma is a disease diagnosed with increasing frequency
in hospitals belonging to the Institute for Social Security and Services
for State Workers of Mexico (ISSSTE), since with the formation of more
and new hematologists distributed in different states of the country, the
collection and care of these patients are less late and more efficient.
This is reflected in documented unified diagnostic criteria approach,
treatment and monitoring of these patients. The multiple myeloma is a
malignant entity that is recognized by abnormal proliferation of plasma
306
Martha Alvarado-Ibarra1
Jos Luis lvarez-Vera1
Irene Anaya-Cullar2
Antonio de la Pea-Celaya1
Laura Garca-Fernndez3
Eleazar Hernndez-Ruiz4
Wilfrido Herrera-Olivares5
Faustino Leyto-Cruz6
Sergio Jos Loera-Fragoso7
Annel Martnez-Ros8
Jess Emmanuel Medina-Coral1
Liliana Mojica-Balceras1
Javier de Jess Morales-Adrin9
Mara Teresa Palafox-Zaldvar10
Juan Manuel Prez-Ziga8
Eva Fabiola Ramrez-Moreno4
Ena Marcela Ramos-Len1
Gustavo Nestor Reyes-Brena11
Jos Ramn Rodrguez-Domnguez12
Eduardo Romero-Martnez13
Hilda Romero-Rodelo1
Azucena Saavedra-Gonzlez14
Karina Silva-Vera15
Ana Laura Tapia-Enrquez1
Centro Mdico Nacional 20 de Noviembre, Mxico, DF.
2
Hospital Lzaro Crdenas de Chihuahua, Chihuahua.
3
Hospital de Alta Especialidad Centenario de la Revolucin Mexicana, Cuernavaca, Morelos.
4
Hospital Regional Presidente Jurez, Oaxaca,
Oaxaca.
5
Hospital Regional, Puebla, Puebla.
6
Hospital Regional Lic. Adolfo Lpez Mateos, Mxico, DF.
7
Hospital General Dr. Santiago Ramn y Cajal,
Durango.
8
Hospital Regional Ignacio Zaragoza, Mxico, DF.
9
Hospital Regional, Mrida, Yucatn.
10
Hospital General de Alta Especialidad, Saltillo,
Coahuila.
11
Hospital Regional, Len, Guanajuato.
12
Hospital General Dr. Belisario Domnguez, Tuxtla
Gutirrez, Chiapas.
13
Hospital 5 de Diciembre, Mexicali, Baja California.
14
Hospital Regional de Alta Especialidad, Tultitln
Bicentenario de la Independencia, Estado de Mxico.
15
Hospital General, Tampico, Tamaulipas.
1
Recibido: 17 de junio 2015

Aceptado: 14 de octubre 2015
Correspondencia: Dra. Martha Alvarado Ibarra

Centro Mdico Nacional 20 de Noviembre
Flix Cuevas 540
03229 Mxico, DF
normoblasto@gmail.com
Este artculo debe citarse como

Alvarado-Ibarra M, lvarez-Vera JL, Anaya-Cullar I,
De la Pea-Celaya A y col. Primer Consenso Nacional
de Mieloma Mltiple por Hematlogos del ISSSTE.
Rev Hematol Mex 2015;16:306-332.
Alvarado-Ibarra M y col. Consenso Nacional de Mieloma Mltiple (ISSSTE)
cells. It is characterized by the presence of bone marrow plasmacytosis,

production of monoclonal proteins, osteolytic lesions, renal failure,
anemia, hypercalcemia, and immunodeficiency. Multiple myeloma
development is a complex process that involves many steps, involving
both early and late genetic changes in the tumor cell, and selected
conditions that favor optimal microenvironment in the bone marrow
for the occurrence of such changes. The treatment of choice includes
triplets of combinations that include bortezomib (bortezomib-dexamethasone-cyclophosphamide, bortezomib-dexamethasone-thalidomide or
bortezomib-dexamethasone-doxorubicin) with chances of complete
response higher than 60%. Autologous transplantation is an option that
provides prolonged progression-free survival when this is done with
intravenous melphalan and when the patient has reached his/her best
response. In cases of progression, lenalidomide and carfilzomib usually
offer higher chances of response.
Key words: multiple myeloma, complete response, progression, autologous transplantation.
ANTECEDENTES
La elaboracin de este Consenso para la atencin
de los pacientes con mieloma mltiple obedece a
la necesidad de uniformar criterios de diagnstico,
tratamiento y seguimiento de esta enfermedad,
atendida por hematlogos que laboran en una
sola institucin (ISSSTE), y tiene por objetivo contar con informacin prctica y actual que, basada
en evidencia, apoye la toma de decisiones consensadas y protocolizadas de manera eficiente y
expedita, con el fin de favorecer la mejor prctica
clnica que mejore la atencin de los pacientes,
adems del enriquecimiento acadmico de los
profesionales de la salud implicados.
Por la urgente necesidad de unificar criterios,
durante julio de 2015 se convoc a este esfuerzo
acadmico a los hematlogos del ISSSTE. Se realiz una bsqueda sistemtica de la bibliografa
que incluy las guas recientes nacionales e internacionales, se distribuyeron los temas por equipos
de trabajo y, durante una reunin presencial, se
redact el documento de consenso y de comn
acuerdo se aceptaron las propuestas del grupo de

expertos para una prctica clnica estandarizada,
con los recursos disponibles y con la mejor evidencia existente. Por primera vez los hematlogos
que trabajan en el ISSSTE, en diferentes regiones
del pas, lograron acordar criterios para el tratamiento de una enfermedad agresiva y progresiva,
no curable, lo que permitir una intervencin
rpida y oportuna que seguramente redundar en
ahorro de recursos, optimizacin de los esfuerzos,
mayor calidad de la atencin y beneficio directo
para los derechohabientes.
Generalidades del mieloma mltiple

El mieloma mltiple es una neoplasia maligna,
conformada por clonas de clulas plasmticas.
Se distingue por plasmocitosis en la mdula sea,
produccin de protenas monoclonales, lesiones
en el hueso de tipo osteoltico, enfermedad renal,
anemia, hipercalcemia e inmunodeficiencia. La
evolucin del mieloma mltiple es un proceso
complejo que consiste en diversos pasos que involucran cambios genticos tempranos y tardos
307
Revista de Hematologa
en la clula tumoral, as como condiciones selectivas que favorecen un microambiente ptimo en

la mdula sea para que sucedan tales cambios.
En especfico, las clulas del mieloma mltiple
alteran la homeostasia de las clulas estromales
y la interaccin entre sta, la matriz extracelular y factores lquidos (citocinas y factores de
crecimiento); como consecuencia, las clulas
tumorales inducen secuelas de sealizacin directas e indirectas en la mdula sea, que, a su
vez, promueven la proliferacin, supervivencia,
migracin y resistencia a medicamentos de las
clulas de mieloma mltiple. La enfermedad
sea observada en mieloma mltiple, presente
en 80% de los pacientes, refleja el desequilibrio
existente entre osteoblastos y osteoclastos y se
distingue por dolor seo grave (25%), fracturas
patolgicas vertebrales (30%) y extravertebrales
(12%) e hipercalcemia. Estos eventos esquelticos no slo ejercen un efecto negativo en la
calidad de vida de los pacientes, sino tambin
disminuyen su tiempo de supervivencia.
Aun cuando el mieloma mltiple fue descrito
por primera vez en 1844-1845, el tratamiento
exitoso que combina melfaln y prednisona comenz a administrarse a finales del decenio de
1960, logrando una mediana de supervivencia
de tres a cuatro aos. Posteriormente surgieron
otros regmenes mejorados, que introdujeron
la terapia de dosis alta y trasplante autlogo
de clulas hematopoyticas (ASCT, del ingls
autologous stem cell transplantation). No obstante, a finales de la dcada de 1990 se inici
una nueva era de tratamiento del mieloma
mltiple, con la introduccin de la talidomida
y, posteriormente, de su anlogo lenalidomida,
as como de bortezomib. Estos compuestos no
slo muestran actividad en el mieloma mltiple
en recada o resistente, sino adems exhiben notables tasas de respuesta cuando se administran
en esquemas combinados para tratar pacientes
recin diagnosticados elegibles a trasplante, as
308
Volumen 16, Nm. 4, octubre-diciembre 2015
como en los pacientes no elegibles a trasplante.

Es as que la mediana de supervivencia de los
pacientes con mieloma mltiple se extendi de
tres a siete aos, especialmente en menores de
50 aos de edad.
No obstante, a pesar de estos avances tan importantes, la recada es inevitable y el mieloma
mltiple sigue siendo incurable.1
De acuerdo con la Organizacin Mundial de la
Salud (OMS), el mieloma mltiple representa 1%
de todas las neoplasias malignas y 10-15% de
las neoplasias hematolgicas y, con base en los
datos proporcionados en las Guas Mexicanas de
Mieloma Mltiple, esta enfermedad corresponde
a 4-8% de los padecimientos hematooncolgicos
en Mxico. El mieloma mltiple rara vez afecta
a sujetos menores de 30 aos de edad y 90%
de los casos son pacientes mayores de 50 aos.
El riesgo de padecer mieloma mltiple es 3.7
veces mayor para los individuos con un familiar
de primer grado que haya sufrido la enfermedad.
El mieloma mltiple es una enfermedad que
suele ser precedida por una condicin premaligna denominada gammapata monoclonal de
importancia incierta (MGUS, del ingls monoclonal gammopathy of undetermined significance),2
misma que habitualmente progresa a mieloma
mltiple a una tasa de 1% por ao. En algunos
pacientes la enfermedad se manifiesta en un
estado intermedio asintomtico, pero ms avanzado que MGUS, denominado mieloma mltiple
indolente. El mieloma mltiple indolente o
asintomtico progresa a mieloma activo o sintomtico, a una tasa de 10% por ao durante los
primeros cinco aos a partir de su diagnstico.3
Manifestacin clnica
Las variantes clnicas del mieloma mltiple son:4

a) plasmocitoma solitario (seo y extraseo), b)
mieloma asintomtico o indolente, c) mieloma
sintomtico, d) mieloma no secretor, e) leucemia

de clulas plasmticas.
Ms adelante, en la seccin Criterios diagnsticos se muestran a detalle los criterios que definen
cada variante.
La Figura 1 muestra un esquema simplificado
de la evolucin de gammapata monoclonal
de importancia incierta a mieloma mltiple y
leucemia de clulas plasmticas, adems de su
correlacin con algunas anomalas citogenticas
y moleculares.5,6
El plasmocitoma es una infiltracin de clulas
plasmticas delimitada que puede afectar tejido
seo o tejidos blandos (extramedular o extraseo)
y se le denomina plasmocitoma solitario cuando es una lesin nica en los pacientes sin datos
de enfermedad a otro nivel o, bien, puede ser
mltiple en los pacientes con mieloma mltiple.
La compresin medular puede ser sntoma de
un plasmocitoma extraseo, que se manifiesta
Mltiples pasos
de enfermedad
progresiva
Anormalidades
citogenticas
Otras alteraciones
moleculares
Microambiente
de la mdula
sea
GMSI
Hiperdiploidas
(50% pacientes)
No hiperdiploidas
(50% pacientes)
Expresin
incrementada de
ciclina D1, D2 y
D3
con debilidad o parestesia de los miembros

