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OG01/2006
gua
Junio de 2006
DE PRCTICA CLNICA
OncoGua del consejo

y asesoramiento
genticos en el cncer
hereditario
Versin completa
La Agncia dAvaluaci de Tecnologia i Recerca Mdiques es una empresa pblica, sin nimo de lucro, creada en mayo
de 1994. Tiene como objetivos promover que la introduccin, la adopcin, la difusin y la utilizacin de tecnologas
mdicas se haga de acuerdo con criterios de eficacia, seguridad, efectividad y eficiencia demostradas, y tambin promover
la investigacin orientada a las necesidades de salud de la poblacin y a las de conocimiento del sistema sanitario. La
Agencia es centro colaborador de la Organizacin Mundial de la Salud en evaluacin de tecnologa mdica, es miembro
fundador de la Red Internacional de Agencias de Evaluacin de Tecnologa Mdica (INAHTA), y es centro coordinador
de la Red de Investigacin Cooperativa para la Investigacin en Resultados de Salud y Servicios Sanitarios (Red IRYSS).
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OG01/2006
gua
Junio de 2006
DE PRCTICA CLNICA
OncoGua del consejo

y asesoramiento
genticos en el cncer
hereditario
Versin completa
Autores:
Revisores externos:
Montserrat Andreu Garca

Pedro Prez Segura
Hospital del Mar - IMAS
Unidad de Consejo Gentico Oncologa Mdica
Hospital Clnico San Carlos de Madrid
Anna Balil Giralt
Hospital Arnau de Vilanova de Lleida
Cristina Miner Pino
Instituto de Biologa y Gentica Molecular
Judith Balmaa Gelpi
Universidad de Valladolid
Hospitals Vall dHebron
Beatriz Bellosillo Paricio
Ignacio Blanco Guillermo
ICO-Hospital Duran i Reynals
Joan Brunet Vidal
ICO-Hospital Dr. Josep Trueta de Girona
Antoni Castells Garangou
Hospital Clnic de Barcelona
Sergi Castellv Bel
Maite Cusid Gimfarrer
Instituto Universitario Dexeus
Orland Dez Gibert
Hospital de la Santa Creu i Sant Pau
Francisco Luis Gil Moncayo
Sara Gonzlez Romero
Gemma Llort Pursals
Montserrat Mil i Recasens
Josep Oriola Ambrs
Universidad de Barcelona
Merc Peris Tuser
Joan MV Pons Rafols (coordinador)
Agncia dAvaluaci de Tecnologia i Recerca Mdiques
Teresa Ramn y Cajal Asensio
Judit Sanz i Bux
Agust Sers Santamara
Asuncin Torres Moragues
Hospital Universitario Sant Joan de Reus
Ignacio Tusquests Trias De Bes
NDICE
Algoritmos............................................................................................................................... 11
Introduccin............................................................................................................................ 21
Situacin actual .................................................................................................................... 21
Las caractersticas de la informacin gentica.................................................................... 22
Objetivos ............................................................................................................................... 23
Proceso de elaboracin, fuentes y niveles de evidencia cientfica / grados de las
recomendaciones................................................................................................................... 24
Niveles de evidencia ............................................................................................................ 25
Grados de recomendacin................................................................................................... 25
Consejo gentico ................................................................................................................... 26
Criterios generales para la indicacin de estudios genticos ............................................. 27
El proceso de consejo gentico........................................................................................... 28
Poliposis adenomatosa familiar clsica.............................................................................. 32
Definicin .............................................................................................................................. 32
Diagnstico clnico................................................................................................................ 32
Diagnstico gentico............................................................................................................ 33
Indicaciones y utilidad clnica del estudio gentico.......................................................... 33
Consejo gentico .............................................................................................................. 34
Cribado ................................................................................................................................. 34
Manifestaciones colnicas................................................................................................ 34
Manifestaciones extracolnicas........................................................................................ 34
Tratamiento........................................................................................................................... 36
Afectacin colnica........................................................................................................... 36
Afectaciones extracolnicas ............................................................................................. 36
Quimioprevencin................................................................................................................. 37
Poliposis adenomatosa familiar atenuada.......................................................................... 38
Definicin .............................................................................................................................. 38
Cribado ................................................................................................................................. 39
Manifestaciones colnicas................................................................................................ 39
Manifestaciones extracolnicas........................................................................................ 39
Tratamiento........................................................................................................................... 39
Afectacin colnica........................................................................................................... 40
Afectaciones extracolnicas ............................................................................................. 40
Sndrome de Lynch................................................................................................................ 41
Definicin .............................................................................................................................. 41
Anlisis de inestabilidad de microsatlites en tejido tumoral........................................... 43
Inmunohistoqumica para las protenas reparadoras en tejido tumoral .......................... 44
Deteccin de mutaciones germinales en ADN genmico................................................ 44

Caracterizacin de la mutacin patognica ..................................................................... 44
Estrategia de estudio molecular ....................................................................................... 44
Cribado ................................................................................................................................. 45
Neoplasias colnicas ........................................................................................................ 46
Neoplasias extracolnicas ................................................................................................ 46
Tratamiento........................................................................................................................... 47
Cncer de mama y ovario hereditarios ............................................................................... 49
Definicin .............................................................................................................................. 49
Historia familiar y personal ............................................................................................... 50
Tipos de mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2...................................................... 52
Mutaciones recurrentes .................................................................................................... 53
Anlisis molecular............................................................................................................. 53
Interpretacin de los resultados ....................................................................................... 54
Cribado ................................................................................................................................. 54
Individuos de riesgo moderado ........................................................................................ 54
Individuos de alto riesgo ................................................................................................... 55
Prevencin............................................................................................................................ 56
Dieta y estilo de vida ......................................................................................................... 56
Cirugas reductoras de riesgo........................................................................................... 57
Tratamiento........................................................................................................................... 59
Tratamiento conservador del cncer de mama en portadoras ........................................ 59
Cncer de mama .............................................................................................................. 59
Cncer de ovario............................................................................................................... 59
Otros sndromes asociados al cncer de mama ................................................................ 61
Sndrome de Li-Fraumeni..................................................................................................... 61
Definicin........................................................................................................................... 61
Diagnstico clnico............................................................................................................ 62
Diagnstico molecular....................................................................................................... 62
Cribado.............................................................................................................................. 63
PTEN Hamartoma Tumor Syndrom ..................................................................................... 64
Definicin........................................................................................................................... 64
Diagnstico clnico............................................................................................................ 65
Cribado.............................................................................................................................. 66
Sndrome de Peutz-Jeghers ................................................................................................ 66
Definicin y diagnstico clnico......................................................................................... 66
Cribado y tratamiento........................................................................................................ 67
Evaluacin psicolgica de los pacientes y familiares en estudio gentico................... 68
Aspectos psicolgicos en consejo gentico ........................................................................ 68
Criterios de derivacin por el equipo sanitario a una unidad de psicooncologa ................ 70

Evaluacin psicolgica y diagnstico o impresin clnica por parte del profesional de
salud mental (psiclogo clnico y psiquiatra) ...................................................................... 71
Counselling y protocolo de evaluacin psicolgica en consejo gentico............................ 71
Por parte de la enfermera de la unidad de consejo gentico .......................................... 71
Por parte del profesional de salud mental (psiclogo clnico y psiquiatra)..................... 72
Tipo de intervencin por el psicoonclogo (psiclogo clnico/psiquiatra) ........................... 73
Aspectos ticos y legales..................................................................................................... 74
Marco normativo ................................................................................................................... 74
Los principios de biotica en el consejo gentico ............................................................... 76
Principio de autonoma ..................................................................................................... 76
Principio de no maleficencia ............................................................................................. 76
Principio de beneficencia.................................................................................................. 77
Principio de justicia ........................................................................................................... 77
Conflictos ticos y legales con la confidencialidad y el derecho a la intimidad .................. 78
El derecho a la intimidad gentica.................................................................................... 78
Archivo de la informacin clnica...................................................................................... 79
Revelacin de informacin gentica a familiares ............................................................. 80
Gestin de las muestras para estudios genticos ........................................................... 82
Conflicto tico y legal en relacin con el derecho a no saber ............................................. 83
Estudios genticos de cncer hereditario en menores de edad ......................................... 85
Libertad reproductiva y utilizacin de la informacin gentica............................................ 85
Consejo gentico y consentimiento informado para estudio gentico................................ 86
Propuesta de elementos a incluir en el proceso de consentimiento informado .............. 86
Aspectos organizativos......................................................................................................... 88
Unidad de referencia especializada en cncer hereditario ................................................. 88
Unidad hospitalaria de cncer familiar................................................................................. 89
La atencin primaria ............................................................................................................. 90
Estructura y recursos en las unidades de referencia de cncer hereditario ....................... 91
Estructura fsica................................................................................................................ 93
Formacin de los profesionales........................................................................................ 93
Anexos..................................................................................................................................... 94
1. Recursos en Internet sobre el diagnstico gentico ....................................................... 94
2. Aspectos cualitativos de los informes de laboratorio ...................................................... 95
Bibliografa.............................................................................................................................. 96
Glosario ................................................................................................................................ 112
Siglas utilizadas ................................................................................................................... 115
10
ALGORITMOS
ALGORITMO 1. CONSEJO GENTICO EN CNCER
PRIMERA VISITA
Recogida de la informacin
- Conocer los motivos por los cuales el paciente acude a la visita

- Explicacin de los objetivos de la visita
- Elaboracin del rbol genealgico
- Exploracin fsica
- Explicacin del papel de la herencia en la predisposicin hereditaria
- Valoracin de la percepcin del riesgo
Valoracin del riesgo
Familias de
moderado o
bajo riesgo
Familias de
alto riesgo
SEGUNDA VISITA
- Informacin de su riesgo de acuerdo con la historia familiar y/o personal
- Informacin de cmo los genes y otros factores afectan a la susceptibilidad al cncer
- Informacin y educacin sanitaria sobre medidas de prevencin y cribado
- Definicin de un plan de seguimiento asistencial de acuerdo con la situacin de riesgo1
INDICACIN DEL ESTUDIO GENTICO
- Explicacin de las implicaciones
- Valoracin psicolgica
- Explicacin de las medidas preventivas adecuadas a su riesgo
No
- Refuerzo informacin
- Implicaciones estudio y medidas preventivas
- Documento de consentimiento informado
- Extraccin de sangre
Opcin banco de ADN
TERCERA VISITA
Explicacin de los resultados del estudio gentico
Mutacin
patognica
detectada
Mutacin no
detectada o de
significado incierto
Ofrecer estudio y consejo

genticos a los familiares en riesgo
- Evaluacin de la comprensin de los

resultados y las implicaciones para el
individuo y la familia
- Valoracin del impacto psicolgico
- Definicin de un plan de seguimiento
Individuo
NO portador
Individuo
portador
No acepta
estudio
Cribado poblacional
1 Ver texto
11
ALGORITMO 2. DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE LA POLIPOSIS ADENOMATOSA FAMILIAR (PAF)
Diagnstico clnico de
PAF clsica
Familiares PAF y
sigmoidoscopia
Pacientes con colonoscopia

sugestiva de PAF (>100 plipos)
- Colonoscopia total
- Exploracin clnica anual con palpacin cervical de tiroides
- Gastroduodenoscopia visin lateral y frontal no ms tarde de los 30 aos
- Diagnstico gentico
- OPCIONAL: retinoscopia, ortopantomografa, rayos X huesos largos,
palpacin abdominal, ecografa heptica y -fetoprotena
Diagnstico
gentico
(Algoritmo 3)
Diagnstico de
la afectacin
colorrectal
Bajo nm.
plipos o
Edad <18
aos
Diagnstico de
la afectacin
extracolnica
Poliposis
Sospecha tumor
desmoide o
previo a ciruga
abdominal
Poliposis
gstrica o
duodenal
Patologa mdica asociada

Negativa paciente a ser
tratado quirrgicamente
Colonoscopia
6-12 meses
Escala de Spigelman
TC
abdominal
Ciruga colorrectal1
Valorar
quimioprofilaxis
con AINE
I
II
IV
III
Confirmacin
tumor
desmoide
Seguimiento rectal
(6-12 meses) o
reservorio ileal
(12-24 meses)
GDC cada
1-2 aos
GDC cada
5 aos
GDC cada
3 aos
Tratamiento individualizado
- AINE+tamoxifeno
- Quimioterapia
- Ciruga
1 Colectoma total+anastomosis ileorectal; Proctocolectoma+reservorio ileal+anastomosis ileoanal; Proctocolectoma+ileostoma definitiva

AINE: antiinflamatorios no esterodicos ; GDC: gastroduodenoscopia; TC: tomografa computarizada
Ecoendoscopia
cada 3 meses
Informar de la
posibilidad de
ciruga
profilctica
12
ALGORITMO 3. DIAGNSTICO GENTICO Y SEGUIMIENTO DE LA POLIPOSIS ADENOMATOSA FAMILIAR
Diagnstico gentico
Mutacin
patognica
detectada
Mutacin no
detectada o de
significado incierto
No acepta
estudio
Ofrecer estudio y
consejo genticos a los
familiares en riesgo
No acepta
estudio
Individuo NO
portador
Individuo
portador
Seguimiento de los
familiares en riesgo
Seguimiento
1
poblacional
Riesgo de
afectacin
colorrectal
Sigmoidoscopia flexible:
- 10/12-25 aos: anual
- 26-35 aos: bienal
- 36-45 aos: trienal
- 45-60 aos: cada 5-10 aos
Riesgo de
afectacin
extracolnica
- Gastroduodesnoscopia visin lateral y frontal

- Exploracin clnicaanual con palpacin cervical
- OPCIONAL: retinoscopia, ortopantomografa , rayos X
huesos largos, palpacin abdominal, ecografa heptica y
-fetoprotena (anualmente en nios de 0-5 aos)
Si plipos
Diagnstico y tratamiento
afectacin colorrectal
(Algoritmo 2)
Si poliposis
gstrica o duodenal
afectacin extracolnica
(Algoritmo 2)
1 Se recomienda una sigmoidoscopia a los 20-25 aos dada la posibilidad de un falso negativo (<1%)
2 No ms tarde de los 30 aos
13
ALGORITMO 4. DIAGNSTICO GENTICO Y SEGUIMIENTO DE LA POLIPOSIS ADENOMATOSA FAMILIAR

ATENUADA (PAFA)
Sospecha PAFA
- Historia familiar
- Patrn hereditario autosmico dominante
No
Estudio gen APC
Estudio gen MYH
Mutacin
patognica
detectada
Mutacin no
detectada o
de significado
incierto
Ofrecer estudio y consejo

genticos a los familiares en riesgo
Estudio inestabilidad
de microsatlites
No
acepta
estudio
Individuo
NO
portador
Mutacin no
detectada o
de significado
incierto
Mutacin
biallica
detectada
Ofrecer estudio y consejo genticos a los

familiares, incluidos hermanos y cnyuge
(patrn hereditario autosmico recesivo)
+
Mutacin
biallica
Individuo
portador
Sin
mutacin
Mutacin
heterocigtica o
monoallica
Diagnstico gentico
sndrome Lynch
(Algoritmo 6)
Seguimiento
familiares de riesgo
Cribado
poblacional 3
Cribado
poblacional 3
Colonoscopia inicial a
los 40-45 aos y cada 5
Riesgo de
afectacin
colorrectal
Riesgo de
afectacin
extracolnica
Colonoscopia 1
Gastroduodenoscopia
visin lateral y frontal
Si plipos
Si poliposis
gstrica o duodenal
afectacin colorrectal
(Algoritmo 5)
afectacin extracolnica
(Algoritmo 5)
1 Iniciar entre los 15-25 cada 5 aos y

hasta los 30; y de 30-74, cada 2 aos
2 A partir de los 30 aos
3 Inicio a los 50 aos, con test sangre
oculta heces cada 2 aos y
sigmoidoscopia cada 5 aos o
colonoscopia cada 10 aos
14
ALGORITMO 5. DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE LA POLIPOSIS ADENOMATOSA FAMILIAR ATENUADA
Diagnstico clnico de
poliposis adenomatosa
familiar atenuada
- Colonoscopia total
- Exploracin clnica anual con palpacin cervical
- Gastroduodenoscopia visin lateral y frontal no ms tarde de los 30 aos y cada 5 aos
- OPCIONAL: retinoscopia, ortopantomografa, rayos X huesos largos, palpacin abdominal,
ecografa heptica y -fetoprotena
Diagnstico de
la afectacin
colorrectal
Diagnstico de
la afectacin
extracolnica
Posibilidad de
control
endoscpico
Otros
diagnsticos
Sospecha
tumor
desmoide
Poliposis
gstrica o
duodenal
Seguimiento
(Algoritmo 4)
S
(bajo nm.
plipos)
NO
TC abdominal
Escala de Spigelman
Confirmacin
tumor
desmoide
Polipectoma
Ciruga: colectoma
(sub)total con
anastomosis ileorectal
Colonoscopia
anual
Seguimiento del
recto cada 6-12
meses
Valorar
quimioprofilaxis
II
III
IV
GDC cada
1-2 aos
GDC cada
5 aos
Tratamiento individualizado
- AINE+tamoxifeno
- Quimioterapia
- Ciruga
GDC cada
3 aos
Ecoendoscopia
cada 3 meses
Informar de la
posibilidad de
ciruga profilctica
AINE: antiinflamatorios no esterodicos

GDC: gastroduodenoscopia
TC: tomografa computarizada
15
ALGORITMO 6. DIAGNSTICO GENTICO DEL SNDROME DE LYNCH
Cumplimiento criterios clnicos

de msterdam o Bethesda
Inmunohistoqumica protenas reparadoras y/o determinacin

inestabilidad microsatlites 1 sobre muestra de tejido tumoral/normal
Alteracin inmunohistoqumica y/o

Deteccin inestabilidad microsatlites o
Tumor no disponible y con criterios de msterdam
Resultados
normales
Estudio de los genes

reparadores
Mutacin
patognica
detectada
No acepta
estudio
Mutacin no
detectada o de
significado
incierto
Ofrecer estudio y
consejo genticos a
Si inestabilidad
microsatlites positiva
Si inestabilidad
microsatlites negativa
No acepta
estudio
Individuo NO
portador
Individuo
portador
Cribado
poblacional2
Seguimiento
(Algoritmo 7)
Colonoscopia mximo cada 5

aos a iniciar 5-10 antes de la
edad del diagnstico de cncer
colorrectal ms joven en la familia
1 Realizar ambas pruebas en los casos siguientes:

- Familia con criterios de msterdam e inestabilidad de microsatlites negativa
- Cuando se ha realizado en primer lugar inmunohistoqumica y el resultado es normal, entonces hacer la deteccin de inestabilidad de microsatlites
- Cuando el resultado de la deteccin de inestabilidad de microsatlites o de la inmunohistoqumica no es concluyente
2 Inicio a los 50 aos, con test sangre oculta heces cada 1 o 2 aos y/o sigmoidoscopia cada 5 aos o colonoscopia cada 10 aos
16
ALGORITMO 7. SEGUIMIENTO DEL CNCER COLORRECTAL FAMILIAR NO POLIPSICO

Cribado cncer colorrectal
familiar no polipsico
Agregacin
familiar
Criterios de
msterdam o
Bethesda con
inestabilidad negativa
- 1 FPG CCR
<60 aos
- 1 FPG adenomas
<60 aos
- 2 FPG CCR
cualquier edad
Criterios de msterdam
o Bethesda con
inestabilidad positiva o
Diagnstico gentico de
CCHNP (mutacin
MLH1, MSH2, MSH6 1 )
- Slo 1 FSG o 1
FTG CCR
- 1 FPG
CCR/adenomas
60 aos
- 2 FSG CCR
Colonoscopia a partir 40
aos o 10 antes del
diagnstico de cncer
colorrectal ms joven en
la familia y cada 5 aos
Cribado
poblacional2
Colonoscopia a iniciar
a los 40 aos y cada
10 aos
Colonoscopia cada 3-5

aos a iniciar a los 35
aos o bien 5-10 antes
de la edad del diagnstico
de cncer colorrectal
ms joven en la familia
- Colonoscopia cada 1-2 aos a partir de los 20-25 aos o a iniciar

5-10 antes de la edad del diagnstico de cncer colorrectal ms joven
en la familia. Valorar hacerla anualmente a partir de los 40
- Ecotransvaginal3 y/o aspirado endometrial Ca 125 anuales a partir
de los 30-35 aos o 10 aos antes del diagnstico ms joven
- Si historia familiar de cncer gstrico (con diagnstico confirmado):
fibrogastroscopia a los 30-35 aos cada 1-2 aos
- Si historia familiar de cncer urotelial: citologa orina + exploraciones
radiolgicas , 30-35 aos, cada 1-2 aos
- En familias con la variante de Muir-Torre, advertir de hacer
revisiones lesiones cutneas (adenomas o carcinomas sebceos,
queratoacantomas)
- Valorar ciruga reductora de riesgo
CCR: cncer colorrectal; CCHNP: cncer colorrectal hereditario no polipsico; FPG: familiar de primer grado; FSG: familiar de segundo grado; FTG: familiar de
tercer grado
1 Actualmente no hay datos en nuestro pas sobre la penetrancia de mutaciones en MSH6 para modificar el cribado en portadores de mutaciones a este gen
2 Inicio a los 50 aos, con test sangre oculta heces cada 1 o 2 aos y/o sigmoidoscopia cada 5 aos o colonoscopia cada 10 aos
3 Recomendar ecografa transvaginal en la 1 fase del ciclo menstrual
17
ALGORITMO 8. DIAGNSTICO GENTICO DEL CNCER DE MAMA Y OVARIO HEREDITARIOS (CMOH)
Historia familiar de
cncer de mama y/o
cncer de ovario
Criterios clnicos CMOH
No
Valorar/descartar otros sndromes

hereditarios menos frecuentes:
1) Sd. Li- Fraumeni (gen p53)
2) Sd. Cowden (gen PTEN)
3) Sd. Peutz-Jeghers (gen STK1)
Estudio gentico en lnea

germinal BRCA 1/2
Mutacin
patognica
detectada
No acepta
estudio
Mutacin no
detectada o
de significado
incierto
Ofrecer estudio y
consejo genticos a
Individualizar seguimiento
en funcin de diagnstico
clnico, gentico e historia
familiar
Individuo
NO
portador
Cribado
poblacional
Individuo
portador
No
acepta
estudio
Seguimiento alto
riesgo CMOH
(Algoritmo 9)
Investigacin de
nuevos genes de
susceptibilidad
Estudios de ligamiento
18
ALGORITMO 9. SEGUIMIENTO DEL CNCER DE MAMA Y OVARIO FAMILIAR Y HEREDITARIO

- Dos o ms casos de cncer de mama y/u ovario en la misma lnea familiar
- Edad joven de diagnstico de cncer de mama (<50 aos)
- Cncer de mama y ovario en el mismo individuo
- Cncer de mama en varn
- Cncer de mama bilateral (un caso <50 aos)
Historia familiar de cncer

de mama y ovario
Valoracin del riesgo
Riesgo
poblacional
Riesgo
moderado
Agregacin
familiar
Riesgo alto de
cncer
hereditario
Cncer de
mama y ovario
hereditario
Cribado poblacional
Sndromes hereditarios
poco frecuentes
(Li-Fraumeni, Cowden,
Peutz-Jeghers)
Autoexploracin mamaria mensual

Exploracin clnica mamaria anual
Mamografa anual a partir de los 35
y cada 2 aos, como mnimo, a
partir de los 50
VALORAR
- Ensayo de
quimioprevencin
Mamografa cada dos

aos desde los 50 a
los 69 aos y
seguimiento fuera del
programa de cribado
Prevencin
secundaria
Prevencin
primaria
VALORAR
- Cirugas reductoras del riesgo
(ooforectoma , mastectoma)
- Ensayo de quimioprevencin
Autoexploracin mamaria mensual a partir 18 aos

Exploracin clnica mamaria anual a partir 20 aos
Mamografa anual a partir 25 aos
Ecografa mamaria cada 6 meses a partir 25 aos
Resonancia magntica mamaria anual a partir 25 aos
Ecografa transvaginal y Ca 125 a partir 30-35 aos
cada 6 meses
En varones, cribado anual de prstata a partir 40 aos
Seguimiento
especfico en
funcin del sndrome
19
20
INTRODUCCIN
La aplicacin clnica de los avances cientficos que se estn produciendo en el mbito de la
gentica y en el cncer plantean nuevos retos en la organizacin y en la provisin de
servicios sanitarios.1 Su impacto se extiende a los diferentes mbitos asistenciales y
repercute en la actividad, los recursos y la formacin de los profesionales de diversas
especialidades, a la vez que trasciende el mbito sanitario debido a las implicaciones ticas,
legales, sociales y econmicas que comporta.
Los recientes descubrimientos de genes de predisposicin hereditaria al cncer han
permitido el nacimiento de un nuevo campo de especialidad dentro de la oncologa y la
prevencin del cncer,2 cuyo objetivo principal no slo es conseguir optimizar el tratamiento
del cncer sino que, a travs del diagnstico gentico presintomtico, identificar a aquellos
individuos de alto riesgo de desarrollar determinados tipos de tumores con el fin de
conseguir la deteccin precoz y la prevencin de la neoplasia, y aumentar la supervivencia
asociada al cncer.3 Se est pasando de una medicina en la que los ejes principales eran el
diagnstico y el tratamiento de la enfermedad a una medicina basada ms en la prediccin y
la prevencin, en que las implicaciones genticas, las intervenciones preventivas y la
definicin de las interacciones ambientales y genticas juegan un papel ms fundamental.
Asimismo, la atencin a los aspectos psicolgicos y el asesoramiento personalizado forman
parte del proceso asistencial.
En general, la demanda de servicios sanitarios por parte de la poblacin sigue una
tendencia creciente y previsiblemente suceder lo mismo en el campo de la gentica y del
cncer. Puesto que los recursos son limitados, hay que determinar claramente la efectividad
de las estrategias y la factibilidad de los servicios sanitarios que se ofrecen a la poblacin, a
la vez que es preciso definir los recursos necesarios y establecer la organizacin ms
adecuada para garantizar la equidad y la accesibilidad a los servicios, la calidad del proceso
y la evaluacin de los resultados. As mismo, siendo los estudios genticos presintomticos
complejos por todas las implicaciones intrnsecas asociadas, no slo desde un punto de
vista mdico, sino tambin psicosocial, tico y legal, es imprescindible que siempre se
realicen en el contexto del consejo gentico.
Situacin actual
La investigacin en gentica ha facilitado la identificacin de genes de alta penetrancia
responsables de un nmero importante de enfermedades. Actualmente, se dispone de los
test-DNA predictivos para tres grupos de enfermedades: enfermedades neurogenticas,
cnceres hereditarios y enfermedades cardiovasculares.
El cncer es la enfermedad ms comn y aparece con mayor frecuencia a edades
avanzadas, como consecuencia de alteraciones genticas producidas a lo largo de la vida
bajo la influencia de factores ambientales, entre otros. Sin embargo, los recientes avances
en gentica molecular han conllevado la identificacin de varios genes de predisposicin de
algunos tipos de cnceres. Hoy en da, los estudios genticos se dirigen, principalmente, a
tres sndromes de cncer familiar: sndrome de cncer de mama y ovario hereditarios,
21
sndrome de cncer colorrectal hereditario y poliposis adenomatosa familiar. Asimismo,

existen otros sndromes de cncer hereditario como son las neoplasias endocrinas mltiples
(NEM I y II), la enfermedad de von Hippel-Lindau, el sndrome Li-Fraumeni y otros.
El cncer de mama es el ms frecuente en las mujeres de Catalua y representa el 28% de
todos los tumores en mujeres. Se estima que se diagnostican 3.650 casos nuevos de cncer
de mama anualmente en el conjunto de Catalua y cada ao mueren unas 1.000 mujeres
como consecuencia de esta neoplasia, con una tasa bruta de mortalidad de 32,5 por
100.000 mujeres (1997-98). Actualmente, se sabe que entre un 5-10% de los casos de
cncer de mama y/o de ovario pueden atribuirse a mutaciones en genes de alta penetrancia
que se transmiten mediante un patrn de herencia autosmica dominante. Teniendo en
cuenta la incidencia estimada en Catalua, se puede prever que, de las mujeres
diagnosticadas anualmente de cncer de mama, un 5-10% de los casos (entre 145-290)
sern debidos a una predisposicin hereditaria a esta neoplasia y que un 15-20% (entre
436-581) presentarn agregacin familiar de cncer de mama. En cuanto al cncer
colorrectal, se diagnostican unos 5.200 nuevos casos anuales, de los cuales
aproximadamente un 5-6% (entre 260-312) estaran relacionados con mutaciones
hereditarias, mientras que un 15-20% de los casos se presentan en un contexto de
agregacin familiar.
El mejor conocimiento de las bases genticas del cncer, junto con la identificacin de
diversos genes asociados a sndromes de predisposicin hereditaria al cncer y el desarrollo
de diversas tcnicas de laboratorio, ha abierto la posibilidad de ofrecer consejo gentico
especializado a individuos y familias en situacin de riesgo. La identificacin de estos
individuos y familias permite, adems de una valoracin individualizada del riesgo de
desarrollar cncer, recomendar estrategias de prevencin y cribado adecuadas al riesgo
estimado que hayan demostrado su efectividad en la reduccin de la incidencia y mortalidad
por cncer.
La provisin de atencin sanitaria en funcin del riesgo de cncer que se presenta debe
tener en cuenta la existencia de unos recursos limitados en la asistencia mdica y los costes
asociados a los servicios especializados de gentica y asesoramiento gentico. Dichos
costes se han de contemplar dependiendo de la naturaleza del test gentico (patrn de
herencia mendeliana o no, grado de penetrancia, segn la enfermedad sea comn o rara,
validez de la prueba), debindose considerar no slo el coste propio de la prueba, sino
tambin los costes asociados al seguimiento de los pacientes y los costes de prevencin o
tratamiento.4 Por tanto, parece aconsejable que dichos servicios se dirijan a la atencin de
aquellos pacientes que probablemente se puedan beneficiar ms, siguiendo las
orientaciones que la comunidad cientfica nacional e internacional estn proporcionando.
Las caractersticas de la informacin gentica

