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Gentica na Escola ISSN: 1980-3540

CONCEITOS EM GENTICA

Epigentica:

uma nova compreenso


sobre a expresso
do genoma

pigentica o estudo das modificaes do DNA e histonas que so


herdveis e no alteram a sequncia de bases do DNA, embora possam
alterar o resultado da expresso do DNA. Essas modificaes compreendem
a acetilao e metilao das histonas, que influenciam o remodelamento da
cromatina e, consequentemente, a disponibilizao do gene para a transcrio, e
a metilao do DNA, que se destaca como um importante evento na regulao
da expresso de genes housekeeping. Dessa maneira, os fenmenos epigenticos
tm papel proeminente na regulao da expresso gnica, podendo ativar ou
inibir a transcrio do gene, independentemente de modificaes nas sequncias
das bases nitrogenadas desses genes.

Isabela Tatiana Sales de Arruda


Ps-Graduanda do Programa de Ps-Graduao RENORBIO, Universidade Federal da Paraba, Centro de Biotecnologia, Campus I, Joo Pessoa.
Autor para correspondncia: isabelaarruda@yahoo.com.br

Gentica na Escola | Vol. 10 | N 1 | 2015

Sociedade Brasileira de Gentica

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uando se observam ncleos corados ao


microscpio ptico, nota-se que certas
regies da cromatina coram-se mais intensamente do que outras. Os antigos citologistas
j haviam observado esse fato e imaginado,
acertadamente, que as regies mais coradas
correspondiam a pores dos cromossomos
mais enroladas, ou mais condensadas do que
as outras. Para assinalar diferenas entre os
tipos de cromatina, foi criado o termo heterocromatina (do grego heteros, diferente), que se
refere cromatina mais densamente compactada. O restante do material cromossmico,
de consistncia mais frouxa, foi denominado
eucromatina (do grego eu, verdadeiro). Hoje
sabemos que a cromatina um complexo de
macromolculas formado por DNA, protenas de diversas categorias e RNA, presente
no ncleo das clulas eucariticas. O principal componente proteico corresponde s
histonas, que desempenham um importante
papel na compactao do DNA.
Assim, no ncleo dos eucariotos, todos os
processos biolgicos que requerem acessibilidade ao DNA genmico, tais como a repli-

cao ou a transcrio, so dependentes das


caractersticas precisas da organizao da
cromatina. A organizao e o grau de compactao da cromatina, como eucromatina
ou heterocromatina, dependem de fatores
como a fase do ciclo celular ou de modificaes presentes em seus dois componentes
majoritrios: DNA e histonas.
A cromatina formada pela molcula de
DNA enovelada com protenas bsicas - as
histonas. Nos cromossomos dos eucariotos,
a fibra de cromatina formada por uma srie de nucleossomos: octmeros formados
por quatro tipos de histonas, H2A, H2B,
H3 e H4, ao redor do qual o DNA se enrola (Figura 1). A organizao bsica da fibra
cromatnica apresenta assim o aspecto de
um colar de contas no qual as contas so os
nucleossomos separados por intervalos mais
ou menos regulares de DNA no enovelado. A fibra cromatnica apresenta graus de
compactao superiores quela do colar de
contas devido participao de outro tipo
de histona a H1 e devido participao
de vrias protenas no histnicas.

As histonas da cromatina podem ser modificadas por meio da adio de uma molcula relativamente pequena (grupo metil,
grupo acetil ou fosfato). A exceo a adio de uma molcula maior, a ubiquitina,
uma proteina composta por 76 aminocidos. Os aminocidos que podem ser modificados localizam-se na regio N-terminal,
denominada cauda, e que no fica compactada dentro do octmero de histonas que

forma o nucleossomo. As caudas das histonas podem ser marcadas por diferentes
combinaes de modificaes e cada marcao transmite um significado especfico
para o trecho da cromatina em que a mesma ocorre (Figura 2). As modificaes das
caudas de histonas tm papel importante
na determinao do grau de compactao
que cada trecho da cromatina vai apresentar.

O DNA pode ser modificado por meio da


adio de radical CH3 (metil) em uma citosina de um dinucleotdeo CpG, ou seja, uma
citosina que precede uma guanina na fita do
DNA. Esses dinucleotdeos podem se apresentar de modo disperso, quando ocorrem
isolados na sequncia de nucleotdeos da fita
do DNA, ou nas chamadas ilhas CpG, quan-

do ocorrem concentrados em sequncias de


mais de 200 pares de bases consecutivas na
fita do DNA. A metilao pode silenciar a
transcrio de um gene, uma vez que o capuz
de metil ligado ao carbono 5 da citosina do
dinucleotdeo CpG pode impedir o acesso
dos fatores de transcrio s regies que sinalizam o local do incio da transcrio para

Figura 2.
Esquema representando os
locais das caudas de histonas
que podem sofrer modificaes:
Me = metilao, Ac = acetilao,
Ph = fosforilao. Os nmeros
referem-se posio das
modificaes, ou seja, ao
aminocido da cauda de histona
que modificado (Adaptado de
COTA et al, 2013).