inferiores, alteraciones de motilidad intestinal
o vesical.2
El plasmocitoma solitario requiere una evaluacin
exhaustiva con la finalidad de descartar enfermedad sistmica, porque muchos pacientes que
presuntamente se haban diagnosticado con plasmocitoma solitario finalmente se identifican como
enfermos de mieloma mltiple. Los plasmocitomas
solitarios se clasifican como seos o extraseos. Los
plasmocitomas seos son los tumores de clulas
plasmticas que emanan del hueso, sin ninguna
otra evidencia de enfermedad. En cambio, los extraseos son los plasmocitomas derivados de tejido
blando. Los plasmocitomas seos son mucho ms
comunes que los extraseos.4
Si bien el plasmocitoma solitario no es en sentido estricto un mieloma mltiple, es necesario
investigar a fondo a todo paciente diagnosticado
con este tumor y considerarlo en el diagnstico
diferencial siempre que se sospeche o identifique
gammapata, plasmacitosis o ambas.7
MM
intramedular
MM
extramedular
Leucemia de
clulas plasmticas
Translocacin
secundaria
Activacin o
mutacin
oncognica
(RAS, FGFR3)
Desregulacin
MYC, mutacin
TP53
Resorcin sea
Angiognesis
Figura 1. Evolucin de gammapata monoclonal de importancia incierta (MGUS) a mieloma mltiple (MM) y
leucemia de clulas plasmticas.
309
Es comn encontrar pacientes con mieloma

indolente que son sometidos a investigacin,
despus de identificar una biometra hemtica
anormal, particularmente una velocidad de sedimentacin eritrocitaria alta, alteracin en la
concentracin de protenas o globulinas sricas
o, bien, cuando se investigan debido a una urgencia mdica de tipo hemorrgico.
El criterio ms importante para determinar que
se trata de mieloma mltiple sintomtico son las
manifestaciones de dao a rgano blanco, que
incluyen: anemia, hipercalcemia, insuficiencia
renal, hiperviscosidad, amiloidosis, dao seo
o infecciones recurrentes.
En enfermos con anemia crnica normoctica
normocrmica, dolor seo, hipercalcemia o
dao renal de causa no determinada o lesiones osteolticas, debe considerarse el mieloma
mltiple como parte del diagnstico diferencial.
La manifestacin clnica ms frecuente es el
sndrome anmico. En 40 a 73% de los pacientes con mieloma mltiple la concentracin de
hemoglobina es menor de 12 g/dL y 82% padece
fatiga.
310
La hiperviscosidad sangunea suele manifestarse como cefalea, visin borrosa, somnolencia,

edema papilar, vasos retinianos en forma de
salchicha, hemorragias retinianas, epistaxis,
sangrado gastrointestinal, prpura e insuficiencia
cardiaca.2,8
El mieloma mltiple puede relacionarse con
hemorragia y con trombosis. La primera suele
deberse a trombocitopenia, hiperviscosidad,
uremia, interferencia con la funcin de los
factores de coagulacin. La protena monoclonal, adems, se relaciona con la aparicin de
anticoagulante lpico, deficiencia adquirida de
protena S, resistencia adquirida a la protena
C e inhibicin del activador tisular del plasmingeno.2
Menos de 7% de los pacientes tiene hiperviscosidad, pero en los sujetos en los que la viscosidad
srica es mayor de 8 debe considerarse una
urgencia y someter al paciente a recambio
plasmtico.2
Dos terceras partes de los pacientes padecen dolor seo. Los estudios radiolgicos documentan
lesiones lticas, osteoporosis o fracturas en 70%
de los casos al momento del diagnstico.2
La hipercalcemia se identifica en 18 a 30% de

los pacientes con mieloma mltiple al momento
del diagnstico inicial. Alrededor de 13% tiene
concentraciones de calcio mayores de 11 mg/
dL. Las manifestaciones clnicas son: fatiga, estreimiento, nusea, sed, confusin. El exceso
de calcio se precipita en los tbulos renales, lo
que exacerba el dao renal.
La neumona neumoccica es la infeccin

clsica relacionada con mieloma mltiple al
momento de su aparicin. Algunas otras bacterias como estreptococos y estafilococos se
aslan cada vez con ms frecuencia; tambin
pueden ocurrir infecciones por Haemophilus y
por herpes zoster.8
Alrededor de 25% de los pacientes tienen al

momento del diagnstico concentraciones plasmticas de creatinina mayores de 2 mg/dL; otro
25% de los pacientes muestran concentraciones
altas, pero en menor proporcin. En trminos
clnicos, padecen anemia, fatiga, oliguria y manifestaciones de sndrome urmico.2
La compresin de nervios raqudeos afecta a 5%

de los pacientes con mieloma mltiple durante
el curso de la enfermedad. Las manifestaciones
clnicas dependern del sitio, la extensin y la
velocidad de desarrollo de la compresin, pero
frecuentemente incluyen prdida de la sensibilidad, parestesias, debilidad de los miembros
inferiores, dificultad para la marcha y prdida

del control de esfnteres. La compresin raqudea es una urgencia, por lo que su diagnstico
y tratamiento no deben tardar ms de 24 horas.2
Cerca de 15% de los pacientes con mieloma
mltiple padece amiloidosis y sus respectivas
consecuencias: insuficiencia cardiaca, insuficiencia renal y neuropata (por ejemplo, sndrome
del tnel del carpo), lo que incrementa los riesgos de toxicidad por antraciclinas, esteroides
y talidomida. La amiloidosis relacionada con
mieloma mltiple se considera un factor de mal
pronstico.2,8
Respecto de la protena monoclonal srica
(protena M, componente M o paraprotena),
no existe una concentracin especfica segn
la Organizacin Mundial de la Salud, pero se
ha establecido que en la mayora de los casos
la protena monoclonal es mayor de 30 g/L para
IgG y mayor de 25 g/L para IgA o mayor de 1
g/24 horas de cadenas ligeras en orina, aunque
algunos pacientes con mieloma sintomtico
tienen concentraciones menores a stas.8
En cuanto a las clulas plasmticas clonales en la
mdula sea, generalmente exceden de 10% de
clulas nucleadas, pero la Organizacin Mundial
de la Salud determina que no existe una concentracin mnima, porque 5% de los pacientes
tienen concentraciones menores a 10%.8
Macroglobulinemia de Waldestrm
Enfermedad por depsito de cadenas
ligeras
Plasmocitoma solitario (seo o extraseo)
Hiperparatiroidismo
Enfermedad heptica
Enfermedades del tejido conectivo
Procesos infecciosos
Enfermedades inflamatorias crnicas
Otras enfermedades o sndromes linfoproliferativos
Algunos tipos de carcinoma
En los pacientes con deformidades seas, fracturas o lesiones lticas en sacabocado u osteopenia
y osteoporosis sin explicacin, ni enfermedad
subyacente que las justifiquen se debe sospechar
mieloma mltiple.2
Criterios diagnsticos
La bsqueda intencional y la confirmacin del

diagnstico de mieloma mltiple requieren la realizacin de las pruebas o estudios siguientes:2-4,7,9-12
Historia clnica completa
Biometra hemtica completa
Velocidad de sedimentacin eritrocitaria
Pruebas de funcin renal, BUN/creatinina
Electrlitos sricos (Na, K, Cl, Ca, P, Mg)
Diagnstico diferencial
En todos los pacientes con sospecha de mieloma

mltiple debe descartarse otro tipo de enfermedades que cursen con hipergammaglobulinemia,
dolor seo, insuficiencia renal, hipercalcemia,
etc., como son:2,7
Gammapata monoclonal de significado
incierto
Amiloidosis primaria
Deshidrogenasa lctica en suero (DHL)

Albmina
Calcio srico
Beta-2-microglobulina srica
Nefelometra de IgG, IgA e IgM
Cadenas ligeras libres en suero (FLC, del
ingls free light chain) y su relacin K/L
(kappa/lambda)
Cuantificacin de inmunoglobulinas
sricas
311
Electroforesis de protenas sricas

Electroforesis de protenas totales en orina
de 24 horas
Inmunofijacin en suero y orina (identificacin de las cadenas ligeras y pesadas
de inmunoglobulinas)
Evaluacin de mdula sea mediante
aspirado y biopsia unilateral, que incluye
inmunohistoqumica, citometra de flujo
o ambas (biopsia por trefina de al menos
20 mm de longitud)
Citogentica mediante hibridacin in situ
por fluorescencia (FISH) especficamente
para determinar las mutaciones siguientes: del13, del17p13, t(4;14), t(11;14),
t(14;16), amplificacin 1q21
Investigacin sea: radiografas simples
de columna vertebral cervical, torcica
y lumbar, pelvis, crneo (anteroposterior
y lateral), huesos humerales y femorales,
radiografa posteroanterior y anteroposterior de trax, serie sea.
Otros estudios de utilidad en circunstancias
particulares, son:4
Imagen por resonancia magntica
Escaneo por tomografa computada, sin
medio de contraste
Escaneo por tomografa con emisin de
positrones
Biopsia de tejido para diagnosticar plasmocitoma solitario seo o extraseo
Densitometra sea
ndice de marcaje de clulas plasmticas
Tincin de mdula y cojn graso para
identificacin de amiloide
Viscosidad srica
Tipificacin de HLA
El diagnstico de mieloma mltiple requiere
evidenciar la existencia en sangre u orina de la
312
protena monoclonal (componente M), mediante

la cuantificacin de inmunoglobulinas sricas,
electroforesis de protenas en orina, suero o
ambos, electroforesis por inmunofijacin en
suero, orina o ambos, protenas totales en orina
de 24 horas.2
La inmunofijacin y la prueba de cadenas ligeras
libres en suero estn indicadas en pacientes en
quienes existe una fuerte sospecha de mieloma,
pero la electroforesis de protena srica de rutina
resulta negativa.7
Las pruebas sricas son particularmente tiles
para el diagnstico y vigilancia de mieloma
secretor nico de cadenas ligeras y de pacientes
con mieloma oligosecretor o no secretor.7
En los casos de dao renal, la vida media y la
concentracin srica de las cadenas ligeras libres
sricas pueden incrementarse hasta 10 veces y
a menudo tambin aumenta la relacin kappa/
lambda de la protena de Bence-Jones.7
La biopsia de hueso permite valorar el patrn
de infiltracin de la mdula sea por las clulas
plasmticas, ya sea de manera intersticial, focal
o difusa. En todo paciente con sospecha de
mieloma mltiple debe realizarse aspirado de
mdula sea y biopsia de hueso unilateral para
confirmar el diagnstico y definir el porcentaje y
patrn de infiltracin de las clulas plasmticas.2
La confirmacin del diagnstico de mieloma
requiere la demostracin de un fenotipo o una
monoclonalidad aberrante de la clula plasmtica; por ello es necesaria la fenotipificacin
mediante citometra de flujo o inmunohistoqumica del tejido de mdula sea biopsiado.7
La inmunohistoqumica se utiliza en mieloma
mltiple para cuantificar las clulas plasmticas
de la biopsia, para confirmar proliferacin por
clulas plasmticas monoclonales y para diferen-
ciar de otros posibles diagnsticos. Asimismo, es