La informacin gentica tiene una serie de caractersticas que hace que sea objeto de una
especial proteccin. En sentido estricto, los datos genticos no difieren de otro tipo de
informacin mdica y forman parte del espectro de informacin sanitaria. Para algunos, el
llamado excepcionalismo gentico es incorrecto y todos los datos mdicos, incluidos los
22
genticos, merecen los mismos niveles de confidencialidad. Es evidente, sin embargo, que
la percepcin social no es sta, tal vez debido a razones histricas y al hecho de que an
existe incertidumbre sobre las consecuencias de esta informacin (especialmente en la
prediccin de enfermedades como el cncer o la demencia) sobre el individuo y sus
familiares. Por este motivo se estn elaborando directrices, recomendaciones, textos
normativos y leyes especficamente aplicables a las pruebas genticas y al tratamiento de
los datos.
Sin caer en un excepcionalismo gentico, las siguientes caractersticas bsicas de la
informacin gentica justifican actualmente un trato normativo y un debate tico especficos,
aunque sea en una transicin hacia un marco mucho ms amplio de proteccin de datos de
los individuos. La informacin gentica tiene un carcter nico o singular, todo individuo es
genticamente irrepetible (excepto los gemelos monocigotos), es un reflejo de la
individualidad de la persona y aporta la informacin sanitaria ms personal ya que est
vinculada inherentemente a la misma. Es permanente e inalterable, acompaa al individuo
durante toda su vida y es, en cierta manera, indestructible. Por otra parte, es una
informacin no voluntaria puesto que no la hemos escogido nosotros. No obstante, tal vez
las dos caractersticas ms importantes y que son las que llevan asociadas el debate tico y
legal ms intenso son: la capacidad predictiva y el hecho de establecer un vnculo del
individuo con su familia de la cual tambin aporta informacin.
Estas dos caractersticas generan ms debate y preocupacin porque se tiende a percibir la
informacin gentica en un sentido reduccionista y determinista, y a dar como cierto lo que
es simplemente un conocimiento parcial o probabilstico. Como consecuencia de estas
percepciones se genera la incertidumbre o miedo a la estigmatizacin, a la discriminacin y
a un condicionamiento de la vida de uno mismo.
Objetivos
Esta gua de prctica clnica, dentro del marco de las distintas OncoGuas elaboradas,
pretende:
Sintetizar y actualizar el estado del conocimiento cientfico respecto a los cnceres
hereditarios de presentacin ms comn, recomendando pautas de actuacin en los
mbitos de diagnstico, prevencin y tratamiento sobre la base del nivel de evidencia
cientfica existente.
Dirigirse especficamente, como poblacin diana de usuarios potenciales, a los
profesionales de la salud, tanto de la atencin primaria como de la especializada.
Incluir, junto a los aspectos de manejo clnico y psicolgico de los pacientes y familiares
de riesgo, consideraciones ticas y sociales.
Establecer unos criterios comnmente aceptados sobre los elementos que deben ser
incluidos en el consejo y asesoramiento genticos y sobre cmo deberan organizarse
estos servicios.
23
PROCESO DE ELABORACIN, FUENTES Y NIVELES DE EVIDENCIA

CIENTFICA / GRADOS DE LAS RECOMENDACIONES
La gua ha sido elaborada a travs de la participacin activa de distintos profesionales
expertos en diversos mbitos. El Grupo de Trabajo ha estado constituido por genetistas,
onclogos, cirujanos, gineclogos, gastroenterlogos, radilogos y expertos en
epidemiologa y servicios sanitarios. Todos los participantes realizaron una explcita
declaracin relativa a la posible existencia de conflictos de inters a. Una versin preliminar
de la gua, en su formato amplio y sinttico se present y discuti en una sesin especfica
con la participacin de profesionales de distintos campos de especializacin, para alcanzar
su versin definitiva.
La fuente de informacin y documentacin ha sido la literatura cientfica indexada en
Medline, mediante seleccin de artculos (en ingls, francs o castellano) que, incluyendo
los descriptores genetic test y neoplasia (o cancer), respondieran al objeto de la gua.
Igualmente se recuperaron distintas guas y recomendaciones producidas por diferentes
instituciones cientficas, especialmente de los EEUU, Canad, Reino Unido, Australia y
Espaa.5 Asimismo en el Anexo 1 se referencian distintas pginas web de calidad
contrastada relacionadas con el cncer hereditario.6-16
Las definiciones de los niveles de evidencia cientfica utilizadas son las de la US Agency for
HealthCare Research and Quality (AHRQ) y la clasificacin de las recomendaciones es la de
la Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN).17 No obstante, la propia SIGN ha ido
modificando el grado de recomendaciones manteniendo los niveles de evidencia de acuerdo
con la clasificacin que hace la AHRQ. Teniendo en cuenta la complejidad y temtica de las
diferentes clasificaciones actualmente existentes, se ha optado por una de las primeras
clasificaciones de las recomendaciones realizadas por la SIGN con pocos niveles, slo tres,
en los que se diferencia si se trata de evidencia procedente de estudios experimentales, de
estudios observacionales (casos y controles, y cohortes) u otras fuentes como la literatura
gris o la opinin de expertos. Esta eleccin se justifica por su simplicidad, sin entrar en otras
evaluaciones ms profundas (por ejemplo, validez de la prueba diagnstica utilizada en un
programa de cribrado, evalundose slo el tipo de diseo del estudio que evala los
beneficios clnicos del cribrado con prueba de imagen), y porque en el campo de las pruebas
diagnsticas como en otros factores de riesgo y por razones ticas y cientficas son
predominantes los diseos observacionales. Una muestra de ello es que la mayora de
recomendaciones que se incluyen en esta gua derivan del consenso de expertos (miembros
del grupo elaborador de la gua, expertos forneos o recomendaciones sobre la base de
documentos literatura gris- de instituciones reconocidas); algunas menos, de estudios no
experimentales; y tan slo en el caso de la quimioprevencin, en que resulta factible la
realizacin de ensayos clnicos, de estudios experimentales.
En todos los casos fue negativa en cuanto a intereses personales de los participantes y tan slo en
algn caso, como inters no personal referido a la institucin donde desarrollan su actividad, se
hacan constar subvenciones de carcter pblico y procedentes de convocatorias competitivas y en
relacin con la temtica desarrollada en la gua.
24
La previsin, a excepcin de que hayan avances muy significativos, es que la gua se

actualice tres aos despus de su publicacin.
Niveles de evidencia
Nivel
Tipo de evidencia cientfica
Ia
La evidencia cientfica proviene de metanlisis de ensayos clnicos aleatorizados
Ib
La evidencia cientfica proviene como mnimo de un ensayo clnico aleatorizado
IIa
La evidencia cientfica proviene de un estudio prospectivo comparativo, bien diseado sin

aleatorizacin
IIb
La evidencia cientfica proviene como mnimo de un estudio cuas iexperimental bien diseado
III
La evidencia cientfica proviene de estudios observacionales bien diseados, como estudios

comparativos, estudios de correlacin o estudios casos -control
IV
La evidencia cientfica proviene de documentos u opiniones de comits de expertos y/o

experiencias clnicas de autoridades de prestigio
Grados de recomendacin
Grado
Recomendacin
A
(niveles EC: Ia, Ib)
Requiere como mnimo de un ensayo clnico aleatorizado como parte de un conjunto de

EC globalmente de buena calidad y consistencia con relacin a la recomendacin
especfica
B
(niveles EC: IIa, IIb,
III)
Requiere disponer de estudios clnicos metodolgicamente correctos que no sean

ensayos clnicos aleatorizados sobre el tema de la recomendacin. Incluye es tudios que
no cumplan los criterios ni de A ni de C
C
(niveles EC: IV)
Requiere disponer de documentos u opiniones de comits de expertos y/o experiencias

clnicas de autoridades reconocidas. Indica la ausencia de estudios clnicos directamente
aplicables y de alta calidad
EC: evidencia cientfica
25
CONSEJO GENTICO
El consejo gentico en predisposicin hereditaria al cncer es el proceso de informacin y
comunicacin no directiva a las personas o familias en situacin de riesgo de cncer, en lo
que se refiere a la probabilidad de presentar o transmitir a su descendencia una
determinada susceptibilidad gentica a desarrollar una neoplasia, sobre sus implicaciones,
sobre la posibilidad de realizar un diagnstico molecular y sobre cules son las medidas
disponibles para la prevencin y el diagnstico precoz.
El proceso de valoracin de riesgo puede incluir o no la realizacin de un estudio gentico.
El estudio gentico es un instrumento de ayuda para la valoracin del riesgo una vez que,
por criterios clnicos, ste se considera alto. Son stos los casos en que se recomienda el
consejo y asesoramiento genticos. Los estudios genticos pueden permitir mejorar el
manejo del riesgo de cncer, y reducir la incertidumbre y la ansiedad de desarrollar un
cncer tanto en la persona afectada como en su familia. Los estudios genticos deben
efectuarse siempre en el contexto del consejo gentico, con un asesoramiento antes y
despus de realizarse la prueba gentica, discutiendo sus limitaciones y los posibles riesgos
y beneficios, no slo de la prueba en cuestin, sino tambin de las opciones para la
deteccin precoz y de las medidas disponibles para la reduccin del riesgo.
Las actuaciones de consejo gentico se han de enmarcar bajo los principios ticos de
autonoma, privacidad, confidencialidad, beneficencia, no maleficencia y justicia, que
posteriormente se comentan con mayor amplitud.
Un individuo, despus de recibir un consejo gentico, debera de:
Entender qu es la predisposicin hereditaria al cncer y comprender las posibilidades
de transmitir esta predisposicin.
Saber cul es su riesgo personal y cul es la probabilidad de desarrollar la enfermedad,
junto con las implicaciones para la familia.
Adecuar la percepcin de riesgo de cncer en funcin del riesgo real estimado.
Disponer de informacin para decidir realizar o no un diagnstico molecular de la
predisposicin hereditaria y conocer cules son las potenciales implicaciones para la
persona y sus familiares.
Conocer las diferentes opciones y la efectividad de las medidas de deteccin precoz y de
prevencin disponibles para disminuir el riesgo.
Disponer de informacin para decidir las medidas de prevencin y deteccin precoz ms
apropiadas de acuerdo con su riesgo de cncer.
Recibir el apoyo psicosocial para la persona y su familia necesario para afrontar mejor la
situacin de riesgo y las implicaciones que para ellos se puedan derivar.
26
Criterios generales para la indicacin de estudios genticos

Los criterios para la indicacin de estos estudios han sido sugeridos por diversas
organizaciones cientficas como la American Society of Clinical Oncology. Un estudio
gentico en cncer slo debera ofrecerse cuando:
El individuo tiene una alta probabilidad de ser portador de una mutacin, es decir, el
individuo tiene una agregacin familiar de cncer significativa o un diagnstico de cncer
a una edad ms precoz de la habitual.
Se puede garantizar con fiabilidad la interpretacin del resultado de la determinacin
gentica.
Los resultados pueden influir en el diagnstico y manejo asistencial de la persona o de
sus familiares.
Las pruebas genticas actualmente disponibles para el estudio de genes de predisposicin
hereditaria nicamente son aplicables a grupos de alto riesgo y para determinados tipos de
cncer que, de acuerdo con su aplicacin clnica, se pueden clasificar en:
Familias con sndromes hereditarios bien definidos en las cuales un resultado positivo o
negativo del estudio gentico influir en la decisin mdica posterior y para las cuales
est indicada la realizacin de un estudio gentico.
o
o
o
o
Sndromes hereditarios en los que la identificacin de un portador puede revertir en un

beneficio clnico. El resultado positivo o negativo puede tener consecuencias mdicas y
psicolgicas importantes.
o
o
o
o
Poliposis colnica familiar

Neoplasia endocrina mltiple II
Retinoblastoma
Sndrome de Von Hippel-Lindau
Cncer de colon hereditario no polipsico

Sndrome de mama y ovario
Sndrome de Li-Fraumeni
Neoplasia endocrina mltiple I
Sndromes en los que el beneficio clnico de la determinacin gentica no est

establecido.
o
o
o
Melanoma hereditario
Ataxia telangiectasia
Neurofibromatosis
27
La informacin sobre el estudio gentico dentro del consejo gentico ha de ser lo ms

objetiva posible, incluyendo los beneficios, limitaciones y riesgos que comportan este tipo de
estudios, as como el significado de los resultados genticos.
Los beneficios ms destacados estn relacionados con:
Mejorar en el manejo del riesgo de cncer.

Evitar la incertidumbre y la ansiedad generada por el riesgo de padecer cncer.
Ayudar en la toma de decisiones conductuales y sobre estilo de vida.
Informar y asesorar al resto de familiares.
Las principales limitaciones son:
No todas las mutaciones que confieren mayor riesgo se pueden detectar.

Algunas mutaciones son de difcil interpretacin.
Los resultados indican probabilidad, no certeza de desarrollar cncer.
La mayora de medidas de intervencin no tienen una eficacia probada.
Entre los riesgos ms destacados habra que considerar:
Posibles trastornos psicolgicos como la ansiedad, depresin, sentido de culpa.

Prdida de privacidad.
Discriminacin.
Falsa sensacin de seguridad.
El proceso de consejo gentico

El proceso de consejo gentico incluye diversas etapas.
Derivacin a una unidad de consejo gentico y su protocolo de actuacin
Ante la sospecha por parte de un clnico de un posible sndrome de predisposicin
hereditaria al cncer, la persona y sus familiares deberan ser derivados para su evaluacin
a una unidad de cncer hereditario. Aunque la derivacin a una unidad especializada de
referencia en cncer hereditario acostumbra a realizarse por parte de un mdico, en
ocasiones la consulta puede salir directamente de la persona interesada.
El consejo gentico comporta generalmente dos o tres visitas. En la primera visita, se
recoge toda la informacin necesaria para llevar a cabo la valoracin del riesgo y se ofrece
informacin sobre cncer y gentica, realizndose educacin sanitaria.
En la segunda visita, se completa la informacin necesaria para la valoracin del riesgo con
la confirmacin de los diagnsticos que aporta la persona o familia. El clnico explica el
riesgo de cncer estimado, y se refuerza y complementa la informacin dada en la primera
visita, aclarando las dudas que surjan. A las personas de alto riesgo de sndrome hereditario
en las que est indicada la realizacin de estudio gentico se les dar informacin sobre
28
este tipo de prueba y se discutirn los beneficios, las limitaciones y los riesgos del estudio
gentico; asimismo se les informar de las medidas de reduccin del riesgo disponibles y de
los programas de cribado. Se les citar para una visita a las 2-3 semanas donde se
confirmar que el individuo lo ha entendido correctamente y est en condiciones de hacerse
el estudio antes de realizar la extraccin de sangre.
Ante un estudio gentico, en ocasiones, el individuo puede necesitar tiempo para considerar
la conveniencia o no de la realizacin de la prueba gentica, teniendo en cuenta su
capacidad de afrontar el impacto psicolgico para s mismo o sus familiares ms directos, y
las implicaciones en su manejo clnico o sobre la enfermedad en caso de haber sido
diagnosticado de cncer. La decisin de realizar el estudio gentico puede comportar la
necesidad de realizar ms visitas de consejo gentico.
La tercera visita se centra en la explicacin de los resultados del estudio y la discusin sobre
las estrategias disponibles para la reduccin del riesgo de cncer y los programas de
seguimiento.
Informacin y valoracin del riesgo
En el proceso de consejo gentico se evaluar el riesgo personal y familiar de
susceptibilidad hereditaria al cncer mediante la realizacin de una exhaustiva historia
clnica sobre los antecedentes familiares y personales de cncer. En la valoracin del riesgo
se da respuesta a la posibilidad de que se trate de un sndrome hereditario de cncer y si
hay posibilidad de realizar un diagnstico molecular, mejorar la estimacin del riesgo y
adecuar las estrategias de seguimiento y de reduccin del riesgo.
La realizacin de una correcta historia familiar es un elemento clave de la calidad en la
estimacin del riesgo. El rbol genealgico recoger informacin correspondiente a:
Tres generaciones como mnimo, es decir, de familiares de primer grado (padre/madre,
hermanos/as e hijos/as), de segundo grado (abuelos/as, tos/as y sobrinos/as) y de
tercer grado (primos/as).
La edad actual de todos los familiares y la edad de defuncin de los fallecidos.
Todos los casos de cncer (o enfermedades relacionadas) indicando tipo y edad al
diagnstico. Es muy importante confirmar los diagnsticos de cncer mediante la
informacin clnica correspondiente, para as poder realizar una estimacin del riesgo
individual y familiar ms precisa.
Diagnstico molecular
Informacin previa a la realizacin del estudio gentico
A los individuos de alto riesgo de sndrome hereditario en los cuales est indicada la
realizacin del estudio gentico, antes se les explicar sus beneficios, limitaciones y
riesgos, confirmndose que lo han entendido correctamente y que estn en condiciones de
29
hacerse el estudio. El consentimiento informado es preceptivo antes de la realizacin de un

estudio gentico y un mayor detalle de su contenido se presenta posteriormente.
La informacin a transmitir ha de ser lo ms objetiva y completa posible, expresada de
manera clara y entendible, adaptada al nivel de comprensin y educacin del individuo y
explicada de forma gradual y de acuerdo con la demanda de la persona que, segn los
casos, podra comportar diferentes visitas. La informacin deber ser secundada mediante
informacin escrita apropiada y expresada de forma entendible. Es recomendable la
valoracin psicolgica antes de la realizacin del estudio gentico.
Informacin sobre los resultados del estudio gentico
La comunicacin de los resultados del estudio gentico se ha de hacer en persona siempre
que sea posible para as poder responder a las preguntas y dudas que suelen surgir y, a la
vez, valorar el posible impacto psicolgico. La discusin de los resultados con la persona se
debera centrar en los siguientes puntos:
Explicar y discutir los resultados y revisar la comprensin de los mismos.

Evaluar la respuesta de la persona despus de recibir el resultado.
Discutir los planes de la persona de compartir los resultados con sus familiares.
Reforzar la informacin suministrada y aclarar dudas.
Preservar la privacidad y la confidencialidad de la informacin de los resultados.
Ofrecer apoyo psicolgico si es necesario.
Recomendaciones de prevencin y reduccin del riesgo

Todos los individuos atendidos en una unidad de consejo gentico han de recibir:
Informacin sobre cul es el riesgo personal y familiar.

Educacin sanitaria sobre la prevencin primaria (los factores de riesgo de cncer) y la
adopcin de hbitos de vida saludables.
Explicacin y discusin de las medidas de prevencin y reduccin de riesgo disponibles
adecuadas a su riesgo; y de las medidas de seguimiento, segn riesgo, tanto del
individuo como de los familiares.
Comunicacin sobre la importancia de dar a conocer a la unidad de consejo gentico
cualquier cambio en la historia personal y familiar de cncer.
Seguimiento y evaluacin
El seguimiento de estas personas y familias se realizar siguiendo las guas de prctica
clnica especficas y en el nivel asistencial adecuado a su riesgo. El seguimiento de las
personas de alto riesgo se realizar en las unidades de cncer hereditario; el de las
personas de riesgo moderado debera efectuarse en las unidades de cncer familiar
(pendientes de constitucin) en coordinacin con las unidades de cncer hereditario; y el de
las personas de riesgo bajo se llevar a cabo en el mbito de la atencin primaria.
30
El consejo gentico debe garantizar el seguimiento de la persona y la familia a largo plazo

con el fin de:
Actualizar la historia familiar y valorar las modificaciones.

Revisar el seguimiento mdico de manera peridica.
Evaluar los resultados de las intervenciones propuestas.
Evaluar y promover la adherencia a las medidas de prevencin y de deteccin precoz.
Ofrecer ayuda psicolgica en caso necesario.
31
POLIPOSIS ADENOMATOSA FAMILIAR CLSICA

Definicin
La poliposis adenomatosa familiar (PAF) es una enfermedad hereditaria autosmica que se
caracteriza por la presencia de mltiples plipos adenomatosos (ms de 100) distribuidos a
lo largo de todo el intestino grueso.18 El desarrollo de plipos suele iniciarse a partir de la
pubertad, aunque habitualmente no ocasiona sintomatologa hasta los 30-35 aos de
edad.18 Su incidencia es de 1 caso por 10.000-20.000 habitantes.13 La penetrancia de la
enfermedad es cercana al 100% y se estima que es responsable del 1% de los cnceres
colorrectales. La PAF puede presentar manifestaciones extracolnicas como adenomas en
estmago, intestino delgado y ampolla de Vater (>50% de pacientes), osteomas, quistes
epidrmicos, hipertrofia congnita del epitelio pigmentario de la retina y tumores desmoides.
Ms raramente se asocia a carcinoma papilar de tiroides, tumores cerebrales y
hepatoblastomas en la infancia. Se denomina sndrome de Gardner a la PAF cuando se
acompaa de manifestaciones extracolnicas;19 y sndrome de Turcot20 si se acompaa de
tumores del sistema nervioso central.
La PAF posee un alto potencial de malignizacin, de manera que si no se efecta el
tratamiento quirrgico, la prctica totalidad de pacientes desarrollarn un cncer colorrectal
antes de los 50 aos de edad.18 Adems, estos pacientes tambin presentan un riesgo
aumentado de neoplasias extracolnicas.21 Las estrategias preventivas en la PAF van
dirigidas a disminuir las causas de mortalidad (principalmente, el cncer colorrectal, los
tumores duodenales y los tumores desmoides) e incluyen el anlisis gentico, la ciruga
profilctica, la vigilancia de la poblacin afectada y la quimioprevencin.
Diagnstico clnico
El diagnstico clnico de la PAF puede efectuarse cuando un individuo tiene ms de 100
adenomas colorrectales o cuando un individuo tiene mltiples adenomas y es familiar de
primer grado de un paciente diagnosticado de PAF.18,22 La presencia de manifestaciones
extracolnicas refuerza la sospecha diagnstica.10,23
Una vez realizado el diagnstico de sospecha de PAF, el estudio diagnstico debe
completarse intentando identificar principalmente las posibles manifestaciones
extracolnicas. Este estudio diagnstico debe incluir: 1) colonoscopia total; 2)
gastroduodenoscopia, preferentemente con endoscopio de visin lateral; 3) ecografa o TC
(preferentemente TC helicoidal) abdominopelviana (sospecha de tumor desmoide); 4)
evaluacin clnica que incluya palpacin cervical; 5) retinoscopia (opcional); 6)
ortopantomografa (opcional).
Los pacientes afectos de PAF y sus familiares deben ser remitidos a unidades
especializadas en cncer colorrectal hereditario para su registro y atencin. El consejo
gentico debe contemplar la deteccin de mutaciones en el gen APC (adenomatous
polyposis coli), las recomendaciones referentes al cribado y tratamiento y la evaluacin del
impacto emocional.
32
En la actualidad, la mayora de pacientes con PAF son diagnosticados en el contexto de

programas de cribado especficos debido a sus antecedentes familiares. No obstante, en el
30-40% de nuevos casos no existen antecedentes familiares de PAF, y son probablemente
debidos a mutaciones de novo.22
Diagnstico gentico
El gen APC fue identificado hace 10 aos en la zona 5q21 delimitada por deleciones
presentes en pacientes con PAF. Se considera que la mayora de las familias afectas de
PAF lo estn a causa de mutaciones (mayoritariamente mutaciones puntuales si bien
tambin pueden presentarse grandes deleciones) en el gen APC. Las mutaciones
germinales se localizan en toda la regin codificante si bien predominan en la mitad 5' del
exon 15 y en los exones 8 y 11, localizndose las ms frecuentes en los codones 1309
(18%) y 1061 (12%). Estas mutaciones se detectan con tcnicas convencionales entre el
5080% de los casos. Si inicialmente se haban reportado grandes deleciones, slo
recientemente se han estudiado de forma sistemtica y se han detectado hasta en un 10%
de los casos.
El diagnstico gentico se basa en el estudio molecular del caso ndice. Para ello se pueden
utilizar diferentes mtodos de cribado molecular segn la experiencia del centro que
incluyen la secuenciacin directa, el SSCP (Single Strand Conformation Polymorphism), la
DGGE (Denaturing Gradient Gel Electrophoresis), la DHPLC (Denaturing High Performance
Liquid Chromatography) o el PTT (test de la protena truncada). Para estas tcnicas se
puede utilizar ARN o ADN como material inicial. Si la tcnica utilizada en un principio no ha
sido la secuenciacin directa, las posibles alteraciones que se detecten tendrn que ser
confirmadas mediante esta tcnica, que es considerada el gold standard para la
caracterizacin de las mutaciones. Estas tcnicas deberan cubrir la mayora de la
secuencia codificante del gen.
En caso de ser el estudio negativo, se debera estudiar la presencia de grandes deleciones
en el gen. Para ello se pueden utilizar tcnicas basadas en la PCR (Polymerase Chain
Reaction) cuantitativa cuyos resultados debern ser confirmados mediante otras tcnicas
antes de utilizarse en la clnica.
Cuando no se ha conseguido detectar la mutacin implicada en PAF mediante las tcnicas
anteriores se puede ofrecer diagnstico indirecto en familias grandes (si se dispone de
sangre de tres miembros afectos, o de dos miembros afectos y de los dos progenitores del
familiar a estudiar). ste se lleva a cabo utilizando 6 marcadores polimrficos flanqueantes
al gen APC (D5S299, D5S82, D5134, D5S122, D5S346 y D5S318), lo que permite
confeccionar el haplotipo de riesgo para la familia.
Indicaciones y utilidad clnica del estudio gentico
1. Confirmacin diagnstica de PAF habindose realizado previamente el diagnstico
clnico de PAF o en presencia de antecedentes familiares de PAF.
2. Cribado molecular de PAF (diagnstico presintomtico).
33
Consejo gentico
Se recomienda ofrecer el diagnstico molecular en la adolescencia ya que es el momento de
inicio de las rectosigmoidoscopias en los familiares en situacin de riesgo. [Nivel de
evidencia: IIb; Grado de recomendacin: B] Si se detecta la mutacin patognica en una
familiar en riesgo, su riesgo de desarrollar la enfermedad est cerca del 100% a los 40 aos.
El diagnstico gentico puede ayudar a reforzar las recomendaciones de seguimiento
basadas en rectosigmoidoscopias anuales o bianuales hasta evidenciar el desarrollo de
plipos. Si en una familia con mutacin patognica identificada no se detecta la mutacin en
un familiar en riesgo, se puede retirar del programa de cribado avisando de que este
individuo tiene el riesgo de la poblacin general de desarrollar cncer colorrectal. Algunos
grupos proponen, en estos casos, la prctica de sigmoidoscopias muy espaciadas sin que
sea posible llegar a un consenso en este tema. [Nivel de evidencia: IV; Grado de
recomendacin: C] En las familias sin mutacin detectada el diagnstico molecular no es
informativo y el programa de seguimiento debe basarse en el diagnstico clnico personal y
familiar.
Cribado
Se recomienda ofrecer a los familiares de riesgo (individuos portadores de mutaciones y
familiares de primer grado de un afecto de PAF en el cual no ha sido posible identificar la
mutacin gentica responsable de la enfermedad) un cribado de las manifestaciones
colnicas y extracolnicas de la PAF. [Nivel de evidencia: III; Grado de recomendacin: B]
Manifestaciones colnicas
Es importante el diagnstico temprano de la PAF, antes de que se desarrolle un cncer
colorrectal, por lo que se recomienda un control endoscpico colnico regular que se inicie a
los 10-12 aos.24 [Nivel de evidencia: III; Grado de recomendacin: B] Debido a que los
adenomas aparecen difusamente en todo el colon, la realizacin de una
rectosigmoidoscopia es suficiente para establecer si un individuo expresa la enfermedad.18,24
La periodicidad, siempre que no se evidencien plipos, ser:
-
Anual desde los 10-12 aos hasta los 25 aos.

