Beruflich Dokumente
Kultur Dokumente
INSTITUT
LA
CONFRENCE
H I P P O C R AT E
www.laconferencehippocrate.com
La Collection Hippocrate
preuves Classantes Nationales
CARDIOLOGIE
PHARMACOLOGIE
REANIMATION - URGENCES
Prescription et surveillance
dun traitement antithrombotique
Accident des anticoagulants
I-11-175 I-11-182
Dr Alain COMBES
Praticien Hospitalier Universitaire
Linstitut la Confrence Hippocrate, grce au mcnat des Laboratoires SERVIER, contribue la formation des jeunes mdecins depuis 1982. Les rsultats obtenus par nos tudiants
depuis plus de 20 annes (15 majors du concours, entre 90 % et 95 % de russite et plus de 50%
des 100 premiers aux preuves Classantes Nationales) tmoignent du srieux et de la valeur de
lenseignement dispens par les confrenciers Paris et en Province, dans chaque spcialit
mdicale ou chirurgicale.
La collection Hippocrate, labore par lquipe pdagogique de la Confrence Hippocrate,
constitue le support thorique indispensable la russite aux preuves Classantes Nationales
pour laccs au 3me cycle des tudes mdicales.
Lintgralit de cette collection est maintenant disponible gracieusement sur notre site
laconferencehippocrate.com. Nous esprons que cet accs facilit rpondra lattente des tudiants, mais aussi des internes et des praticiens, dsireux de parfaire leur expertise mdicale.
A tous, bon travail et bonne chance !
www.laconferencehippocrate.com
1-11-175
1-11-182
Prescription et surveillance
dun traitement antithrombotique
Objectifs :
Prescrire et surveiller un traitement antithrombotique titre
prventif et curatif, court et long terme (P).
Adopter lattitude pratique approprie en fonction des signes
et de la gravit dun accident hmorragique et dun accident
sous antivitamine K.
Dduire les mesures prventives en fonction des pathologies
et des malades traits par anticoagulants.
INTRODUCTION
Les mdicaments antithrombotiques et anticoagulants sont dun usage extrmement frquent dans un nombre sans cesse croissant de disciplines mdicales et chirurgicales.
Dans ce chapitre, nous tudierons successivement :
le schma gnral de lhmostase, de la coagulation et de la fibrinolyse ;
les hparines ;
les antivitamines K ;
les fibrinolytiques ;
les anticoagulants non hpariniques ;
les thrapeutiques antiplaquettaires.
Les modes daction de ces diffrents antithrombotiques doivent tre connus pour comprendre les modalits de leur surveillance, le dpistage et le traitement de leurs complications (hmorragiques, en particulier).
De plus, ces mdicaments sont souvent associs pour un maximum defficacit, mais au prix
dune complexit accrue concernant leur pharmacocintique et leur surveillance et dune frquence galement majore deffets secondaires.
Enfin, les accidents de ces diffrents traitements seront exposs au sein de chaque chapitre.
Le pronostic vital du patient est souvent engag lors de la survenue dune de ces complications (en particulier hmorragique). Larrt immdiat des mdicaments antithrombotiques
simpose en cas de syndrome hmorragique.
LES HPARINES
A/ Gnralits
Les hparines sont des inhibiteurs indirects de la thrombine, en agissant par lintermdiaire
dun cofacteur plasmatique, lantithrombine III (AT III).
2003-2005 - Association Institut La Confrence Hippocrate - Tous droits rservs
Les droits dexploitation de ces textes sont gracieusement mis votre disposition par les Laboratoires Servier
www.laconferencehippocrate.com
1-11-175 1-11-182
Exposition
facteur tissulaire
thromboplastine tissulaire
Sous-endothlium
(collagne, membrane basale)
Voie exogne
Agrgation plaquettaire
Voie endogne
Thromboplastine tissulaire
(facteur III)
VII
Ca++
XII
XIIa
COAGULATION
XI
IXa
VIII
Ca++
IX
Prot. S
Xa
Va
Ca++
PCa
Prot. C
AT
III
IIa
Fibrinogne
FIBRINOLYSE
XIa
II
XIIIa
Monomres
et polymres de fibrine
Caillot de fibrine
Plasmine
PAI
tPA
D-dimres
PDF
Kallicrine
Plasminogne
LGENDES
XII : facteur XII.