particularmente til para determinar la expresin
de marcadores especficos y aberrantes en las clulas plasmticas malignas, como: CD38, C138,
CD79a, CD56, CD117, CD20, CD52 y CD10.2
Se debe realizar cariotipo e hibridacin fluorescente in situ (FISH, del ingls fluorescence
in situ hybridization) en todos los pacientes con
diagnstico de mieloma mltiple con el fin de
identificar alguna alteracin citogentica que
pueda ser de valor pronstico, porque esto ser
una determinante para el tratamiento. El estudio
FISH incrementa la deteccin de alteraciones
cromosmicas, incluso, 90%; respecto de las
mutaciones especficas en mieloma mltiple,
FISH incrementa la sensibilidad de 55 a 70%
para 14q32, de 15 a 18% para 11q33, 5% para
16q23, 15% para 4p16.3, 3% para 6p21 y 2%
para 20q11.2
Los estudios citogenticos mediante FISH son de
gran utilidad para establecer el pronstico del
paciente, ms que el diagnstico de mieloma
en s, por lo que todo paciente debe clasificarse con base en el perfil de riesgo gentico del
tipo de mieloma que padece (vase la seccin
Pronstico).
La determinacin de beta-2-microglobulina y
de albmina sricas es necesaria para establecer
el ndice pronstico internacional. De acuerdo
con el Sistema de Estadificacin Internacional,
un valor de beta-2-microglobulina menor de 3.5
mg/dL y albmina mayor de 3.5 mg/dL corresponde a un estadio o etapa I; una concentracin
de beta-2-microglobulina mayor de 5.5 mg/dL
corresponde a una etapa III; la etapa II corresponde a valores intermedios entre las etapas I y
III (ver la seccin Clasificacin).2
La resonancia magntica es til en mieloma
mltiple para evaluar el patrn de afectacin,
que puede ser normal, focal, difuso y mixto. En
50 a 70% de los pacientes en estadio I de DurieSalmon y en 20% de los pacientes en estadio III
de Durie-Salmon la mdula sea tiene aspecto
normal, en tanto que el resto s muestra algn
patrn patolgico por imagen de resonancia
magntica.
La resonancia magntica es particularmente
til para determinar enfermedad oculta y plasmocitomas; tambin permite ubicar el nivel
de compresin medular y determinar el tratamiento de urgencia en los pacientes que sufren
sndrome de compresin medular. Asimismo,
la resonancia magntica es de gran ayuda para
fines de estadificacin en pacientes con plasmocitomas solitarios, independientemente de
su localizacin.2
La tomografa computada debe realizarse en
pacientes con datos sugerentes de compresin
medular cuando no se disponga de resonancia
magntica o est contraindicada. La tomografa computada tiene mayor sensibilidad para
detectar lesiones lticas y permite delimitar la
extensin de la enfermedad extramedular, tambin es til para localizar el sitio para la toma
de biopsia.2
La tomografa por emisin de positrones (PET)
no se recomienda como estudio de rutina, sino
en casos selectos para aclarar dudas derivadas
de estudios de imagen previos. El escaneo mediante tomografa por emisin de positrones es
ms sensible para detectar enfermedad extramedular y delimitar la extensin en los casos en
los que no es posible realizar tomografa computada. Es particularmente til para identificar
infiltracin medular temprana en pacientes con
diagnstico de plasmocitoma solitario. De igual
manera, el escaneo por tomografa por emisin
de positrones permite evaluar el grado de extensin del mieloma mltiple activo, detectar
infiltracin extramedular y evaluar la respuesta
al tratamiento.
313
El escaneo por tomografa por emisin de positrones tiene sensibilidad de 93% para detectar
lesiones focales y de 84 a 92% para detectar
lesiones difusas, con especificidad de 60% para
identificar lesiones focales conocidas y de 83 a
100% para detectar lesiones difusas.
La tomografa por emisin de positrones puede
tener resultados falsos positivos en pacientes
que cursan con procesos inflamatorios agudos,
por lo que debe realizarse despus de cuatro
semanas de haber concluido la quimioterapia
o despus de tres meses de haber finalizado la
radioterapia.2
En el Cuadro 1 se muestran los criterios diagnsticos del Grupo Internacional de Trabajo en
Mieloma (IMWG), que son internacionalmente
reconocidos y validados para la definicin de
mieloma mltiple y sus variantes.
Debido a la elevada probabilidad de transformacin de mieloma indolente a mieloma activo
(sintomtico), debe realizarse peridicamente vigilancia clnica para determinar oportunamente
la progresin.2
Los criterios diagnsticos de mieloma mltiple
no secretor incluyen:2
a) Ausencia de protena monoclonal srica
o urinaria en la inmunofijacin; sin embargo, dos terceras partes de los pacientes
tienen elevacin de cadenas ligeras libres
sricas, relacin anormal de cadenas ligeras libres (<0.26 o >1.25) o ambas, lo que
indica que al menos son mnimamente
secretores.
b) 10% de clulas plasmticas clonales en
la mdula sea.
c) Dao a rgano o tejido blanco (menor incidencia de insuficiencia renal,
hipercalcemia y supresin de las inmunoglobulinas no implicadas).
314
En 85% de los casos de mieloma mltiple no

secretor (3% de todos los mielomas) puede documentarse el componente monoclonal (protena
M) por medio de imnunohistoqumica. En 15%
de los casos restantes no se detecta sntesis de
inmunoglobulinas citoplsmicas (mieloma no
productor).
Aun cuando el mieloma no secretor es poco frecuente, es necesario evaluar a profundidad a los
pacientes que tengan los criterios diagnsticos,
porque el tratamiento es similar al del mieloma
activo o sintomtico.2
En todo paciente en el que se sospeche el diagnstico de mieloma mltiple no secretor se recomienda
la determinacin de cadenas ligeras en suero.
Los criterios diagnsticos de leucemia de clulas
plasmticas son:5
a) Clulas plasmticas clonales en sangre
perifrica >2 x 109/L o >20% de la cuenta
diferencial.
b) Puede existir infiltracin extramedular en
el bazo, el hgado, las pleuras, el peritoneo
o el sistema nervioso central.
La leucemia de clulas plasmticas puede ser
primaria (al momento de diagnosticar el mieloma
mltiple) o secundaria (se manifiesta tardamente
durante el curso de la enfermedad). Por lo general, se documenta menor expresin aberrante de
CD56 que en el mieloma.2
La Figura 2 muestra el algoritmo de diagnstico general del mieloma mltiple utilizado y
recomendado por las Guas de Prctica Clnica
nacionales del CENETEC.2
Clasificacin
En 1975 se desarroll el sistema de estadificacin Durie-Salmon, que conjunta los principales
Cuadro 1. Definiciones de gammapata monoclonal de importancia incierta (MGUS) y mieloma mltiple (MM)1,2,4,5
Nombre
Definicin
Gammapata monoclonal de Presencia de protena M,a pero por lo general con concentracin <3.0 g/dL
importancia incierta (MGUS) Sin datos de CRAB u otros indicadores de mieloma activob
Clulas plasmticas monoclonales en mdula sea <10% y bajo nivel de infiltracin en
biopsia sea
Sin evidencia de alguna otra enfermedad linfoproliferativa de linfocitos B
Mieloma mltiple indolente o Enfermedad de un nivel mayor a MGUS:
asintomtico
Protena M srica >3.0 g/dL, clulas plasmticas en mdula sea entre 10 y 60% (o
ambas), pero
Sin datos de CRAB u otros indicadores de mieloma activo
Mieloma activo (sintomtico) >60% de clulas plasmticas en mdula sea
temprano
Relacin >100 de cadena ligera librec
>1 lesin focal en la imagen por resonancia magntica
Mieloma activo (sintomtico) Presencia de protena M en suero, orinad o ambos
Plasmocitoma confirmado mediante biopsia o, bien, clulas plasmticas clonales en la
mdula seae
Uno o ms rasgos de CRAB, indicadores de dao a rganos o ambosf
Protena M: protena monoclonal. Se usan como sinnimos: inmunoglobulina monoclonal, componente M, paraprotena,
protena mieloma, protena pico o pico M (del ingls M-spike).
b
CRAB (por su siglas en ingls): Calcio srico elevado >10 mg/dL; rin (disfuncin renal) , creatinina >2 mg/dL o depuracin
de creatinina <40 L/min; anemia, hemoglobina <10 g/dL o >2 g/dL menor de la concentracin habitual del paciente; bone
disease (enfermedad sea), una o ms lesiones osteolticas detectadas mediante radiografas simples, tomografa computada
(TC) o tomografa con emisin de positrones (PET).
c
Cadena ligera de una inmunoglobulina que por su bajo peso molecular (22,000 daltons) pueden filtrase fcilmente a la
orina. Tambin conocida como protena de Bence-Jones.
d
No se requiere una concentracin especfica para el diagnstico. Un pequeo porcentaje de pacientes no muestran protena
M detectable en suero u orina, pero s tienen dao a rgano blanco y mayor celularidad de clulas plasmticas en la mdula
sea (mieloma no secretor).
e
En caso de realizarse citometra de flujo, la mayor parte de las clulas plasmticas (>90%) mostrar un fenotipo neoplsico.
f
El dao a rganos puede clasificarse como CRAB o, bien, algn otro problema clnico vinculado con la progresin del
mieloma, como infecciones recurrentes o neuropata no relacionada con el medicamento.
a
parmetros clnicos en correlacin con la masa

de clulas de mieloma cuantificadas (nmero
total de clulas malignas de mieloma en el
cuerpo). El sistema Durie-Salmon an se utiliza
prcticamente en todo el mundo debido a que
proporciona la mejor correlacin directa con
los rasgos clnicos de cada paciente de manera
individual. Los pacientes en estadio I sufren de
mieloma indolente o asintomtico y los pacientes en estadios II y III padecen mieloma activo
o sintomtico.
En 2005 se cre un nuevo sistema por parte del
Grupo Internacional de Trabajo en Mieloma
(IMWG), auspiciado por la Fundacin Internacional de Mieloma (IMF) con base en los datos
clnicos y de laboratorio de 10,750 pacientes
con mieloma sintomtico sin tratamiento previo,
correspondientes a 17 instituciones localizadas
en Amrica del Norte, Europa y Asia. Despus
de evaluar diversas variables, el grupo concluy
que la combinacin de beta-2-microglobulina
y albmina sricas representa el mejor poder
de prediccin. Por tanto, debido a su reproducibilidad, simplicidad y bajo costo, el Sistema
de Estadificacin Internacional (ISS, del ingls
International Staging System) es el usado con ms
frecuencia en la actualidad (Cuadro 2).7
315
Sntomas asociados con

mieloma
Determinacin de
cadenas ligeras o
citometra de flujo
Pico
monoclonal?
Descartar
infecciones virales
(VIH, VHC)
TB, hepatopata,
enfermedades
autoinmunitarias
No
Sntomas
asociados con
mieloma
mltiple:
Lesiones
osteolticas,
hipercalcemia,
insuficiencia
renal, fracturas
inexplicables,
anemia
Solicitar electroforesis de protenas,

inmunofijacin de protenas en suero y
orina, cuantificacin de inmunoglobulinas sricas o las tres
Mieloma
no secretor
SI
Considerar
Dx diferenciales
Hipergammaglobulinemia
Tratamiento
SI
No
SI
Sntomas
asociados con
mieloma
mltiple
Ms de 10% de
clulas plasmticas
S
S
Mieloma
mltiple
No
Vigilar
MGUS
Vigilar
evolucin
Mieloma asintomtico
Descartar otras enfermedades
linfoproliferativas de clulas B
(MW, amiloidosis primaria, etc.)
NO
Asintomtico?
AMO + Bx
hueso
Menos de 10% de
clulas plasmticas
Buscar otros procesos

linfoproliferativos de
clulas B
Mayor a
30 g/L
Inicia con
sntomas?
Iniciar
tratamiento
Figura 2. Algoritmo de diagnstico del mieloma mltiple. MGUS: gammapata monoclonal de importancia
incierta.
Cuadro 2. Sistema de estadificacin internacional de mieloma mltiple1,2
Estadio o etapa Criterios
I
II
Beta-2-microglobulina srica <3.5 mg/L y albmina srica 3.5 g/dL