Bienal desde los 26 aos hasta los 35 aos.
Trienal desde los 36 hasta los 45 aos.
Cada 5-10 aos a partir de los 46 aos de edad.
Manifestaciones extracolnicas
Un 40% de los pacientes con PAF presentan manifestaciones extracolnicas asociadas.
Entre las ms frecuentes destacan las lesiones gastroduodenales (hipertrofia glandular
fndica, adenomas o plipos hiperplsicos, adenocarcinoma), hipertrofia congnita del
epitelio pigmentario de la retina, tumores de partes blandas (desmoides, fibromas),
osteomas (en maxilares, crneo y huesos largos) y quistes epidermoides. 25
34
Estudios recientes 21 han demostrado la eficacia del cribado endoscpico de la afectacin

duodenal en la PAF por lo que se recomienda iniciar la realizacin de endoscopias
gastroduodenales no ms tarde de los 30 aos de edad. [Nivel de evidencia: III; Grado de
recomendacin: B]. Los endoscopios de visin lateral ofrecen una mayor precisin en la
obtencin de biopsias de la regin periampular respecto a los de visin frontal.21 La
periodicidad de las mismas depender de los hallazgos endoscpicos y anatomopatolgicos
(clasificacin de Spigelman): 21,26
Clasificacin de Spigelman modificada
Puntuacin
Variable
1 punto
2 puntos
3 puntos
Nmero de plipos
1-4
5-20
>20
Tamao de los plipos, mm
1-4
5-10
>10
Histologa
Tubular
Tubulovelloso
Velloso
Displasia
Bajo grado
Alto grado
Nota. Clasificacin: Estadio 0, ausencia de plipos; Estadio 1, 1 -4 puntos; Estadio II, 5-6 puntos;
Estadio III, 7-8 puntos; Estadio IV, 9-12 puntos
Estadio de Spigelman
Cribado duodenal
Estadio 0
Gastroduodenoscopiaa a intervalos de 5 aos
Estadio I
Gastroduodenoscopiab a intervalos de 5 aos
Estadio II
Gastroduodenoscopiab a intervalos de 3 aos
Estadio III
Gastroduodenoscopiab a intervalos de 1-2 aos
Estadio IV
Ecoendoscopiab cada 3 meses. Informar de la

posibilidad de ciruga profilctica
a Incluir mltiples biopsias al azar de los pliegues mucosos

b Incluir polipectoma o mltiples biopsias de los plipos
En los pacientes con PAF en los que se ha realizado la colectoma, los tumores desmoides
constituyen la segunda causa de muerte tras el carcinoma periampular.21,27,28 Se desconoce
la fisiopatologa de estos tumores, aunque es habitual hallar el antecedente de ciruga
abdominal previa e historia familiar de stos, y se asocian a determinadas mutaciones en el
gen APC.27,28 Ante la sospecha de tumor desmoide se recomienda un cribado mediante TC
abdominal y/o ecografa abdominal. [Nivel de evidencia: IV; Grado de recomendacin: C]
Otras neoplasias que pueden acontecer en el contexto de la PAF, aunque con menor
frecuencia, son: carcinoma papilar de tiroides (2%), carcinoma pancretico (2%),
hepatoblastoma (1,6%) y meduloblastomas del ngulo pontocerebeloso (< 1%).18 Dada su
baja incidencia y el reducido rendimiento del cribado especfico, ste no est justificado.10
Se recomienda la exploracin clnica anual incluyendo la palpacin cervical. [Nivel de
evidencia: IV; Grado de recomendacin: C] Por otra parte, teniendo en cuenta que la ciruga
precoz del hepatoblastoma es potencialmente curativa, se ha sugerido la utilidad de la
determinacin peridica de las concentraciones sricas de -fetoprotena y de la realizacin
de una ultrasonografa abdominal en los hijos de pacientes afectos de PAF, desde el
nacimiento hasta los 5 aos de edad.29
35
Tratamiento
En estos momentos no existe un tratamiento de la PAF como tal. Lo que se lleva a cabo es
un tratamiento de sus manifestaciones. El tratamiento de la PAF puede dividirse en el
tratamiento de la afectacin colorrectal y el tratamiento de la afectacin extracolorrectal.
Afectacin colnica
Los pacientes con PAF deben ser tratados quirrgicamente para evitar el desarrollo precoz
de cncer colorrectal.18 Se ha sugerido que esta ciruga debe llevarse a cabo cuando no
puede garantizarse el control endoscpico de la afectacin colorrectal,18,30 intentando
retrasar la ciruga hasta la finalizacin de la pubertad si es posible.31 [Nivel de evidencia: IV;
Grado de recomendacin: C]
Existen tres tcnicas quirrgicas para tratar a estos enfermos: 1) la colectoma subtotal con
anastomosis ileorectal; 2) la proctocolectoma con reservorio ileoanal; y 3) la
proctocolectoma con ileostoma definitiva. Las dos primeras tcnicas son las de eleccin,
reservando la ltima a situaciones extremas en las que es imposible conservar los esfnteres
debido a la afectacin rectal, asegurar un control endoscpico posterior, o bien es una
decisin informada del paciente. La eleccin de la tcnica quirrgica depender de la edad
de diagnstico de la PAF, del fenotipo de sta y de la historia familiar, de la afectacin rectal,
del seguimiento estricto posterior, as como del propio paciente tras recibir una informacin
exhaustiva de los beneficios y riesgos de cada una de ellas. 30
En los pacientes con PAF, se recomienda realizar un seguimiento endoscpico despus de
la colectoma mediante rectoscopia o reservorioscopia. [Nivel de evidencia: IIb; Grado de
recomendacin: B] Se recomienda rectoscopia cada 6-12 meses cuando se haya realizado
una conservacin del recto, pudiendo espaciar ms los controles (12-24 meses) en los
casos en los que se ha realizado un reservorio ileal. [Nivel de evidencia: IV; Grado de
recomendacin: C]
Afectaciones extracolnicas
El tratamiento de los plipos gastroduodenales vara segn su localizacin. Los fndicos,
una vez confirmado su carcter hiperplsico, no necesitan tratamiento. En el duodeno, las
caractersticas histolgicas de los plipos y las anatmicas de la vscera en que asientan,
dificultan cualquier terapia, ya que puede dar lugar a complicaciones (perforacin,
hemorragia, colangitis y pancreatitis, entre otras). La incorporacin de la ecoendoscopia ha
permitido un mejor diagnstico de la extensin de la enfermedad. Para los plipos aislados
la polipectoma endoscpica se recomienda como la mejor opcin. Cuando la afectacin
duodenal es grave (plipos mltiples, grandes, vellosos o con displasia grave -estadio IV de
la clasificacin de Spigelman-) el tratamiento recomendado es la duodenopancreatectoma
ceflica con preservacin de ploro y anastomosis pancreatogstrica.21,26 [Nivel de
evidencia: IV; Grado de recomendacin: C] El tratamiento de los plipos ampulares es difcil
ya que la polipectoma est dificultada por la existencia del orificio de la papila que hay que
evitar daar para prevenir complicaciones graves.
36
El tratamiento de los tumores desmoides es principalmente emprico. Se recomienda como

tratamiento de primera lnea de los tumores desmoides asociados a PAF los AINE
(antiinflamatorios no esterodicos) en combinacin con tamoxifeno. El tratamiento quirrgico
debera limitarse a aquellos tumores desmoides que pueden causar complicaciones graves
(obstruccin intestinal, isquemia intestinal, etc).27 [Nivel de evidencia: IV: Grado de
recomendacin: C]
Quimioprevencin
Diversos estudios han evaluado la utilidad de la quimioprevencin en la PAF.
La administracin de AINE (sulindac, celecoxib y probablemente otros) en la PAF
nicamente est aceptada como terapia adyuvante a la ciruga en pacientes con plipos
residuales y nunca como alternativa a sta.18,27 [Nivel de evidencia: IIb; Grado de
recomendacin: B] La desaparicin de los plipos despus de la administracin de AINE no
excluye la vigilancia endoscpica. La administracin de AINE no est justificada en la
prevencin primaria de la PAF en pacientes portadores de mutaciones en el gen APC.32
[Nivel de evidencia: I; Grado de recomendacin: A]
Principales recomendaciones
Grado
Cribado
Ofrecer a los familiares de riesgo un cribado de las manifestaciones colnicas y extracolnicas

El control endoscpico colnico debera ser regular e iniciarse a los 10-12 aos
El control endoscpico de la afectacin dudodenal debera iniciarse no ms tarde de los 30 aos
B
B
B
Tratamiento
Afectacin colnica
Los pacientes con PAF deben ser tratados quirrgicamente para evitar el desarrollo de cncer
colorrectal
Hay que realizar un seguimiento endoscpico tras la colectoma mediante rectoscopia o

reservorioscopia
Cuando la afectacin duodenal es grave se recomienda duodoneopancreatectoma ceflica con

preservacin de ploro y anastomosis pancreatogstrica
El tratamiento quirrgico de los tumores desmoides debera limitarse a aquellos casos de

complicaciones graves para el paciente
C
B
C
C
Quimioprevencin
La administracin de AINE no est justificada en la prevencin primaria de la PAF
37
POLIPOSIS ADENOMATOSA FAMILIAR ATENUADA

Definicin
La PAF atenuada constituye una variante de la PAF clsica, que se caracteriza en la
mayora de los casos por la presencia de numerosos plipos, generalmente ms de 20 y
menos de 100,33,34 localizados preferentemente en el colon derecho, y con una edad de
presentacin del cncer colorrectal aproximadamente 10 aos ms tarda que en la PAF
clsica.24,35
Los individuos con poliposis atenuada normalmente no tienen hipertrofia congnita del
epitelio de la retina, pero pueden presentar adenomas duodenales, plipos fndicos
gstricos y, raras veces, tumores desmoides.34
Al igual que en la PAF clsica, las estrategias preventivas van dirigidas a disminuir la
incidencia de cncer colorrectal y su mortalidad.
Generalmente se haba aceptado que la PAF atenuada segua un patrn autosmico
dominante, al igual que la forma clsica, pero con un ndice de mutaciones de novo superior.
Recientemente, se ha descrito que hasta un 30% de las PAF atenuadas siguen un patrn de
herencia autosmico recesivo,36 denominndose esta alteracin poliposis asociada al gen
MYH.37,38
Diagnstico clnico
El diagnstico clnico de la PAF atenuada debe sospecharse cuando un individuo tiene 20 o
ms adenomas colorrectales 33,34,39 o cuando tiene mltiples adenomas colorrectales y es
familiar de primer grado de un paciente diagnosticado de PAF clsica o PAF atenuada. En
estos pacientes se recomienda realizar una colonoscopia completa debido a la tendencia a
presentar plipos exclusivamente en el colon derecho. 24 [Nivel de evidencia: III; Grado de
recomendacin: B]
No existen publicaciones que permitan hacer una evaluacin correcta sobre el riesgo de
presentar manifestaciones extracolnicas en la PAF atenuada. Las manifestaciones ms
frecuentes son los adenomas gstricos y duodenales. 33
Diagnstico gentico
Un porcentaje de casos de PAF atenuada presenta un patrn de herencia autosmica
dominante y son causados por mutaciones en el gen APC, principalmente localizadas en los
extremos 5 y 3 del gen. Recientemente se ha demostrado la participacin del gen MYH en
el desarrollo de la PAF atenuada. El gen MYH causa la PAF a travs de un patrn de
herencia autosmica recesiva.
38
Las mutaciones en el gen MYH son menos heterogneas que en el gen APC, y sus
frecuencias muestran marcadas diferencias tnicas. Dos variantes, Y165C y G382D,
suponen el 75% de las variantes identificadas en el gen MYH en caucsicos. No existe
suficiente informacin para realizar una correlacin genotipo-fenotipo en relacin con las
variantes del gen MYH. Se han descrito manifestaciones extracolnicas relacionadas con el
MYH como los pilomatricomas, plipos duodenales y el cncer gstrico de aparicin precoz.
Hasta la fecha, las mutaciones biallicas en el gen MYH se han identificado slo en familias
diagnosticadas con PAF atenuada o PAF clsica, pudiendo explicar hasta una tercera parte
de los pacientes con formas atenuadas de PAF.
A pesar de la falta de evidencia cientfica, una vez realizado el diagnstico de sospecha de
PAF atenuada, hay que orientar el estudio gentico basndose en si existe o no historia
familiar de PAF atenuada con patrn de herencia autosmica dominante. En caso de que
exista, se iniciar el estudio mediante el anlisis del gen APC en lnea germinal; y si no
existe, se iniciar el estudio mediante el anlisis del gen MYH. En caso de no identificar
mutaciones en este gen, se propondr realizar el anlisis del gen APC. [Nivel de evidencia:
IV; Grado de recomendacin: D] Cuando se identifique una mutacin biallica en el gen MYH
en un individuo, para ofrecer el diagnstico presintomtico a los familiares, hay que tener en
cuenta el patrn de herencia recesivo. Por tanto, hay que recomendar el estudio gentico de
todos los familiares de primer grado; y para un correcto estudio de los hijos es
recomendable haber estudiado previamente el gen MYH en el cnyuge.
Cribado
Manifestaciones colnicas
A los familiares en riesgo (individuos portadores de mutaciones y aqullos pertenecientes a
familias con PAF atenuada en las que no se ha identificado la mutacin), se recomienda
ofrecerles una colonoscopia completa a partir de los 15-25 aos, en funcin de la edad de
presentacin de la enfermedad en los familiares afectos. La exploracin deber repetirse
cada 5 aos hasta llegar a los 30 aos; a partir de este momento se recomienda una
colonoscopia cada 2 aos hasta los 74 aos; y a partir de esta edad, se individualizar cada
caso segn la patologa asociada y el estado general.24,33 Si se detectan plipos en la
colonoscopia y stos pueden ser resecados mediante polipectoma, sta deber repetirse
anualmente. [Nivel de evidencia: III; Grado de recomendacin: B]
Manifestaciones extracolnicas
Se recomienda realizar el mismo cribado que en la PAF clsica. [Nivel de evidencia: IV.
Tratamiento
No existe un tratamiento de la PAF atenuada, en la actualidad nicamente se tratan sus
manifestaciones o se efecta tratamiento profilctico para evitar el desarrollo del cncer.
39
Afectacin colnica
Se recomienda realizar colectoma profilctica en aquellos casos con mltiples adenomas,
en los que no puede asegurarse un control total mediante colonoscopia y polipectomas.
[Nivel de evidencia: IV; Grado de recomendacin: C]
La tcnica quirrgica de eleccin en la PAF atenuada es la colectoma subtotal con
anastomosis ileorectal, siempre que pueda realizarse un seguimiento posterior de recto
mediante rectoscopia. 33
Se recomienda realizar el mismo tratamiento que en la PAF clsica. [Nivel de evidencia: IV;
Grado
Cribado
Ofrecer a los familiares de riesgo un cribado de las manifestaciones colnicas y extracolnicas

El control endoscpico colnico debera ser regular e iniciarse a los 15-25 aos y realizarse cada 5
aos hasta los 30 aos y posteriormente cada 2 aos hasta los 74 aos
El control endoscpico de la afectacin dudodenal debera iniciarse no ms tarde de los 30 aos
C
C
C
Tratamiento
Afectacin colnica
Los pacientes con PAF atenuada deberan ser tratados con colectoma profilctica cuando no
pueda asegurarse un control total mediante colonoscopia
La tcnica quirrgica recomendada sera la colectoma subtotal con anastomosis ileorectal, siempre
que pueda realizarse un seguimiento posterior con rectoscopias
Cuando la afectacin duodenal es grave se recomienda duodoneopancreatectoma ceflica con

preservacin de ploro y anastomosis pancreatogstrica
El tratamiento quirrgico de los tumores desmoides debera limitarse a aquellos casos de

complicaciones graves para el paciente
C
C
C
C
40
SNDROME DE LYNCH
Definicin
El sndrome de Lynch, tambin conocido como cncer colorrectal hereditario no asociado a
poliposis (CCHNP), es una enfermedad hereditaria con herencia autosmica dominante y
corresponde a la predisposicin gentica a sufrir cncer colorrectal ms frecuente, as como
otras manifestaciones extracolnicas como neoplasias de endometrio, ovario, estmago,
intestino delgado, tracto hepatobiliar, tracto urinario superior, cerebro y piel. Representa
entre el 1-3% de los casos de cncer colorrectal dependiendo de la poblacin estudiada. En
la poblacin espaola se estima que representa el 2,5%.40,41
El CCHNP est asociado a mutaciones germinales en genes implicados en la va de
reparacin en el aparejamiento del ADN (Mismatch Repair), fundamentalmente en los genes
MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2. Las mutaciones en MLH1 y MSH2 son las mayoritarias y
suponen alrededor del 90% de las mutaciones encontradas en familias CCHNP, mientras
que las mutaciones en MSH6 suponen alrededor del 7-10%, y las mutaciones en PMS2 son
anecdticas (menos del 5%). Tambin se han publicado mutaciones en los genes MSH3,
EXO1 y TGFbR2 en algunas familias CCHNP aunque la significacin clnica no est bien
establecida.42
Un individuo portador de mutacin en uno de estos genes reparadores tiene un riesgo
acumulado a lo largo de la vida de desarrollar un cncer colorrectal del 80%
aproximadamente, de un 60% para cncer de endometrio, entre el 10-15% para los tumores
de ovario o estmago y un riesgo superior a la poblacin general para tumores de vas
urinarias, intestino delgado, va biliar y pncreas, y tumores sebceos de la piel.43
Diagnstico clnico
En 1989 se estableci el International Collaborative Group en CCHNP y uno de sus
objetivos iniciales fue desarrollar unos criterios diagnsticos uniformes del CCHNP para
poder establecer proyectos de investigacin homogneos en este campo. En 1991, se
publicaron los llamados criterios de msterdam I, 44 cuyo objetivo era conseguir unos criterios
altamente especficos para la seleccin de familias con fines de investigacin. En respuesta
a la preocupacin de que los criterios de msterdam I eran muy estrictos, especialmente
para la prctica clnica, en 1998 se propusieron unos nuevos criterios, denominados
msterdam tipo II, que incluyeron la agregacin familiar de cncer colorrectal, endometrio,
vas urinarias, pelvis renal e intestino delgado.45
41
Criterios clnicos de sospecha diagnstica del cncer colorrectal hereditario no polipsico (CCHNP)
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Criterios de msterdam I/II (tienen que cumplirse todos los criterios) 44,45
Mnimo tres individuos con cncer colorrectal o tumor asociado al CCHNP (endometrio, intes tino
delgado, urter o pelvis renal)
Uno de los familiares es de primer grado de los otros dos
Mnimo dos generaciones consecutivas afectas
Mnimo un caso diagnosticado antes de los 50 aos
Exclusin del diagnstico de poliposis adenomatosa familiar
Confirmacin de los diagnsticos con informes anatomopatolgicos
Paralelamente, con el descubrimiento de la inestabilidad de microsatlites (IMS) y su alta

frecuencia en el cncer colorrectal asociado al CCHNP, se propusieron en 1997 los
llamados criterios de Bethesda para la identificacin de tumores candidatos a realizar el
anlisis de IMS.46 Una modificacin de los criterios de Bethesda fue propuesta en el 2001
por la Asociacin Americana de Gastroenterologa 39 y, recientemente, en el 2004, se han
publicado los criterios de Bethesda revisados para identificar individuos con CCHNP y
recomendar el estudio de IMS.47 Se estima que la frecuencia de CCHNP sobre la base del
cumplimiento de los criterios de msterdam en Espaa es del 2,5% de todos los cnceres
colorrectales, y que el 19% de los pacientes con cncer colorrectal cumplen al menos uno
de los criterios de Bethesda.41
Criterios de estudio de inestabilidad de microsatlites (IMS) en el cncer colorrectal
Criterios de Bethesda revisados 47 (tiene que cumplirse alguno de los criterios)
Sern analizados por IMS los tumores de los individuos en las siguientes situaciones:
1. Cncer colorrectal diagnosticado antes de los 50 aos
2. Presencia de cncer colorrectal sincrnico o metacrnico, o de cncer colorrectal y un tumora asociado a
CCHNP, independientemente de la edad
3. Cncer colorrectal con histologa b de tumor de IMS-alta diagnosticado antes de los 60 aos c
4. Cncer colorrectal y uno o ms familiares de primer grado con un tumor asociado a CCHNP
diagnosticado antes de los 50 aos
5. Cncer colorrectal y dos o ms familiares de primer o segundo grado con un tumor asociado a CCHNP
independientemente de la edad de diagnstico
a Tumores asociados a CCHNP: colorrectal, endometrial, estmago, ovario, pncreas, urter y pelvis renal, tracto biliar,
cerebral (normalmente glioblastoma, sndrome de Turcut), adenomas sebceos y queratoacantomas (sndrome de
Muir-Torre), y tumores del intestino delgado
b Presencia de linfocitos infiltrantes de tumor, reaccin Crohn-like, diferenciacin mucinosa/anillo de sello, o medular
c No consenso sobre la inclusin de lmite de edad en el criterio 3; los participantes votaron mantener edad inferior a 60
aos en las guas
La sospecha clnica del CCHNP se basa en el cumplimiento de los criterios de msterdam

tipos I y II. Estos criterios son los ms especficos para el diagnstico clnico del CCHNP,
pero su baja sensibilidad es una limitacin para utilizarlos como nica herramienta para
identificar el CCHNP en la prctica clnica. Los criterios de Bethesda se pueden utilizar como
una herramienta inicial para identificar a individuos con riesgo de CCHNP y candidatos a la
realizacin de IMS y tincin de las protenas MLH1, MSH2 y MSH6 por inmunohistoqumica
(IHQ). En estos casos, el diagnstico definitivo de CCHNP depender de la identificacin de
una mutacin germinal en los genes reparadores del ADN.
Estudios de cohorte recientes sugieren que las familias que cumplen criterios de
msterdam I pero en las que no existe defecto en los genes reparadores ni IMS, no
42
comparten la misma incidencia de cncer que familias con sndrome de Lynch y mutacin
identificada en uno de los genes reparadores. Recientemente, se ha sugerido que a las
familias con estas caractersticas se las designe como cncer colorrectal familiar tipo X
(Familial Colorectal Cancer Type X), cuya base gentica se desconoce, para diferenciarlo
del sndrome de Lynch. Los miembros de estas familias tienen menor incidencia de cncer
colorrectal, la edad al diagnstico es ms tarda y no tienen mayor riesgo para otras
neoplasias. Para las familias que cumplan estos criterios se recomienda un protocolo de
seguimiento menos estricto, incluyendo colonoscopia cada 5 aos a iniciar a los 35 aos o
5-10 aos antes del diagnstico ms joven en la familia. 48 Antes de etiquetar a una familia
que cumpla criterios de msterdam I como Familia X, sera necesario que se cumplieran los
siguientes criterios: 49
1. Haber estudiado ms de un bloque tumoral dentro de la familia y que ninguno presente
IMS (fenotipo RER negativo).
2. Haber realizado la IHQ (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) de ms de un bloque tumoral
dentro de la familia y que presenten una expresin normal.
3. Que se haya realizado la secuenciacin y estudio de grandes delecciones en los genes
reparadores sin haberse identificado ninguna alteracin gentica.
Diagnstico gentico
Debido a la elevada incidencia de cncer colorrectal, es posible observar una agregacin de
tumores presumiblemente espordicos en el seno de una determinada familia sin que ello
signifique que se est ante una situacin de CCHNP. Dado que no es factible efectuar el
anlisis gentico a todos los enfermos afectos de cncer colorrectal, se recomienda hacer
un precribado de los individuos tributarios de esta medida sobre la base de criterios clnicos
de sospecha. Entre stos, los criterios de msterdam originales 44 o revisados 45 son muy
especficos pero poco sensibles, habindose propuesto utilizar los criterios de Bethesda,50
recientemente revisados.51,52 [Nivel de evidencia: IIa; Grado de recomendacin: B]
La realizacin de IMS o la tincin por IHQ de las protenas reparadoras es una estrategia
efectiva para seleccionar los individuos candidatos a un estudio gentico. La decisin de
realizar una u otra tcnica, o ambas, es controvertida ya que existen datos en la literatura
que muestran una sensibilidad equivalente de ambas tcnicas, mientras que otros trabajos
sugieren que el anlisis de la IMS es ms sensible. Sin embargo, la prdida de expresin de
una protena permite dirigir el estudio gentico posterior.53-56
Anlisis de inestabilidad de microsatlites en tejido tumoral
La IMS constituye un marcador fenotpico del CCHNP, pero tambin se puede encontrar en
el 7-15% de tumores espordicos (esta ltima situacin se debe a la hipermetilacin del
promotor de MLH1 o mutaciones somticas en algunos de los genes reparadores).
El panel de marcadores de microsatlites por IMS comprende el BAT25, BAT26, D2S123,
D5S346 y D17S250.57 Algunos estudios proponen utilizar slo el BAT26 como marcador.54
43
Inmunohistoqumica para las protenas reparadoras en tejido tumoral