XIIa : facteur XII activ.
Ca++ : calcium.
Prot. C : protine C.
Prot. S : protine S.
PCa : protine C active.
www.laconferencehippocrate.com
1-11-175 1-11-182
LAT III est un inhibiteur physiologique de la coagulation qui provoque linactivation progressive de certains facteurs activs de la coagulation. En prsence dhparine, lAT III
acquiert une activit inhibitrice immdiate.
Laction du complexe AT III-hparine est dirige contre la thrombine et contre le facteur Xa
(facteur Stuart activ).
Lactivit antithrombine (IIa) empche lextension de la thrombose en agissant contre la
thrombine forme au voisinage du caillot.
Lactivit anti-Xa prvient lapparition de la thrombose en empchant lapparition de thrombine circulante.
Ce mode daction explique linefficacit de lhparine chez les patients ayant un dficit
congnital ou acquis en AT III.
Les hparines non fractionnes possdent une activit la fois anti-Xa et anti-IIa, tandis que
les hparines de bas poids molculaire ont une activit anti-Xa prdominante.
www.laconferencehippocrate.com
1-11-175 1-11-182
4. Surveillance biologique
Elle ne seffectue que lorsque lhparine est utilise doses curatives. Elle repose sur deux
types de tests.
5. Indications
Thromboses veineuses et embolies pulmonaires :
traitement prventif : administration de 5 000 UI par voie sous-cutane toutes les
huit heures (actuellement, les hparines de bas poids molculaire sont prfres dans cette
indication) ;
traitement curatif : hparinothrapie intraveineuse initialement, puis sous-cutane avec
relais par les antivitamines K (les HBPM sont prfres pour le traitement curatif des
thromboses veineuses).
Infarctus du myocarde la phase aigu.
Oblitration artrielle aigu des membres.
Accident vasculaire crbral dorigine embolique.
Substitution aux AVK lors de la grossesse.
6. Contre-indications
a) Contre-indications absolues
Pricardite, dissection aortique.
Endocardite.
AVC hmorragique.
Ulcre gastro-duodnal rcent.
Rtinopathie diabtique.
Syndrome hmorragique majeur.
Antcdents de thrombopnie lhparine.
b) Contre-indications relatives (imposant une adaptation des doses)
Insuffisance hpatique ou rnale modre.
Grand ge.
HTA svre.
2003-2005 - Association Institut La Confrence Hippocrate - Tous droits rservs
Les droits dexploitation de ces textes sont gracieusement mis votre disposition par les Laboratoires Servier
www.laconferencehippocrate.com
1-11-175 1-11-182
2. Caractristiques prsentation
3. Indications
Prophylaxie de la maladie thromboembolique.
Traitement curatif des thromboses veineuses.
Embolies pulmonaires de faible ou moyenne gravit.
Angor instable et infarctus sans ondes Q.
Prvention de la coagulation du circuit dhmodialyse.
www.laconferencehippocrate.com
1-11-175 1-11-182
4. Contre-indications
2. Accidents hmorragiques
Gnralement lis un surdosage (mais une cause locale de saignement est rechercher).
Si laccident est mineur : contrle biologique immdiat et rajustement de la dose dhparine.
Si laccident est majeur (hmorragie crbro-mninge, digestive, syndrome hmorragique diffus) :
arrt de lhparine ;
contrle biologique immdiat (hmostase + NFS-plaquettes) ;
parfois ncessit de transfuser des concentrs globulaires.