Beta-2-microglobulina srica <3.5 mg/L y albmina srica <3.5 g/ dL o,
bien, beta-2-microglobulina 3.5-5.5 mg/L
62
45
III
Beta-2-microglobulina srica 5.5 mg/L
29
Adems, el mieloma mltiple puede clasificarse

de acuerdo con el riesgo gentico utilizando
la tcnica de hibridacin molecular in situ
por fluorescencia (FISH) y las caractersticas
citogenticas identificadas en las clulas de
mieloma extradas de la mdula sea. Esta
clasificacin tiene importantes implicaciones
para el tratamiento a seguir. Ms adelante, en
la seccin Pronstico se proporcionan las mutaciones genticas que determinan si un paciente
316
Supervivencia media en meses
padece mieloma mltiple de alto riesgo, lo

que implica una peor evolucin clnica, mayor
resistencia al tratamiento y peor pronstico de
supervivencia.13
Un nuevo sistema de clasificacin de riesgo se
desarroll recientemente, es el perfilamiento
de expresin gentica basado en microarreglos,
denominado GEP, del ingls gene expression profiling. El uso de la tcnica GEP en estudios clnicos
muestra que alrededor de 15% de los pacientes

de diagnstico reciente de mieloma mltiple tiene
algn rasgo GEP de alto riesgo. Este sistema comenz a utilizarse en la prctica clnica hace tan
slo un par de aos, pero su uso actualmente est
limitado a unos cuantos centros por la falta de una
plataforma uniforme compartida para los diversos
hospitales en diferentes pases y continentes, por
lo que no est universalmente disponible.7
Pronstico
El pronstico de mieloma mltiple se determina por el nmero de clulas de mieloma y por

las caractersticas especficas de stas en cada
paciente. Estas caractersticas incluyen la velocidad de crecimiento de las clulas, la velocidad
de produccin de protenas monoclonales y la
produccin o falta de produccin de diversas
citocinas y molculas que daan o alteran de
manera significativa otros tejidos, rganos o
funciones corporales.
El factor pronstico individual ms importante
corresponde a la concentracin de beta-2-microglobulina; los valores altos pronostican una
mortalidad temprana. Pese a que la funcin renal
est preservada, el valor de beta-2-microglobulina puede permanecer alto. Por ello, el Sistema de
Estadificacin Internacional considera, adems,
la albmina srica.
A mayor edad y peor estado funcional (ECOG)
hay mayor tendencia a comorbilidades e infecciones y menor tolerancia a tratamientos
intensivos, por ende, estos factores tambin se
consideran de pronstico.
Otros elementos cuya elevacin se traduce en
mal pronstico son: protena C reactiva, deshidrogenasa lctica, IL-6, receptor soluble de
IL-6, sindecan-1 soluble, factor de crecimiento
del endotelio vascular, factor de crecimiento
de fibroblastos bsico, protena inflamatoria de
macrfagos 1a y una alta relacin del ligando

del receptor activador del factor nuclear B/osteoprotegerina.
La trombocitopenia al diagnstico representa otro
hallazgo de mal pronstico, as como la existencia
de clulas plasmticas en la mdula sea con
caractersticas morfolgicas de inmadurez; una
tasa de proliferacin elevada de las mismas y la
relacin elevada de cadenas ligeras libres (>1.25)
tambin son factores de mal pronstico.14
Debido a que las clulas plasmticas maduras
representan el fenotipo tumoral dominante en
la mayora de los casos de mieloma, la proporcin de clulas que realizan el ciclo de divisin
celular es tpicamente muy pequea. Por tanto,
el ndice de marcaje de las clulas plasmticas,
medido por las tcnicas de la timidina tritiada o
bromodeoxiuridina es, en promedio, 1%. Menos
de 5% de los pacientes muestra valores superiores
a 5%. El ndice de marcaje de BrdU de la mdula
y sangre es una variable pronstica importante.
En adicin a la clasificacin de Durie-Salmon y
del Sistema de Estadificacin Internacional, el
mieloma mltiple puede clasificarse con base
en su perfil de riesgo gentico. El mieloma mltiple de alto riesgo se define por la existencia
de cualquiera de las siguientes alteraciones genticas:5,7 t(4;14), t(14;16), t(14;20), delecin de
17p (mediante FISH), delecin del cromosoma
13 (mediante citogentica metafsica convencional), hipodiploidia (mediante citogentica
metafsica convencional).
Las alteraciones citogenticas de riesgo estndar
o mejor pronstico son:14 ausencia de cualquiera
de las alteraciones sealadas, hiperdiploida,
t(11;14) o, bien, t(6;14) por FISH.
En caso de realizar FISH, se recomienda purificar las clulas plasmticas malignas para este
procedimiento.14
317
La seleccin del tratamiento est muy influida

por el perfil de riesgo gentico. Por ejemplo, la
existencia de t(4;14), que antes se consideraba
un factor de mal pronstico, ahora se logr minimizar desde la introduccin de bortezomib
en sus diferentes combinaciones. Existe tambin
un efecto positivo de t(4;14) para los pacientes
que reciben algn esquema de tratamiento que
incluya lenalidomida, de acuerdo con los datos
derivados de estudios clnicos con este medicamento. Adems, un reporte reciente del grupo
IFM (del francs Intergroupe Francophone du
Mylome) indica que la existencia de t(14;16) ya
no se considera un factor pronstico y, adems,
con base en los hallazgos publicados por este
mismo grupo en febrero de 2015, pomalidomida representa un tratamiento efectivo para los
pacientes con delecin 17p en fase de recada
temprana.14
Criterios de respuesta al tratamiento
Antes de revisar las opciones teraputicas contra

las clases de mieloma mltiple es necesario conocer los criterios de respuesta clnica al tratamiento,
porque un alto porcentaje de regresin no necesariamente se traduce en mayor supervivencia;
adems, es muy comn observar enfermedad
residual y resistencia a medicamentos durante el
curso de la enfermedad, por lo que se requiere
un seguimiento estrecho del paciente con base
en los criterios que se muestran en el Cuadro 3.
En general, cualquier disminucin de las concentraciones de protena M debera relacionarse con
mejora clnica (por ejemplo, disminucin del
dolor de huesos, mejora de la hemoglobina). No
obstante, no existe una relacin indirectamente
proporcional entre el porcentaje de disminucin
del parmetro evaluado y el tiempo de supervivencia. Cuando existe enfermedad residual, el
pronstico lo determinan las caractersticas de
las clulas de mieloma remanentes, frmacoresistentes.
318
El resto de las clulas puede o no mostrar tendencia a la recada mediante la reproliferacin.

Cuando no existe reproliferacin o recrecimiento, se denomina fase de meseta (o plateau), lo que
equivale a enfermedad residual, pero estable.
El tiempo requerido para alcanzar la meseta es
variable: de 3-6 meses (respuesta rpida) a 12-18
meses (respuesta lenta).
Es importante considerar la respuesta no slo
desde el punto de vista cuantitativo, sino tambin
la duracin de la respuesta clnica.7
Otros trminos importantes son:
Tiempo a la progresin (TTP): tiempo
desde el tratamiento hasta que sucede
la recada.
Supervivencia libre de progresin (PFS):
tiempo de supervivencia en el que el paciente est en remisin (vase definicin
en el Cuadro 3).
Tiempo desde el inicio del tratamiento
hasta la aparicin de la primera recada
(PFS1, definida por Palumbo).
Tiempo desde el inicio del tratamiento
hasta la aparicin de la segunda recada
(PFS2), incorpora la duracin de la primera y de la segunda remisin.1
Remisin completa: curacin funcional
con supervivencia igual o mayor a cuatro
aos.
Enfermedad mnima residual en pacientes con
mieloma, un nuevo concepto
Los resultados de los pacientes con mieloma

mltiple mejoraron sustancialmente en la ltima
dcada, con aumento en la supervivencia libre
de progresin y en la supervivencia global. Muchos pacientes logran una respuesta completa
al tratamiento y, en consecuencia, se necesitan
ensayos de alta sensibilidad para la deteccin de
Cuadro 3. Criterios uniformes de respuesta del International Myeloma Working Group1,2 (nivel de evidencia 2A)
Categora de respuesta
Criterios de respuestaa
Respuesta completa estricta Mismos criterios que respuesta completa ms:

Relacin normal de cadenas ligeras libres
Ausencia de clulas clonales en la mdula seab mediante inmunohistoqumica o inmunofluorescenciac
Respuesta completa
Inmunofijacin en suero y orina negativa

Desaparicin de cualquier plasmacitoma de tejido blando
5% de clulas plasmticas en la mdula seab
Muy buena respuesta parcial Protena M srica y urinaria detectable slo mediante inmunofijacin, pero no con electroforesis
o bien, 90% o ms de disminucin de la protena M srica y una concentracin de protena
M urinaria <100 mg en 24 horas
Respuesta parcial
Disminucin 50% de protena M srica y disminucin de la protena M urinaria de 24 horas

en 90% o a concentraciones <200 mg en orina de 24 horas.
Si la protena M srica o urinaria no es medible, se requiere una disminucin 50% en la
diferencia entre las concentraciones de cadenas ligeras libres implicadas y no implicadas en
lugar de los criterios de protena M.
Si la protena M srica y urinaria y las cadenas ligeras libres son no cuantificables, se requiere
una disminucin 50% de clulas plasmticas, considerando porcentaje basal 30% de clulas
plasmticas en la mdula sea.
Adems de los criterios mencionados, tambin se requiere una disminucin 50% del tamao
de los plasmocitomas de tejido blando, si es que stos se identificaron al inicio
Enfermedad estable
No cubre los criterios de respuesta completa, muy buena respuesta parcial, respuesta parcial
o enfermedad progresiva (no se recomienda como indicador de respuesta; la estabilidad de la
enfermedad se define mejor mediante la estimacin del tiempo a la progresin)
Recada clnicaa
Uno o ms de los siguientes criterios:

