Dermatologie Et Oncohématologie

Manifestations dermatologiques
des maladies du systme

hmatopotique et
oncologie dermatologique
Dermatologie et mdecine, vol. 3
Springer
Paris
Berlin
Heidelberg
New York
Hong Kong
Londres
Milan
Tokyo
Didier Bessis
Manifestations dermatologiques
des maladies du systme
hmatopotique et
oncologie dermatologique
Dermatologie et mdecine, vol. 3
avec la collaboration de
Camille Francs, Bernard Guillot et Jean-Jacques Guilhou
Didier Bessis
Dermatologue
Praticien hospitalier
Centre hospitalier et universitaire
Hpital Saint-loi
80, avenue Augustin-Fliche
34295 Montpellier cedex 5
Camille Francs
Professeur de dermatologie-vnrologie
Hpital Tenon
4, rue de la Chine
75020 Paris
Bernard Guillot
Chef du service de dermatologie
Hpital Saint-loi
Jean-Jacques Guilhou
Hpital Saint-loi
ISBN-13 : 978-2-287-72091-8 Springer Paris Berlin Heidelberg New York

Springer-Verlag France, Paris, 2009
Springer-Verlag France est membre du groupe Springer Science + Business Media
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soient libres de la lgislation sur les marques de fabrique et la protection des marques et quils puissent tre utiliss par chacun.
La maison ddition dcline toute responsabilit quant lexactitude des indications de dosage et des modes demplois. Dans chaque cas il incombe lusager de
vrifier les informations donnes par comparaison la littrature existante.
Couverture : Jean-Franois Montmarch
Auteurs
Slim Aractingi
Professeur des Universits
Service de Dermatologie
Hpital Tenon
4 rue de la Chine
75020 Paris
Nicole Basset
Hpital Saint-Louis
1 avenue Claude-Vellefaux
75010 Paris
Frdric Bernard
Service dHmatologie pdiatrique
Hpital Arnaud-de-Villeneuve
371 avenue du Doyen-Gaston-Giraud
34295 Montpellier CEDEX 5
Didier Bessis
Hpital Saint-loi
80 avenue Augustin-Fliche
Marie Beylot-Barry
Hpital Haut-Lvque
33600 Pessac
Annie Bonnafoux-Clavre
Service de Radiothrapie
Hpital Dupuytren
2 avenue Martin-Luther-King
87042 Limoges CEDEX
Jean-Marie Bonnetblanc
Hpital Dupuytren
87042 Limoges CEDEX
Isabelle Bourgault-Villada
Hpital Ambroise-Par
9 avenue Charles-de-Gaulle
92100 Boulogne-Billancourt
Frdric Cambazard
Hpital Nord
Avenue Albert-Raimond
42270 Saint-Priest-en-Jarez
Alain Claudy
Hpital douard-Herriot
5 place dArsonval
69437 Lyon CEDEX 03
Pierre Clavre
Service de Radiothrapie
Hpital Dupuytren
87042 Limoges CEDEX
VI
Auteurs
Isabelle Coupier
Service de Gntique mdicale
Hpital Arnaud-de-Villeneuve
Bernard Cribier
Hpitaux universitaires de Strasbourg
1 place de lHpital
67091 Strasbourg CEDEX
Michel Dandurand
Hpital Caremeau
Place du Professeur-Robert-Debr
30029 Nmes CEDEX
Olivier Dereure
Hpital Saint-loi
Florent Grange
Hpital Robert-Debr
Avenue du Gnral-Koenig
51092 Reims CEDEX
Bernard Guillot
Hpital Saint-loi
Jean Kanitakis
5 place dArsonval
69437 Lyon CEDEX 03
Nicolas Kluger
Chef de clinique des Universits
Assistant des hpitaux
Hpital Saint-loi
Brigitte Dreno
Htel-Dieu
Place Alexis-Ricordeau
44093 Nantes CEDEX 1
Cleste Lebb
Hpital Saint-Louis
75010 Paris
Nicolas Dupin
Hpital Cochin-Tarnier
27 rue du Faubourg-Saint-Jacques
75979 Paris CEDEX 14
Myriam Marque
Chef de clinique des Universits
Assistant des hpitaux
Hpital Caremeau
Place du Professeur-Debr
30029 Nmes
Sylvie Euvrard
Praticien attach
5 place dArsonval
Lyon 69437 CEDEX 03
Anne-Marie Mohty
Interne des hpitaux
Hpital Sainte-Marguerite
270 boulevard Sainte-Marguerite
13274 Marseille CEDEX 09
Auteurs VII
Galle Quereux
Htel-Dieu
Place Alexis-Ricordeau
44093 Nantes CEDEX 1
Catherine Renaud-Vilmer
Hpital Saint-Louis
75010 Paris
Marie-Aleth Richard
Hpital Sainte-Marguerite
270 boulevard Sainte-Marguerite
13274 Marseille CEDEX 09
Jean Sibilia
Service de Rhumatologie
Hpital de Hautepierre
1 avenue de Molire
67098 Strasbourg CEDEX
Agns Sparsa
Hpital Dupuytren
87042 Limoges CEDEX
Olivier Vrola
Matre de confrences des Universits
Service dAnatomie pathologique
Hpital Saint-Louis
75010 Paris
Dominique Vignon-Pennamen
Praticien attach
Service dAnatomie pathologique
Hpital Saint-Louis
75010 Paris
Prface
e suis trs heureux de prfacer cette srie de 5 volumes intitule Dermatologie
et Mdecine. Le titre ma dabord un peu surpris. En eet, un lecteur profane
ou superciel pourrait premire vue croire que la Dermatologie nest pas de la
Mdecine et que, dans cette srie publie aux ditions Springer sous la direction
du docteur Bessis, les auteurs vont nanmoins svertuer dmontrer le contraire.
Que cest comme si lon voulait dmontrer que lastrologie est vraiment une science
en intitulant un ouvrage ou une srie de publications Astrologie et Sciences !
Fort heureusement, il nen est rien. La Dermatologie est une science mdicale, celle de la pathologie du plus vaste et du plus lourd des organes humains,
enveloppant le corps charnel, englobant les zones cutano-muqueuses transitionnelles oculaires, bucco-labiales et ano-gnitales. Elle fut certes autrefois, et elle
lest encore des fois de nos jours, considre par des confrres dautres disciplines
comme une spcialit mdicale part, pas vraiment indispensable, pas vraiment
srieuse, o il ny a pas durgence, o les soins locaux salissants inspiraient une
certaine rpugnance, o la bnignit relative des aections traites nengageait
pas la sant publique, malgr lappropriation par les dermatologues des maladies
dites vnriennes, o les pratiques mdicales faisaient volontiers traiter les dermatologues de tanneurs ou de mgissiers.
On a mme failli craindre que la dermatologie ne soit entirement soluble
dans les autres disciplines mdicales, surtout aprs la cration, notamment en
France, de spcialits interdisciplinaires bases non sur la pathologie dorgane,
mais sur le substrat tiologique ou pathognique prsum des aections censes
tre prises en charge par ces nouveaux spcialistes transversaux , les infectiologues, les immuno-allergologues, les gnticiens, les cancrologues... Des prophtes inquiets voyaient dj les eczmas et le psoriasis en immunologie clinique,
les pyodermites et les mycoses en infectiologie, les acns et les alopcies en endocrinologie, les nvus et les carcinomes cutans dans les centres anticancreux... Il
y eut de toute vidence quelques redistributions de rles, notamment en matire
de MST, devenues des IST, davantage dactes opratoires pris en charge par des
chirurgiens plasticiens non dermatologues, mais aussi des rorientations internes
dans notre spcialit mme, avec davantage de dermatologues se tournant vers
la mdecine esthtique et se familiarisant plus avec les lasers, les llings et les
minigrafts quavec les mdicaments immunomodulateurs et les biothrapies. Avec
cet argument imparable pour justier cette orientation : Il faut bien vivre de son
mtier ! Laugmentation des servitudes administratives et dontologiques est
souvent invoque comme une des causes dterminantes de ce choix.
Prface
Cette volution na en n de compte pas eu deets pervers sur le contenu et
sur la pratique de la spcialit. Elle a en revanche nettement fait apparatre que
labondance des lsions et des syndromes cutans lmentaires et des entits
quelles expriment, leur reconnaissance facile par les spcialistes forms cette
discipline, et leur accs direct linspection et au prlvement rendaient lavis des
dermatologues indispensable dans les disciplines transversales dans lesquelles
on craignait de voir fondre la ntre. Les dermatologues ont acquis avec cette
volution, en quelques dcennies, un tat desprit de plus en plus interniste
et ont pu se convaincre et convaincre autrui que la grande majorit des maladies
cutanes, hormis quelques dermatoses exognes ou mcanognes, sinscrivent
dans le contexte daections systmiques. Ils sont souvent aux avant-postes dans
la suspicion puis la reconnaissance diagnostique de ces aections, par la dmarche
smiologique et nosologique propre la spcialit, qui na pas vieilli, mais sest
au contraire enrichie par les contacts multidisciplinaires. Ntait-il dailleurs pas
logique de prvoir que la pathologie de lenveloppe du corps entier ne pouvait que
renforcer le concept et le besoin dune pratique mdicale dite de l homme global ,
qui reviennent sans cesse dans les propos de lthique mdicale et dans les objectifs
denseignement et de formation professionnelle ?
Louvrage collectif coordonn par Didier Bessis avec la collaboration de Bernard
Guillot et de Jean-Jacques Guilhou, tous les trois de Montpellier, et de Camille
Francs de Paris, avec de trs nombreux auteurs, une centaine au total, presque
tous franais, est exemplaire de cette volution de notre spcialit. Les nombreux
chapitres, plus de 120 rpartis en 5 volumes, montrent quelle interfre sans arrt
avec les autres spcialits pour lidentication et la prise en charge dinnombrables
maladies gnrales, depuis le lupus rythmateux jusquaux tats psychotiques. La
Dermatologie , cest vraiment de la Mdecine de lhomme global. La lecture
et la consultation frquente de cette srie douvrages sauront vous en convaincre.
Professeur douard Grosshans
Strasbourg, France
Avant-propos
e troisime volume de Dermatologie et Mdecine est consacr aux manifestations cutanes et muqueuses des maladies du systme hmatopotique et
loncologie dermatologique. Poursuivant lesprit des deux premiers volumes, cet
ouvrage se veut avant tout original, destination du mdecin clinicien dermatologue, interniste ou oncologue.
Lensemble des aections du systme hmatopotique expression dermatologique (syndromes myloprolifratifs et mylodysplasiques, leucmies) ou point
de dpart cutan (lymphomes et histiocytoses cutans) est largement dtaill
la lumire des dernires avances cliniques (classication, nouvelles entits) et
thrapeutiques. La rdaction des chapitres traitant des cancers cutans, incluant
les carcinomes basocellulaires et pidermodes, la maladie de Bowen, la maladie de
Paget, le carcinome neuro-endocrine, les mlanomes, les sarcomes, les carcinomes
annexiels, les cancers post-transplantation et les mtastases, a t cone des
praticiens franais, tous rfrents dans leur domaine.
Plusieurs chapitres synthtiques et originaux en langue franaise constituent
lopportunit pour le praticien de se familiariser avec des aections rares, complexes et, de ce fait, souvent mconnues. Les dcits immunitaires congnitaux
sont abords sous un angle dermatologique et replacs de faon simplie dans leur
contexte gnral immuno-hmatologique. Les gnodermatoses prdisposant aux
cancers constituent galement un domaine o le dermatologue doit pleinement
simpliquer lheure de la mise en place de centres de rfrences et de comptences
nationaux et multidisciplinaires. Labondante iconographie illustrant ces pathologies, parfois exceptionnelles, mais reconnaissables au coup dil , prend ici tout
son intrt dans le cadre de leur dpistage.
Enn, les chapitres consacrs aux eets secondaires des traitements oncologiques intgrent les ractions cutanes induites par la radiothrapie, lactualisation
des eets indsirables cutano-muqueux des chimiothrapies, ainsi quun sujet
dactualit et en constante volution sur les eets secondaires dermatologiques
des cytokines et des nouvelles molcules anticancreuses (inhibiteurs du rcepteur
lEGF, de tyrosine-kinase et des protasomes).
Quil me soit permis dadresser mes vifs remerciements lensemble des auteurs,
collaborateurs, ainsi qu lensemble des collgues qui mont con sans rserve
leur iconographie.
XII
Avant-propos
Je noublie pas une quipe enthousiaste resserre autour de Gilles Prez
(www.octidi.fr) pour une mise en pages toujours particulirement attractive, Mapie
pour ses gures talentueuses et Nathalie Huilleret des ditions Springer pour sa
patience bienveillante.
Didier Bessis
Toute rfrence un chapitre issu de cet ouvrage devra porter la mention : Nom de lauteur, titre du chapitre.
In : Bessis D, Francs C, Guillot B, Guilhou JJ, ds, Dermatologie et Mdecine, vol. 3 : Manifestations
dermatologiques des maladies du systme hmatopotique et oncologie dermatologique. Springer-Verlag
France, 2009 suivi des numros de pages.
Sommaire
49 Hmopathies mylodes,
lymphodes et leucmies
Nicolas Kluger, Myriam Marque,
Slim Aractingi
50 Classication des lymphomes
cutans
Olivier Dereure
51 Lymphomes cutans T
pidermotropes
Olivier Dereure
52 Lymphomes T cutans (hors
mycosis fongode et syndrome de
Szary)
Marie Beylot-Barry
53 Lymphomes B cutans
Florent Grange
54 Histiocytoses
Didier Bessis, Frdric Bernard,
Frdric Cambazard
55 Troubles de lhmostase
Agns Sparsa
56 Dcits immunitaires primitifs
Agns Sparsa, Jean Sibilia, Didier
Bessis
57 Maladie du greon contre lhte

Anne-Marie Mohty, Marie-Aleth
Richard
58 Carcinomes basocellulaires
Michel Dandurand
59 Carcinomes pidermodes
Nicole Basset, Catherine Renaud-Vilmer
60 Maladie de Bowen
61 Maladie de Paget
Jean Kanitakis
62 Carcinomes annexiels
Bernard Cribier
63 Carcinome neuro-endocrine
cutan
Alain Claudy
64 Mlanomes
Galle Quereux, Brigitte Dreno
65 Maladie de Kaposi
Bernard Guillot, Nicolas Dupin
66 Sarcomes cutans
Cleste Lebb,
Catherine Renaud-Vilmer,
Marie-Dominique Vignon-Pennamen,
Olivier Vrola
XIV
Sommaire
67 Cancers cutans aprs

transplantation dorgane
Sylvie Euvrard, Jean Kanitakis,
Alain Claudy
68 Gnodermatoses prdisposant aux
cancers
Didier Bessis, Myriam Marque,
Nicolas Kluger, Isabelle Coupier
69 Syndromes paranoplasiques
dermatologiques
Didier Bessis
70 Mtastases cutanes
Bernard Guillot
71 Eets cutano-muqueux indsirables

des chimiothrapies antitumorales
Didier Bessis, Bernard Guillot,
Olivier Dereure
72 Eets cutano-muqueux indsirables
des cytokines et des nouvelles
molcules anticancreuses
Didier Bessis, Olivier Dereure,
Bernard Guillot
73 Ractions cutanes induites par
les rayonnements ionisants
Pierre Clavere, Annie Bonnafoux-Clavere,
Jean-Marie Bonnetblanc
49
Hmopathies mylodes, lymphodes

et leucmies
Nicolas Kluger, Myriam Marque, Slim Aractingi

Dnition et classication 49-1
Hmopathies mylodes 49-1
Leucmies aigus 49-2
Lsions cutanes spciques 49-3
Lsions typiques 49-3
Lsions atypiques 49-4
Lsions muqueuses 49-4
Leucmies cutanes aleucmiques 49-4
Vasculite leucmique 49-4
Hmopathies lymphodes 49-5
es hmopathies malignes peuvent saccompagner de

lsions cutanes ou muqueuses dont la connaissance
est importante double titre : elles peuvent tre les premires manifestations de lhmopathie permettant sa reconnaissance et certaines dentre elles marquent un tournant signicatif du pronostic de laection imposant une
modication thrapeutique. La dicult clinique repose
principalement sur le polymorphisme lsionnel des lsions
dermatologiques lorigine dune importante diversit des
prsentations cliniques. La classication historique opposant les lsions cutanes dites spciques des non spciques est abandonne au prot dune classication plus
fonctionnelle distinguant :
les lsions cutanes spciques lies linltration des
cellules tumorales dans la peau ou les muqueuses ;
les lsions cutanes dites satellites , paranoplasiques, mme si la dnition stricto sensu du caractre
paranoplasique nest pas constante ;
les infections cutanes ;
les eets secondaires cutano-muqueux des traitements des hmopathies, en priorit les chimiothrapies,
abords en dtail dans le chap. 71, Eets cutano-muqueux
indsirables des chimiothrapies antitumorales .
Dnition et classication
Hmopathies mylodes
Syndromes myloprolifratifs Ils sont caractriss par
une hyperactivit de la moelle osseuse lie une rponse
Lymphome T de type lymphadnopathie angio-immunoblastique

49-5
Leucmie lymphode chronique B 49-6
Lsions cutanes satellites 49-6
Dermatoses neutrophiliques 49-6
rythme noueux 49-8
Manifestations vasculaires 49-8
Vasculites 49-9
Autres lsions satellites 49-9
Lsions cutanes infectieuses 49-11
Rfrences 49-11
anormale des prcurseurs mylodes aux rgulations physiologiques. La prolifration cellulaire, sans blocage de maturation, sanguine et tissulaire (rate, foie) porte sur au
moins une des trois lignes mylodes rythrocytaire, plaquettaire ou granulocytaire. Les principaux syndromes myloprolifratifs sont rappels dans le tableau 49.1. Les cellules
circulantes dans le sang sont aux stades terminaux normaux de la ligne ou des prcurseurs trs direncis (mylocytes, mtamylocytes). Une association de deux ou trois
lignes cellulaires nest pas rare lorigine de syndromes
myloprolifratifs inclassables. Les principaux risques volutifs comprennent la thrombose vasculaire, et terme,
une transformation en leucmie aigu myloblastique.
Syndromes mylodysplasiques Ils forment un groupe
htrogne daections hmatologiques caractrises par
des troubles de la maturation mdullaire, ou dysmylopose, dau moins deux lignes cellulaires hmatopotiques, au sein dune moelle osseuse de densit le plus
souvent normale ou augmente. Ces anomalies de la maturation des prcurseurs des lignes sanguines se traduisent la fois par des cytopnies de profondeur variable
et des anomalies fonctionnelles des cellules circulantes.
En 1982, la classication franco-amricano-britannique
(FAB) a individualis chaque mylodysplasie au sein de
ce groupe. Cette classication a t remodele par lOrganisation mondiale de la sant (OMS) en 1999, avec lapparition de nouveaux critres pour les syndromes myloprolifratifs et les leucmies aigus (tableau 49.2). Les
syndromes mylodysplasiques touchent surtout des per-
49-2
Hmopathies mylodes, lymphodes et leucmies
Leucmie chronique
mylode
Polyglobulie primitive
(maladie de Vaquez)
Hyperleucocytose > 50 000/mm 3 avec

prdominance de polynuclaires
neutrophiles, mylocytes et
mtamylocytes
Caryotype mdullaire : translocation
t(9;22) ( chromosome Philadelphie )
Hmatocrite > 54 % (homme), > 47 %
(femme)
Volume globulaire total > 36 ml/kg
(homme), > 32 ml/kg (femme)
thrombocytose
limination des causes de polyglobulies
secondaires
Thrombocytose > 600 000/mm 3
Thrombocytmie
essentielle
Splnomgalie primitive Fibrose mdullaire importante
(ou mylobrose
Hyperleucocytose < 50 000/mm 3
primitive)
polyglobulie thrombocytose
Hmaties en larmes sur le frottis
volution vers une insusance mdullaire
Leucmie
Sujet > 60 ans, anmie, thrombopnie,
mylomonocytaire
monocytose
chronique
sonnes ges avec une prdominance masculine (sex-ratio
de 1,5). Leur pronostic, dni par le score IPPS, est conditionn par trois critres : la blastose mdullaire, les anomalies caryotypiques et la profondeur des cytopnies.
Leur volution est domine par le risque infectieux et
la transformation en leucmie aigu mylode (30 % des
cas).
Leucmies aigus
Elles sont caractrises par la prolifration de prcurseurs
hmatopotiques peu direncis incapables dachever
leur maturation. Les cellules se divisent dabord dans la
moelle quelles envahissent jusqu occuper lensemble du
Tableau 49.2
Coll. Dr L. naud, Perpignan
Tableau 49.1 Principaux syndromes myloprolifratifs
Fig. 49.1 Multiples papules inltres dune cuisse au cours dune

leucmie aigu lymphoblastique
volume mdullaire avant de passer dans la circulation et
dessaimer dans dautres tissus.
Les leucmies se manifestent schmatiquement de trois
faons :
un syndrome tumoral clinique, reet de la diusion de
la maladie : adnopathies, splnomgalie ou dautres
tissus ;
un syndrome dinsusance mdullaire, reet de la dysfonction hmatopotique, car les cellules leucmiques
qui remplacent les cellules normales contrairement aux cellules des syndromes myloprolifratifs,
nont aucune fonctionnalit ;
un syndrome thrombotique moindre que dans les
syndromes myloprolifratifs.
En fonction des aspects cytologiques, on distingue deux
grands groupes de leucmies : les leucmies aigus myloblastiques (LAM), caractrises par une prolifration de
cellules blastiques granuleuses classes en LAM 0, 1, 2, 3...
en fonction du type cellulaire identi des leucmies aigus
lymphoblastiques, issues de la prolifration de prcurseurs
lymphodes bloqus un stade prcoce. La distinction de
ces formes a des implications pidmiologiques, volutives
et thrapeutiques.
Classications des syndromes mylodysplasiques
Classication franco-amricano-britannique (FAB)

Anmie rfractaire
blastose mdullaire < 5 %
Anmie rfractaire sidroblastique
blastose mdullaire < 5 %, sidroblastes en couronne > 15 %
Anmie rfractaire avec excs de blastes
blastose mdullaire 5 20 %
Anmie rfractaire en transformation
blastose mdullaire entre 21 et 30 %
Leucmie mylomonocytaire chronique
blastose mdullaire < 20 % et monocytose > 1000/mm 3
Classication de lOrganisation mondiale de la sant (OMS)

Anmie rfractaire
Syndrome 5q
Cytopnie rfractaire avec atteinte multi-lignes
Cytopnie rfractaire multi-lignes et anmie rfractaire avec
sidroblastes en couronne
Anmie rfractaire avec excs de blastes I et II
Leucmie aigu mylode * : blastose mdullaire > 20 % selon lOMS
(30 % selon la FAB)
Forme frontire de syndrome myloprolifratif/mylodysplasique *
Forme inclassable
* Formes nappartenant plus aux syndromes mylodysplasiques selon les nouveaux critres OMS
LAM leucmie aigu myloblastique
Coll. D. Bessis
Coll. Pr O. Dereure, Montpellier
Fig. 49.4 Purpura dius et pigment dune jambe au cours dune

leucmie aigu myloblastique
Lsions cutanes spciques
Coll. Dr V. Rigau, Montpellier
Les lsions cutanes dites spciques sont dnies par la

prsence histologique dune inltration et dune prolifration de cellules hmatopotiques malignes dans le derme,
lhypoderme et/ou lpiderme. Dans le cadre des leucmies,
les Anglo-Amricains utilisent la terminologie de leukemia
cutis .
Lsions typiques
Classiquement, elles sont constitues de papules, de plaques
inltres, de nodules, voire de tumeurs indolores, de consistance ferme, voire dure, et de couleur rose violace (g. 49.1
et 49.2). La taille des lsions et leur distribution sont variables. La multiplication rapide du nombre de lsions, le
caractre purpurique et la fermet des lsions sont vocateurs du diagnostic. Le caractre lupode la vitropression
nlimine pas le diagnostic. Des formes historiques ont t
dcrites avec une inltration du visage confrant un aspect
lonin ou une atteinte lective des lvres, des paupires
et de lorbite. Une forme multinodulaire dissmine, caractrise par des petits nodules durs, indolores, roses ou
cyanotiques, enchasss dans le derme et lhypoderme et
dvolution rapide est galement dcrit. Le diagnostic clinique est facilement voqu quand lhmopathie est dj
connue. Lexamen histologique met en vidence dans le
derme un inltrat de cellules hmatopotiques de mme
aspect cytologique et phnotypique que celui de lhmopathie mylode (g. 49.3). En revanche, si cette dernire nest
pas identie, lexamen anatomopathologique peut tre
dinterprtation dicile et devra tre complt systmatiquement par les immunomarquages de ces cellules .
Coll. Pr O. Dereure, Montpellier
Fig. 49.2 Papules et nodules cutans spciques de la face latrale du

cou au cours dune rechute de leucmie aigu myloblastique de type 4
Fig. 49.3 Histologie dune lsion cutane spcique de leucmie :

inltrat dermique de cellules hmatopotiques tumorales
Fig. 49.5 Multiples lsions papuleuses et purpuriques du tronc au cours

dune leucmie aigu myloblastique

Lsions atypiques
Il existe une grande diversit de prsentation clinique des
lsions cutanes spciques des hmopathies mylodes :
bulles ,, ncrose, prurigo, purpura ou ecchymoses (g. 49.4
et 49.5). Leur frquence est plus leve au cours des syndromes mylodysplasiques ,. Leur reconnaissance est essentielle car elles sont prdictives dune acutisation du syndrome mylodysplasique en leucmie aigu dans les 3 mois
qui suivent . Savoir rpter les biopsies et se mer de lsions cutanes dallure banale ou pseudo-infectieuse est
une rgle garder lesprit chez tout patient porteur dune
mylodysplasie. De nombreuses lsions atypiques type
drosion muqueuse, de vascularite ou de ncrose cutane
sont galement dcrites au cours des syndromes hyperosinophiliques primitifs ,.
Coll. Pr A.-J. Ciurana, Montpellier
Lsions muqueuses
Une hypertrophie gingivale est prsente dans 40 50 %
des leucmies mylomonocytaires aigus (LAM-4) et monoblastiques (LAM-5). Elle correspond histologiquement
un inltrat tumoral dense. Des atteintes rosives supercielles buccale (gingivite, stomatite), plus rarement anale
ou vulvaire ,, ont t dcrites lors de leucmies aigus
ou de transformation aigus de leucmies chroniques. Des
ulcrations spciques du scrotum ont galement t rapportes . Les lsions muqueuses gnitales peuvent parfois
faire voquer tort une maladie de Behet , mais leur caractre hmorragique et la prsence de ptchies proximit
orientent vers le diagnostic de lsions spciques dhmopathies. Des tumeurs ulcres des muqueuses labiales, linguales et palatines ainsi que des muqueuses ano-gnitales,
parfois compliques de surinfection, de ncrose et dhmorragies, ont galement t dcrites (g. 49.6), le plus souvent
au cours des leucmies mylomonocytaires et monoblastiques . Exceptionnellement, un chlorome (sarcome mylode) peut avoir une localisation muqueuse .
Fig. 49.6 Prolifration tumorale et ncrotique de la rgion anale au

cours dune leucmie aigu lymphoblastique
LAM leucmie aigu myloblastique
Coll. D. Bessis
49-4
Fig. 49.7 Multiples nodules de couleur violine du tronc au cours dune

leucmie cutane aleucmique
Leucmies cutanes aleucmiques
La survenue dune inltration cutane prcdant de plusieurs mois une leucmie est rare. Sur une srie de 877 malades atteints de leucmie aigu mylode, seuls 2 dentre
eux avaient eu une leucmie cutane aleucmique, prcdant jusqu 6 mois la survenue de linltration mdullaire . Laspect cutan ne dire pas des lsions classiques
spciques : papules, nodules (g. 49.7), plaques inltres
de couleur peau normale rythmateuse, marron, voire
chlorome. Cette dernire entit se caractrise par des tumeurs de couleur verte lie lexpression de la myloperoxydase par linltrat blastique mylode. Le diagnostic
des lsions cutanes spciques aleucmiques est dicile
car lhmogramme, le frottis sanguin et la biopsie mdullaire ne mettent pas en vidence de cellules blastiques mdullaires alors que le derme contient des grandes cellules
monomorphes exprimant des marqueurs mylodes ,.
Le diagnostic histologique de lymphome est parfois voqu .
Le concept de leucmie cutane aleucmique repose sur le
tropisme lectif de certaines populations mylodes : un
clone tumoral de trs faible amplitude merge dans la
molle osseuse et circule, mais son taux y reste faible et
ny est pas dtectable cytologiquement. En eet, contrairement aux hmopathies lymphodes, il nexiste pas de mthode molculaire qui dtecte la clonalit mylode. Une
prolifration myloblastique de faible masse et non dtectable cytologiquement ne peut tre recherche par technique damplication gnique, sauf en cas danomalies de
lADN (transcrit bcr-abl par exemple). En raison de leur
tropisme pour la peau, les cellules clonales saccumulent
dans le derme et y sont alors dtectables. Les leucmies
aleucmiques se distinguent de lhmatopose cutane par
labsence de prcurseurs des autres lignes (lymphode, rythrode, mgacaryocytaire et neutrophilique) dans la peau.
Leur pronostic est le plus souvent mauvais .
Vasculite leucmique
Elle se caractrise histologiquement par la prsence de cellules blastiques au sein de la paroi vasculaire. Elle est associe aux lsions spciques et de mauvais pronostic .
Coll. Dr C. Girard, Montpellier
Fig. 49.8
ruption polymorphe maculeuse et papuleuse du tronc, par endroit ncrotique, au cours dune lymphadnopathie angio-immunoblastique
Hmopathies lymphodes
Les localisations cutanes des hmopathies lymphodes se
prsentent pour limmense majorit dentre elles comme
des tumeurs, parfois centre ncros . Deux types cliniques mritent dtre souligns.
Lymphome T de type lymphadnopathie angio-immunoblastique
(LAI)
Il se caractrise par lassociation de signes gnraux (vre,
sueurs nocturnes, amaigrissement), dune hpatosplnomgalie et dadnopathies diuses. Histologiquement, il
est dni par la mise en vidence sur biopsie ganglionnaire :
1o dune disparition de larchitecture ganglionnaire classique, 2o dun inltrat polymorphe constitu dimmunoblastes, de lymphocytes, de plasmocytes, dosinophiles
et dhistiocytes pithliodes, 3o et dune hyperplasie
vasculaire arborescente post-capillaire. Les anomalies biologiques associes comprennent une anmie, une leucocytose et une hypergammaglobulinmie polyclonale. Cette
aection peut toucher ladulte tout ge, mais concerne plutt les sujets gs (mdiane de survenue de 64 ans environ)
avec une prdominance masculine (sex-ratio de 1,4 H/1 F).
Latteinte des enfants est rare mais possible. Son pronostic
pjoratif est principalement li au risque dinfection et de
transformation en lymphome de haut grade, avec un taux
de mortalit de 50 72 % et une mdiane de survie de 11
30 mois.
Des manifestations cutanes sont prsentes dans la moi EBV Epstein-Barr virus HHV human herpes virus
ti des cas et sintgrent le plus souvent dans la prsentation clinique initiale. Il sagit le plus souvent dune ruption maculo-papuleuse, non spcique, simulant un exanthme viral ou une toxidermie ,. On peut aussi observer
un purpura, des plaques inltres du tronc, des nodules,
des papules de prurigo, des papules vsiculeuses ou urticariennes ou une vascularite (g. 49.8). Des tudes clinicohistopathologiques ont mis en vidence lexistence de possibles inltrats spciques de lymphocytes atypiques au
cours druptions en plaques inltres dallure spcique,
mais galement au cours druptions peu spciques dallure virale. Des nodules granulomateux cutans superciels
et profonds , une ncrolyse pidermique toxique , des
dermatoses neutrophiliques polymorphes , un syndrome
de Wells , un eczma craquel , une rythrodermie ou
des lsions sclromyxdme-like sont ponctuellement
dcrits. Les lsions histologiques cutanes peuvent varier
lors de biopsies rptes chez un mme patient. Ltude de
rarrangement TCR (T Cell receptor) ralise partir des prlvements cutans peut mettre en vidence un clone . Une
atteinte cutane initiale est considre comme un facteur
de mauvais pronostic pour lvolution de la LAI. Comme
dans les autres syndromes lymphoprolifratifs, le prurit est
un symptme frquent, prsent chez un tiers des patients.
La pathognie des LAI est encore dbattue. Limplication
de mcanismes immunitaires en raction une stimulation
toxique (mdicamenteuse : antibiotiques et anticonvulsivants) ou virale (principalement EBV, mais aussi HHV6
et HHV8) avec prolifration lymphocytaire B secondaire
et dveloppement dun clone lymphocytaire B a t initia-
Coll. Pr B. Guillot, Montpellier
49-6
Coll. D. Bessis
Coll. D. Bessis
Fig. 49.9 Lsions papuleuses et nodulaires, ncrotiques du visage :

lsions cutanes spciques dune leucmie lymphode chronique
Fig. 49.10 Larges macules cutanes rythmateuses et squameuses :

lsions cutanes spciques dune leucmie lymphode chronique
lement postule. Cependant la progression de la maladie
vers des lymphomes T de haut grade et lvolution des techniques dimmunophnoypage, de biologie molculaire et
de cytogntique font voquer une prolifration clonale
lymphocytaire T primitive. Les LAI sont ainsi actuellement
classes par lOMS parmi les lymphomes T priphriques.
Leucmie lymphode chronique B
Les manifestations cutanes sont prsentes dans un quart
des cas et le plus souvent non spciques et rarement inaugurales (15 % des cas). Les lsions spciques sont constitues par des papules rythmateuses localises ou gnralises (g. 49.9), des plaques (g. 49.10), des nodules et de larges
tumeurs (g. 49.11). Une inltration violine des oreilles et
du nez secondaire lenvahissement tumoral du derme est
vocatrice. Les lsions cutanes peuvent galement se localiser sur des cicatrices cutanes dherps ou de zona .
Du point de vue histologique, linltrat lymphode est le
plus souvent privasculaire et priannexiel ou nodulaire
dermique et hypodermique, associ parfois un inltrat in DN dermatose neutrophilique
Fig. 49.11 Large ulcration tumorale de la face postrieure du membre

suprieur au cours de la transformation dune leucmie lymphode
chronique en syndrome de Richter
ammatoire non spcique. Il est compos de lymphocytes
monomorphes, de petite taille et chromatine condense.
Un contingent de cellules blastiques est prsent lors de
transformation en syndrome de Richter . Ltude immunohistochimique met en vidence un marquage cellulaire
par CD5, CD19, CD20 et CD43. Contrairement aux leucmies mylodes, latteinte cutane ne constitue pas un
marqueur pronostic pjoratif.
De nombreuses autres atteintes cutanes non spciques
ont t dcrites : pemphigus paranoplasique (deuxime
tiologie aprs les lymphomes malins non hodgkiniens),
hypersensibilit aux piqres dinsecte (g. 49.12), rythme
annulaire centrifuge , augmentation de frquence des carcinomes cutans, vasculite cutane, mucinose folliculaire.
Lsions cutanes satellites

Dermatoses neutrophiliques
Les dermatoses neutrophiliques (DN) peuvent sobserver
en dehors de toute hmopathie, mais leur prvalence est
signicativement accrue au cours des hmopathies mylodes. Elles comprennent le syndrome de Sweet, le pyoderma gangrenosum, lhidradnite eccrine neutrophilique,
lerythema elevatum diutinum, le syndrome de Sneddon-
Coll. D. Bessis
Fig. 49.12 Lsions papuleuses et bulleuses de la face postrieure du

bras aprs piqre dinsecte (raction dhypersensibilit) au cours dune
leucmie lymphode chronique
Coll. D. Bessis
Wilkinson et les abcs aseptiques neutrophiliques. Elles

sont caractrises par une inltration strile de polynuclaires neutrophiles matures dans le derme.
Le syndrome de Sweet (SyS) est associ une noplasie dans 20 % des cas, majoritairement des hmopathies
(85 %) . Parmi celles-ci, la leucmie mylode aigu est
le plus frquemment en cause. Les SyS associs aux hmopathies sont cliniquement caractriss par une surreprsentation de lsions vsiculeuses, bulleuses (g. 49.13),
ulcres ou par une association des lsions de pyoderma
gangrenosum . Une atteinte plus frquente des membres
et/ou de la muqueuse orale est galement classique. La
Fig. 49.13
splnique
Syndrome de Sweet bulleux au cours dun lymphome
prsence dune anmie (82 %) ou dun taux anormal de

plaquettes (68 %) est galement vocateur du caractre paranoplasique du SyS et labsence de vre ou dhyperleucocytose ne doit pas faire remettre en cause le diagnostic. Le SyS survient le plus souvent de manire concomitante ou postrieure au diagnostic de lhmopathie. Les
SyS prcdant lhmopathie sont rares et surviennent dans
un dlai infrieur 8 mois . Ils aectent aussi bien les
hommes que les femmes. Prs de 70 % des patients ont
eu au moins une rcurrence du syndrome, le plus souvent
en raison dune dcroissance trop rapide de la corticothrapie gnrale. Dans plus de 50 % des cas, une atteinte extracutane est dcrite, essentiellement des myalgies, des
arthralgies, et plus rarement des atteintes osseuse, pulmonaire et hpatique . Le SyS peut tre secondaire un traitement de lhmopathie : G-CSF essentiellement, acide
tout-transrtinoque , GM-CSF ou imatinib . Sur le
plan histologique, la prsence de cellules mylodes immatures associes des neutrophiles matures et le caractre
clonal des neutrophiles de linltrat (hybridation in situ,
PCR dune mutation) ont pu tre mis en vidence. Le SyS
associ aux hmopathies pourrait donc tre li la migration dans le derme de neutrophiles clonaux issus de la diffrenciation du clone myloblastique. Enn, au cours des
SyS associs aux mylodysplasies ou induits par le G-CSF,
des inltrats lympho-histiocytaires dermiques associs aux
neutrophiles ont pu tre mis en vidence et font lobjet de
discussions nosologiques -.
Les syndromes myloprolifratifs se placent au premier
rang des causes hmatologiques de pyoderma gangrenosum (PG) et, parmi eux, la polyglobulie primitive (maladie
de Vaquez) . La maladie hmatologique est souvent ancienne, bien que le diagnostic simultan des 2 pathologies
soit possible. Une atteinte de la muqueuse buccale et oculaire a t rapporte exceptionnellement . Aucun cas de
PG prcdant le diagnostic hmatologique, ni aucune localisation viscrale de PG nont t rapports au cours des
PG associs aux hmopathies mylodes. Lapparition dun
PG au cours un syndrome myloprolifratif connu est prdictif dune mylobrose (50 %) ou dune acutisation ,.
La corticothrapie gnrale est le traitement de premire
intention avec une rponse excellente et rapide. Des cas de
PG ont t rapports au dcours de leucmies aigus et chroniques mylodes, plus rarement au cours de syndromes
mylodysplasiques et de leucmie tricholeucocytes.
Lhidradnite neutrophilique eccrine (HNE) est associe
dans plus de 85 % des cas des hmopathies mylodes,
essentiellement la leucmie aigu myloblastique ,. Il
sagit dun tableau caractris par des plaques rythmateuses et inltres daspect proche du SyS. Une localisation priorbitaire est classique. La dirence avec le SyS
est histologique puisque linltrat neutrophilique est lectivement localis autour des glandes et des canaux sudoraux eccrines. La biopsie est ncessaire et doit saccompagner dune mise en culture en cas de vre ou de cytopnie
an dliminer une infection. Deux particularits sont notables pour lHNE : (a) un dbut frquent en phase daplasie
post-chimiothrapie soulignant nouveau le paradoxe de
G-CSF granulocyte-colony stimulating factor GM-CSF granulocyte macrophage colony stimulating factor HNE hidradnite neutrophilique eccrine PCR polymerase chain reaction
PG pyoderma gangrenosum SyS syndrome de Sweet
49-8

la migration de cellules mylodes en faible quantit vers
la peau ; (b) le rle dclencheur dune chimiothrapie. Ce
dernier point est cependant contestable car lHNE peut
prcder une leucmie et ne se reproduit pas systmatiquement aprs radministration des molcules suspectes. La
prdominance des leucmies mylomonocytaires (LAM-4)
et monocytaires (LAM-5), o le clone mylode a un tropisme cutan lectif, soulve nouveau lhypothse dune
direnciation de neutrophiles partir du clone .
Lerythema elevatum diutinum (EED) se caractrise par
des papulo-nodules rythmateux, surface lisse, sigeant
lectivement sur les dos des articulations des doigts, les
coudes, les genoux (g. 49.14). Histologiquement, il existe
un inltrat dermique neutrophilique associ une ncrose
brinode et une vascularite leucocytoclasique. LEED est
principalement li aux gammapathies monoclonales IgA
mais une association des syndromes mylodysplasiques,
la leucmie lymphode chronique et la leucmie tricholeucocytes a galement t dcrite -.
La panniculite neutrophilique est associe avec prdilection aux syndromes mylodysplasiques puisque sur les 8 observations dcrites ce jour, 6 sont associes un syndrome mylodysplasique. Cette aection exceptionnelle,
prdominance fminine, est caractrise par lruption

fbrile de nodules ou de plaques cutanes profonds, rythmateux, douloureux, inammatoires ; elle est situe avec
prdilection sur les membres infrieurs, plus rarement le
tronc ou la face. Les lsions cutanes voluent en une quinzaine de jours vers une ne desquamation, une hyperpigmentation et une atrophie cupuliforme. Comme les autres
DN associs aux syndromes mylodysplasiques (SMD), la
polynuclose est inconstante. lexamen histologique, il
existe un inltrat neutrophilique hypodermique centrolobulaire, sans vascularite associe. Un inltrat neutrophilique dermique peut lui tre associ, mais ne constitue
pas, contrairement aux formes profondes de SyS et au PG,
la lsion histologique prdominante. Cette panniculite se
distingue par ailleurs de lrythme noueux par la localisation lobulaire, non septale, de linltrat. De rcents critres
diagnostiques sont proposs : (1) lsion lmentaire nodulaire ou en plaque ; (2) symptmes gnraux : vre, arthralgies, malaise ; (3) inltrat histologique neutrophilique
lobulaire, ne prdominant pas dans les septa, sans lsion de
vascularite ; (4) association une mylodysplasie ; (5) sensibilit aux corticodes oraux ; (6) absence de cause connue
de panniculite. Cependant, lexistence de formes de chevauchement entre DN est probable . Des abcs cutans
profonds neutrophiliques ont galement t rapports lors
de SMD .
Plusieurs cas de pustuloses aseptiques localises ou diffuses ont t dcrites au cours de polyglobulies sans quun
diagnostic prcis comme un SyS, un PG ou une autre DN ait
pu tre pos. Toutefois, la survenue dune dermatose pustuleuse dans un contexte similaire, labsence dautre tiologie,
lecacit des traitements cibls contre les polynuclaires
neutrophiles comme la disulone et lassociation aux hmopathies suggrent que ces dermatoses sapparentent aux
DN .
Coll. D. Bessis
rythme noueux
Lrythme noueux pourrait tre considr comme une
forme clinique de DN. Plusieurs cas ont t rapports en
association avec des tats leucmiques ou un SMD, le plus
souvent pendant ou aprs le diagnostic -.
Fig. 49.14 Multiples papules et nodules rythmateux des genoux au

cours dun erythema elevatum diutinum associ une anmie rfractaire
avec excs de blastes
Manifestations vasculaires
Elles concernent de faon quasi exclusive les syndromes
myloprolifratifs, en particulier la polyglobulie primitive
et la thrombocytmie essentielle. La symptomatologie
vasculaire rete la modication de lhmorrhologie secondaire une augmentation de la viscosit sanguine et
une altration de la microcirculation responsable dun
risque accru daccidents thrombo-emboliques artriels ou
veineux .
Les modications de la viscosit sanguine peuvent tre
lorigine dun rythme cutan et muqueux (g. 49.15), decchymoses et de ptchies, mais surtout dun livedo, de
thromboses, dune rythromlalgie, voire de ncroses digitales. Celles-ci surviennent respectivement dans 25 66 %
des cas de polyglobulie primitive et de thrombocytmie essentielle, et peuvent prcder ou survenir aprs le diagnos-
DN dermatose neutrophilique EED erythema elevatum diutinum HNE hidradnite neutrophilique eccrine LAM leucmie aigu myloblastique PG pyoderma gangrenosum
SMD syndrome mylodysplasique SyS syndrome de Sweet
Coll. D. Bessis
tic. Plusieurs cas de livedos ramis ont t rapports, affectant les membres infrieurs, notamment les pieds et les
orteils et parfois les fesses . Une ncrose et des ulcrations
cutanes ainsi quune aggravation lie aux modications de
la temprature peuvent compliquer le livedo . Lhistologie
peut mettre en vidence des thrombi brineux, une prolifration endothliale et un inltrat inammatoire de lymphocytes, dhistiocytes et de polynuclaires neutrophiles.
Les saignes itratives peuvent permettre une rgression
du livedo . La thrombocytmie et la polyglobulie de Vaquez sont les deux principales causes drythromlalgie,
acrosyndrome rare o les extrmits sont rouges, chaudes
et douloureuses lors de lexposition au chaud . Les arguments orientant vers une tiologie secondaire drythromlalgie sont un dbut tardif, labsence dantcdent familial,
le caractre asymtrique de latteinte, la localisation aux
membres infrieurs et lexistence de troubles trophiques.
Ainsi, une numration formule sanguine doit tre ralise
systmatiquement devant toute manifestation de type rythromlalgique. De plus, en labsence de cause secondaire,
un suivi doit tre mis en place, surtout en labsence dantcdent familial. La prise en charge de lrythromlalgie
repose sur le traitement tiologique du syndrome myloprolifratif et lacide actylsalicylique per os. Plusieurs observations dengelures prcdant la survenue de leucmie
mylomonocytaire chronique ont t rapportes . La lividiose acrale, ou ischmie acrale avec lividit, est une entit
conscutive des thrombi de cellules myloblastiques. Elle
sobserve exceptionnellement au cours des LAM trs hyperleucocytaires (> 100 000 blastes/mm 3). Cette leucostase
est multisystmique et une atteinte cardiorespiratoire et
neurologique accompagne latteinte cutane .
Les phlbites supercielles compliquent 6 % des polyglobulies et peuvent sobserver au cours dautres syndromes
myloprolifratifs.
La survenue dulcrations de jambe est possible lors des syn-
Fig. 49.15
rythrose palmaire au cours dune polyglobulie primitive
LAM leucmie aigu myloblastique SMD syndrome mylodysplasique
dromes myloprolifratifs, soit comme consquence de lhyperviscosit, soit comme consquence dventuelles thromboses profondes artrielles ou veineuses. Il convient de ne
pas oublier dvoquer systmatiquement, en cas dulcre
des membres infrieurs chez un patient avec un syndrome
myloprolifratif, la possibilit dune ulcration infectieuse,
dun pyoderma gangrenosum et du rle ventuel de thrapeutiques comme lhydroxyure. Enn, des ulcres idiopathiques avec hyalinisation du derme ont t rapports.
Vasculites
Le lien entre vasculite et hmopathies malignes est apport par une revue ancienne de la littrature, o 41 vasculites furent mises en vidence au sein dun groupe de
75 000 hmopathies contre 11 vasculites rapportes pour
889 000 tumeurs solides . Les hmopathies les plus souvent inductrices de vascularites sont la leucmie tricholeucocytes et les syndromes myloprolifratifs. Laspect
clinique est polymorphe : purpura inltr, lsions maculopapuleuses, urticariennes, vsiculo-bulleuses, pustuleuses
ou nodulaires, type drythme polymorphe ou dulcrations cutanes . Histologiquement, la vascularite est
leucocytoclasique dans la majorit des cas, plus rarement
granulomateuse. Le plus souvent, les vasculites prcdent
(26 % des cas) ou sont concomitantes (40 %) du diagnostic de lhmopathie . Dans une srie, une nette prdominance des hmopathies lymphodes B (62,5 % de 16 hmopathies avec vascularite) et de limage de vascularite
leucocytoclasique (13/16) tait observe, ainsi que la prsence de lsions de vascularite extracutane dans un tiers
des cas . Au cours des SMD, les vasculites cutanes constituent les manifestations cutanes les plus frquemment observes et sont rvlatrices de laection dans prs de 40 %
des cas . La recherche dune cause associe mdicamenteuse, auto-immune ou infectieuse doit tre systmatique.
titre dexemple, la prsence dune infection mycobactries tait mise en vidence dans 88 % des leucmies
tricholeucocytes associes une vasculite . Le traitement
tiologique de lhmopathie est habituellement inecace
pour contrler la vasculite, mme si elle peut apparatre
moins svre . La svrit de la vasculite pourrait diminuer avec la progression de lhmopathie . Les vasculites
nvoluent habituellement pas de faon parallle lhmopathie, notamment celles associes aux leucmies tricholeucocytes. Certains auteurs ont suggr que la prsence
de ces vasculites tait associe un mauvais pronostic .
Autres lsions satellites
Le prurit peut concerner prs de 50 % des patients atteints
de polyglobulie primitive . Les symptmes sont majors
lors dun bain ou de la douche et, dans certains cas, le
simple contact avec leau dclenche un prurit irrpressible
dnissant un prurit aquagnique secondaire . Le prurit
peut durer de 15 60 minutes et peut tre handicapant
au point que le patient nit par se priver de bain . Il peut
prcder de nombreuses annes le diagnostic de polyglobulie primitive . Sa svrit nest pas corrle la gravit
de cette dernire. Le mcanisme physiopathologique pr-
49-10

cis est mal connu. La carence martiale pourrait favoriser
ce phnomne, une supplmentation en fer permettant
lamlioration des symptmes dans une petite srie . Un
traitement martial ne peut cependant tre donn au long
cours au risque dune levation du taux dhmatocrite. Lhistamine, les prostaglandines et la srotonine seraient galement impliques. Les traitements antihistaminiques sont
inecaces. Laspirine est le plus constamment ecace en
raison de son action antiprostaglandine. Les antisrotoninergiques, la cimtidine, la cholestyramine ou la photothrapie UVA ont galement t proposs . Prs de 20 %
des patients continuent de prsenter un prurit malgr un
contrle parfait de lhmatocrite.
La polychondrite chronique atrophiante (PCA) est une maladie systmique rare caractrise par une inammation
rcidivante des cartilages du nez, des oreilles et des voies
respiratoires, parfois associe des manifestations articulaires type de polyarthrite, et dans 20 50 % des cas, des
signes cutans extracartilagineux. Le dveloppement dun
syndrome mylodysplasique est not dans environ 30 %
des PCA et la prvalence des PCA est denviron 0,6 % au
cours des syndromes mylodysplasiques . Ce tableau de
PCA peut prcder le syndrome mylodysplasique de plusieurs mois ou annes. Les manifestations cutanes sont
beaucoup plus frquentes chez les patients atteints la fois
de PCA et de syndrome mylodysplasique quau cours des
PCA isoles . Elles comportent des nodules des membres
simulant un rythme noueux avec, en histologie, un inltrat neutrophilique septal le plus souvent, parfois lobulaire ;
un purpura ; un livedo ; des papules urticariennes ; des ulcrations de jambe ; des phlbites supercielles ; des papules
violines ; une aphtose orale plus ou moins associe des
localisations gnitales ; des rythmes annulaires centrifuges.
Les xanthomes plans dius normolipmiques se caractrisent par la prsence de xanthomes plans du visage, du
cou, du tronc, des plis, des fesses et des paupires avec
des taux plasmatiques de cholestrol et de triglycrides
normaux . Lapparition de plaques diuses, extensives,
jaune orang jaune marron, asymptomatiques, parfois
surleves la palpation, ainsi que laggravation brutale de
xanthelasmas prexistants doit faire rechercher une hmopathie sous-jacente . Nanmoins, il pourrait exister un
biais de publication et le nombre de patients avec un xanthome plan dius idiopathique serait sous-estim . Les
patients avec un xanthome plan dius doivent tre suivis
rgulirement car les lsions cutanes peuvent prcder la
maladie hmatologique .
Lhmatopose extramdullaire cutane est une manifestation rare survenant principalement lors de la mylobrose primitive -. Les aspects cutans sont polymorphes.
Dans la majorit des cas, il sagit de papules de couleur chair,
rythmateuse ou cyanotique, de nodules ou de plaques.
Les lsions peuvent tre asymptomatiques ou sensibles,
augmentant progressivement en taille et en nombre. Des
lsions restreintes des sites de traumatismes, des lsions
bulleuses, hmorragiques ou des ulcres de jambe bilatraux ont galement t dcrites . Les manifestations cli-
PDGF platelet-derived growth factor TGF transforming growth factor
Aections cutanes rares et syndromes mylodysplasiques