On peut aussi utiliser un antidote : le sulfate de protamine (1 mg neutralise 100 units dhparine) en injection intraveineuse lente.
utiliser dose pour dose, en tenant compte de lheure et de la dernire injection dhparine ;
en cas dhparinothrapie sous-cutane, on peut tre amen rpter les injections.
www.laconferencehippocrate.com
1-11-175 1-11-182
ANTIVITAMINES K
Les antivitamines K (AVK) sont des anticoagulants indirects parce quils interviennent
dans la synthse hpatique de plusieurs protines plasmatiques responsables de la coagulation.
A/ Modes daction
Les antivitamines K agissent par inhibition comptitive de la synthse hpatique de certains
facteurs de la coagulation vitamine K- dpendants :
la prothrombine (II) ;
la proconvertine (VII) ;
le facteur antihmophilique B (IX) ;
le facteur Stuart (X).
Ce mode daction explique :
le temps de latence entre la premire administration et lapparition de leffet thrapeutique ;
le temps de latence entre larrt du traitement et la disparition de leffet anticoagulant.
Les AVK induisent de plus lapparition dans le srum des prcurseurs inactifs des facteurs
vitamino-K-dpendants, dnomms PIVKA (protines induites par labsence de vitamine
K).
La protine C et la protine S, qui sont des inhibiteurs physiologiques de la coagulation, sont
galement vitamine-K-dpendantes.
B/ Formes pharmaceutiques
Deux familles dantivitamines K sont commercialises :
Les drivs de lindandione
phnindione (Pindione) ;
fluindione (Prviscan).
Les coumariniques
acnocoumarol (Sintrom) ;
warfarine (Coumadine) ;
tioclomarol (Apegmone).
Ces diffrentes substances ont des dlais et des dures daction variables, courte, moyenne ou
longue. La dure daction indique le mode dadministration en 1 ou 2 prises quotidiennes
selon le mdicament utilis (tableau I).
2. Diffusion
Forte fixation (90 99 %) lalbumine plasmatique ; seule la forme libre est active.
3. limination
Mtabolisme hpatique avec excrtion urinaire de mtabolites inactifs directement ou aprs
un cycle entro-hpatique.
Demi-vie variable selon lantivitamine K utilise.
www.laconferencehippocrate.com
1-11-175 1-11-182
Dnomination
commune
Nom
de spcialit
Dbut
daction (h)
Dure
daction (h)
Nbre de
prises/24 h
Courte
Phnindione
Pindione
18-24
48-96
12
Moyenne
Acnocoumarol
Fluindione
Tioclomalol
Sintrom
Prviscan
Apegmone
24-48
48-96
48-72
48-96
Longue
Warfarine
Coumadine
36
96-120
N.B. : La prfrence va actuellement aux AVK demi-vie longue (fluindione, warfarine) qui
permettent dobtenir des concentrations plus stables sur le nycthmre et une seule prise quotidienne.
Les thromboplastines utilises comme ractifs pour dterminer le TP sont diffrentes dun
laboratoire lautre, ce qui conduit parfois des rsultats trs diffrents pour un mme srum
entre deux laboratoires.
INR =
ISI
Thrombotest dOwren :
explore tous les facteurs vitamine K-dpendants ;
2003-2005 - Association Institut La Confrence Hippocrate - Tous droits rservs
Les droits dexploitation de ces textes sont gracieusement mis votre disposition par les Laboratoires Servier
www.laconferencehippocrate.com
1-11-175 1-11-182
E/ Interactions mdicamenteuses
Les interactions mdicamenteuses sont nombreuses. Les principales sont indiques dans le
tableau ci-dessous.
F/ Indications
N.B. : En pratique, il convient de vrifier dans le dictionnaire Vidal sil nexiste pas dinterfrence lors de tout traitement concomitant aux AVK.
Le traitement par les antivitamines K est prventif ; les indications sont extrmement dbattues et affaire dcole.
1. Principale indication
2. Autres indications
Cardiopathies valvulaires (rtrcissement mitral).
Troubles du rythme auriculaire.
Certaines prothses valvulaires.
Dficit acquis en antithrombine III, en protine C.