Deteccin de indicadores de progresin de la enfermedad, empeoramiento de la disfuncin
orgnica (rasgos CRAB)f o ambos.
Aparicin de nuevos plasmocitomas de tejido blando o lesiones seas.
Incremento definitivo en el tamao de los plasmocitomas o lesiones seas. Este incremento se
define como 50% (y al menos 1 cm) ms cuantificado de manera seriada mediante la suma
de los productos de los dimetros transversales de la lesin medible.
Hipercalcemia (>11.5 mg/dL)
Disminucin de hemoglobina 2 g/dL.
Incremento de creatinina srica de al menos 2 mg/dL a partir de la cifra previa
Recada a partir de respuesta Uno o ms de los siguientes criterios:

completaa,d
Reaparicin de protena M en suero u orina mediante inmunofijacin o electroforesis.
Desarrollo 5% de clulas plasmticas en la mdula seae
Remisin
Se considera cuando se logra una respuesta parcial (mejora 50%) con duracin al menos
de seis meses
a
Todas las categoras de respuesta requieren dos evaluaciones en tiempos distintos consecutivos antes de iniciar un nuevo
tratamiento; todas las categoras requieren tambin la no evidencia confirmada de lesiones seas nuevas o progresivas, si es
que se dispone de estudios radiolgicos.
b
No se requiere confirmacin mediante repeticin de biopsia de la mdula sea.
c
Presencia-ausencia de clulas clonales con base en la relacin K/L (kappa/lambda). Una relacin K/L anormal segn la
inmunohistoqumica, inmunofluorescencia o ambas requiere al menos 100 clulas plasmticas para el anlisis. Una relacin
anormal refleja la existencia de una clona alterada y numricamente se define como >4:1 o >1:2.
d
Para uso en estudios clnicos en los que el objeto de estudio es la supervivencia libre de enfermedad.
e
Recada a partir de respuesta completa tiene como punto de corte 5%.
f
En enfermedad progresiva, se define recada si la protena M srica se incrementa 1 g/dL si la cifra inicial fue 5 g/dL.
319
enfermedad mnima residual en pacientes con

mieloma mltiple. Los resultados de los estudios
de citometra de flujo multicolor y profundo de
secuenciacin sugieren que entre los pacientes
que lograron una respuesta completa, el estado
de enfermedad mnima residual negativa se
asocia con mejoras significativas en la supervivencia libre de progresin y la supervivencia
global.9
A pesar de la creciente necesidad de las pruebas
de enfermedad mnima residual en pacientes
con mieloma mltiple, la considerable heterogeneidad en las tcnicas para la deteccin
de enfermedad mnima residual dificulta la
interpretacin clnica de sus resultados. Los
criterios utilizados para definir enfermedad
mnima residual, fortalezas y debilidades de los
principales tipos de pruebas (citometra de flujo
en comparacin con las pruebas moleculares),
y el tipo de muestra ptimo (aspirado de mdula
sea en comparacin con la sangre perifrica),
son todos los dilemas no resueltos en las pruebas
de enfermedad mnima residual. El uso rutinario
de la prueba enfermedad mnima residual implementa las posibles direcciones para los ensayos
clnicos y las implicaciones para los procesos de
aprobacin de nuevos frmacos.9
La citometra de flujo para pruebas de enfermedad mnima residual en pacientes con mieloma
mltiple se basa en la diferenciacin normal de
las clulas plasmticas malignas sobre la base
de sus diferencias en la superficie celular de
expresin de marcadores. Estas diferencias clave
distinguen las clulas plasmticas malignas de
las clulas plasmticas normales.9
Es probable que los mtodos estandarizados
(como citometra de flujo) para determinar la
existencia o ausencia de enfermedad mnima
residual desempeen un papel cada vez ms
importante en la clnica y la investigacin; de
hecho, los estudios previos muestran que los
320
pacientes con enfermedad mnima residual negativa en la mdula sea mediante citometra de
flujo tienen mejor supervivencia que los que obtienen una respuesta completa. En este momento
no hay criterios de consenso establecidos de enfermedad mnima residual por citometra de flujo
de la mdula sea en el mieloma mltiple. Para
mejorar nuestra comprensin de las prcticas de
evaluacin de la enfermedad mnima residual se
realiz una encuesta de 30 grandes instituciones
mdicas en Estados Unidos. Los directores de citometra de flujo en cada institucin se enviaron
un correo electrnico con 14 preguntas respecto
de su medicin de enfermedad mnima residual
mediante citometra de flujo de la mdula sea
en pacientes con mieloma mltiple.10 Veintisis
instituciones respondieron; 11 (42%) dijeron que
realizan pruebas para medir enfermedad mnima
residual. El nmero de eventos adquiridos para
las pruebas de enfermedad mnima residual
mediante citometra de flujo vari de 100,000 a
4,000,000, en la mayor parte de las instituciones
(6/11; 55%) la obtenan de 100,000 a 500,000
eventos. El nmero de clulas plasmticas anormales necesario para definir enfermedad mnima
residual positiva vari de 20 a 50.10
En las encuestas aplicadas se encontr que la
definicin de clulas plasmticas anormales
difieren sustancialmente entre las instituciones,
con algo de confianza en el CD19 y CD45
negativo y con o sin positividad del CD56 para
determinar el grado de enfermedad mnima
residual a pesar de los estudios anteriores que
muestran que las subpoblaciones de clulas
plasmticas normales pueden ser negativas para
CD19 y CD45 o CD56 positivo. Menos de la
mitad de las instituciones utilizaron antgenos
ms especficos, como CD27, CD81 y CD117.10
Existe gran heterogeneidad en las pruebas
de enfermedad mnima residual del mieloma
mltiple por citometra de flujo. Se encuentra
una variacin considerable en el nmero de
clulas de mdula sea analizado (eventos),
as como en el nmero de clulas plasmticas

anormales necesario para definir la existencia
de enfermedad mnima residual, que afecta a
la mxima sensibilidad posible. Adems, la
sensibilidad de deteccin mxima vari de
0.0005 a 0.02%, diferencia de 100 veces en la
sensibilidad. La variacin en los anticuerpos
y definicin de una clula de plasma anormal
por citometra de flujo afecta la capacidad
para diferenciar una normal a partir de clulas
plasmticas neoplsicas.
Biometra hemtica completa con diferencial, cuenta plaquetaria y velocidad

de sedimentacin eritrocitaria.
Se necesita definir el momento ptimo para evaluar las pruebas de enfermedad mnima residual
en el mieloma mltiple, as como esfuerzos de
colaboracin para desarrollar criterios estandarizados para las pruebas de enfermedad mnima
residual en el mieloma mltiple.10
Determinacin de cadenas ligeras libres

sricas si est indicada clnicamente.
Tratamiento
Respecto a todos los medicamentos mencionados en esta seccin es necesario consultar la

informacin para prescribir vigente, autorizada
por Cofepris de cada producto, porque puede
haber diferencias entre los esquemas de dosis
administrados en los estudios clnicos de referencia, las dosis aprobadas por la Direccin de
Alimentos y Frmacos de Estados Unidos y la
dosis aprobada para administracin en Mxico.
Citometra de flujo multiparmetros, si

est indicada clnicamente y disponible
en la institucin. El ISSSTE dispone de
esta prueba en el Centro Mdico 20 de
Noviembre, pero no est incluida en su
cuadro bsico. Debido a que es un requerimiento en el diagnstico y seguimiento
de los pacientes, es conveniente que esta
prueba forme parte del protocolo oficial
de tratamiento y, por tanto, debe incluirse
a futuro en el cuadro bsico del ISSSTE.
La primera y ms importante decisin es determinar si el paciente requiere tratamiento. Los

pacientes con gammapata monoclonal de importancia incierta y mieloma mltiple indolente
o asintomtico no deben someterse a tratamiento,
sino deben ser vigilados de manera muy estrecha
y mantenerse en observacin peridica cada tres
a seis meses o, bien, ser incluidos en estudios clnicos. La vigilancia y el seguimiento del paciente
con mieloma indolente deben incluir:4,7
Existen dos estudios clnicos que incluyeron

pacientes con mieloma indolente con el fin de
evaluar si el tratamiento farmacolgico activo
ayuda a retrasar la progresin a mieloma sintomtico o activo: el estudio del grupo espaol
(PETHEMA) y el estudio del NCI. En ambos se
incluyeron pacientes con mieloma indolente de
alto riesgo; el primero administr la combinacin
de lenalidomida y dexametasona y el segundo,
la de carfilzomib, lenalidomida y dexametasona.
Cuantificacin de inmunoglobulinas y de
protena M en suero y orina.
El estudio del grupo PETHEMA demostr retraso

en la progresin y supervivencia global a tres
BUN, creatinina, calcio srico corregido.

Deshidrogenasa lctica.
Albmina y beta-2-microglobulina sricas.
Aspirado y biopsia de mdula sea, si
estn indicadas clnicamente.
Investigacin sea radiolgica y clnica
anual.
Resonancia magntica si est indicada

clnicamente.
Tomografa por emisin de positrones si
est indicada clnicamente.
321
aos significativamente mayor en los pacientes

tratados con lenalidomida y dexametasona en
comparacin con el grupo control.
Los resultados del estudio NCI se dieron a conocer en el congreso ASH 2014 y demostraron
que la combinacin carfilzomib, lenalidomida
y dexametasona logr una respuesta completa
en el 100% de los pacientes (n=12). Adems,
en 11 de los 12 pacientes que respondieron se
observ enfermedad residual mnima.
Un estudio clnico de gran magnitud, el estudio
ECOG/SWOG iniciado en 2010, an se est
realizando y pretende evaluar la respuesta a
lenalidomida vs placebo en pacientes con mieloma indolente de alto riesgo. Algunos otros
estudios tambin se estn realizando con agentes
nuevos experimentales. No obstante, no existe
una definicin universalmente aceptada de lo
que constituye un mieloma mltiple indolente
de alto riesgo, por lo que los criterios utilizados
varan de un estudio clnico a otro.
El International Myeloma Working Group (IMWG)
public recientemente los criterios diagnsticos
de mieloma,11 con el fin de identificar de manera
precisa a subgrupos de pacientes con mieloma
mltiple indolente y malignidad biolgica que
estn en riesgo inminente de padecer rasgos
clnicos CRAB (C: calcio elevado, R: rin, dao
renal, A: anemia, B: bone, lesiones seas). Los
criterios validados para el grupo de pacientes
con mieloma indolente de riesgo ultra alto son:
Al menos 60% de plasmacelularidad en
la mdula sea.
Una relacin al menos de 100 de cadenas
ligeras libres implicadas a no implicadas.
Dos o ms lesiones focales mediante
resonancia magntica.
Cada uno de estos criterios de manera individual
implica 80% de riesgo o ms para progresar a
322
enfermedad activa en 18 a 24 meses siguientes