Dermatoses inammatoires et auto-immunes
Maladie de Behet (association une trisomie 8)
Panniculites
Acrodermatite continue de Hallopeau
Pemphigode bulleuse
Dermatoses de surcharge
Mucinose folliculaire
Dermatoses par inltration
Folliculite pustuleuse osinophiles
Panniculite osinophiles
Syndrome de Szary (non secondaire aux chimiothrapies employes
pour le traitement du lymphome)
Leucmies/lymphomes cutans cellules blastiques NK
Sarcodose cutane et pulmonaire
Granulome annulaire dissmin
Granulomatoses non spciques dissmines ou localises
Troubles de la kratinisation
Porokratose dissmine
Autres
Prurit
rythrodermie
Photosensibilit
Porphyrie cutane
Angio-endothliomatose ractionnelle
49.A
Aections cutanes rares et polyglobulie primitive de Vaquez
Cellulite de Wells
Spongiose osinophiles
Sarcodose
Mastocytose
Syndrome POEMS
Xanthogranulome juvnile
Ichtyose acquise
Dystrophie lamellaire
49.B
niques de la mylobrose stricto sensu ne sont pas spciques. Elles retent lanmie (pleur), la thrombopnie
(purpura ptchial et ecchymotique), lavortement intramdullaire (ictre). La splnectomie pourrait tre un facteur dclenchant le dveloppement dune hmatopose
cutane ,. Lhistologie montre invariablement une inltration du derme par des cellules hmatopotiques
dirents stades de maturation et reprsentant diversement les 3 lignes hmatopotiques : rythrodes, mylodes et mgacaryocytaires. Lhmatopose extramdullaire semble tre la consquence de la scrtion inapproprie de PDGF (platelet-derived growth factor), de FGF (broblast growth factor) et de TGF- (transforming growth
factor ) par des clones anormaux de mgacaryocytes et de
Rfrences
monocytes mdullaires. Lhmatopose extramdullaire
est due la croissance normale dun clone hmatopotique
mais en dehors de la moelle osseuse, lis au passage des
progniteurs mdullaires dans la circulation systmique
et leur survie dans certains sites extramdullaires. Le
traitement est symptomatique : radiothrapie ffaible dose,
lectronthrapie associe au traitement de la mylobrose.
De nombreuses autres aec
tions sont rapportes, ponctuellement associes aux syndromes mylodysplasiques et
myloprolifratifs
f , dont la polyglobulie primitive, et sont
mentionns dans les encadrs 49.A et 49.B.
Lsions cutanes infectieuses
Elles sont frquentes et potentiellement graves en raison
de limmunodpression induite par la maladie (neutropnie) et par la chimiothrapie. Il existe en outre, chez ces malades, une frquente atrophie cutane lie aux corticodes
et aux chimiothrapies aplasiantes et des portes dentre inf tieuses cutanes comme les cathters. Les infec
fec
f tions cutanes sont primitives dans 68 % des cas et possdent deux
caractres particuliers qui doivent tre connus. Le premier
est secondaire la neutropnie qui est responsable de tableaux cliniques trs divers, parfo
f is attnus et ffaussement
rassurants sans inammation, ni pus ou ncrose. Le second
est la trs grande diversit des germes notamment opportunistes chez ces patients. La consquence de ces
2 dicults smiologiques et microbiologiques est la ralisation systmatique de biopsies cutanes pour cultures bac-
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f tations in acute leukemia with
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7 Senti G, Schleienbaumb
B, Dummera R.
V inal ulcers as initial presentation of subaVag
triologiques, virales et mycologiques et dun examen histologique avec colorations spciales (Gram, Giemsa-GomoriGrocot, Ziehl) devant toute lsion suspecte chez un malade
en aplasie ou leucmique-neutropnique.
Lecthyma gangrenosum se caractrise par une plaque rythmateuse bordure annulaire et volution ncrotique
unique ou multiple. Il est d au pseudomonas aeruginosa
ou dautres bacilles Gram ngatif secrtant des toxines
ncrosantes. Un point particulier doit tre mentionn sur
les infec
f tions fong
f
iques cutanes . La principale cause
dinfec
f tion fong
f
ique invasive chez les patients neutropniques en hmatologie est le Candida, suivi dAspe
r illus et
rg
de Fusarium. Laspergillose invasive est la premire cause
de dcs dorigine infec
f tieuse. Dautres germes comme Rhizopus et Mucor voient leur incidence augmenter. Le dermatologue peut tre confront une infec
f tion cutane
primitive ou une dissmination hmatogne avec localisation secondaire cutane. Les arguments pour une origine
fongique sont : labsence de rponse une antibiothrapie
bactrienne, la prsence dune lsion ncrotique, la neutropnie persistante, une onychomycose associe. Fusarium
et Aspergillus peuvent donner des lsions escarotiques en
labsence de paronychie. Enn, les points de ponction (cathters) peuvent tre le site dinfection par Aspergillus ou
Rhizopus. Les autres manifes
f tations cutanes des mycoses
sont les fo
f lliculites, les nodules sous-cutans et les abcs.
Le taux de mortalit en cas de dissmination systmique
des mycoses est de lordre de 70 80 % des cas.
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Toute rfrence ce chapitre devra porter la mention : Kluger N, Marque M, Aractingi S. Hmopathies mylodes, lymphodes et leucmies. In : Bessis D, Francs C, Guillot B, Guilhou JJ, ds, Dermatologie
et Mdecine, vol. 3 : Manifestations dermatologiques des maladies du systme hmatopotique et oncologie dermatologique. Springer-Verlag France, 2007 : 49.1-49.13.
49-13
50
Classication des lymphomes cutans
Olivier Dereure
a classication des lymphomes cutans a beaucoup

vari au cours des vingt dernires annes o elle est
passe dune srie trs limite de sous-catgories de lymphomes extraganglionnaires une classication beaucoup
plus pragmatique et nalement nettement plus adapte
la pratique quotidienne, fruit dune collaboration entre
lEORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) et lOMS (Organisation mondiale de la
sant), mais galement entre cliniciens et pathologistes .
Cette classication a deux buts principaux : faciliter la dmarche diagnostique, mais galement la prise en charge des
patients en classant les direntes entits en fonction de
leur pronostic. Il sagit donc dune classication usage minemment pratique, mais qui pourrait encore tre remanie
dans lavenir, notamment en devenant une classication
tiopathognique si les mcanismes physiopathologiques
se prcisent.
Actuellement, elle distingue deux grandes catgories de
lymphomes cutans : les lymphomes cutans cellules T et
cellules NK (Natural Killer) dune part, et les lymphomes
cutans primitifs cellules B dautre part. Une troisime
catgorie est reprsente par une aection o les cellules
tumorales drivent de prcurseurs hmatologiques, lhmatodermie CD4+ , CD56+ encore appele lymphome cellules NK blastiques . Cette classication est rsume
dans lencadr 50.A.
Parmi les lymphomes cutans T, deux grands types sont
individualiss : des lymphomes dits indolents, dvolution
lente, et de bon pronostic : lymphomes cutans T pidermotropes de type mycosis fongode (MF) et ses variants (mycosis fungode pilotrope, rticulose pagtode, granulomatous slack skin), mais galement les lympho-prolifrations
CD30+ (papulose lymphomatode, lymphome anaplasique
cutan primitif grandes cellules CD30+ et formes intermdiaires). Sont galement considrs comme de bon pronostic et dvolution lente : les lymphomes T sous-cutans
alpha/bta de type panniculite et les lymphomes T petites et moyennes cellules. Outre ce groupe de bon pronostic, dautres entits, de classication ou de nosologie
souvent provisoire, sont nettement plus agressives : syndrome de Szary qui reprsente classiquement la forme leucmique des lymphomes T pidermotropes, lymphomes
cellules T/NK extranodaux de type nasal, souvent lis
MF mycosis fongode
au virus Epstein-Barr, lymphomes T pidermotropes agressifs CD8+ , lymphomes T cutans gamma/delta l aussi
type de panniculite, mais nettement plus agressifs que les
formes alpha/bta, lymphomes cutans primitifs grandes
cellules CD30 et lymphomes grandes cellules CD30+ ou
non compliquant un MF.
Parmi les lymphomes cutans primitifs B, deux groupes
sont galement dnis : des lymphomes dvolution lente
ou trs lente, indolents, de bon pronostic : lymphomes
cellules de type centro-folliculaire incluant la classique rticulose de Crosti et des lymphomes des zones marginales B
(ex-immunocytome), ainsi que les plasmocytomes. En revanche, les lymphomes B cutans grandes cellules rondes
BCL-2+ de type jambe et les autres lymphomes cutans
Classication OMS-EORTC des lymphomes cutans primitifs

Lymphomes cutans primitifs T et NK
Mycosis fongode et ses variants (annexotropique, rticulose pagtode, granulomatous slack skin)
Syndrome de Szary
Lymphomes ni MF ni Szary
Lymphoprolifrations CD30+ incluant papulose lymphomatode et lymphome cutan primitif anaplasique grandes
cellules CD30+
Lymphome T sous-cutan type de panniculite
Lymphome T/NK de type nasal
Lymphome cutan priphrique T sans autre prcision
Lymphome T cutan primitif pidermotrope agressif (provisoire)
Lymphome T cutan gamma/delta (provisoire)
Lymphome cutan T plomorphe cellules petites et moyennes
(provisoire)
Lymphomes cutans primitifs B
Lymphomes des zones marginales
Lymphomes de type centro-folliculaires
Lymphomes cutans dius grandes cellules de type jambe
Autres lymphomes cutans dius grandes cellules
Lymphomes intravasculaires
Hmatodermies dveloppes aux dpens de prcurseurs hmatologiques
Hmatodermie CD4+ /CD56+ (lymphome blastique )
50.A
50-2 Classication des lymphomes cutans

primitifs grandes cellules sont de pronostic intermdiaire
ou mauvais ainsi que les lymphomes endovasculaires
grandes cellules B sauf dans leur varit cutane pure qui
peut tre classe dans les formes indolentes.
Lhmatodermie CD4+ et CD56+ est galement classe dans
les formes agressives.
En pratique, la classication des lymphomes cutans primitifs
f repose donc sur une analyse histologique et immunohistochimique soigneuse aavec utilisation systmatique
danticorps reconnaissant les molcules de surface
f
CD
( luster die
(c
renc
r iation) 2, 3, 4, 8, 30, 19, 20, ventuellement complte en fonc
f tion de laspect anatomoclinique
par un marquage de CD56, BCL2, BCL6, CD25, CD7, et
des chanes des rcepteurs T alpha/bta ou gamma/delta
ou des chanes lgres des immunoglobulines kappa et
lambda. Cette analyse doit tre conduite sur des biopsies
xes, mais galement si possible sur des biopsies congeles puisque certains anticorps ne sont utilisables que dans
ces conditions. Cest dire que les biopsies doivent tre de
bonne qualit, dun volume susant et rptes si ncessaires en cas daspect non spcique alors que la suspicion clinique est importante, notamment dans le cas des
lymphomes cutans T pidermotropes dont le diagnostic
histologique initial peut se rvler particulirement dicile aavec un inltrat non spcique. Une tude en biologie molculaire la recherche dune population lymphocytaire T ou B dominante grce ltude du rarrangement des gnes codant pour les direntes chanes du
rcepteur T ou du gne codant pour les chanes lourdes
des immunoglobulines est souvent ncessaire, notamment
pour appuyer un diagnostic anatomoclinique un peu hsitant.
1 Willemze R, Jae ES, Burg G et al. WHO-EORTC classication for cutaneous lymphomas. Blood 2005 ; 105:3768-3785.
Toute rfrence ce chapitre devra porter la mention : Dereure O. Classication des lymphomes cutans. In : Bessis D, Francs C, Guillot B, Guilhou JJ, ds, Dermatologie et Mdecine, vol. 3 : Manifestations
dermatologiques des maladies du systme hmatopotique et oncologie dermatologique. Springer-Verlag France, 2007 : 50.1-50.2.
51
Lymphomes cutans T pidermotropes
Olivier Dereure
Mycosis fongode et ses variants 51-1

Mycosis fongode classique 51-1
Formes particulires 51-6
es lymphomes cutans T pidermotropes font partie

des lymphomes cutans primitifs de faible agressivit
clinique, mme si certaines formes volues, nettement
plus rares, ont un pronostic plus rserv. Ils reprsentent
la grande majorit des lymphomes T cutans primitifs et
peuvent tre spars en deux grandes entits : le mycosis
fongode (MF) classique et ses variantes, qui est de loin
la forme clinique la plus frquente, et le syndrome de Szary, qui en est gnralement considr comme la contrepartie leucmique. Dautres formes, telles que la rticulose
pagtode ou la granulomatous slack skin sont beaucoup plus
rares. Ltiologie de ces lymphomes ainsi que leur mcanisme physiopathologique ne sont pas connus avec prcision, mme si certaines hypothses commencent se faire
jour. Leur traitement nest pas exactement codi, mais
des algorithmes ont t labors rcemment an de guider
le clinicien dans ses choix thrapeutiques.
Mycosis fongode et ses variants

Mycosis fongode classique
Le mycosis fongode est le lymphome cutan T primitif le
plus frquent, caractris par une prolifration de lymphocytes T de taille petite moyenne et dont le noyau peut
parfois prendre un aspect crbriforme, multi-encoch (cellules dites de Szary). Dcrit par Alibert en 1806, il reprsente environ 50 % de tous les lymphomes cutans primitifs.
Lpidmiologie de ce lymphome est mal connue, mais il
semble que son incidence soit suprieure aux notions classiques. Cette incidence a t en augmentation, mais sest
apparemment stabilise depuis 1984, du moins aux tatsUnis . Elle augmente clairement avec lge et atteint davantage les hommes (sex-ratio de 2,3/1 dans la population
blanche, 5,2/1 chez les Asiatiques). Les facteurs pidmiologiques et de risque sont mal connus, mais il est possible que
lexposition certains agents contaminants extrieurs tels
MF mycosis fongode
Syndrome de Szary 51-7

Rfrences 51-8
que les insecticides, les pesticides et les fungicides puisse

jouer un rle mme si ce point na jamais t dmontr
avec certitude. Limmunodpression congnitale ou induite
ne semble pas jouer de rle particulier. Le MF atteint en
priorit les adultes au-del de 50 ans, avec un ge mdian
au diagnostic de 55 60 ans. Toutefois, il peut atteindre,
quoique rarement, les enfants et les adolescents.
Les mcanismes molculaires de cette aection ne sont
pas connus avec certitude et plusieurs thories qui ne
sont dailleurs pas mutuellement exclusives ont t proposes - : stimulation antignique chronique par un agent extrieur ; modication des voies dapoptose post-activation
lymphocytaire par lantigne, notamment de la voie FASdpendante ; infection par un rtrovirus lymphotrope ; stimulation lymphocytaire par la scrtion chronique de cytokines par dautres cellules, etc. Il faut noter que la thorie
de lactivation antignique chronique et celle de lanomalie
dapoptose post-activation lymphocytaire sont tout fait
complmentaires et, par analogie aux lymphomes folliculaires B avec translocation 14-18, pourraient parfaitement
tre cohrentes avec la faible volutivit de cette aection,
compatible avec un phnomne de lympho-accumulation
et non de lympho-prolifration.
Cliniquement, le mycosis fongode suit une progression
trs lente stalant sur des annes ou des dcennies en passant progressivement dun stade de plaques rythmatosquameuses rouge bistre non inltres (g. 51.1), parfois
stries, disposition arciforme, bien limites, gomtriques, parfois encoches (g. 51.2), des lsions qui spaississent progressivement pour aboutir des plaques cuivres plus ou moins inltres (g. 51.3), parfois rosives,
souvent peu symptomatiques, lexception dun prurit
parfois froce -. Beaucoup plus rarement, des lsions authentiquement tumorales, souvent ulcres, apparaissent
soit sur les plaques inltres (g. 51.4), soit de novo (g. 51.5).
Chez un nombre trs restreint de patients, une rythrodermie, une atteinte ganglionnaire, voire viscrale, spcique
Coll. D. Bessis
Coll. D. Bessis
Fig. 51.1 Macules rythmato-squameuses non inltres de la face

antrieure dune cuisse : stage initial dun mycosis fongode
Fig. 51.3 Macules et papules rythmato-squameuses diuses du dos

au cours dun mycosis fongode
Coll. D. Bessis
Fig. 51.2 Large macule rythmato-squameuse contour arciforme et

bord encoch : mycosis fongode
peut apparatre. partir du stade tumoral, le pronostic
saltre progressivement la fois en qualit et en esprance de vie et le traitement devient souvent plus dicile et nettement moins oprant tandis que lvolution
sacclre de faon trs sensible. Ltendue des lsions
et le type lsionnel dnissent la classication du mycosis fongode en plusieurs stades (stade Ia IV) comme
lindique le tableau 51.1. Le pronostic dpend bien videmment du stade de la maladie chez un patient donn.
Toute la surface cutane peut tre atteinte, mais certaines
zones sont particulirement reprsentes telles que les
Coll. D. Bessis
51-2
Fig. 51.4
fongode
Lsion tumorale survenant sur une plaque inltre de mycosis
fesses et les zones protges du soleil. Les muqueuses

peuvent galement tre touches, en particulier buccales
et gnitales sous forme de lsions souvent tumorales
(g. 51.6).
Un certain nombre de formes cliniques particulires et
souvent trompeuses ont t rapportes : bulleuses, hypopigmentes (g. 51.7) notamment chez les patients naturel-
Fig. 51.5 Placard tumoral et ulcr dune jambe : mycosis fongode

tumoral de novo
Tableau 51.1
Coll. D. Bessis
Coll. D. Bessis
Fig. 51.6
Lsions tumorales linguales au cours dun mycosis fongode
Stadication des mycosis fongodes
T1 plaques planes ( patches ) ou inltres couvrant

moins de 10 % de la surface corporelle
T2 plaques planes ( patches ) ou inltres couvrant
plus de 10 % de la surface corporelle
T3 tumeurs (une ou plusieurs)
T4 rythrodermie
N : ganglions N0 absence datteinte ganglionnaire clinique et
priphriques
histologique
N1 prsence dadnopathies priphriques
histologiquement non spciques
N2 absence datteinte ganglionnaire clinique, mais
envahissement ganglionnaire lexamen
histologique
N3 prsence dadnopathies priphriques
histologiquement spciques
B : sang
B0 moins de 5 % de lymphocytes atypiques dans le
sang priphrique
B1 5 % ou plus de lymphocytes atypiques dans le
sang priphrique
B2 cellules de Szary > 1 000/mm 3
M : atteinte M0 absence datteinte viscrale
viscrale
M1 prsence dune atteinte viscrale histologiquement
dmontre
Stade
Stade
Stade
Stade
Stade
Stade
Stade
Ia
Ib
IIa
IIb
III
IVa
IVb
T1 N0 M0
T2 N0 M0
T1-2 N1 M0
T3 N1 M0
T4 N0-1 M0
T1-4 N2-3 ou B2 M0
T1-4 N0-3 M1
lement pigments, ichtyosiformes, lichnodes, bulleuses,

palmo-plantaires (g. 51.8), purpuriques (g. 51.9), pilotrope
(qui sera dtaill plus loin) (g. 51.10), avec mucinose follicu-
Coll. D. Bessis
T : peau
Fig. 51.7 Multiples macules achromiques et nement squameuses du

dos au cours dun mycosis fongode
laire et alopcie, formes invisibles sans lsion cliniquement vidente, etc.
Histologiquement, les lsions initiales en plaques non inltres sont caractrises par un inltrat en bande du
derme papillaire, prenant parfois un aspect lichnode,
constitu dhistiocytes et de lymphocytes se disposant
en le indienne le long de la membrane basale . Cet inltrat comprend des cellules atypiques de taille petite
moyenne au noyau souvent crbriforme, parfois en trs petits nombres, associ des lymphocytes daspect tout fait
normal (g. 51.11). Il sy associe un pidermotropisme tout
fait caractristique, qui permet dindividualiser ce groupe
daections sous la forme de lymphocytes atypiques intra-
Coll. D. Bessis
51-4
Coll. D. Bessis
Fig. 51.9 Macules purpuriques et diuses dune jambe au cours dun

mycosis fongode : le diagnostic direntiel peut se poser avec un capillarite
purpurique
pidermiques isols ou groups en petits amas (thques

ou micro-abcs de Pautrier) (g. 51.12), mais qui ne sont souvent observs que sur quelques coupes et quil faut savoir
rechercher avec obstination. Au fur et mesure que la maladie volue, linltrat dermique devient plus dius, plus
pais et plus atypique, tandis que lpidermotropisme peut
sattnuer ou mme disparatre. Rarement, une transformation cytologique en cellules de grande taille noyau crbriforme ou en cellules blastodes avec de grands noyaux
peut apparatre, et on parle alors de transformation en
lymphomes grandes cellules dius CD30+ ou non, transformation contemporaine dune altration importante du
pronostic.
Limmunophnotype des cellules tumorales est caractristique ; il sagit de lymphocytes T mmoires CD3+ , CD4+ ,
CD45 R0+ , CD8 , qui expriment parfois faiblement le rcepteur lIL2 (CD25). Lexpression du CD7 est variable.
Dans certains cas, il sagit de cellules CD4 , CD8+ , et ce variant immunophnotypique ne semble pas avoir un pronostic dirent de la forme habituelle. La perte dun antigne
de direnciation est possible et reprsente souvent un lment important en faveur du diagnostic. Lexpression des
protines cytotoxiques (TIA-1, granzyme B) est rare, surtout prsente dans les formes en transformation blastique.
La prsence dune mucinose folliculaire est possible, se prsentant cliniquement sous la forme de papules folliculaires
ou de plaques inltres plus classiques, souvent associe
une alopcie. Cette mucinose nest pas systmatiquement
associe une atteinte spcique du follicule pileux.
La prsence dune population lymphocytaire T dominante,
IL interleukine
Coll. D. Bessis
Fig. 51.8 Larges macules rythmateuses psoriasiformes

palmoplantaires au cours dun mycosis fongode
Fig. 51.10
fongode
Macules alopciantes de labdomen au cours dun mycosis
identie par les techniques de biologie molculaire (mise

en vidence dun rarrangement dominant du gne codant
pour une chane du rcepteur T, en gnral bta ou gamma)
est prsente dans les lsions cutanes dans la majorit des
cas, parfois accompagne de la mme population dans le
sang circulant alors mme quil nexiste pas de cellules circulantes atypiques au sens cytologique du terme. De nombreuses anomalies chromosomiques assez diverses ont t
dcrites, en particulier dans les stades avancs, mais des
modications rcurrentes et spciques nont pas t identies ce jour. La modication la plus frquente est une
perte du chromosome 10q tandis que des anomalies des
gnes suppresseurs de tumeurs p15, p16 et p53 ont t
dcrites, notamment dans les formes transformes. Plus
Fig. 51.11 Histologie classique dun mycosis fongode : inltrat de

cellules atypiques de petite taille et de lymphocytes daspect normal
associs un pidermotropisme
rcemment, une translocation rcurrente impliquant le
gne nav-3 a t rapporte.
Le diagnostic direntiel est dlicat aux stades initiaux et
doit prendre en compte laspect clinique, lvolutivit, les
histologies quil ne faudra pas hsiter rpter, le prol
immunohistochimique et molculaire, mais le diagnostic
reste souvent hsitant pendant longtemps en raison darguments contradictoires ou peu spciques, notamment
vis--vis de dermatoses lymphocytaires bnignes (surtout
eczma) faute de marqueur spcique. Certains auteurs
ont cru pouvoir btir des systmes de scores diagnostiques
presque mathmatiques mais ces mthodes nont jamais
t vraiment valides. Cest dire limportance de revoir rgulirement les patients atteints dinltrats douteux pour
rvaluer clinique, histologie et biologie molculaire si le
doute persiste. De plus, les relations nosologiques avec le
parapsoriasis en plaques (notamment en grandes plaques
atrophiques) sont confuses et certains auteurs proposent
le concept dun spectre continu, le parapsoriasis tant un
authentique lymphome T pidermotrope dans tous les cas,
mais de stade trs prcoce (stade 0) ; cette discussion na
en fait quun intrt essentiellement acadmique pour linstant faute de certitudes concernant la physiopathologie de
ces entits.
Le pronostic dpend du stade, lui-mme dtermin par le
type lsionnel et lextension des lsions cutanes ainsi que
par la prsence ventuelle dune atteinte extracutane ganglionnaire ou mme viscrale ,. Les patients au stade
des lsions en plaques inltres ou non inltres limites
ont une esprance de vie similaire la population gnrale
de mme ge et de mme sexe et les tudes rcentes ont
dmontr que la survie spcique 10 ans tait de 97
98 % pour les patients au stade des plaques couvrant moins
de 10 % de la surface corporelle, 83 % pour les patients au
stade de plaques couvrant plus de 10 % de la surface corporelle, tandis que ce pronostic saltre notablement aux
stades tumoraux (42 %) et ganglionnaires (20 %). Toutefois, les rcidives sont assez frquentes, mme aux stades
initiaux, avec un taux de rcidives denviron 75 % 10 ans
dans les formes Ia. La transformation cytologique corres-
Coll. D. Bessis
Coll. D. Bessis
Fig. 51.12 Micro-abcs de Pautrier : groupement intrapidermique de

lymphocytes atypiques au cours dun mycosis fongode
pond souvent un tournant volutif ; elle se dnit par
lapparition de plus de 25 % de grandes cellules dans linltrat cutan ou extracutan et est souvent, mais pas systmatiquement, corrle une transformation clinique
des lsions qui deviennent tumorales ou rythrodermiques.
Cette transformation survient en moyenne 5 ans aprs le
dbut du mycosis fungode et la mdiane de survie est alors
de 22 mois. Les autres facteurs de mauvais pronostic sont :
atteinte ganglionnaire ou viscrale spcique, lvation
des taux de LDH, modications des taux de lymphocytes
circulants, hyperosinophilie, prsence dune population T
dominante identique dans la peau et dans le sang, et, peuttre, la prsence dun inltrat ou dune mucinose folliculaire.
Le traitement du mycosis fungode est dlicat et doit
prendre en compte plusieurs paramtres : le caractre gnralement bon du pronostic incitant ne pas tre plus
agressif que la maladie ; le risque de rechute lev imposant
des traitement souvent de longue dure dont les risques
long terme doivent tre pris en compte ; prservation de la
qualit de vie au cours de cette aection souvent indolente
et naltrant pas signicativement le pronostic vital dans
la majorit des cas. Aux stades initiaux, les traitements
vise cutane doivent tre proposs en premire intention
puisque les traitements systmiques ne sont pas suprieurs
aux traitements locaux en termes de survie long terme
et de survie moyenne - : dermocorticodes, photothrapie (PUVA ou UVB spectre troit) chimiothrapie locale
(caryolysine, BCNU) lectronthrapie localise ou corporelle totale. Rtinodes (acitrtine, bexarotne), interfron
alpha recombinant doivent tre utiliss en deuxime intention. Enn, des traitements plus lourds sont proposs au
stade plus volu, notamment chimiothrapie systmique
souvent peu oprante, photophrse extracorporelle, cytokines, anticorps monoclonaux thrapeutiques (anti-CD52,
anti-CD4, anti-CD25 associ la toxine diphtrique), mais
leur toxicit est souvent importante et les rsultats thrapeutiques de brve dure . Une transplantation mdullaire, au mieux allognique a t propose dans les cas exceptionnels. La dnition des indications thrapeutiques
est le plus souvent du ressort dquipes trs spcialises
dans la prise en charge de ces aections rares.

siques de mycosis fongode et cet lment doit tre considr dans la discussion thrapeutique.
Le traitement doit prendre en compte la profondeur de
linltrat qui explique les checs des traitements vise
cutane, telles que la PUVA ou les chimiothrapies locales.
Dans ces conditions, llectronthrapie corporelle totale,
les rtinodes ou linterfron alpha peuvent tre discuts.
Rticulose pagtode Cette forme clinique particulire se caractrise en inltrat lymphocytaire purement
intrapidermique. Le terme de rticulose pagtode devrait
tre rserv aux formes cliniques en plaque unique (type
Woringer-Kolopp) et non aux lsions dissmines (forme
de Ketron-Goodman) qui devraient tre reclasses dans
dautres entits (lymphomes T cutans pidermotropes
CD8+ agressifs, lymphomes T cutans gamma/delta ou encore mycosis fongode tumoral).
La forme de Woringer-Kolopp se prsente comme une
plaque solitaire inltre ou non, psoriasiforme ou hyperkratosique, souvent localise aux extrmits et dvolution
trs lente (g. 51.14). Dans cette forme, une dissmination
extracutane na jamais t observe et le pronostic est
excellent. Histologiquement, lpiderme est hyperplasique,
inltr par des cellules atypiques disposition pagtode,
isoles ou organises en thques. Le derme superciel peut
tre le sige dun inltrat lymphocytaire et histiocytaire
mais ne contient aucune cellule atypique. Le phnotype
peut tre CD3+ , CD4+ , CD8 ou CD3+ CD4 , CD8+ et le
CD30 est souvent exprim.
Le traitement doit rester local : lectronthrapie, chimiothrapie locale ou dermocorticodes.
Granulomatous slack skin Il sagit dun sous-type extrmement rare de lymphome T pidermotrope caractris
par le dveloppement trs progressif dans les grands plis
de zones cutanes lches rappelant la cutis laxa sous
la forme de lsions plisses sans lasticit et caractrises
histologiquement par un inltrat majoritairement granulomateux contenant quelques cellules atypiques, un tissu
lastique dgrad expliquant laspect en drap, anlastique
des lsions et, souvent, une population T dominante. Le
phnotype pathologique est le plus souvent CD3+ , CD4+ ,
Fig. 51.13 Multiples papules folliculaires avec spinulosisme au cours

dun mycosis fongode
Coll. D. Bessis
Formes particulires
Formes annexotropes La plus frquemment dcrite est
le mycosis fongode folliculaire ou pilotrope caractris par
la prsence dun inltrat spcique au sein des follicules pileux tandis que lpiderme interfolliculaire est souvent pargn . Cette forme atteint prfrentiellement lextrmit
cervico-cphalique et sassocie souvent, mais pas systmatiquement, une mucinose folliculaire qui peut galement
exister en dehors de tout inltrat pilotrope. Cliniquement,
cette forme atteint surtout des adultes, plutt des hommes.
Elle se prsente sous la forme de papules folliculaires souvent groupes, avec spinulosisme (g. 51.13), parfois associes des lsions dallure kystique, comdonienne, acniforme, plus rarement des tumeurs ou des plaques inltres semes de papules folliculaires parfois kratosiques. Il
sy associe souvent une alopcie qui peut dailleurs rsumer
les manifestations cliniques et plus rarement une extriorisation de matriel mucineux. En particulier, les plaques
inltres et alopciques des sourcils reprsentent une atteinte assez caractristique. Le prurit est souvent svre.
Une surinfection bactrienne secondaire est possible. noter que certaines formes de syndromes de Szary peuvent
galement prendre un aspect clinico-histologique o le folliculotropisme domine .
Trs logiquement, llment histologique le plus caractristique est la localisation priannexielle et privasculaire prdominante de linltrat dermique avec inltration variable
de lpithlium folliculaire par des cellules de taille petite
moyenne, mais parfois plus importante, avec des noyaux crbriformes (folliculotropisme et non pidermotropisme).
Une dgnrescence mucineuse du follicule pileux est prsente dans la plupart des cas, mise en vidence grce
une coloration au bleu Alcian. La prsence dosinophiles
et de plasmocytes est souvent mentionne. Le phnotype
immunologique est identique celui du mycosis fongode
classique. Dans certains cas, une inltration des glandes
sudorales eccrines est galement observe, ralisant un mycosis fongode syringotrope, dont la traduction clinique se
limite souvent des papules peu spciques .
Le pronostic de ces formes pilotropes est probablement
plus dfavorable que dans les formes en plaques clas-
Coll. D. Bessis
51-6
Fig. 51.14 Mycosis fongode type de rticulose pagtode en plaque

unique (type Woringer-Kolopp)
Syndrome de Szary
CD8. Lassociation une maladie de Hodgkin ganglionnaire
a t rapporte chez environ un tiers des patients tandis
quune association avec un mycosis fongode classique
a galement t observe. Lvolution est trs lente, indolente dans la majorit des cas. Le traitement nest pas bien
codi et peut faire appel lirradiation localise ou lexcision chirurgicale.
MF mycosis fongode
Fig. 51.15 rythrodermie dmateuse et desquamative au cours dun

syndrome de Szary
cile mettre en vidence. Limmunophnotype des cellules tumorales est galement trs proche de celui du mycosis fongode avec des cellules T mmoire matures CD2+
CD3+ CD4+ CD8 avec perte frquente du CD7 et du CD26.
Plus rcemment, lexpression de la T plastine et surtout
de la molcule KIR3DL2 (CD158k) semblent particulirement intressantes et auraient une bonne valeur discriminative avec dautres inltrats T. Par dnition, une population T dominante identique est prsente dans la peau et
Coll. D. Bessis
Ce syndrome, dcrit par Szary en 1938, est gnralement

considr comme la contrepartie leucmique du mycosis
fungode mme si cette conception na jamais reu de dmonstration dnitive et sans quivoque. Sur le plan pidmiologique, le syndrome de Szary est beaucoup plus
rare que les mycosis fongodes mais son incidence nest pas
connue actuellement avec certitude. Sa pathognie reste
trs mal connue, mais elle fait sans doute davantage appel
une authentique lymphoprolifration qu une accumulation, au contraire du MF . Il atteint galement les adultes,
souvent au-del de 60 ans, et se caractrise le plus souvent
par une rythrodermie associe une desquamation souvent importante (g. 51.15), un dme cutan responsable
dun aspect en drap, notamment du dos et sur les faces
dextension des grosses articulations et un prurit majeur ,.
Les formes papuleuses pures sont plus rares. Ectropion,
alopcie, onychodystrophie, kratodermie palmo-plantaire
(g. 51.16) sont souvent prsents de mme que des adnopathies diuses. La triade classique associant rythrodermie, polyadnopathies gnralises et prsence de cellules
de Szary dans la peau, les ganglions lymphatiques et le
sang priphrique a t remplace par une dnition plus rcente. En eet, la Socit internationale des lymphomes cutans a rcemment dict des critres diagnostiques : plus
de 1 000 cellules de Szary par mm 3, rapport CD4/CD8
> 10 dans le sang circulant, perte dun ou plusieurs des
antignes T suivants : CD2, CD3, CD4, CD5, dmonstration de la prsence dune population T dominante dans
le sang priphrique. Actuellement, la dmonstration de
la prsence dune population T dominante identique dans
la peau et le sang priphrique associe un des critres
mentionns ci-dessus est considre comme ncessaire
ltablissement de diagnostic. Cest dire que cette conception tend le diagnostic des patients qui ne sont pas rythrodermiques.
Histologiquement, laspect est assez similaire celui du
mycosis fongode mais lpidermotropisme est souvent
moins marqu tandis que linltrat dermique est souvent
plus pais, plus monomorphe et plus riche en cellules atypiques . Toutefois, laspect histologique cutan peut tre
peu spcique, ce qui pose des problmes de diagnostic diffrentiel avec dautres causes drythrodermie. Thoriquement, les ganglions lymphatiques sont galement envahis
par un inltrat monomorphe fait de cellules Szary avec
eacement de larchitecture ganglionnaire normal, mais,
l encore, une telle atteinte spcique nest pas toujours
prsente dans tous les ganglions cliniquement palpables.
Latteinte mdullaire est inconstante et souvent parse, dif-
Coll. D. Bessis
Syndrome de Szary
Fig. 51.16
Szary
Kratodermie palmoplantaire au cours dun syndrome de
51-7
51-8 Lymphomes cutans T pidermotropes

le sang priphrique. Aucune anomalie chromosomique rcurrente na t mise en vidence, mais des modications
complexes et variables du caryotype sont habituelles. En
particulier, une amplication chromosomique de JUNB, lment de fac
f teur de transcription AP1, a t identie dans
le syndrome de Szary.
Le pronostic est rserv et le syndrome de Szary est class
dans les lymphomes cutans agressifs. La mdiane de survie est en eet comprise entre 2 et 4 ans et la survie spcique 5 ans ne semble pas dpasser 25 %. La plupart des
patients dcdent dinfec
f tions opportunistes lies limmunodpression particulire la maladie, peut-tre par
scrtion dinterleukine 10. Le traitement ne peut tre que
systmique en raison de latteinte sanguine constante :
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de moelle allognique. Les rsultats sont souvent transitoires avec un taux lev de rechute et de complications infectieuses. Les traitements vise cutane ne doivent pas
tre ngligs en raison du prurit souvent trs invalidant :
photothrapie, lectronthrapie corporelle totale, dermocorticodes. Lutilisation dassociations thrapeutiques permettra peut-tre de limiter ces ee
ts indsirables et dobtenir une survie plus longue et de meilleure qualit. Lutilisation danticorps monoclonaux thrapeutiques tels que
lanti-CD52 ou de vecteurs recombinant viraux apportant
in situ de linterfron gamma sont peut-tre des voies dav
a enir mais leur place reste prciser.
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Toute rfrence ce chapitre devra porter la mention : Dereure O. Lymphomes cutans T pidermotropes. In : Bessis D, Francs C, Guillot B, Guilhou JJ, ds, Dermatologie et Mdecine, vol. 3 : Manifestations
52
Lymphomes T cutans (hors mycosis fongode

et syndrome de Szary)
Marie Beylot-Barry
Spectre des lymphoprolifrations cutanes CD30+ 52-2

Lymphomes cutans primitifs CD30+ 52-2
Papulose lymphomatode 52-4
Formes frontires 52-5
Cas particulier des immunodprims 52-5
Lymphomes T sous-cutans 52-5
Lymphomes T 52-6
Lymphomes cutans T cellules NK 52-6
Lymphomes T pidermotropes CD8+ agressifs 52-6
es lymphomes cutans primitifs (LCP) constituent le

deuxime groupe de lymphomes extraganglionnaires
aprs les lymphomes digestifs . Ces prolifrations dorigine T (80 %) ou B lymphocytaire ont une histoire clinique
dirente de celle de lymphomes ganglionnaires de mme
type histologique dont il est important de les distinguer.
Cela rend ici ncessaire la ralisation dun bilan dextension
pour armer leur nature cutane primitive. Le groupe de
lEORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) dirig par Willemze a labor en 1997 une
classication tenant compte des particularits anatomocliniques et volutives de ces lymphomes point de dpart
cutan, informative pour le diagnostic et le pronostic et
donc pour la prise en charge des patients, et pouvant aussi,
terme, savrer utile pour la comprhension de la pathognie des dirents sous-groupes . Cette dmarche a eu
le mrite didentier des entits spciques aux LCP qui
ont t intgres dans la rcente classication de lOrganisation mondiale de la sant (OMS = WHO) et a servi
de base une classication commune consensuelle EORTCWHO rcemment propose pour les lymphomes cutans,
qui intgre aussi de nouvelles entits identies depuis
la classication initiale des LCP de lEORTC telles que les
lymphomes pidermotropes agressifs CD8+ ou les prolifrations CD4+ CD56+ et dmembre le groupe des lymphomes
sous-cutans (encadr 52.A).
Outre les lymphomes pidermotropes qui reprsentent
plus de la moiti des LCP, avec surtout le mycosis fongode
(MF), les autres lymphomes cutans T correspondent
un groupe htrogne dentits aux caractristiques et au
pronostic varis. Ce groupe est domin par les lymphoproli LCP lymphome cutan primitif MF mycosis fongode
Lymphomes T plomorphes petites et moyennes

cellules 52-7
Lymphomes grandes cellules CD30 ngatives 52-7
Prolifrations de prcurseurs hmatologiques 52-8
Quel bilan devant ces lymphomes ? 52-8
Principes thrapeutiques 52-9
Rfrences 52-10
frations cutans CD30+ qui reprsentent prs de 20 % de

lensemble des lymphomes cutans T et B confondus, alors
que les autres lymphomes T non MF/syndrome de Szary
constituent moins de 10 % de lensemble des LCP .
Les lymphomes T non MF peuvent tre classs selon la
taille des cellules lymphomateuses. Parmi les LCP grandes
cellules de phnotype T (LCP-T), lexpression de lantigne
dactivation CD30 permet de distinguer le groupe des
LCP-T CD30+ caractriss par un pronostic favorable, des
LCP-T CD30 de mauvais pronostic .
Classication OMS-EORTC (daprs 4) des LCP de phnotype T

Pronostic favorable
Mycosis fongodes (MF)
MF folliculotropes
Lymphomes pagtodes
Lymphomes lastolytiques (granulomatous slack skin)
Lymphomes cutans grandes cellules anaplasiques CD30+
Papuloses lymphomatodes
Lymphomes sous-cutans type de panniculite
Lymphomes T plomorphes petites et moyennes cellules CD4+ *
Pronostic dfavorable
Syndrome de Szary
Lymphome T cutan cellules N/K de type nasal
Lymphomes T pidermotropes agressifs CD8+ *
Lymphome T cutan cellules + *
Lymphomes cutans T grandes cellules CD30 *
* Entits encore provisoires
52.A
52-2
Lymphomes T cutans (hors mycosis fongode et syndrome de Szary)

Spectre des lymphoprolifrations cutanes
CD30+
Il sagit dun spectre continu, comprenant les LCP CD30+ ,
les papuloses lymphomatodes et des formes frontires.
Ces prolifrations partagent de nombreux caractres cliniques et histologiques communs ainsi quun pronostic
trs favorable et reprsentent 20 25 % de lensemble des
LCP ,. Ces lymphoprolifrations ont en commun lexpression de lantigne CD30+ , des particularits anatomocliniques et volutives et peuvent sassocier ou voluer lune
vers lautre do le terme de spectre -.
Coll. D. Bessis
Ce sont les plus frquents des lymphomes T non pidermotropes (9 % des LCP). Ils ont un excellent pronostic, bien diffrent de celui des lymphomes ganglionnaires de mme histologie. Il est donc important devant une prolifration cutane CD30+ de sassurer, par un bilan systmique complet,
quil sagit bien dun lymphome primitivement cutan et
non dune localisation cutane secondaire dun lymphome
ganglionnaire (g. 52.1) qui serait alors de mauvais pronostic
(survie 5 ans de 24 %) . Outre le bilan clinique, un bilan
dextension est donc recommand avec scanner thoracoabdominopelvien et biopsie ostomdullaire devant une
prolifration cutane CD30+ an darmer son caractre
primitivement cutan . Il faut aussi liminer par lhistoire
clinique un mycosis fongode (MF) transform o lapparition de grandes cellules CD30+ survient secondairement
au cours de lvolution dun MF dj connu et signe un
tournant volutif dfavorable .
Les LCP CD30+ surviennent de prfrence chez ladulte,
autour de 60 ans, avec un sex-ratio de 3/1 et ils sont exceptionnels chez lenfant, contrairement aux lymphomes ganglionnaires CD30+ . Les lsions consistent en des tumeurs
dapparition rapide, brun violac, souvent ncrotiques et
ulcres (g. 52.2). Il sagit le plus souvent dune tumeur
solitaire (> 60 % des cas), parfois de plusieurs lsions lo-
Fig. 52.1 Lsions cutanes papulo-nodulaires violines centre

ncrotique dune cuisse au cours dune localisation secondaire dun
lymphome ganglionnaire CD30+
EBV Epstein-Barr virus LCP lymphome cutan primitif MF mycosis fongode
Coll. D. Bessis
Lymphomes cutans primitifs CD30+
Fig. 52.2 Large tumeur ulcre et inltre dune cuisse au cours dun
lymphome cutan primitif CD30+
calises dans un mme territoire (g. 52.3), plus rarement
de lsions cutanes dissmines. Une rgression spontane, partielle ou complte des tumeurs survient dans 30 %
des cas dans les deux mois qui suivent leur apparition. Ces
pisodes autorgressifs ne sont pas spciques des LCP et
peuvent tre observs dans des localisations cutanes de
lymphomes ganglionnaires CD30+ ou dans dautres types
de lymphomes cutans primitifs.
Le diagnostic est voqu cliniquement devant une prsentation souvent typique et est conrm par la biopsie cutane. Celle-ci montre un inltrat dense en nappes cohsives, dermique, voire hypodermique de grandes cellules
de morphologie variable, le plus souvent anaplasique, plomorphe ou immunoblastique (g. 52.4). Il a t dmontr
que le type cytologique navait pas dinuence sur le pronostic et les direntes variantes cytologiques sont incluses dans le mme groupe de bon pronostic des LCP-T
CD30+ . Par dnition, plus de 75 % des grandes cellules
expriment classiquement lantigne CD30 avec un marquage golgien et membranaire (g. 52.5). Ces cellules sont
CD3+ , le plus souvent CD4+ . la dirence des lymphomes
ganglionnaires CD30+ , la protine ALK, qui tmoigne de
la prsence dune translocation t(2;5), est trs exceptionnellement exprime dans les LCP CD30+ . La ngativit
du marquage anti-ALK1 est donc un argument en faveur
du caractre primitivement cutan dune prolifration
CD30+ ,. Les cellules lymphomateuses expriment frquemment des protines cytotoxiques telles que perforine,
granzyme et TiA1 ainsi que loncoprotine p53 , alors
que lexpression de lEMA est plus rare (30 40 %) que
dans les lymphomes anaplasiques ganglionnaires et que le
marquage pour le CD15 est habituellement ngatif . Enn, les LCP-T CD30+ ne sont pas associs la prsence de
protines ou de transcrits de lEBV lexception de ceux
survenant chez limmunodprim. Outre cette prsenta-
Lymphomes cutans primitifs CD30+
52-3
Fig. 52.3 A. Nodule tumoral rouge de la paroi thoracique antrieure :

lsion initiale dun lymphome cutan primitif CD30+ ayant rgress
spontanment en quelques semaines. B. Rcidive et extension cutane
rgionale et ganglionnaire quatre ans plus tard
tion typique, des aspects histologiques particuliers ont

t dcrits, pouvant poser des problmes de diagnostics
direntiels. Une hyperplasie pseudo-pithliomateuse
en regard de linltrat dermique peut ainsi faire porter
tort le diagnostic de carcinome pidermode ,. Une
variante de LCP CD30+ riche en neutrophiles a t rcemment dcrite avec cliniquement des lsions tumorales
pustuleuses du visage voquant une dermatose neutrophi LCP lymphome cutan primitif
Coll. D. Bessis
Coll. D. Bessis
Fig. 52.4 A. Inltrat dense en nappe dermique de grandes cellules

tumorales. B. En gros plan, caractre polymorphe de la morphologie des
cellules
lique ou une infection cutane profonde parasitaire ou fongique .