La IHQ detecta la presencia o ausencia de expresin de la protena analizada (protenas
reparadoras MLH1, MSH2, MSH6 y PSM2) y, en caso de ausencia, permite dirigir el anlisis
molecular posterior. Hay que tener en cuenta que algunas mutaciones en genes reparadores
no producen ausencia de la protena correspondiente as como cambios epigenticos
pueden provocar ausencia de expresin.
Deteccin de mutaciones germinales en ADN genmico
Actualmente, se puede optar por realizar la deteccin de reordenamientos genmicos en los
genes reparadores previo al cribado de mutaciones puntuales debido a la relativa elevada
frecuencia de estas alteraciones en familias con CCHNP y su sencillez tcnica gracias a la
disponibilidad de ensayos rpidos. En caso de detectar un reordenamiento genmico se
podra obviar el cribado de mutaciones puntuales.58 [Nivel de evidencia: IV; Grado de
recomendacin: C]
El cribado de mutaciones puntuales en los genes reparadores implicados se puede realizar
mediante diversas tcnicas (secuenciacin directa, SSCP, DHPLC, DGGE, PTT u otras)
dependiendo de las preferencias y disponibilidades del laboratorio. Este cribado se suele
realizar exn por exn o en varios fragmentos de cada gen reparador y es, por tanto,
costoso y laborioso.
Caracterizacin de la mutacin patognica
Si no se ha utilizado la secuenciacin directa como estrategia de cribado, hay que detectar y
caracterizar la mutacin mediante esta tcnica en el ADN original. En ocasiones, la
implicacin causal de la alteracin gentica identificada en una determinada familia puede
ser compleja cuando se trata de una mutacin con un efecto funcional poco claro como, por
ejemplo, la mutacin de cambio de aminocido.
Estrategia de estudio molecular
La frecuencia de mutaciones es superior en los individuos que cumplen los criterios de
msterdam (22-86%) frente a los que no los cumplen (8-30%), aunque la frecuencia en este
ltimo grupo no es despreciable.51,59-62
Dadas las limitaciones de la IHQ y la IMS se recomienda utilizar ambas de manera
complementaria en la fase de cribado molecular del CCHNP.51,63 Vasen et al. sugieren que
la mejor estrategia para decidir el orden de inicio del estudio por IHQ o IMS se realice en
funcin de la probabilidad de detectar una mutacin germinal. En familias con criterios de
msterdam, en que la tasa de deteccin es ms elevada, el primer paso podra ser el
anlisis por IHQ y, si sta fuera normal, realizar luego el estudio de IMS para mayor
confirmacin. En pacientes con criterios de Bethesda, el primer paso sera el anlisis de IMS
seguido del anlisis de IHQ de todos los tumores clasificados como de IMS alta.49
44
Las familias que cumplen los criterios de msterdam tipos I y II, si hay bloque tumoral
disponible, son candidatas a estudio de IMS y de IHQ de protenas reparadoras (MLH1,
MSH2, MSH6) seleccionando para el estudio al individuo con ms factores clnicos
sugestivos de CCHNP. Si el tumor presenta IMS o prdida de expresin de las protenas
MLH1 o MSH2, se recomienda realizar estudio gentico de MLH1 y/o MSH2. Si hay prdida
de expresin de MSH6, se recomienda el estudio gentico de MSH6. Si el tumor no
presenta IMS ni prdida de expresin de ninguna protena, no se recomienda continuar con
el estudio gentico dada la poca probabilidad de identificar una mutacin patognica. [Nivel
de evidencia: IIa; Grado de recomendacin: B]. Si la IMS y la IHQ no son valorables, estos
resultados no son informativos y se debera practicar estudio gentico de MLH1 y MSH2.
De la misma manera, si no hay bloque tumoral disponible, se puede considerar directamente
el estudio de mutaciones en los genes reparadores, especialmente MLH1 y MSH2.
La Asociacin Americana de Gastroenterologa, basndose en la probabilidad de identificar
una mutacin en las familias con criterios de msterdam, apunta a que se puede valorar
directamente realizar el estudio gentico de MLH1 y MSH2 en los individuos que cumplen
estos criterios, especialmente cuando no hay tumor disponible para realizar la IMS o la
IHQ.46
Como excepcin, si no hay ningn familiar afecto vivo y la familia cumple los criterios de
msterdam I/II, puede considerarse el estudio de mutaciones en los individuos sanos con
riesgo de ser portadores despus de recibir asesoramiento gentico.
En cuanto a los individuos que cumplen los criterios de Bethesda revisados, si hay bloque
tumoral disponible son candidatos al estudio de la IMS o de la prdida de expresin de las
protenas MLH1, MSH2 y MSH6 mediante IHQ y siguiendo el mismo algoritmo descrito
anteriormente.
En familias en que se haya detectado la mutacin gentica causal, se recomienda ofrecer el
estudio directo predictivo a los individuos de riesgo de la familia. Este estudio est indicado
cuando existe la seguridad de que se trata de una mutacin patognica. Ante una variante
gentica de significado incierto, se pueden realizar estudios de investigacin para ver si la
variante tiene un efecto patognico. En estos casos se recomienda hacer una valoracin
conjunta entre los clnicos y los genetistas, para adecuar las recomendaciones de
cribado.10,39,64,65
Cribado
El CCHNP y la PAF estn asociados a genes de alta penetrancia, y las dos entidades juntas
representan aproximadamente el 5% del cncer colorrectal. La mayora de casos restantes
en que se observa agregacin familiar (representa entre un 15-20% de todos los casos de
cncer colorrectal), pueden representar formas incompletas de CCHNP o bien son
probablemente debidos a genes de baja penetrancia, y confieren un riesgo moderado de
cncer colorrectal.66 Diferentes organizaciones, como la National Comprehensive Cancer
Network,24 recomiendan que en estos casos el cribado para el cncer colorrectal se inicie a
45
los 40 aos o 10 aos antes del diagnstico ms joven en la familia, con una periodicidad de
cada 5-10 aos. [Nivel de evidencia: IV; Grado de recomendacin: C]
Neoplasias colnicas
Jrvinen et al.67 demostraron que el cribado con colonoscopia en CCHNP en un estudio
clnico comparativo con un seguimiento de 15 aos ofreca un beneficio en trminos de
reduccin de incidencia y mortalidad por cncer colorrectal.68 [Nivel de evidencia: IIa; Grado
de recomendacin: B] Se recomienda ofrecer el cribado con colonoscopia a los individuos de
alto riesgo de CCHNP (portadores de mutacin en los genes reparadores y familiares de
primer grado de un afecto de cncer en una familia con criterios clnicos de CCHNP en la
que no ha sido posible identificar la mutacin) a una edad ms joven que la poblacin
general (a partir de los 20-25 aos o 10 aos antes de los casos ms jvenes de la familia) y
con una mayor periodicidad (entre 1-2 aos).18,24,69 [Nivel de evidencia: IV; Grado de
recomendacin: C]
El diagnstico gentico se considera que es coste-efectivo al favorecer que, en las familias
en que se haya detectado una mutacin en uno de los genes reparadores, el cribado
endoscpico se haga nicamente en los individuos portadores de la mutacin gentica.70
Como todava no se dispone de datos en mutaciones en el gen MSH6 en nuestra poblacin,
en el caso de que se encuentren mutaciones en este gen, se recomendar el mismo
protocolo de cribado que a los portadores de MLH1 y MSH2. [Nivel de evidencia: IV; Grado
de recomendacin: C]
Neoplasias extracolnicas
Las mujeres que pertenecen a familias con CCHNP y las portadoras de mutacin en uno de
los genes reparadores del ADN, tienen un riesgo acumulado a lo largo de la vida de
desarrollar un cncer endometrial del 25-50% y del 8-12% por cncer de ovario,71 por lo que
parece razonable recomendar un cribado especfico con la finalidad de reducir la morbilidad
y mortalidad para estos cnceres en estas familias.
Aunque actualmente no est definido totalmente cul es el mtodo ptimo para el cribado
ginecolgico,18 en estas mujeres se recomienda iniciar a partir de los 30-35 aos la
ecografa transvaginal anual (en la primera fase del ciclo menstrual) y la exploracin
pelviana, siendo opcional el marcador Ca 125. Algunos autores incluyen el aspirado
endometrial a partir de los 25-35 aos. [Nivel de evidencia: IV; Grado de recomendacin: C]
No hay estudios que hayan demostrado la eficacia y efectividad de este seguimiento
ginecolgico ni datos definitivos que apoyen que el uso de estas estrategias permita reducir
el riesgo de cncer.71
No se ha demostrado la eficacia del cribado de otras neoplasias asociadas a este sndrome.
El cribado del cncer gstrico o de las neoplasias de vas urinarias slo se recomienda en
familias en que haya antecedentes de estas neoplasias. En estas familias, el seguimiento
que se ha sugerido es la gastroscopia cada 1-2 aos, a iniciar a partir de los 30-35 aos, y
46
citologa urinaria a primera hora de la maana cada 1-2 aos, a partir de los 30-35 aos, con
exploraciones radiolgicas complementarias.72 [Nivel de evidencia: IV; Grado de
recomendacin: C] En familias con el sndrome de Muir-Torre, hay que considerar hacer
revisiones de las lesiones cutneas (adenomas o carcinomas sebceos,
queratoacantomas).
Tratamiento
No existe un tratamiento especfico para el cncer colorrectal diagnosticado en el contexto
de este sndrome. Cuando se diagnostique un adenoma irresecable por endoscopia,
mltiples adenomas avanzados, o un adenocarcinoma colorrectal, se puede plantear la
colectoma subtotal como alternativa a la colectoma parcial con colonoscopia anual.43 La
opcin de la colectoma subtotal se plantea ya que el riesgo de segundas neoplasias
metacrnicas es elevado, y adems existe un alto riesgo de que lesiones premalignas pasen
desapercibidas, dado que algunos adenomas en CCHNP pueden ser planos y tienen un
proceso de carcinognesis acelerado. [Nivel de evidencia: IV; Grado de recomendacin: C]
En mujeres portadoras de mutacin que hayan finalizado su deseo reproductivo, o bien sean
tributarias de tratamiento quirrgico por otro motivo o pertenecen a familias con presencia de
cncer de endometrio u ovario, se puede plantear la posibilidad de la histerectoma y la
salpingo-ooforectoma bilateral profilctica como una opcin a discutir.73,74 [Nivel de
evidencia: III; Grado de recomendacin: B]
A los pacientes ya diagnosticados y tratados quirrgicamente de una neoplasia colorrectal,
se recomienda hacer siempre un seguimiento anual con endoscopia del colon y/o recto
remanentes. [Nivel de evidencia: IV; Grado de recomendacin: C]
Quimioprevencin
Se est investigando la quimioprevencin del cncer colorrectal como opcin para el manejo
de los individuos con CCHNP, pero por ahora no existen datos concluyentes sobre su
eficacia. Actualmente tendra que considerarse esta opcin slo en el contexto de ensayos
clnicos.75,76
47
Grado
Diagnstico gentico
Se recomienda realizar un precribado de los familiares de pacientes con cncer colorrectal sobre la
base de criterios de sospecha clnica (msterdam, Bethesda)
Si no hay IMS ni prdida de expresin de ninguna protena reparadora, no debera continuarse el
estudio gentico dada la baja probabilidad de identificar una mutacin patognica en los genes
reparadores
B
B
Cribado
Neoplasias colnicas
En portadores de mutaciones o en individuos con criterios clnicos de sndrome de Lynch sin

mutacin identificada, pero con IMS, el cribado debera iniciarse a los 20-25 aos (o 10 aos antes
del caso ms joven en la familia) y con una periodicidad entre 1 -2 aos
Neoplasias extracolnicas
Sin estar definido el mtodo ptimo de cribado, en las mujeres se recomienda iniciar a partir de los
30-35 aos ecografa transvaginal anual con o sin legrado uterino
Se ha sugerido gastroscopia y citologas urinarias a partir de los 30-35 aos (cada 1 -2 aos) si hay
historia familiar de cncer gstrico o de vas urinarias
C
C
Tratamiento
Si se diagnostica un adenoma irresecable, mltiples adenomas avanzados o un adenocarcinoma

colorrectal, se puede plantear la colectoma (sub)total como alternativa a la colectoma parcial con
colonoscopia anual
En los pacientes diagnosticados y tratados quirrgicamente de neoplasia colorrectal, se
recomienda un seguimiento anual con endoscopia de colon y/o recto remanentes
C
C
48
CNCER DE MAMA Y OVARIO HEREDITARIOS

Definicin
El cncer de mama es el tumor ms frecuente en la mujer en Catalua, representando el
28% de todos los tumores. Las cifras de mayor prevalencia se encuentran en el grupo de
edad de los 65 a los 79 aos y, si se estratifica por edad, se encuentra 1 caso de cncer de
mama por cada 70 mujeres menores de 30 aos, 1 caso por cada 15 mujeres de 60 aos y
1 caso por cada 8 mujeres de 70 aos.
La presencia de historia familiar de cncer de mama es un factor de riesgo importante y
demostrado, pero hay que considerar que puede ser secundaria a factores ambientales y/o
genticos compartidos entre miembros de una misma familia. Estudios de cohorte han
demostrado que tener un familiar de primer grado, sea madre o hermana, con cncer de
mama incrementa en 1,5-2 el riesgo de una mujer de desarrollar cncer de mama. 77 Este
riesgo es superior si la edad de diagnstico es inferior a los 50 aos o si es un cncer de
mama bilateral. Recientemente, segn datos del Collaborative Group on Hormonal Factors
in Breast Cancer, el riesgo de padecer cncer de mama hasta los 80 aos en mujeres que
no tienen familiares con cncer de mama es del 7,8%. Este riesgo aumenta al 13,3% si
existe un familiar de primer grado afecto de esa patologa y al 21,1% si existen dos.78
Sin embargo, una historia familiar positiva de cncer de mama no implica necesariamente la
presencia de una mutacin gentica hereditaria de predisposicin al cncer de mama. Es
pues importante destacar que del total de casos de cncer de mama, el 70% sern tumores
espordicos, el 15-20% correspondern a casos de agregacin familiar y slo el 5-10%
sern hereditarios.79
El grupo de agregacin familiar est formado por aquellas familias con diversos casos de
cncer de mama sin que sea evidente un patrn de herencia autosmica dominante; se
considera que estos casos sern debidos a una predisposicin gentica ms dbil, todava
no bien definida, probablemente resultado de la interaccin de mltiples genes de baja
penetrancia junto con el efecto de factores ambientales.80 Las personas que pertenecen a
este grupo presentan un incremento del riesgo de cncer respecto a la poblacin general
(riesgo moderado) que vara segn el nmero de casos y grado de parentesco, aunque no
iguala al riesgo de las personas con una predisposicin a cncer hereditaria consideradas
de alto riesgo.
Se denomina cncer de mama y ovario hereditarios al desarrollado como consecuencia de
mutaciones en lnea germinal de genes de susceptibilidad a cncer de alta penetrancia
como el BRCA1 y el BRCA2. Las personas portadoras de una mutacin en estos genes
tendrn un alto riesgo de desarrollar cncer de mama y/u ovario. Tambin se han descrito
otros genes de alta penetrancia para el cncer de mama como son: el gen p53 (sndrome de
Li-Fraumeni), el gen PTEN (sndrome de Cowden) y el gen STK11 (sndrome de PeutzJeghers), entre otros.81
49
La asociacin de cncer de mama y ovario en una misma familia es un factor de riesgo para
identificar una mutacin en los genes BRCA1 y BRCA2. Si se tiene en cuenta la baja
incidencia de cncer de ovario en la poblacin general (aproximadamente del 2% a lo largo
de la vida), la agregacin familiar de ms de un caso de cncer de ovario o de mama y
ovario es muy infrecuente por lo que su existencia sugiere una predisposicin hereditaria a
desarrollar estas neoplasias.
No existen datos procedentes de nuestra poblacin que estimen el riesgo acumulado de
cncer de mama y de ovario en los portadores de mutaciones en los genes BRCA1 y
BRCA2, si bien se consideran de alto riesgo. Segn series anglosajonas, el riesgo
acumulado de cncer de mama a los 70 aos es del 65% para portadores de mutacin en
BRCA1 y del 45% en BRCA2; y en cuanto al cncer de ovario se estima un riesgo
acumulado a los 70 aos del 39% para portadores de mutacin en BRCA1 y del 11% en
BRCA2.82
Durante el proceso de asesoramiento gentico hay que diferenciar entre la estimacin del
riesgo de desarrollar cncer de mama y la estimacin del riesgo de ser portador de una
mutacin gentica en los genes de alta penetrancia. Para ambas estimaciones se dispone
de criterios clnicos y de diferentes modelos matemticos que pueden respaldar la decisin
de realizar un estudio gentico.83
Existen diversos modelos de estimacin de riesgo de padecer cncer (por ejemplo: Gail,
Claus, Tyrer-Cuzick, BRCAPRO), as como modelos para la estimacin de portadores de
mutacin (por ejemplo: BRCAPRO, De la Hoya).
Diagnstico clnico
Historia familiar y personal
Para una correcta valoracin del riesgo es fundamental una historia familiar completa que
incluya:
Informacin de tres generaciones de la familia como mnimo (considerar la transmisin
tanto por la rama materna como por la paterna) indicando todos los casos de cncer.
Documentacin que permita la confirmacin de los diagnsticos de cualquier neoplasia y
enfermedades asociadas (si es posible, los informes anatomopatolgicos de las
diferentes neoplasias), la edad del diagnstico y defuncin, la afectacin bilateral o
multifocal.
Actualizacin peridica de los rboles genealgicos.
Los criterios de derivacin por parte de la atencin primaria a una consulta de evaluacin del
riesgo de cncer de mama y ovario hereditarios se exponen en la siguiente tabla:
50
Criterios de derivacin (desde atencin primaria) a una consulta de evaluacin de

riesgo de cncer de mama/ovario en una unidad hospitalaria de cncer familiar
Dos o ms casos de cncer de mama y/u ovario en la misma lnea familiar
Edad joven de diagnstico de cncer de mama (<50 aos)
Cncer de mama y ovario en el mismo individuo
Cncer de mama en el varn
Cncer de mama bilateral (uno de los tumores diagnosticado <50 aos)
La seleccin de familias segn riesgo de cncer hereditario se basa en guas de consenso

desarrolladas por paneles de expertos o en numerosos estudios que proporcionan datos
empricos sobre la probabilidad de tener una mutacin gentica. Teniendo en cuenta los
criterios clnicos, las familias pueden clasificarse en alto y moderado riesgo de cncer de
mama y ovario hereditarios.
Familias de alto riesgo de cncer de mama y ovario hereditarios
Tres o ms familiares de primer grado* afectos de cncer de mama y/u ovario

Dos casos entre familiares de primer/segundo g rado*:
o Dos casos de cncer de ovario
o Un caso de cncer de mama y otro de cncer de ovario
o Un caso de cncer de mama en varn y otro de cncer de mama/ovario
o Dos casos de cncer de mama en menores de 50 aos
o Un caso de cncer de mama bilateral y otro d e cncer de mama (uno menor de 50 aos)
Cncer de mama diagnosticado antes de los 30 aos
Cncer de mama y ovario en una misma paciente
Cncer de mama bilateral diagnosticado antes de los 40 aos
Individuos de riesgo moderado de cncer hereditario

Familiares de primer grado de personas afectas de cncer en familias con:
Un caso de cncer de mama entre 31 y 50 aos

Dos familiares de primer grado diagnosticadas de cncer de mama a una edad entre los 51 y 59 aos
Un caso de cncer de mama bilateral mayor de 40 aos
* No considerar los varones al contabilizar el grado de parentesco
Los criterios de seleccin de familias para estudio gentico se adoptan por consenso e
incluyen a las familias de alto riesgo de cncer hereditario. Teniendo en cuenta la baja
prevalencia de mutaciones en genes de alta penetrancia BRCA1 y BRCA2, el coste
econmico y las implicaciones clnicas y sociales de su estudio, es fundamental realizar una
correcta seleccin de los candidatos a analizar.
A partir de los modelos de Shattuck-Eidens y Couch para la seleccin del candidato idneo
para estudio gentico, se elegir al paciente:
51
Diagnosticado de cncer
En caso de haber varios miembros afectos vivos se dar preferencia a:
o la mujer diagnosticada de cncer de ovario
o la mujer diagnosticada a edad ms precoz
o la mujer diagnosticada de cncer de mama bilateral
o el hombre diagnosticado de cncer de mama
Como excepcin se considerar la realizacin de estudio gentico en individuos sanos

(previa visita a una unidad de consejo gentico) si todos los familiares afectos han fallecido,
si no se puede contactar con ellos o si stos eligen no realizar el estudio gentico, y siempre
que el resultado de dicho estudio condicione la decisin de manejo clnico de la persona
como, por ejemplo, la realizacin de ciruga profilctica.
Diagnstico gentico
Tipos de mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2
El BRCA1 y el BRCA2 son los genes conocidos ms importantes en la susceptibilidad al
cncer de mama en familias y mujeres de alto riesgo. Ambos genes presentan una
heterogeneidad allica enorme. La base de datos Internacional Breast Cancer Information
Core ha recogido ms de 1.000 mutaciones diferentes de cada gen, el 60% de las cuales se
han detectado una sola vez.
Las mutaciones aparecen distribuidas a lo largo de la secuencia de los dos genes y son de
diversos tipos. La gran mayora consisten en pequeas deleciones e inserciones que causan
la terminacin prematura de las sntesis proteicas, pero tambin aparecen frecuentemente
sustituciones en nucletidos que causan cambios de aminocidos en la protena resultante y
se han descrito alteraciones de grandes reas de la secuencia. Adicionalmente, se conocen
mltiples polimorfismos correspondientes a las variaciones genticas poblacionales.
FRECUENCIA DE MUTACIONES EN BRCA1 Y BRCA2
Existen diversos estudios que evalan la presencia de mutaciones de los genes BRCA1 y
BRCA2 en familias espaolas. La serie ms grande publicada consta de ms de 400
familias y 200 pacientes sin antecedentes familiares. El porcentaje ms alto de mutaciones
apareci en familias con 3 o ms casos de cncer de mama o cncer de ovario, oscilando
entre el 50-70%, segn nmero de afectados. La proporcin de mutaciones fue menor en
familias con slo cncer de mama, a pesar de que aumentaba con el nmero de casos (10%
y 17% en familias con 2 o 3 casos de cncer de mama, respectivamente). Un alto
porcentaje de familias con cncer de mama masculino presentaron mutaciones en BRCA2
(59%).
Estos resultados no difieren de los estudios anteriores en nuestro pas y de los de otros
pases, a pesar de que el porcentaje global parece ser un poco ms bajo. Se ha de tener en
cuenta que en este estudio no se consideraron las variantes de significado incierto, algunas
de las cuales podan tener carcter patognico, y que no todas las tcnicas utilizadas en los
centros participantes tenan una capacidad de deteccin similar.
52
El porcentaje de mutaciones en mujeres con cncer de mama sin antecedentes familiares es

inferior al 10% en diversos estudios hechos en otros pases y existen pocos datos en
poblacin espaola, aunque coinciden con estos resultados. Hoy por hoy, se desconoce la
frecuencia de grandes alteraciones de BRCA1 y BRCA2 en poblacin espaola.
Existen evidencias de relacin entre genotipo y fenotipo. Las mutaciones en 5 de BRCA1
(regin N-terminal de la protena) parecen ms asociadas a un incremento del riesgo de
cncer de ovario que las del extremo 3 (regin C-terminal). En BRCA2 existe una regin
central de la protena que parece asociarse a una mayor proporcin de cncer de ovario
respecto a cncer de mama, comparada con otras zonas del gen. No obstante, no todos los
estudios confirman estas asociaciones.84,85
Mutaciones recurrentes
Estas mutaciones se presentan repetidamente en familias no emparentadas. Los anlisis de
haplotipos muestran que las mutaciones recurrentes suelen provenir de un ancestro
fundador y, despus de generaciones sucesivas con un cierto grado de endogamia,
aumenta su presencia en la poblacin, pasando a ser una alteracin frecuente o, incluso,
caracterstica.
La mutacin 185delAG es la ms frecuente en el gen BRCA1. Aparece en la etnia juda en
general, an con mayor prevalencia en los azkenazi y todos los portadores comparten un
haplotipo comn. En la actualidad, es una de las mutaciones recurrentes en la poblacin
espaola, debido a la presencia histrica juda en la Pennsula Ibrica. Otras mutaciones
frecuentes en BRCA1 son la 243delA (localizada en Catalua) y la 330A>G (de origen
gallego); y en BRCA2, la 3036del4 (comn en Europa), la 6857delAA (origen cataln) y la
9254del5 (presente en Catalua y Levante)
Anlisis molecular
Teniendo en cuenta la participacin tanto de BRCA1 como de BRCA2 en el sndrome de
cncer de mama y ovario hereditarios, el anlisis molecular ha de comprender
necesariamente el estudio de los dos genes, cubriendo la totalidad de la secuencia
traducible del gen (exones) y las zonas intrnicas flanqueantes.
Para detectar la mayora de alteraciones puntuales es recomendable la secuenciacin
directa o el uso previo de tecnologas de cribado molecular con una alta capacidad de
deteccin: DGGE, DHPLC o similares, segn la experiencia del centro. Hay que tener en
cuenta que ninguna de ellas presenta una capacidad de deteccin del 100%. En cualquier
caso, todas las alteraciones detectadas deben confirmarse por secuenciacin, considerada
como tcnica definitiva para la caracterizacin de las mutaciones puntuales.
Las grandes alteraciones o reordenamientos en BRCA1 y BRCA2 no son detectables con
las tcnicas anteriores y se han de utilizar otras tecnologas como las basadas en el anlisis
cuantitativo mediante la hibridacin de mltiples sondas especficas (Multiple Ligationdependent Probe Amplification).
53
Para facilitar la deteccin y aumentar su rapidez, es recomendable iniciar el estudio

molecular de los dos genes por aquellos fragmentos en los que se hayan descrito
mutaciones recurrentes o una mayor riqueza de alteraciones, as como estudiar inicialmente
el gen BRCA2 en familias con casos de cncer de mama masculino. Si no se encuentra
ninguna alteracin en los fragmentos iniciales, se ha de proseguir con el anlisis del resto de
las secuencias de los dos genes.
Cuando se analiza un individuo hay que considerar la posibilidad de que haya heredado ms
de una mutacin si presenta antecedentes en las dos ramas de la familia o si la estructura
del rbol familiar lo sugiere.
Interpretacin de los resultados
La interpretacin de los resultados se expone en un informe de laboratorio que cumpla unos
estndares de calidad, los cuales se detallan en el Anexo 2.
Las alteraciones que causan la terminacin prematura de la sntesis proteica, normalmente
pequeas deleciones o inserciones, o alteraciones que provocan eliminacin de intrones
(splicing), se pueden interpretar como asociadas a riesgo y causantes del sndrome familiar.
Las alteraciones consistentes en sustituciones de nucletidos, que pueden causar el cambio
de un aminocido en la protena, o cambios intrnicos, tienen un significado biolgico
incierto y se comunican como variantes no clasificadas, sin un riesgo asociado claro. No
pueden interpretarse como patognicas sin haber reunido datos suplementarios
(cosegregacin con la enfermedad en familias de alto riesgo, ausencia en poblacin control,
localizacin en zonas funcionales de la protena, estudios funcionales, etc.). Los
polimorfismos o variaciones genticas poblacionales no tienen significado patolgico.
Cribado
Individuos de riesgo moderado
Son mujeres que presentan un riesgo acumulado a lo largo de la vida de desarrollar un
cncer de mama que oscila entre el 15-24%.
Se recomienda aadir a la autoexploracin y exploracin clnica mamaria, la mamografa
anual86 entre los 35 y 50 aos 77 y, a partir de los 50 aos, adherirse al programa de cribado
poblacional. Hay estudios que parecen confirmar una mayor incidencia de cncer de mama
en el grupo de riesgo moderado en comparacin con mujeres de riesgo bajo y de la misma
edad, y una mayor incidencia de cnceres de intervalo.87 Este hecho, junto con un mean
sojorn time o periodo subclnico para la deteccin del cncer inferior a 2 aos en este grupo
de edad, sugiere hacer un cribado anual con mamografa en estas mujeres desde los 35 a
los 50 aos.88
54
La tasa de deteccin de cncer de mama en mujeres con historia familiar de cncer de

mama es similar a la tasa de mujeres sin historia familiar que tienen unos 10 aos menos. 89
La quimioprevencin se puede ofrecer como una opcin en el contexto de ensayos clnicos.
Individuos de alto riesgo
Son mujeres que presentan un riesgo acumulado a lo largo de la vida de desarrollar un
cncer de mama superior al 24%.
No est demostrado que las opciones para la prevencin y el diagnstico precoz en mujeres
portadoras de mutacin tengan un impacto en la mortalidad. Es necesario promover el
seguimiento de los individuos con la mutacin, as como la participacin en estudios de
investigacin para evaluar el impacto de los programas de deteccin precoz.
Las posibles opciones se han de discutir con el individuo, informndole de los beneficios y
limitaciones de cada una de las estrategias, procurando que la decisin final la tome el
propio individuo. Las recomendaciones actuales estn basadas en el consenso y opinin de
expertos. [Nivel de evidencia: IV; Grado de recomendacin: C]
55
Opciones y recomendaciones para el seguimiento y prevencin en portadores de mutacin en los genes

BRCA1/2 y mujeres de alto riesgo para cncer de mama hereditario (modificado de Pichert G. et al.) 90
Opcin
Nivel de evidencia
Edad
Periodicidad
Seguimiento y cribado
Autoexploracin mamariaa
Exploracin clnica mamab
Mamografa c con/sin ecografa
Resonancia magntica mamaria d
Exploracin pelviana
Eco transvaginal y Ca 125e
Colonoscopiaf
IV
IV
III
III
18 aos
18 aos
25 aos
25 aos
Mensual
Semestral
Anual
Anual
IV
30-35 aos
Semestral
Ooforectoma profilctica
III
> 35 aos y finalizado

deseo reproductivo
Mastectoma profilctica
III
Quimioprevencin
Bajo ensayo clnico

aleatorizado
a.
b.
c.
d.
e.
f.
Si bien se discute su eficacia en la poblacin general, se recomienda su prctica en mujeres de alto riesgo que presentan
la neoplasia a edades jvenes y en las que por la mayor densidad mamaria hay un 10-40% de cncer de mama que no
ser evidente en la mamografa, por lo que se cree que la autoexploracin mamaria puede tener un mayor valor
diagnstico y menos tasa de falsos positivos que en la poblacin general
Permite detectar tumores palpables que no sean visibles por mamografa y ecografa, o cnceres de intervalo que se
presentan entre el cribado regular. Puede ser til como adyuvante en el cribado de mujeres jvenes de alto riesgo para
cncer de mama en las cuales se tienen dudas acerca de la sensibilidad de la mamografa
Se recomienda iniciar el cribado anual entre los 25-30 aos de edad. En mujeres jvenes con una mayor densidad
mamaria, la ecografa puede ayudar al seguimiento. Es muy importante focalizar los esfuerzos en el seguimiento de las
pacientes portadoras de la mutacin. Los estudios publicados reportan, tras un seguimiento de 2-3 aos, una tasa de
deteccin de cncer de mama invasivo del 7%, de los cuales entre un 44 a un 50% son cncer de intervalo
La alta tasa de cncer de intervalo en estas mujeres est asociada a la edad joven en que se indica el cribado y a los
factores biolgicos ms agresivos asociados a tumores portadores de mutacin en la lnea germinal en los genes BRCA.
Considerando esto, hay que intentar optimizar el seguimiento de estas pacientes. Una opcin sera aadir nuevas
modalidades de diagnstico por imagen de mayor sensibilidad que la mamografa como la resonancia magntica y
realizada de forma alternativa que ha mostrado tener una mayor sensibilidad que la mamografa en portadoras de
mutacin en los genes BRCA y en mujeres jvenes con mamas densas 91
Estas pruebas realizadas anualmente no han demostrado ser eficaces en la deteccin precoz del cncer de ovario
familiar. Conociendo sus limitaciones y el alto riesgo de falsos positivos, especialmente en mujeres premenopusicas, se
pueden plantear como opcin en caso de rechazar la ooforectoma profilctica en portadoras. A las mujeres portadoras de
mutacin en los genes BRCA1/2 se les recomienda la ecografa transvaginal y el marcador Ca 125 cada 6-12 meses,
iniciando el cribado a los 30-35 aos 92
Se ha referido un mayor riesgo de cncer de colon en portadores de mutacin en los genes BRCA. Sin embargo no hay
una certeza y se desconoce la magnitud del riesgo. Hay autores que recomiendan aadir al cribado de estos individuos la
colonoscopia a iniciar entre los 40-50 aos y cada 3-5 aos. Estas dos ltimas recomendaciones son discutibles dado que
estudios ms recientes no demuestran asociacin entre mutaciones en el gen BRCA1 y el riesgo de cncer colorrectal y
de prstata
En varones portadores de mutacin en los genes BRCA1 y BRCA2 se recomienda el

seguimiento clnico con autoexploracin mamaria mensual, exploracin clnica y valoracin
con mamografa +/- ecografa cuando la exploracin sea anormal. Tambin se recomienda
cribado de cncer de prstata con examen rectal y PSA anual a iniciar entre los 40-50 aos.
[Nivel de evidencia: IV; Grado de recomendacin: C]
Prevencin
Dieta y estilo de vida
No hay suficiente evidencia para sugerir que la modificacin de la dieta o estilo de vida
pueda tener un impacto en el riesgo, pero a las mujeres con mayor riesgo de cncer de
56
mama y extrapolando a partir de los datos de la poblacin general, se les tendra que
recomendar reducir las grasas en la dieta, evitar la obesidad, reducir el consumo de alcohol
y hacer actividad fsica con regularidad.93,94 [Nivel de evidencia: IV; Grado de
recomendacin: C]
Cirugas reductoras de riesgo
SALPINGO-OOFORECTOMA BILATERAL
En portadoras de mutacin en uno de los genes BRCA1 o BRCA2 se recomienda plantear la