al diagnstico. Por tanto, los pacientes con mieloma asintomtico que cubran al menos uno de
estos criterios deben considerarse portadores
de mieloma activo temprano y ser tratados y no
solamente observados.
Se recomienda iniciar el tratamiento antimieloma
cuando sobreviene mieloma activo de acuerdo
con las concentraciones incrementadas de protena M, la existencia de rasgos CRAB o ambos.7
Tratamiento del mieloma sintomtico o activo
En el Cuadro 4 se muestra de manera sucinta las diversas opciones de tratamiento del mieloma activo.
Desde la introduccin de melfaln en 1962, queda
claro que ningn nico agente resulta efectivo para
todos los pacientes con mieloma mltiple y ningn
agente por s solo es capaz de lograr la remisin o
respuestas profundas y duraderas. En cambio, el
tratamiento con combinaciones de diversos medicamentos y terapias ha demostrado superioridad al ser
capaz de atacar las clulas de mieloma mediante el
abordaje de vas mltiples. La mejor eleccin para
cada paciente depende de los factores individuales,
como edad, estadio de la enfermedad, rasgos genticos, estado de la funcin renal, comorbilidades y,
por supuesto, la preferencia personal. Cada opcin
debe discutirse a profundidad con cada paciente
antes de iniciar el tratamiento.7
El tratamiento debe iniciarse en todos los pacientes con mieloma activo que cubran los criterios
CRAB (hipercalcemia >11.5 mg/dL, creatinina
>2.0 mg/mL, anemia Hb 10 g/dL, lesiones seas
activas) y en los pacientes sintomticos debido
a enfermedad subyacente.3,4
Tratamiento de primera lnea y de induccin
La edad y el estado funcional del los paciente

son aspectos crticos a considerar al momento
Cuadro 4. Opciones de tratamiento del mieloma mltiple

activo o sintomtico2
1. Tratamiento de induccin
2. Quimioterapia a dosis alta con trasplante de clulas
hematopoyticas
3. Aplicacin conservadora de radiacin para preservar
mdula sea
4. Tratamiento de mantenimiento
5. Tratamiento de soporte:
Medicamentos para control del dolor (evitar antiinflamatorios no esteroides)
Bisfosfonatos
Factores de crecimiento
Antibiticos
Cuidados de urgencia (por ejemplo, dilisis, plasmafresis, ciruga, radiacin)
Terapia antiviral
Uso de fajas-cors
Cifoplastia-vertebroplastia
Ejercicio
6. Tratamiento de la enfermedad resistente o frmacoresistente
7. Medicamentos nuevos y emergentes:
Inmunomoduladores (IMiDs, del ingls immunomodulatory drugs): talidomida, lenalidomida,
pomalidomida
Inhibidores de proteasoma IV aprobados: bortezomib, carfilzomib y los nuevos experimentales
va oral: oprozomib, ixazomib y marizomib (en
investigacin clnica)
Inhibidores de deacetilasa de histona (HDAC, del
ingls histone deacetylase): panobinostat y otro experimental en investigacin: rocilinostat (ACY-1215)
Anticuerpo monoclonal anti-SLAMF7, elotuzumab,
en fase de investigacin clnica avanzada en combinacin con lenalidomida y dexametasona y combinado con otros agentes aprobados y experimentales
Anticuerpos monoclonales anti-CD38: daratumumab
y SAR650984 en investigacin clnica
Promotor del gen supresor pan-tumoral, selinexor,
en investigacin clnica
Existen contraindicaciones relativas para realizar

el trasplante, como son:2 a) edad mayor a 70
aos, b) ECOG 2, c) escala de comorbilidad
de Charlson, con puntaje elevado, d) nivel sociocultural bajo, que no cumpla con los criterios
establecidos por el comit local de trasplantes
de la Institucin.
Para los pacientes de edad avanzada o condicin
clnica general no ptima para ser sometidos
a trasplante, el tratamiento inicial de eleccin
son las combinaciones orales de melfaln y
prednisona (MP) ms algn agente nuevo. Los
esquemas de primera lnea actualmente aprobados para este grupo de pacientes (no aptos
para someterse a trasplante autlogo de clulas
hematopoyticas) son:2-4
Lenalidomida ms dosis baja de dexametasona. 1
Melfaln ms prednisona ms bortezomib
(MPB). 1
Melfaln ms prednisona ms lenalidomida (MPL). 1
Melfaln ms prednisona ms talidomida
(MPT). 1
Bortezomib ms dexametasona. 2A
Otros regmenes opcionales menos prescritos
son:
Melfaln ms prednisona (MP). 2A
Dexametasona. 2B
de seleccionar el tratamiento. Los pacientes

menores de 65 aos de edad o con buena
condicin clnica general son aptos para recibir
trasplante autlogo de clulas hematopoyticas
(ASCT, del ingls autologous stem cell transplantation) precedido de tratamiento de induccin
a dosis altas. ste es el tratamiento estndar
actualmente sugerido para los pacientes con
mieloma activo.2-4
Doxorrubicina liposomal ms vincristina

ms dexametasona (DVD). 2B
Talidomida ms dexametasona. 2B
Vincristina ms doxorrubicina ms dexametasona. 2B
Los esquemas aprobados y ms prescritos como
tratamiento de primera lnea para pacientes aptos
para someterse a trasplante (ASCT) son:2,4,7
323
Bortezomib ms ciclofosfamida ms
dexametaxona. 2A
Bortezomib ms doxorrubicina ms
dexametasona. 1
Bortezomib ms lenalidomida ms dexametaxona. 2A*
Bortezomib ms talidomida ms dexametaxona. 1
Lenalidomida ms dexametaxona. 1*
Otros regmenes menos prescritos para este
grupo de pacientes son:4
Carfilzomib ms lenalidomida ms dexametasona* (no se ha definido la dosis
ptima de carfilzomib en este esquema).
2A
Doxorrubicina liposomal ms vincristina
ms dexametasona (DVD). 2B
sin con base en los resultados del estudio FIRST

respecto de las ventajas en supervivencia libre
de progresin y supervivencia global.4
Debe evitarse la administracin de agentes alquilantes, como melfaln, en pacientes susceptibles
de recibir trasplante y cuando se planea el cultivo
de clulas hematopoyticas, porque estos compuestos interfieren con la adecuada movilizacin
de clulas madre y tienen potencial para daar
la mdula sea.2,7
Por lo general, para pacientes no susceptibles
de recibir trasplante, la eleccin de un rgimen
doble o un rgimen triple de medicamentos
reside en el estado general o condicin clnica
del paciente. En tanto que en los pacientes susceptibles de recibir trasplante, el consenso actual
es que el tratamiento de induccin debe ser un
esquema triple.4,7
Talidomida ms dexametasona. 2B
* Antes de la exposicin prolongada a lenalidomida se recomienda considerar el cultivo de
clulas hematopoyticas de sangre perifrica.
Se recomienda prescribir esquemas que contengan bortezomib en pacientes de alto riesgo
citogentico.2
Por su eficacia y baja toxicidad se recomienda
el esquema de induccin con lenalidomida ms
dexametasona a dosis bajas para el tratamiento
inicial de pacientes con mieloma mltiple susceptibles de recibir trasplante.2
En todos los esquemas indicados (para los pacientes susceptibles o no de recibir trasplante) se
recomienda evaluar la respuesta al tratamiento
despus de los dos primeros ciclos, excepto
en el esquema lenalidomida ms dosis baja de
dexametasona para pacientes no susceptibles
de someterse a trasplante, que se recomienda
prescribir de manera continua hasta la progre-
324
Al momento de tomar la decisin respecto al

esquema a seguir es necesario discutir con el
paciente los posibles efectos secundarios de
los medicamentos. En el caso de talidomida,
bortezomib y vincristina, es importante tener
en mente la posibilidad de neuropata; no
obstante, la suplementacin con L-carnitina y
L-glutamina y vitaminas B6 y B12 puede ofrecer
cierta neuroproteccin. Est demostrado que
cambiar de la presentacin IV a la subcutnea
de bortezomib disminuye notablemente la incidencia de neuropata perifrica. En cuanto al
esquema lenalidomida y dexametasona, existe
mayor riesgo de trombosis venosa profunda,
por lo que se recomienda la administracin
profilctica de heparina de bajo peso molecular,
anticoagulantes orales o cido acetilsaliclico.
Respecto de la funcin renal, bortezomib ha
demostrado mayor seguridad en pacientes con
insuficiencia renal.2,7
Debido a que en el ISSSTE contamos con
medicamentos de primera lnea, se acord un-
nimemente administrar triple frmaco de manera

protocolizada a todos los enfermos de novo
susceptibles de recibir trasplante autlogo de
clulas progenitoras hematopoyticas (ASCT); en
una rama, bortezomib-dexametasona-talidomida
y en la otra, bortezomib-dexametasona-ciclofosfamida; debern darse cuatro ciclos y sern
enviados al Centro Mdico Nacional 20 de Noviembre para evaluacin de trasplante autlogo.
Tratamiento a dosis altas con trasplante
autlogo de clulas progenitoras
hematopoyticas
El trasplante autlogo de clulas progenitoras

hematopoyticas no es curativo, aun cuando ha
demostrado superioridad en cuanto a remisiones
completas en comparacin con quimioterapia
(44 vs 8%, respectivamente), logra una mediana
de supervivencia global de 54 vs 42 meses.2,11,14,15
El trasplante alognico o heterlogo de clulas
hematopoyticas slo debe realizarse en el
contexto de un estudio clnico y nicamente
en pacientes con buena respuesta antes del
trasplante. Ms de 90% de los pacientes no son
aptos para someterse a trasplante alognico por
la edad o por falta de donador HLA compatible.
La mortalidad en pacientes que reciben trasplante alognico no mieloablativo posterior a
un trasplante autlogo es de 10%, comparado
con 2% de los que reciben dos trasplantes autlogos. Adems, el efecto de injerto-vs-mieloma
que se busca en algunos casos con el trasplante
alognico puede lograrse mediante infusiones
de linfocitos de donador. Asimismo, deben
considerarse las complicaciones del trasplante
alognico, como la enfermedad injerto contra
husped, principalmente por las complicaciones pulmonares, y las altas tasas de mortalidad
(15 a 30%) aun en centros experimentados. La
excepcin es el trasplante singnico o de donador gemelo idntico, que ofrece muy buenos
resultados.10,15,16
Respecto del trasplante autlogo, la obtencin