Malgr un pronostic trs favorable en termes de survie
(plus de 90 % 10 ans), des rcidives cutanes sont frquentes (40 %), avec des lsions parfois multiples entravant la qualit de vie. Enn, une extension extracutane
secondaire surviendrait dans 10 % des cas -,. Celle-ci
concerne essentiellement laire ganglionnaire de drainage
et, dans ce cas, la survie des patients est trs favorable
Fig. 52.5 Grandes cellules anaplasiques, avec un marquage

membranaire et golgien du CD30
(91 % 5 ans), contrairement celle de lymphomes systmiques CD30+ dans une srie de 11 patients, ce qui plaide
pour ne pas traiter ces lymphomes comme des lymphomes
systmiques ,.
Aucun critre anatomoclinique nest utilisable comme marqueur pronostique pour prdire le risque de rcidive, lvolutivit cutane et extracutane ou la survie, que ce soit le
caractre multicentrique des lsions cutanes, les pisodes
de rgression spontane, lge, lexpression de lEMA ou de
p53. Trs rcemment a t montr par hybridation gnomique comparative (CGH) sur une srie de 13 LCP CD30+
quil existait ds les premiers prlvements des anomalies
rcurrentes (dltions 6q21 et 18p11 et gains en 9q33.34)
dans les prlvements de tumeurs qui rcidivaient, la
dirence des tumeurs ne rcidivant pas. Ces rsultats suggrent que la dtection de ces anomalies chromosomiques
pourrait tre utilise comme marqueur prdictif de rcidives, mais cela nest pas pour lheure ralisable en routine
et lidentication des gnes concerns reste raliser .
Coll. D. Bessis
Coll. Pr M. Beylot-Barry, Bordeaux
52-4
Fig. 52.6 Multiples papules rythmateuses et squameuses,

inltres, isoles ou conuentes de lavant-bras au cours dune papulose
lymphomatode de type C
La biopsie cutane montre un aspect variable selon lge
de la lsion. Linltrat est dermique en forme de triangle
base pidermique (g. 52.8) et est beaucoup plus polymorphe
que dans les LCP CD30+ , contenant quelques grandes cellules parses, dallure anaplasique de phnotype CD3+ ,
CD30+ (g. 52.9), le plus souvent CD4+ , et mles des osinophiles, des histiocytes et des neutrophiles. Cest la papulose de type A qui est la plus frquente. Deux autres
sous-types histologiques ont t dcrits, pouvant sassocier
chez un mme patient sans inuence pronostique particulire ,-. La PLy de type B est plus rare (< 10 %) : alors
que la clinique est celle dune PLy typique, il existe la biopsie un inltrat dermique en bande, parfois pidermotrope,
fait de cellules lymphodes de taille moyenne au noyau crbriforme exprimant rarement le CD30. La PLy de type C
a la mme histologie quun LCP CD30+ avec un inltrat en
nappe dense et monotone de grands lymphocytes CD30+
mls de rares cellules inammatoires.
La papulose lymphomatode a un excellent pronostic, avec
une survie 5 ans proche de 100 %. Cependant, les pousses de PLy peuvent se rpter pendant plusieurs mois
Elle correspond la forme indolente du spectre des lumphoprolifrations cutanes CD30+ ,,,. Elle survient
chez ladulte autour de 40 ans, mais les cas pdiatriques ne
sont pas exceptionnels. Le sex-ratio est de 1,5:1. Elle se caractrise par des pousses autorgressives de multiples papules ou nodules rythmateux (g. 52.6), un peu bruntres,
dvolution croteuse ou ncrotique, rgressant spontanment en 3 12 semaines en laissant une cicatrice dyschromique atrophique (g. 52.7). La succession de pousses explique lexistence de lsions dge dirent. Les lsions sont
nombreuses, dune dizaine une centaine, sigeant surtout
sur le tronc et les membres. Des formes rgionales, monomliques sont possibles. Enn, des lsions volumineuses
de croissance rapide ont t dcrites plus volontiers chez
lenfant , et cette prsentation inquitante ne doit pas
conduire des traitements agressifs inutiles car lvolution
est autorgressive comme une PLy classique.
LCP lymphome cutan primitif PLy papulose lymphomatode
Coll. D. Bessis
Papulose lymphomatode (PLy)
Fig. 52.7 Papulose lymphomatode : multiples papules dge dierent,

autorgressives

ou annes avec un retentissement sur la qualit de vie variable selon limportance, le nombre et la localisation des
lsions ,,. De plus, dans 5 20 % des cas, la papulose
lymphomatode peut tre associe, peut prcder ou succder une autre lymphoprolifration (MF, LCP CD30+ ,
lymphome ganglionnaire CD30+ ou maladie de Hodgkin),
y compris chez lenfant ,, ce qui souligne limportance
dune information du malade et dun suivi clinique prolong. Le risque de survenue dun lymphome serait plus
important si la PLy est riche en grandes cellules CD30+
et si le malade est plus g alors que lanciennet, la localisation, la taille et ltendue des lsions ne sont pas des
facteurs prdictifs ,,. Lassociation PLy-MF est la plus
frquente et ne modie pas lvolution naturelle de la PLy
ou du MF. Elle peut parfois poser la question du diagnostic
direntiel avec un MF transform de pronostic dirent .
Lassociation PLy-LCP CD30+ na pas non plus un pronostic dfavorable et certains malades ont simultanment les
deux types de lsions ,,.
Formes frontires
La confrontation anatomoclinique est souvent ncessaire
pour distinguer LCP CD30+ et PLy, dautant quexistent
dauthentiques formes frontires entre PLy et LCP CD30+
o la clinique et lhistologie sont discordantes . Ainsi, il
peut sagir dune tumeur unique voquant cliniquement un
LCP CD30+ , mais avec une histologie de PLy (forme frontire) et il faut alors considrer le patient comme ayant un
LCP CD30+ et le prendre en charge comme tel ,. Il peut,
linverse, sagir dune ruption de multiples papules autorgressives voquant cliniquement une PLy mais dont lhistologie est celle dun LCP CD30+ , il sagit alors dune PLy de
type C, dont le pronostic est semblable celui dune PLy
classique. Enn, tout inltrat riche en lymphocytes CD30+
nest pas synonyme de LCT CD30+ ou de PLy et il peut
aussi sagir de piqres dinsectes, dun pityriasis lichnode,
dun prurigo, ou dun pseudolymphome mdicamenteux
par exemple .
Cas particulier des immunodprims
Les malades infects par le virus de limmunodcience
humaine (VIH) ont un risque accru de dvelopper des lymphomes systmiques B agressifs. Les LCP y sont rarement
dcrits et sont alors plutt de phnotype T, domins par
les LCP CD30+ . Ils surviennent chez des malades trs
immunodprims. Lamlioration du pronostic et les traitements de linfection VIH peuvent expliquer leur raret
actuelle. Leur prsentation clinique est proche de celle des
LCP CD30+ de limmunocomptent avec des tumeurs surtout localises, des pisodes de rgression spontane et le
dcs est li limmunodpression. Comme les LCP CD30+
de limmunocomptent, ils ne sont pas associs la translocation 2;5, en revanche, des transcrits EBER peuvent y tre
dtects comme dans les lymphomes systmiques B CD30+
associs au SIDA. Des LCP-T CD30+ ont aussi t dcrits
au cours dimmunodpression iatrogne, chez des malades
gres ou traits par ciclosporine . La baisse des doses ou
larrt du traitement immunosuppresseur peuvent faire rgresser le lymphome, mais cela nest pas toujours susant
et le pronostic de ces LCP CD30+ apparat moins bon que
chez les immunocomptents.
Lymphomes T sous-cutans
Fig. 52.8 Inltrat dermique en forme de triangle base pidermique au

cours dune papulose lymphomatode
LCP lymphome cutan primitif MF mycosis fongode PLy papulose lymphomatode
Dans la classication de lEORTC, ils taient regroups en
Fig. 52.9 Marquage CD30+ de quelques grandes cellules anaplasiques

parses au sein de linltrat
52-6
Fig. 52.10
de la cuisse
Lymphome type de panniculite : inltration rythmateuse
une mme entit mais il a t montr quils taient en fait

de deux types - qui sont maintenant spars dans la classication commune EORTC-WHO et seuls restent dans ce
groupe les lymphomes T sous-cutans type de panniculite
alors que les lymphomes T sont classs part.
Les lymphomes T sous-cutans type de panniculite
surviennent chez ladulte comme chez lenfant, avec un
sex-ratio de 1:1 et se prsentent comme une panniculite
avec des placards ou des nodules sous-cutans non ulcrs,
situs surtout sur les membres infrieurs (g. 52.10). Lvolution est souvent prolonge sur plusieurs annes, mais des
signes gnraux peuvent tre prsents au cours de lvolution, avec un possible syndrome hmophagocytaire.
La biopsie doit tre large et profonde pour montrer un
inltrat hypodermique souvent peu dense initialement,
ce qui pose souvent des problmes de diagnostic direntiel en particulier avec les panniculites lupiques. Le derme
et lpiderme sont en gnral pargns. Des cellules atypiques de taille varie, le plus souvent petites et moyennes,
sont mles des macrophages. Les cellules lymphomateuses peuvent entourer en anneau les adipocytes. Elles
sont de phnotype CD3+ , CD8+ , exprimant des protines
cytotoxiques et le rcepteur T lantigne .
Lymphomes T
Ces lymphomes exceptionnels (< 1 % des LCP) sont dans
la nouvelle classication EORTC-WHO classs comme entits provisoires , isols des lymphomes T type de panniculite, en raison de leur mauvais pronostic, de leur phnotype
distinct et du fait que leur prsentation clinique ne se rsume pas un tableau de panniculite.
Ils peuvent se prsenter comme les prcdents sous forme
de panniculite, mais leur volution est plus agressive. Il
sy associe souvent des signes gnraux avec une vre, faisant craindre un syndrome hmophagocytaire qui est la
cause habituelle du dcs. Ils peuvent aussi se rvler par
des lsions ulcro-ncrotiques plus supercielles dvolution agressive prdominant aux extrmits. Une atteinte
extracutane et muqueuse secondaire est frquente, mais
les ganglions ne sont que rarement envahis. La survie est
de lordre de 15 mois, malgr les polychimiothrapies entreprises ,.

La biopsie montre un inltrat de sige variable dermique,
hypodermique et parfois pidermique de cellules atypiques
moyennes grandes de phnotype cytotoxique CD3+ ,
CD2+ , CD8 , CD4, + et CD56+ . Il ny a pas dassociation
avec lEBV. Les images de caryorhexis et drythrophagocytose en sac de billes sont frquentes dans les formes profondes. Il existe souvent une agression de la paroi des vaisseaux et des plages de ncrose.
Lymphomes cutans T cellules NK

Les lymphomes extraganglionnaires cellules T/NK type nasal ont t dcrits initialement au niveau du nasopharynx en Asie du Sud-Est et Amrique du Sud et centrale
avec une atteinte destructrice mdiofaciale survenant chez
des hommes autour de 50 ans. Secondairement, ils ont
ensuite t rapports dans dautres localisations et en
particulier cutanes -, soit primitivement, soit secondairement. Ils se prsentent alors comme des nodules
multiples violacs pouvant sulcrer, prdominant sur le
tronc. Des signes gnraux sont gnralement associs
avec un possible syndrome hmophagocytaire. Leur volution est rapidement dfavorable (survie 5-25 mois) malgr les polychimiothrapies. La biopsie cutane montre
un inltrat dermo-hypodermique angiocentrique, conduisant la destruction de la paroi des vaisseaux avec des
foyers de ncrose. Il est compos de cellules de taille
moyenne exprimant le CD2, le CD56 ainsi que les proteines cytotoxiques TiA1, granzyme et perforine. Le CD3
cytoplasmique (CD3) est exprim alors que le marquage
CD3 membranaire est ngatif. LARNm de lEBV est le
plus souvent mis en vidence. Ltude de clonalit par
PCR montre un prol polyclonal pour les gnes du rcepteur T. Lvolution est agressive avec une extension
viscrale et une survie moyenne de 13 mois malgr
les polychimiothrapies utilises. En cas datteinte purement cutane initiale, la survie est moins mauvaise :
27 mois versus 5 mois en cas datteinte cutane et extracutane demble . On peut rapprocher de cette entit les lymphomes CD8+ cytotoxiques associs lEBV,
type dhydroa vacciniforme qui surviennent chez lenfant
en Asie et en Amrique centrale et du Sud et qui se prsentent sous la forme dune ruption papulo-vsiculeuse
puis ncrotique du visage, dvolution rapidement dfavorable .
Lymphomes T pidermotropes CD8+ agressifs

Cette entit rare a t individualise par Berti et al. en 1999
et ntait donc pas prsente dans la classication de
lEORTC , mais elle est intgre comme entit provisoire
dans la classication EORTC-WHO. Malgr leur caractre
pidermotrope, ils doivent tre distingus des rares MF
CD8+ qui, eux, nont pas dvolution agressive particulire.
EBV Epstein-Barr virus LCP lymphome cutan primitif MF mycosis fongode PCR polymerase chain reaction
Lymphomes T plomorphes petites et moyennes cellules 52-7
Coll. D. Bessis
Fig. 52.11 Lymphome pidermotrope CD8 aggressif : lsions

rythmateuses ulcres et ncrotiques diuses chez un patient ayant
dvelopp secondairement une atteinte testiculaire et crbrale
Fig. 52.12 Nodule rythmateux de larte nasale au cours dun

lymphome T plomorphe petites et moyennes cellules
Ils se caractrisent par des papules, des nodules et des tumeurs ulcro-ncrotiques dissmines. Il peut aussi exister des lsions type de plaques hyperkratosiques, qui
se rapprochent de ce qui avait t dcrit comme tant
des lymphomes pagtodes gnraliss (Ketron Goodman)
(g. 52.11). La biopsie cutane montre un piderme acanthosique, parfois ulcr, des ncroses kratinocytaires. Il peut
exister une spongiose allant jusqu la formation de bulles.
Linltrat est trs pidermotrope, fait de cellules de taille
variable, souvent moyennes et grandes, CD3+ , CD8+ , de
phnotype cytotoxique TiA1, granzyme, perforine positif.
Il peut exister un angiocentrisme avec une aggression de
la paroi des vaisseaux ,. Il ny a pas dassociation avec
lEBV.
Lvolution de ces lymphomes est rapide et agressive avec
une extension extracutane secondaire (poumon, systme
nerveux central, testicule) et une mdiane de survie de
32 mois malgr les polychimiothrapies base de doxorubicine.
EBV Epstein-Barr virus LCP lymphome cutan primitif MF mycosis fongode
Lymphomes T plomorphes petites et

moyennes cellules
Encore mal dnis et rares, ils sont aussi classs parmi
les entits provisoires ,. Ils se prsentent sous forme
de plaque ou de tumeur le plus souvent unique, sigeant
sur le visage (g. 52.12), le cou ou le tronc, chez un patient
sans antcdent de MF. Plus rarement, il existe plusieurs
lsions, type de papules, nodules et/ou tumeurs. Il nest
pas toujours ais de distinguer ces lymphomes dun MF ou
de pseudolymphomes cutans ,.
La biopsie montre un inltrat est dius ou nodulaire, sige
dans le derme moyen et profond classiquement sans pidermotropisme. Il est constitu de cellules de taille variable,
petites moyennes CD3+ , CD4+ , CD30 . Il ny a pas dexpression des protines cytotoxiques.
Leur pronostic est plutt bon, avec une survie 5 ans de
60 80 %, elle est encore plus favorable en cas de lsion
unique .
Seuls les lymphomes T plomorphe de phnotype CD4+
font partie de ce groupe dans la classication EORTCWHO car ceux de phnotype CD8+ ont une volution dfavorable et sont inclus dans le groupe des lymphomes CD8+
pidermotropes agressifs .
Lymphomes grandes cellules CD30 ngatives

Ces lymphomes rares entits provisoires ne rpondent
pas aux dnitions des autres LCP non mycosis fungode/
52-8
Lymphome grandes cellules CD30 : multiples tumeurs
syndrome de Szary prcdemment dcrits ,. Ils surviennent chez ladulte et ralisent des nodules ou des tumeurs violaces souvent dissmines de croissance rapide
(g. 52.13). Lvolution est agressive avec une dissmination
secondaire extracutane frquente et une survie 5 ans
entre 15 et 20 % ,.
La biopsie montre un inltrat de grandes cellules, immunoblastiques ou plomorphes, sigeant dans le derme et souvent jusqu lhypoderme avec parfois un angiocentrisme.
Prolifrations de prcurseurs hmatologiques
Les lymphomes blastiques NK , selon la terminologie de
la WHO, correspondent des prolifrations CD4+ CD56+
pour lesquelles le terme de lymphome est impropre puisquil sagit de prolifrations de cellules dendritiques diffrenciation plasmocytode comme en tmoigne lexpression du CD123 et du TCL1, do la dnomination propose
d hmatodermie CD4+ /CD56+ ,,.
Ces prolifrations se rvlent par des lsions cutanes
type de plaques inltres ou des nodules ecchymotiques
(g. 52.14). Elles sont associes ds le diagnostic une atteinte sanguine et/ou mdullaire chez la moiti des malades. Chez les autres, cette atteinte apparat secondairement dans les semaines ou les mois qui suivent le diagnostic. La mdiane de survie est de 14 mois et aprs une
rponse initiale aux polychimiothrapies, la rechute est
quasi constante . Des protocoles de polychimiothrapies
tels que ceux utiliss dans les leucmies aigus semblent
devoir tre utiliss.
La biopsie montre un inltrat dermo-hypodermique de
cellules de taille moyenne, sans granules azurophiles, dallure blastique avec de nombreuses mitoses. Elles sont de
phnotype CD4+ , CD56+ , CD123+ , TCL1+ et CD3 , CD3 ,
CD20 , myloproxydase. Il ny a pas dassociation avec
lEBV.
Quel bilan devant ces lymphomes ?
La biopsie cutane permet de conrmer le diagnostic. Dans
les lymphomes non pidermotropes, linltrat est souvent
EBV Epstein-Barr virus LCP lymphome cutan primitif PCR polymerase chain reaction
Fig. 52.13
ulcres
Fig. 52.14 Hmatodermie CD4+ /CD56+ : placards inltrs violacs

ecchymotiques
assez dense, il sige dans le derme moyen et parfois dans
le derme profond. Lanalyse de la taille des cellules permettra de distinguer les lymphomes petites, moyennes et
grandes cellules. Ltude immunohistochimique du phnotype des cellules est ralisable pour beaucoup danticorps
sur coupes en parane xes en AFA ou formol. Elle permet de conrmer le phnotype T (anti-CD3) et de prciser
le phnotype CD4 ou CD8 avec les anticorps correspondants. Pour les lymphomes grandes cellules, il sera indispensable de distinguer pour le pronostic les lymphomes
dont les cellules expriment lantigne CD30 de ceux dont
les cellules ne lexpriment pas, grce lanticorps BerH2, utilisable sur coupe xe. Pour les LCP CD30+ , on peut utiliser
lanticorps anti-ALK1 qui reconnat la protine rsultant de
la translocation t(2;5). Pour les lymphomes sous-cutans
et en cas de suspicion dune prolifration NK, dautres
anticorps pourront tre utiliss tels que lanticorps antiCD56 ou des marqueurs cytotoxiques (perforine, granzyme,
TiA1). Ltude gnotypique consiste en la recherche dun
rarrangement des gnes codant pour le rcepteur lantigne du rcepteur T, dmontrant la nature monoclonale
de linltrat. Elle est actuellement eectue par amplication gnique (PCR) sur la biopsie cutane (soit xe au
formol, soit congele). Dans les LCP-T non pidermotropes,
un clone T majoritaire est dtect au niveau cutan dans
la quasi-totalit des cas et est donc un argument supplmentaire en faveur du diagnostic. Un prol germinal est
en revanche observ dans les lymphomes NK type nasal et
dans les prolifrations CD4+ /CD56+ ,.

Classication TNM pour les lymphomes cutans non mycosis fungode/syndrome de Szary
T reprsente latteinte cutane, dtaille comme suit :
T1 correspond une lsion cutane unique
T1a si la taille de la lsion est infrieure 5 cm
T1b si la taille de la lsion est suprieure 5 cm
T2 correspond une atteinte cutane rgionale , cest--dire de lsions cutanes multiples situes dans une mme rgion anatomique ou dans
2 rgions contigus
T2a : lensemble des lsions cutanes est dans une zone infrieure 15 cm
T2b : lensemble des lsions cutanes est dans une zone entre 15 et 30 cm
T2c : lensemble des lsions cutanes est dans une zone suprieure 30 cm
T3 correspond une atteinte cutane gnralise (dans des rgions non contigus) :
T3a : lsions cutanes multiples atteignant 2 zones anatomiques non contigus
T3b : lsions cutanes multiples atteignant plus de 3 zones anatomiques
N reprsente latteinte ganglionnaire qui par dnition dans des lymphomes cutans primitifs est absente au diagnostic, mais qui peut survenir
au cours de lvolution :
N0 : pas datteinte ganglionnaire clinique ou histologique (les lymphomes cutans primitifs non mycosis fungode/syndrome de Szary sont N0 au
diagnostic)
N1 : atteinte d1 ganglion priphrique, latteinte cutane tant dans laire de drainage de ce ganglion
N2 : atteinte de 2 (ou plus) ganglions priphriques ou atteinte d1 ganglion priphrique distance de latteinte cutane
N3 : atteinte de ganglions profonds
M reprsente latteinte viscrale qui la aussi est M0 au diagnostic, mais peut tre M1 au cours de lvolution.
52.B
Pour ces lymphomes, la classication TNM/B utilise pour
les mycosis fungode/syndrome de Szary nest pas adapt
car leur prsentation clinique et leur histoire volutive sont
direntes. Par exemple, une tumeur T3 dun MF est
de mauvais pronostic, la dirence dune tumeur dun
lymphome cutan CD30+ . Dautres systmes de staging
avaient t proposs pour valuer lextension des lsions
mais ils taient trs variables et non comparables selon
les auteurs. Le rcent travail collaboratif EORTC/ISCL a
permis dlaborer une classication TNM consensuelle
et reproductible (encadr 52.B), tenant compte de lextension
des lsions cutanes, utilisable et adapte pour tous les
lymphomes cutans hors mycosis fungode/syndrome de
Szary .
Paralllement, le groupe de travail ISCL/EORTC a donn
des recommandations quant au bilan dextension raliser devant un lymphome cutan non mycosis fungode/
syndrome de Szary. Ce bilan permet de prciser le type
datteinte cutane, ce qui pourra guider le choix thrapeutique (par exemple : traitement local tel une radiothrapie
versus un traitement systmique) et bien sr de vrier la
nature cutane primitive de ce lymphome :
examen clinique pour prciser le T et rechercher une
atteinte ganglionnaire clinique ;
bilan sanguin minimal : NFS-plaquettes, chimie, LDH ;
imagerie thorax et abdomen et pelvis cou si atteinte
cutane dans ce secteur (exemple : tte) ;
si suspicion datteinte extracutane et en particulier si
un ganglion est suprieur 1 cm, il est recommand
davoir une conrmation histologique. Un examen par
tomographie par mission de positrons peut tre ralis pour guider le site de prlvement ;
la biopsie ostomdullaire nest recommande que pour
les lymphomes cutans de pronostic intermdiaire ou
agressif selon classication EORTC/WHO alors quelle

est discute et non systmatique dans les lymphomes
de bon pronostic (exemple : lymphomes T CD30+ ) ;
une ponction lombaire et une imagerie crbrale sera
ralise pour les lymphomes haut risque datteinte du
systme nerveux central (exemple : lymphomes T/NK).
Principes thrapeutiques
Il nest pas possible de proposer un schma thrapeutique
commun ces lymphomes au potentiel volutif trs dirent.
Pour les plus frquents dentre eux, que sont les LCT CD30+ ,
le traitement tient compte de leur bon pronostic est adapt
au type de lsions et leur volution spontane ,. En cas
de lsion cutane unique ou de lsions localises dans un
site anatomique (15 15 cm), soit il existe une rgression
cutane complte et labstention et une simple surveillance
peuvent tre retenues, soit en labsence de rgression ou
en cas de rgression incomplte, la chirurgie, si la taille de
la lsion est modre, ou la radiothrapie seront proposes.
En cas de lsions cutanes multiples, une radiothrapie
sur plusieurs champs peut tre discute sil y a peu de lsions, mais cest plus souvent un traitement systmique
qui est propos . Le mthotrexate la dose de 15 25 mg
par semaine, voire en intralsionnel, linterfron -2a et
le bexarotne ont t utiliss avec une bonne tolrance et
ecacit pour des lsions multicentriques ,. La place
dune immunothrapie spcique utilisant un anticorps
monoclonal anti-CD30, rcemment utilise avec succs
dans un cas, devra tre prcise . Enn, les polychimiothrapies type CHOP et les chimiothrapies suivies dautogrees mdullaires permettent une rponse complte initiale constante mais ne modient pas le taux de rcidives .
Le traitement des PLy nest pas toujours satisfaisant en
CHOP cyclophosphamide, adriamycine, vincristine, prednisone MF mycosis fongode PLy papulose lymphomatode
52-10 Lymphomes T cutans (hors mycosis fongode et syndrome de Szary)

termes dobtention de rmission complte et sadapte
la gne entrane par les lsions . Si elles sont peu importantes, labstention thrapeutique ou lapplication de dermocorticodes est propose, sinon le traitement peut aller
de la puvathrapie, aux moutardes azotes locales jusquau
mthotrexate , linterfron -2a ou au bexarotne .
Pour la plupart des autres LCP non mycosis fungo
f
de/slash
syndrome de Szary, lvolution est agressive et le pronostic
est dfavorable et on a recours des polychimiothrapies.
On retient cependant deux exceptions dont le pronostic
est moins dfa
favorable et pour lesquelles on peut fa
f ire les
recommandations suivantes, mme si elles sont fond
f
es
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sur un petit nombre de cas en raison de la raret de ces

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les LCP-T plomorphes petites et moyennes cellules
pour lesquels lexrse chirurgicale ou la radiothrapie
peuvent tre proposes en cas de lsion unique, et du
cyclophosphamide ou de linterferon en cas de lsions
multiples ;
les LCP-T type de panniculite pour lesquels une polychimiotherapie type CHOP, parfo
f is associe une
radiothrapie, est utilise classiquement, mais une corticothrapie gnrale peut parfo
f is aussi permettre une
rmission prolonge ,,.
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Toute rfrence ce chapitre devra porter la mention : Beylot-Barry M. Lymphomes T cutans (hors mycosis fongode et syndrome de Szary). In : Bessis D, Francs C, Guillot B, Guilhou JJ, ds,
Dermatologie et Mdecine, vol. 3 : Manifestations dermatologiques des maladies du systme hmatopotique et oncologie dermatologique. Springer-Verlag France, 2007 : 52.1-52.11.
53
Lymphomes B cutans
Florent Grange
Lymphome cutan de la zone marginale 53-1

Dnition 53-1
Clinique 53-1
Examens complmentaires 53-2
Pronostic et traitement 53-2
Lymphomes cutans des centres folliculaires 53-2
Dnition 53-2
Clinique 53-2
es lymphomes B cutans (LBC) reprsentent en Europe 20 25 % des lymphomes cutans (LC) ,. Ils
sont plus rares aux tats-Unis . Cette dirence pourrait
rsulter de facteurs environnementaux encore mal identis, en particulier dordre infectieux, comme linfection par
les Borrelia dont les espces et la rpartition varient selon
les rgions ,.
Les LBC se distinguent des localisations cutanes des lymphomes ganglionnaires ou systmiques par leurs caractristiques anatomocliniques et la ngativit dun bilan dextension appropri lors du diagnostic. Cette distinction est
essentielle sur le plan pronostique et thrapeutique. En
eet, la plupart des LBC ont un excellent pronostic et sont
facilement curables par des traitements peu agressifs ,-.
Toutefois, une faible proportion dentre eux sont susceptibles de mettre en jeu le pronostic vital -. Ces formes
doivent tre reconnues pour faire lobjet de traitements
adapts.
An de rendre compte des particularits anatomocliniques
et pronostiques des LC, une classication spcique a
t propose en 1997 par lEuropean Organization for
Research and Treatment on Cancer . Malgr sa validit
pronostique, cette classication restait discute, en particulier pour les LBC -, certains auteurs recommandant
dutiliser la classication de lOrganisation mondiale de
la sant (OMS) des tumeurs lymphodes ,. Cependant,
celle-ci retait mal les particularits pronostiques des lymphomes cutans. En 2005, une classication consensuelle
OMS-EORTC a t propose et adopte ,. Cette classication pose les bases dune harmonisation du diagnostic
et de la prise en charge des LC. Elle distingue trois types
LBC lymphome B cutan LCZM lymphome cutan de la zone marginale
Lymphome B cutans dius grandes cellules, de type

membre infrieur 53-3
Dnition 53-3
Clinique 53-4
Aspects molculaires et gntiques 53-4
Autres lymphomes cutans dius grandes cellules
53-5
Rfrences 53-5
principaux de LBC : les LC de la zone marginale, les LC des

centres folliculaires et les LC dius grandes cellules, de
type membre infrieur. Chacune de ces entits a des caractristiques propres sur le plan clinique, morphologique,
immunophnotypique, molculaire et pronostique. Un quatrime groupe rassemble les LC dius grandes cellules
dautres types .
Lymphome cutan de la zone marginale

Dnition
Les lymphomes cutans de la zone marginale (LCZM)
sont des lymphomes indolents composs de cellules de
la zone marginale (centrocyte-like), de cellules lymphoplasmocytaires et de plasmocytes. Dans la classication
OMS/EORTC , cette entit regroupe les anciens immunocytomes , les hyperplasies lymphodes folliculaires
avec monotypie plasmocytaire , et les exceptionnels plasmocytomes cutans isols ,. Les LCZM appartiennent
au groupe des lymphomes du MALT (mucosa associated lymphoid tissue), lymphomes B extranodaux de la zone marginale atteignant les pithliums.
Clinique
Les lsions sont de petites plaques, des papules ou des
nodules de couleur rouge violac (g. 53.1), rarement ulcres, souvent multiples et multifocales, prdominant sur
le tronc et les extrmits, en particulier les membres suprieurs ,. Une rgression spontane est possible, laissant parfois une cicatrice antodermique . Lassociation
une infection borrlienne a t observe avec une fr-
Lymphomes B cutans
Fig. 53.1 Lymphome cutan de la zone marginale : nodules rouge

violac surface tlangiectasique dune joue
quence signicative dans certaines zones endmiques
europennes . Elle semble rare en Asie ou aux tatsUnis o les espces en cause dans linfection borrlienne
humaine sont direntes des espces europennes, et
les lymphocytomes borrliens bnins plus rares quen
Europe.
Examens complmentaires
Seules la biopsie cutane et la srologie des borrlioses
en zone dendmie sont rellement utiles. Un bilan plus
complet ne sera ralis que sil existe un doute avec des localisations cutanes dun lymphome systmique au terme
de la confrontation anatomoclinique.
Examen histologique Lexamen histologique montre un
inltrat polymorphe non pidermotrope compos de petits
lymphocytes, de cellules de la zone marginale (centrocytelike), de cellules lymphoplasmocytaires, de plasmocytes et
de cellules T ractionnelles, parfois associes quelques
centroblastes ou immunoblastes . Il existe souvent des follicules ractionnels entours de cellules B de la zone marginale. Les plasmocytes monotypiques (exprimant une seule
chane lgre cytoplasmique) sont frquemment trouvs
en priphrie de linltrat et dans la partie supercielle du
derme.
La distinction avec un pseudolymphome est parfois dicile
histologiquement comme cliniquement.
Immunophnotype Les cellules B de la zone marginale
ont un phnotype CD20+ , CD79a+ , bcl-2+ , CD5 , CD10 ,
bcl-6 , alors que les follicules ractionnels sont CD10+ , bcl6+ , bcl-2 . Les plasmocytes expriment CD138 et CD79a,
mais habituellement pas CD20.
Aspects molculaires et gntiques Il existe gnralement un rarrangement clonal des gnes de la chane
lourde des immunoglobulines. Certains cas prsentent la
translocation t(14;18)(q32;q21) , alors que les translocations t(11;18)(q21;q21) et t(1;14)(p22;q32), mises en vidence dans les lymphomes du MALT gastriques, nont pas
t observes dans les formes cutanes.
LCCF lymphome cutan des centres folliculaires
Pronostic et traitement
Les rcidives cutanes sont assez frquentes aprs traitement, mais les sries publies ne mentionnent que dexceptionnels cas de dissmination extracutane et ne rapportent pas de dcs lis au lymphome. Le taux de survie
spcique 5 ans est de 100 % ,. Compte tenu de cet
excellent pronostic, la prise en charge vise avant tout
viter les traitements excessifs. En cas de srodiagnostic
borrlien positif, ou systmatiquement en zone dendmie,
une antibiothrapie peut tre prescrite et entraner une rgression. Dans les formes mineures et peu volutives, une
simple surveillance, une dermocorticothrapie ou une exrse chirurgicale sont possibles. Les formes plus volutives
peuvent faire appel la radiothrapie ou au chlorambucil .
Lymphomes cutans des centres folliculaires

Dnition
Les lymphomes cutans des centres folliculaires (LCCF)
sont des prolifrations cutanes folliculaires ou diuses de
cellules noplasiques centro-folliculaires, type de petits
centrocytes, de grands centrocytes et/ou de centroblastes .
Les lymphomes constitus dune prolifration monotone
et diuse de grandes cellules aux noyaux arrondis (centroblastes et/ou immunoblastes) taient rattachs aux LCCF
dans la classication de lEORTC sils sigeaient en dehors
des membres infrieurs ,. Dans la classication OMSEORTC, ils sont classs quel que soit leur sige dans le
groupe des lymphomes B dius grandes cellules de type
membre infrieur ,.
Clinique
Les lsions sont des plaques ou des nodules, uniques ou
multiples, souvent groupes dans le mme territoire, habituellement lextrmit cphalique (en particulier le cuir
chevelu ou le front) (g. 53.2) ou le tronc ,. Elles peuvent
Coll. D. Bessis
Coll. Pr F. Grange, Reims
53-2
Fig. 53.2 Lymphome B cutan des centres folliculaires : volumineux

nodules rouge violac localiss sur le cuir chevelu
Coll. D. Bessis
Lymphome B cutans dius grandes cellules, de type membre infrieur 53-3
Fig. 53.3 Lymphome B cutan des centres folliculaires du bras : nodule

et plaque rythmateux mamelonns
voluer pendant des mois ou des annes sous la forme de
plaques tendance arciforme devenant progressivement
volumineuses et tumorales, sans dissmination extracutane (g. 53.3). Cette prsentation clinique particulire est
frquente au niveau du dos o elle a dabord t dcrite
sous le terme de rticulose de Crosti .
Les examens dimagerie, lhmogramme et la biopsie mdullaire sont normaux.
Examen cytologique Lexamen histologique montre un
inltrat spar de lpiderme par une bande de tissu sain,
folliculaire, dius ou mixte, constitu de proportions variables de petits centrocytes (petites cellules aux noyaux clivs), de grands centrocytes (grandes cellules aux noyaux clivs, parfois multilobs), de centroblastes (grandes cellules
aux noyaux arrondis) et de lymphocytes T ractionnels. Les
petits centrocytes et les lymphocytes T ractionnels prdominent souvent dans les lsions dbutantes. Avec la progression tumorale, les cellules B noplasiques augmentent
en taille et en nombre, mais les cellules clives restent ma-
joritaires (g. 53.4). Des structures folliculaires sont surtout

observes dans les lsions prcoces. Elles sont composes
de cellules malignes bcl-6+ au sein dun rseau de cellules
dendritiques CD21+ . Elles se distinguent des follicules ractionnels par leur caractre mal dni, labsence de zone du
manteau bien visible et de macrophages corps tangibles.
Immunophnotype Une immunoglobuline de surface
monotypique nest quinconstamment dtectable. Les lymphocytes B tumoraux sont CD20+ , CD79a+ , bcl 6+ . Contrairement aux lymphomes folliculaires ganglionnaires et aux
lymphomes B cutans grandes cellules de type membre
infrieur, les LCCF nexpriment pas bcl-2 ni MUM-1/IRF4.
CD10 peut tre exprim dans les formes folliculaires ,.
Aspects molculaires et gntiques. Un rarrangement clonal
des gnes des immunoglobulines est habituellement prsent. La translocation t(14;18) nest pas observe, alors
quelle est prsente dans les lymphomes folliculaires systmiques et certains lymphomes B systmiques dius
grandes cellules . Une inactivation des gnes suppresseurs de tumeurs p15 et p16 a t objective dans 10 et
30 % des cas, respectivement. Les LCCF ont un prol dexpression gnique de type lymphome cellules B des centres
germinatifs ,.
Les LCCF ont un pronostic trs favorable. Le taux de survie
spcique 5 ans est denviron 95 % ,,-,,. Lexistence
de tumeurs multiples naecte pas en rgle ce pronostic favorable ,. Toutefois, certaines formes rares constitues
dune prolifration diuse de grandes cellules clives et
exprimant paradoxalement bcl-2 pourraient avoir un pronostic plus rserv .
La radiothrapie sur des tumeurs uniques ou peu nombreuses est le traitement de choix ,. Des rcidives surviennent dans 20 % des cas, mais restent souvent accessibles la radiothrapie. Les polychimiothrapies sont rserves aux rares formes agressives, trs extensives ou compliques dune atteinte extracutane. Le rituximab par voie
systmique ou intralsionnelle reprsente une alternative
thrapeutique dont les rsultats long terme restent valuer .
Lymphome B cutans dius grandes

cellules, de type membre infrieur
Fig. 53.4
Prolifration de grandes cellules clives nexprimant pas bcl-2
LBC lymphome B cutan LCCF lymphome cutan des centres folliculaires
Dnition
Les lymphomes B cutans grandes cellules de type
membre infrieur (LBC type MI) sont dnis comme des
prolifrations diuses, constitues de nappes de grandes
cellules B aux noyaux arrondis, centroblastes et/ou immunoblastes .
Ils ont t initialement individualiss dans leur forme
clinique la plus frquente qui touche les membres infrieurs ,. La survenue plus rare de tumeurs identiques
dans dautres siges anatomiques (extrmit cphalique ou
tronc en particulier) justie la terminologie largie de LCB
type MI, retenue dans la classication OMS-EORTC ,,,.
53-4
Lymphomes B cutans
Fig. 53.5 Placard tumoral rythmato-violac et ulcr dune jambe au

cours dun lymphome B cutan dius grandes cellules de type membre
infrieur
Clinique
Ces lymphomes surviennent habituellement chez des sujets gs (ge moyen : 70-75 ans), avec une prdominance
fminine ,,,. Ils ralisent typiquement des tumeurs
croissance rapide, uniques ou multiples, de couleur rouge
violac, souvent ulcres (g. 53.5), localises ou dissmines
(g. 53.6), pouvant toucher un membre infrieur, les deux,
ou dautres rgions anatomiques.
Il sagit de lymphomes agressifs, avec des taux de survie spcique 5 ans denviron 50 % ,,,. Le principal facteur
pronostique est le nombre de lsions, les formes tumeur
unique gardant un pronostic relativement favorable ,.
Le sige des lsions pourrait aussi avoir une importante valeur pronostique avec, sous rserve des faibles eectifs rapports, des taux de survie plus favorables dans les formes
situes en dehors des membres infrieurs ,,,. La radiothrapie empche rarement les rcidives et la progression. Les polychimiothrapies base danthracyclines sont
le traitement de rfrence, mais sont souvent insusantes.
Ladjonction de rituximab semble intressante par analogie
aux formes systmiques de lymphomes B dius grandes
cellules du sujet g ,, mais elle na pas t value sur de
grandes sries de lymphomes cutans. Lge et le mauvais
tat gnral de certains malades atteints de LBC type MI
conduit parfois une prise en charge simplement palliative.
Coll. D. Bessis
Le bilan dextension initial est le plus souvent ngatif, mais
il met parfois en vidence une atteinte ganglionnaire rgionale, voire des localisations profondes ds le diagnostic (en
particulier une atteinte focale ou diuse de la moelle), remettant en cause le diagnostic de lymphome cutan stricto
sensu.
Lexamen histologique , montre un inltrat dius et monotone du derme, souvent tendu lhypoderme, constitu de nappes conuentes de centroblastes et/ou dimmunoblastes (grandes cellules rondes avec un gros nuclole
central), avec de nombreuses mitoses. Les cellules T ractionnelles et les petites cellules B sont rares. Par contraste
avec les LCCF, il ny a pas (ou peu) de raction stromale.
Immunophnotype Les cellules tumorales sont CD20+ ,
CD79a+ , CD10 . loppos des LCCF, elles expriment de
faon caractristique MUM-1/IRF4 et surtout la protine
bcl-2 (g. 53.7) ,,,, avec en rgle un marquage intense
Aspects molculaires et gntiques

Malgr la forte expression de la protine bcl-2, la translocation t(14;18) nest pas mise en vidence . Dans certains
cas, laugmentation dexpression de bcl-2 pourrait tre lie
une amplication chromosomique de loncogne BCL2,
situ sur le chromosome 18q . Une inactivation des gnes
suppresseurs de tumeurs p15 et p16 a t objective dans
11 et 44 % des cas, respectivement . Les LBC type MI ont
un prol dexpression gnique de type lymphome grandes
cellules B actives ,.
Coll. D. Bessis
de la majorit des cellules B noplasiques. Bcl-6 est galement exprim dans la majorit des cas ,, comme dans
les LCCF.
Fig. 53.6 Nodules tumoraux rouge violac multiples au cours dun

lymphome B cutan dius grandes cellules de type membre infrieur
LBC lymphome B cutan LCCF lymphome cutan des centres folliculaires
Fig. 53.7 Prolifration homogne de grandes cellules rondes exprimant

massivement bcl-2
Rfrences 53-5
Autres lymphomes cutans dius
grandes cellules
Ce groupe comprend de rares cas de lymphomes B grandes
cellules rvlation cutane nappartenant pas par dnition au groupe des LCCF ou des LBC type MI . Il peut
sagir de rares varits morphologiques de ces lymphomes,
de lymphomes plasmablastiques rvlation cutane associs linfec
f tion VIH, de lymphomes B riches en cellules T
et/ou en histiocytes, ou de lymphomes B grandes cellules
intrav
a asculaires. En fa
f it, latteinte cutane par ce type de
lymphome est souvent rvlatrice dun lymphome systmique, qui doit tre systmatiquement recherch. Elle peut
toutefo
f is tre isole ou permettre un diagnostic par ailleurs
dicile. Certains lymphomes B riches en cellules T et/ou
histiocytes pourraient tre des varits de LCZM ou de
LCCF, de pronostic bien meilleur que leurs quivalents ganglionnaires.
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Les lymphomes B grandes cellules intrav

a asculaires sont
trs rares mais bien caractriss . Ils touchent des sujets
gs. Les lsions cutanes sont souvent trs vocatrices,
type de tlangiectasies extensives ou de plaques violaces
conduisant voquer cliniquement le diagnostic -. Lexamen histologique montre dans le derme et lhypoderme des
vaisseaux dilats remplis de grandes cellules tumorales de
phnotype B, pouvant causer une occlusion du vaisseau.
Les lsions cutanes rvlent dans trois quarts des cas
un lymphome dissmin. Latteinte neurologique, priphrique ou surtout centrale, est trs frquente et grav
a e, tandis
que latteinte ganglionnaire est rare. Le taux de survie est
denviron 20 % 3 ans pour les formes systmiques, mais
semble meilleur dans les rares fo
f rmes aavec atteinte cutane isole lors du diagnostic. Le traitement repose sur les
polychimiothrapies.
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Toute rfrence ce chapitre devra porter la mention : Grange F. Lymphomes B cutans. In : Bessis D, Francs C, Guillot B, Guilhou JJ, ds, Dermatologie et Mdecine, vol. 3 : Manifestations dermatologiques
des maladies du systme hmatopotique et oncologie dermatologique. Springer-Verlag France, 2007 : 53.1-53.6.
54
Histiocytoses
Didier Bessis, Frdric Bernard, Frdric Cambazard

Classication 54-1
Histiocytose langerhansienne (classe I) 54-2
pidmiologie 54-2
Classication 54-2
Manifestations cliniques 54-3
Physiopathognie 54-7
Diagnostic 54-8
Pronostic 54-9
Traitement 54-10
es histiocytoses regroupent lensemble des prolifrations de cellules dorigine histiocytaire. Les histiocytes
appartiennent deux grandes classes :
le systme phagocytaire mononucl monocytes circulants/macrophages tissulaires : monocytes circulants,
macrophages des cavits (plvre, pritoine), cellules de
Kuper du foie, ostoclastes et cellules microgliales. Sa
fonction principale est la phagocytose et lapprtement
antignique ( antigen processing ) ;
la famille des cellules dendritiques/cellules de Langerhans ou cellules prsentatrices dantignes : cellules de
Langerhans et dendritiques dermiques de la peau et
des muqueuses, cellules dendritiques de la rate et des
ganglions lymphatiques. Sa fonction principale est la
prsentation dantigne aux lymphocytes .
Le diagnostic dhistiocytose repose sur une confrontation
anatomoclinique. Lexamen histologique cutan conventionnel (coloration hmatoxylin-osine) devra tre complt dune analyse immunohistochimique incluant en routine la recherche dexpression des antignes CD45 (antigne leucocytaire commun), CD1a, CD68, facteur XIIIa et
de la protine S100 (tableau 54.1). La recherche en microscopie lectronique des granules de Birbeck, organites intracellulaires spciques de la cellule de Langerhans, nest plus
eectue en routine et a t supplante par la recherche
dexpression de lantigne CD207, spcique de la langrine.
Classication
La classication historique des histiocytoses (Histiocyte
Society, 1987) sparait les histiocytoses dites langerhan-
Histiocytoses non malignes et non langerhansiennes

(classe II) 54-11
Histiocytoses de classe II cutanes et muqueuses 54-11
Histiocytoses systmiques de classe II 54-17
Histiocytoses de classe III 54-21
Histiocytose maligne proprement dite 54-21
Lymphome histiocytaire vrai 54-22
Rfrences 54-22
siennes (expression des protines CD1a et S100, prsence

de granules de Birbeck) de classe I des autres histiocytoses
dites non langerhansiennes bnignes de classe II et malignes de classe III . Une nouvelle classication a t propose en 1997 par lHistiocyte Society sparant les histiocytoses non malignes associes aux cellules dendritiques
immatures ou aux macrophages (cellules dendritiques maTableau 54.1
histiocytes
Macrophage
Marqueurs immunohistochimiques et molculaires des
Lysozyme, CD45, CD14 et CD68

positifs
S100, CD1a et facteur XIIIa ngatifs
Absence de granules de Birbeck
Cellule de Langerhans
CD45, S100 et CD1a positifs
CD14 et facteur XIIIa ngatifs
Prsence de granules de Birbeck
Dendrocyte dermique
Facteur XIIIa, CD45 et CD68 positifs
S100 et CD1a ngatifs
Cellules dendritiques interdigites CD45 et S100 positifs
CD14, CD1a et facteur XIIIa ngatifs
Cellules dendritiques folliculaires Ki-M4, CD21, CD35 positifs
S100 variable
CD45 ngatif
Cellules indtermines
CD45, S100 et CD1a positifs
Facteur XIIIa ngatif
54-2
Histiocytoses
Classication des histiocytoses modie daprs Chu
Classication contemporaine des histiocytoses

Aections de comportement biologique variable
Associes aux cellules dendritiques
Histiocytoses langerhansiennes
Xanthogranulome juvnile et aections apparentes (xanthoma disseminatum, histiocytose cphalique bnigne, histiocytose nodulaire progressive, histiocytose ruptive gnralise)
Histiocytomes solitaires de phnotypes cellulaires dendritiques varis
Associes aux macrophages
Syndromes hmophagocytaires primaire et secondaire
Maladie de Rosai-Dorfman
Histiocytome solitaire de phnotype macrophagique
Aections malignes
Lies au monocyte
Leucmies (classications FAB et FAB rvises)
Leucmies monocytaires M5A et B
Leucmie aigu (M4) et chronique mylomonocytaire
Histiocytosarcome
Histiocytose maligne
Lymphome histiocytique vrai
54.A
tures) et de comportement biologique variable des histiocytoses rellement malignes (encadr 54.A). Cette dernire classication est dicilement adaptable la pratique dermatologique. Il semble utile dadopter une classication pragmatique, propose par Chu AC , qui subdivise les histiocytoses non langerhansiennes de classe II en sous-groupe IIa,
constitues par les prolifrations de cellules de phnotype
dendrocytique dermique (CD68 et facteur XIIIa positifs),
de celles du sous-groupe IIb secondaires la prolifration
de cellules non langerhansiennes et de phnotype non dendrocytique (encadr 54.B). Cette classication provisoire voluera avec lidentication rcente dune nouvelle population de cellules dendritiques dermiques exprimant fortement la langrine et dveloppe indpendamment des cellules de Langerhans de lpiderme .
Histiocytose langerhansienne (classe I)

pidmiologie
Lhistiocytose langerhansienne (HL) est une aection rare,
dont la frquence est estime entre 2 5 enfants par million et par an. Son incidence est semblable aux tats-Unis,
au Danemark et en France. Il nexiste pas de prdominance
ethnique, ni de nette prdisposition familiale nette. En
France, moins de 50 cas sont recenss chaque anne. Cependant, en raison de la rgression spontane possible des
atteintes cutanes et osseuses, cette aection est peut-tre
sous-estime. LHL atteint le plus souvent les jeunes enfants entre 1 et 3 ans, mais peut dbuter tout ge, du nourrisson ladulte. Les garons sont plus souvent atteints que
les lles (1,2 2 G/1 F), mais ce sex-ratio est plus quilibr
chez ladulte. Les enfants atteints dHL semblent avoir une
incidence plus leve de malformations congnitales. Lat HL histiocytose langerhansienne
Histiocytoses langerhansiennes de classe I

Granulome osinophiles solitaire des os
Syndrome de Hand-Schller-Christian
Maladie de Letterer-Siwe
Maladie de Hashimoto-Pritzker
Histiocytoses non langerhansiennes de classe II
IIa (lignes dendrocytiques dermiques)
Xanthogranulome juvnile
Histiocytose cphalique bnigne
Histiocytome ruptif gnralis
Xanthomes papuleux
Xanthoma disseminatum
Rticulohistiocytose multicentrique
Histiocytose nodulaire progressive
Maladie dErdheim-Chester
Hamartome dendrocytique dermique
IIb (lignes non langerhansienne et non dendrocytique dermique)
Lymphohistiocytoses hmophagocytaires
Histiocytose sinusale de Rosai-Dorfman
Histiocytose mucineuse progressive hrditaire
Syndrome de lhistiocyte bleu outremer
Xanthogranulome ncrobiotique
Xanthomatose plane diuse
Malakoplakie
Histiocytoses malignes de classe III
Leucmies monocytaires
Histiocytose maligne
Lymphome histiocytaire vrai
54.B
teinte de jumeaux ou de plusieurs enfants au sein dune
fratrie est rare et la maladie survient le plus souvent de
faon sporadique.
Classication
Les tableaux cliniques de lHL sont classiquement subdiviss en 4 groupes : le granulome osinophiles (forme chronique), le syndrome de Hand-Schller-Christian (forme
subaigu), la maladie de Letterer-Siwe (forme aigu) et lhistiocytose auto-involutive de Hashimoto-Pritzker (forme
nonatale bnigne). Ces direntes formes dHL nont pas
de critres spciques histologiques, immunologiques ou
ultrastructuraux permettant leur direnciation. De plus,
des formes de passage et/ou de chevauchement rendent
leur volution imprvisible au moment du diagnostic .
Granulome osinophiles multifocal Forme la plus frquente dHL, il survient prfrentiellement chez les adolescents et les adultes jeunes de sexe masculin. Les os plats
(crne, pelvis, omoplate, ctes, sternum) sont plus souvent
atteints que les os longs (humrus, fmur). Il peut exister
une ou plusieurs lsions qui peuvent tre douloureuses ou
rester asymptomatiques. Les fractures sont rares.
Syndrome de Hand-Schller-Christian Il dbute habituellement chez lenfant entre 2 et 6 ans. Des lsions ostolytiques sont souvent associes un diabte insipide (localisation hypothalamique ou pituitaire) et une exophtalmie
Manifestations cliniques
Atteinte cutano-muqueuse Elle est frquente (40 %) au
cours des HL et souvent rvlatrice. Elle touche prfrentiellement le tronc, le cuir chevelu, le sige et les plis inguinaux.
Sur le tronc, elle ralise une disposition en maillot sans
manches , pargnant les paules et les membres (g. 54.1 et
54.2). Initialement, les papules rythmateuses, roses ou
brunes, de 1 3 mm sont discrtes et peuvent passer inaperues (g. 54.3). Elles sont souvent sensibles, mais rarement
prurigineuses. Avec le temps, elles peuvent devenir squameuses, croteuses ou purpuriques (g. 54.4) et conuer
sous forme de placards. Des ptchies trs vocatrices et
des lsions xanthomateuses peuvent galement survenir.
Sur le cuir chevelu, latteinte au dpart squameuse peut simuler une dermite sborrhique (g. 54.5), puis devenir suintante et croteuse mimant une teigne. Les lsions peuvent
conuer et saccompagner dune alopcie. Lablation des
squames ou des crotes peut tre hmorragique et constitue un signe vocateur dHL. Dans les plis, les papules et les
vsicules peuvent conuer en des ulcrations supercielles
et suintantes (g. 54.6). Des ssures peuvent galement tre
prsentes dans le canal auriculaire et dans les plis rtroauriculaires, axillaires et inguinaux. Latteinte de la rgion
prianale et de lorice vaginal est frquente (g. 54.7). Les lsions peuvent se surinfecter ou devenir verruqueuses et hmorragiques (g. 54.8). Des nodules peuvent apparatre dans
les rgions prioricielles ou sur les gencives. Des lsions
ncrotiques et ulcres dans la bouche peuvent conduire
la perte des dents. Une chute dentaire prmature peut tre
la premire manifestation dune HL. Il peut exister galement une atteinte du tractus gnital fminin (vulve, vagin,
col utrin, endomtre ou ovaires). Une atteinte unguale
est possible mais peu spcique. Les ongles deviennent
friables, marqus par des dpressions longitudinales et pigmentes, des stries purpuriques et une hyperkratose de
la tablette. Des pustules sous-unguales, une paronychie,
une onychorrhexis et une onycholyse peuvent galement
tre prsentes. Lvolution peut se faire vers une dystrophie
unguale permanente (g. 54.9).
Les lsions cutanes de lhistiocytose congnitale autoinvolutive dHashimoto-Pritzker sont constitues de papules et de nodules prsents ds la naissance, isols, moins
HL histiocytose langerhansienne
Coll. D. Bessis
par envahissement osseux rtro-oculaire. Les lsions cutanes sont prsentes dans prs dun tiers des cas.
Maladie de Letterer-Siwe Il sagit de la forme aigu et
dissmine dHL, survenant avec prdilection chez le nourrisson et les jeunes enfants. Latteinte viscrale peut toucher la peau, les os, la moelle, la rate, les ganglions lymphatiques, le foie et les poumons. Les lsions cutanes sont
constamment prsentes et habituellement inaugurales.
Histiocytose congnitale auto-involutive de HashimotoPritzker Rare, elle peut tre considre comme une
forme purement cutane et spontanment rgressive dHL.
Cependant, un suivi clinique prolong reste ncessaire en
raison du dveloppement ultrieur rare mais possible dune
atteinte viscrale ou dun passage vers une maladie de
Letterer-Siwe.
Fig. 54.1 Histiocytose langerhansienne de lenfant : macules et papules

diuses adoptant une disposition en maillot sans manches , pargnant
les paules et les membres et associes un intertrigo spcique
interfessier
nombreux et plus inltrs quau cours de la maladie de
Letterer-Siwe . Elles sont fermes, de couleur rouge brun,
de taille variable (0,2 4 mm), typiquement avec une bordure surleve et une ncrose centrale (g. 54.10 et 54.11). Leur
nombre est variable (25 % de forme solitaire) et le cuir chevelu constitue une localisation lective. Les lsions ont parfois un caractre superciel, vsiculeux ou type de petites
ulcrations, pouvant voquer une varicelle ou une autre
infection virale herptique (g. 54.12). Les lsions voluent
par pousses, augmentant en nombre et en taille au cours
des premires semaines. Une rgression complte et spontane au prix dune cicatrice pigmente et/ou atrophique
est la rgle et survient en gnral en quelques semaines ou
mois, justiant une abstention thrapeutique. Il nexiste
pas de critre histopathologique spcique de lhistiocytose dHashimoto-Pritzker permettant sa direnciation
avec les autres formes dHL. Cependant, au cours de lhistiocytose dHashimoto-Pritzker, les granules de Birbeck des
cellules de Langerhans seraient moins nombreux (5 25 %
des cellules histiocytaires) quau cours de lHL, et linverse,
les inclusions cytoplasmiques (corps denses ou lamellaires,
inclusions plomorphes et corps en virgules) seraient plus
Histiocytoses
Coll. D. Bessis
54-4
Coll. D. Bessis
Fig. 54.3 Atteinte cutane limite au cours dune histiocytose

langerhansienne du nourrisson : papules rythmateuses, roses ou brunes,
de 1 3 mm du tronc
frquemment observes que dans les autres formes dHL.