G/ Contre-indications
Tous les troubles de lhmostase.
Toute lsion hmorragique : ulcre volutif, tumeurs digestives ou rnales, angiomes, anvrisme intracrbral.
Accident vasculaire crbral rcent hmorragique.
Pricardite liquidienne.
Femme enceinte ou allaitante (effet tratogne).
Les autres contre-indications sont relatives (sujet g, antcdent dulcre, HTA, cirrhose, etc.) et doivent tre discutes en fonction du rapport risque/bnfice potentiel.
www.laconferencehippocrate.com
10
1-11-175 1-11-182
Inhibition
Colestyramine (Questran)
Sucralfate
Amiodarone (Cordarone)
Barbituriques
Allopurinol (Zyloric)
Rifampicine
Fluoroquinolones
Carbamazpine (Tgrtol)
Grisofulvine
Aspirine
Phnytone
Sulfamides hypoglycmiants
Sulfamides antibactriens
Fibrate (Lipanthyl)
Statines
Les accidents hmorragiques sont les plus frquents (5 10 % des sujets traits).
1. Complications hmorragiques
Elles peuvent tre dues une hypocoagulabilit excessive, mais aussi une lsion locale quil
faut chercher en dehors de toute hypocoagulabilit excessive.
a) Accidents mineurs
Ils ont une valeur dalarme :
* gingivorragies ;
* pistaxis ;
* ecchymoses spontanes.
b) Accidents majeurs
Leur gravit dpend de leur sige et de leur abondance.
Hmorragies du systme nerveux central :
* ce sont essentiellement les hmorragies sous-arachnodiennes, les hmorragies crbrales
ou crbro-mninges, les hmatomes intracrbraux ou sous-duraux. Ce sont les localisations les plus graves.
Hmorragies oculaires :
* elles sont graves galement, car elles compromettent le pronostic fonctionnel.
Hmorragies digestives :
* elles sont surtout gastro-duodnales ; elles doivent faire rechercher une cause locale et la
prise de mdicaments associs (aspirine et corticodes).
Hmatomes :
* ils peuvent tre de sige vari : gaine du psoas ou des droits, prirnaux, sous-cutans.
Autres accidents majeurs :
* hmorragies surrnaliennes gravissimes, hmarthrose, hmorragies du plancher de la
bouche ou pharyngo-larynges, rtropritoine, hmopricarde, pistaxis grave.
Peu frquentes, surtout lies aux drivs de lindandione : rashs cutans, diarrhes, ractions fbriles ; surtout manifestations immuno-allergiques avec insuffisance rnale aigu,
insuffisance hpatique et/ou mdullaire.
2003-2005 - Association Institut La Confrence Hippocrate - Tous droits rservs
Les droits dexploitation de ces textes sont gracieusement mis votre disposition par les Laboratoires Servier
www.laconferencehippocrate.com
11
1-11-175 1-11-182
FIBRINOLYTIQUES
A/ Mcanisme daction des agents thrombolytiques
Ce sont des enzymes activatrices du plasminogne qui convertissent le plasminogne en plasmine.
La plasmine a une action protolytique la fois sur la fibrine et le fibrinogne.
La lyse de la fibrine et du fibrinogne entrane un effondrement progressif du fibrinogne
srique, une augmentation des produits de dgradation de la fibrine (PDF), ainsi quune
chute partielle des facteurs V et VIII.
B/ Indications
Infarctus du myocarde la phase aigu (QS).
Embolie pulmonaire massive (QS).
Ischmie aigu des membres infrieurs.
www.laconferencehippocrate.com
12
1-11-175 1-11-182
2. Contre-indications relatives
ge > 75 80 ans : en fait, on juge surtout le terrain et ltat physique du patient.
Chirurgie assez rcente (15 jours).
Ponction assez rcente (< 24 48 h) dans un territoire compressible.
Antcdent dhmorragie digestive ou dulcre gastro-duodnal.
Massage cardiaque externe vigoureux.
Prothse vasculaire en Dacron.