Figura 1.
Organizao bsica da fibra
cromatnica (modificado de
Person Education Inc 2012).

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as RNA polimerase (chamadas de regies
promotoras), exercendo papel inibitrio
da transcrio. Em adio a esse processo, o
DNA metilado recruta protenas especficas,
chamadas MBP (methyl binding proteins)
que reconhecem o DNA metilado, recrutam
outras protenas e em conjunto aumentam o
grau de compactao da cromatina naquela
regio, impedindo a transcrio (Figura 3).
Nesse sentido, genes que esto hipometilados podem apresentar alta taxa de transcrio, enquanto que os genes hipermetilados
esto geralmente silenciados. J se sabe que
a metilao exerce influncia em processos
importantes da expresso gnica, como o
imprinting genmico e a regulao da expresso de genes housekeeping.
O termo epigentica foi usado pela primeira
vez pelo pesquisador Conrad Waddington
(1942). Em seu trabalho, Waddington foi
pioneiro em relacionar a regulao da atividade gnica com o desenvolvimento celular.
Posteriormente, Grith & Mahler (1969)
sugeriram que a metilao do DNA poderia estar relacionada expresso gnica e que
esse padro de metilao era condicionado
pelo papel de enzimas metilases especficas
que agiam no DNA durante o desenvolvimento do indivduo.
Atualmente, o termo epigentica usado
para designar o estudo dos fatores que afe-

tam a expresso gnica de modo herdvel,


geralmente modificaes do DNA e das
histonas a ele associadas, que no alteram
a sequncia de bases do DNA. Como descrito anteriormente, entre as modificaes
que as histonas podem sofrer, est a adio
de vrios componentes qumicos, dentre os
quais se destacam os processos de metilao
e acetilao das caudas. Entretanto, na molcula de DNA ocorre apenas metilao da
citosina. A metilao do DNA corresponde
a um importante fenmeno epigentico, cuja
funo crtica no DNA est relacionada
regulao da expresso dos genes e aos mecanismos de diferenciao celular.
O processo de metilao pode ocorrer nas
histonas em regies especficas que correspondem aos resduos de lisinas e argininas
do polipeptdeo. As histonas metiladas sofrem regulao epigentica que influenciam a
represso ou ativao da expresso do gene.
A acetilao e desacetilao das histonas
tambm corresponde a um importante fator
epigentico. A partir dessas modificaes moleculares, as regies N-terminal dos resduos de lisina das caudas das histonas podem
ganhar ou perder radicais acetil. Esse evento
molecular tem grande relevncia na regulao
da cromatina e, consequentemente, na expresso gnica. Disponvel em http://www.
riken.jp/en/, acesso em 06 de out de 2014.

A Regio promotora de um
gene contm diversas sequncias
nucleotdicas que correspondem
a stios de ligao de fatores de
transcrio e, consequentemente,
de ligao da RNA polimerase. A
regio promotora importante
pois define o stio de incio da
transcrio.

Imprinting genmico
o fenmeno pelo qual os
alelos de determinados genes
so expressos de um modo
diferencial, dependendo de
sua origem parental. Se o
alelo herdado do pai tiver sido
marcado pelo processo de
imprinting (por meio de metilao
do DNA) e, em consequncia
disto, silenciado, apenas o alelo
recebido da me ser expresso.
Se o alelo materno tiver sido
marcado pelo imprinting, ento,
somente o alelo paterno ser
expresso. O Imprinting genmico
foi demonstrado em fungos,
plantas e animais.

Figura 3.
Metilao do DNA. (A)
regio promotora desmetilada
permitindo a ligao dos
fatores de transcrio. (B)
Regio promotora metilada
impedindo a ligao dos fatores
de transcrio. (C) Regio
promotora metilada e associada
s protenas MBP, que recrutam
outras protenas formando
um complexo remodelador da
cromatina que impede a ligao
dos fatores de transcrio.
(ATTWOOD et al., 2002).

O padro de metilao e o padro de modificao de histonas de um determinado


genoma podem ser transmitidos para as
clulas-filhas no processo de mitose, sendo
de fundamental importncia para a manuteno do perfil epigentico das clulas de
um indivduo durante a sua vida, embora sai-

bamos que a metilao do DNA um processo dinmico e que pode se modificar em


virtude de atividades dos indivduos como,
por exemplo: o hbito alimentar, ingesto
de bebida alcolica, ficar exposto radiao
solar, ou devido ao natural processo de envelhecimento (Figura 4).