Atteinte osseuse Il sagit de la localisation la plus frquente des HL (80 %). Elle peut tre isole (50 60 %), le
plus souvent chez les grands enfants ou les jeunes adultes.
Les lsions osseuses sont frquemment asymptomatiques
ou peuvent tre rvles par une tumfaction douloureuse,
une dformation osseuse, une fracture ou une compression (g. 54.13). Latteinte osseuse est le plus souvent constitue dune ou deux lsions (30 %) dont la rgression est
spontane en quelques mois un an. Le diagnostic peut
tre conrm par un curetage chirurgical ou une aspiration
laiguille. Le crne est los le plus souvent atteint, suivi
des ctes, du bassin, des vertbres, des extrmits et de la
mandibule. Sur le plan radiologique, il sagit typiquement
dimages de lyse osseuse lemporte-pice (sans condensation priphrique) isoles ou multiples.
Les manifestations cliniques sont inconstantes et diverses
en fonction des atteintes : otite chronique moyenne avec
ncrose de la mastode, otorrhe, syndrome vestibulaire ou
otite externe. Latteinte de la mastode voque une mastodite infectieuse et lextension loreille moyenne peut saccompagner dune surdit par destruction des osselets. La
destruction des os maxillaires saccompagne dun dme
gingival, de dents ottantes et de douleurs. Latteinte du
mur orbitaire peut tre lorigine dune proptose. Sur
la colonne vertbrale, des fractures des corps vertbraux
HL histiocytose langerhansienne IRM imagerie par rsonance magntique
Coll. D. Bessis
Fig. 54.2 Histiocytose langerhansienne de ladulte : rythme dius,

partiellement purpurique pargnant les paules et les zones sous-axillaires
Fig. 54.4 Histiocytose langerhansienne de lenfant : rythme dius

et purpurique adoptant une disposition en maillot sans manches ,
pargnant les paules et les membres
peuvent saccompagner de syndromes compressifs avec un
aspect radiologique de vertebra plana. Les os longs (fmur,
humrus) peuvent galement tre atteints et saccompagner de lsions ostolytiques bords irrguliers. Limagerie par rsonance magntique (IRM) na pas davantage sur
Coll. D. Bessis
Fig. 54.6 Intertrigo axillaire au cours dune histiocytose

langerhansienne de ladulte
Coll. Pr F. Cambazard, Saint-tienne
les radiologies conventionnelles pour valuer latteinte osseuse. En revanche, la scintigraphie osseuse et le Pet-scan
permettent de localiser les dirents sites osseux atteints.
Atteinte hmatologique Elle est secondaire une localisation mdullaire et peut tre responsable dune anmie,
dune thrombocytopnie, dune leucopnie ou dune pancytopnie.
Atteinte pulmonaire Latteinte pulmonaire est frquente
(12 23 %), en particulier chez les patients adultes. Les
manifestations cliniques sont variables (toux, douleurs
thoraciques, tachypne avec rtractions costales) parfois
associes de la vre et un amaigrissement. Des compressions mdiastinales peuvent survenir. Lors datteintes
volues, des bulles parenchymateuses peuvent conduire
un pneumothorax. Des modications emphysmateuses
peuvent saccompagner dune brose diuse interstitielle.
Les radiographies pulmonaires (RP) (face et prol) mettent
en vidence initialement des micronodules puis des opacits rticulonodulaires de la partie moyenne des poumons,
pargnant les sommets et les bases. La tomodensimtrie
thoracique en haute rsolution est ncessaire pour prciser les lsions lmentaires (nodules, nodules cavitaires,
kystes, pneumothorax). Ralise mme en cas de RP normale lors de signes fonctionnels, elle permet dliminer
dautres diagnostics, et de guider une ventuelle biopsie pulmonaire chirurgicale (habituellement non ncessaire car
trop agressive,sauf en cas datteinte pulmonaire isole). Les
explorations fonctionnelles respiratoires valuent de faon
objective le retentissement fonctionnel de latteinte pulmonaire, et serviront de base pour une surveillance volutive
ultrieure. Le lavage bronchoalvolaire (LBA), outre la recherche dun agent pathogne opportuniste, peut mettre
en vidence plus de 5 % de cellules de Langerhans par immunomarquage, permettant de conrmer le diagnostic dHL
pulmonaire (il peut exister des cellules de Langerhans dans
le LBA en dehors de toute HL).
Atteinte hpatique/splnique Le foie et la rate sont atteints dans 15 50 % des HL. Lhpatosplnomgalie peut
tre due linltration portale par des cellules de Langer-
Coll. D. Bessis
Fig. 54.5 Histiocytose langerhansienne du scalp : rythme

papulo-squameux et croteux pouvant mimer une dermite sborrhique,
associ un intertrigo spcique du cou
Fig. 54.7 rythme rosif et ssuraire anal et prianal au cours dune

histiocytose langerhansienne de ladulte
Histiocytoses
hans ou une hyperplasie des cellules de Kuper avec activation du systme immunitaire. Une compression biliaire
par des nodules portaux peut saccompagner dune hpatopathie obstructive. Une cholestase initialement modre
peut voluer vers une cholangite sclrosante, une brose
svre, une cirrhose biliaire et une dfaillance hpatique.
Il peut exister une hypoalbuminmie avec une ascite, un
ictre et un allongement de lINR. La prsence dune splnomgalie peut aggraver la svrit dune thrombocytopnie.
Atteinte gastro-intestinale La frquence de latteinte
gastro-intestinale est souvent sous-estime. Il peut exister
des manifestations non spciques telles que des douleurs
abdominales, des vomissements, des diarrhes, un ulcre
duodnal ou une entropathie exudative responsable dune
perte protidique. La malabsorption peut saccompagner
dune cassure de la courbe de poids. Ces manifestations
sont dues une inltration muqueuse massive et sont de
mauvais pronostic. Les tudes radiologiques peuvent attester de dilatations et de stnoses intestinales. Les biopsies
endoscopiques permettent de conrmer le diagnostic.
Atteinte ganglionnaire Les ganglions cervicaux sont les
plus souvent atteints. Ils sont parfois prsents lors des
atteintes isoles de la peau ou des os.
Atteinte des glandes endocrines Le diabte insipide est
la plus frquente atteinte endocrinienne, par carence en
hormone antidiurtique, post-hypophysaire. Ce peut tre
la premire manifestation de lHL. Elle est surtout observe
chez les patients ayant une atteinte osseuse crnienne ou
extensive. Le scanner et lIRM avec injection de gadolinium
peuvent mettre en vidence un paississement de la rgion
hypothalamopituitaire et des altrations osseuses. Le diabte insipide doit tre valu par la mesure des osmolarits
sanguines et urinaires concomitantes sur la miction du matin jeun, voire un test de restriction hydrique. Le pancras,
la thyrode et les gonades peuvent tre galement envahis
par la prolifration histiocytaire. Le thymus est souvent
atteint et son largissement peut tre visible sur la radiographie thoracique. Le dcit en hormone de croissance d
latteinte de la tige pituitaire antrieure est rare, mais souvent sous-estim. Un retard de croissance est frquent chez
HL histiocytose langerhansienne IRM imagerie par rsonance magntique
Fig. 54.9 Dystrophies unguales, purpura et pigmentation des tablettes

unguales, onycholyse et hyperkratose sous-unguales au cours dune
histiocytose langerhansienne
Fig. 54.8 Intertrigo rosif et purpurique, vgtant et ulcr des plis

inguinaux et sous-ombilical au cours dune histiocytose langerhansienne du
nourrisson
54-6
Fig. 54.10 Histiocytose auto-involutive dHashimoto-Pritzker : macules

et papules violines du visage localises avec prdilection sur le front et les
rgions priorbitaires, associe une lsion sous-narinaire droite tumorale
centre ncrotique
lenfant atteint dune HL et peut tre secondaire aux traitements corticodes, la chimiothrapie, aux problmes de
malabsorption et laltration de ltat gnral.
Physiopathognie
Les lsions dHL sont constitues par laccumulation de
cellules de Langerhans (CL) et galement, en proportion variable, de polynuclaires osinophiles, de lymphocytes, de
macrophages et de cellules gantes multinucles. Cette accumulation anormale de cellules essentiellement issues du
systme des phagocytes mononucls conduit la formation de granulomes riches en cellules de Langerhans, localiss dans des sites varis. Le polymorphisme de la maladie
est grand, allant dune lsion unique avec rgression spontane ou progressant vers une forme avec localisations multiples et risques de squelle long terme, jusqu des formes
dissmines de progression rapide et mortelle. Ltiologie
et les mcanismes physiopathologiques conduisant de
telles volutions ou la constitution de telles lsions sont
actuellement inconnus.
La prsence de plusieurs cas familiaux dune maladie rare
est en faveur dune composante gntique dans le dveloppement de cette maladie . Nous disposons actuellement
de trs peu de donnes sur la gntique des HL et ltude
des gnes candidats au sein de ces familles reste raliser.
Fig. 54.12 Histiocytose auto-involutive dHashimoto-Pritzker : lsions

papuleuses et vsiculeuses supercielles de type herptiforme pouvant
voquer une infection virale
Atteinte du systme nerveux central Latteinte crbrale nest pas frquente au cours des HL. Les manifestations cliniques apparaissent progressivement et sont plus
frquentes chez les patients avec une atteinte du crne
ou avec un diabte insipide. Le plus souvent, la rgion
hypothalamo-pituitaire est touche, entranant diverses endocrinopathies. Latteinte hypothalamique peut conduire
un panhypopituitarisme antrieur sans diabte insipide.
Dans ce cas, lIRM permet de localiser la tumeur. Un retard
mental progressif, une encphalopathie, une paraplgie
spastique, une ttraplgie, une ataxie, des signes de compressions pyramidales, des tremblements, une dysarthrie,
une vision oue ou un dcit des nerfs crnien peuvent
galement survenir. Des manifestations aigus, telles que
des convulsions ou une hypertension intracrnienne sont
rares. Latteinte est prcise grce lIRM, dabord dans le
cervelet puis dans la substance blanche paraventriculaire.
Cette atteinte crbrale peut rpondre la chimiothrapie.
Fig. 54.11 Histiocytose auto-involutive dHashimoto-Pritzker : gros plan

sur une lsion sous-narinaire droite tumorale centre ncrotique
Fig. 54.13 Atteinte osseuse crnienne au cours dune histiocytose

langerhansienne
En outre, lHL a t rapporte comme tant une maladie
clonale, au moins dans certaines formes cliniques . La clonalit des cellules de Langerhans reste trs controverse.
CL cellules de Langerhans HL histiocytose langerhansienne IRM imagerie par rsonance magntique
54-8
Histiocytoses
Les rsultats sont trs htrognes, varient selon les lsions, les patients et sont rarement obtenus partir de
cellules CD1a+ tries. Dans lhistiocytose pulmonaire de
ladulte, laccumulation des cellules de Langerhans nest pas
dorigine clonale . Des translocations chromosomiques
ont parfois t identies au sein des cellules issues de granulomes osinophiles. Ltude de la perte dhtrozygotie
(LOH) a permis galement didentier, chez des patients
dirents, plusieurs sites sensibles. On ne sait pas encore si
les gnes impliqus dans les translocations et dans les LOH
jouent une rle dans le dveloppement de lHL et le rle des
cellules stromales dans la physiopathologie de lHL reste
dnir. Il a t suggr que des facteurs gntiques prdisposent laccumulation pathologique des CL et quune
infection soit capable de dclencher la maladie. Certaines
formes nonatales voquent fortement des infections virales gnralises . Certaines aections virales, comme
linfection EBV, peuvent rvler une HL en induisant un
syndrome dactivation macrophagique . Mme si certains
virus comme ladnovirus, EBV, HHV-6, CMV et HHV-8
ont t dtects dans des biopsies de faon trs variable, aucune donne ne permet darmer le rle de ces infections
virales dans le dclenchement et la pathognie des HL.
Les cellules de Langerhans des lsions dHL pourraient provenir de prcurseurs dj direncis (CD1a+/langerine+)
de la peau ou des ganglions qui, en rponse un signal encore inconnu, pourraient migrer vers le site des (futures)
lsions. Cependant, les CL circulantes nont jamais t dtectes dans le sang des patients atteints dHL . Une
autre possibilit serait la migration vers le site de la lsion dun prcurseur (progniteur) de CL qui pourrait prolifrer in situ, notamment en prsence de GM-CSF, IL-4,
TNF-, TGF-, avant de se direncier. Les prcurseurs potentiels des CL regroupent les direntes populations de
monocytes et de cellules dendritiques circulantes . Les
cellules de Langerhans des lsions dHL ont un phnotype
retant une maturation incomplte. Elles se prsentent
comme des cellules dendritiques essentiellement immatures (expression de CD1a, langrine, CD68, CD40, intgrines leucocytaires, CCR6) avec cependant un certain degr de maturation (expression de fascin, smaphorine-6A).
Elles expriment aussi des marqueurs dactivation (CD80,
CCR7). Lexpression des molcules HLA de classe II restant intracellulaire est le plus souvent non dtecte. On
peut considrer que les CL des lsions sont immatures
fonctionnellement et quelles ne peuvent stimuler une rponse eectrice contre la lsion. Leur activation en un
stade semi-immature pourrait initier des rponses de tolrance, plutt que des rponses eectrices. Cette maturation incomplte nest pas irrversible car in vitro la prsence
de CD40-L ou dIFN gamma peut induire une maturation,
suggrant que lenvironnement de la lsion empche la maturation in vivo. Le micro-environnement des lsions de
granulomes (et notamment des granulomes osinophiles
osseux), riche en cytokines immunomodulatrices (TGF-,
IL-10), peut contribuer un blocage de la maturation des
CL et une immunosuppression locale. Rcemment, il a
t montr, dans les granulomes osinophiles osseux, que
les lymphocytes CD4+ sont majoritaires et quenviron 30 %

des lymphocytes T CD4+ sont des lymphocytes T rgulateurs CD25+/FoxP3+ (Tregs). Le stade semi-immature des
CL induirait la direnciation des lymphocytes T CD4 nafs
en cellules T rgulatrices, et la prsence dIL-2 dans les lsions contribuerait au maintien de ce phnotype. La prsence de Tregs pourrait contribuer la persistance des lsions en induisant une tolrance locale et en diminuant
lecacit dune rponse immune eectrice .
Des progrs dans la comprhension des mcanismes pathogniques sont ncessaires pour adapter nos thrapeutiques.
La prise en compte des mcanismes thiopathogniques
dans les protocoles thrapeutiques permettraient denvisager une amlioration du pronostic des formes graves multiviscrales.
Diagnostic
Le diagnostic dHL est suspect cliniquement et conrm
par lexamen anatomopathologique ,.
Cytologie LHL est caractrise par une prolifration de
cellules de Langerhans dans les tissus atteints. En coloration par lhmatoxyline-osine, ces cellules ont un grand
cytoplasme, homogne, rose et de nombreuses vacuoles.
Le noyau a un aspect rniforme, encoch et excentrique,
avec une chromatine irrgulire et granuleuse. Les mitoses
sont rares. Elles dirent peu des cellules de Langerhans
normales. Elles sont parfois plus larges, plus arrondies, ont
moins de dendrites et plus de vacuoles (g. 54.14). Elles ont
des noyaux plus circonvoluts et plus clairs et contiennent
plus de granules de Birbeck en priphrie de leur cytoplasme. Ces cellules sont plus souvent en mitoses que les cellules de Langerhans normales. Ces modications ultrastructurales ne sont pas spciques des HL et sont retrouves
dans les cellules de Langerhans dautres inltrats inammatoires. Des polynuclaires, lymphocytes et mastocytes
sont prsents, associs des lymphocytes et des polynuclaires osinophiles. Les cellules histiocytaires peuvent former des granulomes avec une ncrose centrale. Parfois des
macrophages et des cellules gantes multinucles peuvent
prdominer, en particulier dans les lsions osseuses et ganglionnaires. Les organes les plus souvent atteints sont la
peau, les os, la moelle, les ganglions, la rate, le foie, et les
poumons. Dans la peau, linltrat de cellules anormales est
lichnode, et limit au derme superciel. Un pidermotropisme est parfois retrouv.
Immunohistochimie Les cellules des histiocytoses langerhansiennes expriment les antignes prsents sur les cellules de Langerhans normales : HLA-DR, DQ, CD1a, CD1b,
CD1c, CD4, CD11a-LFA1, CD11b, CD24, CD32, CD68,
ICAM3-CD50, CD58-LFA3, CD80-B7.1, rcepteur du C3b,
protine S100, marqueurs de la ligne monocyte/macrophage (CD11c, KP1, Mac 387...), des lymphocytes (T3),
des cellules natural killer (HNK1) et des prlymphocytes
thymiques (OKT10). Dautres antignes, tels que CD14,
IL2 receptors et LN2-LN3, sont galement exprims. Lantigne CD1a est constamment exprim dans les histiocytoses langerhansiennes. Cet antigne est mis en vidence
par lemploi danticorps monoclonaux, obtenus partir de
CL cellules de Langerhans EBV Epstein-Barr virus HHV human herpes virus HL histiocytose langerhansienne IFN interfron IL interleukine
piderme
Fig. 54.15 Granules de Birbeck : structures cytoplasmiques lamellaires

avec une striation centrale (corps en btonnets), se terminant parfois par
une dilatation vsiculaire (apparence dune raquette de tennis)
Derme
Fig. 54.14 Atteinte histologique cutane au cours dune histiocytose
langerhansienne : prolifration dermique de cellules de Langerhans
(coloration hmatoxyline-osine). Les cellules ont un grand cytoplasme,
homogne, rose et de nombreuses vacuoles. Leur noyau a un aspect
rniforme, encoch et excentrique, avec une chromatine irrgulire et
granuleuse
limmunisation de souris par des thymocytes humains corticaux (OKT16) ou partir de cellules prolifratives dHL.
Dans les prlvements inclus dans la parane, lantigne
CD1a peut tre identi par des anticorps monoclonaux.
Lantigne CD1a nest prsent que sur les cellules langerhansiennes, les thymocytes corticaux et au cours de certaines leucmies. La protine S100 (antigne de surface
f )
est galement positive dans les tissus dhistiocytose inclus
dans la parane. Lexpression immunohistochimique de la
neurospecic enolase a t retrouve dans 80 % des cellules
histiocytaires des HL et est absente dans les histiocytoses
non langerhansiennes. Lantigne HLA-DR est plus souvent exprim dans les cellules des HL que dans les cellules
de Langerhans normales. Les tissus envahis produisent un
activateur du plasminogne qui ffacilite probablement la diffusion cellulaire et les destructions tissulaires. LIFN- est
exprim la surface
f des cellules au cours des prolifrations
histiocytaires mais pas sur les cellules de Langerhans normales. Les cellules des HL sont des cellules prolifratives
marques par lantigne nuclaire Ki-67 et les marqueurs de
prolifration Ki-S1 et PC10. Un anticorps monoclonal spcique (O10) peut tre utilis en routine sur des chantillons
inclus dans la parane. La langrine qui est spcique pour
les cellules de Langerhans est un rcepteur endocytaire qui
induit la fo
f rmation des granules de Birbeck. Les granules
de Birbeck sont des structures cytoplasmiques lamellaires
a ec une striation centrale (corps en btonnets), se termiav
nant parfo
f is par une dilatation vsiculaire (apparence dune
raquette de tennis) (g. 54.15). Les granules de Birbeck sont
prsents dans 20 80 % des cellules histiocytaires en cas
HL histiocytose langerhansienne IFN interfron
datteinte cutane et sont moins nombreux dans les localisations viscrales. Les granules de Birbeck peuvent tre
mis en vidence par des anticorps spciques tels que lAc
anti-CD207 (concordance de 100 %). Ainsi, lexpression immunocytochimique des antignes CD1a et CD207 par les
cellules prolifratives histiocytaires est actuellement susante pour diagnostiquer une HL.
Pronostic
Lvolution de la maladie est trs variable et imprvisible au
moment du diagnostic. Elle est minemment capricieuse,
allant de la rgression spontane une progression rapide
pouvant parfo
f is conduire au dcs . La survenue de squelles est une ventualit frquente.
Dans la srie rtrospective franaise, la survie actuarielle
4 ans est de 90 % (intervalle de conance 95 % : 86f teurs de pronostic ont t proposs,
94 %) . Dirents fac
permettant de laisser prsager lvolution de la maladie et
dadapter ainsi au mieux la prise en charge thrapeutique.
Parmi ceux-ci, citons la classication de Lahey-Osband :
lge, le nombre de localisations initiales, le dysfonc
f tionnement dorganes sont les trois lments dont la valeur
pronostique est retenue. Mme si lapprciation des fac
f teurs pronostiques est htrogne dans la littrature, il
existe une concordance pour attribuer une valeur pjorative ces paramtres. Lge (surtout infrieur 1 an) est
de mauvais pronostic. Chez les jeunes enfan
f ts de moins de
deux ans av
a ec un dysfonc
f tionnement viscral, le taux de
mortalit peut atteindre 60 %. Le pronostic est dautant
plus sombre que la maladie est dissmine (nombre total
dorganes atteints > 3) et quil existe un dysfonc
f tionnement dorganes (notamment dun des 3 organes vitaux que
sont le foie, le poumon, la moelle osseuse). La rponse initiale la chimiothrapie (aprs 3 mois, voire seulement
aprs 6 semaines de traitement) est un lment pronostique essentiel, quelles que soient les substances utilises .
Latteinte hypophysaire serait un fac
f teur protecteur pour
la survie. Rcemment, un score clinique an dapprcier
lactivit de la maladie a t dvelopp sur des donnes
rtrospectives . Ce score permet dtablir la svrit ini-
54-10
Histiocytoses
tiale de la maladie, mais il est galement prdictif dune
volution pjorative en cas de stabilit ou daugmentation
(> 6) aprs 6 semaines de traitement. Ce score est en cours
dvaluation de faon prospective.
La survenue de squelles varie selon les sries entre 30 et
50 % des cas ,. Ces squelles peuvent survenir des mois,
voire des annes aprs latteinte initiale (par exemple les
atteintes neurologiques), parfois sans lien avec lapparente
svrit initiale de la maladie . Elles sont en rapport avec
une volution brotique des tissus atteints. Un suivi des patients sur le long terme et par une quipe multidisciplinaire
est donc indispensable. Les squelles orthopdiques sont
les plus frquentes (vertebra plana, dformations osseuses,
scoliose, perte de dents...). Dans les formes multiviscrales,
les squelles endocriniennes sont galement frquentes.
On peut observer lapparition dun diabte insipide, dune
insusance thyrodienne, dun dcit en hormone de croissance, qui ncessiteront un traitement substitutif. Dans
les atteintes pulmonaires, les squelles sont domines par
un syndrome restrictif, voire une brose pulmonaire avec
insusance respiratoire chronique. Au niveau crbral, on
peut observer un syndrome ataxique, une dtrioration
intellectuelle, des squelles psychomotrices, une hypoacousie... Le risque hpatique est domin par la survenue dune
cholangite sclrosante pouvant voluer vers la cirrhose biliaire secondaire ou linsusance hpatocellulaire mme si
la maladie histiocytaire nest plus volutive. Actuellement,
linuence des traitements dans la survenue des squelles
tardives est peu connue.
Il semble de plus que lassociation histiocytose langerhansienne-prolifration maligne (lymphomes malins, leucmies aigus, tumeurs solides) soit plus importante que ne
le voudrait le hasard. Il ny a pas pour linstant dhypothses
claires pour expliquer ce phnomne. Le rle de facteurs gntiques, dune anomalie de la cellule souche, dventuels
traitements entrepris pour contrler la pathologie initiale
(complications tardives de la chimiothrapie et notamment
de ltoposide et de la radiothrapie) se discute .
Traitement
En labsence de mcanismes physiopathologiques connus,
les traitements sont empiriques et fonds ou sur un eet
anti-inammatoire, ou sur un eet cytostatique, ou sur les
deux approches combines. Le large spectre clinique de lhistiocytose langerhansienne (HL) a conduit la description
de plusieurs syndromes (granulome osinophile, maladie
de Hand-Schller-Christian, syndrome de Letterer-Siwe,
syndrome de Hashimoto-Pritzker...). La varit des prsentations cliniques, la raret des formes graves, le gnie volutif expliquent la multiplicit des approches thrapeutiques
dveloppes, ainsi que la dicult de leur valuation.
Les patients dont la maladie est localise (formes unifocales avec atteinte osseuse ou cutane) ont un bon pronostic et ont besoin dun traitement limit (chirurgie ou antiinammatoires strodiens ou non strodiens) ou daucun
traitement. Les atteintes osseuses peuvent parfois justier
un curetage chirurgical ou linjection locale de corticodes
(notamment en cas de douleur) . Le recours la radioth-
rapie nest retenu quexceptionnellement (risque de compression mdullaire par exemple) en raison du risque de
cancer secondaire. En cas de lsions extensives cutanes,
on peut proposer un traitement local par corticodes ou
par moutarde azote type chlormthine (mchlortamine,
caryolysine) . La chimiothrapie locale se fait par application sur les lsions dune solution aqueuse de caryolysine
0,02 %. Les applications sont quotidiennes pendant environ 1 mois puis espaces en fonction des rsultats obtenus.
Lamlioration survient en une dizaine de jours et la gurison en deux trois semaines saccompagne parfois dune
hyperpigmentation favorise par les expositions solaires.
Un rythme ou une irritation cutane peuvent survenir
ainsi que de rares ractions dhypersensibilit telles quune
urticaire ou une dermite de contact. Les ractions de sensibilit imposent un arrt de ce traitement. Le risque de
carcinogense long terme ne doit pas tre nglig, notamment chez le jeune enfant. La PUVAthrapie a donn
certains rsultats mais est peu utilise chez lenfant. Elle
peut avoir un intrt chez ladolescent et ladulte jeune.
linverse, les atteintes multiviscrales (nombre dorganes
> 2), frquentes chez les enfants de moins de deux ans,
ont un pronostic beaucoup plus rserv, et doivent bncier dun traitement comportant lassociation de corticodes et de mdicaments cytostatiques. De nombreuses
substances ont t utilises avec des rsultats variables :
vinblastine, vincristine, mthotrexate, chloraminophne,
cyclophosphamide, toposide... Le pronostic vital de ces
patients est en jeu avec une survie 4 ans de 60 80 % ,.
Le choix du traitement de premire ligne est une question non rsolue. Une approche agressive telle celle du protocole DAL HX 83 comportant une association de 4 substances (strodes, vinblastine, VP16, 6 mercapto purine)
soppose ainsi une approche plus conservatrice associant
uniquement les strodes et la vinblastine. Les doses et les
dures de traitement sont trs variables. La vinblastine est
la molcule de rfrence dans les principaux protocoles thrapeutiques. La dose actuellement prconise de vinblastine est de 6 mg/m2 /semaine en IVD en traitement dinduction. Ltoposide et le mthotrexate nont pas montr
dintrt supplmentaire en termes dobtention dune rponse thrapeutique ou de survie. Ltoposide est en outre
potentiellement leucmogne et doit donc tre utilis
avec prcaution dans le traitement dinduction des malades.
Le protocole de traitement de rfrence actuel de premire
ligne est le protocole LCHIII (tude internationale multicentrique) de lHistiocyte Society. Ce protocole dnit trois
sous-groupes dirents :
groupe A de haut risque avec atteinte multisystmique avec une ou plusieurs atteintes dun organe
risque (atteinte hmatopotique, foie, rate ou poumons) ;
groupe B de bas risque avec atteinte multisystmique,
mais sans atteinte dorgane risque ;
groupe C avec atteinte osseuse multifocale et localisations particulires (atteinte du SNC, localisation vertbrale ou autre localisation menaant le pronostic fonctionnel).
Histiocytoses non malignes et non langerhansiennes (classe II) 54-11

Dautres approches sont possibles chez les patients rsistant au traitement par voie gnrale de premire ligne.
Il sagit pour la plupart dapproches exprimentales en
cours dvaluation comme limmunomodulation par linterfron , par la ciclosporine A, par la thalidomide -, ou les
anticorps anti-CD1a. Citons galement la 2-dsoxycoformycine et lacide tout transrtinoque (ATRA) susceptible
dinduire lapoptose des cellules histiocytaires. Prcisons
galement la place de la gree de cellules souches hmatopotiques, rserver aux formes graves multiviscrales
rsistantes aux chimiothrapie de rattrapage . Le 2-Cda
(2 chlorodeoxyadenosine, cladribine) a t propos dans
le traitement des HL rfractaires ou en rechute de lenfant
et de ladulte . Des donns trs rcentes suggrent que
la combinaison 2-Cda et aracytine puisse avoir un intrt
majeur dans le traitement des HL de haut risque volutif . En raison du faible nombre de patients, toutes ces
approches thrapeutiques ncessitent une prise en charge
homogne, multicentrique et internationale dans le cadre
de protocoles thrapeutiques ou dessais thrapeutiques
bien codis.
Histiocytoses non malignes et

non langerhansiennes (classe II)
Les histiocytoses de classe II constituent un groupe htrogne daections caractrises par une inltration
tissulaire bnigne et ractive dhistiocytes de la ligne
des dendrocytes dermiques ou de la ligne des monocytes/macrophages. La classication propose par Chu,
adapte partir de celle de lHistiocyte Society, spare les
histiocytoses du groupe IIa, constitues par les prolifrations de cellules de phnotype dendrocytique dermique
(positive pour CD68, le facteur XIIIa et la fascine), de celles
du sous-groupe IIb secondaires la prolifration de cellules non langerhansiennes et de phnotype non dendrocytique . Histologiquement, la plupart des histiocytoses
de type IIa correspondent une raction xanthogranulomateuse comme au cours du xanthogranulome juvnile
(XGJ), de lhistiocytose cphalique bnigne (HCB), de lhistiocytose ruptive gnralise (HEG), du xanthoma disseminatum et du xanthogranulome ncrobiotique. La similarit histologique et la possibilit de formes de passage
entre ces direntes entits suggrent quelles constituent
les variantes cliniques dune raction xanthogranulomateuse dont la forme typique est le xanthogranulome juvnile. Les histiocytoses de classe IIb constituent un groupe
htrogne daections ractives ayant en commun la prolifration tissulaire de cellules histiocytaires non langerhansiennes, non dendrocytiques dermiques.
Sous un angle dermatologique, il est utile dadopter une
classication pragmatique subdivisant ces aections en
formes principalement cutano-muqueuses, habituellement rgressives et de bon pronostic, et en formes systmiques essentiellement prises en charge par les pdiatres
et les hmato-oncologues, de pronostic incertain et potentiellement svre.
Histiocytoses de classe II cutanes et muqueuses

Elles sont bnignes et rgressent souvent spontanment.
Leur physiopathognie est inconnue et leur classication
pragmatique reste fonde sur une description clinique et
histologique.
Xanthogranulome juvnile Le xanthogranulome juvnile (XGJ) atteint le plus souvent le nourrisson, mais peut
tre prsent la naissance . Le nombre et la taille des
lsions augmentent pendant les premiers 18 mois de vie.
Il sagit de papules ou de nodules lisses, fermes, en forme
de dme. Initialement rouges, elles vont acqurir progressivement une coloration typique, jaune orang (g. 54.16).
Elles peuvent tre isoles ou multiples, congnitales (20 %)
ou acquises. Leur taille varie de quelques millimtres
plusieurs centimtres. De dbut souvent brutal, le XGJ
a une volution chronique, parfois antodermique, souvent de plusieurs annes. Il est localis sur la tte et le
cou, plus rarement sur le tronc et les membres. Deux varits sont distingues : multiple petits nodules (60 %)
(g. 54.17) et unique ou quelques lsions nodulaires, parfois volumineuses, voire tumorales (40 %) (g. 54.18). Des
formes mixtes et des xanthogranulomes en plaque ont
t dcrits. Latteinte des muqueuses est rare, dapparition
plus tardive, aprs lge de 3 ans. Des variantes cliniques
rares sont possibles : hyperkratosique, ulcre, pdoncule, lichnode, cutane profonde ou gante. Une topographie insolite labiale, palmo-plantaire, gnitale externe est
galement possible. Parmi les localisations extracutanes,
lil est lorgane le plus frquemment touch : glaucome
unilatral, hyphme (prsence de sang dans la chambre
antrieure de lil), uvite, htrochromie irienne, exophtalmie. Dautres atteintes viscrales, parfois isoles, sont recenses : pulmonaire, hpatique, pricardique, gonadique,
du systme nerveux central et du larynx. Lexamen anatomopathologique met en vidence une prolifration cellulaire bien limite et non encapsule du derme papillaire et
rticulaire, stendant dans un tiers des cas dans le tissu
graisseux, le fascia ou le muscle superciel. Laspect histologique est variable selon le stade volutif. Dans les lsions
prcoces, les cellules histiocytaires prdominent. Ces cellules expriment Ki-M1P (marqueur pan-macrophagique),
KP1/CD68, le facteur XIIIa et la vimentine et lanticathepsine B. En revanche, limmunomarquage pour le CD1a, la
protine S-100 et Mac-387 est ngatif et les granules de
Birbeck sont absents en microscopie lectronique. Dautres
cellules inammatoires (lymphocytes, osinophiles, plasmocytes et neutrophiles) peuvent galement tre prsentes.
Dans les lsions dveloppes, les histiocytes ont un cytoplasme spumeux et sont associes des cellules gantes
multinucles de Touton (g. 54.19). Les polynuclaires osinophiles et neutrophiles sont dissmins au sein de cet
inltrat. Dans les lsions anciennes, des broblastes sont
prsents au sein des aires de brose. Lvolution est bnigne
avec une gurison souvent spontane, en 3 6 ans, parfois
au prix dune petite cicatrice. La coexistence de xanthogranulomes et de taches caf-au-lait dans le cadre dune neurobromatose de type 1 peut faire craindre un risque plus
lev de leucmie mylomonocytaire et en assombrit le pro-
Coll. D. Bessis
Histiocytoses
Fig. 54.17
Xanthogranulomes multiples petits nodules du dos
Fig. 54.18 Xanthogranulome unique tumoral : volumineux nodule de

couleur orange surface lisse et tlangiectasique
cutanes sont composes de macules et de papules de coloration jaune brun mesurant de 2 4 mm et en nombre
variable (5 100). Elles dbutent constamment sur lextrmit cphalique touchant par ordre dcroissant les joues,
les paupires, le front et les oreilles (g. 54.20) et stendant
parfois sur la nuque et les paules, plus rarement sur les
extrmits, les fesses et le pubis. Les extrmits palmoplantaires et les muqueuses sont constamment pargnes et
aucune atteinte viscrale na t dcrite. Les lsions saffaissent progressivement, en moyenne partir de lge de
2 ans, pour rgresser en quelques annes (en moyenne
4 ans) en laissant place des macules pigmentes atrophiques. Les tudes histologiques mettent en vidence un
inltrat histiocytaire du derme suprieur et moyen parfois
associ un inltrat mixte lymphocytaire et osinophilique.
Les immunomarquages des histiocytes sont ngatifs pour
la protine S-100 et le CD1a, et positifs pour le facteur
nostic. Les atteintes oculaires ncessitent un diagnostic

prcoce et souvent un traitement chirurgical. Les atteintes
systmiques ne sont traites quen cas de risque vital : corticodes, chimiothrapie, ciclosporine, radiothrapie ont t
tents.
Histiocytose cphalique bnigne Lhistiocytose cphalique bnigne (HCB) a t dcrite par Gianotti, Caputo et
Ermacora en 1971. En 2008, moins dune cinquantaine
dobservations taient rapportes . Les lsions cutanes
surviennent en moyenne lge de 15 mois (extrmes 2
66 mois) et, dans prs de la moiti des cas, avant lge de
6 mois. Il nexiste pas de prdominance de sexe. Les lsions
Coll. D. Bessis
Fig. 54.16 Xanthogranulome juvnile : nodule en dme surface peau

dorange et de coloration typique jaune orang
Coll. D. Bessis
54-12
Fig. 54.19 Atteinte histologique cutane au cours dun

xanthogranulome juvnile : histiocytes cytoplasme spumeux associs
des cellules gantes multinucles de Touton
Coll. D. Bessis
Fig. 54.21 Histiocytome ruptif gnralis : multiples papules de petite

taille, lisses, jaunes ou rose bruntre du tronc
de nodules jaunes ou rouge brun, de 2 15 mm de diamtre,
non coalescents ( la dirence du xanthoma disseminatum) et de distribution diuse avec une prdominance
pour lextrmit cphalique et le dos, et une possible atteinte des muqueuses. Les observations pdiatriques sont
particulires par labsence constante datteinte muqueuse
XIIIa, OKM1 et Leu-3. Ltude en microscopie lectronique

atteste la prsence dinclusions histiocytaires en forme de
S , de corps en vers de terre et daspects ressemblant
aux jonctions desmosomiales. En revanche, les granules de
Birbeck sont absents et il nexiste pas de gouttelettes lipidiques. Les principaux diagnostics direntiels se posent
avec la forme micronodulaire du xanthogranulome juvnile (XGJ) o il existe des cellules spumeuses et des cellules
gantes mutinucles de Touton et lhistiocytome ruptif
gnralis. De rcentes descriptions de forme de chevauchement ou de passage HCB-XGJ et HCB-HEG laissent supposer que lHCB pourrait constituer une forme abortive de
XGJ ou que ces direntes entits constituent les expressions morphologiques dune mme aection. Les autres
diagnostics direntiels de lHCB comprennent les nvus
de Spitz multiples, la sarcodose micronodulaire et les verrues planes du visage. Cette aection asymptomatique et
spontanment rgressive ne justie aucun traitement.
Histiocytome ruptif gnralis Lhistiocytome ruptif gnralis est une histiocytose spontanment rgressive classiquement observe chez ladulte . Les lsions
cutanes sont formes de nombreux nodules ou papules
(50 1 000) non prurigineux, de petite taille, lisses, jaunes
ou rose bruntre, qui apparaissent par pousses successives, principalement sur le tronc, le visage, et la racine
des membres (g. 54.21 et 54.22). Une atteinte muqueuse est
possible. Il ny a pas datteinte viscrale associe. Cette aection rgresse spontanment en quelques annes en laissant
parfois des macules pigmentes squellaires. Lhistologie
ressemble celle de lhistiocytose cphalique bnigne. En
microscopie lectronique des lames denses, des corps vermicells et des inclusions plomorphes ont t dcrits.
Xanthomes papuleux Les xanthomes papuleux constituent une entit trs rare dcrite par Winkelmann en 1980,
prdominant chez ladulte de sexe masculin . Les lsions
cutanes [3] sont asymptomatiques, formes de papules et
Fig. 54.20 Histiocytose cphalique bnigne : macules et papules de

coloration jaune brun touchant les joues, les paupires et le front
Fig. 54.22 Histiocytome ruptif gnralis : multiples papules et

nodules lisses, jaunes ou rose bruntre du pli axillaire
Histiocytoses
Fig. 54.23 Xanthoma disseminatum : lsions papuleuses et nodulaires

jaune ros ou brun chamois, non prurigineuses, abondantes, conuentes en
nappes du tronc
et le caractre spontanment rgressif en 1 5 ans des
lsions laissant place des cicatrices antodermiques. Aucune anomalie viscrale ou trouble du mtabolisme lipidique nest prsent. Laspect histologique est proche du
xanthogranulome juvnile mature : inltrat histiocytaire
du derme superciel et moyen compos dhistiocytes spumeux et de cellules gantes. Les cellules histiocytaires sont
marques par le CD68 et le facteur XIIIa tandis que les
immunomarquages S-100 et CD1a sont ngatifs. Aucun
traitement nest ncessaire en cas datteinte pdiatrique.
Lobservation dune forme adulte de XP traite avec succs
par doxycycline a t rapporte.
Xanthomatose dissmine (xanthoma disseminatum)
La xanthomatose dissmine ou syndrome de Montgomery est une aection rare qui touche lectivement ladulte
jeune surtout masculin . Les lsions cutanes sont en
gnral papuleuses et nodulaires jaune ros puis brun
chamois, non prurigineuses, souvent abondantes, plus
ou moins conuentes en nappes, parfois verruqueuses.
Les localisations de prdilection sont les plis notamment
axillaires, mais galement la rgion cervico-faciale et le
XP xeroderma pigmentosum
tronc (g. 54.23). Une atteinte buccale (lvres) est frquente,

mais aussi oculaire, larynge, sophagienne et trachobronchique (responsable parfois de dtresse respiratoire).
Les lsions osseuses trs rares, en gnral silencieuses,
touchent les os longs, sont lytiques et parfois fracturaires,
ou rarement condensantes. Laspect histopathologique est
celui dun xanthome classique. En microscopie lectronique, il est not labsence de granule de Birbeck, permettant dliminer une histiocytose langerhansienne. Le diabte insipide est classiquement retrouv dans la moiti des
cas, apparaissant le plus souvent secondairement aux xanthomes. Son origine est controverse : localisation xanthomateuse post-hypophysaire soulevant le problme de frontires nosologiques avec lhistiocytose langerhansienne de
type Hand-Schuller-Christian dautant quil existe aussi parfois des lsions osseuses. Une gammapathie monoclonale
peut tre prsente. Lvolution est chronique, en gnral bnigne, except les complications respiratoires et visuelles
avec une stabilisation, voire une rgression des xanthomes.
Le traitement, en dehors de celui du diabte insipide, est
symptomatique par cryothrapie, radiothrapie, chimiothrapie ou laser et dcevant.
Xanthomatose plane diuse La xanthomatose plane diffuse normolipidmique est une entit rare, touchant les
deux sexes, ladulte essentiellement au-del de 50 ans .
Les xanthomes plans de topographie symtrique apparaissent progressivement en plusieurs annes, dbutant
souvent au visage par un xanthelasma palpbral avec extension au scalp, aux faces latrales du cou, aux creux susclaviculaires, mais aussi aux plis des membres et mammaires (g. 54.24) pouvant voquer un pseudoxanthome lastique. Latteinte muqueuse est trs rare. Des variantes cliniques peuvent tre rencontres : formes maculeuses et
nodulaires polymorphes, urticariforme. Si un phnomne
de Koebner sur les cicatrices est parfois prsent, un phnomne inverse de type Sutton est observ autour des mamelons. Lexamen histologique montre un aspect de xanthome dermique pur peu inammatoire. La microscopie
lectronique, non spcique, montre labsence de granules
Coll. D. Bessis
Coll. Dr H. Adamski, Rennes
54-14
Fig. 54.24
Xanthomatose plane du tronc et du cou
Fig. 54.25 Xanthogranulome ncrobiotique des paupires : macules et

papules jaune rouge de topographie priorbitaire bilatrale et symtrique
Coll. D. Bessis
de Birbeck. Lexistence dune localisation extracutane est