ciruga profilctica cuando la mujer haya finalizado su deseo gestacional.
La salpingo-ooforectoma ha demostrado una reduccin del riesgo de cncer de mama y de
ovario. Se ha demostrado su eficacia en portadoras BRCA1 y BRCA2, a pesar de que la
mayora de tumores de mama BRCA1+ son receptores estrognicos negativos. La mayora
de datos sobre la efectividad de la ooforectoma profilctica estn basados en estudios
retrospectivos, salvo un estudio prospectivo pero de corto seguimiento. Los resultados de
estos estudios sugieren que la salpingo-ooforectoma puede reducir el riesgo de cncer
epitelial celmico en un 96% y el riesgo de cncer de mama en un 50% en mujeres
portadoras de mutacin en los genes BRCA.95,96 [Nivel de evidencia: III; Grado de
recomendacin: B]
La salpingo-ooforectoma no se recomienda a mujeres de alto riesgo de cncer de mama
que no tengan mutacin documentada en los genes BRCA1/2, ya que no est claro el efecto
que puede tener esta estrategia en la incidencia y supervivencia de dichas mujeres y porque
estos casos pueden estar asociados a mutaciones en genes an no identificados que no
incrementen el riesgo de cncer de ovario. 97 [Nivel de evidencia: IV; Grado de
recomendacin: C]
Debido al mayor riesgo que tienen las pacientes portadoras de mutacin en los genes BRCA
de desarrollar un cncer tubrico,98 es importante que se incluya una exresis de las
trompas. Es preciso que se practique una ciruga protocolizada con lavados peritoneales y
citologas del lquido. Por laparoscopia esta intervencin se asocia con una muy baja
morbilidad quirrgica.
Es muy importante un examen patolgico minucioso, ya que en un considerable nmero de
individuos se podr hacer el diagnstico de un cncer de ovario precoz o un cncer tubrico,
con una incidencia de cncer oculto en hallazgos patolgicos de un 2-6,7% en
pacientes.99-101
Hay que comunicar y advertir a la mujer de que persiste el riesgo de carcinoma primario de
peritoneo a pesar de la ooforectoma bilateral profilctica, con unas tasas de incidencia entre
el 2% y el 11%,102 por lo que se recomienda continuar realizando un seguimiento indefinido
con exploracin pelviana y anlisis del marcador Ca 125. [Nivel de evidencia: IV; Grado de
recomendacin: C]
57
En la relacin beneficios/riesgos de la ooforectoma hay que considerar los que acompaan

a la sintomatologa (precoz) menopusica junto con el riesgo cardiovascular y la
osteoporosis. El uso de tratamiento hormonal sustitutivo (THS) para el manejo de los
sntomas asociados a la menopausia prematura quirrgica en mujeres portadoras de
mutacin en BRCA es un tema controvertido. Sobre la base de los estudios actualmente
disponibles, parece que su uso no interfiere en el efecto protector de la ooforectoma sobre
el riesgo de cncer de mama, siempre que se administren en un perodo corto de tiempo y
en menores de 50 aos. No se recomienda su uso en mujeres mayores de 50 aos.
De todos modos, se requieren ms estudios con una mayor muestra de mujeres y un
seguimiento ms largo para conocer el esquema de tratamiento hormonal especfico que se
debe recomendar, la duracin del THS y el momento ptimo para realizar la ooforectoma.
Se deber individualizar en cada situacin y, slo si la sintomatologa asociada lo requiere,
se podr considerar su uso en mujeres jvenes (menos de 50 aos) y durante un perodo
corto de tiempo. Antes de tomar la decisin, la paciente deber ser informada de los
beneficios, limitaciones y riesgos potenciales del THS en portadoras de mutacin.103,104
MASTECTOMA BILATERAL PROFILCTICA
La decisin de la indicacin y de cundo se tendra que indicar una mastectoma bilateral

reductora de riesgo en el cncer de mama hereditario es muy compleja.
Si una mujer, despus del asesoramiento gentico, opta por la mastectoma profilctica, es
fundamental ofrecer una tcnica lo ms efectiva posible. La mastectoma subcutnea no se
recomienda por la cantidad de tejido mamario residual con potencial de malignizarse. 105,106
La gran mayora de expertos recomiendan la mastectoma total con conservacin de piel
(reseccin de toda la mama, incluyendo el complejo areola-pezn, preservndose el
msculo pectoral y los ganglios linfticos axilares que no deben diseccionarse, a no ser que
se detectase cncer de mama en el estudio anatomopatolgico de las mamas), porque es el
mtodo con el que quedar menos tejido mamario residual. [Nivel de evidencia: IV; Grado de
recomendacin: C]
Se considera que la mastectoma bilateral reductora de riesgo disminuye de manera
significativa (90%), pero no elimina, el riesgo de cncer de mama en mujeres portadoras de
mutacin, por tanto es necesario un seguimiento clnico a largo plazo de estas
pacientes.107-109 [Nivel de evidencia: III; Grado de recomendacin: B] Hay pocos estudios que
evalen su impacto en la calidad de vida.110
La mastectoma profilctica reduce el riesgo pero no lo elimina completamente.111 Se trata,
por otra parte, de un procedimiento irreversible con una morbilidad quirrgica asociada.
Comporta tambin implicaciones psicolgicas (cambio en la imagen corporal, depresin,
impacto en la sexualidad, prdida de sensibilidad) que la reconstruccin quirrgica puede
reducir.
58
Una ciruga profilctica no es una decisin urgente. Es preciso que sea fruto de una
informacin exhaustiva por parte de los profesionales implicados y de la reflexin de la
mujer. No se debera hacer una ciruga reductora del riesgo si se sospecha que pueda ser
una decisin precipitada.
Considerando la ausencia de evidencia robusta (ensayos clnicos comparativos y
aleatorizados) de que esta estrategia reduzca la mortalidad de las mujeres portadoras de
mutacin, la mastectoma profilctica no debe presentarse como una recomendacin, sino
como una opcin para la prevencin.
Tratamiento
Tratamiento conservador del cncer de mama en portadoras
Se considera que el tratamiento conservador del cncer de mama es una opcin razonable y
apropiada en mujeres portadoras de mutacin a los genes BRCA1 o BRCA2.112
Quimioprevencin
Cncer de mama
Es preciso tener en cuenta que hay estudios que han demostrado que el tamoxifeno, la
ooforectoma profilctica o ambos pueden reducir de manera significativa el riesgo de una
segunda neoplasia de mama.95,96,113,114 No hay datos suficientes para recomendar
tamoxifeno para la prevencin primaria del cncer de mama en portadoras de mutacin.
En mujeres de riesgo moderado por cncer de mama, mientras que el tamoxifeno fue
aprobado por la Food and Drug Administration para la prevencin del cncer de mama, en
Europa an no se recomienda como agente quimiopreventivo. Quedan todava muchos
interrogantes: el frmaco ptimo, la edad de inicio, la duracin del tratamiento y la magnitud
en la reduccin del riesgo.
Actualmente, la quimioprevencin en mujeres de alto riesgo por cncer hereditario y en
portadoras de mutacin se debera considerar en el contexto de ensayos clnicos
aleatorizados.77
Cncer de ovario
Hay estudios que sugieren un efecto protector del riesgo de aparicin de cncer de ovario
en portadoras de mutacin asociado al uso de los anticonceptivos orales, por lo que se
podra plantear (o no desaconsejar) su uso en mujeres de alto riesgo que pertenecen a
familias con criterios de cncer de ovario hereditario y baja expresin de cncer de mama.115
[Nivel de evidencia: III; Grado de recomendacin: B]
59
Grado
Diagnstico clnico
Debe realizarse una historia familiar completa ya que sta orienta sobre la derivacin a una
consulta de evaluacin de riesgo de cncer de mama/ovario hereditarios que permite seleccionar a
las familias segn sean de riesgo alto, moderado o equivalente al poblacional. El estudio gentico
se recomendar en los individuos de familias de alto riesgo
Diagnstico gentico
Cribado
En pacientes de riesgo moderado se recomienda aadir, a la autoexploracin y exploracin clnica

mamaria, la mamografa anual a partir de los 35 aos
En pacientes de alto riesgo, sin que las intervenciones preventivas hayan demostrado tener un
impacto en la mortalidad, se recomienda:
o Autoexploracin mamaria mensual a partir de los 18 aos
o Exploracin clnica mamaria semestral a p artir de los 18 aos
o Mamografa con/sin ecografa anual a partir de los 25 aos, que puede alternarse su
periodicidad con la resonancia magntica, especialmente en mujeres jvenes y con
mamas densas
o Ecografa transvaginal y Ca 125 semestral a partir de los 30-35 aos
C*
C
C
B
C
Ciruga reductora de riesgo
Ooforectoma profilctica una vez finalizado el deseo reproductivo en portadoras de mutacin en

uno de los genes BRCA1 o BRCA2
Mastectoma profilctica de tipo total con conservacin de piel reduce el riesgo de manera
significativa aunque no lo elimina. Considerarse una opcin en la prevencin, pero no propiamente
una recomendacin
B
B
* Objeto de amplia discusin entre el grupo elaborador de la gua, siendo la opinin mayoritaria de apoyo a la recomendacin
60
OTROS SNDROMES ASOCIADOS AL CNCER DE MAMA

Actualmente se conocen diferentes sndromes asociados al cncer de mama, el ms
frecuente es el sndrome de cncer de mama y ovario hereditarios asociado a mutaciones
en los genes de alta penetrancia BRCA1 y BRCA2. Otros sndromes que pueden dar una
predisposicin al cncer de mama son el de Cowden, el de Li-Fraumeni y el de PeutzJeghers.
Sndromes hereditarios con presencia de cncer de mama

Gen
Sndrome
Caractersticas
BRCA1
BRCA2
Mama/Ovario
Mama (mujer y hombre) y ovario
TP53
CHEK2
Li-Fraumeni
Sarcoma, mama, cerebral, glndula adrenocortical, leucemia
PTEN
Cowden
Mama, tiroides, hamartoma mltiple de la piel y del aparato digestivo
STK11/LKB1
Peutz-Jeghers
Colon, mama, pncreas, tero, ovario
Sndrome de Li-Fraumeni
Definicin
El sndrome de Li-Fraumeni (SLF) es un sndrome poco frecuente de herencia autosmica
dominante asociado a mutaciones en el gen TP53, que se caracteriza por la presencia de un
amplio espectro de neoplasias que se pueden presentar a edades jvenes e incluso en la
infancia, mltiples tumores primarios en un mismo individuo y varios miembros afectos en
una familia.116 Los tumores clsicamente asociados al SLF (sarcoma, mama, cerebro y
glndula suprarrenal) representan el 80% de todos los tumores en estos individuos. El
cncer ms frecuente es el de mama (30,6%), seguido por el sarcoma de partes blandas
(17,8%), el tumor cerebral (14%), el sarcoma de hueso (13,4%) y el carcinoma
adrenocortical (6,5%). 117 Un grupo menos prevalente de tumores incluye la neoplasia de
pulmn, tumores hematopoyticos, neoplasia gstrica, colorrectal, ovario y melanoma,
representando un 15% de los tumores. Estos tumores son frecuentes en la poblacin
general y su presencia en familias con SLF puede ser casual, a pesar de que en el contexto
de este sndrome estos tumores se presentan a edades ms jvenes. 117
Existen familias con tumores tpicos de SLF pero que no cumplen todos los criterios de este
sndrome, conocidas como sndrome de Li-Fraumeni-like (SLFL). Se han identificado
mutaciones del gen TP53 en un 50-70% de familias con SLF y, aproximadamente, en un
30% de familias con SLFL,118 aunque se ha sugerido119 que la frecuencia de deteccin de
mutaciones depende de los criterios utilizados para definir el SLFL y varan entre el
5-30%.119,120
El patrn de herencia es autosmico dominante con una penetrancia del 50% a los 50 aos
y del 85% a lo largo de la vida.121 Aunque tiene una alta penetrancia, se considera que
61
representa nicamente el 1% de los cnceres de mama.122 La edad media de presentacin

del cncer de mama es de 33 aos.117 El riesgo relativo de cncer va disminuyendo con la
edad.123
Diagnstico clnico
SNDROME LI-FRAUMENI
La definicin clsica de SLF, a partir del trabajo de Li y Fraumeni, engloba los siguientes
criterios:124
1. Caso ndice con sarcoma diagnosticado antes de los 45 aos.
2. Familiar de primer grado con un cncer antes de los 45 aos.
3. Otro familiar de primer o segundo grado con un sarcoma a cualquier edad o con
cualquier cncer diagnosticado antes de los 45 aos.
SNDROME LI-FRAUMENI-LIKE
Birch et al., seis aos ms tarde de la definicin clsica, formul una definicin menos
restrictiva para el SLFL basndose en informacin actualizada de los tipos de tumores
asociados y las edades al diagnstico, en la que permita que el caso ndice fuera un
paciente afecto de una neoplasia distinta de un sarcoma. Los criterios de SLFL son:125
1. Caso ndice con cualquier tumor en la infancia, o sarcoma, tumor cerebral o carcinoma
adrenocortical en menores de 45 aos.
2. Un familiar de primer o segundo grado con tumor asociado a SLF (sarcoma, mama,
cerebro, leucemia o glndula suprarrenal) a cualquier edad o cualquier tumor antes de
los 45 aos.
3. Otro familiar de primer o segundo grado con cualquier cncer diagnosticado antes de los
60 aos.
Posteriormente, RA Eales propuso unos criterios ms amplios que se denominaron como
sndrome de Li-Fraumeni incompleto (SLFI). 126 Hay dos definiciones propuestas: E1 y E2,
en las que entre los tumores asociados al sndrome se incluyen, adems de los clsicos, el
melanoma, el de prstata y el de pncreas. La definicin E1 incluye a aquellas familias con
dos familiares de primer o segundo grado con tumores asociados a SLF a cualquier edad.
La definicin E2 incluye un caso ndice con sarcoma a cualquier edad con dos de los
siguientes criterios: cncer de mama en menor de 50 aos y/o tumor cerebral, leucemia,
tumor suprarrenal, melanoma, prstata, pncreas a edad inferior de 60 aos o sarcoma a
cualquier edad.
GEN TP53
Las mutaciones se han asociado a este sndrome. El SLF est asociado a mutaciones en el
gen supresor de tumores p53 (TP53), ubicado en el brazo corto del cromosoma 17
(17p13.1).123 Est formado por 11 exones y codifica una protena de 53 kDa. La mayora de
mutaciones descritas en el gen TP53 se localizan en los exones 4 a 9 (95%).
62
El anlisis molecular debe comprender como mnimo el estudio de los exones 4 a 9 y las
zonas intrnicas flanqueantes mediante secuenciacin directa utilizando, o no, tcnicas de
precribado sensibles. La mayora de las mutaciones detectadas son de tipo missense
(provocan un cambio de aminocido) y se consideran patognicas.
Utilizando mtodos rigurosos de estudio del gen p53 (secuenciacin de la regin codificante
y del primer exn no codificante, el promotor, regin 3 y todas las uniones de splicing), las
tasas de deteccin de mutaciones germinales en p53 son: 77% en familias SLF y 40% en
familias SLFL.127,128
GEN CHEK2
Se han identificado algunas mutaciones en el gen CHEK2 en familias con SLF y SLFL, y
tambin en familias con cncer de mama y colon. Este gen podra actuar como gen supresor
de tumores de baja penetrancia.129-132 Los estudios realizados en nuestra poblacin indican
que la incidencia de estas variantes es baja.133
OTROS LOCI GENTICOS
Recientemente, se ha referido una regin genmica de ligamiento en el cromosoma 1q23

que previamente no se haba implicado en este sndrome. La identificacin de nuevos loci
de predisposicin al SLF en 1q23 y, en un futuro, la identificacin y caracterizacin del gen y
sus mutaciones sern importantes desde diversos puntos de vista.134
Cribado
La mayora de los tumores asociados a SLF son difcilmente detectables de manera precoz.
No se han establecido los riesgos y beneficios del cribado ni se ha demostrado que reduzca
la morbilidad ni la mortalidad. Se recomiendan exmenes generales anuales, incluyendo
anlisis completo de sangre y orina, ecografa abdominal y estudios selectivos en funcin de
los tipos de cncer existentes en la familia, sobre todo en pacientes que han presentado una
tumoracin ya que stos tienen un alto riesgo de presentar segundas neoplasias,
especialmente dentro del campo de irradiacin.116 Los pacientes con ms riesgos son
aqullos que han sobrevivido a una neoplasia infantil. [Nivel de evidencia: IV; Grado de
recomendacin: C]
Las neoplasias en nios son una caracterstica frecuente del SLF y actualmente sigue
abierta la discusin sobre si es tico o no realizar el estudio gentico en nios. Podra
justificarse si se demostrara que el cribado para la deteccin precoz de neoplasias en nios
proporciona un beneficio en la supervivencia o una reduccin de la morbilidad. De todas
maneras, se debera tratar cada caso de manera individualizada.
El riesgo acumulado a los 45 aos de desarrollar una neoplasia en portadores de mutacin
es del 41% en varones y del 84% en mujeres. El riesgo acumulado a lo largo de la vida se
estima del 73% en varones y alcanza prcticamente el 100% en mujeres. Esta alta
penetrancia en mujeres se asocia principalmente al elevado riesgo de cncer de mama.135
63
En adultos el cribado va dirigido principalmente al cncer de mama, dado que es el tumor

que se presenta con mayor frecuencia y del que se ha demostrado en el mbito poblacional
su eficacia en trminos de reduccin de mortalidad en mujeres de 50 aos o ms. El
esquema de cribado es controvertido, si bien la mayora de autores recomiendan una
exploracin anual, a iniciar a una edad muy joven (20-25 aos o 10 aos antes del cncer
ms precoz), dado que en los casos documentados una proporcin significativa se ha
diagnosticado antes de los 30 aos. 136 [Nivel de evidencia: IV; Grado de recomendacin: C]
Se ha de considerar en mujeres jvenes la mayor densidad mamaria que puede disminuir la
sensibilidad de la mamografa, por lo que se recomienda aadir la ecografa mamaria. Existe
una potencial radiosensibilidad en mujeres portadoras de mutacin en p53, por lo que hay
autores que proponen utilizar la resonancia magntica como alternativa para el cribado de
estas mujeres.137
La ciruga reductora de riesgo es una opcin a discutir con la paciente, si bien hay que
destacar que no se dispone de estudios que permitan estimar la eficacia de dicha estrategia
en mujeres portadoras de mutacin germinal en el gen p53.
Seguimiento clnico del sndrome de Li-Fraumeni
Exploracin clnica completa anual
Autoexploracin mamaria a partir de los 18 aos
Exploracin clnica mamaria cada 6 meses a partir de los 20-25 aos
Estudio radiolgico mamario a partir de los 20-25 aos: resonancia magntica, mamografa, ecografa anuales
Discutir opcin mastectoma reductora de riesgo
Seguimiento individualizado basado en la historia familiar
Finalmente, hay autores que recomiendan aadir una analtica de sangre perifrica
(leucemia) y la ecografa abdominal para la deteccin precoz de neoplasias de la glndula
suprarrenal en el cribado en nios. Resulta difcil conseguir un diagnstico precoz de
sarcoma de partes blandas dada la ubicuidad de su localizacin. Tampoco existe una
exploracin que se recomiende para el cribado de osteosarcomas y tumores cerebrales.
PTEN Hamartoma Tumor Syndrom

Definicin
El PTEN Hamartoma Tumor Syndrom (PHTS) incluye los sndromes de Cowden, de
Bannayan-Riley-Ruvalcaba, de Proteus y de Proteus-like, que presentan una herencia
autosmica dominante y se asocian a mutaciones en el gen PTEN. Se considera que el 80%
de los sndromes de Cowden, el 60% de los de Bannayan-Riley-Ruvalcaba, el 50% de los
de Proteus y el 20% de los de Proteus-like presentan una mutacin en PTEN.
64
SNDROME DE COWDEN
Diagnstico clnico
Se considera patognomnico del sndrome de Cowden la presencia de triquilemomas, que
principalmente aparecen en el puente de la nariz, encas y lengua. El 35% tienen plipos
intestinales sin potencial maligno. Se asocia a un riesgo incrementado de neoplasias de
mama, tiroides y endometrio, debatindose el riesgo de cncer colorrectal.120 Se caracteriza
por la presencia de plipos hamartomatosos en el tracto gastrointestinal y son con mayor
frecuencia plipos juveniles, aunque se han reportado neurofibromas, lipomas y otros
plipos hamartomatosos.
El 25-50% de las mujeres desarrollan cncer de mama con una edad media al diagnstico
de 38-46 aos. La incidencia de patologa benigna de la mama es de hasta el 67% y se han
descrito casos de cncer de mama en varones. El 10% de ambos sexos desarrollan cncer
de tiroides 138 (habitualmente folicular, raramente papilar y no han sido referidos casos de
medular) y la patologa benigna de la tiroides se da en el 75% de los casos. El riesgo de
cncer de endometrio es del 5-10%.
El diagnstico clnico se realiza segn diferentes criterios:120
Los patognomnicos, que son las lesiones mucocutneas (triquilemomas faciales,
queatosis acral, lesiones papilomatosas y mucosas).
Criterios mayores, que incluyen el cncer de mama, el de tiroides, la macrocefalia, la
enfermedad de Lhermitte-Duclos (macrocefalia, epilepsia y gangliocitomas displsicos
del cerebelo) y el cncer de endometrio.
Criterios menores, que incluyen lesiones tiroideas como el bocio, retraso mental, plipos
hamartomatosos intestinales, enfermedad fibroqustica de la mama, lipomas, fibromas y
tumores o malformaciones genitourinarias.
Para realizar el diagnstico clnico en un individuo es necesario que existan los siguientes
criterios:
1. Lesiones cutneas patognomnicas si:
hay seis o ms ppulas faciales, tres de las cuales deben ser triquilemomas
ppulas faciales cutneas y papilomatosis de mucosa oral
papilomatosis de mucosa oral y queratosis acral
queratosis palmo-plantar, seis o ms
2. Dos criterios mayores, pero uno debe incluir al menos macrocefalia o sndrome de
Lhermitte-Duclos.
3. Un criterio mayor y tres criterios menores.
4. Cuatro criterios menores.
Los criterios para el diagnstico de un nuevo caso en una familia diagnsticada de sndrome
de Cowden son:
65
Criterios patognomnicos.
Cualquier criterio mayor con o sin criterios menores.
Dos criterios menores.
El gen asociado al sndrome de Cowden es el PTEN que se localiza en 10q22-23.
Aproximadamente un 80% de los sndromes de Cowden presentan mutaciones en la regin
codificante de este gen. Un 10% de casos presentan mutaciones en el promotor del gen. El
gen est formado por 9 exones. La mayora de las mutaciones se localizan en el exn 5
(40%) y pueden ser de todo tipo. El anlisis molecular debe comprender el estudio de todos
los exones, pero es recomendable iniciar el estudio por el exn 5.
Cribado
El seguimiento de las personas con sndrome de Cowden incluye:120
Examen fsico anual a partir de los 18 aos con especial atencin a los cambios
drmicos y a la exploracin tiroidal.
Cribado para el cncer de mama:
o Autoexploracin mamaria mensual a partir de los 20 aos
o Exploracin clnica mamaria anual a partir de los 20-25 aos
o Mamografa anual y/o ecografa mamaria con inicio a los 30 aos o 10 aos
antes del cncer ms precoz en la familia
o Tratamiento especfico de las lesiones benignas de mama si son sintomticas
Cribado para el cncer de endometrio: biopsia aspiracin endometrial anual a partir de
los 35-40 aos o 5 aos antes del cncer ms precoz. En mujeres posmenopusicas
slo ecografa transvaginal anual.
Cribado para el cncer de tiroides: examen fsico anual de tiroides y regin cervical con
inicio a los 18 aos (o 5 aos antes del cncer ms precoz) y ecografa tiroidea de base
y anual.
Cribado para el cncer de colon: colonoscopia a los 50 aos. Si slo se detectan
hamartomas, continuar con examen de sangre en heces anual y sigmoidoscopia cada 5
aos o colonoscopia cada 10 aos.
Si existe cncer renal asociado en la familia, se puede realizar ecografa renal y citologa
urinaria anual.
Sndrome de Peutz-Jeghers
Definicin y diagnstico clnico
El sndrome de Peutz-Jeghers es un sndrome poco frecuente de herencia autosmica
dominante. Se caracteriza por la presencia de plipos hamartomatosos en el tracto
gastrointestinal, particularmente en el intestino delgado.139 Son frecuentes los plipos
hamartomatosos gstricos, pero el cncer gstrico es infrecuente. Es casi patognomnica la
presencia de hiperpigmentacin en labios y mucosa bucal. Estos individuos tienen un mayor
66
riesgo de neoplasias de colon, intestino delgado, estmago, pncreas, testculos, ovario,

mama y tero.
Un metanlisis 140 con 210 pacientes con sndrome de Peutz-Jeghers estim que el riesgo de
desarrollar un cncer no cutneo entre los 15 y los 64 aos de edad es del 93%. El riesgo
acumulado de cncer de mama es del 54%, el de colon del 39%, el de pncreas del 36%, el
de estmago del 29% y el de ovario del 21%. El riesgo estimado para cncer de mama y
ovario es similar al estimado para mujeres portadoras de mutacin en BRCA1/2.
El sndrome de Peutz-Jeghers se asocia a mutaciones en el gen STK11/LKB1. Entre un 5070% de familias con ligamiento al gen STK11/LKB1 en 19p13.3 presentan mutaciones
detectables por secuenciacin. El significado de las mutaciones missense (que suponen un
30% de las mutaciones detectadas) es de difcil interpretacin y se consideran variantes no
clasificadas.
Cribado y tratamiento
El manejo de estos pacientes est destinado al tratamiento de las complicaciones,
bsicamente el control de los hamartomas intestinales y al cribado de los tumores
intestinales y extraintestinales. Se recomienda el cribado de los tumores ms frecuentes a
pesar de que no se ha demostrado que tenga impacto en la supervivencia. El cribado para el
cncer de mama debe ser igual que el recomendado para mujeres con BRCA1/2.141 [Nivel
de evidencia: IV; Grado de recomendacin: C]
Riesgo (acumulado de los 15-64 aos entre parntesis) y recomendaciones para el seguimiento de
pacientes con el sndrome de Peutz-Jeghers 142
Cncer colorrectal (39%): colonoscopia cuando se inicien sntomas o al final de la primera dcada. El
intervalo depender del nmero de plipos, pero como mnimo se realizar cada 3 aos
Pncreas (36%): endoscopia y ecografa abdominal cada 1 -2 aos, a partir de los 30 aos
Estmago (29%): fibrogastroscopia cada 2 a os a partir de los 10 aos
Intestino delgado (13%): hemoglobina anual, trnsito intestino delgado cada 2 aos, a partir de los 10 aos
Esfago (0,5%)
Mama (54%): mamografa anual y exploracin fsica cada 2 aos, a partir de los 25 aos
Ovario (21%): citologa y exploracin pelviana mediante ecografa transvaginal a partir de los 20 aos
tero (9%)
Cerviz (raro)
Tumores sex cord () con tbulos anuales () en casi todas la mujeres (29% malignizarn)
Tumores de clulas de Sertoli en varones (inusual, 10-20% malignizarn): exploracin de testculos anual a
partir de los 10 aos. Si rasgos de feminizacin, ecografa de testculos
Pulmn (15%)
67
EVALUACIN PSICOLGICA DE LOS PACIENTES Y FAMILIARES EN ESTUDIO

GENTICO
El cncer hereditario se diferencia del cncer espordico, principalmente, en que aparece a
edad joven. As, el cncer de mama/ovario hereditarios surge con alta frecuencia en mujeres
premenopusicas; y el cncer colorrectal en portadores de mutacin en genes reparadores
se diagnostica entre los 40-45 aos de edad. Por ello, conocer la situacin de riesgo de
cncer de un familiar, en el caso de que los resultados del test gentico sean positivos, da
opcin a la persona a realizar medidas preventivas o de seguimiento o, por el contrario, si el
resultado ha sido negativo, reducir los niveles de ansiedad debida al riesgo de cncer.
Hay al menos tres grandes reas en las que los psiclogos y otros profesionales de la salud
pueden contribuir en la utilizacin apropiada de las pruebas genticas. En primer lugar, son
miembros imprescindibles del grupo de investigacin y multidisciplinario necesario para
conocer cmo la interaccin de los factores genticos y no genticos pueden actuar en el
bienestar o la patologa psicosocial. En segundo lugar, son necesarios para determinar la
dinmica individual, familiar y cultural que influencia cmo la poblacin aprende, integra y
utiliza el conocimiento de la gentica. Y en tercer lugar, son importantes como lderes que
contribuyen al apoyo y toma de decisiones.
Sin embargo, no se deben olvidar las consecuencias no slo psicolgicas sino tambin
ticas, sociales y legales que conlleva el estudio gentico. Por ello, una evaluacin y
abordaje multidisciplinario, as como un seguimiento de los casos, ha sido recomendado por
varias agencias nacionales e internacionales. La gua clnica de consejo gentico de la
Sociedad Belga de Gentica Humana ha definido el consejo gentico como un proceso de
consulta en el cual se da informacin a individuos o familias afectadas o en riesgo de
enfermedad gentica. sta incluye informacin acerca de la naturaleza de la enfermedad; el
riesgo gentico; las opciones, incluido el test gentico, que pueden ayudar a aclarar el
riesgo; las medidas preventivas y teraputicas disponibles; y el apoyo psicolgico y social
disponibles. En el contexto del consejo gentico se incluyen las respuestas a las
preocupaciones de los individuos derivados y a sus familiares, discutiendo las
consecuencias del test, capacitndolos para una mejor toma de decisiones, sin dirigirlos a la
toma de una accin en concreto.
Aspectos psicolgicos en consejo gentico