de clulas hematopoyticas debe realizarse al
terminar cuatro ciclos de quimioterapia, con el
esquema elegido inicialmente, sin importar si el
trasplante se realizar inmediatamente o despus
de la recada.17-19
La terapia a dosis altas (TDA) con trasplante autlogo de clulas progenitoras hematopoyticas
ha demostrado mejorar las tasas de respuesta y la
supervivencia en pacientes con mieloma; no obstante, este tratamiento sigue sin ser curativo, pero
cada vez son ms los pacientes que logran remisin
completa. Cuando se administra terapia a dosis
altas como parte del tratamiento inicial, las tasas
de remisin completa pueden ser en la actualidad,
incluso, mayores de 90% con las nuevas estrategias
pretrasplante y postrasplante, con supervivencia
libre de progresin hasta de cuatro aos.7,17-19
La mayor parte de los centros especializados administran melfaln va intravenosa como agente
nico a dosis de 200 mg/m2 como esquema de
acondicionamiento.
En la actualidad, al menos tres estudios evalan
el beneficio adicional de incorporar el trasplante
autlogo y si es mejor hacerlo como tratamiento
inicial o retrasarlo hasta que ocurra la recada.
Se espera tener los resultados el prximo ao.
El trasplante tardo es tambin una opcin de
tratamiento viable.
Respecto del trasplante en tndem o repetido,
al menos un estudio con distribucin al azar
demostr la superioridad del trasplante nico
contra el trasplante en tndem al lograr una supervivencia global a siete aos en 42 vs 21% de
los pacientes, respectivamente. Otros estudios,
incluidos los del IFM, demostraron beneficio del
trasplante en tndem, pero slo en un subgrupo
selecto de pacientes (con respuesta clnica previa
no muy buena respuesta parcial ni respuesta
325
completa). La recomendacin consensada actual es que el trasplante en tndem slo debe

realizarse en estudios clnicos y en centros especializados con experiencia en este abordaje.
Los pacientes aptos para recibir un segundo
trasplante son los que logran respuestas inferiores a muy buena respuesta parcial, despus del
primer trasplante, as como los pacientes que
lograron una primera remisin despus de un
primer trasplante realizado ms de dos aos atrs
y la recada es probable en la actualidad.2,7,14,15
Se recomienda buscar la posibilidad de trasplante
autlogo de clulas progenitoras hematopoyticas como tratamiento de consolidacin tras el
esquema de induccin, independientemente de
la respuesta obtenida.14-18
Todos los enfermos aptos para recibir trasplante
autlogo se atendern en su lugar de origen con
triple frmaco y al final del cuarto ciclo se enviarn a valoracin al Centro Mdico Nacional
20 de Noviembre.
Debido a que en el Instituto no se cuenta con
melfaln endovenoso (frmaco de eleccin) para
el acondicionamiento, ser necesario que los
enfermos hayan alcanzado el mayor grado de respuesta posible para asegurar un mejor resultado
evaluado en la supervivencia libre de progresin
porque sern trasplantados con melfaln oral.
Los enfermos enviados al Centro Mdico Nacional 20 de Noviembre seguirn su tratamiento
en su lugar de origen en tanto puedan ser trasplantados.
Terapia de mantenimiento
En 2012, tres estudios clnicos con distribucin

al azar, controlados con placebo, reportaron una
extensin significativa de la supervivencia libre
de progresin con lenalidomida como terapia
de mantenimiento. Dos de ellos evaluaron el
326
mantenimiento en postrasplante y el tercero lo

evalu posmelfaln como terapia a dosis altastrasplante autlogo de clulas progenitoras
hematopoyticas. En el estudio CALGB 100104,
la dosis administrada de lenalidomida fue de 10
mg/da durante 21 das por mes. La supervivencia
global tambin fue mayor con este esquema. El
estudio del grupo IFM tuvo resultados similares
con lenalidomida como tratamiento de consolidacin o mantenimiento postrasplante autlogo
de clulas progenitoras hematopoyticas en
cuanto a supervivencia libre de progresin, pero
sin efecto en la supervivencia global.7,12,20
Los agentes actualmente recomendados como
tratamiento de mantenimiento son:4 lenalidomida,1 talidomida,1 bortezomib.2A
Debe analizarse el riesgo-beneficio al optar por
lenalidomida, porque existe evidencia de segundos cnceres con la administracin prolongada
de este agente, particularmente en postrasplante
y con la administracin previa de melfaln, as
como mayor riesgo de infecciones y neutropenia
grados 3 y 4. Respecto a talidomida, es necesario
evaluar la toxicidad acumulada, particularmente la neuropata perifrica que se observ
que tiene relacin directa con la duracin del
tratamiento.4,7
Otros esquemas aprobados, pero menos
prescritos son: bortezomib ms prednisona,2B
bortezomib ms talidomida, 2B interfern, 2B
esteroides,2B talidomida ms prednisona.2B
Se propuso que todos los pacientes sometidos
a trasplante continen con lenalidomida de
mantenimiento con intencin de prolongar la
supervivencia libre de progresin y la global.
Tratamiento del mieloma mltiple resistente
Aun cuando el tratamiento de mantenimiento

puede ser til para prolongar el periodo de
remisin inicial, la recada, que es inevitable,

requiere tratamiento de reinduccin.
Cuando ocurre la primera recada despus de
un periodo de remisin de al menos seis meses
a un ao, la primera estrategia es considerar el
esquema de induccin prescrito como tratamiento inicial. Cerca de 50% de los pacientes
experimentar una segunda remisin con el
tratamiento inicial. Por ejemplo, un paciente que
recibi lenalidomida ms dexametasona a dosis
baja y se mantuvo en remisin durante dos aos
puede recibir de nuevo esta misma combinacin.
Dexametasona ms ciclofosfamida ms
etopsido ms cisplatino (DCEP).2A
Ciclofosfamida a dosis alta.2A
Lenalidomida ms dexametasona.1*
Pomalidomida ms dexametasona.2A* El
registro deber liberarse en 2016.
Talidomida ms dexametasona.2A*
Panobinostat ms bortezomib ms dexametasona,1 aunque panobinostat no tiene
registro en Mxico. Se espera contar con
registro para finales de 2016 o principios
de 2017 en el mercado privado. Se deber
esperar al menos 12 meses para disponer
de l en el sector gobierno.
En caso de que la remisin haya durado menos

de seis meses, suele ser necesario un esquema
teraputico distinto al inicial. Lo mismo es vlido
en caso de recadas despus de administrar un
segundo o tercer esquema del tratamiento inicial.
Dexametasona ms talidomida ms
cisplatino ms doxorrubicina ms ciclofosfamida ms etopsido (DT-PACE) con
o sin bortezomib (VTD-PACE).2A
En este grupo de pacientes, la adicin de un

tercer medicamento es una consideracin importante.4,7
* Considerar prescribir el agente inmunomodulador solo sin dexametasona en pacientes

intolerantes a esteroides.
A continuacin se listan los agentes aprobados

y recomendados en el tratamiento del mieloma
resistente o previamente tratado:4
Pomalidomida debe prescribirse slo a

los pacientes que ya recibieron al menos
dos tratamientos previos, incluyendo
bortezomib y un agente inmunomodulador y hayan mostrado progresin de
la enfermedad en los primeros 60 das
posteriores a haber completado el ltimo
tratamiento.4
Repetir el mismo esquema inicial si la

remisin dur ms de seis meses.
Bortezomib ms lenalidomida ms
dexametasona.2A
Bortezomib ms doxorrubicina liposomal
ms dexametasona.2A
Bortezomib ms talidomida ms
dexametasona.2A
Panobinostat est indicado en pacientes

que hayan recibido al menos dos esquemas previos, incluyendo bortezomib y un
agente inmunomodulador.4
Ciclofosfamida ms bortezomib ms
dexametasona.2A
La Agencia Europea de Medicamentos

(EMA) aprob lenalidomida ms dexametasona y bortezomib solo o combinado
con doxorrubicina pegilada nicamente
como tratamientos de mieloma resistente.3
Ciclofosfamida ms lenalidomida ms
dexametasona.2A
Las guas de prctica clnica nacionales

(CENETEC) recomiendan la administracin
Carfilzomib.2A
Carfilzomib ms lenalidomida ms dexametasona.1
327
de talidomida, lenalidomida, bortezomib,

carfilzomib (y sus diversas combinaciones)
en esquemas de tratamiento contra el mieloma resistente; los tres primeros agentes
tambin se recomiendan en tratamiento de
induccin o inicial, as como en terapia de
mantenimiento.2
De nuevo, es importante analizar el
riesgo-beneficio para la seleccin de
medicamentos, tomando en cuenta la
toxicidad previa y la acumulada, as
como la funcin renal y el riesgo citogentico principalmente.2,4,7
Otros esquemas menos prescritos son:
Bendamustina.2A
Bortezomib ms vorinostat.2A
Lenalidomida ms bendamustina ms
dexametasona.2A
Radioterapia
Para pacientes que sufren problemas locales

graves, como destruccin sea, dolor o compresin de nervios o de la mdula espinal,
la radioterapia es una alternativa sumamente
eficaz. Su principal desventaja es el dao permanente causado a las clulas hematopoyticas
sanas dentro de la mdula sea en el rea a
tratar. Debe evitarse la radiacin de campo
extendido, por lo que su aplicacin debe limitarse a zonas bien localizadas en las que se
encuentra el problema.7
Respecto del tratamiento del plasmocitoma
solitario seo, generalmente se recomienda
una dosis igual o mayor de 45 Gy en el campo
afectado. La misma dosis se recomienda para
el tratamiento del plasmocitoma solitario extraseo, adems de la posibilidad de ciruga. El
seguimiento de estos pacientes debe realizarse
cada tres a seis meses mediante las pruebas y
estudios siguientes:4
328
Biometra hemtica completa.

Creatinina, albmina y calcio srico
corregido.
Deshidrogenasa lctica, si est indicada
clnicamente.
Beta-2-microglobulina, si est indicada
clnicamente.
Cadenas ligeras libres sricas.
Orina de dos horas para determinar
protenas totales, as como protena M
urinaria para inmunoanlisis.
Cuantificacin de inmunoglobulinas
sricas.
Aspirado y biopsia de mdula sea, si
estn indicados clnicamente.
Investigacin sea, si est indicada clnicamente.
Resonancia magntica, tomografa
computada, tomografa por emisin de
positrones, si estn indicadas clnicamente.
En el caso de no haber respuesta al tratamiento
con radiacin, intervencin quirrgica o ambas,
o de haber respuesta seguida de progresin, debe
evaluarse al paciente para iniciar el tratamiento
contra mieloma activo o sintomtico.2,4
En la Figura 3 se muestra el algoritmo de tratamiento general utilizado y recomendado por
las Guas de Prctica Clnica nacionales del
CENETEC.2
Tratamiento del mieloma mltiple del adulto
mayor
Un anlisis de 869 individuos adultos mayores,

con diagnstico reciente proveniente de tres
ensayos prospectivos y que al momento del diagnstico se les realiz una evaluacin geritrica
basada en un sistema de puntuacin (intervalo
0-5), basada en la edad, comorbilidades y las
do 3 no hematolgica a 12 meses fue de 22%

para los aptos, de 26% en el grupo intermedio
(HR, 1.23; p=0.217) y de 34% para el frgil (HR,
1.74; p<0.001).
condiciones fsicas y cognitivas, identific tres

grupos:13
Aptos (fit): puntuacin=0.39%.
Intermedia: puntuacin=1.31%.
La incidencia acumulada de interrupcin del

tratamiento a 12 meses fue de 16.5% para los
aptos, de 21% en el grupo intermedio (HR,
1.41; p=0.052), y de 31% en el frgil (HR, 2.21;
p<0.001). Esta puntuacin de fragilidad predice
la mortalidad y el riesgo de toxicidad en los pacientes de edad avanzada con mieloma.
Frgil: puntuacin 2, 30%.