exceptionnelle. Lexploration lipidique est en principe normale, mais des perturbations ont t signales, souvent
mineures et non spciques chez des sujets souvent gs.
Une dysglobulinmie est retrouve dans la majorit des
cas, tmoignant dans prs de la moiti des cas dune hmopathie sous-jacente (mylome, leucmie lymphode ou
mylode). Dautres pathologies peuvent tre associes (leucmies, lymphomes, tumeur de Castelman, infection par
le VIH). Lvolution des xanthomes est chronique, irrversible, sauf cas exceptionnels devenant antodermiques. Le
traitement repose sur celui de la dysprotinmie et/ou de
lhmopathie ventuellement associe.
Xanthogranulome ncrobiotique Le xanthogranulome
ncrobiotique est une aection rare associant des lsions
cutanes progressivement destructrices, une paraprotinmie et de multiples manifestations extracutanes . Elle
dbute au cours de la sixime dcennie sans prdilection de
sexe. Les lsions initiales sont constitues par des macules
ou des papules jaune rouge presque constamment de topographie priorbitaire bilatrale et symtrique (g. 54.25). Des
douleurs orbitaires ou des troubles visuels peuvent tmoigner de diverses complications ophtalmologiques : conjonctivite, sclrite, pisclrite, kratite, diplopie, blpharoptose
ou dme priorbitaire tmoignant dune inltration xanthomateuse des tissus. Les lsions cutanes slargissent
progressivement et conuent en plaques indures. Elles
peuvent sulcrer (moins d1 cas sur 2) et se recouvrir de
tlangiectasies. Dautres lsions, souvent multiples et sym-
triques, peuvent atteindre le tronc et les extrmits (g. 54.26

et 54.27). Une atteinte muqueuse orale rosive est parfois prsente. Les localisations extracutanes doivent tre recherches, notamment au niveau osseux, cardiopulmonaire et
intra-abdominal. Une hpatosplnomgalie est prsente
dans 20 % des cas. Une dysprotinmie monoclonale est
associe dans 80 90 % des cas de xanthogranulome ncrobiotique, gnralement de type IgG kappa (60 %) ou
IgG lambda (un quart des cas). Les autres anomalies biologiques classiquement observes sont une anmie, une
leucopnie, une lvation de la vitesse de sdimentation,
une hypocomplmentmie et une hyperlipmie. Le dveloppement dun authentique mylome est not dans approximativement 10 % des cas. Dautres hmopathies peuvent
tre mises en vidence : maladie de Hodgkin, lymphomes
malins non hodgkiniens, leucmie lymphode chronique,
syndromes mylodysplasiques, amylose, macroglobulinmie et cryoglobulinmie. Laspect histopathologique est
vocateur parfois seulement aprs deux ou trois biopsies :
inltrat histiocytaire pithliode dermique profond, voire
hypodermique avec cellules gantes multinucles souvent
de type Touton associ parfois des phnomnes de ncrobiose hyaline avec des bres de collagne dgnres et des
fentes contenant des cristaux de cholestrol (g. 54.28). Le
marquage des cellules histiocytaires est positif pour le lysosyme, CD68, Mac387 et CD11b. Lvolution est chronique,
marque par une destruction cutane par les plaques inltres notamment priorbitaires. Le pronostic est li au
dveloppement dun ventuel mylome. Les traitements
sont dcevants tant mdicaux que chirurgicaux, napportant souvent que des rmissions. Au plan mdical, le chlorambucil et le melphalan semblent les plus ecaces.
Histiocytose cellule indtermine Autonomise en
1985 par Wood et al., cette aection rare (une quarantaine
de cas rapporte en 2008) touche surtout les adultes (deux
tiers des cas), sans prdilection de sexe ou dge . Cliniquement les lsions se caractrisent soit par un nodule solitaire
rouge, asymptomatique dun diamtre denviron 1 cm, soit
par de multiples petites lsions papulo-nodulaires de taille
variable (quelques millimtres 1 cm), de couleur rouge
Fig. 54.26
thorax
Xanthogranulome ncrobiotique de la face antrieure du
Coll. D. Bessis
Coll. D. Bessis
Fig. 54.27 Xanthogranulome ncrobiotique de la face antrieure du

thorax : gros plan de la g. 54.26
Histiocytoses
54-16
Fig. 54.28 Histologie du xanthogranulome ncrobiotique : inltrat

histiocytaire pithliode dermique profond avec cellules gantes
multinucles de type Touton associ des bres de collagne dgnres
et des fentes contenant des cristaux de cholestrol
sombre marron. Les muqueuses sont toujours pargnes
et il nexiste pas classiquement datteinte viscrale associe.
Cependant, la possibilit dune volutivit hmatologique,
en particulier vers une leucmie, a t rcemment dcrite.
Sur le plan histologique, cette aection est marque par un
inltrat dhistiocytes de lensemble du derme et intressant
parfois lpiderme. Sur le plan immunohistochimique, il
existe un marquage positif des histiocytes par CD68, S-100
et CD1a tandis que le marquage par le facteur XIIIa est ngatif. En microscopie lectronique, les granules de Birbeck
sont absents. Le traitement nest pas codi. En cas de lsion unique, labstention ou lexcision sont prconises. En
cas de lsions multiples et achantes et malgr labsence
datteinte viscrale un traitement cytostatique (vinblastine,
2-chlorodeoxyadnosine, cyclophosphamide) peut tre propos.
Histiocytose nodulaire progressive Cette aection exceptionnelle est cliniquement caractrise par le dveloppement progressif dune centaine de lsions composes de papules supercielles et de nodules profonds . Les papules
jaune brun ou jaune ros sont de taille variable (2 10 mm),
de distribution irrgulire et pargnent les plis. Une atteinte muqueuse orale, larynge et conjonctivale peut tre
associe. Les nodules profonds sont de couleur rouge brun,
surmonts en surface de tlangiectasies, dune taille variable de 1 5 cm et touchent lectivement le tronc. Le
caractre conuent des lsions sur le visage peut confrer
un aspect lonin. Lexamen histologique met en vidence
un inltrat histiocytaire dermique associ en nombre variable des cellules multinucles de type Touton et des
cellules gantes. La prsence de plasmocytes et de lymphocytes au sein de linltrat histiocytaire est parfois observ.
Sur le plan immunohistochimique, le marquage des histiocytes est positif pour CD68, inconstamment positif pour
le facteur XIIIa et ngatif pour CD1a et S-100. En microscopie lectronique, les granules de Birbeck sont absents.
Malgr labsence de rgression spontane, le pronostic est
favorable en labsence habituelle datteinte systmique. Les

traitements par corticostrodes (voie intralsionnelle ou
systmique) ou par le cyclophosphamide sont inecaces.
Lexrse chirurgicale ou le laser CO2 peuvent tre proposs
en cas de lsions achantes.
Histiocytose mucineuse progressive hrditaire Cette
aection hrditaire exceptionnelle, de transmission autosomique dominante, est presque exclusivement observe
chez la femme . Les lsions cutanes dbutent au cours de
lenfance. Il sagit de papules ou de nodules en dme, de couleur rouge brun, localiss avec prdilection sur le visage, les
mains, les avant-bras et les jambes. La distribution des lsions est symtrique sans ulcration ou caractre conuent.
Les muqueuses sont constamment pargnes et il nexiste
pas datteinte viscrale associe. Sur le plan histologique, il
existe un inltrat dermique dhistiocytes dendritiques sans
atteinte de lpiderme ou dinltrat inammatoire associ.
Des dpts plus ou moins abondants de mucine dermique
sont mis en vidence par la coloration au bleu de toluidine.
Les immunomarquages des histiocytes par CD1a et S-100
sont ngatifs. Sur le plan ultrastructural, les histiocytes
ont un cytoplasme rempli de vacuoles lysosomales dilates.
Malgr labsence de rgression spontane, le pronostic est
bon, justiant le plus souvent une abstention thrapeutique.
Malakoplakie cutane La malakoplakie est une aection
granulomateuse acquise et bnigne, dvolution chronique
en rponse une infection . Le tractus gnito-urinaire
est touch avec prdilection, rendant compte de 60 70 %
des cas rapports avec une atteinte de la vessie dans prs
de 40 % des cas. La forme cutane primaire a t rapporte dans une cinquantaine de cas. Elle aecte surtout
les hommes (70 %) adultes (ge moyen de 53 ans) et survient majoritairement dans un contexte dimmunodpression acquise chronique (post-transplantation, SIDA, noplasie, diabte, maladies auto-immunes, hpatite virale
chronique C). La localisation cutane la plus frquemment
touche (40 %) est le prin (rgion prianale, vulve, plis
inguinaux, scrotum), suivie de la face antrieure du tronc
(20 %), lextrmit cphalique (20 %) et les aisselles (10 %).
Les lsions peuvent tre multiples (10 %). Les lsions cutanes sont cliniquement peu spciques et ne permettent
pas de porter un diagnostic de certitude. Il sagit le plus
souvent de nodules ou de masses tumorales, abcdes ou
ulcres, parfois dulcres ou dabcs avec ou sans stule.
Le diagnostic positif est histologique marqu par un inltrat dermique de larges macrophages associ des degrs
variables un inltrat inammatoire constitu de lymphocytes, plasmocytes et polynuclaires neutrophiles. La mise
en vidence des corps de Michaelis-Gutmann, inclusions
basophiles correspondant des fragments de bactries calcis intramacrophagiques (coloration hmatoxylin-osine
ou von-Kossa), est caractristique. La physiopathologie de
cette aection reste incertaine, elle est probablement lie
une raction tissulaire inadapte un processus infectieux et plus particulirement une anomalie de la bactricidie. Le germe le plus souvent incrimin est Escherichia coli.
Dautres bactries comme Pseudomonas aeruginosa, Proteus,
Coll. Dr V. Viseux, Amiens
Fig. 54.30 Hamartome dendrocytique dermique : nodule rouge sur une

base rythmateuse tlangiectasique et atrophique de lavant-bras
Fig. 54.29 Hamartome dendrocytique dermique en mdaillon

sous-claviculaire gauche (ches blanches). Lrythme adjacent est li
lapplication locale de lidocane avant biopsie
Klebsiella, Staphylococcus ou Mycobacterium sont mises en
cause. Le traitement est fond sur lexrse chirurgicale
de la lsion associ une antibiothrapie, si possible dirige et prolonge. Lecacit des uoroquinolones ou du
sulfamthoxazole-trimthoprime est habituelle. Larrt ou
la correction de limmunodpression peut galement tre
ecace. Des cas de rgression spontane ont t rapports
chez limmunocomptent.
Hamartome dendrocytique dermique Cette aection
congnitale est exceptionnelle (une dizaine dobservations
en 2008). Deux formes cliniques atrophique ou nodulaire
sont dcrites ,. La forme atrophique et en mdaillon
autonomise par Ruiz-Maldonado est constitue dune macule rythmateuse unique, ronde et de quelques centimtres de diamtre localise sur le thorax (g. 54.29). La
variante nodulaire est peu spcique (g. 54.30). Le diagnostic est histologique marqu par une inltration de cellules
histiocytaires fusiformes ou ovodes, prdominant dans le
derme rticulaire mais pouvant stendre au tissu cutan
profond, associ un nombre variable de mastocytes et
une fragmentation des bres lastiques. Les cellules fusiformes sont marques par le CD34, le facteur XIIIa. Le diagnostic direntiel se pose avec le dermatobrosarcome de
Darier-Ferrand, en particulier dans sa forme congnitale
ou nonatale atrophique. La recherche molculaire de la
translocation t(17;22)(q22;q13) est ngative au cours de
IL interleukine
Histiocytoses systmiques de classe II

Syndromes hmophagocytaires (SH) Les SH sont lis
une exacerbation des fonctions normales du systme histiocytaire avec hmophagocytose mdullaire, saccompagnant ou non dun dcit immunitaire . Lhmophagocytose dsigne une activit de phagocytose dirige contre les
hmaties, les leucocytes et les plaquettes (g. 54.31) et est
lie lactivation inapproprie des histiocytes secondaire
une dysrgulation des cellules NK et des lymphocytes T.
Elle conduit la scrtion excessive de cytokines inammatoires comme les interleukines IL-1, lIL-6 et le TNF-
expliquant la plupart des signes cliniques (vre, anorexie,
cachexie) et des modications biologiques (hypertriglycridmie, coagulopathie).
Les SH peuvent tre dorigine gntique ou acquise.
Les formes gntiques sont schmatiquement subdivises
en deux sous-groupes : la lymphohistiocytose hmopha-
Coll. D. Bessis et Dr J. Tab, Montpellier
Coll. D. Bessis
lhamartome dendrocytique dermique. Aucun traitement

particulier nest ncessaire.
Fig. 54.31 Phnomne dhmophagocytose (frottis mdullaire) :

macrophage activ ayant phagocyt des plaquettes (P) et des
rythrocytes (E)
54-18
Histiocytoses
gocytaire familiale (LHF) o le SH constitue la seule manifestation clinique et les dcits immunitaires primitifs
associs au SH comme le syndrome de Chediak-Higashi, le
syndrome de Griscelli et le syndrome lymphoprolifratif li
lX. La LHF est une aection rare (1,2 cas par million denfants et par an), de transmission autosomique rcessive
rapidement mortelle. Les manifestations cliniques sont
prcoces durant les deux premires annes de la vie (70
80 % avant 1 an), parfois plus tardive, au cours de lenfance
et de ladolescence. Quatre formes de LHF sont identies.
La LHF-1 est associe au locus 9q21.3-22. La LHF-2 est lie
la mutation du gne PFR1 codant pour la perforine, inducteur dapoptose. Les LHF-3 et LHF-4 sont respectivement
lis des mutations des gnes UNC13D et STX11 impliqus
dans le trac vsiculaire et la fusion membranaire.
Les formes acquises touchent prfrentiellement ladulte et
sont ractionnelles et/ou secondaires une pathologie sousjacente. Un tat dimmunosuppression est associ dans
plus dun cas sur deux. Les facteurs tiologiques sont domins par les infections virales, principalement le virus
Epstein-Barr en labsence dimmunodpression ou le cytomgalovirus chez les patients immunodprims. Dautres
facteurs tiologiques de frquence moindre sont nots :
infections svres (virales, bactriennes, parasitaires et
fongiques), maladies inammatoires (arthrite chronique
juvnile, maladie de Still de ladulte, lupus rythmateux
systmique), mdicaments (syndrome dhypersensibilit
mdicamenteuse, syndrome DRESS) ou aections noplasiques prexistantes, prsentes dans plus dun cas sur trois
(lymphomes malins non hodgkiniens, leucmie lymphoblastique aigu, maladie de Hodgkin, leucmie aigu non
lymphoblastique).
Les manifestations cliniques des SH sont peu spciques et
diciles distinguer de la pathologie causale sous-jacente :
vre constante et leve, avec frissons et sueurs, aggrave
par une cachexie dvolution rapide avec asthnie, anorexie
et amaigrissement. Dautres signes fonctionnels peuvent
tre nots : troubles de conscience, arthralgies, myalgies et
dyspne. Les signes physiques associent une splnomgalie
(60 %), une hpatomgalie (60 %) et des polyadnopathies
(40 %).
Les manifestations biologiques des SH acquis sont marques par une pancytopnie (75 % des cas) avec une frquence variable de latteinte de chacune des lignes : anmie normochrome, normocytaire (plus de 90 % des cas),
thrombopnie (80 % des cas), leucopnie (75 % des cas)
avec neutropnie profonde et/ou lymphopnie. Dautres
manifestations biologiques sont vocatrices : hypertriglycridmie sans hypercholestrolmie (60 % des cas), hyperferritinmie, cytolyse hpatique et/ou cholestase (prs de
80 % des cas), insusance rnale fonctionnelle, augmentation des lacticodshydrognases. Des troubles de la coagulation (allongement du temps de cphaline active, hypobrinognmie) sont prsents dans plus de la moiti des cas
et parfois responsables dune coagulation intravasculaire
dissmine de pronostic dfavorable. Des critres diagnostiques des SH ont t rviss en 2006 (encadr encadr 54.C).
Les manifestations cutanes des SH sont rapportes dans
15 % des cas et sont le plus souvent non spciques. Leur

frquence ne semble pas varier en fonction de ltiologie
sous-jacente : ruptions rythmateuses, purpuriques, rosions muqueuses, dme facial, ecchymoses et hypodermite non spcique. La panniculite histiocytaire cytophagique (PHC) dcrite en 1980 par Winkelmann et Bowie
constitue une manifestation cutane spcique des SHA
traduisant le syndrome dhmophagocytose au niveau du
tissu cutan profond ,. Elle complique les SHA dans
10 50 % des cas. Elle atteint lectivement ladulte entre
30 et 60 ans. Elle survient dans un contexte fbrile et se
caractrise par des nodules hypodermiques subaigus, inammatoires, de couleur variable (peau normale violet
fonc), conuant parfois en placards inltrs et ecchymotiques. La taille des lsions varie de un plusieurs centimtres. Des formes verruqueuses et bulleuses ont galement t dcrites. La topographie des nodules est ubiquitaire (membres, tronc, visage, cou, muqueuse orale) et les
lsions sont le plus souvent multiples. Les lsions histologiques de la PHC sont caractristiques comprenant un
inltrat histiocytaire dense du tissu adipeux, segmentaire
et lobulaire, compos dhistiocytes bnins (sans atypie nuclocytoplasmique), mais avec prsence constante de cytophagie. Une ncrose adipocytaire et un contingent lymphocytaire plus ou moins dense accompagnent linltrat
histiocytaire. Les immunomarquages attestent du caractre histiocytaire de linltrat CD68+. Le diagnostic direntiel principal se pose avec le lymphome sous-cutan
primitif masqu par linltrat dhistiocytes activs qui
en fait constitue peut-tre une des formes cliniques volutive et agressive de la PHC. Lvolution de la PHC est fatale
dans 65 % des cas, lie latteinte mdullaire associe et
des troubles de la coagulation responsables dun syndrome
hmorragique. Une volution chronique rcidivante et bnigne est nanmoins rapporte.
En dehors du traitement tiologique lorsquil est possible,
le traitement des SH est avant tout symptomatique devant
une cytopnie fbrile : transfusion, antibiothrapie large
spectre. La corticothrapie fortes doses, la ciclosporine,
Critres diagnostiques des syndromes hmophagocytaires

1. Antcdent familial
2. Critres cliniques et paracliniques (5 critres sur les 8 suivants
doivent tre runis)
Fivre
Splnomgalie
Bicytopnie
Hmoglobine < 90 g/l
Plaquettes < 100 109/l
Neutrophiles < 1 109/l
Hypertriglycridmie et/ou hypobrinognmie
Triglycrides 3 mmol/l
Fibrinogne < 1,5 g/l
Ferritine > 500 g/l
CD25 soluble 2 400 U/ml
Activit des cellules NK diminue ou absente
Prsence dhmophagocytose dans la moelle osseuse, le
liquide cphalo-rachidien ou les ganglions
54.C
Coll. Dr M.-D. Vignon-Pennamen, Paris
Fig. 54.32 Maladie de Rosai-Dorfman : multiples nodules de taille

variable, bien limits, de couleur rouge brun ou rouge jaune du visage
Fig. 54.33 Phnomne dempripolse au cours dune maladie de

Rosai-Dorfman : histiocytes dermiques de grande taille dont certains
comportent des noyaux de lymphocytes (L) ou de polynuclaires
neutrophiles (PNN)
les mono- (toposide) ou polychimiothrapies, les immunoglobulines intraveineuses, la splnectomie se sont rvles
parfois ecaces.
Maladie de Rosai-Dorfman La maladie de Rosai-Dorfman
(anciennement dnomme histiocytose sinusale avec lymphadnopathie massive) est une aection rare touchant
avec prdilection des enfants ou des adultes jeunes (ge
moyen du diagnostic de 20 ans) avec un sex-ratio H/F de
3/2 ,. Une rpartition ethnique gale caucasienne et africaine est prsente. Les manifestations cliniques se caractrisent par de volumineuses adnopathies cervicales (90 %),
bilatrales et le plus souvent non inammatoires. Dautres
localisations ganglionnaires peuvent tre prsentes : axillaire, inguinale, mdiastinale. Des signes gnraux se limitent une vre dans un quart des cas, parfois une
perte de poids, des sueurs nocturnes, un malaise, mais sans
altration franche de ltat gnral. Prs de la moiti des
malades ont des localisations extraganglionnaires avec, par
ordre dcroissant, la peau (16 %), les voies ORL (16 %), lil
et la cavit orbitaire (11 %), les os (11 %), les glandes sali-
vaires (7 %), le systme nerveux central (7 %), les reins et le

tractus gnito-urinaire (3 %), les voies respiratoires (3 %),
le foie, le tractus digestif, le cur et la glande thyrode.
Des formes cutanes pures sont dcrites, marques par un
ge dapparition plus tardif (44 ans en moyenne), un sexratio quilibr, une prdominance ethnique asiatique et
labsence de manifestations systmiques, danomalies biologiques hmatologiques ou immunologiques. Les lsions
cutanes sont constitues de papules ou de nodules (jusqu
4 cm de diamtre) bien limites, de couleur rouge brun ou
rouge jaune, ou de plaques ayant parfois un aspect bossel
(g. 54.32). Il nexiste pas de topographie de prdilection.
Un syndrome inammatoire associ une hypergammaglobulinmie polyclonale est frquemment not. Des manifestations auto-immunes sont prsentes dans environ
15 % des cas : anmie hmolytique, autre cytopnie autoimmune, glomrulonphrite, prsence de facteur rhumatode ou danticorps antinuclaires. Le diagnostic est histologique fond sur lexamen dun ganglion atteint. Il atteste
dun largissement des sinus inltrs par des histiocytes,
sans atypies cellulaires. Limage quasi pathognomonique
est la prsence dempripolse correspondant la pntration de lymphocytes intacts dans le cytoplasme des histiocytes (lymphophagocytose). Une intense plasmocytose
sinusale et autour des veinules post-capillaires est associe.
En cas de lsion cutane, lhistologie met en vidence un
inltrat dermique dense compos de grands histiocytes
cytoplasme clair associ quelques cellules gantes de
Touton, des plasmocytes et un phnomne dempripolse
souvent moins net quau niveau ganglionnaire (g. 54.33).
En immunohistochimie, les immunomarquages des monocytes/macrophages par le lysozyme, Mac-387 et CD68 sont
positifs, ainsi que le marquage des cellules dendritiques
S100 (g. 54.34). Labsence dexpression du CD1a limine
une HL. En microscopie lectronique, les granules de Birbeck sont absents. Aucun traitement particulier nest habituellement requis, la rgression spontane en quelques
mois ou quelques annes (5 ans en moyenne) tant la rgle.
Les formes volutives et persistantes (tumorales progres-
Fig. 54.34 Maladie de Rosai-Dorfman. Positivit de limmunomarquage

par la protine S-100
Histiocytoses
Maladie dErdheim-Chester
La maladie dErdheimChester est une aection rare (environ 250 cas rapports
en 2008), le plus souvent diagnostique au cours de la cinquime dcennie, de sex-ratio H/F lgrement suprieur
1 ,. Les manifestations cliniques sont htrognes et
domines par les atteintes osseuses. Les douleurs osseuses
sont notes dans 1 cas sur 2 et touchent essentiellement les
membres infrieurs. Les anomalies radiologiques caractristiques consistent en une ostosclrose bilatrale et symtrique de la diaphyse et de la mtaphyse des os longs aectant avec prdilection les parties distales du fmur et proximales du tibia et du pron (g. 54.37). La prsence de lsions
osseuses lytiques est prsente dans 30 % des cas. La scintigraphie osseuse au techntium 99 permet de rvler une
hyperxation diuse de la rgion mtaphysodiaphysaire
des os longs, une prdominance aux membres infrieurs et
le respect du rachis et de la mandibule la dirence de lHL.
Les autres manifestations cliniques sont reprsentes par
une inltration priaortique (60 %), circonfrentielle thoracique et/ou abdominale, non stnosante, une atteinte
cardiaque (pricardite, panchement, rarement tamponnade), une inltration rtro-orbitaire responsable dune
exophtalmie (un quart des cas), une atteinte du systme
nerveux central (syndrome pyramidal, syndrome crbelleux, comitialit, troubles cognitifs ou psychiatriques) et
un diabte insipide (un quart des cas).
Les atteintes cutanes sont notes dans un quart des cas et
se caractrisent par des lsions xanthomateuses cliniquement similaires celles observes au cours du xanthoma
Coll. D. Bessis
sives, avec menace fonctionnelle ou vitale, associes des

maladies auto-immunes) peuvent tre traites par chirurgie, chimiothrapie (vinblastine, toposide), ciclosporine,
thalidomide fortes doses ou radiothrapie. Laciclovir est
parfois ecace.
Rticulohistiocytose multicentrique Cette aection rare
touche plus frquemment la femme (sex-ratio 3 F/1 H)
et dbute durant la cinquime dcennie. Les lsions cutanes se caractrisent par des papules ou des nodules
(0,3 2 cm) prurigineux, rougetres, surface lisse, sigeant avec prdilection sur le dos des doigts (zones juxtaarticulaires) (g. 54.35), le visage (nez, lvres, oreilles) et autour des ongles . Cette dernire atteinte sous la forme de
petites tumfactions priunguales type de perles de
corail (g. 54.36) est caractristique. Une atteinte du cou
et du tronc peut tre note et une localisation muqueuse
(lvres et langue) ou nasale septale est prsente dans un
cas sur deux. Des xanthlasmas sont associs dans un tiers
des cas.
Les lsions cutano-muqueuses sont prcdes dans deux
tiers des cas par une polyarthrite srongative destructrice des articulations interphalangiennes surtout distales
(75 %) et des moyennes et des grosses articulations, en
moyenne de 3 ans (quelques semaines plus de 6 ans).
Ltude histologique dune lsion cutane met en vidence
un envahissement du derme par des histiocytes volumineux avec un cytoplasme abondant osinophile et nement
granuleux daspect en verre dpoli et des cellules gantes
multinucles. Limmunomarquage des histiocytes est positif pour CD68, CD45, CD11b et HAM56 et ngatif pour
S-100, le facteur XIIIa et CD1a.
Lassociation une noplasie est note dans prs de 25 %
des cas, prfrentiellement avec des hmopathies, des carcinomes mammaires, ovariens, utrins et gastriques. Lassociation des maladies auto-immunes est galement note
dans 6 17 % des cas type de diabte, de syndrome de
Gougerot-Sjgren, de maladies thyrodiennes. Une hyperlipidmie est prsente dans 30 60 % des cas. La possibilit
dune atteinte spcique cardiaque par inltration histiocytaire a t mentionne et peut tre fatale. Le traitement repose sur la corticothrapie gnrale et les immunosuppresseurs (azathioprine, mthotrexate, cyclophosphamide).
Coll. Dr Ph. Abimelec, Paris
54-20
Fig. 54.35 Rticulohistiocytose multicentrique : nodules rougetres,

surface lisse, sigeant avec prdilection sur les doigts
Fig. 54.36 Rticulohistiocytose multicentrique : petites tumfactions

priunguales type de perles de corail

est peu spcique marque par une pigmentation bruntre
de la peau et des lsions nodulaires touchant le visage (aspect lonin), le tronc, les mains et les pieds. Ces histiocytes
ont un cytoplasme rempli de granulations colores en bleu
intense caractristique la coloration de May-GrunwaldGiemsa. En immunomarquage, les histiocytes sont KP1
(CD68) positifs et ngatifs pour le facteur XIIIa. Le traitement repose sur la correction des anomalies du mtabolisme lipidique lorsquelle est possible.
Histiocytoses de classe III

Les prolifrations malignes issues de la ligne histiocytaire
regroupent les aections malignes dveloppes aux dpens
des cellules de la ligne monocytes/macrophages et restent
dicile caractriser . Un grand nombre dobservations
antrieurement publies sous la terminologie d histiocytoses malignes correspondaient des lymphomes anaplasiques CD30+ larges cellules (la plupart dorigine T) ou des
lymphomes B. Ainsi, le diagnostic de prolifration maligne
histiocytaire ne peut tre pos quaprs une identication
prcise des cellules tumorales par des marquages immunohistochimiques appropris : CD45 (antigne leucocytaire
commun ), CD20 (L26) pour les cellules B, CD3 et CD45
Ro (UCHL-1) pour les cellules T, CD68 (KP-1) et lysozyme
pour les histiocytes et CD30 (Ber H2) pour les cellules Ki-1
positives.
Les histiocytoses de classe III regroupent les leucmies monocytaires (chap. 49, Hmopathies mylodes, lymphodes et leucmies), lhistiocytose maligne et le lymphome histiocytaire
vrai . Il existe cependant des formes de chevauchement
clinico-histologiques ne permettant pas toujours lidentication formelle dune de ces trois formes.
Fig. 54.37 Maladie dErdheim-Chester : ostosclrose bilatrale et

symtrique de la diaphyse et de la mtaphyse des fmurs
Coll. D. Bessis
Histiocytose maligne proprement dite

Il sagit dune prolifration systmique dhistiocytes malins touchant habituellement le foie, la rate, les ganglions
lymphatiques et la moelle oosseuse. Rare, elle touche
ladulte jeune (ge moyen 35 ans), avec une prdilection masculine (H/F : 3,5/1). Le tableau clinique est marqu par les signes gnraux : altration de ltat gnral, vre, sueurs, adnopathies gnralises et doulou-
Coll. D. Bessis
disseminatum ou plus rarement au cours des xanthomes

papuleux. Il sagit de papules rouge brun puis jauntres,
initialement isoles puis conuentes en plaques et situes
dans les grands plis. La peau peut progressivement devenir
atrophique et redondante, particulirement sur le visage
et dans les plis. Les paupires, les plis axillaires et inguinaux, le cou, le tronc et le visage constituent les localisations les plus frquemment atteintes (g. 54.38). Sur le plan
histologique, il existe une inltration dermique compose
presque exclusivement dhistiocytes spumeux, associe
quelques lymphocytes, plasmocytes et neutrophiles. Les
cellules gantes de Touton sont constamment prsentes,
mais en nombre variable. Les histiocytes expriment KP1
(CD68), le facteur XIIIa et sont ngatifs pour les marqueurs
CD1a et S100. Les granules de Birbeck sont absents.
Le pronostic de la maladie dErdheim-Chester est variable,
dpendant essentiellement de la prsence dune atteinte
cardiovasculaire et/ou neurologique. Le traitement nest
pas codi et repose en premire intention sur linterfron des doses ajustes en fonction de latteinte viscrale.
Syndrome de lhistiocyte bleu outremer Le syndrome
de lhistiocyte bleu outremer dcrit par Silverstein est une
aection exceptionnelle (une soixantaine dobservations
rapportes en 2007) congnitale de transmission probablement autosomique rcessive ou secondaire des maladies du mtabolisme lipidique, hrditaires comme au
cours de la maladie de Niemann-Pick de type B ou acquises
comme au cours des nutritions parentrales . Dautres
aections hmatologiques ont galement t rapportes :
leucmie mylode chronique, purpura thrombopnique
idiopathique et syndromes mylodysplasiques.
Il se caractrise par linltration histiocytaire de la moelle
osseuse, du foie et de la rate, lorigine dune hpatosplnomgalie et de risques hmorragiques. De nombreux autres
organes peuvent tre touchs comme les poumons, le systme nerveux central, les yeux et la peau. Latteinte cutane
Fig. 54.38 Maladie dErdheim-Chester : lsions xanthomateuses et peau

redondante des rgions priorbitaires
54-22 Histiocytoses
reuses et hpatosplnomgalie. Les lsions cutanes sont
notes dans 10 % des cas sous la fo
f rme de papulonodules ou de plaques voluant parfo
f is vers lulcration
ou la ncrose. Histologiquement, il existe une prolifration dhistiocytes atypiques privasculaire et priannexielle, extensive dans le derme profond et lhypoderme.
Les cellules histiocytaires ont un vaste cytoplasme clair
ou osinophile et un noyau lobul et hyperchromatique,
parfo
f is rnifo
f rme. Des images dhmophagocytose sont
parfo
f is prsentes. Les immunomarquages sont positifs
f
pour le CD68 (KP-1) et le lysozyme. Lvolution est svre et rapidement dfa
favorable malgr les polychimiothrapies.
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Lymphome histiocytaire vrai

Le lymphome histiocytaire vrai ou sarcome histiocytaire
est une prolifration clonale dhistiocytes malins le plus
souvent localise au niveau lymphatique ganglionnaire initialement av
a ec une volution possible vers une fo
f rme systmique (osseuse, gastro-intestinale et cutane). Exceptionnelle chez lenfan
f t, sa direnciation av
a ec lhistiocytose
maligne est parfo
f is dlicate. Les atteintes cutanes secondaires sont peu spciques type de nodules localiss de
couleur rouge bleu et parfo
f is de taille large. Lvolution est
imprvisible et le traitement repose sur des polychimiothrapies. Latteinte cutane isole peut bncier dun
traitement par radiothrapie.
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Toute rfrence ce chapitre devra porter la mention : Bessis D, Bernard F, Cambazard F. Histiocytoses. In : Bessis D, Francs C, Guillot B, Guilhou JJ, ds, Dermatologie et Mdecine, vol. 3 : Manifestations
55
Troubles de lhmostase
Agns Sparsa
Physiopathognie des troubles de lhmostase 55-1

Syndrome hmorragique cutan 55-2
Purpuras thrombopniques 55-2
Thrombopnies dorigine centrale 55-2
Thrombopnies dorigine priphrique 55-3
Autres thrombopathies 55-4
Purpuras thrombopathiques 55-4
Dystrophie thrombocytaire hmorragique congnitale de
Bernard et Soulier 55-5
Thrombasthnie de Glanzmann 55-5
Troubles de la coagulation 55-5
Hmophilie 55-5
Maladie de Willebrand 55-5
Autres dcits acquis en facteur de coagulation 55-6
Syndrome thrombo-hmorragique 55-6
es troubles de lhmostase peuvent se rvler par diverses lsions dermatologiques : purpura, ncroses, livedo, nodules, papules ou gangrnes des extrmits. Ces
direntes lsions lmentaires primitives ou secondaires
sont le reet de mcanismes physiopathologiques distincts
ou intriqus : composante hmorragique ou composante
thrombotique dtiologies diverses.
Physiopathognie des troubles de lhmostase

Lhmostase est lensemble des phnomnes physiologiques
conduisant la prvention et larrt des saignements ,.
Elle participe la rparation de la brche vasculaire et,
dune faon gnrale, elle assure le maintien de lintgrit
des vaisseaux. Elle comprend lhmostase primaire (temps
vasculaire et temps plaquettaire), la coagulation plasmatique et la brinolyse. Lorsquune brche se cre dans un
vaisseau sanguin, les plaquettes et le brinogne vont entrer en action an de la colmater en formant le clou plaquettaire. Par la formation dun caillot, la coagulation permet au saignement conscutif une blessure dtre endigu.
Ce processus est la consquence dun enchanement de ractions chimiques impliquant 13 facteurs. Ces interactions
complexes ont pour rsultat de transformer une protine
soluble, le brinogne, en une protine insoluble, la brine,
qui forme larmature du caillot. Le processus de coagula CIVD coagulation intravasculaire dissmine
Coagulation intravasculaire dissmine et brinolyse 55-6

Purpura fulminans 55-7
Purpura fulminans nonatal 55-8
Autres purpuras fulminans 55-8
Syndrome thrombotique cutan 55-8
Syndrome des antiphospholipides 55-9
Ncrose lhparine 55-14
Ncrose aux antivitamines K 55-14
Syndrome des orteils pourpres aux antivitamines K 55-15
Bulles hmorragiques sous hparine de bas poids molculaire
55-15
Ractions aux sites dinjections des hparines fractionnes
55-15
Syndromes dhypersensibilit la uindione 55-15
Rfrences 55-16
tion comprend trois phases principales qui se succdent :

la thromboplastinoformation aboutit la formation dune
enzyme, le facteur X activ, la thrombinoformation aboutit
la formation de la thrombine, la brinoformation correspond la transformation du brinogne en brine grce
la thrombine.
Les troubles de lhmostase peuvent tre la consquence
dune thrombopnie, dune carence en dirents facteurs
de coagulation ou dune anomalie des vaisseaux sanguins.
Il peut sagir daections congnitales (hmophilie, maladie
de Willebrand), acquises (hpatopathie, troubles digestifs,
coagulation intravasculaire dissmine (CIVD), infections
virales et maladies auto-immunes) ; dues labsorption de
certains mdicaments (anticoagulants, acide actylsalicylique) ; provoques par une carence en vitamines (carence
en vitamine C du scorbut). Elles se traduisent par une propension aux hmorragies internes et externes.
Une coagulation trop importante, ou hypercoagulation,
peut tre lie une augmentation du taux de facteurs de
coagulation, une diminution de la quantit en inhibiteur
de la coagulation ou un ralentissement du ux sanguin
conduisant la thrombose (formation dun caillot dans
une artre ou dans une veine). En eet, lhomostasie est
maintenue grce un judicieux quilibre entre activateurs
et inhibiteurs (antithrombine III, protine C, protine S).
Toute rupture de cet quilibre aura pour consquence un
55-2
Tableau 55.1 Aspects cliniques et histologiques des purpuras hmatologiques, vasculaires et thrombotiques
Anomalies de lhmostase
Macules violaces
Clinique
Hmorragies cutano-muqueuses
Autres lsions cutanes
Histologie
+++
Non inammatoire
Extravasation dhmaties dans
le derme
Vascularites
Maculo-papules inltres,
polymorphes, dclives
+++
Atteinte inammatoire des
vaisseaux dermiques
Atteintes paritales
inammatoires
Microthromboses
Maculo-papules inltres,
ncrotiques
+
Non inammatoire
Thrombose
processus pathologique : thrombose ou hmorragie pouvant se rvler par des manifestations dermatologiques.
Il peut tre rvlateur dun trouble de lhmostase primaire :

thrombopnies, thrombopathies constitutionnelles ou acquises, ou maladie de Willebrand ; ou dun trouble de la
coagulation : dcits congnitaux ou acquis en facteurs de
la coagulation, CIVD, brinolyse.
Cliniquement, en dehors des hmorragies extriorises
telles que les gingivorragies, les pistaxis et les hmorragies
sous-conjonctivales, le purpura est le matre symptme. Le
purpura est une lsion dermatologique lmentaire, parfaitement dnie, correspondant lextravasation des hmaties hors des capillaires. Il se dnit par une macule cutane
et/ou muqueuse rythmateuse, rouge pourpre, ne seaant pas la vitropression. Suivant la taille et la forme, on
est amen distinguer des ptchies ponctiformes (g. 55.1),
des placards ecchymotiques (g. 55.2), et des vibices, stries
linaires aux plis de exion. Le purpura ptchial, de petit diamtre, est provoqu par une hyperpression du sang
extravas, dans le derme, qui collabe les petits vaisseaux
et fait cesser lhmorragie. linverse, le derme profond
et lhypoderme, de trame conjonctive plus lche, se laisse
plus volontiers distendre et donne naissance aux placards
ecchymotiques. Une ecchymose peut aussi rvler un hmatome profond, le sang se frayant un chemin vers lhypoderme. La taille peut orienter le diagnostic tiologique :
on voquera un trouble de lhmostase primaire, touchant
plus volontiers les petits vaisseaux devant un purpura ptchial et des ecchymoses supercielles. Celles-ci seront
plus profondes, sous forme dhmatomes sous-cutans sil
sagit dun dcit de la coagulation. Tous ces lments voluent en passant par les direntes teintes de la biligense
locale (tableau 55.1). La rapidit dextension du purpura, limportance et la frquence des rcidives des saignements,
la chute du taux dhmoglobine, la prsence de signes de
compressions dorganes profonds, nerfs ou vaisseaux, et
lexistence dhmorragies digestives, crbrales et/ou rtiniennes reprsentent des critres de gravit des syndromes
hmorragiques. Les examens biologiques sont hirarchiss
et prescrits en fonction du contexte clinique. On ralise,
en premire intention, pour explorer lhmostase primaire,
une numration-formule sanguine-plaquettes, avec une
Coll. D. Bessis
Syndrome hmorragique cutan
Fig. 55.1
Purpura ptchial du membre infrieur
tude quantitative et qualitative des plaquettes et le temps

de saignement (TS) (g. 55.3). Lexploration de la coagulation
comprend le temps de cphaline active (TCA) (g. 55.4), le
taux de thrombine (TT) (g. 55.5), le taux de prothrombine
(TP) (g. 55.6), et le brinogne.
Purpuras thrombopniques
Ils constituent les principales causes des troubles de lhmostase primaire . Les saignements peuvent sobserver
lorsque le taux de plaquettes est infrieur 80 000/mm 3.
Il convient de sassurer de labsence dune fausse thrombopnie sur tube EDTA et deectuer un prlvement de
contrle sur tube citrat. Il peut sagir dune thrombopnie par dfaut de production mdullaire ; il faut, devant
une thrombopnie < 150 000/mm 3, raliser un mylogramme pour dterminer son origine centrale ou priphrique. Dautres mcanismes sont possibles : destruction
par un processus immunologique, squestration ou anomalie de rpartition, ou hyperconsommation (tableau 55.2).
Thrombopnies dorigine centrale
Les chimiothrapies, les sels dor, les thiazidiques, les strognes, les sulfamides font partie des causes toxiques,
comme lalcool. En outre, la moelle peut tre envahie
par des cellules hmatopotiques (leucmie aigu myloblastique de type 3, mylodysplasie, lymphome, mylome,
etc.) ou par des cellules cancreuses. Les viroses peuvent
tre responsables aussi de purpuras thrombopniques :
CIVD coagulation intravasculaire dissmine TCA temps de cphaline active TP taux de prothrombine TS temps de saignement TT taux de thrombine

Tableau 55.2
tiologies des purpuras thrombopniques dorigine centrale et priphrique
Centrale
Amgacaryocytose congnitale ou
acquise
Syndrome de Wiskott-Aldrich
Maladie de Fanconi
Anomalie de rpartition
Dperdition sanguine
Consommation
Coagulation intravasculaire
dissmine
Hmagiome gant
Purpura thrombopnique
thrombotique
Syndrome hmolytique et urmique
Hmodilution
Squestration splnique
Toxiques
Carences
Inltration tumorale
Mylodysplasie
rubole, rougeole, oreillon, virus Epstein-Barr, cytomgalovirus (CMV) et dengue. Certains purpuras thrombopniques dorigine centrale sont lis des pathologies congnitales :
le syndrome de Wiskott-Aldrich, rcessif li lX, associe une thrombopnie secondaire une thrombopathie,
un eczma constitutionnel et des troubles de limmunit humorale et cellulaire ;
le syndrome de May-Hegglin, transmis sur le mode autosomique dominant, correspond une thrombopnie
modre avec plaquettes gantes et corps de Dhle (inclusion intracytoplasmique dans les polynuclairs neutrophiles) ;
la maladie de Fanconi, transmission autosomique rcessive, est une pathologie comprenant une amgacaryocytose pure ou associe une aplasie radiale.
Destruction
Purpura thrombopnique
auto-immun
Maladies auto-immunes
Infections
Transfusions
Mdicament
Grossesse
Le traitement des thrombopnies centrales repose sur le

traitement de la cause et des supports transfusionnels.
Thrombopnies dorigine priphrique
Le purpura thrombopnique infectieux survient la
n de la premire semaine dvolution dune maladie infectieuse gnralement virale (mononuclose infectieuse,
grippe, rubole, infection VIH, rougeole, CMV, oreillons,
grippe, virus de lhpatite C [VHC], varicelle...) et est souvent associ un syndrome hmorragique dinstallation
rapide. Il est li une destruction acclre des plaquettes
par xation leur surface de complexes immuns ou par altration directe des plaquettes ou de leurs prcurseurs. La
gurison spontane est le plus souvent observe mme si
un recours une corticothrapie savre parfois ncessaire.
Le purpura thrombopnique mdicamenteux est li un
mcanisme immunoallergique . Le mdicament se lie un
anticorps la surface des plaquettes qui sont elles-mmes
limines par le systme macrophagique. Ce purpura peut
survenir 10 jours, plusieurs mois ou annes aprs lintroduction du mdicament et sassocie parfois une hmolyse.
5FNQTEFTBJHOFNFOU
BMMPOH
1SJTFNEJDBNFOUFVTF
5BVYEFQMBRVFUUFT
BTQJSJOF
54BMMPOH
5FNQTEFDQIBMJOFBDUJWF
5BVYEFQSPUISPNCJOF
BMMPOH
BMMPOH
5BVYEFQSPUISPNCJOFOPSNBM 5BVYEFQSPUISPNCJOFEJNJOV
.BMBEJFEF8JMMFCSBOE
1BSBQSPUJOF
Coll. D. Bessis
'PODUJPOTQMBRVFUUBJSFT
Fig. 55.2
Purpura ecchymotique dune cuisse
VHC virus de lhpatite C
$*7%
$JSSIPTF
1BSBQSPUJOF
"mCSJOPHONJF
5ISPNCPQBUIJFT
DPOTUJUVUJPOOFMMFTPVBDRVJTFT
"MMPOHFNFOUJTPMEVUFNQT
EFTBJHOFNFOU
*OTVGmTBODFSOBMF
1BSBQSPUJOF
Fig. 55.3 Dmarche diagnostique en cas dallongement du temps de

saignement
Coll. Dr A. Sparsa, Limoges
UBVYEFQSPUISPNCJOF
OPSNBVY
5FNQTEFDQIBMJOFBDUJWFBMMPOH
.MBOHF
QMBTNBNBMBEFUNPJO
$PSSFDUJPO
%mDJUFOGBDUFVS7** *9
'BDUFVSDPOUBDU
1BTEFDPSSFDUJPO
1STFODFEVOJOIJCJUFVS
'BDUFVS
"OUJDPSQTBOUJQIPTQIPMJQJEFT
Fig. 55.4 Dmarche diagnostique en cas dallongement du temps de

cphaline active
Autres thrombopathies
On citera parmi les mdicaments responsables : quinine,
quinidine, digitoxine, phnothiazine, mprobamate, chlorpromazine, sulfamides, hparine, coumarine, pnicilline,
rifampicine, sels dor, thiazidique, phnylbutazone...
Le purpura thrombopnique idiopathique est li la prsence dimmunoglobulines la surface des plaquettes qui
sont principalement dtruites dans la rate . Il touche le
plus souvent la femme entre 20 et 40 ans. Chez lenfant,
il survient le plus souvent aprs un pisode infectieux. Il
ny a pas de syndrome tumoral, pas de vre, pas datteinte
des autres lignes. La thrombopnie est souvent svre. Le
mylogramme montre la prsence de nombreux mgacaryocytes. Ltude de la dure de vie des plaquettes marques
est raccourcie. Le traitement repose sur la corticothrapie,
les andrognes, les immunoglobulines intraveineuses, la
splnectomie.
Certains purpuras prcdent ou rvlent des maladies
comme le syndrome dEvans, le lupus systmique, le syndrome de Gougerot-Sjgren, une cryoglobulinmie, la polyarthrite rhumatode, des cancers digestifs, une hmopathie,
le SIDA...
Le purpura thrombopnique nonatal peut tre li un
mcanisme immunoallergique lors de la prise dun mdicament par la mre ou survenir chez les nourrissons de mre
atteinte de purpura thrombopnique idiopathique. Nous
noterons aussi les incompatibilits plaquettaires ftomaternelles par production danticorps anti-PlA2.
Nous citerons galement le purpura thrombopnique posttransfusionnel (survenant 5 8 jours aprs la transfusion),
le syndrome de Kasabach-Merritt, les microangiopathies
thrombotiques et les purpuras thrombopniques par squestration (lors des hypersplnismes...).
Les microangiopathies thrombotiques diuses sont reprsentes par le syndrome de Moschowitz correspondant
une microangiopathie fbrile avec un purpura thrombotique thrombocytopnique, une anmie hmolytique mcanique intravasculaire avec schizocytes, une hmaturieprotinurie et des manifestations neurologiques (cphales,
troubles psychiques, dcit focal, convulsions, troubles de
la conscience). Il sagit dun dcit en protase des multimres de vW ou autoAC antiprotase clivant le facteur
$PSSFDUJPO
1BTEFDPSSFDUJPO
'JCSJOPHOF
*OIJCJUFVSEFMB
mCSJOPGPSNBUJPO
"OUJUISPNCJOF
"OUJQPMZNSBTF
/PSNBM
"OPSNBM
)ZQPmCSJOPHONJF
"mCSJOPHONJF
%mCSJOBUJPO
%ZTmCSJOPHONJF
.MBOHF
QMBTNBNBMBEFUNPJO
5BVYEFQSPUISPNCJOFEJNJOV
Fig. 55.5 Dmarche diagnostique en cas dallongement du taux de

thrombine
von Willebrand (vWF). Le syndrome urmique et hmolytique de lenfant ou de ladulte survient lors de diarrhe
E. coli 0157:H7 (vrotoxines), au cours de la grossesse
sous la forme du syndrome HELLP (Hemolysis, Elevated
Liver enzymes, Low Platelet count, preclampsie), ou chez
des adultes traits par mitomycine C, clopidogrel, ticlopidine. Cliniquement, il associe, brutalement, des diarrhes,
de la vre, des vomissements, une anmie hmolytique
avec une insusance rnale aigu avec protinurie et hmaturie.
Purpuras thrombopathiques
Ils sont lis des maladies molculaires des glycoprotines
membranaires plaquettaires.
5BVYEFQSPUISPNCJOFEJNJOV
5FNQTEFDQIBMJOFBDUJWFFU
UBVYEFUISPNCJOFOPSNBVY
BMMPOH
%mDJUFOGBDUFVS7**
5BVYEFUISPNCJOFOPSNBM
.MBOHFQMBTNBNBMBEFUNPJO
DPSSJH
5BVYEFUISPNCJOFBMMPOH
.MBOHFQMBTNBNBMBEFUNPJO
OPODPSSJH
"OUJDPBHVMBOUDJSDVMBOU
%PTBHFT7 9FU7**
%mDJUJTPM
%mDJUBTTPDJ
"DRVJT
)ZQPWJUBNJOPTF
*OTVGmTBODFIQBUJRVF
Fig. 55.6 Dmarche diagnostique en cas de diminution du taux de