Las unidades de consejo gentico proveen a la persona de una estimacin de riesgo
personal o familiar, ejercen una labor educativa, facilitan la prueba o test gentico, ofrecen
una labor de counselling pre- y postest, dan recomendaciones en el manejo de riesgo de
desarrollar la enfermedad ajustada a las necesidades del paciente y ofrecen al paciente
apoyo psicolgico cuando es necesario. Esta necesidad de una atencin especializada en
consejo gentico, se ha visto reflejada en la creacin de nuevas unidades de consejo
gentico de mbito estatal, apoyadas por los planes de atencin oncolgica que se estn
desarrollando en nuestro pas.
68
Las personas en riesgo hereditario de cncer difieren de la poblacin general en la

bsqueda de informacin sobre el riesgo de desarrollar la enfermedad, en su participacin
en programas de determinacin de mutaciones genticas asociadas a cncer y en la
adherencia a medidas de seguimiento estrictas. En cuanto a la participacin en la
determinacin gentica, Watson et al. sealan como tan slo un 41% de familiares de dos
familias con alto riesgo aceptaron realizar un test gentico para cncer de mama y ovario
(test gentico BRCA1).143 De igual manera, en EEUU, Lerman et al. recogen una
participacin del 58% (test gentico BRCA1) en once familias en riesgo.
Un factor importante a considerar de cara a la aceptacin del familiar en riesgo de participar
en un estudio gentico es el tiempo de que disponga el profesional para la comunicacin de
informacin del riesgo que posee de desarrollar la enfermedad, as como de las medidas de
seguimiento y profilcticas que tiene el paciente a su alcance.144 Otro factor que facilita o
dificulta la asistencia a clnicas o unidades de consejo gentico es si el estado de salud que
presenta la persona es saludable o no.145
Una vez que se ha informado del riesgo de desarrollar la enfermedad, se han de comunicar
las medidas de seguimiento y profilcticas de que se dispone. La presencia de ansiedad, la
sobreestimacin de riesgo de desarrollar la enfermedad asociada a estos estados de
ansiedad y la no percepcin de control sobre su propia salud, puede llegar a afectar la
adherencia a las medidas de seguimiento ofrecidas por el profesional.146
Los modelos tericos que la mayora de los estudios utilizan para explicar la participacin en
programas de deteccin o en la adherencia a medidas de seguimiento son: el modelo de
creencias de salud, el modelo de autoregulacin de la representacin de la enfermedad 147 y
la teora de estrs psicolgico y coping.
Estudios recientes muestran como los no portadores de mutacin se benefician
psicolgicamente del estudio gentico, observndose una reduccin significativa en la
preocupacin por desarrollar cncer.148,149 En cambio, en mujeres jvenes (<50 aos)
portadoras de mutacin aumenta su preocupacin por desarrollar cncer un mes despus
de recibir los resultados del estudio gentico, volviendo a los niveles de pretest despus de
12 meses de recibir dichos resultados. Se aprecia un mayor nivel de preocupacin por
desarrollar cncer, estadsticamente significativo, en portadores que en no portadores.143
En relacin con las medidas preventivas, se ha observado que las mujeres que realizan una
mastectoma bilateral de reduccin de riesgo o una ooforectoma mantienen los mismos
niveles de preocupacin por cncer, requiriendo estos datos futuras investigaciones al
respecto.143
Sobre los efectos psicolgicos observados en nios participantes en estudios de
determinacin de mutacin gentica, no se han observado diferencias significativas entre los
grupos de pacientes positivos o negativos en medidas de bienestar psicolgico a los 3 y 12
meses de seguimiento (23-55 meses) de conocer los resultados del estudio. No obstante, se
observa cmo el sexo del padre afectado de cncer est relacionado con una mayor o
menor afectacin emocional. En este caso, cuando es la madre la afectada por cncer, los
69
niveles de ansiedad, el estado de nimo deprimido o los problemas de conducta se

mantienen a largo plazo (23-55 meses) en nios cuyos resultados han sido positivos.
Asimismo, se ha apreciado que cuando existe un hermano en la familia cuyos resultados
han sido positivos en el test gentico, los niveles de ansiedad y de nimo deprimido del nio
se mantienen tambin a largo plazo. Por lo cual, se podra concluir que el riesgo de
sntomas depresivos aumenta durante el primer ao despus de conocer los resultados,
cuando la afectada de cncer es la madre y cuando hay ms de un hijo portador de la
mutacin.
Aunque son escasos los estudios que muestran la efectividad de una intervencin
psicolgica, a parte del beneficio emocional que el proceso de consejo gentico en s mismo
conlleva para el paciente,143,148 se seala que una intervencin psicoteraputica individual o
grupal reduce los niveles de ansiedad, las preocupaciones por desarrollar cncer, los
sntomas depresivos y la afectacin por las prdidas afectivas previas o duelos. 150-152 Este
tipo de intervencin psicolgica requiere un abordaje eclctico, incluyendo: tcnicas
cognitivo-conductuales para abordar ideas intrusivas en la relacin con el riesgo de
desarrollar cncer; tcnicas interpersonales para atender a las prdidas afectivas o duelos
(especialmente en aquellos pacientes que perdieron a su padre cuando eran jvenes);
terapia familiar y role playing con el fin de resolver problemas de comunicacin; y tcnicas o
terapia existencial para manejar temas como la incertidumbre, la mortalidad y la identidad.
Criterios de derivacin por el equipo sanitario a una unidad de psicooncologa
Cribado: evaluacin psicolgica a personas y familiares que van a ser sometidos a

estudio gentico (ver Figura).
Ciruga de reduccin de riesgo: evaluacin psicolgica y desarrollo de tcnicas de
counselling en la ayuda de toma decisin.
Interconsulta psicolgica o psiquitrica: derivacin a unidades de psicooncologa de
personas que presenten:
o sintomatologa ansiosa o depresiva segn criterio clnico del equipo asistencial.
o antecedentes psiquitricos.
o pensamientos intrusivos y recurrentes en relacin con el riesgo de desarrollar la
enfermedad.
o rasgos hipocondracos y cancerofobia.
o sentimientos de culpa por parte del familiar portador de la mutacin .
o familiares con perfil de riesgo psicolgico: joven, con hijos pequeos, parejas que
contemplan la posibilidad de tener hijos, muertes recientes de familiares por
cncer y familiares de primer grado.
o problemas de relacin de pareja y cohesin/clima familiar.
70
Evaluacin psicolgica y diagnstico o impresin clnica por parte del

profesional de salud mental (psiclogo clnico y psiquiatra) 19,48,51
Variables a considerar en la evaluacin:

o Sintomatologa ansiosa y depresiva.
o Capacidad cognitiva para la toma de decisiones.
o Pensamientos evitativos o intrusivos en relacin con el riesgo de desarrollar la
enfermedad.
o Creencias errneas en relacin con el riesgo de desarrollar la enfermedad.
o Ideas irracionales en relacin con la percepcin de riesgo de cncer.
o Presencia de ideacin autoltica.
o Sentimientos de culpa en relacin con la transmisin de la mutacin gentica.
o Estrategias de afrontamiento por parte del individuo: necesidad de informacin,
tolerancia a la incertidumbre, percepcin de controlabilidad.
o Expectativas de los resultados del estudio gentico y cmo puede afectar a su vida.
o Valoracin de los acontecimientos en relacin con el estudio gentico en cuanto a
ciclo vital de la persona en estudio.
o Contemplacin de las medidas de seguimiento/profilcticas a realizar posresultados
del estudio gentico.
o Evaluacin de la capacidad de toma de decisin por parte del individuo en riesgo.
o Adherencia a medidas de seguimiento/profilcticas.
o Valoracin del clima familiar: cohesin, comunicacin y conflictos existentes.
o Valoracin de los recursos de apoyo social y familiar.
Para el diagnstico o impresin clnica, se recomienda seguir los criterios psiquitricos

del DSM IV o ICD10
Counselling y protocolo de evaluacin psicolgica en consejo gentico

Por parte de la enfermera de la unidad de consejo gentico
Se recomienda que toda persona que participe en un estudio gentico sea evaluada antes
de proceder a la recogida de la muestra de sangre por parte de la enfermera, que contar
con pruebas psicomtricas que determinen si la persona cumple los criterios de caso clnico
necesarios para ser derivada a un profesional en salud mental para su diagnstico y
tratamiento psicolgico. Las pruebas de evaluacin recomendadas se describen a
continuacin.
71
CUESTIONARIO GENERAL DE SALUD (GHQ28: GOLDBERG AND HILLIER, 1979)
Es un instrumento breve de 28 tems diseado para evaluar casos de trastorno psiquitrico

en poblacin no psiquitrica, usado previamente en pacientes oncolgicos o con riesgo
hereditario de cncer. Incluye cuatro subescalas: sntomas somticos, ansiedad e insomnio,
disfuncin social y depresin grave. La puntuacin total es de 28. La puntuacin de corte de
5 es la recomendada por los autores, indicando presencia de trastorno psiquitrico. Sin
embargo, Hopwood et al. recomienda la puntuacin de corte de 10 para personas con
riesgo de cncer con el fin de eliminar la sobreestimacin.153
ESCALA DE PREOCUPACIN DE CNCER (CWS: LERMAN AND SCHWARTZ, 1993)
Es una escala de 6 tems que valora el grado de preocupacin del paciente de desarrollar
cncer, usando una escala Likert desde nada o rara vez hasta casi todo el tiempo. El
rango de puntuacin va de 6 a 24. Una puntuacin alta indica una alta preocupacin por
desarrollar cncer.
ESCALA DE EVENTOS VITALES (IES: HOROWITZ ET AL, 1979)
Es una escala que determina el nivel de malestar emocional (distress) como respuesta
especfica a un evento traumtico (pensamientos en relacin con el riesgo de desarrollar
cncer) en los ltimos 7 das. Consta de 15 tems. La puntuacin total en las escalas de
intrusin y evitacin tienen un rango de 0 a 35 y de 0 a 40, respectivamente. Una puntuacin
alta indica frecuentes pensamientos intrusivos/evitativos en relacin con el riesgo de
desarrollar cncer.
Por parte del profesional de salud mental (psiclogo clnico y psiquiatra)
Se recomienda que las personas candidatas a estudio gentico sean evaluadas
psicolgicamente de manera previa a recibir los resultados del estudio gentico (sesin 2).
Asimismo, aquellas personas cuyos resultados hayan sido positivos para una mutacin,
indeterminados o que opten por la ciruga profilctica o de reduccin de riesgo, deben ser
evaluadas al mes y al ao (sesin 5) de haber recibido los resultados (ver Figura).
72
Figura. Evaluacin psicolgica y seguimiento de pacientes candidatos a estudio gentico

Sesin 1: Consejo gentico y evaluacin de riesgo (preestudio gentico)
(Intervalo de 2-3 semanas)
Sesin 2: Evaluacin psicolgica preestudio gentico
Casos a evaluar:
- Pacientes que van a realizar el estudio gentico
- En casos de presencia de trastorno psicolgico o psiquitrico valorar la idoneidad de seguir con el
estudio gentico
(Intervalo de 2-3 semanas)
Sesin 3: Toma de decisin Muestra de sangre Estudio gentico
(Intervalo: anlisis de la mutacin reunin del equipo)
Sesin 4: Informacin de los resultados del estudio gentico
Sesin 5: Seguimiento : Evaluacin psicolgica tras los resultados del estudio gentico (1 mes y 1 ao)
Casos de evaluacin y seguimiento:
- Casos positivos
- Casos indeterminados
- Casos que optan por una ciruga de reduccin de riesgo
Tipo de intervencin por el psicoonclogo (psiclogo clnico/psiquiatra)

Pueden considerarse distintos tipos de intervencin: el counselling, la intervencin
psicoeducativa, la intervencin conductual, la psicoterapia y el tratamiento
psicofarmacolgico.
73
ASPECTOS TICOS Y LEGALES

Marco normativo
En el mbito internacional, la UNESCO promulg en 1998 la Declaracin Universal sobre el
Genoma y Derechos Humanos que prohiba la discriminacin por razones genticas y
estableca la obligacin de proteger la confidencialidad de los datos genticos asociados a
un individuo identificable. La misma UNESCO ha promulgado recientemente la Declaracin
Internacional sobre los Datos Genticos Humanos donde se trata la recogida, el tratamiento,
la utilizacin y la conservacin de los datos genticos y protemicos humanos.154
En el marco europeo tambin se prohbe la discriminacin por razones genticas y se
establece que el acceso a esta informacin y su uso (mdico o de investigacin) precisa
siempre del consentimiento del individuo. Se contemplan estas premisas en la Carta de los
Derechos Fundamentales de la Unin Europea y, sobre todo, en el Convenio de Oviedo
sobre Derechos Humanos y Biomedicina, integrado en el ordenamiento jurdico espaol en
el ao 2000. En el mbito europeo tambin existe regulacin de la proteccin de los datos
personales y mdicos en la Directiva Europea 95/46/CEE y en la Recomendacin del
Consejo de Europa de 1997. En relacin con la informacin gentica tambin se encuentran
referencias a la Directiva Europea relativa a la proteccin jurdica de las invenciones
biotecnolgicas (98/44/CE), incorporada al ordenamiento jurdico espaol dentro de la Ley
10/2002, de modificacin de la Ley de Patentes, donde se regula qu es patentable en
relacin con la informacin gentica.
Recientemente la Comisin Europea ha presentado las 25 recomendaciones sobre las
repercusiones ticas, jurdicas y sociales de los tests genticos. En dichas recomendaciones
tienen un papel importante la autonoma, la educacin, el respeto a las opciones personales,
la informacin y el consentimiento, la proteccin de los grupos vulnerables, la proteccin de
la confidencialidad, el derecho a saber y a no saber, el deber de revelar y de advertir sobre
la responsabilidad, la igualdad de acceso a la asistencia sanitaria, el control de las muestras
biolgicas de origen humano y el control del uso de los datos en la investigacin, entre otras.
Las recomendaciones aportan elementos nuevos en relacin con el Convenio de Oviedo,
pero sobre todo lo que hacen es remarcar algunos de los aspectos ms importantes del
Convenio. ste regula qu tipo de pruebas predictivas se autorizan y limita su realizacin
imponiendo dos condiciones: que las pruebas se hagan con finalidades mdicas o de
investigacin y que se lleven a cabo en el marco de un asesoramiento gentico adecuado.
Por tanto, los estudios genticos no pueden hacerse a voluntad o capricho del profesional o
del individuo, sino que se deben hacer en un mbito mdico profesional de asesoramiento
gentico. Entre otras cosas, se intenta garantizar que el acceso a los datos que se obtengan
est vedado a terceros (compaas de seguros,...) ya que el mbito mdico funciona en el
marco jurdico de proteccin de datos. Este asesoramiento pretende tambin ser la mejor
forma de transmitir una informacin comprensible y de poder obtener un consentimiento
informado libre y no dirigido.
El consentimiento informado es tambin uno de los puntos centrales de la Declaracin
Internacional sobre Datos Genticos Humanos de la UNESCO. Dicha Declaracin define
74
qu se entiende por datos genticos, protemicos y muestras biolgicas y con qu

finalidades pueden ser tratados y conservados. Establece el principio del consentimiento
informado para la obtencin de los datos, utilizacin y conservacin. En esta lnea recuerda
que los datos genticos no pueden utilizarse para una finalidad diferente que sea
incompatible con el consentimiento original, a no ser que el derecho interno disponga que la
utilizacin propuesta responde a motivos de inters pblico. La Declaracin tambin trata
sobre las caractersticas que debe tener el derecho a ser informado y reconoce igualmente
(al igual que insiste la Comisin Europea) el derecho a no ser informado.
En el mbito jurdico estatal y cataln, la propia Constitucin incluye elementos en los cuales
el asesoramiento y la informacin gentica pueden ser enmarcados. El tratamiento de la
informacin gentica pone en juego varios de los diferentes derechos fundamentales de la
Constitucin, entre ellos, el derecho a la intimidad, el derecho a la libertad y al libre
desarrollo de la personalidad, el derecho a la dignidad y a la integridad de las personas
(dignidad entendida individual y tambin colectivamente), y el principio de igualdad de
oportunidades. El asesoramiento gentico, especialmente cuando se trata de estudios
predictivos, acta como herramienta de prevencin y en este sentido la Constitucin
encomienda a los poderes pblicos vertebrar la salud pblica a travs de las medidas
preventivas. El asesoramiento gentico se contempla dentro del catlogo de prestaciones
sanitarias del Sistema Nacional de Salud. Referencias indirectas aparecen tambin en la
Ley sobre Tcnicas de Reproduccin Asistida y en la Ley de Utilizacin de Embriones, Fetos
y Tejidos. La Ley de Proteccin de Datos da amplia cobertura jurdica a la proteccin de los
datos genticos identificables. Los derechos a la informacin y a la regulacin del proceso
de consentimiento informado tienen referencia en la Ley General de Sanidad, en parte
tambin en el Real Decreto 223/2004, donde se regulan los ensayos clnicos, y en la Ley
catalana 21/2000, sobre los derechos de informacin concernientes a la salud y a la
autonoma del paciente y la documentacin clnica (versin estatal 41/2002). Las leyes
establecen el deber de informar de forma adecuada y comprensible a los ciudadanos sobre
los aspectos de su salud y de la necesidad de obtener el consentimiento.
En el marco jurdico estatal hay lagunas con relacin al uso de muestras biolgicas
humanas, a pesar de que remite a los derechos fundamentales de la persona y a los
postulados ticos de la biomedicina. En cualquier caso, al no existir una regulacin
especfica en el derecho espaol, resultan de aplicacin las normas obtenidas en las leyes
21/2000 y 41/2002, que establecen los principios bsicos del consentimiento libre y
voluntario y el respeto a la intimidad del paciente y el carcter confidencial de los datos
referentes a su salud. Para las muestras identificables, la normativa actual es bastante
explcita. Tanto la Declaracin de la UNESCO como el Comit de Ministros del Consejo de
Europa en la Recomendacin 5/1997 tratan las definiciones del concepto de individuo
identificable. Pero no hay una normativa explcita sobre la gestin de muestras biolgicas
humanas no identificables o anonimizadas. En este sentido, es preciso remarcar que
diferentes recomendaciones internacionales, donde hay que incluir The Future Directions of
Human Genome Research in Europe y tambin la Human Genome Organization, indican
que con independencia de la titularidad de los bancos de muestras y de si reciben o no las
muestras disociadas (no identificables) se tienen que someter a evaluacin externa por
comits de tica y que un organismo pblico tendra que poder efectuar inspecciones
75
especialmente relacionadas con el mantenimiento de la confidencialidad, la existencia de

consentimientos informados y sobre el cumplimiento de los principios ticos, legales y
sociales sobre la utilizacin de muestras biolgicas humanas. El Comit de Biotica de
Catalua ha elaborado un Informe sobre los Problemas ticos en el Almacenamiento y
Utilizacin de Muestras Biolgicas donde se recogen la mayora de estas cuestiones y se
aportan propuestas para ser introducidas en la prctica asistencial y de investigacin.155
Los principios de biotica en el consejo gentico

En el curso del asesoramiento gentico a un individuo o familia con predisposicin
hereditaria a cncer se pueden producir situaciones en las cuales se planteen dilemas ticos
relacionados con los principios de la biotica desarrollados en el Informe Belmont.156,157
Principio de autonoma
El acceso al consejo gentico debe ser libre y no impuesto. Las decisiones que tome el
individuo tienen que ser lo ms autnomas posible, implicando que el asesoramiento no ha
de ser directivo y que el proceso de informacin ha de ser comprensible y adecuado.158-161
La prediccin del cncer hereditario se basa en clculos probabilsticos, no es posible saber
el cundo y no siempre se dispone de medidas efectivas de prevencin. En muchos casos
la percepcin del riesgo de cncer dentro de una familia ya es alto y suele haber motivacin
para tomar medidas de prevencin. Es preciso respetar el derecho a no saber si se es
portador o no de una mutacin, siendo lo ms importante promover actitudes positivas hacia
la prevencin. Hay que recordar que la decisin de hacerse o no un estudio gentico puede
cambiar con el tiempo en funcin de circunstancias personales, laborales, familiares
(dinmica de relacin familiar, deseo reproductivo,...), mejoras en las medidas de
prevencin, etc.
El principio de autonoma se tiene que aplicar tanto al individuo como al resto de miembros
de la familia, evitando actitudes de coaccin por parte de los profesionales del consejo
gentico y por parte de los propios miembros de la familia. Para facilitar el respeto al
derecho a decidir hacer o no hacer un estudio dentro de una familia, es conveniente
fomentar la participacin de los diferentes miembros en la toma de decisiones. Dentro de la
relacin profesional sanitariopaciente, en el campo de la prediccin gentica de
enfermedades es importante que ste sea el centro del proceso asistencial, desde el inicio
(acceso) hasta el final (asesoramiento postest).
Principio de no maleficencia
Debe estar presente en el transcurso del asesoramiento gentico. Sin embargo, si este
asesoramiento se hace de forma correcta, se minimiza la posibilidad de que se generen
daos como los psicolgicos o desequilibrios en las relaciones familiares. De todas formas,
en el asesoramiento gentico en cncer es importante recomendar siempre una evaluacin
psicolgica antes de hacer la prueba y que sea el individuo quien pondere los riesgos y
beneficios.
76
Forma parte de la capacidad profesional identificar aquellas situaciones en las cuales el

estudio gentico puede provocar daos y se ha de individualizar caso por caso. Pueden
haber individuos a los que por razones diversas se les recomienda no hacerse el estudio
gentico, aunque su ponderacin se decante ms hacia los beneficios que hacia los riesgos.
Un ejemplo de esta situacin es la realizacin de pruebas en menores de edad. En cnceres
de aparicin en la edad adulta (mama, colon), se recomienda no realizar el estudio hasta
que no se llegue a la edad en la cual el estudio puede orientar a iniciar o no determinadas
medidas preventivas. Es frecuente que los padres, movidos por la incertidumbre de haber o
no transmitido la mutacin a los hijos, quieran conocer esta informacin.159,162,163 El proceso
de asesoramiento gentico tiene que contemplar discutir desde el inicio este aspecto. Una
evaluacin psicolgica adecuada o simplemente una dedicacin suficiente a las visitas
pretest pueden permitir identificar circunstancias desfavorables a la realizacin del estudio.
Principio de beneficencia
Implica actuar para hacer el bien. En las relaciones sanitarias, y el asesoramiento gentico
en cncer lo es, la idea de qu es el bien o qu es bueno para el individuo no tiene que estar
tanto en manos del profesional como del propio individuo una vez que haya recibido una
informacin comprensible y adecuada. En el asesoramiento gentico en cncer, el
profesional no debe dejarse llevar por el principio de beneficencia, que tiene que quedar
supeditado al de autonoma y al de no maleficencia. En algunos sndromes hereditarios de
cncer y en determinadas situaciones mdicas el estudio gentico puede ayudar a tomar
decisiones sobre el manejo (tipo de seguimiento, tipo de tratamiento) del individuo, con
beneficios muy claros tanto para los portadores como para los no portadores de mutacin.
Por ejemplo, en la poliposis familiar colnica los no portadores pueden prescindir de tomar
medidas intensas de seguimiento clnico que se tienen que iniciar a edades precoces; de
forma similar sucede en el sndrome CCHNP, especialmente en el grupo de individuos con
riesgo ms jvenes. O sea, en casos muy individualizados y situaciones clnicas muy
concretas, la actitud hacia priorizar el principio de beneficencia puede ser necesaria, pero
siempre en el marco de un asesoramiento gentico adecuado.
Principio de justicia
Se encuentra presente en bastantes situaciones del proceso del asesoramiento gentico en
cncer. Atendiendo a la elevada incidencia de esta enfermedad, la previsin de personas
que pueden ser tributarias de realizarse un estudio gentico o de solicitar asesoramiento
implica destinar recursos sanitarios a este campo. Los estudios genticos tienen, hoy por
hoy, unos costes elevados. Una vez aceptado el asesoramiento gentico en cncer como
una prestacin sanitaria ms (tanto en el mbito del Estado espaol, como tambin en las
recomendaciones de la Comisin Europea), se tiene que intentar que no se produzcan
desigualdades sociales y territoriales en el acceso a estos servicios.164 Puesto que en
nuestro pas la sanidad es pblica, gratuita y universal, no se tendran que producir
discriminaciones de tipo social en el acceso.
En trminos de justicia distributiva los profesionales que trabajan en este campo tienen que
tener presente los elevados costes de estos estudios y ajustar las indicaciones, y ser
capaces de diferenciar lo que es un estudio gentico para diagnstico (utilidad clnica
77
aceptada por las sociedades cientficas y que cumpla los criterios de estudios predictivos
que se contemplan en el Convenio de Oviedo y otros marcos normativos), cuyos costes
corren a cargo del sistema nacional de salud, de lo que es un estudio que slo tiene una
finalidad de investigacin, bien sea en el sentido estricto o bien porque no ha demostrado
una utilidad clnica. Dentro del concepto de justicia se pueden englobar tambin aquellas
consecuencias que podra tener el acceso de la informacin gentica de un individuo a
terceros. Tanto las dos declaraciones de la UNESCO como el Convenio de Oviedo prohben
la discriminacin por razones genticas, tanto en los aspectos sociales, como en los
laborales, seguros, etc.165
En los estudios genticos por cncer pueden detectarse mutaciones relacionadas con
determinados grupos tnicos, la discriminacin por este motivo tambin est prohibida. Se
generara una injusticia al individuo al que se le ha realizado un estudio gentico que
demuestra que es portador de una mutacin gentica si se genera una estigmatizacin
debido a su entorno social, familiar o el propio sistema sanitario.
Conflictos ticos y legales con la confidencialidad y el derecho a la intimidad