Genes housekeeping so
genes de manuteno das
funes bsicas da clula.
Geralmente so constitutivos, ou
seja, genes que so transcritos
em nveis relativamente
elevados e constantes,
independentemente das
condies ambientais das clulas.

Metilao do DNA
o processo pelo qual a
5-metilcitosina sintetizada a
partir da adio de um grupo
metil (CH3) ao carbono 5 da
citosina pela ao da enzima
DNA-metiltransferase. Ver
ilustrao abaixo.
NH2
H

4
5

3
2

citosina

6
1

SAM-CH3
DNMT
SAM
NH2
CH3

4
5

3
2

5-metilcitosina

6
1

(STRATHDEE; BROWN, 2002)

Figura 4.
Fatores ambientais que
inuenciam na metilao do
DNA. (ARRUDA et al., 2013).

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Sabe-se que a ingesto de vitamina B6 ou
folato de fundamental importncia para a
disponibilizao do radical metil para os processos de metilao das clulas porque essa

comentar que indivduos saudveis podem


apresentar alteraes genticas e epigenticas. Uma vez que algumas dessas alteraes
podem estar associadas a muitas doenas,
plausvel que elas possam predispor ao risco
aumentado de doenas durante a vida, sendo
esse tipo de estudo capaz de prover informaes teis para a Medicina Preventiva.

vitamina participa da via metablica para a


produo do radical SAM, ou seja, o doador
de grupos metil para o processo de metilao
mediado pelas enzimas metilases (Figura 5).

ATP ADP + Pi

REFERNCIAS
METIONINA

SAM

HOMOCISTENA

Metionina Sintetase
(SH)/CH3

TETRAHIDROFOLATO
(THF)

5MetilTHF

ATTWOOD T. J.; YUNG R. L. DNA methylation and the regulation of gene transcription.
Cell Mol Life Sci. v. 59, p. 241-57, 2002.

GRIFFITH J. S.; MAHLER H. R. DNA ticketing theory of memory. Nature, v. 223 (5206),
p. 580-582, 1969.
WADDINGTON C.H. The epigenotype. Endeavour, v. 1, p. 18-20, 1942.

PARA SABER MAIS


CHIAL, H. Epigenetics Spotlights. Scitable by
Nature Education. Disponvel em http://
www.nature.com/scitable/spotlight/epigenetics-26097411 (disponvel em 18/11/2014).

Serina
Hidroximetiltransferase
(SHMT)

FR

TH

FOLATO

Doador primrio
de radical metil

ARRUDA I. T. S.; PERSUHN D. C.; PAULO


DE OLIVEIRA N. F. The MTHRF C677T
polymorfism and global DNA methylation in
oral epithelial cells. Genet. And Molec. Biology,
v. 36, p. 1-4, 2013.

COTA, P.; SHAFA, M., RANCOURT, D. E.


Stem Cells and Epigenetic Reprogramming
(Chapter 9). In BHARTIYA, D.; LENKA, N. Biochemistry, Genetics and Molecular Biology - Pluripotent Stem Cells. Intech.
DOI: 10.5772/45917, 2013. (disponvel em
06/01/2015).

5,10 Metileno THF


Timidilato
Sintetase
SNTESE DE
NUCLEOTDEOS
Figura 5.

Esses fatores ambientais fazem com que


mesmo irmos gmeos univitelinos possam
apresentar expresso fenotpica diferente
entre si, em consequncia das experincias
de vida de cada um deles que podem afetar
o padro de expresso dos genes, o que torna a epigentica um campo extremamente
promissor no que diz respeito a novos estudos sobre a expresso do genoma e sobre
os efeitos dessa expresso no fentipo dos
indivduos. Hoje tambm se sabe que doenas como o cncer podem estar relacionadas

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tambm com falhas na regulao dos genes


em consequncia de eventos epigenticos, e
no resultando somente da influncia das
mutaes que alteram a sequncia nucleotdica no DNA.

Via metablica da converso do


folato em SAM. (ARRUDA et
al., 2013). O folato convertido
em homocistena pela ao
da enzima metionina sintase
produzindo o radical doador de
metil SAM.

A associao recente entre alteraes no perfil de metilao de DNA e a sade humana


resultou em uma renovada ateno aos mecanismos pelos quais, genticos ou ambientais,
a metilao de DNA pode ser modulada.
H crescentes evidncias de uma interao
gene-ambiente. Em adio, interessante

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