prothrombine
5BVYEFQSPUISPNCJOFOPSNBM
5BVYEFUISPNCJOFBMMPOH
55-4

Dystrophie thrombocytaire hmorragique congnitale de Bernard
et Soulier
Elle se transmet sur un mode autosomique rcessif et
est lie labsence de GPIb-IX, rcepteur plaquettaire du
facteur de von Willebrand. Exceptionnelle, elle dbute
tt dans la vie avec un syndrome hmorragique cutanomuqueux svre. Le diagnostic est voqu devant un allongement du TS, une thrombopnie modre avec macroplaquettes et labsence dagrgation avec la ristoctine. Le
traitement des accidents hmorragiques, en dehors des
gestes locaux, fait appel des transfusions de culots plaquettaires phnotyps, dleucocyts et provenant de donneurs uniques.
Thrombasthnie de Glanzmann
Elle se transmet sur un mode autosomique rcessif avec
une incidence leve de consanguinit et frquente chez
les Tziganes et au Maghreb. Elle est lie un dcit complet
(type I), partiel ou qualitatif de la GPIIb-IIIa (variants). La
maladie peut se rvler par des purpuras ds le plus jeune
ge, des pistaxis responsables de dglobulisation, des gingivorragies et mnorragies. Le diagnostic est voqu devant un allongement du TCA et une agrgation la ristoctine lors de ltude des fonctions plaquettaires. Le traitement repose sur des transfusions plaquettaires. On citera
galement le syndrome dHermansky-Pudlak, le syndrome
de Chediak-Higashi, les thrombopathies aspirin-like et
par dcit en facteur VIII ou IX, le syndrome de WiskottAldrich, le syndrome de May-Hegglin. Les thrombopathies
par anomalie de scrtion sont exceptionnelles et le syndrome hmorragique est modr. Parmi elles, le syndrome
des plaquettes grises est une thrombopathie par anomalie
des granules (diminution du PF4 et de la -thromboglobuline intragranulaire). La maladie du pool vide correspond
un dcit en ADP intraplaquettaire. Il existe galement des
thrombopathies par dcit en thromboxane-synthtase ou
en cyclo-oxygnase, ou un dcit en facteur III plaquettaire.
Les thrombopathies peuvent tre acquises : collagnose,
cardiopathie cyanogne, rhumatisme articulaire aigu, insusance rnale (par accumulation de mtabolites azots, correction par lhmodialyse), hmopathies mylodes.
Les thrombopathies mdicamenteuses, les plus frquentes,
sont provoques par laspirine ou ses drivs. Leet de laspirine sur les plaquettes dure 10 jours en moyenne et se
traduit par un allongement du TS et labsence dagrgation
des plaquettes avec lacide arachidonique. Dautres mdicaments peuvent provoquer des thrombopathies acquises :
les anti-inammatoires non strodiens (inhibiteur de loxygnase), la pnicilline, les cphalosporines fortes doses.
Lhparine peut aussi induire une thrombopathie et une
thrombopnie et ncessite une surveillance rgulire du
taux de plaquettes.
Troubles de la coagulation
Hmophilie
Il sagit dune maladie hrditaire lie au chromosome X qui
TCA temps de cphaline active TP taux de prothrombine TS temps de saignement
touche un garon sur 5 000 10 000 naissances. Il existe

deux types dhmophilie, lhmophilie A (85 %) provoque
par un dcit en facteur VIII et lhmophile B par dcit en
IX (15 %). Le syndrome hmorragique est proportionnel
la profondeur du dcit. Les hmarthroses et les hmatomes sous-cutans (profonds, compressifs, des creux poplits, axillaires, psoas...) sont les manifestations les plus caractristiques. Des hmorragies cutano-muqueuses sont
frquentes et prolonges et rcidivent jusqu cicatrisation
complte. Elles cdent le plus souvent aux gestes locaux
(pansements compressifs, mchage). Le diagnostic est voqu devant un allongement du TCA avec TP et TS normaux.
La recherche dun anticoagulant circulant, en labsence dantcdents familiaux, permet darmer le caractre constitutionnel de lhmophilie si celle-ci est ngative. Le traitement consiste en perfusion de 30-80 UI/kg de facteur
dcitaire selon lindication de traitement curatif dun accident hmorragique ou prventif et frquence variable
(de 3 fois par semaine en prventif toutes les 8 heures
(facteur VIII) 12 heures (IX) en postopratoire) an de
maintenir un taux au-dessus de 3-4 %. Lexistence dun alloanticorps (inhibiteur ou anticoagulant) dirig contre le
facteur dcitaire complique la prise en charge. En fonction de la puissance de cet inhibiteur, on distingue les bons
rpondeurs (titre > 5 units de Bethesda) des faibles rpondeurs (< 5 UB). Des dcits en facteur VII, X et II ncessitent des traitements substitutifs en PPSB, pour les
dcits en facteurs V, XI et XIII, du plasma frais. Les abrinognmies, hypoou dysbrinognmie sont des dcits
congnitaux, mode de transmission autosomique rcessif,
associant des syndromes hmorragiques et des pisodes
thrombotiques et corrigs par des apports de brinogne
ou cryoprcipits.
Maladie de Willebrand
De transmission autosomique dominante, elle est la plus
frquente des maladies hmorragiques constitutionnelles.
Le facteur de Von Willebrand (vWF) intervient dans lhmostase primaire (adhsion plaquettaire) et dans la coagulation (protine porteuse du facteur VIII). Habituellement,
le syndrome hmorragique est modr, avec des hmorragies cutano-muqueuses (ecchymoses faciles, pistaxis
rcidivantes, gingivorragie...), mais le purpura ptchial
est rare. Biologiquement, il existe un allongement du TS et
du TCA, une diminution du taux de lantigne du vWF et du
facteur VIII, de lactivit du cofacteur de la ristoctine. Le
diagnostic est parfois dicile car le taux de vWF slve lors
de stress, dinfections ou de prise dstroprogestatif. Trois
principaux types de maladie de Willebrand dirent par
leur svrit du type I (forme modre, la plus frquente),
type II (variant molculaire) et le type III (forme svre)
auquel sajoutent deux autres variants molculaires. Le diagnostic antnatal est possible et propos pour les couples
ayant un enfant atteint dune forme svre ou quand les
parents sont htrozygotes, la vingtime semaine damnorrhe sur sang de cordon par dosage du vWF. En cas dhmorragie importante, la correction de lhmostase est ncessaire par lapport de concentr de facteur de Willebrand
55-6
Tableau 55.3 Comparaison des anomalies biologiques de lhmostase au cours de la CIVD, la brinolyse primitive, linsusance hpatocellulaire et
lhypovitaminose K
Plaquettes
Fibrinogne
Facteur V
Facteur VII
Facteur II
Facteur VIII
Antithrombine III
Complexes solubles
Temps de lyse des euglobulines
Produits de dgradation de la
brine
Dimres
CIVD
Fibrinolyse primitive
ou ou N
+
ou N
N
N
Insusance
hpatocellulaire svre
ou N
ou N
(50 UI/kg/12 h pour les formes svres, 20 UI/kg/12 h

dans les types I et II) ou de DDAVP (dsamino-8-D arginine vasopressine) ou tesmopressine capable de librer le
vWF du compartiment cellulaire endothliale et donc daugmenter les taux circulants de vWF et du facteur VIII. La
dose prconise est de 0,3 g/kg dans 50 ml de srum physiologique en IV sur 30 minutes. La rponse est maximale
30 minutes, et lhmostase est contrle la 6 e heure.
Les perfusions se rptent toutes les 12 heures jusqu une
correction satisfaisante.
Autres dcits acquis en facteur de coagulation
Ils peuvent aussi tre responsables de syndrome hmorragique cutan. Il peut sagir de diminution de synthse en
facteurs de la coagulation par insusance hpatocellulaire,
par hypovitaminose K sur carence ou par traitement par
antivitamine K. Le dcit peut tre secondaire lexistence
dun anticoagulant circulant spcique dun facteur. De
plus, on peut observer des dcits acquis lors de syndrome
de consommation ou de brinolyse.
Syndrome thrombo-hmorragique
Il associe cliniquement un purpura extensif, tmoin du syndrome hmorragique, et des ncroses, tmoins des thromboses. Initialement, la thrombose incontrle entrane une
consommation excessive de facteur de la coagulation provoquant lhmorragie.
Coagulation intravasculaire dissmine (CIVD) et brinolyse
Il sagit de deux syndromes de dbrination aigu et non
spcique de nombreuses aections. La CIVD correspond
au dclenchement pathologique de la coagulation en intravasculaire de faon dissmine avec une brinolyse secondaire ractionnelle. La brinolyse est une activation pathologique de la brinognolyse sans CIVD initiale. La CIVD
est un syndrome acquis secondaire une activation syst-
Hypovitaminose K
N
N
N
N
N
N
N
N
N
mique et excessive de la coagulation, conduisant la formation de dpts de brine dans les vaisseaux ou les microvaisseaux, limitant lapport en oxygne aux organes concerns
et induisant leur altration fonctionnelle. Ce syndrome se
dnit par lassociation danomalies biologiques avec ou
sans signes cliniques tmoin de la formation exagre de
thrombine et de brine et de la consommation excessive
en plaquettes et en facteurs de la coagulation. On distingue,
selon la confrence de consensus, trois types de CIVD, biologique, clinique ou complique, chacune dentre elles rpondant une dnition prcise. On parle de CIVD biologique
si les D-dimres sont augments et sils sont associs un
critre majeur ou deux critres mineurs (critres majeurs
de consommation : plaquettes < 50 G/mm 3, et TP < 50 %,
et critres mineurs : plaquettes entre 50 et 100 G/mm 3,
TP > 50 %, brinogne < 1 g/L). Le diagnostic de CIVD clinique est retenu en prsence simultane de signes hmorragiques et thrombotiques. On observe des thromboses multifocales, pulmonaires avec une insusance respiratoire
aigu, rnales (oligoanurie) neurologiques (coma) et cutanes avec un purpura ncrotique extensif et une gangrne
ischmique des extrmits. On note galement des manifestations hmorragiques, purpura ecchymotique extensif
(g. 55.7) : ecchymose en carte de gographie, saignement diffus cutano-muqueux, saignement en nappe du champ
opratoire, aucune tendance larrt spontan, reprise des
saignements aux points de ponction ou sur les plaies, et des
saignements viscraux. Le diagnostic de CIVD complique
repose sur des manifestations cliniques hmorragiques ou
thrombotiques mettant en jeu le pronostic vital et fonctionnel. On constate donc sur le plan biologique, une thrombopnie (> 20 000/mm 3), un allongement du TCA, TP et
TT, une diminution des facteurs V, VIII et I alors que les
facteurs X, IX et II sont normaux (tableau 55.3). Le traitement
repose avant tout sur le traitement de la cause, la transfusion plaquettaire, du plasma frais congel (10-15 ml/kg)
en cas de TP < 35-40 %. Quelle que soit ltiologie, aucun
CIVD coagulation intravasculaire dissmine TCA temps de cphaline active TP taux de prothrombine TT taux de thrombine
Fig. 55.7
Purpura ncrotique extensif toil au cours dune CIVD
traitement spcique (hparine, brinolytique, antibrinolytique, antithrombine III, concentr de protine C, brinogne, recombinant activ de la protine C) na fait la
preuve de son ecacit daprs la confrence de consensus.
Les tiologies sont rsumes dans le tableau 55.4. Le traitement de la brinolyse est aussi celui de la cause, et lemploi
dantibrinolytiques : les antiplasmines et les inhibiteurs
de activateurs du plasminogne. Ces derniers sont contreindiqus dans les CIVD au mme titre que le PPSB.
Purpura fulminans
Il sagit dune maladie gnrale grave et dinstallation brutale avec une vre leve et un tat subcomateux. Cest une
urgence thrapeutique (antibiothrapie par amoxicilline
la dose de 200 mg/kg/j IV 10 jours). Il saccompagne dune
ruption purpurique et ncrotique parfois trs diuse, parfois au contraire rduite quelques lments. Ce tableau
correspond une septicmie, habituellement mningocoques. Ce purpura dorigine infectieuse survient chez lenfant ou ladulte jeune. Lruption est observe dans 40
50 % des cas, sous forme de macules et de papules millimtriques qui prdominent sur les faces dextension (g. 55.8),
les zones dappui et surtout les extrmits (nez, oreilles,
doigts, orteils).
Ces lsions progressent dans un deuxime temps vers des
ptchies puis de larges placards purpuriques, ecchymotiques et ncrotiques (g. 55.9). Ce purpura stend rapidement en surface mais aussi en profondeur, pouvant toucher
les tissus cutans profonds, les muscles et les os, dans un
contexte fbrile. Il saccompagne alors souvent dun tat
de choc. Il sy associe dans 25 % des cas une raideur mninge, une obnubilation, voire un vritable coma. On note
sur le plan biologique : une hyperleucocytose (50 % des
cas environ), voire une leucopnie, une thrombopnie et
parfois des signes biologiques de CIVD. Ltude du liquide
cphalo-rachidien met en vidence une hyperprotinorrachie, une normoglycorrachie, et une faible raction cellulaire (en rgle moins de 20 cellules/mm). Lexamen direct retrouve des diplocoques Gram ngatif, en grains de caf. La
culture, la recherche dantignes solubles, les hmocultures
CIVD coagulation intravasculaire dissmine
Coll. Dr P. Corne, Montpellier
Coll. D. Bessis
Fig. 55.8 Purpura ptchial initial dune jambe au cours dun purpura
fulminans mningococcmique
et les prlvements cutans sont le plus souvent positifs
mningocoques gnralement de srotype B. Lhistologie cutane rvle un inltrat inammatoire privasculaire
plus marqu que dans les autres types de purpura fulminans. Sur le plan physiopathologique, lendotoxine bactrienne stimule la voie intrinsque de la coagulation et provoque le relargage de cytokine responsable de ltat de choc,
de la consommation de protine C et S et de CIVD. Cependant, de nombreux autres agents infectieux peuvent tre
incrimins : Haemophilus, streptocoque, staphylocoque...
Tableau 55.4

tiologies des CIVD
tiologie
Complications obsttricales
Rtention du ftus
in utero
Inertie utrine
Embolie amniotique
Hmatome
rtroplacentaire
Toxmie gravidique non
surveille
Polytraumatisme et chirurgie
lourde
Brlures
Rhabdomyolyse
Hmolyse intravasculaire
Cancers dissmins
Leucmie aigu
promylocytaire
tats infectieux graves avec
endotoxinmie
Septicmie
mningocoque et bacilles
Gram
Clostridium perfringens
Vascularite
Morsures de serpents
venimeux
Champignons
Mcanisme probable
Passage brutal dans le

sang de facteur tissulaire
Proprits procoagulantes
des cellules tumorales
Lsions diuses
de lendothlium
Activation des facteurs de la

coagulation par reptilases
55-8
Fig. 55.9
Purpura ncrotique extensif au cours dune mningococcmie
Le mcanisme physiopathologique est souvent une CIVD .

Cependant, il peut galement sagir dune toxicit directe
des bactries au niveau de lendothlium ou dune vascularite par dpts dimmuns complexes ou danticorps antiplaquettes . Rappelons que, en aucun cas, on ne doit attendre
la conrmation bactriologique pour dbuter le traitement
du choc et lantibiothrapie. Parfois, la prsentation clinique est moins svre, mais la ralisation dhmocultures
et dune ponction lombaire reste imprative en prsence
dun purpura fbrile.
Purpura fulminans nonatal
Il apparat 6 12 heures aprs la naissance. Il sagit dune
CIVD qui survient sil existe un dcit en protines S et C
homozygotes ou double htrozygote avec des taux indtectables. En labsence de traitement, des thromboses viscrales multiples provoquent le dcs. Le traitement urgent
repose sur ladministration de plasma frais congel, des
concentrs de complexes de prothrombine, de protine C,
associs des hmodialyses.
Autres purpuras fulminans
Ils peuvent tre idiopathiques ou survenir dans les suites
dune infection bnigne cutane (varicelle, infection streptocoque...). La physiopathologie de ce purpura demeure
inconnue.
Syndrome thrombotique cutan
Il correspond, sur le plan histologique, une image caractristique, de microthromboses des vaisseaux dermiques
sans vascularite (g. 55.10). Cliniquement, la thrombose est
CIVD coagulation intravasculaire dissmine SAPL syndrome des antiphospholipides
Fig. 55.10 Images histologiques comparatives dune vascularite

thrombosante (A) marque par un inltrat inammatoire endo- et
privasculaire, et une thrombose intraluminale vasculaire (B)
Coll. Dr P. Corne, Montpellier
responsable de la ncrose dermique et hypodermique. On

peut noter la prsence dune raction vasculaire type dendartrite oblitrante, des hmorragies dermiques ou des
dpts dhmosidrine. Une prolifration capillaire ractionnelle la thrombose dans le derme sous-papillaire est
possible et elle est dcrite dans le syndrome des anticorps
antiphospholipides (SAPL).
Cliniquement, les signes tmoignant de lexistence dun processus thrombotique cutan peuvent tre discrets. On observe des lsions acrales type de microlivedo pulpaire, des
paumes ou des plantes (g. 55.11) ou type dhmatomes liformes sous-unguaux (g. 55.12). Le syndrome des orteils
bleus ou des acrocyanoses peut tre le reet de phnomne
thrombotique. Un orteil ou plusieurs orteils apparaissent
brutalement bleu violet et entranent de vives douleurs. Ce
tableau clinique rvle des micro-emboles point de dpart
cardiaque (endocardite, myxome, prothse valvulaire...). Ce
sont le plus souvent des cristaux de cholestrol.
Les microthromboses peuvent se rvler par un purpura
volution ncrotique (g. 55.13). La dirence avec une vascularite se fera sur la biopsie cutane en montrant labsence
dinammation privasculaire. La thrombose dermique
massive entrane des nappes de ncrose, prcdes de lsions ecchymotiques contour gographique, et la constitution dune bulle hmorragique tmoigne du passage vers
Coll. D. Bessis
Fig. 55.11 Livedo pulpaire dun orteil et de la face latrale du pied au

cours dune cryoglobulinmie secondaire une hpatite virale chronique C
Syndrome des antiphospholipides (SAPL)

Parfois aussi dnomm syndrome de Hughes, il se caractrise par une thrombose artrielle et/ou veineuse, des
fausses-couches rptes et la prsence danticorps antiphospholipides (aPL), cest--dire danticorps anticardiolipine (aCL), danticorps anti-2 glycoprotine 1 (GP1),
et/ou danticoagulant de type lupique (lupus anticoagulant) (encadr 55.A) .
On distingue le SAPL primaire apparaissant en dehors de
toute autre maladie et le SAPL secondaire associ des
maladies auto-immunes, des infections ou des prises mdicamenteuses. Ces aPL qui interagissent avec direntes
protines de coagulation, ainsi quavec des plaquettes ou
des cellules endothliales, pourraient jouer un rle dans la
pathognie de la maladie. Lincidence de ce syndrome reste
Coll. D. Bessis
une ncrose irrversible. Dautres signes cutans peuvent

sobserver dans un syndrome thrombotique : livedo racemosa, ulcre de jambe et nodules cutans inammatoires.
Fig. 55.12 Hmorragies liformes sous-unguales tmoignant dun

syndrome thrombotique cutan secondaire des embols infectieux
dorigine valvulaire cardiaque
inconnue ; cependant, la prvalence serait basse dans la
population gnrale (1-4,5 %) et augmente avec lge. Les
manifestations cliniques du SAPL sont trs diverses et correspondent des sites de thrombose.
Les signes cutans peuvent tre rvlateurs du SAPL (40 %
des cas). En outre, 40 % des patients ayants des signes cutans dvelopperont des thromboses systmiques lors de
Critres diagnostiques de Sapporo (Confrence de consensus international, 1999)

Critres cliniques
Thrombose artrielle, veineuse ou microvasculaire
Au moins 1 pisode clinique dans tout tissu ou organe, conrm par
imagerie (sauf pour les thromboses veineuses supercielles), doppler
ou histologie (sans inammation paritale signicative)
Morbidit gravidique
Au moins 1 mort ftale (ds 10 semaines de gestation) inexplique
par ailleurs, sans anomalies morphologiques ftales dcelables par
chographie ou examen direct
ou
Au moins 1 naissance prmature ( 34 semaines de gestation) dun
nouveau normal morphologiquement, lie une prclampsie ou
une insusance placentaire svre
ou
Au moins 3 avortements (< 10 semaines de gestation) spontans
conscutifs inexpliqus, non lis une anomalie maternelle anatomique ou hormonale, ou chromosomique parentale
Critres biologiques
Anticorps anticardiolipines IgG et/ou IgM, titre moyen ou lev, par un
test ELISA standardis pour la recherche danticorps anticardiolipine dpendants de la 2 GPI ( au moins 2 reprises spares dau moins 6 semaines)
Lupus anticoagulant dpist dans le plasma selon les recommandations de
lInternational Society on Thrombosis and Hemostasis
Allongement dun temps de coagulation, dpendant des phospholipides
par un test de dpistage : TCA, TCK, dRVVT, TTD, temps de textarine
Absence de correction du test de dpistage par un mlange avec plasma
normal dplt en plaquettes
Correction totale ou partielle du test de dpistage par adjonction dun excs de phospholipides
Exclusion dautres coagulopathies, telle que lhparinothrapie ou la prsence dun inhibiteur du facteur VIII
Le SAPL est dni sil existe au moins un critre clinique et un critre biologique.
55.A
aCL anticorps anticardiolipines aPL anticorps antiphospholipides SAPL syndrome des antiphospholipides TCA temps de cphaline active
Fig. 55.13 Ncroses multiples punctiformes des orteils secondaires

des embols systmiques dorigine cardiaque
lvolution. Cela souligne limportance des signes cutans
comme marqueur diagnostique et volutif .
Le livedo racemosa (rami) est permanent, non inltr et
fait de grandes mailles, irrgulires, non fermes et asymtriques (g. 55.15). Il sige sur le tronc et les membres. Il peut
disparatre lors dun traitement anticoagulant bien men,
et tre masqu parfois par le bronzage. Il est uctuant spontanment au cours des annes. La biopsie du centre de la
maille permet danalyser lartriole, sige habituel de la
cause du livedo, donc des altrations histologiques. Le livedo reprsente la manifestation cutane probablement la
plus frquente (55 %) . Dans le syndrome de Sneddon, il
existe un livedo racemosa associ des manifestations ischmiques crbrales avec une prvalence des aPL de lordre
de 40 % .
Le purpura ncrotique, en particulier lorsquil est associ
un livedo et des ulcres superciels et douloureux (g. 55.16),
peut tre un signe cutan de SAPL.
Les ulcres cutans sont prsents dans 30 % des cas. Ils
sigent volontiers sur les malloles et en rgion prtibiale.
La biopsie rvle une thrombose des capillaires dermiques
dans la majorit des cas. Parfois, il peut sagir dun aspect
histologique proche de celui rencontr dans les vasculites
livedodes, savoir une vasculite segmentaire et hyalinisante, cest--dire une vasculopathie dermique avec thrombose non inammatoire des artrioles dermiques. Latrophie blanche peut tre associe la prsence daPL et se
rencontrer dans les SAPL (g. 55.14). Les ulcres rsistent
souvent aux thrapeutiques usuelles et ncessitent le recours des antiagrgants ou des anticoagulants, parfois
lassociation dhparine et de faibles doses dactivateur du
plasminogne (sildnal).
Des ncroses localises et distales ou gangrnes digitales
(19 %) peuvent tre observes (g. 55.17). Elles touchent le visage, les oreilles et les extrmits des membres. Laspect histologique caractristique est une thrombose des capillaires
dermiques sans vascularite associe. Il est souvent dicile
de distinguer ce type de ncrose des ncroses aux AVK dveloppes chez un patient avec SAPL anticoagul. Plus excep aPL anticorps antiphospholipides AVK antivitamines K SAPL syndrome des antiphospholipides
Coll. D. Bessis
Coll. D. Bessis
55-10
Fig. 55.14 Atrophie blanche (vasculite livdode) de jambe au cours

dun syndrome des antiphospholipides
tionnellement, des ncroses cutanes extensives ont t
rapportes plus souvent associs au SAPL II. Des facteurs
prcipitants ont t constats : infection bactrienne ou
antibiothrapie, anticoagulation. Ces ncroses ncessitent
parfois des gestes chirurgicaux (dbridement ou recouvrement par gree). Les cicatrices squellaires sont souvent
hypertrophiques.
Parmi les autres troubles cutans sont nots : des phlbites supercielles, des hmorragies sous-unguales en
ammches (g. 55.18) et des antodermies (g. 55.19). Ces
dernires correspondent des lsions arrondies, dpressibles, atrophiques, et sige dun phnomne dherniation
la palpation, de 5 mm 2 cm. Leur nombre varie de 1
100 lsions. Elles touchent le cou, la moiti suprieure du
tronc et les bras. Sur le plan histologique, il existe une altration ou une disparition circonscrite du tissu lastique.
La prsence dantodermie primitive doit faire rechercher
un phnomne prothrombotique en particulier les aPL .
Le dermographisme pourrait tre associ au SAPL (40 %)
et lurticaire chronique (26 %). Dans la mme tude, 31 %
des patients avaient une acrocyanose et 18 % une alopcie
diuse . Certains prsentaient des nodules sensibles, souvent de topographie acrale (bout des doigts, pied, cou) ou
cuisse (avec des thromboses lhistologie), un syndrome de
Raynaud et un ptrygium ungual. Pour certains auteurs,
les phlbites supercielles des membres infrieurs sont
prsentes chez un tiers des patients.
Les autres manifestations viscrales sont diverses : cardiovasculaires (infarctus du myocarde, valvulopathies mitrale, aortique ou tricuspidienne avec paississements valvulaires localises ou diuses, embolie pulmonaire, hypertension artrielle pulmonaire avec cur pulmonaire
chronique post-embolique...), neurologiques (atteintes centrales ou priphriques, chore, convulsions, myopathies
transverses, accidents veineux, hypertension intracrnienne, dmences vasculaires), endocriniennes (insusance surrnale par thrombose veineuse, hmorragies surrnaliennes), ORL (perforation de la cloison nasale), ophtalmogiques (thrombose de la veine ou artre centrale de la
rtine), hpatique (infarctus, syndrome de Budd-Chiari), di-
Coll. D. Bessis
Coll. D. Bessis
Fig. 55.16 Ulcration ncrotique dune jambe au cours dun syndrome

des antiphospholipides
gestives (infarctus msentriques), ou osseuses (infarctus

osseux, ostoncrose aseptique) .
Certaines de ces manifestations sont indpendantes dune
occlusion vasculaire : thrombopnie immunologique suprieure 70 000 et ne contre-indiquant pas lutilisation des
AVK ; anmie hmolytique auto-immune, statistiquement
annonciatrice de lvolution vers un lupus rythmateux
dissmin ; ncrose extensive mdullaire. Parmi les manifestations vasculaires, les accidents thrombo-emboliques
veineux de gros vaisseaux profonds sont les plus frquents.
Les accidents artriels thrombotiques peuvent toucher le
systme nerveux central (accident vasculaire crbral ischmique) par thrombose in situ ou partir demboles dorigine
cardiaque. Latteinte thrombotique de la microcirculation
est lorigine des manifestations cutanes, mais elle est galement responsable de la microangiopathie thrombotique
rnale (ou parfois de la thrombose de lartre rnale). Les rcidives, souvent dans des territoires dirents du premier
pisode, sont frquentes surtout chez les patients ayant
des taux les plus levs danticorps de type IgG et sont estimes environ 10 % 4 ans. Trois types de complications
obsttricales sont qualiantes : mort ftale, trois pertes
ftales avant la 3 e semaine de gestation ou entre la 3 e et
la 9 e semaine, enn la prmaturit secondaire une (pr)clampsie svre. En dehors des fausses couches rptition, dautres manifestations obsttricales peuvent exister comme lhmatome rtroplacentaire, la prclampsie,
lclampsie, le syndrome HELLP (Hemolysis, Elevated Liver
aPL anticorps antiphospholipides AVK antivitamines K
Coll. D. Bessis
Fig. 55.15 Livedo en grandes mailles, irrgulires et non fermes,

suspendu dune cuisse au cours dun syndrome des antiphospholipides
Fig. 55.17 Ncroses digitales au cours dun syndrome des

antiphospholipides
enzymes, Low Platelet count) et les accidents ischmiques
ftaux.
Les anticorps antiphospholipides (aPL) sont des autoanticorps capables dexercer des eets pathognes in vivo en
interfrant avec les phospholipides membranaires des cellules endothliales et des plaquettes ou avec les protines
plasmatiques lies des phospholipides anioniques, en par-
Coll. D. Bessis
55-12
ticulier la -2-glycoprotine I (2GPI) et la prothrombine.

Les autres protines proposes comme antigne cible des
anticorps antiphospholipides sont : la protine C, la protine S, lannexine V et les kininognes. Retrouvs dans le
SAPL, les anticorps anticardiolipines (aCL) sont prsents
dans 80 90 % des cas. Les IgG sont les plus frquemment
positifs, probablement les plus sensibles et les plus spciques, mais il existe aussi des IgM et IgA. Il existe deux
types de tests permettant de mettre en vidence les aPL :
tests de coagulation et tests immunologiques. Les tests
de coagulation montrent un allongement des tests : TCA,
TCK (temps de cphaline kaolin) et le dRVVT (dilute Russels viper venom time). Il faut utiliser au moins deux tests
qui, sils sont positifs, doivent tre complts par un test
de mlange (plasma malade + tmoin). Pour les tests immunologiques de type ELISA sont utilises des plaques recouvertes de phospholipides (trs souvent la cardiolipine). Les
rsultats sont fournis en units GPL pour les anticorps de
classe IgG, et MPL pour les IgM. Les seuils retenus de positivit sont > 30 UGPL, et fortement positif > 80 UGPL.
Les anticoagulants circulants (ACC) ont des proprits antiprothrombinases (cest--dire anticoagulant in vitro et
procoagulante in vivo). Ils prolongent le temps de thromboplastine partielle active (TTPA) ou TCA et parfois le TP
dun plasma normal, mais ninactivent de faon spcique
aucun des facteurs de coagulation connus. Environ un tiers
des patients avec SAPL ont un ACC positif et un aCL ngatif. La prsence dun ACC informe sur un risque accru
daccidents thrombotiques suprieur celui daCL positif
isol. Les anticorps anti--2-glycoprotine I sont positifs
chez 50 % des patients avec un SAPL. La -2-glycoprotine I,
cofacteur des phospholipides, est ncessaire pour la liai-
Coll. D. Bessis
Fig. 55.18 Hmorragies liformes unguales au cours dun lupus

rythmateux compliqu dun syndrome des antiphospholipides
Fig. 55.19 Lsions cutanes antodermiques de la face externe du
bras au cours dun lupus rythmateux compliqu dun syndrome des
antiphospholipides
son des anticorps aux phospholipides. Les autres anticorps

antiphospholipides sont des anticorps anti-phosphatidylcholine, des anticorps anti-phosphatidyl-inositol, des anticorps anti-phosphatidyl-thanolamine, des anticorps antiphosphatidyl-srine. Ils sont recherchs en cas de manifestations cliniques vocatrices du syndrome des anticorps
antiphospholipides avec des recherches des anticorps anticardiolipines et anticoagulant circulant ngatives. La recherche du VDRL peut tre positive dans le SAPL, avec un
TPHA ngatif (appele srologie syphilitique faussement
positive). Lassociation dun aPL dautres auto-anticorps
est frquente, en eet, mme en labsence de lupus, 30
50 % des patients sont porteurs de facteurs antinuclaires
titre modr (1/40 1/160). Les anticorps anti-ADN natifs et antiantignes nuclaires solubles (anti-RNP) sont
constamment ngatifs. Le complment est normal, sauf
sil existe un dcit gntique en C4 concomitant.
Au cours des SAPL secondaires, des aPL sont dtects transitoirement au cours de nombreuses infections bactriennes
et virales (syphilis, maladie de Lyme, tuberculose, endocardite infectieuse, infection mycoplasme, EBV, VIH, hpatite A/B/C, parvovirus B19, CMV, VZV, adnovirus, Paludisme, lpre). Quarante pour cent de patients avec un
SAPL I ou II ont dvelopp un SAPL catastrophique aprs
un pisode infectieux . Les infections taient cutanes
(18 %), VIH (17 %), pneumonie (14 %), hpatite C (13 %)
et infections urinaires (10 %). Vingt-trois pour cent pa-
ACC anticoagulant circulant aCL anticorps anticardiolipines aPL anticorps antiphospholipides EBV Epstein-Barr virus SAPL syndrome des antiphospholipides TCA temps de cphaline active
TP taux de prothrombine VZV virus varicelle-zona

tients sont dcds. Les signes de SAPL taient pulmonaires (39 %), cutans (36 %) et rnaux (35 %). Les corticostrodes semblent amliorer le pronostic vital. La prvalence des aPL chez les patients VIH est variable selon les publications entre 20 et 64 % et ne semble pas corrle lexistence accrue daccidents thrombotiques . Les taux daCL
de type IgG sont signicativement plus levs chez les patients atteints du SIDA avec infections opportunistes que
chez les patients VIH asymptomatiques. La recherche systmatique ne parat pas souhaitable chez les patients VIH,
except lorsquil existe dautres facteurs thrombognes associs . Les drogues induisant des aPL sont les mmes
que celles responsables de lupus induit, chlorpromazine,
hydralazine, -bloquants, quinine, quinidine, phnothiazine, hydantones, interfron ( forte dose), anti-TNF ,
carbamazpine et procanamide. La prsence dun aPL peut
se voir au cours des connectivites (lupus rythmateux systmique, syndrome de Gougerot, syndrome de Sharp, polyarthrite rhumatode, polychondrite chronique atrophiante,
sclrodermie), des vascularites (maladie de Horton, priartrite noueuse, purpura rhumatode...), diabte insulinodpendant, thyrodite auto-immune, myasthnie, ou sclrose en plaques. Certaines pathologies cancreuses sont
associes la prsence daPL : carcinome de toute localisation, thymome, lymphomes, gammapathies monoclonales,
leucmie et syndrome myloprolifratif... On peut rencontrer un aPL au cours des spondylarthrites ankylosantes, du
rhumatisme articulaire aigu, des maladies inammatoires
chroniques de lintestin, de la sarcodose, du syndrome de
Guillain-Barr, de linsusance rnale terminale, de la cirrhose hpatique, de linsusance hpatocellulaire aigu, de
la CIVD et de lathrosclrose acclre. Les stroprogestatifs semblent se compliquer plus frquemment de thrombose lorsquil existe un aPL isol quen labsence de celuici. Les aPL peuvent galement tre de dcouverte fortuite
chez des sujets apparemment sains et, dans ce cas, leur
frquence est mal connue. La prvalence dACC se situe autour de 2 10 % dans les sries rapportes. La prvalence
dun aCL serait plus leve (5 19 %).
Lassociation dun aCL et dun ACC est rarement retrouve
chez un sujet sain.
Le traitement du SAPL dpend des complications. En
cas dantcdent de thrombose, sans traitement, il y a
un risque de rcidive dans au moins deux tiers des cas
et souvent dans le mme type de vaisseaux. La prvention primaire des thromboses repose sur la prise daspirine 100 mg/j. Il faut prendre en charge les autres facteurs
de risque de thrombose : lupus rythmateux systmique,
athrosclrose, hypertension artrielle, obsit, diabte.
Le traitement de la thrombose repose sur lhparinisation
300-500 UI/kg/j IV suivi dun relais par les antivitamines K
(AVK) an dobtenir un INR entre 2 et 3 ou 3 et 3,5 pour
les formes graves, de manire prolonge, voire vie. Une
tude sur 114 patients avec un suivi de 2,7 ans, randomise en double aveugle, na pas montr signicativement de
dirence concernant le taux de rcidives de thrombose
en prvention secondaire entre les patients sous warfarine
faibles doses (INR de 2-3) et fortes doses (INR de 3,1-
Critres de classication du SAPL catastrophique

1. Atteinte dau moins 3 organes, systmes et/ou tissus
Occlusion vasculaire arme cliniquement avec conrmation par
imagerie si besoin, atteinte rnale dnie par llvation de 50 %
de la cratininmie, HTA svre (PAD > 80/100 mmHg) et/ou protinurie > 500 mg/24 h
2. Survenue de ces manifestations simultanment ou en moins
dune semaine
3. Conrmation histologique dune occlusion touchant les
vaisseaux de petit calibre dans au moins 1 organe ou tissu
La conrmation histologique exige la mise en vidence dun phnomne thrombotique indiscutable, mais la coexistence dune
vascularite est parfois observe
4. Prsence daPL (lupus anticoagulant et/ou aCL)

SAPL catastrophique dni par les 4 critres.

SAPL catastrophique probable si :
4 critres sauf atteinte limite deux organes ou tissus
4 critres sauf conrmation biologique plus de 6 semaines
dintervalle, en raison du dcs prcoce dun malade non
test avant le SAPL catastrophique
Critres 1, 2 et 4
Critres 1, 3 et 4, lapparition dun troisime vnement survenant dans un dlai suprieur 1 semaine et infrieur
1 mois, malgr lanticoagulation
55.B
4). Si la thrombose est massive ou grave, des tentatives de
thrombolyse, des perfusions de drivs de la prostacycline
ou thrombolectomie ont pu tre ralises exceptionnellement, mais les gestes de revascularisation chirurgicale saccompagnent dun risque lev de rcidives thrombotiques.
Malgr un INR 3, une rcidive thrombotique justie ladjonction daspirine 100 mg/j et de 400 mg/j dhydroxychloroquine (pour son activit antithrombotique et hypocholestrolmiante, mme en labsence de lupus). En prvention
secondaire, on utilisera les AVK avec les objectifs sus-cits.
La prsence dun ACC rend moins able la surveillance de
lINR, et justie les dosages de facteurs II ou X chromogniques. Laspirine dose antiagrgante (100 mg/j) est
employe seule chez une femme sans antcdent thrombotique en cas de premire grossesse ou en labsence de morbidit gravidique pralable. Laspirine est maintenue jusquau
huitime mois, puis relaye par lhparine sous-cutane
dans les dernires semaines. Sil existe un antcdent de
thrombose, cest lassociation aspirine + hparine et, en
cas dchec, lajout dimmunoglobulines intraveineuses qui
peut tre propos. Les strognes constituent un facteur
de risque et la pilule stroprogestative ne peut tre prescrite. Il faudra conseiller dautres moyens contraceptifs, des
microprogestatifs par exemple.
Le SAPL catastrophique est dni par des critres de classication (encadr 55.B). Il faut traiter le facteur prcipitant
(infection, pousse lupique, noplasie, complication obsttrique...). Puis, le traitement, actuellement non codi,
repose sur une forte hparinisation intraveineuse, une corticothrapie plus ou moins associe des changes plasma-
ACC anticoagulant circulant aCL anticorps anticardiolipines aPL anticorps antiphospholipides AVK antivitamines K CIVD coagulation intravasculaire dissmine
SAPL syndrome des antiphospholipides TNF tumor necrosis factor
Coll. D. Bessis
Coll. Dr. N. Raison, Montpellier
55-14
Fig. 55.21
aux AVK
Vaste placard ncrotique dune cuisse au cours dune ncrose
Ncrose lhparine ,
Si les lsions ncrotiques apparaissent sous hparine, typiquement aprs un dlai de 5 15 jours, et quelles saccompagnent dune thrombopnie et de phnomnes thrombotiques, une thrombopnie lhparine doit tre voque
(g. 55.20). Il sagit dun dsordre immunoallergique caractris par la formation dIgG antiplaquettes activant les
plaquettes en prsence dhparine et pouvant donc tre
lorigine dun syndrome thrombotique. La ncrose cutane
constitue ds lors un signal dalarme prcdant lapparition
daccidents thrombotiques viscrales graves et parfois mortels. On peut galement constater des ncroses lhparine
aussi sans thrombopnie soit sur les sites dinjection souscutane lorsque ce mode dadministration est utilis, soit
distance du lieu dinjection. Le mcanisme physiopathologique demeure obscur : xation danticorps dpendant
de lhparine sur lendothlium voisin, vasculite dhyper-
Ncrose aux antivitamines K ,

Lincidence des ncroses varie de 1/1 000 1/10 000 patients traits par AVK. Parfois des prodromes sont nots
type de paresthsies, de sensations de froid, de douleurs ou
de constriction localise. Initialement, entre 2 10 jours
aprs le dbut du traitement (parfois aprs plusieurs annes de traitement), les lsions sont rythmateuses et
bien limites en plaques, puis des ptchies, des vsicules et
des bulles apparaissent en priphrie en 24-72 heures. Elles
touchent plus volontiers la femme obse dge moyen traite pour une thrombose veineuse profonde. Les lsions ncrotiques sigent dans des rgions riches en tissus adipeux,
sur les rgions fessires, les cuisses, labdomen, les seins, les
extrmits et les parties gnitales (classique chez lhomme)
et elles stendent rapidement (g. 55.21). Il sagit dun tat
dhypercoagulabilit transitoire. En eet, lors de la mise
sous AVK, la protine C, qui est vitamine K-dpendante,
Coll. D. Bessis
tiques et des perfusions dimmunoglobulines (0,4 g/kg/j durant 4 5 jours). En cas dchappement, et au cours du lupus,
le cyclophosphamide peut tre propos. Seuls quelques cas
rapportent lecacit de la prostacycline (5 ng/kg/min durant 7 jours, ecace, mais rechute larrt), dancrod, puissant brinolytique (ecace), de la streptokinase, de lurokinase tissue plasminogne activateur (utilisation souvent
associe des complications hmorragique)... .
sensibilit de type III (phnomne dArthus), traumatisme

local au point dinjection, vascularisation rduite du tissu
adipeux freinant la rsorption de lhparine localement...
Les lsions sont initialement rythmateuses bien dlimites, douloureuses, et extension centrifuge. En quelques
heures apparat un purpura violac, avec un dcollement
hmorragique et/ou une ncrose centrale. Il faut doser les
plaquettes et rechercher une anomalie de la coagulation
(protine C, S, ATIII, brinogne, rsistance la protine C
active, TP...). Le dosage danticorps IgG dirigs contre le
complexe hparine/PF4 (platelet factor 4) ne se fait pas en
routine. La biopsie cutane met en vidence une ncrose
dermo-pidermique avec une thrombose des vaisseaux cutans parfois associe une vasculite leucocytoclasique.
Lhparine doit tre immdiatement et dnitivement arrte. Lemploi des AVK est possible si lanticoagulation
est indispensable. Des thrapeutiques alternatives sont
alors proposes : danaparode, hirudine. Lors des thrombopnies lhparine, on peut observer un syndrome de
gangrne veineuse dun membre (ncrose ischmique, associe une thrombose veineuse) provoqu par lutilisation
de warfarine pendant les 3 5 jours qui suivent larrt de
lhparine.
Fig. 55.20 Macules ncrotiques au site dinjection de lhparine (A) et

distance (B) au cours dune ncrose lhparine
AVK antivitamines K TP taux de prothrombine
Syndrome des orteils pourpres aux antivitamines K

Il sagit dune complication rare des AVK. Les hommes sont
prfrentiellement concerns. Trois huit semaines aprs
le dbut des AVK, les orteils et les bords latraux des pieds
deviennent pourpres, sensibles et froids et sont responsables de sensations de brlure. Latteinte est bilatrale et
les pouls priphriques sont conservs. Lassociation dathrosclrose suggre la libration dembols de cholestrol
partir de plaques athromateuses suite aux saignements
induits par lanticoagulant au sein des plaques. Larrt des
AVK entrane rapidement une rgression des douleurs, la
coloration pouvant persister pendant plusieurs mois.
Bulles hmorragiques sous hparine de bas poids molculaire
Il sagit de bulles hmorragiques tendues apparaissant en
peau saine (g. 55.22) et distance des sites dinjection de
lhparine de bas poids molculaire . Elles apparaissent environ 5 jours aprs le dbut du traitement sur les membres
infrieurs ou suprieurs. Leur nombre varie de moins dune
dizaine plus de 50. Le mcanisme physiopathologique
nest pas lucid. Lhistologie cutane rvle une bulle intrapidermique remplie dhmatie sans image de vascularite ou de thrombose capillaire. Cette entit a t rapporte
avec des hparines fractionnes (tinzaparine, nadroparine,
enoxaparine, dalteparine) et avec un agent antibrinolytique ,. Les lsions rgressent en une dizaine de jours
aprs larrt de lhparine. Les patients taient traits par
antiagrgant plaquettaire ou dipyridamol. Lhparine doit
tre arrte et rapidement relaye par des antivitamines K.
Ractions aux sites dinjections des hparines fractionnes
Les hparines de bas poids molculaire sont souvent responsables dhmatome au point dinjection sous-cutane.
Il sagit de la complication cutane la plus frquente. Ils
peuvent laisser place des nodules fermes plus ou moins
calcis apparaissant au site dinjection et rgressant en
plusieurs semaines ou mois parfois. Des plaques rythmateuses correspondant un eczma de contact apparaissent
entre 3 et 21 jours aprs le dbut du traitement sur les
sites dinjection (g. 55.23). Des exanthmes gnraliss ont
t rapports avec lenoxaparine . Des hypersensibilits
Fig. 55.22 Bulles hmorragiques survenues sous hparine de bas poids

molculaire
de type I, comme une urticaire, ont t dcrites avec les
hparines .
Syndromes dhypersensibilit la uindione
La uindione est un anticoagulant de la famille des antivitamines K, driv de lindanedione comme la phnindione. Les eets secondaires les plus frquents sont hmorragiques. Les manifestations immunoallergiques sont plus
rares mais graves avec des cas dhpatites, de syndrome
fbrile et de nphropathies tubulo-interstitielles -. Des
cas de syndrome DRESS ont t rapports avec dans un certain nombre de cas des manifestations systmiques graves
mettant en jeu le pronostic vital du patient et justiant
le recours une corticothrapie gnrale ,. Un cas de
pustulose exanthmatique aigu gnralise a galement
t dcrit avec cette molcule , ainsi que des risques de
photosensibilisation .
Coll. Dr N. Raison, Montpellier
diminue avant les autres facteurs vitamine K-dpendants,

majorant transitoirement ltat thrombotique. Lhistologie
rvle une thrombose des vaisseaux cutans sans inltrat
inammatoire. Dans les ncroses prcocement biopsies,
on remarque des thrombi dans les veinules et artrioles du
derme profond et de lhypoderme. Plus tard, la ncrose hmorragique diuse envahit le derme et le tissu adipeux
sous-cutan. Il faut voquer un dcit htrozygote en
protine C. Il peut sagir de dcit en protine S, en antithrombine III, une rsistance la protine C active. Le
SAPL est un facteur de risque de ncrose aux AVK. Le traitement ncessite larrt des AVK, un apport en vitamine K
et une hparinothrapie dose ecace. Ultrieurement, le
traitement AVK pourra tre repris faible dose, avec une
augmentation lente de la posologie et sous couvert dune
hparinothrapie ecace.
Coll. D. Bessis
Fig. 55.23 Macules eczmatiformes ractionnelles aux sites dinjection

dhparine de bas poids molculaire
AVK antivitamines K DRESS drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms SAPL syndrome des antiphospholipides
55-16 Troubles de lhmostase

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Toute rfrence ce chapitre devra porter la mention : Sparsa A. Troubles de lhmostase. In : Bessis D, Francs C, Guillot B, Guilhou JJ, ds, Dermatologie et Mdecine, vol. 3 : Manifestations dermatologiques des maladies du systme hmatopotique et oncologie dermatologique. Springer-Verlag France, 2007 : 55.1-55.16.
56
Dcits immunitaires primitifs
Agns Sparsa, Jean Sibilia, Didier Bessis

Classication 56-1
Manifestations dermatologiques des dcits immunitaires
primitifs 56-3
Infections cutanes 56-3
ruptions eczmatiformes 56-4
rythrodermie du nouveau-n 56-5
Granulomatose cutane 56-5
Dcits immunitaires primitifs humoraux 56-6
Agammaglobulinmie lie lX 56-6
Dcits immunitaires de type commun variable 56-6
Syndrome hyper-IgM autosomique rcessif 56-7
Dcit slectif en IgA 56-7
Dcits slectifs en sous-classes IgG 56-8
Dcits de limmunit cellulaire 56-8
Dcits immunitaires combins svres 56-8
Dcits cellulaires lis un dfaut de prsentation de
lantigne 56-9
Dcits immunitaires cellulaires par dfaut dactivation des
lymphocytes T 56-10
Dcits quantitatifs slectifs en lymphocytes T 56-10
Dcits isols en cellules NK 56-10
Dcits immunitaires complexes caractriss 56-10
Formes associes des dfauts thymiques 56-10
Dcits immunitaires caractriss par un dfaut de
rparation de lADN 56-12
Syndrome avec hyper-IgE ou syndrome de Job-Buckley
56-13
es dcits immunitaires primitifs (DIP) ou hrditaires sont des aections rares (1/5 000 1/10 000)
regroupant prs de 130 entits direntes -. Ils sont la
consquence danomalies quantitatives et/ou qualitatives
du systme immunitaire qui touche dune part limmunit
inne comprenant les cellules phagocytaires, les cellules NK
et le complment, et dautre part limmunit adaptative
comprenant les lymphocytes T et B. Les dcits de limmunit humorale reprsentent 70 % des DIP et sont domins
par le dcit slectif en immunoglobulines (Ig) de type A
et les dcits de type commun variable. Les dcits de limmunit cellulaire reprsentent 20 % des DIP et constituent
les formes les plus svres. Les dcits aectant la phagocytose ne reprsentent que 10 % des DIP. Ltude des DIP
a bnci de faon spectaculaire des progrs de limmunologie de la biologie molculaire et des nouvelles thra-
Dcits de la rgulation immunitaire 56-14