La supervivencia global a tres aos fue de 84%
para los aptos, de 76% en el grupo intermedio
(razn de riesgo [HR], 1.61; p=0.042), y de
57% en el grupo frgil (HR, 3.57; p<0.001). La
incidencia acumulada de eventos adversos gra-
Mieloma mltiple confimado

Riesgo alto (25%) del Cr 13
Hipodiploida del 17 p
T(4:14)
T(4:16)
Riesgo estndar hipodiploida

T(11:14)
T(6:14)
Citogentica
Trasplante
Trasplante
S
No
Bortezomib, dexametasona
ciclofosfamida o bortezomib,
dexametasona y talidomida 4
ciclos y canalizar para evaluar
trasplante
Melfalan + prednisona Bortezomib o

meifalan + prednisona + lenalidomida 6
a 8 ciclos
Colectar clulas madre
Continuar con esquema

basado en bortezomib o
lenalidomida con base en
tratamiento incial
Progresin?
Melfalan + prednisona
+ talidomida
Mantenimiento
con talidomida
Progresin?
No
Mantenimiento
con talidomida
No
Bortezomib, dexametasona
ciclofosfamida o bortezomib,
dexametasona y talidomida 4
ciclos y canalizar para evaluar
trasplante
Colectar clulas madre
S
Valorar esquemas de recada:
bortezomib + doxorrubicina
liposomal, lenalidomida +
dexametasona, bortezomib +
dexametasona, etc.
Progresin?
Autotrasplante
No
No
Mantenimiento
con talidomida
Considerar segundo autotrasplante si no se encuentra en muy

buena respuesta parcial o mejor
tras el primer trasplante
Mantenimiento
con talidomida
Valorar
esquemas de
recada
Trasplante autlogo
de clulas madre
Considerar segundo
autotrasplate si no
se encuentra en
muy buena
respuesta parcial o
mejor tras el primer
trasplante
Figura 3. Algoritmo de tratamiento del mieloma mltiple.
329
La poblacin mundial est envejeciendo rpidamente, el nmero esperado de personas

mayores de 80 aos se cuadriplica entre 2000
y 2050. Los tratamientos estndar aprobados
para pacientes ancianos con mieloma mltiple
de diagnstico reciente incluyen nueve ciclos
de seis semanas de VMP con bortezomib dos
veces por semana y 12 ciclos de seis semanas
de melfaln-prednisona-talidomida (MPT) con
200 mg por da de talidomida.
Por desgracia, no hay cambios en la dosis y
el horario de acuerdo con la edad o el estado
funcional; estos horarios estndar indujeron una
alta tasa de eventos adversos grados 3-4 no hematolgicos (91% con VMP y 75% con MPT) con
beneficio de supervivencia inferior en pacientes
mayores de 75 aos.
La mayor parte de los ensayos clnicos incluyen
pacientes aptos, mientras que la mayora de
los pacientes frgiles estn excluidos en estos
estudios, menos de 10% de pacientes mayores
de 75 aos de edad. Por el contrario, menos de
40% de los pacientes que reciben tratamiento
contra tumores malignos son frgiles.
En un estudio con distribucin al azar fase 3b
se compar VMP con bortezomib-talidomidadexametasona y bortezomib-dexametasona;
no se detect ninguna diferencia entre estos
regmenes. Asimismo, el tratamiento continuo
con lenalidomida mejora significativamente el
resultado y reduce la toxicidad en comparacin
con el MPT. Estos datos sugieren indirectamente
que cuando los pacientes frgiles estn adecuadamente representados en los ensayos clnicos
los regmenes dobles pueden ser tan efectivos
como combinaciones triplete con mejor perfil
de seguridad.
La tasa de supervivencia global a tres aos es de
84% en el grupo de pacientes aptos, de 76% en
el intermedio y de 57% en los pacientes frgiles.
330
La supervivencia global para los pacientes aptos

se compara favorablemente con los tratamientos
estndar; de manera similar, la supervivencia
de pacientes frgiles es comparable a la de la
poblacin general.
De manera inesperada, el estado funcional no
afect la supervivencia global, mientras que el
estado de fragilidad aumenta el riesgo de muerte
tres veces aproximadamente, lo que confirma
la necesidad de una evaluacin ms compleja
de los pacientes ancianos antes de comenzar el
tratamiento. Se sugiere utilizar la edad lmite de
80 aos en lugar de 75 aos para la definicin
de la condicin frgil. De hecho, el riesgo de
muerte aumenta slo ligeramente en pacientes
de 75 a 80 aos de edad, mientras que es dos
a cuatro veces mayor en los pacientes mayores
de 80 aos. Adems de la edad, las razones
ms comunes del aumento de la fragilidad es la
prdida de la independencia en las actividades
de autocuidado, la administracin del hogar y
traslado-transporte.
Con la combinacin de la puntuacin de la
fragilidad con el ISS se establece que la tasa de
supervivencia global a tres aos fue de 55% en
el grupo frgil/ISS 3 y de 94% en el grupo aptos/ISS 1. La combinacin de estos parmetros
independientes mejor significativamente el
valor pronstico, por tanto, sta es una estrategia
importante en el futuro para la prediccin de
resultados.
CONCLUSIONES
El propsito del Consenso de Diagnstico y
Recomendaciones Teraputicas de Mieloma
Mltiple, realizado por hematlogos que laboran en el ISSSTE, fue sugerir un procedimiento
de diagnstico y tratamiento unificado con
respecto a esta enfermedad. Este trabajo se bas
en la informacin, en la evidencia de los casos
que los expertos reciben da a da, as como en
el inters de stos por unificar criterios para que

las recomendaciones sean similares, porque
los insumos teraputicos con los que cuenta la
Institucin son los mismos en todo el pas, partiendo desde el caso ms complejo hasta el que
cuenta con lo mnimo necesario para establecer
el diagnstico y el tratamiento. Este consenso
sugiere algoritmos y pautas que simplifiquen
el tratamiento, no slo para los hematlogos
implicados en el rea, sino tambin para los
mdicos que refieren a los pacientes y hacen
el primer contacto: ortopedistas-traumatlogos,
nefrlogos, mdicos internistas, etctera.
En el tratamiento del mieloma mltiple en Mxico, al igual que en pases en vas de desarrollo,
no se pueden pasar por alto las restricciones
econmicas que hacen que el tratamiento no
siempre sea el indicado por los investigadores
y mdicos de los pases industrializados, ni por
las guas europeas y americanas. Por ello, este
Consenso pretende contar con la informacin
ms actualizada, unificar criterios e incluir
secciones nuevas y algunas que no se usan
comnmente, pero que pueden proporcionar
informacin y apoyar el diagnstico y tratamiento del mieloma mltiple; en este tenor, la
metodologa consisti en:
Obtencin de un consenso de opinin de

los expertos, incluidas las guas y recomendaciones mexicanas, como las del Sector
Salud y la realizada por expertos en 2009.
Los autores de estos lineamientos hicieron
esfuerzos para asegurar que el diagnstico, tratamientos, medicamentos y regmenes de dosis
sean adecuados.
Los mdicos del ISSSTE esperamos que este esfuerzo conjunto tambin sea de utilidad para otros
grupos de trabajo y creemos que este Consenso
ser el primero de muchos que nos permitan por
fin trabajar de manera disciplinada y ordenada
en diferentes partes del pas, mediante protocolos
de investigacin. Asimismo, nuestra meta es que
este esfuerzo conjunto se vea reflejado a corto,
mediano y largo plazos en dar a conocer nuestra
experiencia conjunta mediante publicaciones.
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Consenso de Hematólogos Sobre Mieloma Múltiple

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Artculo especial

Rev Hematol Mex 2015;16:306-332.

Primer Consenso Nacional de

First National Consensus of

Recibido: 17 de junio 2015

Correspondencia: Dra. Martha Alvarado Ibarra

Este artculo debe citarse como

Alvarado-Ibarra M y col. Consenso Nacional de Mieloma Mltiple (ISSSTE)

cells. It is characterized by the presence of bone marrow plasmacytosis,

acuerdo se aceptaron las propuestas del grupo de

Generalidades del mieloma mltiple

en la clula tumoral, as como condiciones selectivas que favorecen un microambiente ptimo en

Volumen 16, Nm. 4, octubre-diciembre 2015

como en los pacientes no elegibles a trasplante.

Las variantes clnicas del mieloma mltiple son:4

Alvarado-Ibarra M y col. Consenso Nacional de Mieloma Mltiple (ISSSTE)

sintomtico, d) mieloma no secretor, e) leucemia

con debilidad o parestesia de los miembros

Es comn encontrar pacientes con mieloma

Volumen 16, Nm. 4, octubre-diciembre 2015

La hiperviscosidad sangunea suele manifestarse como cefalea, visin borrosa, somnolencia,

La hipercalcemia se identifica en 18 a 30% de

La neumona neumoccica es la infeccin

Alrededor de 25% de los pacientes tienen al

La compresin de nervios raqudeos afecta a 5%

Alvarado-Ibarra M y col. Consenso Nacional de Mieloma Mltiple (ISSSTE)

inferiores, dificultad para la marcha y prdida

La bsqueda intencional y la confirmacin del

En todos los pacientes con sospecha de mieloma

Deshidrogenasa lctica en suero (DHL)

Electroforesis de protenas sricas

Volumen 16, Nm. 4, octubre-diciembre 2015

protena monoclonal (componente M), mediante

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ciar de otros posibles diagnsticos. Asimismo, es

Volumen 16, Nm. 4, octubre-diciembre 2015

En 85% de los casos de mieloma mltiple no

En 1975 se desarroll el sistema de estadificacin Durie-Salmon, que conjunta los principales

Alvarado-Ibarra M y col. Consenso Nacional de Mieloma Mltiple (ISSSTE)

parmetros clnicos en correlacin con la masa

Volumen 16, Nm. 4, octubre-diciembre 2015

Sntomas asociados con

Solicitar electroforesis de protenas,

Buscar otros procesos

Beta-2-microglobulina srica <3.5 mg/L y albmina srica 3.5 g/dL

Beta-2-microglobulina srica 5.5 mg/L

Adems, el mieloma mltiple puede clasificarse

Supervivencia media en meses

padece mieloma mltiple de alto riesgo, lo

Alvarado-Ibarra M y col. Consenso Nacional de Mieloma Mltiple (ISSSTE)

muestra que alrededor de 15% de los pacientes

El pronstico de mieloma mltiple se determina por el nmero de clulas de mieloma y por

macrfagos 1a y una alta relacin del ligando

La seleccin del tratamiento est muy influida

Antes de revisar las opciones teraputicas contra

Volumen 16, Nm. 4, octubre-diciembre 2015

El resto de las clulas puede o no mostrar tendencia a la recada mediante la reproliferacin.

Los resultados de los pacientes con mieloma

Alvarado-Ibarra M y col. Consenso Nacional de Mieloma Mltiple (ISSSTE)

Respuesta completa estricta Mismos criterios que respuesta completa ms:

Inmunofijacin en suero y orina negativa

Disminucin 50% de protena M srica y disminucin de la protena M urinaria de 24 horas