El derecho a la intimidad gentica
El derecho a la intimidad se enmarca dentro de los derechos fundamentales relacionados
con la privacidad.166-168 La propia Constitucin Espaola en su artculo 18 garantiza el
derecho a la intimidad personal, de donde surge la Ley Orgnica 1/1982 de Proteccin Civil
del Derecho al Honor, a la Intimidad Personal y a la Propia Imagen, donde especficamente
se considera intromisin ilegtima la revelacin de datos privados de una persona o familia.
Lo que se entiende por espacio ntimo se ha ido perfilando a travs de los criterios que han
ido marcando las leyes y el propio Tribunal Constitucional. El derecho a la intimidad como
derecho a mantener reservado el espacio ms prximo de la vida privada y familiar se ha ido
reformulando en reaccin al avance de las tecnologas de la informacin. El Tribunal
Constitucional lo ha definido como un mbito de vida privada personal y familiar que tiene
que quedar excluido del conocimiento ajeno y de las intromisiones de los dems, excepto
que haya una autorizacin expresa del interesado. Este mbito es, pues, muy amplio, pero
se encuentra el derecho a que no se revelen o difundan datos o hechos de la vida privada y
el derecho a la autodeterminacin informativa (la capacidad de control, dnde estn y de
qu forma son utilizados los datos personales), ambos de importancia en el campo de los
estudios genticos.
Tanto el convenio del Consejo de Europa como la Directiva 46/95/CE han establecido los
criterios para la proteccin de los derechos de los ciudadanos en relacin con sus datos
personales. Tambin establecen condiciones especiales de proteccin a los llamados datos
sensibles (aqullos que estn relacionados con derechos individuales como el derecho a la
libertad ideolgica, a no ser discriminado y a la intimidad, donde se incluyen obviamente los
datos relativos a la salud). Existe consenso internacional en la necesidad de una proteccin
especial de la informacin gentica, por la capacidad de predecir aspectos relacionados con
nuestra salud y la propia vida, aunque haya corrientes crticas respecto a este
excepcionalismo gentico.169-171 Es por ello que se habla del derecho a la intimidad
78
gentica (o derecho de proteccin de la intimidad de la informacin gentica). Las

caractersticas de esta informacin, entre ellas la capacidad de prediccin y el hecho de que
se comparte con los familiares, hace que entren en colisin diferentes derechos: a ser
informado, a la intimidad, a no saber, deber mdico de informar, etc.
La capacidad de la tecnologa actual a travs de la informtica de recoger, almacenar y
analizar gran cantidad de datos, que pueden incluso cruzarse y asociarse, hace que se
tenga que hablar del concepto de privacidad y no restringirlo tan slo al mbito de lo que se
entiende por intimidad. Este mbito ms amplio intenta ser protegido con las normativas
comentadas, en nuestro pas con la Ley Orgnica 15/1999 y con la creacin de la Agencia
de Proteccin de Datos como rgano de control de aplicacin de la Ley.
El derecho a la intimidad gentica se ha definido como el derecho a determinar las
condiciones de acceso a la informacin gentica. Hay que considerar que el elemento
objetivo que pretende proteger es el genoma humano y, por lo tanto, cualquier tejido o
muestra que pueda contenerlo. En la reciente Declaracin de la UNESCO se incluyen
tambin los datos protemicos aparte de las muestras de ADN puras y las muestras
biolgicas humanas. De los datos protemicos pueden inferirse datos genticos y es por
este motivo que se han querido incluir dentro del mbito de proteccin.
En el proceso del asesoramiento gentico y especialmente cuando se cursa un estudio
gentico, aparecen situaciones en las cuales la proteccin de la intimidad gentica supone
dificultades o cambios en la rutina de funcionamiento de los centros mdicos. La primera de
estas situaciones en que se encuentran las unidades donde se atienden a familias con
predisposicin hereditaria a cncer es la propia ubicacin y organizacin de la consulta. La
identificacin del rea especfica de consulta supone una revelacin del motivo de consulta
de las personas que acuden, este aspecto es de difcil resolucin y en la prctica lo que se
intenta es que estos espacios estn en reas y horarios de tranquilidad asistencial para
preservar la intimidad del individuo y de la familia que suele acudir.
Archivo de la informacin clnica
En el proceso de asesoramiento gentico en cncer se recogen todo un conjunto de datos
clnicos del individuo y tambin de otros miembros de la familia, as como un rbol
genealgico familiar completo de, como mnimo, tres generaciones. Toda la informacin
mdica (tipo de cncer, edad de aparicin, etc.) de todos los individuos afectados por la
enfermedad es imprescindible para un correcto asesoramiento tanto en las medidas de
prevencin como en la posible indicacin de un estudio gentico. En la mayora de las
ocasiones las visitas no son a individuos sino que al proceso de asesoramiento acuden
varios familiares. El esquema tradicional de almacenaje de informacin de la historia clnica
no se adapta a estas necesidades. Adems, la historia clnica es por paciente, tanto sea la
manual como las recientemente introducidas historias informatizadas. La utilizacin del
sistema historia clnica/paciente obligara a hacer constar datos de otros miembros de la
familia, algunos de ellos obviamente sanos, y adems dificultara el acceso y la trascripcin
de la informacin puesto que habitualmente son varios los miembros de la familia que se
visitan.
79
La propia informacin de un rbol genealgico completo y extenso con informacin mdica

revela mucha informacin de miembros de la familia que no son evidentemente el caso
historia clnica/paciente. Si, adems, se cursa un estudio gentico, cuando ste se hace
sobre un paciente que ya ha tenido el cncer, esta informacin no aporta sobre el individuo
datos nuevos que no puedan o no consten ya en la historia clnica, pero a la vez revela una
condicin hereditaria de otros miembros de la familia. La situacin es mucho ms compleja
bajo el punto de vista de proteccin de la intimidad gentica cuando las personas que se
hacen el estudio gentico son miembros sanos de la familia. La informacin obtenida no
tendra que ser accesible desde la historia clnica normal, evidentemente se entiende que no
se debe hacer constar el resultado de un individuo en la historia clnica de otro miembro de
la familia. Si consta en la historia clnica normal el resultado de un estudio gentico,
centrndose sobre todo en un individuo sano que se hace un test predictivo, al ser la historia
clnica nica, esta informacin podra ser visualizada por cualquier otro facultativo que por
algn motivo visite al paciente por causas no relacionadas con la enfermedad, en este caso
cncer, cuyo riesgo tiene de desarrollar. Es obvio que la mayora de individuos sanos que
han consentido hacerse un estudio gentico de portadores es porque tienen una actitud
positiva para tomar medidas de prevencin y que algunas de estas medidas forman parte de
la tecnologa mdica (colonoscopia, resonancia magntica) y, por tanto, una vez tengan el
resultado tendrn que acudir a algn mdico para que realice o controle estas medidas y, en
ese momento, se tendr que entregar la informacin.
Para dar respuesta a estos problemas relacionados con la proteccin de la informacin
gentica y tambin, hay que reconocerlo, por una cuestin operativa, en varios pases, como
Holanda y reas del Reino Unido, los servicios de gentica clnica o unidades/clnicas de
cncer familiar/hereditario han creado o trabajan con la historia clnica por familia. Esta
historia, a la que slo tienen acceso los profesionales que intervienen en el proceso de
asesoramiento gentico, contiene toda la informacin necesaria para un correcto
asesoramiento (incluyendo los resultados del estudio gentico) de todos los miembros de la
familia. Una vez evaluada la familia y tambin cuando se obtienen resultados del estudio
gentico, se emiten informes que se entregan individualmente a cada uno de los miembros y
son ellos quienes, con el asesoramiento adecuado, deciden a quin hacen llegar dicha
informacin. Este hecho obliga a tener un archivo paralelo de historias clnicas (en este caso
familiares) al ya existente por paciente en cada centro mdico. La mayora de unidades que
se dedican en Catalua al asesoramiento gentico en cncer han optado por este sistema
de funcionamiento para preservar la informacin relacionada con la prediccin de esta
enfermedad.
Revelacin de informacin gentica a familiares
La informacin que se obtiene de un estudio gentico de predisposicin a cncer tiene, al
igual que otros estudios genticos, implicacin para el resto de familiares. nicamente en
los casos de mutaciones de nueva aparicin esta informacin slo tendr trascendencia
para la descendencia del individuo; esta situacin es relativamente frecuente en la poliposis
colnica y las neurofibromatosis, entre otras. En el resto de casos, como el cncer de
mama/ovario y el de colon hereditario, que son los ms frecuentes, la identificacin de una
80
mutacin en un miembro afectado de la enfermedad indica que la mitad de sus familiares de

primer grado podran tambin haberla heredado.
Para centrar el tema de la informacin a los familiares de un estudio gentico es preciso
distinguir dos situaciones bien diferenciadas y que se suelen olvidar cuando se establece un
debate tico-legal sobre estos tipos de conflictos. Cuando se realiza un estudio gentico hay
que diferenciar el estudio inicial que se hace siempre al paciente que ha tenido el cncer -la
motivacin en prcticamente todos los casos suele ser la utilizacin de la informacin para
orientar las medidas de prevencin a los familiares directos- donde la revelacin de esta
informacin vulnera en menor medida el mbito de la intimidad del individuo, de la otra
situacin bien distinta que es cuando una vez conocida la etiologa hereditaria de la
enfermedad y la mutacin dentro de una familia se plantea la realizacin de un estudio de
portadores a los miembros sanos que tienen tericamente el riesgo. La realizacin de este
estudio de portadores y los resultados que se obtengan son las situaciones en las que se
tienen que extremar las medidas de proteccin al derecho a la intimidad y a la
confidencialidad. Hecho este matiz, en ambos casos hay que priorizar bajo el punto de vista
tico la voluntad del individuo con relacin a quin se debe dar esta informacin ya que es el
individuo quien de forma expresa o tcita elige si quiere darla y a quin.
El dilema se plantea cuando el mdico considera, bajo el punto de vista mdico, necesario o
importante utilizar la informacin para poder estudiar al resto de miembros de la familia y el
paciente se niega a que eso se haga. Bajo el punto de vista legal parece claro que la
responsabilidad directa de la comunicacin de esta informacin incumbe al propio
paciente.166 Pero en la predisposicin hereditaria al cncer cada vez se estn demostrando
ms efectivas las medidas de prevencin en los portadores de mutacin, por tanto ante la
negativa de un paciente a dar dicha informacin, aunque se tiene respuesta legal a la
cuestin, se plantea un dilema tico donde entra en conflicto el derecho a la privacidad del
paciente con el derecho a la salud de otros miembros de la familia (conflicto entre principio
de autonoma frente a principio de beneficencia a terceros). Hay que plantear, pues, que,
una vez afirmado y convencidos de que los datos genticos de estudios de prediccin de
enfermedades como el cncer tienen que ser protegidos de terceros incluyendo a los
familiares que puedan tener inters en ellos, y asumiendo la importancia del derecho de la
persona sobre la utilizacin de su propia informacin gentica, es posible encontrar
restricciones a este derecho en determinadas circunstancias en las que haya una
justificacin adecuada.166,172 De hecho, el propio Convenio de Oviedo prev explcitamente
la posibilidad de estas restricciones. Esta discusin tiene poca relevancia cuando se habla
de predecir enfermedades hereditarias sobre las cuales no existe ninguna posibilidad
preventiva, pues en este caso el no dar informacin a terceros podra tan solo lesionar
intereses del cnyuge en materia de deseo reproductivo y descendencia. Pero en
predisposicin hereditaria a cncer la utilidad de las medidas de prevencin en cada vez
ms situaciones clnicas obliga a los profesionales a plantearse estas cuestiones.
En la prctica pueden evitarse situaciones de conflicto serias si se toman o se tienen en
cuenta las siguientes medidas. La primera es insistir en ofrecer un asesoramiento gentico
de calidad; este proceso contempla dentro de sus protocolos discutir antes de hacerse el
estudio los posibles dilemas tico-legales que puedan surgir. La otra, y muy importante, es
81
fomentar la participacin de la familia en el proceso de asesoramiento y en la toma de

decisiones. Para acabar, es importante plantear dar la opcin en la hoja de consentimiento
de incluir el nombre o nombres de personas a las que se autoriza a dar esta informacin si
el propio paciente no la puede recoger o si se quiere evitar volver a solicitar un nuevo
consentimiento. Este aspecto adquiere ms importancia en el caso de pacientes con cncer
a los cuales se les hace el estudio inicial en una familia, ya que es preciso prever la
posibilidad de defuncin del paciente en espera del resultado del estudio y aclarar cul es su
voluntad, si puede ser de forma explcita, en relacin con la comunicacin de los resultados
de su estudio. Si se tienen presentes estas medidas, no suelen producirse conflictos en el
amplio sentido de la palabra en la prctica diaria. La revelacin o acceso a la informacin
gentica a terceros no familiares, como empresas, compaas de seguros, etc. est
claramente prohibida en el marco legislativo y no ofrece lugar a discusin en nuestro entorno
de trabajo.
Gestin de las muestras para estudios genticos
Cuando, una vez obtenido el consentimiento, se da curso a un estudio gentico, la muestra
que se obtiene pasar por varias manos y en muchos casos por ms de un centro. La
mayora de los centros de referencia slo ofrecen un determinado estudio gentico, cada
centro suele estar especializado en algn campo y para los otros estudios deriva las
muestras a otros centros regionales, estatales y, en alguna ocasin, internacionales. Parte
de la muestra suele quedar almacenada en uno o ms de un banco de muestras. Por las
caractersticas qumicas del ADN, las muestras pueden permanecer durante largo tiempo en
estos bancos y pueden ser reutilizadas en cualquier momento. Las muestras entran en estos
circuitos para finalidades diagnsticas y/o de investigacin. En la prctica habitual, el estudio
gentico se hace sobre ADN obtenido de sangre perifrica (extraccin clsica de sangre),
pero en algunos casos, especialmente cuando el caso ndice de la familia (quien ha tenido el
cncer y sobre quien se tiene que iniciar el estudio) ha muerto, pueden utilizarse muestras
de tejidos que se guardan en los laboratorios de anatoma patolgica, con consentimiento
del cnyuge o hijos. Todo ello da una idea de las dificultades que pueden surgir en todos
estos procesos para poder proteger los derechos antes mencionados. Por este motivo, se
estn haciendo esfuerzos normativos y recomendaciones para regular lo que se podra
llamar habeas genoma.155,166,173 La UNESCO ha aprobado recientemente la Declaracin
Internacional sobre los Datos Genticos Humanos como reflejo de la importancia que se le
da actualmente. Por este motivo, la Comisin Europea ha tratado estos aspectos en sus
ltimas 25 recomendaciones;171 tambin, en el mbito local, el Comit de Biotica de
Catalua ha encargado a un grupo de trabajo de expertos un informe sobre los problemas
ticos en el almacenaje y utilizacin de las muestras.155
Uno de los aspectos que tratan es los sistemas de codificacin de las muestras y datos para
que no puedan ser asociados a personas identificables. Se vuelve a estar ante un trato de
excepcionalismo a los datos genticos. En la mayora de unidades de Catalua que
atienden a personas o familias con predisposicin hereditaria, se utilizan sistemas de
codificacin de las muestras desde el momento de su obtencin. En cambio, estas
precauciones no se toman cuando se cursan otro tipo de estudios ya que se entiende que el
sistema sanitario cumple con las condiciones para proteger la confidencialidad. El sistema
82
que se utiliza en la mayora de ocasiones es el de muestras con datos disociados de una

persona identificable, y muchas veces se utiliza el sistema del doble cdigo (el que genera la
unidad asistencial, que es la depositaria del vnculo con la identificacin, y el que genera el
laboratorio donde se deposita la muestra). Este sistema permite que en el complejo proceso
de las muestras biolgicas para estudios genticos no sea posible la asociacin con una
persona identificable.
La persona que acepta hacerse un estudio gentico de prediccin de enfermedades tiene
que conocer bien con qu finalidad se hace el estudio y debe poder tener acceso a la
informacin y derecho sobre la muestra (a ser retirada, por ejemplo) en todo momento.166,173
Cualquier nuevo estudio que se pueda hacer en el futuro sobre la muestra debe ser
compatible con la finalidad para la que se otorg el consentimiento, en caso contrario hay
que solicitar de nuevo el consentimiento y, si ello no es factible, se necesitar previamente la
aprobacin del comit de tica de la institucin. En el supuesto de que el estudio gentico
sea por motivos de investigacin, el paciente, y probablemente tambin sus familiares, debe
poder expresar si quiere o no conocer los resultados. Cuando se llevan a cabo estudios slo
para investigacin pueden realizarse disociaciones irreversibles o anonimizaciones, o sea,
son muestras y datos que no pueden asociarse a una persona identificable por haberse
destruido los nexos con toda informacin que identifique quin suministr la muestra. Una
vez se ha producido la anonimizacin, se entiende que el individuo pierde sus derechos
sobre la muestra. No obstante, como se ha visto antes en el marco jurdico, se recomienda
que los estudios sobre muestras anonimizadas tambin tengan un control por los comits de
tica. La cuestin que se plantea es si la persona que da o dio la muestra debe ser
informada o debe dar consentimiento para la anonimizacin de la misma.
Otro situacin que genera debate biotico es la utilizacin de material biolgico que se
encuentra en los centros hospitalarios y que se ha obtenido sin consentimiento expreso para
hacer estudios genticos; la mayor parte de estas muestras se obtienen en las
intervenciones quirrgicas. En los casos de estudios genticos para diagnstico de
predisposicin hereditaria a cncer se recurre a este material slo en caso de defuncin del
paciente y con consentimiento del familiar ms prximo en el contexto de un asesoramiento
adecuado. Sin embargo, el marco jurdico de estas actuaciones no est claro, y an lo est
menos la utilizacin de estas muestras para estudios genticos sin consentimiento para
usos de investigacin, aunque se disocien los datos. En la Recomendacin 24, la Comisin
Europea dice que los estados tienen que tomar medidas para promover el derecho de
acceso a muestras y datos de difuntos en caso de inters primordial para sus parientes
consanguneos, y tambin para permitir el uso de muestras annimas o anonimizadas de
difuntos con finalidades pedaggicas, de investigacin gentica y de desarrollo de nuevos
tests genticos.
Conflicto tico y legal en relacin con el derecho a no saber

La aplicacin del derecho a no saber se puede dar y se da en tres situaciones diferentes en
el trascurso del asesoramiento gentico. La primera es cuando al comienzo del proceso se
plantea la necesidad de informar del riesgo de contraer la enfermedad (antes de hacer el
estudio gentico) a un individuo que no percibe que haya una condicin hereditaria en la
83
familia o bien la percibe pero no la quiere afrontar. En esta fase el mdico tiene el deber de
informar de la posibilidad de que pueda recibir un asesoramiento y cuando menos unas
recomendaciones en medidas de prevencin, especialmente en aquellos sndromes en que
stas han demostrado ser efectivas. Lo que no se puede hacer es imponer o coaccionar
para que inicie el proceso de asesoramiento, por este motivo el funcionamiento de las
unidades asistenciales y los flujos entre niveles del sistema sanitario tienen que permitir esta
voluntariedad. Cuando los antecedentes familiares son claros y hay percepcin del riesgo, el
individuo que invoca el derecho a no saber parte de un presupuesto que consiste en que ya
sabe. Si por la condicin hereditaria que hay en la familia existe tratamiento o manera de
paliar o prevenir, es ms importante informar al individuo, ya que si no se habla se podra
cometer la injusticia en los individuos que desconocen que haya posibilidades teraputicas o
preventivas por la condicin familiar que de hecho ya conocen.
La discusin tico-filosfica est ms abierta cuando la condicin hereditaria es una
enfermedad grave, irreversible y sin tratamiento. Este caso no se suele dar en el campo del
cncer hereditario. El obligar a recibir informacin en estas circunstancias sera incompatible
con el derecho a proteger la esfera privada de las personas. Pero, por otra parte, el no
hacerlo puede tambin lesionar el principio de autonoma del individuo al no poder planificar
su vida adecuadamente en funcin de sus expectativas personales. En el campo del cncer
hereditario, en los sndromes en que haya posibilidades teraputicas o preventivas, hacer
llegar una informacin preliminar desde a
l atencin primaria y ofrecer la posibilidad, de
manera voluntaria, de un asesoramiento gentico adecuado y no directivo, parece una
actitud adecuada. Una postura del sistema sanitario hacia el extremo de tratar como un valor
absoluto el derecho a no saber podra crear situaciones injustas vulnerando el derecho a ser
informado. Ambos derechos es preciso tratarlos como no absolutos ni ilimitados.
Una vez iniciado el proceso de asesoramiento gentico, especialmente a los miembros de
las familias a los que se plantea (o se plantean ellos mismos) un estudio de portadores
-saber si han heredado una mutacin ya conocida dentro de la familia-, el derecho a no
saber tiene que estar presente en todo el proceso de asesoramiento y debe ser una de las
prioridades. Precisamente el asesoramiento incluye aquella informacin necesaria para el
individuo para tomar la decisin de hacerse o no el test gentico. El conflicto tico-legal
aparece cuando desde la perspectiva del profesional sanitario que conoce y trata a la familia
se produce una colisin de deberes. Esta colisin de deberes es ms probable que
aparezca cuando la enfermedad gentica tiene tratamiento o posibilidades preventivas
reales. Un ejemplo puede ser cuando un individuo que es el caso ndice de la familia y que
ha sido el primero a quien se le ha practicado el estudio gentico, despus de haber dado el
consentimiento para hacrselo, rechaza conocer el resultado. El mdico conoce el resultado
y sabe la importancia que puede tener para la salud de sus familiares. En este caso de
colisin de deberes (proteger la confidencialidad frente al deber de preservar la salud de un
tercero), el mdico tendr que ponderar la relevancia de las dos opciones de decisin. En
estos casos ayudar a decidir el grado de afectacin sobre la salud de terceros que puede
conllevar el no dar esta informacin. Si se informa a los familiares se producir una
revelacin involuntaria o indirecta del resultado del paciente que no lo quiere saber. El
Convenio de Oviedo recoge de forma explcita la obligacin de respetar el derecho a no ser
informado, pero como ya se ha visto en otros conflictos relacionados, se admite la
84
posibilidad de establecer lmites a este derecho (se entiende tanto en inters del propio
paciente como de la necesidad a terceros), de hecho se admite como restricciones la
proteccin de la salud pblica o la proteccin de los derechos y libertades de las dems
personas. As, la propia ley de autonoma del paciente contempla este tipo de lmites como
restriccin al derecho de no ser informado. En resumen, el derecho a no saber tiene que
estar presente y ser parte central del proceso de asesoramiento, pero no debe entenderse
como un derecho absoluto si entra en colisin con otros derechos o deberes.166
Estudios genticos de cncer hereditario en menores de edad

La realizacin de un estudio gentico en nios y adolescentes en situacin de riesgo est
indicada en aquellos casos en que la enfermedad pueda presentarse en estas edades y
cuando existan medidas de reduccin del riesgo efectivas, es decir, cuando el resultado del
estudio gentico influya en el manejo clnico del menor.
En la mayor parte de los sndromes de predisposicin hereditaria a cncer, y sobre todo en
los ms frecuentes, las medidas teraputicas o de prevencin no se inician hasta la edad
adulta (ms de 20-25 aos) y, por tanto, no se promueven e incluso se desaconsejan los
estudios en menores de edad ya que la informacin obtenida en aquel momento no aporta
ningn beneficio y puede crear daos a la persona y cambios en la dinmica familiar. Tal y
como se ha comentado al revisar los principios de la biotica, en estas situaciones se debe
hacer prevalecer el principio de no maleficencia por encima del de autonoma del padre o
tutor responsable.159,162,163 En el proceso de asesoramiento gentico, no se limita el acceso a
las visitas informativas a los menores si los padres as lo quieren o ellos lo manifiestan. En
algunos sndromes, como la poliposis colnica familiar, s que se plantea la realizacin del
estudio gentico a partir de los 10-12 aos. En este sndrome, la utilidad del estudio
gentico es clara y prcticamente indiscutible puesto que en los portadores la enfermedad
se desarrolla en el 100% de los casos y las medidas teraputicas y preventivas son
efectivas aplicadas a edades precoces. Por este motivo, el asesoramiento gentico a estas
familias debe tener presente la implicacin de los menores con riesgo y suele solicitarse el
apoyo de psiclogos especializados. Las recomendaciones internacionales son escuchar y
dialogar con los menores intentando no coaccionar ni por parte de los profesionales
sanitarios ni por parte de los padres. El conflicto se produce en caso de negativa del nio y
consentimiento de los padres. En estos casos, es recomendable repetir ms adelante el
asesoramiento con apoyo psicolgico y no presionar al nio. De hecho, en estos casos de
negativa es ms importante trabajar la adherencia a las medidas preventivas que el hecho
de hacerse o no el estudio gentico.
Libertad reproductiva y utilizacin de la informacin gentica

El cncer hereditario tiene unas caractersticas que lo diferencian de otras condiciones
hereditarias, las ms importantes son la variabilidad en la probabilidad de desarrollar la
enfermedad, la incertidumbre de edad de aparicin que puede ser muy tarda en la vida y la
existencia de tratamientos efectivos. En la prctica clnica y despus de unos aos de haber
comenzado a hacer diagnsticos genticos, empieza a haber parejas en que uno de los dos
es portador de una mutacin que predispone a cncer y que se plantean la realizacin de
85
diagnstico prenatal. Ni en la propia experiencia ni en la revisin de literatura mdica

espaola se han llegado a llevar a cabo estas tcnicas, pero el inters creciente hace muy
probable que se planteen en un futuro prximo. Lo que si est pasando es que la
informacin de ser portador condiciona el deseo reproductivo de algunas parejas: no tener
ms hijos, no tener por principio. Por este motivo, es muy importante prever y discutir sobre
estos aspectos durante el asesoramiento gentico en individuos en edad reproductiva.
Si se analiza la cuestin desde una perspectiva tico-filosfica, es preciso que se haga
alrededor del concepto de libertad reproductiva y de los efectos sociales. Hasta qu punto
el Estado tiene que intervenir o no? Por una parte, al Estado puede interesarle la prevencin
de enfermedades hereditarias (por los costes sociales que pueden conllevar,...) y se podra
plantear la interferencia en la libertad reproductiva de las parejas. En el campo del cncer
hereditario no se prev, por las caractersticas de la enfermedad, que eso pase. En
cualquier caso, los esfuerzos sociales para prevenir enfermedades de transmisin gentica
no tienen por qu estar necesariamente en conflicto con la libertad reproductiva, ya que es
de esperar que los padres tengan siempre inters en el bienestar de sus posibles hijos y
utilicen voluntariamente esta informacin.
De alguna manera se est en una transicin hacia la aceptacin de evitar enfermedades o
alteraciones del concepto de salud que hasta hace unos aos eran atribuidas al azar o
lotera de la vida, como puede ser el caso de la enfermedad de Alzheimer y, en parte, el
cncer. Bajo el punto de vista de justicia social, se podra interpretar como una injusticia que
un individuo futuro que sufriese alguna de estas condiciones no se hubiese prevenido por
falta de informacin o acceso a asesoramiento gentico de sus progenitores.166 Lo que hay
al final de esta idea es que segn aumenten nuestras capacidades de actuacin en materia
gentica para prevenir o tratar enfermedades, el territorio de lo que es natural se ir
desplazando al mbito de lo que es social y este nuevo territorio, que ir surgiendo, ser
colonizado por las ideas de justicia.174
En el anlisis jurdico de esta cuestin, la libertad de reproduccin se puede entender como
un derecho integrado dentro de otros derechos que ampara la Constitucin Espaola, entre
otros: libertad, dignidad, libre desarrollo de la personalidad, intimidad, derecho a fundar una
familia, etc.166 El Convenio de Oviedo admite las posibilidades de diagnstico gentico,
siempre en el marco de un asesoramiento gentico adecuado, en las fases preconceptiva,
preimplantatoria, prenatal y postnatal. La propia Ley de Reproduccin Asistida (35/1988),
actualmente en proceso de reforma, admite que las tcnicas puedan ser utilizadas para
prevencin de enfermedades de origen gentico o hereditario.
Consejo gentico y consentimiento informado para estudio gentico

Propuesta de elementos a incluir en el proceso de consentimiento informado
Haberse obtenido en el contexto de un proceso de asesoramiento gentico en un mbito
mdico y por profesionales con formacin especfica.
El asesoramiento tiene que ser no directivo y se debe hacer con una dedicacin de
tiempo adecuada y en espacios adecuados.
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Prever y comentar los posibles problemas ticos, legales y sociales antes de realizar la
prueba.
El recurso a este servicio asistencial debe ser libre y no impuesto, a pesar de que se
debe tener presente el derecho a ser informado de la disponibilidad del servicio.
En todo momento se debe respetar el derecho a no saber.
Fomentar la participacin de la familia y el abordaje compartido en la toma de
decisiones. Pero ha de ser prioritario el respeto a las decisiones autnomas de la
persona que se somete al estudio gentico.
La estructura asistencial y la gestin de las muestras tiene que asegurar una correcta
preservacin de la intimidad del individuo y de sus familiares, y debe tener las medidas
de proteccin de la confidencialidad de los datos que se obtengan.
El consentimiento debe ser libre y voluntario, y por escrito.
El individuo al que se le realiza el estudio debe tener copia de la hoja de informacin y
de la del consentimiento.
Los elementos que se tienen que discutir verbalmente y que tambin se tendran que reflejar
entre la hoja de informacin y la de consentimiento, son los siguientes:
Nombre del facultativo y/o investigador responsable y manera de ponerse en contacto con l.
La finalidad con la que se toma la muestra, especificando que es para un anlisis del ADN y para qu
condicin o enfermedad se quiere hacer el anlisis.
La informacin que se espera obtener y los beneficios esperados para el individuo o la sociedad.
Los posibles resultados del estudio gentico y sus implicaciones , aportndose informacin en caso de
resultado positivo, negativo o indeterminado.
Especificar si es para diagnstico o slo de investigacin. Si es para diagnstico, es preciso aadir si la
muestra quedar almacenada en un banco de ADN o muestras biolgicas.
Informacin sobre los usos de la muestra y de los datos obtenidos, garantizando el cumplimiento de las
finalidades para las que se da la muestra.
Sistemas de proteccin de los datos personales y asociados que se utilizarn (codificacin, doble
codificacin) y si se anonimizarn (en algunos casos de investigacin).
Posibilidad de solicitar informacin sobre los resultados en curso del estudio diagnstico o de la
investigacin.
El derecho a que la muestra sea eliminada o anonimizada, y a retirar el consentimiento sin detrimento de su
asistencia.
Derecho a no autorizar otros estudios no relacionados con la finalidad que se propone y que, si se da el caso
de plantear nuevos estudios, se informar y/o se pedir la aprobacin del comit de tica de la institucin.
Mecanismos de proteccin de la confidencialidad que se utilizan.
Descripcin de las implicaciones para los familiares de los datos que se obtengan.
Solicitud de autorizacin para comunicacin de resultados a parientes consanguneos o de hecho, los cuales
puedan tener inters en los datos obtenidos en el caso de que el paciente no pueda recoger los resultados.
En caso de estudios genticos slo enfocados a la investigacin, solicitar si el paciente quiere o no ser
informado de los resultados y que, en todo caso, la decisin es revisable por parte de quien otorga el
consentimiento.
Identificar las instalaciones o institucin donde se realizar el estudio y en las que se almacenar la muestra.
Recordar que el comit de tica de la institucin velar por el cumplimiento de sus derechos y del uso que
se haga de las muestras o de los datos.
Para los estudios de investigacin hay que recordar que no existen beneficios econmicos para el paciente.
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ASPECTOS ORGANIZATIVOS
La atencin asistencial en el cncer familiar y hereditario tendra que estar estructurada en
tres niveles de atencin sanitaria: las unidades de referencia especializadas en cncer
hereditario, denominadas habitualmente unidades de consejo gentico en cncer; las
unidades hospitalarias de cncer familiar y la atencin primaria. Cualquiera de estos niveles
ha de trabajar sobre la base de guas de prctica clnica y disponer de mecanismos de
control de calidad.
El eje vertebrador tiene que estar constituido por los puntos siguientes:
Definir los criterios de actuacin segn nivel asistencial.

Disponer de guas de prctica clnica y protocolos ms especficos de actuacin
comunes y consensuados.
Garantizar la continuidad asistencial.
Definir unos indicadores de calidad para la evaluacin de los resultados asistenciales y
los resultados organizativos.
Unidad de referencia especializada en cncer hereditario

Son unidades especializadas para la atencin principalmente de pacientes de alto riesgo de
sndromes hereditarios de cncer (incluidos los poco frecuentes y de manejo complejo),
donde se realiza la actividad de consejo gentico. Han de dar cobertura a un amplio territorio
de poblacin, y actan como unidad de referencia para la atencin primaria y especializada.
Estas unidades cuentan con personal propio con formacin y experiencia en sndromes
hereditarios de cncer, y el trabajo se realiza en un contexto multidisciplinario que incluye
ayuda psicosocial.
Funciones
Consejo gentico a individuos con sospecha de predisposicin hereditaria al cncer.