Dcits immunitaires caractriss par un dcit des voies
cytotoxiques (granules cytotoxiques cellulaires) 56-14
Syndromes APLS 56-16
Syndrome APECED 56-16
Syndrome IPEX 56-17
Anomalies des cellules phagocytaires 56-17
Neutropnies congnitales 56-17
Syndrome WHIM 56-18
Anomalies du chimiotactisme et de ladhrence des
granulocytes 56-18
Anomalies de la bactricidie des granulocytes ou
granulomatoses septiques chroniques 56-19
Dcits de limmunit inne 56-20
Dcits en protines du complment 56-20
Autres dcits primitifs de limmunit inne 56-22
Dmarche diagnostique en cas de suspicion de DIP
56-23
Interrogatoire et examen du carnet de sant 56-23
Enqute familiale 56-23
Examen clinique 56-24
Examens complmentaires de premire intention 56-24
Examens complmentaires de deuxime intention 56-25
Traitements des dcits immunitaires primitifs 56-26
Dcits immunitaires humoraux 56-26
Dcits immunitaires cellulaires 56-26
Rfrences 56-27
peutiques dimmunomodulation. Ce chapitre aborde les

principales manifestations dermatologiques permettant
dvoquer un DIP, ainsi que les principaux DIP comportant
des signes cutano-muqueux prdominants, rvlateurs ou
signicatifs.
Classication
On distingue :
1. les DIP humoraux, qui comprennent les agammaglobulinmies et les hypogammaglobulinmies de type commun variable, forme la plus frquente avec les dcits
isols en IgA (tableau 56.1).
2. les DIP cellulaires ou combins, qui comprennent notamment les dcits immunitaires combins svres
(DICS) et les dcits en molcules HLA de classe 1 ou 2.
Les auteurs remercient vivement le docteur Frdric Bernard pour sa relecture attentive et minutieuse de ce chapitre.
56-2

Tableau 56.1 Classication des principaux dcits immunitaires primitifs
Dcits immunitaires
primitifs humoraux
Dcits de
limmunit cellulaire
Dcits immunitaires
complexes associs
Dcits de la
Anomalies des
des syndromes
rgulation immunitaire cellules phagocytaires
malformatifs
Dcits de
limmunit inne
Dcit des voies

Dcits associs des
cytotoxiques
dfauts thymiques
Syndrome de DiGeorge Maladie de
Chediak-Higashi
Syndrome WHN
Syndrome de
Griscelli-Prunieras
Lymphohistiocytoses
hmophagocytiques
familiales
Syndrome de Purtilo
Neutropnies congnitales Dcits en protines du

complment
Neutropnie cyclique
Composs de la voie
Maladie de Kostman
classique
Inhibiteur de C1
estrase
MBL
Fraction C3
Composs du complexe
terminal
Dcits immunitaires
Dcits en HLA
commun variable
HLA classe 1
(hypogammaglobulinmies HLA classe 2 (bare
expression variable)
lymphocyte syndrome)
Syndrome de
Wiskott-Aldrich
Syndromes APLS
Syndrome WHIM
Syndrome hyper-IgM AR
Dcits lis un dfaut

dactivation des
lymphocytes T
Dfaut dexpression du
CD3
Dcit en ZAP 70
Dcit en chane alpha
du rcepteur de lIL-2
Dcit de production
des cytokines
Dcits par dfaut de

rparation de lADN
Ataxie-tlangiectasie
Syndrome de Nijmegen
Syndrome Artemis
Dcit en ADN ligase IV
Dcit en
Cernunnos-XLF
Syndrome ICF
Syndrome de Bloom
Syndrome polyendocrinien
auto-immun avec
candidose
cutano-muqueuse
chronique
Dcit slectif en IgA
Dcit en purine
Syndrome hyper-IgE
nucloside phosphorylase (Job-Buckley)
Anomalies du
chimiotactisme et de
ladhrence des
granulocytes
Dfaut en adhsines
leucocytaires
Syndrome de
Shwachman-Diamond
Syndrome de
Papillon-Lefvre
Syndrome de
Haim-Munk
Granulomatoses septiques
chroniques
Dcits slectifs en
sous-classes IgG
Dcits quantitatifs
slectifs en lymphocytes T
Dcits slectifs de
synthse dAC
antipolysaccharidique ou
antipolypeptidique
Dcits isols en
cellules NK
Agammaglobulinmies
congnitales
Maladie de Bruton (lie
lX)
AR
Dcits immunitaires
combins svres
Dcit en adnosine
daminase
Syndrome dOmenn
Agammaglobulinmie
type alymphocytose
(T-B-)
Syndrome IPEX
Autres dcits
Dysplasies
ectodermiques
hypohidrotiques
Dcit de la voie IL-1
et des TLR
Dysplasies ectodermiques
hypohidrotiques avec
dcit immunitaire
Dcits de la voie de
lIL-1 et des TLR
pidermodysplasie
verruciforme
Dfaut de phagocytose
des germes intracellulaires
AC : anticorps AR : autosomique rcessif IL : interleukine TLR : rcepteurs Toll like
3. les DIP complexes, caractriss par leur association

des manifestations systmiques et/ou un syndrome
malformatif comme les syndromes de DiGeorge et de
Wiskott-Aldrich, lataxie-tlangiectasie et le syndrome
hyper-IgE.
4. les DIP caractriss par une anomalie de la rgulation immunitaire comme le syndrome auto-immunitlymphoprolifration, mais aussi des aections rares
comme le syndrome polyendocrinien auto-immun candidose dystrophie ectodermique (APECED), les syndromes IPEX et de Purtilo.
5. les DIP des cellules phagocytaires, qui incluent les
neutropnies congnitales, les anomalies du chimiotactisme des granulocytes et les dfauts de phagocytose
des germes intracellulaires.
DIP dcit immunitaire primitif
6. les DIP caractriss par une anomalie gnomique de

limmunit inne, notamment des rcepteurs TLR
(Toll-like receptor) ou de protines adaptatrices comme
lIRAK-4 (interleukine receptor associated kinase-4).
7. les DIP en protines du complment, qui associent les
dcits en composs de la voie classique (C1, C2, C4),
les dcits en C3, les dcits en C5, C6, C7, C8, C9 et
les dcits en protines rgulatrices (inhibiteur du C1,
facteur DAF ou CD-55).
Chaque DIP se caractrise par diverses complications infectieuses, auto-immunes, atopiques, lymphoprolifratives,
granulomateuses et noplasiques, qui en font leur spcicit. Schmatiquement, il existe dans la majorit des cas
des infections rptes qui sont lies des germes prfrentiellement associs chaque type de dcit. titre
Manifestations dermatologiques des dcits immunitaires primitifs 56-3
Fig. 56.1 Candidose cutano-muqueuse persistante et dissmine au

cours dun dcit immunitaire combin svre
Manifestations dermatologiques des dcits

immunitaires primitifs
Elles peuvent schmatiquement tre regroupes en quatre
groupes :
les signes cutans des maladies infectieuses fungiques,
bactriennes et virales ;
la pathologie immunoallergique , avec au premier
plan les dermatites eczmatiformes, les rythrodermies nonatales, les granulomatoses cutanes et les
signes dermatologiques des maladies auto-immunes ;
la pathologie tumorale cutane secondaire aux DIP, en
particulier lymphomateuse (non aborde dans ce chapitre) ;
les signes cutans vocateurs ou pathognomoniques
dun phnotype de DIP complexes comme les cheveux gris argent au cours des syndromes de GriscelliPrunieras et de Chediak-Higashi ou les tlangiectasies
cutanes et conjonctivales de lataxie-tlangiectasie.
Infections cutanes
Plusieurs caractres particuliers dune dermatose infectieuse peuvent faire suspecter un DIP :
son caractre ncrosant, vgtant, volutif et extensif
malgr un traitement anti-infectieux thoriquement
adquat en termes de cible et de dure ;
lisolement dun agent infectieux reconnu comme peu
ou pas pathogne, saprophyte ou opportuniste ;
la modication de lexpression smiologique habituelle de cette dermatose responsable de dicults diagnostiques ;
la rptition des pisodes infectieux et/ou leur rsistance un traitement anti-infectieux bien conduit.
Coll. D. Bessis
dexemple, les dcits en IgG2 observs dans la plupart des

dcits humoraux se compliquent prfrentiellement dinfections germes encapsuls (pneumocoque, H. inuenzae).
Les manifestations cutanes sont frquentes, peuvent tre
svres et constituent parfois un des critres diagnostiques
des DIP.
Fig. 56.2 Paronychie et dystrophies unguales chroniques

candidosiques vocatrices dun syndrome APECED
Infections cutanes fungiques Les infections candidosiques cutanes et muqueuses peuvent constituer le signe
rvlateur ou vocateur dune forme particulire de DIP
(tableau 56.2). Elles peuvent tre rvles par une candidose
chronique ou extensive orale, cutano-muqueuse (g. 56.1),
priunguale type de paronychie avec des dystrophies
unguales associes (g. 56.2), granulomateuse ou rythrodermique. Parmi les autres infections fungiques rencontres, il faut mentionner la prdominance des aspergilloses cutanes au cours des granulomatoses septiques
chroniques, responsables de lsions nodulaires rythmateuses et violaces, parfois nodulaires purulentes et
ncrotiques. De nombreuses autres infections fungiques
cutanes supercielles peuvent tre observs : blastomycose, coccidiodomycose, cryptococcose, histoplasmose,
Tableau 56.2
Infections candidosiques cutanes et DIP
Symptmes cutano-muqueux
Dcit immunitaire primitif
Candidose cutano-muqueuse
persistante
Dcit immunitaire combin svre

Syndrome de DiGeorge
Syndrome hyper-IgE
Syndrome APECED (Autoimmune Poly
Endocrinopathy-Candidiasis-Ectoderma
Dystrophy)
Dystrophies unguales, plaques

granulomateuses dissmines
Syndrome APECED
rythrodermie
Dcits immunitaires lymphocytaires T
Coll. D. Bessis
56-4
Fig. 56.3 Verrues palmoplantaires profuses au cours dun dcit

immunitaire combin svre
paracoccidiodomycose, mucormycose ou sporotrichose.
Le diagnostic repose sur lidentication mycologique par
lexamen histologique standard dune biopsie cutane
(hmatoxyline-osine) complt de colorations spciales
(PAS, Gomori-Grocott), dune mise en culture et dventuelles techniques didentication par polymerase chain reaction (PCR) et hybridation in situ sur coupes paranes.
Infections cutanes bactriennes Elles sont le plus souvent secondaires Staphylococcus aureus. Leur prsentation clinique peut tre atypique type dabcs froids rcurrents uctuants non inammatoires et sans signes gnraux associs, comme au cours du syndrome hyper-IgE
et des granulomatoses septiques chroniques. Une pyoder-
mite bactrienne constitue le signe rvlateur des granulomatoses septiques dans 15 % des cas. Le dveloppement
de furoncles multiples et rcidivants est classique au cours
du syndrome hyper-IgE, mais peut galement tre observ
au cours du dcit en IgG et de dcits immunitaires communs variables . Au cours de lagammaglobulinmie, de
dcit dadhsion leucocytaire et du dcit en C3, des infections cutanes Staphylococcus aureus et Pseudomonas
aeruginosa sont classiques et lorigine dune symptomatologie dermatologique varie : retard de chute du cordon,
abcs cutans rcurrents, troubles de cicatrisation, ulcrations orales, ulcrations cutanes de type pyoderma gangrenosum. Le risque dinfections cutanes mycobactries
atypiques est augment non seulement au cours des DICS,
mais galement au cours des DIP associs des dcits en
cytokines et en rcepteurs aux cytokines (axe IFN-IL12).
Une raction anormale au BCG, persistante et extensive, cutane ou non (BCGite gnralise) peut tre observe avec
prdilection au cours des DICS, mais galement au cours
des granulomatoses chroniques septiques et du syndrome
de DiGeorge ,.
Infections cutanes virales Les infections Herpesviridae (cytomgalovirus, virus Epstein-Barr, virus Herpes simplex, virus varicelle-zona) sobservent avec prdilection au
cours des DIP lymphocytaires T quantitatifs ou qualitatifs,
et galement au cours des dcits des cellules NK. Les lsions sont vocatrices en cas de caractre persistant, svre et dissmin de linfection virale. En revanche, une
authentique rsistance herptique laciclovir au cours des
DIP reste rare. La survenue de verrues profuses (g. 56.3)
lie une infection papillomavirus humains (PVH) peut
constituer lun des marqueurs du syndrome WHIM (WartsHypoimmunoglobulinaemia-Infections-Myelokathexis) en association des infections rcurrentes bactriennes et une
neutropnie. En revanche, si lpidermodysplasie verruciforme (Lutz-Lewandowsky) prdispose slectivement des
infections cutanes profuses certains PVH potentiellement oncognes, elle nest classiquement pas accompagne
dune immunodcience gnrale. La survenue de molluscum contagiosum extensifs et persistants (g. 56.4) peut tre
observe au cours du syndrome hyper-IgE, du syndrome
de Wiskott-Aldrich ou dautres DIP non caractriss .
ruptions eczmatiformes
Les ruptions eczmatiformes sont frquentes au cours des
DIP (tableau 56.3) et pose le problme du diagnostic direntiel avec la dermatite atopique, dautant quelles peuvent
satisfaire dans certains cas aux critres diagnostiques de
la DA (Hanin et Rajka, UK Working Party). Le caractre
purpurique hmorragique voque un syndrome de WiskottAldrich en prsence galement de saignements de nez
et dune thrombopnie. Lruption eczmatiforme du syndrome hyper-IgE peut se distinguer de la DA classique par
latteinte prdilective des plis axillaires, du prine et du
cou tandis que les plis de exions tendent tre pargns.
De frquentes et rcurrentes surinfections Staphylococcus
aureus qui peut devenir rsistant la mthicilline sont galement classiques. La prcession de leczma en priode no-
DA dermatite atopique DICS dcits immunitaires combins svres DIP dcit immunitaire primitif IFN interfron IL interleukine PCR polymerase chain reaction
PVH papillomavirus humain
Coll. D. Bessis
Tableau 56.3
Fig. 56.4 Molluscum contagiosum profus et dissmins du tronc : un

signe possible de dcit immunitaire primitif
natale par une ruption papulopustuleuse touchant avec
prdilection le visage et le scalp (aspect dacn nonatale),
puis secondairement les paules, le thorax, les membres
suprieurs et les fesses est galement vocatrice .
rythrodermie du nouveau-n
Lrythrodermie nonatale et infantile est un mode de rvlation classique des DIP (30 % dune srie rtrospective
de 51 patients), en particulier du syndrome dOmenn et
du DICS, mais galement du syndrome de DiGeorge, du
syndrome de Wiskott-Aldrich, du dcit slectif en IgA .
Plusieurs arguments cliniques, bien que non spciques,
permettent dvoquer le diagnostic de DIP : dveloppement
retard de 4 6 semaines aprs la naissance la dirence
des ichtyoses congnitales, caractre prurigineux constant
et svre comme au cours de la DA (g. 56.5), palpation dune
induration cutane avec exagration des plis cutans, retentissement constant sur la croissance staturo-pondrale et
prsence inconstante dune diarrhe, rsistance un traitement standard par des dermocorticodes et des mollients.
La prsence dune alopcie du scalp associe une alopcie des sourcils et des cils est vocatrice dun syndrome
dOmenn ou dun autre DIP. Histologiquement, la prsence
de ncroses kratinocytaires, dimages dite de satellite cell
ruptions eczmatiformes et DIP
Dcit immunitaire primitif
Critres de DA *
Dcit slectif en IgA
Non test
Dcit immunitaire commun variable
Non test
Syndrome Wiskott-Aldrich
Prsence
Agamaglobulinmie lie lX
Non test
Syndrome hyper-IgE
Prsence
Syndrome dOmenn
Non test
* Critres de diagnostic de la dermatite atopique (DA) de lUK

Working Party
Le critre obligatoire est la dermatose prurigineuse, associ 3 ou plus des
critres suivants :
1. Antcdents personnels deczma des plis de exion (fosses antcubitales,
creux poplits, face antrieure des chevilles, cou) et/ou des joues chez les
enfants de moins de 10 ans
2. Antcdents personnels dasthme ou de rhume des foins (ou antcdents
dasthme, de dermatite atopique, ou de rhinite allergique chez un parent
au premier degr chez lenfant de moins de 4 ans)
3. Antcdents de peau sche gnralise (xrose) au cours de la dernire
anne
4. Eczma des grands plis ou eczma des joues, du front et des convexits
des membres chez lenfant au-dessous de 4 ans
5. Dbut des signes cutans avant lge de 2 ans (critre utilisable chez les
plus de 4 ans seulement)
necrosis par juxtaposition de lymphocytes et de kratinocytes ncrotiques et dinltrats osinophilique ou lymphocytaire signicatifs est galement vocatrice dun DIP, en
particulier dun syndrome dOmenn. Le mcanisme sousjacent sapparente une raction du greon contre lhte
materno-ftale.
Granulomatose cutane
Des lsions granulomateuses cutanes de cause indtermine sont occasionnellement rapportes au cours de certains DIP, prfrentiellement les dcits immunitaires communs variables, lataxie-tlangiectasie et les granulomatoses septiques chroniques. Les aspects cliniques sont variables : papules, plus rarement nodules plus ou moins profonds, de consistance plus ou moins ferme, parfois recouverts de squames, parfois atrophiques et plus ou moins ulcrs . Les localisations prfrentielles sont les membres et
le visage. Leur direnciation clinique avec les granulomes
annulaires ou les granulomes cutans dorigine infectieuse
est souvent dlicate. Ces lsions cutanes sont habituellement contingentes et non inaugurales. Lhistologie est celle
dun granulome, parfois caseux, dermo-hypodermique,
souvent privasculaire, comportant des lymphocytes, des
histiocytes et des cellules pithliodes. Ces lsions ne sont
pas spciques et la recherche dun agent infectieux causal
doit tre systmatique (biopsie avec examen direct aid de
colorations spciales, mise en culture, PCR).
DA dermatite atopique DICS dcits immunitaires combins svres DIP dcit immunitaire primitif PCR polymerase chain reaction
56-6
Coll. D. Bessis
portante hypoplasie des organes lymphodes (amygdales,

ganglions). Les manifestations cutanes sont frquentes,
mais rarement au premier plan. Il sagit dinfections bactriennes le plus souvent Staphylococcus aureus et streptocoque du groupe A (furoncles, imptigos, cellulite), plus
rarement dinfections mycosiques. Des lsions deczma
type de dermatite atopique, souvent surinfectes, ont t
rapportes avec une frquence variable (jusqu 20 %) .
En revanche, la survenue de lsions granulomateuses cutanes (sarcodosique, avec ncrose caseuse, neutrophilique perforante) est exceptionnelle . Biologiquement, il
existe une hypogammaglobulinmie profonde (infrieure
1 g/l) ou une agammaglobulinmie et un taux eondr
de lymphocytes B circulants sanguins et mdullaires. La
rponse humorale aux antignes courants comme le vaccin
diphtrie-ttanos-coqueluche est absente. Le traitement
repose sur celui des infections. Les immunoglobulines par
perfusion intraveineuse (IgIV) toutes les 3 4 semaines
ou par injection sous-cutane (SC) toutes les semaines permettent de prvenir les rcidives infectieuses et les complications pulmonaires.
Fig. 56.5 rythrodermie desquamative nonatale rvlant une

dermatite atopique. Noter labsence dalopcie svre du scalp ou datteinte
des cils et sourcils
Dcits immunitaires primitifs humoraux

Ces dcits se caractrisent par une baisse globale (complte ou partielle) ou slective en immunoglobulines.
Agammaglobulinmie lie lX
Lagammaglobulinmie congnitale de Bruton constitue la
forme la plus caractristique des dcits en lymphocytes B.
Rare (1/200 000 naissances), elle est lie un dfaut de
maturation du lymphocyte B au stade pr-B, consquence
de la mutation du gne BKT situ sur le locus Xq21.3-Xq22
et codant pour une protine tyrosine-kinase btk (Brutons
tyrosine kinase) implique dans la signalisation des Ig de
membrane BCR (B Cell Receptor) . Elle touche les jeunes
garons partir de 6 mois en raison dune protection par
les anticorps maternels. La maladie se caractrise par des
infections prcoces et rcurrentes, essentiellement ORL
(sinusite, otite) et pulmonaires, parfois ostoarticulaires
bactriennes et entrovirus. Les infections respiratoires
sont svres et rcidivantes, rpondent mal aux antibiotiques et peuvent aboutir des dilatations des bronches
et une insusance respiratoire. Les infections virales
peuvent se compliquer de mningo-encphalites ou plus rarement dun tableau clinico-biologique de dermatomyosite,
parfois au dcours dinfections chovirus. Il existe une im DIP dcit immunitaire primitif
Dcits immunitaires de type commun variable

Les dcits immunitaires de type commun variable (DICV)
ou hypogammaglobulinmies expression variable sont
les DIP les plus frquents en Europe aprs les dcits slectifs en IgA. Leur prvalence est de 1/50 000 1/200 000.
Ils constituent un groupe htrogne de prs dune vingtaine daections gntiques ayant en commun une hypogammaglobulinmie portant en gnral sur au moins 2 des
5 classes dimmunoglobulines. Ils peuvent toucher aussi
frquemment les hommes que les femmes. Il sagit dune
aection de lenfant et de ladulte jeune (20 30 ans) . Ces
dcits semblent saggraver avec lge, ce qui explique quils
peuvent se rvler lge adulte (mme aprs 50 ans). Dans
la plupart des cas, il sagit de formes sporadiques, mais la
transmission peut tre autosomique rcessive, dominante
ou lie lX. Les manifestations cliniques sont htrognes
et il nexiste pas de corrlation entre le taux des gammaglobulines et les complications notamment infectieuses. Les
infections des voies ariennes suprieures et infrieures
respiratoires rcidivantes (otites, sinusites, angines, bronchites et pneumopathies) sont rvlatrices et prsentes
dans 70 100 % des cas. Les germes les plus frquemment
rencontrs sont Streptococcus pneumoniae, Haemophilus inuenzae et Moraxella catarrhalis. Dautres manifestations
infectieuses sont possibles et peuvent toucher les articulations, lappareil urognital, le systme nerveux central
(mningites ou mningo-encphalites entrovirus) et le
tube digestif (diarrhes infectieuses ou non, avec ou sans
malabsorption). Ces dcits se caractrisent galement
par des manifestations auto-immunes cliniques et biologiques dans 20 25 % des cas et ce, principalement chez
les femmes (purpura thrombopnique idiopathique, anmie hmolytique auto-immune, maladie de Biermer, thyrodite auto-immune). Lincidence des cancers est leve :
lymphomes non hodgkiniens, lymphome de MALT, cancers gastriques et coliques. En revanche, les lymphomes

cutans B ou T sont exceptionnels. Lincidence des granulomatoses au cours des DICV varie entre 5 10 % et est
plus leve chez les patients ayant une lymphopnie CD4
et une splnomgalie. Les organes classiquement atteints
par la raction granulomateuse sont la rate, les ganglions,
le poumon, le foie, lil et la peau.
Les lsions granulomateuses cutanes sont peu spciques :
plaques rythmateuses plus ou moins inltres, papules
ou nodules, de couleur peau normale ou rythmateuse,
topographie acrale (visage et dos des mains) ou sigeant
sur les zones juxta-articulaires . Elles peuvent tre confondues avec des nodules rhumatodes. Des rgressions spontanes sont possibles, mais leur extension progressive est habituelle. Lhistologie cutane peut rvler des granulomes
pithlodes et giganto-cellulaires sans ncrose caseuse
(de type sarcodosique) ou avec ncrose caseuse (tuberculode), parfois un aspect histologique de ncrobiose lipodique (ncrobiotique) ou de nodule rhumatode (palissadique interstitiel) . Le traitement des formes cutanes
granulomateuses limites repose sur les dermocorticodes.
En cas datteinte plus tendue et/ou dassociation dautres
atteintes viscrales, lemploi des corticostrodes per os (1
2 mg/kg/j) ou des IgIV est indiqu . La dapsone et lhydroxychloroquine sont habituellement inecaces. De nombreuses autres manifestations dermatologiques ont t
rapportes au cours de DICV : verrues vulgaires multiples,
syndromes mains-pieds-bouche entrovirus rcidivant ,
pidermodysplasie verruciforme , rcurrence herptique
et zona , furonculose , imptigo, folliculite, vitiligo, pelade , lastome perforant serpigineux , pyoderma gangrenosum et lucite polymorphe ,. Lincidence des verrues et des zonas est leve au cours des DICV, tmoignant
dun certain degr de dcit immunitaire cellulaire. Des
lsions deczma sont observes chez 10 % des patients.
Lhypogammaglobulinmie initiale est souvent modre ne
touchant que les IgG (en particulier les sous-classes IgG2
et IgG4). Par la suite, les dcits touchent lensemble des
IgG et souvent les IgA tandis que le taux dIgM est souvent normal. Contrairement lagammaglobulinmie lie
lX, le taux de lymphocytes B circulants est normal. En
revanche, il ny a pas disohmaglutinines et la rponse aux
antignes vaccinaux est souvent inexistante. Ce diagnostic
nest retenu, surtout chez ladulte, quaprs exclusion des
autres causes dhypogammaglobulinmie (tableau 56.4). Depuis lemploi des IgIV, la survie 15 ans est de 85 % et
20 ans de 64 % pour les hommes et 67 % pour les femmes .
La mortalit est essentiellement lie aux noplasies et linsusance respiratoire. Ladministration des IgIV toutes les
3 4 semaines la dose de 300 600 mg/kg/cure permet de
maintenir un taux IgG > 8 g/l an de diminuer lincidence
des infections et les complications respiratoires prcoces
en particulier infectieuses. Les Ig administres par voie
sous-cutane toutes les semaines ont une ecacit comparable ; elles vitent les hospitalisations et amliorent la
qualit de vie . Les mesures associes sont le traitement
antibiotique des pisodes infectieux, la kinsithrapie respiratoire, les bronchodilatateurs et les corticodes inhals en
cas de bronchiectasies, lradication des foyers infectieux
dentaires et sinusiens. Les vaccins vivants attnus sont

contre-indiqus. Linterleukine (IL)-2 pgyl a montr une
ecacit en diminuant le nombre dvnements infectieux
et une augmentation des rponses prolifratives T aux mitognes . Rcemment, les anti-TNF alpha (tanercept et
iniximab) ont montr une ecacit dans le traitement
des granulomatoses cutanes et systmiques ,.
Syndrome hyper-IgM autosomique rcessif
Ce syndrome rare (1/500 000 naissances) et de transmission autosomique rcessive regroupe direntes formes
daections gntiques : mutations du gne codant pour le
CD40 ligand (situ en Xq26) aboutissant labsence dexpression de cette molcule la surface du lymphocyte T
activ (HIGM1) ; anomalies gnomiques du gne AID (activator induced cytidine deaminase) (HIGM2) ou du gne UNG
(uracil-DNA glycosylase) ; mutations du gne codant pour
CD40 (HIGM3) ; dcit en CSR (class switch recombinaison)
ou mutations du gne NEMO . Il se caractrise par des
infections bactriennes rptes et svres de lappareil respiratoire et du tube digestif, de frquentes manifestations
auto-immunes (polyarthrites srongatives, nphropathie,
thrombopnie, anmie hmolytique). Les manifestations
dermatologiques observes sont des ulcrations cutanomuqueuses buccales et prianales, douloureuses, concomitantes dune neutropnie dans presque 90 % des cas. Elles
dbutent dans la premire anne de vie . Elles peuvent laisser place des lsions cicatricielles. Lexamen histologique
dune ulcration rvle une inammation non spcique .
Des granulomes cutans nodulaires ou papulo-nodulaires
de type sarcodosique topographie acrale ont galement
t rapports . On peut galement noter des verrues vulgaires rcalcitrantes et des infections svres et rcalcitrantes papillomavirus humains (PVH). Les lments biologiques caractristiques sont une lvation polyclonale
des IgM (10 30 g/l), parfois associe un taux lev dIgD,
et une baisse des IgG, des IgE et des IgA. Une neutropnie chronique ou cyclique est prsente chez deux tiers des
patients. Le traitement repose sur des perfusions dIgIV
(400 mg/kg) toutes les 3 4 semaines et une prophylaxie
infectieuse par le trimthoprime-sulfamthazole. Un traitement par G-CSF peut tre associ en cas de neutropnie.
Dcit slectif en IgA
Il sagit du plus frquent des dcits immunitaires (1/300
1/700 chez les Caucasiens et 1/5 000 chez les Asiatiques) .
La ou les anomalies gnomiques ne sont pas connues. Il
existe des formes familiales autosomiques rcessives, parfois dominantes. Le dcit slectif en IgA est asymptomatique dans trois quarts des cas, mais peut se compliquer
dasthmes, dinfections surtout digestives (Giardia Lamblia), ORL, ou broncho-pulmonaires, rarement de manifestations auto-immunes ou de noplasies. Les infections
respiratoires et gastro-intestinales sont plus svres si un
dcit en sous-classe IgG2-IgG4 ou IgG4 sassocie au dcit
en IgA. Les manifestations dermatologiques sont rarement
au premier plan : dermatoses infectieuses bactriennes (folliculites, furonculose, abcs sous-cutans) ou mycosiques
56-8

Tableau 56.4 Principales tiologies des hypogammaglobulinmies
Mdicamenteuses
Infectieuses
Antipaludens de synthse
Captopril
Carbamazpine
Corticodes
Chloramphnicol
D-pnicillamine
Sels dor
Phnytones
Mthotrexate
Sulfazaline
Immunosuppresseurs
(azathioprine,
cyclophosphamide...)
Radiothrapie
Rubole congnitale
Infection congnitale
CMV
Toxoplasmose congnitale
Infection chronique par le
VIH (enfant)
Infection chronique par
lEBV
Infection chronique
Paramyxovirus
Parasitoses chroniques
AR : autosomique rcessif
Malignes
Leucmie lymphode et
autres
lymphoprolifrations
chroniques
Thymome
Lymphomes non
hodgkiniens
Mylome
Leucmies
CMV : cytomgalovirus
Anomalies
chromosomiques
Syndrome 18qMonosomie 22
Trisomie 8
Trisomie 21
DICS : dcit immunitaire combin svre
buccale et/ou vaginale. Llment caractristique est un dcit profond en IgA srique (< 0,5 g/l) et scrtoire tandis
que les taux des autres Ig sont normaux ou parfois associs
une baisse en IgG2. Des dcits partiels en IgA ont t
dcrits au cours de la dermatite herptiforme .
Dcits slectifs en sous-classes IgG
Ces dcits sont souvent asymptomatiques, mais certains
dcits en IgG1 se compliquent dinfections bactriennes
ORL (sinusite, otite) et respiratoires, tandis les dcits
en IgG2 se manifestent surtout par des infections ORL et
broncho-pulmonaires germes encapsuls (pneumocoque,
Haemophilus ou pyocyanique). Il existe parfois des dcits
combins en IgG1-IgG3 ou en IgG2-IgG4, mais la notion
de dcit en IgG4 est controverse car prs de 25 % des sujets caucasiens adultes nont pas dIgG4 srique dtectable.
Il peut donc sagir dun dcit en 1, 2 ou plus exceptionnellement 3 sous-classes dIgG. Lors des dcits en IgG1,
des infections cutanes sobservent chez environ 8 % des
malades. Des associations de dcit en IgG1 avec dautres
manifestations dermatologiques ont pu tre rapportes :
vasculite, purpura rhumatode, pyoderma gangrenosum,
pemphigus, lichen. Prs de 12,5 % des patients dcients
en IgG2 dveloppent des vasculites cutanes et/ou viscrales comme des purpuras rhumatodes . Au cours des
dcits en IgG2, des verrues multiples rcalcitrantes, tmoins dinfections PVH, ont galement t rapportes .
Les patients atteints de dermatite atopique ayant un dcit
en IgG2 dveloppent un phnotype plus svre de la maladie atopique . Les patients avec un dcit en IgG3 ont
une frquence leve de rcurrence herptique . Une infection virale EBV chronique active avec des manifestations
dermatologiques (ulcrations gnitales et buccales rcurrentes, des papules ncrotiques avec un rythme indur
du tronc) a t dcrite au cours dun dcit en IgG3 . Des
inltrations nodulaires osinophiles peuvent sobserver
avec un dcit en IgG1-G3 et IgM .
Aections gntiques
Aections diverses
DICS li lX et AR
Dcit immunitaire B
commun variable
Agamaglobulinmie lie
lX et AR
Syndromes hyper-IgM lis
lX et AR
Syndrome
lymphoprolifratif li
lEBV
Ataxie-tlangiectasie
Dcits en
transcobalamine II
Hypercatabolisme et perte
excessive des Ig
(syndrome nphrotique,
brlures tendues,
entropathies exsudatives,
lymphangiectasies...)
Malnutrition
protino-calorique
Asplnisme
EBV : Epstein-Barr virus
Ig : immunoglobulines
Dcits de limmunit cellulaire

Dcits immunitaires combins svres (DICS)
Les dcits immunitaires combins svres (DICS) constituent un groupe de DIP rares (de 1/50 000 1/500 000 naissances) caractris par une absence complte de lymphocytes T ou la prsence de lymphocytes T non fonctionnels
associe un dcit humoral dimportance variable et parfois un dcit en cellule NK (natural killer) . Trs svres,
ils touchent de jeunes enfants qui dcdent rapidement
dinfections multiples bactriennes, virales (adnovirus,
Herpesviridae, paramyxovirus), fongiques et parasitaires
(Pneumocystis carinii), en labsence dun diagnostic rapide
ou dun traitement adapt. Le dveloppement des organes
lymphodes secondaires (amygdales, ganglions) est le plus
souvent absent.
DICS li un dcit en adnosine daminase Il reprsente 10 20 % des DICS et son incidence est estime
1/106 naissances. Il est li des mutations-dltions du
gne de ladnosine daminase (ADA) situ en 20q13.2q13.11 codant pour une enzyme cellulaire intervenant
dans la voie des purines. Le dcit en ADA va provoquer
une accumulation de mtabolites mthyls particulirement toxiques dans les prcurseurs de lymphocytes T,
B et des cellules NK et tre lorigine dun dcit progressif des lymphocytes T et B et dune hypogammaglobulinmie, mais galement dune atteinte hpatique svre. Cest un dcit profond qui se caractrise aussi par
des complications squelettiques pseudorachitiques , des
signes neurologiques (dystonie, ccit corticale) et des infections opportunistes rcurrentes. La moiti des patients
atteints de ce dcit prsente un tableau clinique moins
svre, avec un dbut plus tardif et des diagnostics parfois ports entre 15 et 40 ans sur des insusances respiratoires chroniques provoques par les infections bronchopulmonaires rcidivantes. Ces formes attnues pourraient
correspondre des dcits partiels en ADA. Les injections
DICS dcits immunitaires combins svres DIP dcit immunitaire primitif EBV Epstein-Barr virus PVH papillomavirus humain

intramusculaires de PEG-ADA hebdomadaires ou bihebdomadaires sont susantes pour normaliser les taux dATP et
de S-adnosylhomocystine hydrolase (AdoHcy) rythrocytaires et restaurer les fonctions immunitaires au bout
de quelques semaines. Cette thrapeutique permet aux patients dattendre une transplantation de cellules hmatopotiques. Des essais de thrapies gniques laissent entrevoir quelques espoirs ,.
DICS par dfaut de direnciation lymphocytaire T
et ventuellement NK (T B+ NK+ ou NK ) Ils reprsentent 50 % de lensemble des DICS. On distingue essentiellement 2 formes : lie lX (T B+ NK ) qui reprsente
la grande majorit des DICS, caractrise par des mutations
du gne codant pour la sous-unit gamma commune (-c)
des rcepteurs des interleukines (IL) 2, 4, 7, 9, 15 et 21.
Le gne incrimin est situ en Xq13. La chane gamma
commune est anormale dans deux tiers des cas ou absente
dans un tiers des cas. Cest le dfaut de linteraction entre
lIL-7 et son rcepteur qui est responsable de labsence de
lymphocytes T. Labsence de cellules NK est lie au dfaut
dinteraction entre lIL-15 et son rcepteur et les formes autosomiques rcessives lies des mutations du gne codant
pour JaK3 (Janus Kinase 3) qui est une tyrosine kinase couple la chane des rcepteurs aux interleukines 2, 4, 7, 9,
15 et 21. Le phnotype lymphocytaire rvle une baisse importante des T, un taux normal ou lev de B, une hypogammaglobulinmie et une diminution marque du nombre de
cellules NK. Des infections cutanes svres VHP (verrues, pidermodysplasies verruciformes), des noplasies
intrapithliales cervicales peuvent tre des complications
tardives dans les dcits en -c ou JaK3, parfois mme
aprs gree de cellules hmatopotiques .
DICS par anomalie de la recombinaison V(D)J (alymphocytose autosomique rcessive T B NK+ ) Ils reprsentent 20 % des DICS. Ils sont le plus souvent lis
une mutation des gnes RAG1 et RAG2 (Recombination Activating Gene) codant pour des enzymes rgulant le rarrangement des gnes des immunoglobulines et des rcepteurs
lantigne des lymphocytes T (TCR). Il existe une hypolymphocytose T, B et une hypogammaglobulinmie.
Le syndrome dOmenn est li des mutations faux-sens des
gnes RAG1 et RAG2 . La transmission est autosomique
rcessive. Ce dcit est le plus prcoce et le plus grave de
tous les DIP. Les signes cutans sont au premier plan et
inaugurent volontiers le tableau par une rythrodermie
congnitale desquamative, vocatrice par son caractre inltr et son association une alopcie du cuir chevelu, des
cils et des sourcils . Lhistologie cutane est vocatrice
lorsquelle rvle les caractristiques suivantes : hyperkratose, ncroses kratinocytaires, altrations localises de la
membrane basale, prsence de lymphocytes T4 et T8 pidermiques, inltrat privasculaire lymphohistiocytaire et osinophilique, marquage PS100 positif des cellules de Langerhans mais sans granule de Birbeck. Ce syndrome a par
ailleurs dautres signes cliniques frquemment associs permettant de le direncier des autres causes drythrodermie nonatale (dermatite atopique, dermite sborrhique,
psoriasis, ichtyoses...) : infections rcurrentes, diarrhes
DICS dcits immunitaires combins svres DIP dcit immunitaire primitif IL interleukine
svres avec retard de croissance, hyperplasie lymphode

avec hpatosplnomgalie et adnopathies diuses. Biologiquement, il existe une hypolymphocytose T compose de
lymphocytes T activs et dune hyperosinophilie. Cette dernire anomalie est un des signes cardinaux du syndrome et
peut atteindre plus de 10 000 osinophiles/mm 3. Lhyperlymphocytose est compose de lymphocytes T-CD3, T-CD4
et T-CD8 surtout polyclonaux, prsentant des anomalies
fonctionnelles majeures. Le nombre de lymphocytes B est
souvent rduit se traduisant par un dcit humoral caractris par une absence dIgG, dIgM et dIgA contrastant avec
une importante hyper-IgE. Le pronostic de ce syndrome est
redoutable avec un risque de dcs au cours de la premire
anne de vie secondaire une dnutrition et des infections svres. Le traitement repose sur la gree de cellules
hmatopotiques permettant une amlioration clinique et
biologique et des survies prolonges de plusieurs annes.
Les DICS par mutations du gne Artemis sont rechercher
lorsque les mutations de RAG1 et RAG2 sont absentes. Il
existe une diminution des lymphocytes T et B et une hypogammaglobulinmie. Le phnotype est identique celui du
syndrome dOmenn avec une radio-sensibilit des patients
atteints .
DICS par anomalie lymphocytaire T isole Ils reprsentent prs de 10 % des DICS. Il a t dcrit une forme
autosomique rcessive chez deux patients lis des mutations de la chane du rcepteur de lIL 7. Le gne est situ
sur le chromosome 5p13. Dans cette forme, les cellules NK
sont normales et les lymphocytes T matures sont absents.
On note un taux normal ou lev des lymphocytes B avec
une hypogammaglobulinmie. Deux autres formes ont t
dcrites, lune lie un dcit en CD45, glycoprotine implique dans la signalisation des LT, et lautre lie un dfaut
du CD3 (sous-unit de CD3) avec le phnotype T B+ .
Dcits cellulaires lis un dfaut de prsentation de lantigne
Dcit en HLA de classe I Il est exceptionnel et secondaire une mutation des gnes codant pour TAP1 ou TAP2
(Transporter of Antigenic Peptides), molcules impliques
dans le transfert des peptides antigniques du cytoplasme
vers le rticulum o se fait lassemblage des molcules HLA
de classe I avant leur expression la membrane. Ce dcit
rare se traduit par des infections sino-pulmonaires bactriennes et virales parfois associes une vascularite diuse
ou des ulcrations cutanes profondes chroniques parfois
granulomateuses . Il existe souvent un dcit svre lymphocytaire T-CD8 exclusif. Les taux de 2 microglobuline,
de lymphocytes T CD4+ , de lymphocytes B et de gammaglobulines sriques sont normaux. Le diagnostic se pose par
labsence dexpression des molcules de classe I.
Dcit en HLA de classe II (bare lymphocyte syndrome)
Ce dcit autosomique rcessif est li des anomalies des
gnes de rgulation des molcules HLA de classe II . Il reprsente environ 5 % des dcits immunitaires combins
svres. Quatre groupes sont individualiss : mutation des
gnes CIITA (Class II Transactivator) (groupe A), mutation
du gne RFX-5 (promoteur des molcules HLA de classe II)
(groupe C), mutation du gne RFXANK (protine compl-
56-10

mentaire de RFX-5) (groupe B) et mutation du gne RFXAP (rgulateur des molcules HLA de classe II) (groupe D).
Ce dcit se caractrise par labsence de prsentation de
peptides antigniques et a pour consquence un dcit
de limmunit cellulaire, mais aussi un dcit de limmunit humorale. Il est lorigine dune extrme sensibilit
aux infections digestives (diarrhe chronique) et bronchopulmonaires, ds la premire anne de vie. Les germes souvent rencontrs sont pseudomonas aeruginosa, les salmonelles, les staphylocoques et streptocoques, lhaemophilus,
le protus et le cytomgalovirus. Les nourrissons dveloppent des infections svres et rcidivantes bactriennes,
virales, fongiques et parasitaires. Le dcs, li aux complications infectieuses, survient habituellement au cours
de la premire anne de vie (moyenne 4 5 mois), mais
quelques cas exceptionnels de survie prolonge ont t publis (jusqu 16 ans) . On observe une lymphopnie slectivement T CD4, mais aussi une hypogammaglobulinmie
touchant les IgG et les IgA. Le phnotypage conrme labsence totale dexpression de molcules HLA de classe II
la surface des monocytes et des lymphocytes T et B activs.
Le traitement repose sur les perfusions dIgIV et la prophylaxie contre la pneumocystose en attendant une gree de
cellules hmatopotiques.
Dcits immunitaires cellulaires par dfaut dactivation des
lymphocytes T
Lactivation lymphocytaire dbute par la reconnaissance
de peptides antigniques par le rcepteur antignique TCR
(T cell receptor). Cette xation induit une signalisation par
lintermdiaire du complexe CD3 qui va se traduire par une
cascade de phosphorylations lies des tyrosines kinases
aboutissant la transcription de nombreux gnes lymphocytaires. Plusieurs dcits peuvent altrer cette activation.
Dfaut dexpression du CD3 Il sagit dune forme trs
rare de DIP, transmission autosomique rcessive lie
des mutations des gnes codant pour une des chanes
du CD3 (CD3 et CD3) . Le phnotype du dcit est
T B+ NK+ avec une lymphopnie priphrique. Les patients dveloppent dans les premiers mois de vie des infections broncho-pulmonaires, des diarrhes, une cassure de
la courbe de poids, des hpatites virales, des candidoses
orales et des infections virales dissmines (CMV, adnovirus) svres aboutissant rapidement au dcs.
Dcit en ZAP 70 ZAP 70 est une protine activit tyrosine kinase implique dans lactivation des lymphocytes.
Le dcit en ZAP 70, autosomique rcessif, se traduit par
une lymphopnie T-CD8 et un dcit fonctionnel des lymphocytes T-CD4, en nombre normal, mais ne pouvant tre
activs par stimulation du TCR. Le diagnostic est conrm
par la mise en vidence de mutation du gne ZAP-70. Parfois, les mutations sont htrozygotes avec une mutation
dans le domaine kinase et lautre dans le domaine SH2
du gne ZAP-70. Dans ce cas, le phnotype clinique est
dirent avec notamment des signes cutans particuliers
secondaires linltration importante de la peau par des
lymphocytes T-CD4+ , mmoires et activs. En labsence de
DIP dcit immunitaire primitif EBV Epstein-Barr virus PVH papillomavirus humain
gree de cellules hmatopotiques, seul traitement ce

jour, lissue est fatale. Des tentatives de thrapie gnique
ont montr des rsultats encourageants .
Dcits quantitatifs slectifs en lymphocytes T
Seule la lymphopnie CD8 a un mcanisme connu li des
mutations du gne CD8. Des lymphopnies slectives portant surtout sur les lymphocytes CD4 et plus rarement
sur les lymphocytes CD7 ont t observes sans que lon
connaisse les mcanismes exacts de ces anomalies. La lymphopnie CD4 idiopathique est une entit rare et htrogne tant au plan clinique, qupidmiologique ou immunologique. Elle constitue un diagnostic dexclusion. Ses
critres diagnostiques associent un taux de lymphocytes
T-CD4 infrieur 300/mm 3 et/ou infrieur 20 % du total des lymphocytes T, plus dune dtermination, labsence dinfection VIH 1 et 2 ou dinfection HTLV-1 et 2,
et labsence dautre cause de dcit immunitaire ou de traitement immuno-suppresseur. Les manifestations dermatologiques sont prsentes dans prs d1 cas sur 2, parfois
isoles ou rvlatrices. Il sagit le plus souvent dinfections
cutanes virales profuses PVH, de molluscum contagiosum ruptifs, de dermite sborrhique svre extensive et
de tumeurs cutanes (maladie de Kaposi, maladie de Bowen,
carcinome pidermode) -.
Dcits isols en cellules NK
Ces dcits sont diviss en 3 groupes. Le dcit absolu en
cellules NK est caractris par labsence complte de cellules NK et de toute activit mdie par les cellules NK.
Les modes de rvlations sont principalement cutans et
infectieux, marqus par des infections svres, profuses
et parfois fatales lies au virus varicelle-zona (VZV) ,
(g. 56.6). Des infections mycobacterium avium intracellulare,
CMV ou EBV ont t dcrites. Les lymphocytes CD56 ou
CD16 sont absents et aucune activit cytotoxique in vitro
des cellules NK nest observe. Le dcit classique en cellules NK est marqu par labsence de cellules NK et des
fonctions NK tandis que les lymphocytes NK sont prsents.
Les patients nexpriment pas la glycoprotine NCAM (neural cell adhesion molecule ou CD56) et ont une faible anit
pour CD16 et CD3 mais avec un taux normal de lymphocytes NK CD56+ /CD3+ . Des infections PVH svres et
rcurrentes ainsi que des infections cutanes tendues
trichophyton ont t rapportes. Les dcits fonctionnels
des cellules NK sont probablement les plus frquents. Le
gne mut est le FCGR3A codant pour CD16 (Fc gammaRIIIa). Cliniquement, les patients prsentent des infections
broncho-pulmonaires et des infections virales rcurrentes
Herpesviridae (EBV, CMV, VZV et herpes virus simplex).
Dcits immunitaires complexes caractriss

Formes associes des dfauts thymiques
Syndrome de DiGeorge (SDG) Le SDG a une incidence
variable comprise entre 1/4 000 1/6 000 naissances et
se caractrise le plus souvent (35 90 %) par des microdltions htrozygotes de la rgion 22q11.2, non spci-
Fig. 56.6 Zona chez un nourrisson de 5 mois : un des modes de

rvlation des dcits isols en cellules NK
ques et galement observes au cours du syndrome vlocardio-facial (80-100 %) . Les formes compltes ou incompltes de SDG se distinguent en fonction de limportance
du dcit immunitaire. Au cours de la forme complte, rare
(< 1 % des patients porteurs de la dltion 22q11.2), il
existe une absence congnitale de thymus lorigine dun
dcit complet en lymphocytes T (mimant un DICS T
B+ ) et des glandes parathyrodiennes. Les taux de lymphocytes CD3+ circulants reprsentent moins de 1 2 % des
lymphocytes priphriques. Le dcs survient dans la premire anne de vie en labsence de gree de thymus ou de
cellules hmatopotiques. Les formes incompltes, plus
frquentes (75 %), sont caractrises par une lymphopnie T qui peut se corriger avec lge. La plupart des patients
avec un SDG incomplet ne dveloppent pas dinfections
opportunistes ou sino-pulmonaires rcidivantes. Le SDG
se caractrise principalement par des anomalies palatines
(69-100 %) et craniofaciales, cardiovasculaires (49-83 %)
surtout conotroncales et le plus souvent rvlatrices, rnales (un tiers des cas), psychiatriques (trois quarts des
cas) et une hypocalcmie (17-60 %).
Des calcications cutanes profondes en rapport une
hypoparathyrodie congnitale peuvent rvler un SDG .
Dans le SDG complet atypique , les enfants peuvent dvelopper une ruption eczmatiforme avec des lymphadnopathies . Les lymphocytes T inltrent la peau et le
foie, tandis que les lymphocytes T priphriques sont bas,
normaux ou levs et la rponse aux mitognes est normale ou diminue. Dans ces formes, la confusion est possible avec une dermatite atopique svre et le syndrome
dOmenn ,.
Syndrome WHN Le syndrome WHN (Winged-helix nude
deciency), li une mutation du gne WHN, est un dcit autosomique rcessif caractris par une atteinte de
lpithlium thymique. Le phnotype est caractris par
une alopcie et des dystrophies unguales . Il se prsente
souvent comme un DICS avec une lymphopnie T et une
hypogammaglobulinmie.
Syndrome de Wiskott-Aldrich (SWA) Ce syndrome est
dni par une triade associant un eczma, un purpura
thrombopnique (avec microplaquettes) et des infections
DA dermatite atopique DICS dcits immunitaires combins svres EBV Epstein-Barr virus
rptes. Lincidence varie de 1 10 patients par million

dindividus. Cette aection lie lX, transmission rcessive, est la consquence de mutations dun gne codant
pour la protine WASP (Wiskott-Aldrich Syndrom Protein),
situ sur Xp11-22, qui fait partie des GTPases responsables
de polymrisation de lactine. Ce gne WASP est surtout
exprim dans les lignes lymphocytaires et mgacaryocytaires . Son anomalie est lorigine dune dsorganisation
du cytosquelette avec une anomalie dexpression de certaines sialoglycoprotines de surface comme la sialoglycophorine ou CD43 lorigine dune perte de mobilit des
lymphocytes et dune incapacit produire de lIL-2 et des
granules cytotoxiques.
Le diagnostic est fond sur la prsence des 3 critres cliniques majeurs : dermatite eczmatiforme, thrombopnie et infections pyogniques rcurrentes. Les signes cutans sont parfois au premier plan et peuvent simuler
une dermatite atopique (DA) ds les premiers mois de
vie dautant quils peuvent rpondre aux critres diagnostiques classiques de la DA (Hanin et Rajka). Les manifestations lies la thrombopnie sont un purpura ptchial (g. 56.7) et des hmorragies extriorises (pistaxis,
rectorragies). Ce syndrome htrogne se complique frquemment (9 40 % des cas) de manifestations autoimmunes (anmie hmolytique, cytopnies, vascularites,
nphropathies, arthrites, entropathie inammatoire, dermatomyosite, angio-dme, uvites) et parfois daections malignes (gliome, carcinome testiculaire ou neurinome) et lymphoprolifratives souvent de pronostic dfavorable. Rcemment a t rapporte une lymphopathie
lie lEBV rvle par une ulcration cutane chez un
patient atteint dun SWA mise en rmission lors dun
traitement par anti-CD20 (rituximab) . Compte tenu
du dcit de limmunit cellulaire et humorale, les patients dveloppent des infections bactriennes ORL (sinusites, otites) ou broncho-pulmonaires rptitions, des
infections virales herps virus ou des infections opportunistes pneumocystis carinii. Les enfants lymphopniques doivent tre traits par une prophylaxie antipneu-
Coll. D. Bessis
Fig. 56.7 Lsions purpuriques du visage au cours du syndrome de