Dysfonction hpatique.
E/ Complications
Le risque est essentiellement hmorragique avec saignements aux points de ponction (parfois hmatomes trs importants), hmatmse, hmorragies intracrniennes.
En cas dhmorragie grave, le traitement fibrinolytique peut tre neutralis en utilisant les
antifibrinolytiques :
Aprotinine (106 U/10 kg de poids).
Acide tranexamique (10 mg/kg en IV).
www.laconferencehippocrate.com
13
1-11-175 1-11-182
2. Les produits
Lepirudine : Refludan.
Desirudine : Revasc.
3. Indications
4. Surveillance du traitement
Par le TCA : cible 1,5 3 fois le temps du tmoin.
5. Contre-indications
Situations risque hmorragique majeur.
Endocardite, pricardite.
Insuffisance rnale svre.
6. Accidents
Ce sont les hmorragies, parfois gravissimes (crbrales).
Il nexiste pas dantidote. En cas dhmorragie grave : arrter la perfusion, traitement symptomatique.
Autres complications : fivre, allergies (dont choc anaphylactique), insuffisance rnale.
B/ Danaparode (Orgaran)
1. Mcanisme daction
2. Indications
Traitement prventif et curatif des patients ayant des antcdents ou atteints de thrombopnie induite par lhparine de type II.
3. Surveillance du traitement
4. Contre-indications
Situations haut risque hmorragique.
Pricardite, endocardite.
Insuffisance hpatique ou rnale svre (sauf si pas dalternative thrapeutique).
Test dagrgation plaquettaire positif en prsence de danaparode (5 10 % des cas de TIH de
type II).
5. Accidents
Hmorragies parfois gravissimes.
Arrter le traitement en cas dhmorragie importante. Discuter des transfusions (plaquettes,
globules rouges, PFC).
Allergie.
Thrombopnies (rares).
www.laconferencehippocrate.com
14
1-11-175 1-11-182
C/ Pentasaccharide
Fondaparinus : ARIXTRA.
Analogue structural du site actif de lhparine sur la thrombine.
Administration sous cutane.
Indications : traitement prventif des vnements thrombo-emboliques en chirurgie orthopdique.
B/ Clopidogrel : Plavix
1. Antagoniste spcifique de ladnosine diphosphate, antiagrgeant plaquettaire
2. Indications
Artriopathie des membres infrieurs svre.
AVC ischmique de plus de sept jours.
Angor instable, infarctus.
Mise en place dun stent coronaire (traitement de trois quatre semaines).
3. Effets secondaires
Hmorragies.
Thrombopnie, neutropnies (rares).
Troubles digestifs, diarrhe.
Cphales, vertiges.
Allergie.
4. Contre-indications
Hypersensibilit connue.
Hmorragie.
Insuffisance hpatique svre.
Grossesse, allaitement.
N.B. : la ticlopidine (Ticlid) est remplace par le Plavix dans toutes ses indications (nombreux
effets secondaires avec le Ticlid).
www.laconferencehippocrate.com
15
1-11-175 1-11-182
3. Effets secondaires
Vasodilatation, flush.
Allergie cutane.
Calculs biliaires.
Crises angineuses par vol coronaire .
Cphales, troubles digestifs.
4. Contre-indications
Hypersensibilit.
Antcdent de lithiase biliaire due au produit.
2. Mcanisme daction
3. Indications
Infarctus du myocarde (RoPro).
Syndrome coronarien aigu, dont infarctus non Q (Integrelin, Ropro).
Angioplasties coronaires.
4. Effets secondaires
Hmorragies graves.
Thrombopnies svres.
Allergie.
N.B. : Une hmorragie ou une thrombopnie svres doivent faire arrter le traitement immdiatement. Le traitement est symptomatique.
5. Contre-indications
Hypersensibilit connue.
Syndrome hmorragique.
Tumeur.
Processus expansif intracrnien.
Thrombopnie.
Insuffisance hpatique ou rnale svre.
www.laconferencehippocrate.com
16