Atencin a individuos de alto riesgo y sndromes de cncer familiar poco frecuentes.
Monitorizacin y evaluacin de los resultados.
Coordinacin con el resto de unidades y profesionales implicados en el manejo de
pacientes de alto riesgo.
Participacin en investigacin (epidemiolgica, clnica y bsica).
Formacin de otros profesionales.
Elaboracin de trpticos y folletos informativos dirigidos a los pacientes y familiares en
lenguaje comprensible y de carcter didctico.
Otras funciones
Elaboracin de los protocolos de actuacin en individuos con sndrome de cncer
familiar y hereditario. Estos protocolos han de ser elaborados con la participacin de
otros profesionales de diferentes mbitos asistenciales implicados en el manejo de las
personas con predisposicin hereditaria al cncer. Los protocolos de actuacin han de
88
ser nicos, consensuados y han de ser conocidos por los profesionales, contemplando
aspectos relacionados con la estimacin del riesgo, la informacin, el diagnstico, las
medidas preventivas y la reduccin del riesgo.
Definicin de los indicadores de evaluacin de los resultados en los diferentes sndromes
de cncer familiar y hereditario.
Definicin de criterios y circuitos de derivacin para la atencin de los pacientes y
familiares en el nivel asistencial ms adecuado en funcin del riesgo.
Definicin de los circuitos de informacin y consulta entre los profesionales en los
diferentes niveles asistenciales.
Coordinacin entre s de las diferentes unidades de referencia de cncer hereditario para
la evaluacin de las estrategias en sndromes poco frecuentes y para la puesta en
comn de estudios de investigacin.
Apoyo a las actividades de formacin continuada en gentica y cncer, y en sndromes
de cncer hereditario dirigidas a los profesionales sanitarios.
Desarrollo y coordinacin de las iniciativas de educacin sanitaria dirigidas a la poblacin
general.
Unidad hospitalaria de cncer familiar

As como la atencin primaria ha de ser el punto de referencia para la informacin sobre el
cncer hereditario y la atencin a los individuos de bajo riesgo, los hospitales, especialmente
aqullos que diagnostican y tratan a pacientes con cncer, han de ser el punto de referencia
para la deteccin de pacientes con riesgo de cncer hereditario y han de poder ofrecer
informacin y atencin a individuos y familiares de riesgo moderado.
Funciones
Deteccin de individuos con sospecha de sndrome de cncer hereditario o agregacin
familiar y estimacin del riesgo.
Atencin a individuos y familiares con riesgo moderado.
Derivacin de individuos de alto riesgo a las unidades de referencia de cncer
hereditario.
Coordinacin con la atencin primaria y las unidades de referencia de cncer hereditario
para facilitar la informacin y la consulta entre estos niveles.
Requisitos y otras funciones
Disponer de un profesional de referencia en la predisposicin hereditaria al cncer,
dentro de la estructura multidisciplinaria de atencin al paciente oncolgico, que facilite a
la vez la coordinacin con la atencin primaria y las unidades de referencia de cncer
hereditario.
Conocer los criterios de riesgo y la metodologa para la evaluacin del riesgo.
Disponer de protocolos de actuacin para el manejo de individuos de riesgo.
Disponer de criterios y circuitos de derivacin de individuos de alto riesgo.
Participar en la elaboracin y consenso de los protocolos de actuacin y derivacin del
cncer familiar y hereditario.
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Disponer de informacin escrita de educacin sanitaria que facilite la comprensin

individual y la comunicacin de la informacin con los familiares sobre los aspectos
relacionados con el riesgo familiar y con los factores de riesgo ambiental.
Formacin continuada de los profesionales, contemplando los aspectos genticos del
cncer, la evaluacin del riesgo, as como las habilidades y tcnicas de comunicacin.
La atencin primaria
La atencin primaria constituye la puerta de entrada de la poblacin al sistema sanitario. As,
la mayora de individuos ante la inquietud de saber si presentan una predisposicin
hereditaria al cncer, consultan inicialmente a los profesionales de su centro de salud.
La historia clnica del paciente de atencin primaria recoger la informacin sobre los
antecedentes personales y familiares de cncer (como mnimo de primer y segundo grado).
Se recoger informacin sobre la edad de diagnstico de cncer, el tipo de tumor y la
presencia de mltiples cnceres, incluidos los cnceres bilaterales y se informar al
individuo de que, en caso de que se modifique su historia familiar en relacin con los
criterios anteriormente referidos, sera conveniente que lo comunicara a su mdico. Una
historia clnica completa facilita la valoracin del riesgo y la atencin del paciente en el nivel
asistencial ms adecuado.
Funciones
Dar respuesta (informacin) a las cuestiones generales sobre cncer hereditario que el
paciente pueda plantear.
Reconocer a aquellos pacientes que presentan un riesgo superior al poblacional.
Derivar los pacientes de riesgo al nivel asistencial adecuado.
Seguimiento de los individuos que cumplan criterios de bajo riesgo.
Requisitos y otras funciones
Conocer los criterios de riesgo de cncer hereditario.
Disponer de protocolos de actuacin para el manejo de los pacientes de bajo riesgo.
Conocer los criterios y los circuitos de derivacin para los pacientes de riesgo moderado
y alto.
Coordinarse con las unidades hospitalarias de cncer familiar y las unidades de
referencia de cncer hereditario para facilitar la informacin y la consulta entre stas.
Participar en la elaboracin y consenso de los protocolos de actuacin ante la sospecha
de predisposicin al cncer hereditario.
Participar en la elaboracin y consenso de los criterios y circuitos para la derivacin de
los pacientes, en funcin del riesgo, al nivel asistencial idneo en cada caso.
Disponer de informacin escrita de educacin sanitaria que facilite la comprensin
individual y la comunicacin de la informacin con los familiares sobre los aspectos
relacionados con el riesgo familiar, as como con los factores de riesgo ambientales.
90
Formacin continuada de los profesionales de la atencin primaria, contemplando los

aspectos genticos del cncer, la evaluacin del riesgo y las habilidades y tcnicas de
comunicacin.
Niveles asistenciales en cncer hereditario y sus funciones
UNIDAD DE CONSEJO GENTICO (UCG)
Consejo gentico a individuos con sospecha de predisposicin
hereditaria al cncer
Atencin a pacientes de alto riesgo y sndromes de cncer
familiar poco frecuentes
Monitorizacin y evaluacin de resultados
Formacin a otros profesionales
Elaboracin de protocolos de actuacin, comunes y
consensuados con los otros mbitos asistenciales, para los
profesionales
Elaboracin de folletos informativos dirigidos a pacientes y
familiares as como a poblacin general
Definicin de criterios y circuitos de derivacin
UCG
UHCF
UHCF
UHCF
AP AP AP AP AP AP AP AP AP
UNIDAD HOSPITALARIA DE CNCER FAMILIAR (UCHF)

Deteccin y estimacin de riesgo de pacientes con sospecha de
cncer hereditario o agregacin familiar
Derivacin de pacientes de alto riesgo a las unidades de consejo
gentico
Atencin a individuos y familiares de riesgo moderado
Participacin en la realizacin de protocolos de actuacin para
profesionales y de folletos informativos dirigidos a pacientes
ATENCIN PRIMARIA (AP)

Informacin a poblacin general sobre cuestiones generales
sobre el cncer hereditario
Deteccin de pacientes con riesgo superior al poblacional y su
derivacin al nivel asistencial correspondiente
Seguimiento de individuos de bajo riesgo
Participacin en la realizacin de protocolos de actuacin para
profesionales y de folletos informativos dirigidos a pacientes
La forma organizativa presentada corresponde a una estructura ideal diseada por los
especialistas de este campo. Actualmente, la atencin asistencial en el cncer familiar y
hereditario se est realizando fundamentalmente en las unidades de referencia de cncer
hereditario. Son necesarios recursos y programas de formacin especializada para los
profesionales de la atencin primaria y hospitalaria para que puedan desarrollar las
funciones requeridas.
Estructura y recursos en las unidades de referencia de cncer hereditario

Las unidades de referencia especializadas en cncer hereditario tienen que contar con un
equipo propio de profesionales mdicos y de enfermera. Aquellas unidades que por las
funciones que realicen de actividad y dedicacin (por ejemplo, ser unidad de referencia de
una amplia rea de poblacin, realizar actividades de coordinacin y de formacin, o
desarrollar proyectos de investigacin) dispondrn de personal con dedicacin completa y
apoyo estadstico y administrativo necesario.
91
Dada la dimensin de los diferentes aspectos que integran la atencin al paciente de alto
riesgo, desde la valoracin del riesgo y el diagnstico hasta el seguimiento de la situacin de
predisposicin, se requiere un abordaje de carcter multidisciplinario con profesionales que
tengan formacin y experiencia en cncer hereditario.
El personal mdico realizar la estimacin del riesgo, la elaboracin del plan de cribado y de
seguimiento individualizado, la indicacin del diagnstico molecular, la informacin previa y
posterior a la realizacin del estudio gentico, as como aquellas otras funciones y
actuaciones que competan a las unidades de referencia de cncer hereditario. Llevan a
trmino las tareas de educacin sanitaria en lo que se refiere a las medidas de prevencin y
cribado. Realizan el seguimiento de la adherencia a las recomendaciones de prevencin y
cribado. El personal de enfermera deber participar activamente en el proceso de consejo
gentico.
Las unidades de referencia de cncer hereditario deben tener garantizada la realizacin de
estudios genticos, sin ser imprescindible que el laboratorio est situado fsicamente en el
mismo centro, aunque se ha de trabajar en estrecha colaboracin bidireccional con el
laboratorio para el asesoramiento y la interpretacin de resultados, su aplicacin clnica y la
realizacin de otros estudios o proyectos de investigacin. Los laboratorios que realicen los
estudios genticos han de formar parte del equipo multidisciplinario, siendo tambin funcin
del laboratorio el almacenaje de las muestras para los estudios genticos, los bloques o
piezas tumorales y el banco de ADN. Los laboratorios han de realizar los controles de
calidad preceptivos.
Ha de garantizarse la atencin psicolgica, incluso psiquitrica, de los individuos atendidos
en una unidad de referencia de cncer hereditario. El especialista en psicooncologa ha de
formar parte del equipo multidisciplinario realizando la evaluacin psicolgica de los
individuos derivados. Los miembros del equipo de profesionales de la unidad han de poder
identificar a los individuos que requieren derivacin al psicoonclogo.
Las unidades especializadas en cncer hereditario tienen que contar con un sistema de
proteccin de datos que garantice la confidencialidad de la documentacin clnica y la
informacin gentica. Tambin, tienen que disponer de un sistema de gestin que garantice
el correcto registro, procesamiento y almacenaje de las muestras para estudio gentico.
Actualmente, la evidencia disponible sobre la eficiencia y aceptabilidad de la provisin de
servicios en sndrome de cncer hereditario y familiar es muy limitada. Es por ello que se
considera un requisito imprescindible que los centros dispongan de un sistema de recogida
de informacin para la evaluacin continuada de los protocolos de actuacin utilizados. Esta
evaluacin se debe hacer a partir de la puesta en comn de los datos de todos los centros a
fin de poder dar respuesta a preguntas que desde un nico centro difcilmente se podran
contestar.
La accesibilidad a pruebas de deteccin y diagnstico precoz, tratamientos profilcticos y
participacin en ensayos de quimioprevencin tienen que estar garantizados.
92
Estructura fsica
Habitualmente, la mayor parte de los individuos atendidos en una unidad especializada de
cncer hereditario son individuos sanos o bien personas que han desarrollado un cncer,
pero que habitualmente cuando acuden a la visita no tienen la enfermedad en fase activa y,
por tanto, es preferible realizar las visitas en un entorno diferente al de los espacios
destinados a las consultas mdicas de enfermos. Es preferible disponer de un ambiente
menos medicalizado, en un entorno que permita preservar la privacidad y la intimidad. El
ambiente tiene que facilitar la comunicacin y favorecer el dilogo. Se trata de visitas
complejas que requieren tiempo y unas condiciones ambientales adecuadas.
Hay que disponer de espacios para la consulta, para la exploracin y para la recogida de
muestras para estudios genticos. Es necesario disponer de espacio suficiente para poder
atender a diferentes miembros de la misma familia. En la sala de espera es preferible que no
haya ms de una familia. Las visitas de consejo gentico son largas y pueden durar hasta
dos horas.
Formacin de los profesionales
Se recomienda que el equipo est formado por especialistas en alguna de las reas de
manejo del paciente, en especial en cncer y gentica, con formacin especfica en
sndromes de cncer hereditario y en consejo gentico. Asimismo, es aconsejable que
cuenten con habilidades y tcnicas de comunicacin, conocimientos de educacin sanitaria
y estn familiarizados con las estrategias de prevencin y cribado de cncer.
Es preciso hacer un esfuerzo en este mbito para identificar cules son los conocimientos
actuales y cules son las necesidades formativas de los profesionales.
93
ANEXOS
1. Recursos en Internet sobre el diagnstico gentico
International Society for Gastrointestinal Hereditary Tumours (InSiGHT)
(http://www.insight-group.org)
Clinical Molecular Genetics Society (CMGS) es la sociedad inglesa de gentica molecular
aplicada en la clnica donde se pueden encontrar guas para el diagnstico molecular de
diferentes enfermedades hereditarias.
(http://www.cmgs.org)
European Molecular Genetics Quality Network (EMQN) es una organizacin sin nimo de
lucro que promueve la calidad en los diagnsticos de gentica molecular a travs de
asesora de calidad externa, la organizacin de reuniones de buena prctica y la publicacin
de guas.
(http://www.emqn.org/emqn.php)
GeneTests es un recurso de informacin sobre gentica mdica para profesionales que
contiene informacin especfica para cada enfermedad gentica.
(http://www.genetests.org)
Orphanet es un servidor de informacin sobre enfermedades raras y medicamentos
hurfanos de libre acceso. El objetivo de ORPHANET es contribuir a la mejora del manejo y
el tratamiento de las enfermedades raras, sean de origen gentico, autoinmune o infeccioso,
neoplasias infrecuentes o enfermedades sin diagnstico preciso.
(http://www.orpha.net)
European Directory of DNA Diagnostic Laboratories (EDDNAL) procura diseminar
informacin entre los profesionales de la gentica mdica sobre la disponibilidad de
servicios de diagnstico de ADN en Europa para enfermedades genticas raras.
(http://www.eddnal.com)
Asociacin Espaola de Gentica Humana (AEGH) contiene un listado de los centros y
las patologas hereditarias analizadas en Espaa.
(http://www.aegh.org)
Sociedad Espaola de Oncologa Mdica
Existe un grupo de trabajo dentro de esta sociedad cientfica especficamente dedicado al
cncer familiar y hereditario y distinta informacin para pacientes.
(http://www.seom.org/seomcms/index.php)
94
2. Aspectos cualitativos de los informes de laboratorio

Informe de laboratorio en el cncer hereditario.
La introduccin y difusin progresiva de pruebas genticas comparte elementos de calidad
en su realizacin y existen distintas iniciativas coordinadas en el mbito europeo que
persiguen esta finalidad, en especial en cuanto a estndares de los laboratorios.175
En el informe ha de hacerse constar como mnimo los datos de identificacin del individuo,
el tipo de muestra biolgica analizada, los genes analizados y las tcnicas utilizadas.
Se han de describir las mutaciones y variantes segn la nomenclatura internacional. No
hace falta informar de los polimorfismos.
Se ha de hacer constar el carcter patolgico y asociado al aumento de riesgo de padecer la
enfermedad o bien el significado biolgico desconocido.
Si no se ha detectado ninguna alteracin, se ha de hacer constar que no se puede descartar
la presencia de una mutacin en los genes estudiados ni la predisposicin hereditaria a
desarrollar la enfermedad.
En los casos en los que se ha identificado una mutacin claramente patognica, se puede
ofrecer el estudio directo predictivo a todos los familiares de riesgo.
En los casos en los que se desconoce el significado de la variante gentica detectada, no se
puede ofrecer el estudio predictivo y se requerir que los genetistas y clnicos valoren los
posibles estudios posteriores y las recomendaciones clnicas.
Laboratorio.................
Paciente
Nombre (identificacin)
Motivo de consulta o derivacin
Muestra
-tipo de muestra
-fecha de llegada de la muestra
-fecha de emisin del resultado / informe
Metodologa de anlisis gentico
Resultados
-gen estudiado
-resultados del anlisis gentico (nomenclatura normalizada)
-interpretacin biolgica (de los resultados del estudio gentico)
-interpretacin clnica (de los resultados del estudio gentico)
-otras opciones o recomendaciones
Firmas autorizadas
95
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111
GLOSARIO 176,177
Adenoma: tumor originado en las clulas del epitelio glandular y de caractersticas benignas.
Alelo: cada una de las diferentes formas o estados presentes en un sitio polimrfico, pudiendo
diferentes alelos y su combinacin dar a lugar a diferentes genotipos.
Agregacin familiar: tendencia de una enfermedad a presentarse de forma agrupada en familias, lo
cual suele considerarse como la existencia de un mecanismo de etiologa gentica o por factores
ambientales compartidos por los miembros de la familia o ambas cosas.
Anastomosis (ileorectal): trmino quirrgico referido a la conexin artificial (puede ser natural) entre
dos vasos o dos porciones de un tejido.
Brazo corto (cromosoma): los cromosomas, indistintamente de su tamao, presentan dos brazos
cortos y dos brazos largos.
Caso ndice: o probando, se denomina al primer individuo en mostrar una enfermedad gentica en
una familia.
Codn: cada uno de los 64 diferentes tripletes de nucletidos del ADN que, al transcribirse a ARN,
codificarn para un aminocido en una protena.
Colectoma: cualquiera de las diferentes tcnicas quirrgicas de extirpacin de parte del intestino
grueso o colon.
Deleciones: prdida de material gentico de un cromosoma.
Endogamia: apareamiento y reproduccin entre individuos de un mismo clan.
Ensayo clnico aleatorizado: o ensayo clnico comparativo, es un tipo de ensayo clnico donde el
procedimiento a evaluar se compara con un grupo control concurrente (estndar o placebo), siendo la
asignacin a cada grupo aleatoria.
Estudio de casos y controles: estudio en el que se seleccionan a los individuos con una
determinada enfermedad y se comparan con controles (apareados por una serie de caractersticas
como edad y sexo) respecto a la exposicin previa de posibles factores de riesgo asociados a la
enfermedad.
Estudio cuasi -experimental: ensayo que se realiza en comunidades, evaluando el resultado en el
total de la poblacin.
Estudio prospectivo (controlados): en sentido amplio, se considera sinnimo de estudio de cohorte
ya que partiendo de una determinada exposicin, se observa la aparicin de una enfermedad en el
futuro.
Exn: cada uno de los segmentos de un gen que son transcritos y cuya transcripcin es empalmada
entre ellos para formar el ARN mensajero.
Familiar de primer grado: familiares ms prximos, padre, madre y hermanos o hermanas.
Familiar de segundo grado: abuelos, abuelas, nietos, nietas, tos, tas, sobrinos, sobrinas,
hermanastros o hermanastras.
Familiar de tercer grado: bisabuelos, bisabuelas, bisnietos, bisnietas, tas o tos abuelos, primos
hermanos o hermanas, bisobrinos, bisobrinas.
Fenotipo: trazos o caractersticas de un organismo, independientemente de si stos resultan del
genotipo o del ambiente o de la interaccin entre ambos.
Gen: unidad de la herencia que ocupa una posicin determinada (locus) y est constituida por una
secuencia de ADN que codifica un ARN funcional.
112
Genotipo: la constitucin gentica de un organismo, la cual es modulada por el ambiente antes de

ser expresada como fenotipo.
Gemelos monocigotos: hermanos gemelos que provienen de un solo cigoto.
Haplotipo: grupo de alelos que se encuentran en la vecindad de un locus en un cromosoma y que
son heredados de un progenitor.
Herencia autosmica dominante: tipo de herencia en que una copia de un gen anormal es
suficiente para dar lugar a la enfermedad, lo que supone un riesgo en la descendencia del 50%. Si la
penetrancia es completa, el gen anormal es heredado de un progenitor que presenta la enfermedad y
en cada generacin de la familia hay miembros con la enfermedad.
Herencia autosmica recesiva: tipo de herencia en que deben estar presentes dos copias del gen
anormal para que el individuo presente la enfermedad, lo que supone un riesgo en la descendencia
del 25%. Cada progenitor contribuye con una de las copias anormales.
Inserciones: mutacin a la que se aaden uno o ms pares a una molcula de ADN.
Intrn: cada uno de los segmentos de un gen que no son transcritos a una molcula de ARN
mensajero y que se ubican entre exones.
Ileostoma: ostoma (comunicacin realizada quirrgicamente hacia el exterior a travs de la piel) del
ilen (parte inferior del intestino delgado), generalmente situada en la fosa ilaca derecha.
Inmuno(cito)histoqumica: rama de la citoqumica que se ocupa de la localizacin microscpica de
las protenas presentes en los tejidos o clulas, tomando como base una reaccin de antgeno
anticuerpo.
Neoplasia metacrnica: neoplasia desarrollada en diferentes momentos temporales.
Nucletido: unidad bsica de la que se compone un cido nucleico siendo los componentes de dicha
molcula una base nitrogenada, una pentosa y un grupo de cido fosfrico.
Microsatlites: segmento de ADN que consiste en la repeticin 5-50 veces de un conjunto de
longitud 116 pares de bases.
Mutaciones: cualquier cambio en la secuencia de ADN que surge por un error en el proceso de
duplicacin.
Mutaciones biallicas: mutacin a nivel de los dos alelos que codifican un carcter.
Mutaciones de novo: mutaciones surgidas en el proceso de replicacin por primera vez.
Mutaciones germinales: mutacin a nivel del ADN en la lnea germinal, la cual, despus de un cierto
nmero de divisiones y meiosis da lugar a la produccin de gametos. Las mutaciones en la lnea
germinal pueden transmitirse a la descendencia
Mutaciones missense: mutaciones que resultan de la sustitucin de un nucletido por otro que
genera un codn diferente y, como resultante, da lugar a un aminocido distinto en la cadena
proteica.
Penetrancia: la probabilidad de que un determinado genotipo acabe expresado fenotpicamente. Una
penetrancia del 100% significa que el fenotipo asociado siempre est presente cuando el
correspondiente genotipo est presente. Si slo el 30% de aqullos que portan una alelo particular
presentan el fenotipo, la penetrancia ser del 30%.
Polimorfismo: segmento del genoma (locus), dentro o fuera del gen, en el que pueden estar
presentes formas alternativas (alelos).
Plipos: tumor, pediculado o ssil, que se desarrolla a expensas de los elementos de una membrana
mucosa.
Portador: individuo que est sano, pero transmite una enfermedad, por poseer un alelo patolgico.
113
Predisposicin hereditaria: predisposicin identificada en la transmisin de genes especficos de

progenitores a descendientes.
Proctocolectoma: extirpacin quirrgica de todo el colon y recto.
Salpingo-ooforectoma: extirpacin quirrgica de ovarios y trompa de Falopio.
Transversiones: mutacin puntual que consiste en el cambio de un nucletido por otro de distinta
clase (es decir, purina por pirimidina o pirimidina por purina).
Tumor desmoide: tumor del tejido conectivo, constituido por fibroblastos con gran produccin de
colgeno (lo que le hace tener un aspecto similar al de una cicatriz).
114
SIGLAS UTILIZADAS
ADN: cido desoxirribonucleico
AHRQ: US Agency for Healtcare Research and Quality
AINE: antiinflamatorios no esterodicos
APC: gen adenomatosis polyposis coli
ARN: cido ribonucleico
BAT25 y BAT26: marcadores de la inestabilidad de microsatlites
BRCA1 y BRCA2: genes breast cancer 1 y breast cancer 2
BRCAPRO: modelo para la estimacin del riesgo de cncer de mama
Ca 125: calcio 125
CCHNP: cncer colorrectal hereditario no polipsico
CE y CEE: Comunidad Europea
CHEK2: gen
CWS: escala de preocupacin del cncer (Cancer Worry Scale)
DGGE: denaturing gradient gel electrophoresis
DHPLC: denaturing high performance liquid chromatography
D2S123, D5S346 y D17S250: marcadores de la inestabilidad de microsatlites
EEUU: Estados Unidos de Amrica
EXO1: gen exonuclease 1
GHQ28: cuestionario general de salud (Global Health Questionnaire)
IES: escala de eventos vitales (Impact of Event Scale)
IHQ: inmunohistoqumica
IMS: inestabilidad de microsatlites
LKB1: gen donde se localiza una de las mutaciones asociadas al sndrome de Peutz-Jeghers
MLH1: mutacin protena reparadora como marcador de inmunohistoqumica
MSH2, MSH3 y MSH6: mutacin protena reparadora como marcador de inmunohistoqumica
MYH: gen
PAF: poliposis adenomatosa familiar
PCR: reaccin en cadena de la polimerasa (polymerase chain reaction)
PHTS: PTEN hamartoma tumor syndrome
PMS2: proteina reparadora marcador de inmunohistoqumica
PTEN: gen del sndrome de Cowden
PTT: test de la protena truncada (Protein Truncated Test)
SIGN: Scottish Intercollegiate Guidelines Network
SLF: sndrome de Li-Fraumeli
SLFI: sndrome de Li-Fraumeli incompleto
SLFL: sndrome de Li-Fraumeli like
SSCP: single strand conformation polymorphism
STK11: gen del sndrome de Peutz-Jeghers
TC: tomografa computarizada
TGFbR2: gen
THS: tratamiento hormonal sustitutivo
TP53: gen supresor de tumores
UNESCO: Organizacin de las Naciones Unidas para la Educacin, la Ciencia y la Cultura
115
Agncia dAvaluaci
de Tecnologia i Recerca Mdiques
Esteve Terradas, 30
Recinte Parc Sanitari Pere Virgili
Edifici Mestral, 1a planta
08023 Barcelona
Tel. 93 259 42 00
Fax 93 259 42 01

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OG01/2006

OncoGua del consejo

Agncia dAvaluaci de Tecnologia i Recerca Mdiques

OncoGua del consejo

Montserrat Andreu Garca

Deteccin de mutaciones germinales en ADN genmico................................................ 44

Criterios de derivacin por el equipo sanitario a una unidad de psicooncologa ................ 70

- Conocer los motivos por los cuales el paciente acude a la visita

Valoracin del riesgo

Opcin banco de ADN

Ofrecer estudio y consejo

- Evaluacin de la comprensin de los

ALGORITMO 2. DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE LA POLIPOSIS ADENOMATOSA FAMILIAR (PAF)

Pacientes con colonoscopia

Patologa mdica asociada

1 Colectoma total+anastomosis ileorectal; Proctocolectoma+reservorio ileal+anastomosis ileoanal; Proctocolectoma+ileostoma definitiva

ALGORITMO 3. DIAGNSTICO GENTICO Y SEGUIMIENTO DE LA POLIPOSIS ADENOMATOSA FAMILIAR

- Gastroduodesnoscopia visin lateral y frontal

ALGORITMO 4. DIAGNSTICO GENTICO Y SEGUIMIENTO DE LA POLIPOSIS ADENOMATOSA FAMILIAR

Estudio gen APC

Estudio gen MYH

Ofrecer estudio y consejo

Ofrecer estudio y consejo genticos a los

1 Iniciar entre los 15-25 cada 5 aos y

ALGORITMO 5. DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE LA POLIPOSIS ADENOMATOSA FAMILIAR ATENUADA

AINE: antiinflamatorios no esterodicos

ALGORITMO 6. DIAGNSTICO GENTICO DEL SNDROME DE LYNCH

Cumplimiento criterios clnicos

Inmunohistoqumica protenas reparadoras y/o determinacin

Alteracin inmunohistoqumica y/o

Estudio de los genes

Colonoscopia mximo cada 5

1 Realizar ambas pruebas en los casos siguientes:

ALGORITMO 7. SEGUIMIENTO DEL CNCER COLORRECTAL FAMILIAR NO POLIPSICO

Colonoscopia cada 3-5

- Colonoscopia cada 1-2 aos a partir de los 20-25 aos o a iniciar

ALGORITMO 8. DIAGNSTICO GENTICO DEL CNCER DE MAMA Y OVARIO HEREDITARIOS (CMOH)

Criterios clnicos CMOH

Valorar/descartar otros sndromes

Estudio gentico en lnea

ALGORITMO 9. SEGUIMIENTO DEL CNCER DE MAMA Y OVARIO FAMILIAR Y HEREDITARIO

Historia familiar de cncer

Autoexploracin mamaria mensual

Mamografa cada dos

Autoexploracin mamaria mensual a partir 18 aos

sndrome de cncer colorrectal hereditario y poliposis adenomatosa familiar. Asimismo,

Las caractersticas de la informacin gentica

PROCESO DE ELABORACIN, FUENTES Y NIVELES DE EVIDENCIA

La previsin, a excepcin de que hayan avances muy significativos, es que la gua se

Tipo de evidencia cientfica

La evidencia cientfica proviene de metanlisis de ensayos clnicos aleatorizados

La evidencia cientfica proviene como mnimo de un ensayo clnico aleatorizado

La evidencia cientfica proviene de un estudio prospectivo comparativo, bien diseado sin

La evidencia cientfica proviene de estudios observacionales bien diseados, como estudios

La evidencia cientfica proviene de documentos u opiniones de comits de expertos y/o

Requiere como mnimo de un ensayo clnico aleatorizado como parte de un conjunto de

Requiere disponer de estudios clnicos metodolgicamente correctos que no sean

Requiere disponer de documentos u opiniones de comits de expertos y/o experiencias

EC: evidencia cientfica

Criterios generales para la indicacin de estudios genticos

Sndromes hereditarios en los que la identificacin de un portador puede revertir en un

Poliposis colnica familiar

Cncer de colon hereditario no polipsico

Sndromes en los que el beneficio clnico de la determinacin gentica no est