Wiskott-Aldrich

mocystose. Biologiquement, ce dcit cellulaire est marqu par une lymphopnie T dinstallation progressive avec
un taux de lymphocytes circulants normal jusqu lge
de 6-8 ans souvent associ un dcit en IgM contrastant avec des taux dIgA et dIgE srique augments et
un taux dIgG normal. La rponse vaccinale vis--vis des
antignes protiques (diphtrie, ttanos, Haemophilus inuenzae) est anormale, contrairement celle vis--vis des
virus. La prise en charge du SWA repose sur le traitement symptomatique des infections bactriennes ou virales par les antibiotiques et de leczma par des dermocorticodes. La thrombopnie ncessite des transfusions
plaquettaires, parfois une splnectomie. Des IgIV administres titre prophylactique (400 mg/kg pendant 3
4 semaines) sont utiles pour lutter contre les infections
rptitions. La gree de cellules hmatopotiques reste
le meilleur traitement lorsquun donneur compatible est
possible. Des essais de gnie thrapie ont t tents avec
succs .
Dcits immunitaires caractriss par un dfaut de rparation de
lADN
Ataxie-tlangiectasie (AT) Ce syndrome autosomique rcessif est li une mutation du gne ATM (Ataxia Telangiectasia Mutated), situ sur le chromosome 11q22-23 et qui
code pour une protine Pi-3 kinase (phosphatidylinositol-3kinase) implique dans la rparation de lADN et le contrle
du cycle cellulaire. Son incidence est de 1 sur 300 000 naissances . LAT se caractrise par une ataxie crbelleuse
progressive (dgnrescence de cellules de Purkinje du cervelet) observe ds lge de la marche puis par lapparition
plus tardive vers lge de 4 6 ans de nes tlangiectasies
(lobe de loreille), dune conjonctivite et de tlangiectasies
conjonctivales (g. 56.8) . Parmi les autres signes dermatologiques rencontrs, on note des taches caf-au-lait, des
lsions dimptigo, une dermatite atopique, une dermatite sborrhique, un vitiligo, un vieillissement cutan prcoce, une poliose et une lipoatrophie . Des granulomes
cutans (papules, nodules, plaque rythmato-squameuse)
des membres ou du visage ont t rapports avec histologiquement la prsence dinltrats macrophagiques parfois ncrotiques et caseux compatibles avec une ncrobiose lipodique, un granulome tuberculode ou une sarcodose ,. Ces granulomes ont pu parfois rvler lAT . Les
patients atteints dveloppent prcocement des infections
sino-pulmonaires germes encapsuls (streptococcus pneumoniae, haemophilus inuenzae, pseudomonas aeruginosa)
parfois svres en raison du dcit de limmunit cellulaire
et humorale. Les infections pulmonaires rptes aboutissent des bronchiectasies et une insusance respiratoire chronique. Il existe une sensibilit particulire aux
radiations ionisantes, ce qui explique probablement la susceptibilit accrue aux cancers chez ces patients. Il semble
que le risque relatif de cancer du sein soit de 6,8 chez les
femmes htrozygotes atteintes dAT . Les sujets homozygotes pour la mutation du gne ATM, dveloppent des lymphomes (50 %), des leucmies lymphodes (30 %) ou des car-
DICS dcits immunitaires combins svres
Coll. D. Bessis
56-12
Fig. 56.8 Tlangiectasies conjonctivales au cours du syndrome

ataxie-tlangiectasie
cinomes (20 %). Au plan cytogntique, le caryotype met
gnralement en vidence des translocations impliquant
les rgions 7, p14, 7q35, 14q12 et 14q32. Limmunit cellulaire est partiellement altre avec une lymphopnie T
progressive portant surtout sur les lymphocytes T-CD4 associe une baisse des immunoglobulines (IgG, IgA, IgE)
et un taux dIgM normal ou augment. On note galement
un taux lev dalphaftoprotine. La cause principale des
dcs est infectieuse et lesprance de vie nexcde habituellement pas 20 ans.
Syndrome de Nijmegen De transmission autosomique
rcessive, ce syndrome est li des mutations du gne NBF1
(Nibrin) impliqu dans la rparation de lADN. Il prsente
les mmes caractristiques cytogntiques que lAT mais
dire sur le plan clinique en labsence dataxie et en prsence dun important retard psychomoteur associ une
microcphalie et une dystrophie faciale . Les patients
sourent dinfections broncho-pulmonaires et ORL rptition aboutissant des bronchiectasies et une insusance respiratoire chronique souvent cause des dcs. Sur
le plan dermatologique la prsence de taches caf-au-lait,
dhypopigmentations vitiligineuses peuvent tre observes.
Il existe une sensibilit accrue aux radiations ionisantes et
des instabilits chromosomiques avec une prdisposition
leve aux lymphopathies, aux maladies auto-immunes et
aux granulomatoses.
Syndrome Artemis Il est responsable dun DICS et se
caractrise par une sensibilit aux radiations ionisantes.
Il existe deux phnotypes cliniques dirents. Lun est
proche du syndrome dOmenn associant une polyadnopathie, une hpatosplnomgalie, une rythrodermie, une
alopcie, une agammaglobulinmie (sauf en IgE) et une
lymphopnie T lorigine dinfections respiratoires et bactriennes rptition . Les biopsies cutanes rvlent
des aspects de ractions du greon contre lhte. Dans le
deuxime phnotype clinique, le dcit immunitaire (lymphopnie B, T et hypogammaglobulinmie) est dinstallation plus progressive de rvlation plus tardive. Il existe
des infections sino-pulmonaires et gastro-intestinales rci-
Syndrome avec hyper-IgE ou syndrome de Job-Buckley

Le syndrome hyper-IgE (HIE) est un dcit immunitaire
primitif rare avec une incidence de 1/10 6 . Il est li des
mutations du gne STAT3 ( signal transducer and activator
of transcription 3 ) dans sa forme autosomique dominante
et du gne TYK-2 ( Tyrosine Kinase 2 ) dans sa forme autosomique rcessive. Au cours de la forme autosomique dominante (AD-HIE) sont prsents les signes ostoarticulaires
et dentaires (absence de chute des premires dents). La
forme autosomique rcessive (AR-HIE), de description plus
rcente, semble tre associe des infections svres pulmonaires et abcdes, des infections virales rcurrentes
(plus frquentes que dans la forme AD-HIE), une importante hyperosinophilie, des complications neurologiques
(paralysie faciale, hmiplgie) et un dcs prcoce dans

lenfance (par infections pulmonaires fungiques ou Pseudomonas). En revanche, les manifestations squelettiques et
dentaires sont absentes dans la forme AR-HIE .
LHIE se caractrise par des abcs froids rcurrents, cutans (furoncles, cellulites, lymphangites ou paronychies),
pulmonaires, ORL, osseux ou articulaire staphylococcus
aureus et Candida survenant prcocement entre 2 mois
et 5 ans. Dautres germes sont parfois impliqus : haemophilus, pneumocoques, pseudomonas, Esterichia coli, des
agents fungiques (trichophyton, aspergillus), ainsi que des
virus (herps) et des mycobactries atypiques. Des infections svres et chroniques molluscipoxvirus (molluscum
contagiosum) sont dcrites et ont pu tre traites avec succs par IFN- . La dermatite eczmatiforme dbute dans
les premires semaines qui suivent la naissance et touche
avec prdilection les plis axillaires (g. 56.9), le prine et
le cou, tandis que les plis de exion sont pargns la diffrence de la DA ,. Les stigmates mineurs datopie (pli
palpbral de Dennie-Morgan, atteinte eczmatiforme rtroauriculaire) sont classiquement absents au cours de lHIE.
La biopsie cutane rvle frquemment la prsence dun
important inltrat dosinophiles classiquement absent au
cours de la DA. La prcession de leczma en priode no-
Fig. 56.9
hyper-IgE
Dermite eczmatiforme du pli axillaire au cours du syndrome
DA dermatite atopique EBV Epstein-Barr virus IFN interfron
divantes, des cytopnies auto-immunes, ainsi quune susceptibilit dvelopper des lymphomes EBV+ .
Syndrome de Bloom Ce syndrome a une transmission
autosomique rcessive. Sa frquence est leve chez les
juifs ashkenases . Lanomalie gntique est une mutation
du gne BLM codant pour une hlicase (BLM RecQ hlicase). Le phnotype est caractris avec une petite taille,
un facis doiseau, une atteinte mdullaire et une hypersensibilit aux radiations. Les lsions cutanes se caractrisent par un rythme facial de type lupique, parfois bulleux ou croteux puis progressivement tlangiectasique .
On peut galement noter des hypo- et des hyperpigmentations sur le tronc. Compte tenu du dcit immunitaire,
les enfants dveloppent des infections bactriennes sinopulmonaires pouvant conduire des insusances respiratoires chroniques principales causes de dcs. Les patients
sont infertiles. Dix pour cent des patients dveloppent des
diabtes de type II vers lge de 25 ans. Ce syndrome caractris par une instabilit chromosomique peut se compliquer
de leucmies, de lymphomes et de carcinomes colique, cutan ou mammaire. Il existe des dcits en Ig, surtout en
IgM, IgA et moins communment en IgG et une rponse
immune normale post-vaccinale.
Fig. 56.10 Dysmorphie faciale associant un front prominent et un

largissement de lensellure nasale au cours du syndrome hyper-IgE
56-14

natale par une ruption papulopustuleuse touchant avec
prdilection le visage et le scalp (aspect dacn nonatale),
puis secondairement les paules, le thorax, les membres
suprieurs et les fesses est vocatrice . Une kratoconjonctivite, une dysmorphie faciale (g. 56.10) avec des troubles
dentaires, une langue scrotale sont galement classiques.
Le marqueur biologique caractristique est une hyper-IgE
polyclonale (souvent suprieur 5 000 UI/ml, pouvant aller jusqu 20 000 100 000 UI/ml) qui se corrige avec lge.
Il existe galement une hyperosinophilie (> 700/mm 3),
une augmentation des IgD et les IgE antistaphylococciques,
une altration du chimiotactisme des polynuclaires neutrophiles et une diminution de IL-12 et de la production
dIFN-. Le traitement du syndrome de Buckley est symptomatique et lutilisation dune antibiothrapie antistaphylococcique prventive est prconise. Les dermocorticodes
et les mollients permettent de traiter leczma. Lutilisation dIgIV a permis une rgression des signes cutans et
une diminution du taux dIgE . La ciclosporine a t utilise avec succs dans quelques cas, mais, linverse lIFN-,
sest avr inecace. La gree de cellules hmatopotiques
napporte pas toujours une amlioration.
Coll. D. Bessis
Dcits de la rgulation immunitaire

Dcits immunitaires caractriss par un dcit des voies
cytotoxiques (granules cytotoxiques cellulaires)
Ces dcits se caractrisent par des anomalies de la mort cellulaire induite par les granules cytotoxiques produites par
les LT et les cellules NK. Ces syndromes ont la particularit
de pouvoir se manifester par des syndromes dhmophagocytose.
Dcits immunitaires avec troubles pigmentaires cutans La maladie de Chediak-Higashi est une aection autosomique rcessive lie des anomalies du gne LYST-CHS1
( lysosomal tracking regulator ) localis sur le chromosome 1 (1q42-1q43) . Ce gne rgule la production et
la migration des granules cytotoxiques. Lanomalie de fusion des membranes lysosomiales provoque la formation
de lysosomes gants dans toutes les cellules (dont les leucocytes). La maladie de Chediak-Higashi est caractrise par
une neutropnie et une susceptibilit aux infections bactriennes par dcit de la bactricidie des polynuclaires neutrophiles et des troubles pigmentaires cutans. Le terme
dalbinisme partiel est inadquat car lhypopigmentation
pilaire est secondaire un dfaut de transfert dendritique
de la mlanine vers les kratinocytes via les mlanosomes
et non labsence de mlanocytes. Le tableau hmatologique est svre avec une hmophagocytose (pancytopnie,
hypobrinmie, hypertriglycridmie), une organomgalie
fbrile et un syndrome mning. Il existe une photophobie et un nystagmus modr. Le diagnostic est voqu devant la constatation dinclusions gris vert ou azurophiles
gantes (0,5 4 m de diamtre) pathognomoniques dans
les polynuclaires neutrophiles et les lymphocytes. Lhypopigmentation est habituellement modre et prdominante sur les zones couvertes, contrastant avec une peau
IFN interfron
Fig. 56.11 Macule hypopigmente du haut du dos au cours dun

syndrome de Griscelli-Prunieras
bronze persistante sur les zones photo-exposes. Les poils
(cheveux, sourcils, cils) ont des reets gris argent, avec
lexamen microscopique du cheveu de petits amas de pigments mlaniques irrguliers distribus rgulirement le
long des zones corticales et mdullaires de la tige pilaire.
Les enfants dcdent de lymphopathie au cours de la premire ou deuxime dcennie. Seuls 10 15 % des patients
atteignent lge adulte avec une symptomatologie neurologique (ataxie, neuropathie, dtrioration intellectuelle...)
saggravant progressivement. La gree allognique de cellules hmatopotiques est la seule alternative de traitement.
Le syndrome de Griscelli-Prunieras (SGP), rsulte de mutations du gne RAB27A (SGP2) qui code pour la protine
RAB27A indispensable la voie des granules cytotoxiques,
contenant granzymes et perforine, des lymphocytes T cytotoxiques et des cellules NK. Cette protine participe aussi
au transport des mlanosomes le long du squelette dactine.
Deux autres gnes sont impliqus : MYO5A (SGP1) et mlanophiline Mlph (SGP3) . Le gne MYO5A code pour une
protine motrice Myo5a, appartenant la famille des myosines et est impliqu dans le transport des vsicules et la migration intracytoplasmique des organelles le long des bres
dactine. Le SGP se caractrise par un albinisme partiel, un
syndrome dhmophagocytose (vre, hpatosplnomgalie) et des signes neurologiques frquents et plus ou moins
svres (hypertension intracrnienne, spasticit, hmipa-
Coll. Dr R. Ballotti, Nice
Fig. 56.12 Pigmentation argente des cheveux et sourcils au cours dun

syndrome de Griscelli-Prunieras
rsie, paralysie faciale, syndrome crbelleux, hypotonie,
retard psychomoteur, encphalopathie...) . Le diagnostic
direntiel se pose avec le syndrome dElejalde associant
des troubles cutans similaires et un tableau neurologique
svre et prcoce, mais sans dcit immunitaire . Lhypomlanose est bien souvent discrte (g. 56.11). Les cheveux,
les cils et les sourcils ont une teinte argente (g. 56.12). Lexamen microscopique dun cheveu rvle des amas de mlanine de taille variable avec une rpartition irrgulire sur
la tige pilaire prdominant dans la mdulla (g. 56.13). La
biopsie cutane met en vidence en microscopie optique
un nombre normal de mlanocytes ovales et hyperpigments mais une distribution irrgulire des mlanosomes matures au sein de la couche basale et des kratinocytes adjacents pauvres en pigment (g. 56.14). En microscopie lectronique, on observe une disposition prinuclaire des mlanosomes dans les mlanocytes. Des lsions granulomateuses ncrosantes, pseudo-lupiques et mutilantes ont t
rapportes au cours du SGP. Il existe un dcit immunitaire
combin svre responsable dinfections bactriennes rcidivantes cutanes, ORL et respiratoires. Biologiquement, il
ny a pas danomalie quantitative des lymphocytes B, des Ig
et des lymphocytes T, mais un dcit fonctionnel des lymphocytes T cytotoxiques et des cellules NK. Les patients
peuvent dvelopper des phases dacclration de la maladie, caractrises par des syndromes dhmophagocytose
associs des infections virales ou des lymphopathies et
rapidement fatales. Le traitement repose sur la gree de cellules hmatopotiques. defaut, lassociation dassauts de
mthylprednisolone et dtoposide, dimmunoglobulines
antithymocytes, de corticodes et de ciclosporine ou la combinaison mthotrexate intrathcal, cytosine arabinoside et
prednisolone ont permis dobtenir parfois des rmissions

longues mais demeurent des thrapies palliatives.
Lymphohistiocytoses hmophagocytiques familiales
(LHF) La forme principale, LHF2, autosomique rcessive,
est lie des mutations du gne PRF1 (10q22) codant pour
la perforine, dont la surexpression est lorigine dune altration de lactivit cytotoxique des lymphocytes T-CD8+
(CTL) et des cellules NK . Lincidence est de 1/50 000 naissances. La prvalence de LHF2 est multiplie par 3 en Amrique du Nord et en Italie par rapport la population gnrale. Il ny a pas danomalie quantitative des lymphocytes T,
des lymphocytes B et du taux dIg. Cette aection se caractrise par un syndrome dhmophagocytose (SAM) : vre en
plateau leve 39-40 C pendant plus de 7 jours, hpatosplnomgalie, bi- ou pancytopnie, hypertriglycridmie,
hypobrinognmie, hyperferritinmie et images dhmophagocytose cytologique. Ce SAM peut se dvelopper ds
lenfance, avant 1 an, ou parfois apparatre aprs 20 ans.
Les manifestations dermatologiques sont rapportes dans
6 65 % des cas . Il sagit habituellement dune ruption
rythmateuse maculo-papuleuse, mais un purpura vasculaire ou non, une rythrodermie, des ruptions morbilli-
Coll. Dr R. Ballotti, Nice
Coll. D. Bessis
Fig. 56.13 Rpartition irrgulire damas de mlanine le long de

la tige pilaire prdominant dans la mdulla au cours du syndrome de
Griscelli-Prunieras
Fig. 56.14 Distribution irrgulire des mlanosomes au sein de la

couche basale et des kratinocytes adjacents aux mlanocytes
56-16

formes, des nodules granulomateux ont t dcrits ,. Le
tableau biologique est celui dune expansion polyclonale
de lymphocytes T-CD8 cytotoxiques qui vont activer les
macrophages et provoquer lhmophagocytose mdullaire.
De grandes quantits de cytokines comme le TNF-, lIL1, lIL-6 et lIFN- sont libres. Les lymphocytes B sont
aussi activs anormalement. Une forme rare, LHF3, autosomique rcessive, a t identie. Elle est lie des mutations du gne MUNC 13-4. Les patients auraient une fonction cytotoxique rsiduelle. Une troisime forme LHF4 est
lie des mutations de la syntaxine 11, un membre de la
famille SNARE (soluble N-ethyl-maleimide-sensitive factor
attachment protein receptor) intervenant dans des phnomnes dexocytose. La LHF est rapidement fatale en labsence de traitement . Ce dernier repose sur lutilisation
de produits agissant par neutralisation des fonctions macrophagiques (toposide, corticodes, IgIV) et lymphocytaires T (corticodes, ciclosporine, immunoglobulines antithymocytes). La gree de cellules hmatopotiques reprsente la meilleure alternative de traitement. Des cas
isols decacit ont t rapports avec le Campath-1H
(anticorps monoclonal humanis anti-CD52) et labatacept.
Le traitement dune ventuelle infection sous-jacente documente doit tre associ. Le protocole HLH-94 associant
dexamthasone, etoposide et mthotrexate intrathcal
puis ciclosporine en traitement dentretien permet dobtenir 55 % de survie 3 ans.
Syndrome de Purtilo ou de Duncan ou syndrome lymphoprolifratif li lX (XLP : X linked lymphoprolifered
syndrome) Ce syndrome rare, touchant uniquement les
garons, se caractrise par une raction anormale au virus
dEpstein-Barr . Linfection dbute gnralement par une
mononuclose, fatale dans plus de la moiti des cas. Les
patients survivants dveloppent un dcit immunitaire global (T, B, NK) compliqu dun syndrome lymphoprolifratif
malin dans 30 % des cas et un frquent syndrome dhmophagocytose. Lincidence est value 1/1 000 000 avec
une volution constamment fatale avant lge de 40 ans.
Lanomalie gnomique se situe dans la rgion Xq26-27 correspondant des anomalies du gne SAP/SH2D1A. Ce gne
code pour une protine adaptatrice de la rgulation de la
signalisation intracellulaire lie 6 molcules de la famille
SLAM (signaling lymphocyte activator molecule) utilise par
les lymphocytes et les cellules NK . On note des hypoou des agammaglobulinmies, des cytopnies (3 %). Une
vascularite cutane a t dcrite associe une atteinte
neurologique comme rvlatrice dun syndrome de Purtilo
avec un aspect clinique de parapsoriasis varioliforme . Le
seul traitement curatif est la gree de cellules hmatopotiques.
Syndromes auto-immunit-lymphoprolifration (autoimmune
lymphoproliferative syndrome ou APLS)
Lapoptose, suicide programm cellulaire, est un mcanisme de protection contre les phnomnes dauto-immunisation et de cancrogense. La dcouverte des mcanismes
de rgulation de lapoptose a permis didentier direntes
IFN interfron
aections immunogntiques originales. Le syndrome de

Canale-Smith ou syndrome auto-immunit et lymphoprolifration (APLS) est laection la plus connue ,. Il sagit
dun dcit gntique trs rare caractris par des mutations des gnes codant les protines Fas (aussi appel CD95
ou Apo-1), Fas-ligand (TNFSF6) ou caspases 8 et 10 impliques dans linduction de lapoptose. Ce syndrome se
traduit chez le jeune enfant par des cytopnies, des adnopathies et des auto-anticorps dirigs contre les globules
rouges et les plaquettes associs une hypergammaglobulinmie IgG et IgA. Il se complique aussi par lapparition dun
syndrome lymphoprolifratif T caractris par une double
population ngative (CD3+ , TCR /+ , CD4 , CD8 ) compos de lymphocytes polyclonaux qui rpondent mal aux
antignes et mitognes . Le diagnostic peut se faire par
un phnotypage lymphocytaire priphrique et par ltude
fonctionnelle et gnomique de la voie dapoptose de Fas-Fas
ligand. Ce dcit gntique a la particularit de se compliquer dun syndrome lymphoprolifratif, mais aussi dun
dcit immunitaire qui va se traduire par des infections,
en particulier un herps labial rcurrent et des pneumonies. Il peut galement se rvler par une urticaire et un
angio-dme . Biologiquement, il existe une lymphopnie surtout CD4, un dfaut des prolifrations T la
phyto-hmagglutinine et un dfaut de rponse aux pneumocoques sans dcit quantitatif en IgG, IgA et IgM.
Syndrome APECED
Ce syndrome rare se caractrise par un dfaut slectif de
limmunit cellulaire anti-Candida. Ce syndrome correspond la polyendocrinopathie auto-immune de type I
ou syndrome APECED (autoimmune polyendocrinopathycandidiasis-ectoderma dystrophy). De transmission autosomique rcessive, il associe une atteinte polyendocrinienne
auto-immune familiale (insusance surrnale, ovarienne,
parathyrodienne), des dystrophies de lmail dentaire,
des ongles et parfois un vitiligo (8-13 %), une alopcie
(29-37 %) et une anmie de Biermer. Son diagnostic est
voqu sur la triade : candidose cutano-muqueuse, insufsance surrnalienne (5 %) et hypoparathyrodie (32 %
des cas). Les signes peuvent se dvelopper entre 2 mois
et 18 ans. On peut observer cliniquement dans un quart
des cas des hpatites, des kratoconjonctivites, des diarrhes chroniques, des ruptions cutanes priodiques avec
vre . Dautres symptmes viennent complter le tableau clinique avec lge : diabte, hypothyrodie, insusance testiculaire et tubulopathies interstitielles. Le principal signe dermatologique de ce syndrome est une candidose cutano-muqueuse chronique (g. 56.15), prsente dans
60 % des cas. Cette candidose est rcidivante et rsistante
aux traitements antifungiques. On peut galement observer des onychomycoses, des pelades en plaque (30 %). La
prsence dun vitiligo ou dune pelade semble tre un marqueur de svrit de laection . Lalopcie serait provoque par des auto-anticorps antikratinocytes des cuticules
et du cortex des follicules pileux. Il existerait galement
des anticorps antinuclaires des mlanocytes pouvant tre
lorigine du vitiligo. Une panniculite lupique a t rv-

le par des ulcrations ncrotiques des avant-bras chez
un patient atteint dun syndrome APECED. Ce syndrome
est caractris par une production excessive danticorps
anti-Candida malgr le dcit cellulaire spcique. Cette
aection est lie des mutations du gne AIRE (mutation
R257X) qui code pour un facteur de transcription exprim
par les cellules pithliales mdullaires thymiques ncessaires pour une tablir une tolrance thymique. Ce facteur
a la capacit de rguler lexpression thymique de multiples
antignes tissulaires ectopiques (insuline, thyroglobuline,
antignes rtiniens, protine basique de la myline) ,.
Syndrome IPEX (immune dysregulation, polyendocrinopathy,
enteropathy and X linked inheritance)
Ce syndrome, transmission li lX, est secondaire
des mutations du gne FOXP3 (Forkhead box P3 ; Xp11.23q13.3) . Ce gne code pour un rpresseur transcriptionnel particulirement exprim dans une sous-population
de lymphocytes T rgulateurs (CD4+ , CD25+ ). Le tableau
clinique associe des signes dauto-immunit (entropathie,
diabte de type I, thyrodite et cytopnies auto-immunes)
associs des auto-anticorps et des infections (pneumopathies, arthrites, hpatites). Les symptmes apparaissent
squentiellement plutt que simultanment. Lentropa-
thie est svre avec des diarrhes et une symptomatologie

proche de celle dune maladie cliaque. Le syndrome de malabsorption avec cachexie et cassure de la courbe de poids
ncessite une nutrition parentrale et est souvent lorigine du dcs. Le diabte de type I est li labsence congnitale dlots de Langerhans. Une atteinte rnale est possible
dans ce syndrome, et il peut sagir dune protinurie, dune
nphropathie tubulo-interstitielle ou de glomrulopathies
membraneuses aboutissant parfois une insusance rnale . On note parfois une hyperosinophilie transitoire
avec une hyper-IgE et une hyper-IgA. Les manifestations
dermatologiques sont proches de celles du syndrome de
Wiskott-Aldrich. Il a t galement dcrit des eczmas parfois nummulaires et des lsions bulleuses avec des clivages
sous-pidermiques associs des dpts de C3 et dIgG
sur la jonction dermo-pidermique, mimant cliniquement
des pemphigodes ou des prurigos nodulaires . Des lsions psoriasiformes, des alopcies, des urticaires (allergie
alimentaire) et des trachyonychies sont galement rapportes. Des infections rptitives Sarcoptes scabeii et des
formes de gale norvgienne peuvent parfois rvler ce syndrome . Les garons, en labsence de gree, dcdent au
cours de la premire anne de vie dentropathie avec syndrome de malabsorption, dinfections ou de complications
du diabte.
Anomalies des cellules phagocytaires
Fig. 56.15
Candidose cutano-muqueuse chronique
Neutropnies congnitales
Ces neutropnies se caractrisent par des infections bactriennes (ORL, gingivales, pulmonaires et cutanes) rptes. La neutropnie sassocie parfois une thrombocytose
et une hypergammaglobulinmie polyclonale.
Neutropnie cyclique Elle est caractrise par une anomalie de la production mdullaire des polynuclaires neutrophiles qui varie de 0 des valeurs proches de la normale.
Cette neutropnie hrditaire semble lie une anomalie
gnomique situe sur le chromosome 1 (1q) correspondant
au gne ELA2. Des vnements infectieux concomitants
dune neutropnie se rptent par cycle de 21 28 jours et
durent 3 5 jours.
Maladie de Kostman De transmission autosomique rcessive, elle est lie un dfaut de prolifration granulocytaire. Une mutation du gne HAX1 (protine antiapoptotique) serait lorigine du syndrome. Dautres gnes
impliqus dans les neutropnies congnitales sont identis : ELA2, HAX1, GFI-1, AP3B1, WAS, TAZ1, MAPBPIP,
G-CSFR . Il existe un blocage de la maturation de la mylopose au stade promylocytes/mylocytes. Le taux de polynuclaires neutrophiles (PNN) est infrieur 0,2 10 9/l.
Les manifestations cliniques se caractrisent par des vres,
des infections cutanes, des ulcrations buccales et des gingivites. Les enfants dcdent habituellement dinfections
au cours de la premire anne de vie. Lutilisation du G-CSF
permet dobtenir des taux normaux de PNN (> 1 10 9/l)
et de diminuer les risques dinfection. Les patients ne rpondant pas aux injections de G-CSF ont une mutation du
rcepteur au G-CSF (GSF3R). Ils augmentent cependant le
56-18

risque de dvelopper des leucmies. Le seul traitement est
la gree de cellules hmatopotiques.
Syndrome WHIM (warts, hypogammaglobulinemia, recurrent
bacterial infectious and myelokathexis)
Ce dcit congnital du trac leucocytaire se traduit par
une neutropnie avec des aspects de mylokathexis (ou
dfaut de libration des neutrophiles par la moelle), une
hypogammaglobulinmie, de nombreuses verrues et des
infections sino-pulmonaires rptes (otite, sinusite, adnite, infections urinaires, entrite, mningite) . De transmission autosomique dominante, il est li des anomalies
gnomiques du CXCR4 (2q21), rcepteur de chemokine
qui participe lhmatopose, langiogense, la cardiogense et la neurogense . Il est aussi not une lymphopnie B. Les manifestations dermatologiques sont marques par des verrues profuses cutanes et/ou gnitales
en raison dun dcit immunitaire slectif vis--vis du
PVH.
Anomalies du chimiotactisme et de ladhrence des granulocytes
Dfaut en adhsines leucocytaires Les dcits dadhrence leucocytaire (leucocyte adhesion defect ou LAD) correspondent un dfaut dexpression des molcules dadhrence 2 intgrine (CD11a-b-c/CD18 : LAD 1) ou siasyl
Lewis x (siasyl CD15 : LAD 2) lorigine dun dfaut de migration et daccumulation des polynuclaires neutrophiles
au site infect . Le type 3 (LAD 3) autosomique rcessif,
trs rare, pourrait tre li une mutation du gne RAP1
(activateur des intgrines). Ces aections, de transmission
autosomique rcessive, se caractrisent ds les premiers
jours de la vie par un retard de chute du cordon, une omphalite puis des infections bactriennes svres sans pus ,
un aspect n et dysplasique des cicatrices cutanes, une
priodontite et des lsions cutanes ulcres prinales.
La seule anomalie biologique est une polynuclose (30
100 000 PNN/mm 3).
Syndrome de Shwachman-Diamond Il est li dans 90 %
des cas des mutations du gne SBDS (Shwachman-BodianDiamond syndrome), situ sur le chromosome 7q11 et impliqu dans le processing de lARN . Il existerait une augmentation de lapoptose des progniteurs hmatopotiques
secondaire une hyperactivation de Fas. Lincidence de
ce syndrome est estime 1/75 000 naissances et le ratio
homme/femme est de 1,6/1. Ce syndrome autosomique
rcessif se caractrise par une insusance pancratique
exocrine, une neutropnie (98 %), parfois une hypoplasie
mdullaire, des anomalies du squelette (50 %) et des infections rptes (pneumonie, otite, abcs) . On peut
observer chez ces enfants une dermatose eczmatiforme
svre rpondant au traitement de linsusance pancratique et des infections cutanes svres. La neutropnie
(< 500 PNN/mm 3), associe une anmie (42 % des patients, avec une hmoglobine F [80 %]), une thrombopnie (34 %) ou une pancytopnie (19 %), est intermittente
chez deux tiers des patients et constante chez un tiers. Des
taux bas de trypsinogne et de lisoamylase sont dtects
dans 90 % des cas. Une lvation des transaminases, parfois transitoire, peut sobserver dans 60 % des cas. Il existe
des dcits fonctionnels en lymphocyte T et B, avec une
hypoIgG. Lincidence des leucmies aigus myloblastiques
ou lymphoblastiques est leve chez les patients atteints de
ce syndrome et atteint 15 % selon les sries. Le diagnostic
repose depuis 2002 sur des critres cliniques et biologiques
tablis . Le traitement repose sur le traitement des infections et des pisodes hmorragiques. Lapport denzyme
pancratique permet le traitement de linsusance pancratique, bien que la statorrhe se corrige spontanment
vers lge de 5 10 ans permettant larrt du traitement
substitutif. Lanmie semble rpondre la prednisolone.
La neutropnie sera corrige par lapport de G-CSF si les
infections rptes sont svres. La transplantation de cellules hmatopotiques est le traitement de choix, mais
est raliser avec prudence chez des patients avec des dysfonctionnements dorgane responsables de complications
post-gree .
Syndrome de Papillon-Lefvre (SPL) Il est li des mutations du gne CTSC (CaThepsin activator of Serine Protease)
lorigine dun dcit enzymatique en protase lysosomale
(dipeptidyl peptidase I) . La prvalence de ce syndrome
est de 1 cas sur 4 millions dhabitants et une consanguinit est retrouve chez un tiers des patients. La maladie
dbute entre 6 mois et 4 ans. Ce syndrome, transmission autosomique rcessif, se caractrise par une perte prcoce (entre 3 et 5 ans) des dents primitives et dnitives
(vers 13-16 ans) et une hyperkratose palmo-plantaire. Latteinte dentaire est lie une grave priodontopathie infectieuse (Actinobacillus acinomycetenicomitans, Capnocytophaga species, Fusobacterium nudeatum et Eikenella corrodens). Il peut sagir dinfections gingivales, dabcs, de perte
de los alvolaire et de destruction du ligament priodontal.
Latteinte cutane dbute au cours de la premire anne de
vie par un rythme palmaire et plantaire bien dmarqu
laissant place une kratodermie. Les lsions, initialement
localises aux plantes et aux paumes, stendent aux faces
dorsales des mains et des pieds (transgrediens) remontant
parfois jusquaux tendons dAchille. La kratodermie palmoplantaire saggrave en hiver et lors des pousses dentaires
inammatoires. Une amlioration spontane peut sobserver la pubert aprs la chute de toutes les dents dnitives.
Lhistologie cutane est peu spcique et montre une hyperkratose avec une parakratose, une acanthose et un
inltrat inammatoire modr privasculaire. Des lsions
psoriasiformes sobservent sur les coudes et les genoux
des patients adultes. Les traitements locaux (kratolytique
avec 6 10 % dacide salicylique, dure ou dacide lactique,
dermocorticodes avec acide salicylique et puvathrapie)
sont habituellement dcevants. Une hyperhidrose, des dystrophies unguales (onychogryphose, arachnodactylie) et
des kratoses folliculaires sont parfois notes. Des infections pyognes de la peau et dautres organes ont t
dcrites au cours de ce syndrome chez prs de 25 % des
patients. Il existe aussi un retard mental lger et des calcications de la dure-mre et/ou de la faux du cerveau. Les
patients atteints de ce syndrome prsentent des anomalies
fonctionnelles (chimiotactisme et phagocytose) des polynuclaires neutrophiles.

Lutilisation de rtinodes oraux semble amliorer la kratodermie palmoplantaire, mais ninuence pas lvolution
de la chute dentaire sauf si, selon certains auteurs, lintroduction de ces derniers est ralise avant le dbut de lapparition des dents dnitives avant 5 ans . Divers traitements antibiotiques des priondontopathies ont montr
des rsultats variables : ttracycline 28 jours puis rythromycine 28 jours, ttracycline intermittente 2 4 semaines
sur 4 ans, mtronidazole 250 mg/j sur 5 jours pendant les
pousses inammatoires, amoxicilline/acide clavulanique
1 g/j 10 jours tous les 6 mois, amoxicilline et mtronidazole 250 mg 2 fois/jour durant 10 jours ou 6 semaines
tous les 3 4 mois. Une hygine bucco-dentaire est ncessaire auquelle est associe une antibioprophylaxie trimestrielle de 8 jours associant amoxicilline/acide clavulanique
20-50 mg/kg/j en cas de dentition dciduale ou amoxicilline (20-50 mg/kg/j) et mtronidazole (15-35 mg/kg/j) en
cas de dents dnitives . Un dbut plus tardif (vers la
troisime dcennie) dun phnotype moins svre sans mutation du gne CTSC tendrait prouver lexistence dun
autre dfect gntique . De mme, la description rcente
de lassociation du SPL avec un albinisme oculo-cutan de
type I suggre dautres mutations .
Syndrome de Haim-Munk Il sagit dune gnodermatose autosomique rcessive rare, proche du syndrome de
Papillon-Lefevre, caractrise par une hyperkratose palmoplantaire, une destruction du tissu priodontal avec dchaussement dentaire prcoce, mais galement une acroostolyse avec dformation des doigts et atrophie des
ongles, ainsi que par des infections cutanes rptitions
lies des pyognes. Ltude dun patient atteint de ce syndrome a montr la prsence dune mutation homozygote
du gne codant pour la cathepsine C, conrmant que le syndrome de Haim-Munk et le syndrome de Papillon-Lefevre
sont allliques, sous-tendus dans les deux cas par des mutations du gne codant pour la cathepsine C ,.
Coll. Pr J.-F. Stalder, Nantes
Fig. 56.16 Infection bactrienne rcurrente de loreille au cours dune

granulomatose septique
Ces aections de transmission rcessive li lX (10-25 %

de transmission autosomique rcessive) se dnissent par
des infections granulomateuses rptes (peau, poumons,
foie, os) Staphylococcus aureus (plus de 50 % des cas) et
Staphylococcus epidermidis, ainsi qu bacilles Gram ngatif (protus, E. coli, etc.) et Aspergillus . Lincidence de
la GSC est de 1 sur 250 000 naissances. Ces dcits sont
lis des mutations des gnes du systme de la NADPH
(nicotinamide dinucleotide phosphate) oxydase devenue incapable de gnrer des radicaux libres (O
2 ) ncessaires
la destruction de germes (bactricidie) intracellulaires.
Quatre formes molculaires direntes sont individualises : gp91-phox (li lX ; deux tiers des cas), p47-phox et
p67-phox (un tiers des cas), p22-phox (< 5 %) . La plupart
des symptmes cliniques surviennent en priode nonatale avant lge dun an dans 70 % des cas et avant 5 ans
Fig. 56.17 Dermatite eczmatiforme proche de la dermite sborrhique

au cours dune granulomatose septique
Anomalies de la bactricidie des granulocytes ou granulomatoses

septiques chroniques (GSC)
dans 95 % des cas. La maladie est lorigine dinfections

bactriennes et fongiques prcoces, svres et rcidivantes :
aspergillose pulmonaire, abcs hpatique (30-70 %), diarrhes salmonelles, adnite suppure, ostomylites, septicmies, mningites, staphylococcie cutane. Les infections
sont majoritairement pulmonaires (80 %) mycobactries
ou aspergillaires et sont lorigine des dcs. Le deuxime
site infect est lymphatique ganglionnaire (73 %) avec des
Coll. Pr D. Lipsker, Strasbourg
56-20
Fig. 56.19
Fig. 56.18 ruption pseudolupique du visage et de lavant-bras chez

une jeune lle porteuse htrozygote de la granulomatose septique lie
lX
adnites suppures dvolution torpide, rcidivantes, stulises et volontiers rsistantes aux traitements et justiant une exrse chirugicale. Ces infections peuvent se
compliquer de manifestations auto-immunes dissmines
(lupus, arthrites). Les manifestations dermatologiques frquentes (60-70 %) sont rarement rvlatrices de la GSC,
mais peuvent tre une aide au diagnostic dans les formes
rvlation tardive de meilleur pronostic ( ladolescence
ou deuxime dcennie) . Il sagit de dermatoses infectieuses bactriennes rcurrentes : folliculites, furoncles, anthrax, imptigo, pyodermite (g. 56.16) ou abcs multiples.
Des dermites eczmatiformes du visage, en particulier des
zones prioricielles, mais galement du cuir chevelu et
des plis rtro-auriculaires, proche des aspects de dermite
sborrhique (g. 56.17), ont t dcrites. Il est parfois difcile de distinguer ces atteintes dune dermatite atopique,
dautant que lassociation de cette dernire et de la GSC a
t rapporte. Des lsions vsiculo-pustuleuses et des ac IFN interfron
ruption lupique au cours dun dcit congnital en C1q
ns svres sont galement dcrites. Plusieurs publications

font tat druption pseudo-lupique du visage (g. 56.18), de
photosensibilit et dulcrations orales rcidivantes chez
les mres denfants atteints de GSC, porteuse htrozygote
de la forme lie lX . Le diagnostic de GSC est possible en
tudiant la rduction du nitrobleu de ttrazolium sur une
faible quantit de sang priphrique et par le test la rhodamine. Une chimioprophylaxie associant litraconazole
et le trimthoprime-sulfamthoxazole diminue le nombre
dpisodes infectieux. LIFN- recombinant a galement pu
tre utilis.
Dcits de limmunit inne

Dcits en protines du complment
Les dcits en composs plasmatiques et membranaires du
systme du complment se compliquent dinfections et/ou
de maladies complexes immuns. Il sagit habituellement
de dcits de synthse complets ou partiels, plus rarement
de dcits fonctionnels lis la synthse dune molcule
anormale ou incomplte dpourvue dactivit biologique.
Dcits en composs de la voie classique (C1q, C2, C4)
Les dcits partiels en C2 et C4 sont de loin les anomalies
les plus frquentes. En eet, seuls 50 60 % des sujets expriment les quatre gnes du C4 alors que 30 % ont trois
gnes fonctionnels et 5 10 % seulement deux gnes fonctionnels . En consquence, la dcouverte dau moins un
allle nul ou silencieux appel C4AQ0 ou C4BQ0 (Q0 = quantitativement nul) est frquent et not dans 10 20 % de la
population caucasienne. En revanche, les dcits complets
en C4 (4 allles nuls) sont exceptionnels. Il en est de mme
pour le C2 pour lequel, contrairement au C4, il nexiste que
deux allles. En revanche, le dcit en C1q est exceptionnel.
Ces dcits en composs de la voie classique se manifestent

surtout par des anomalies de la solubilisation des immuns
complexes, se traduisant par lapparition de syndromes lupiques (g. 56.19) ou dautres maladies auto-immunes . Il
est intressant dobserver que les allles du C2 (C2AQO)
et du C4 (C4AQ0 et C4BQ0) font souvent partie de lhaplotype HLA associ aux maladies auto-immunes (A1, CW7,
B8, C2C, BfS, C4AQ0, C4, B1, DR3). Les patients ayant un
dcit en C2 ou en C4 ont respectivement 20 % et 75 % de
risque de dvelopper un lupus rythmateux systmique
(LES).
Le dcit en C4 est 7 fois plus frquent chez la femme que
chez lhomme. Les symptmes cliniques dbutent prcocement par des manifestations cutanes lupiques. La moiti
des patients dveloppe une atteinte rnale plus modre
que celle que lon observe au cours des dcits en C1q. Les
anticorps antinuclaires sont positifs dans 75 % des cas
avec une spcicit anti-SSA et/ou anti-SSB.
Les dcits en C2 touchent 1/10 000 20 000 individus
et sont transmis selon un mode autosomique rcessif. Les
LES surviennent chez 10 30 % des patients ayant un dcit homozygote en C2. Les atteintes cutanes sont prcoces
avec une photosensibilit trs marque et des pisodes fbriles, des arthrites et une frquence leve de positivit
danti-SSA. Les patients prsentent galement des vascularites, des infections rcurrentes (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus inuenzae, Neisseria meningitidis) et des
maladies auto-immunes dans plus de 60 % des cas. Les patients htrozygotes (1 2 % de la population gnrale)
nont pas daugmentation du risque de dveloppement de
LES. Cependant, des dcits htrozygotes en C2 sont associs des pathologies auto-immunes dans 13 % des cas
des LED, des polyarthrites juvniles ou rhumatodes, des
glomrulonphrites, des dermatomyosites, des sclrodermies systmiques (type syndrome CREST), des dcits immunitaires communs variables, des syndromes de Sharp,
des syndromes de Gougerot-Sjgren, des syndromes des
antiphospholipides et des thrombopnies auto-immunes.
Les manifestations dermatologiques observes au cours
des dcits htrozygotes en C2 sont des angidmes,
des lupus cutans discodes, des urticaires chroniques et
des syndromes de Raynaud. Diverses autres manifestations cutano-muqueuses sont rapportes : rythmes malaires isols, ruptions maculopapuleuses diuses, plaques
rythmato-squameuses annulaires, purpuras vasculaires,
papules ncrotiques, alopcies diuses, pokilodermies et
ulcrations digitales, orales ou gnitales ,. La dapsone
peut tre une alternative dans le traitement des lsions
cutanes de lupus subaig associ des dcits en C2 .
Dans une observation, lutilisation de plasma frais congel
a permis la rgression des symptmes cutans et systmiques en 2 semaines avec un contrle de la maladie pendant 6 8 semaines .
Dcit en inhibiteur de la C1 estrase. Angio-dme hrditaire Ldme angioneurotique hrditaire rsulte
dun dcit en inhibiteur de la C1 estrase, inhibiteur de
protases apartenant la famille des serpines . Sa prvalence est estime 1/50 000. Il est lorigine de crises
Fig. 56.20 Angio-dme du dos de la main au cours de langio-dme

hrditaire de type 1
dangidme cutane, digestive et des voies ariennes suprieures avec un risque vital. Sa transmission est autosomique dominante et le gne localis en 11q11-13.1. La
mutation survient de novo dans 10 25 % des cas. Plus
de 100 mutations de ce gne ont t dcrites, sans nette
corrlation phnotype-gnotype. La maladie est exceptionnellement asymptomatique et de nature et de gravit trs
variable lintrieur dune famille.
Le dbut des crises dangio-dme se fait souvent ladolescence. Les circonstances de la crise sont varies, allant du
stress physique (traumatisme, exercice sportif, chirurgie
notamment ORL et dentaire) au stress psychologique, mais
survenant aussi au cours dpisodes infectieux ou rythmes
par les menstruations, la prise de pilule contraceptive et la
grossesse. Les crises peuvent galement tre dclenches
ou aggraves par des mdicaments comme les inhibiteurs
denzyme de conversion de langiotensine, eux-mmes potentiellement responsables dangio-dme. Le rythme des
crises est trs irrgulier et souvent imprvisible, variant de
1 2 fois par semaine, mois ou anne. Elles sont parfois
prcdes dun malaise, dune asthnie de 24 48 heures,
dune ruption rythmateuse gure, serpigineuse, vocatrice. Elles sont suivies dune priode rfractaire de 2
4 jours pouvant tre mise prot pour un geste chirurgical, dentaire par exemple. Ldme angioneurotique hrditaire cutan touche surtout le visage, les extrmits
suprieurs (dos des mains) (g. 56.20) et infrieurs et les organes gnitaux externes. Ldme est blanc, profond, non
prurigineux et indolore. Il se dveloppe en 12 36 heures
et cde en 2 5 jours. La crise abdominale est inconstante
et parfois isole, voire rvlatrice. Elle est trs douloureuse,
accompagne de vomissements, dune diarrhe acqueuse,
pouvant se compliquer dune dshydratation. Ldme intestinal et pelvien en crise peut tre visualis lchographie abdomino-pelvienne, permettant dliminer dautres
urgences abdominales. Ldme laryng, le plus grave, a
autrefois t responsable de dcs en labsence de trachotomie en urgence. Son dbut est trs brutal et asphyxiant,
et peut tre suivi dun dme pulmonaire. Diverses formes
cliniques dangio-dme hrditaires sont notes. Chez
56-22

lenfant, le diagnostic est souvent mconnu en labsence de
cas familiaux. Les douleurs abdominales prsentes parfois
ds lge dun an sont souvent banalises . Des crises larynges peuvent survenir. Linuence de la grossesse sur
ldme angioneurotique hrditaire nest pas univoque :
aggravation inconstante, risque de prmaturit, crises du
post-partum.
Le diagnostic doit tre recherch si possible en crise an
de dceler les anomalies biologiques en labsence de traitement. La varit de type I (85 %) correspond un dcit
quantitatif pondral en inhibiteur de la C1 estrase. Le
complment hmolytique total (CH50) est abaiss, ainsi
que la fraction C4 (de sensibilit et valeur prdictive ngatives 100 %) et linhibiteur de la C1 estrase (taux rduit
entre 20 50 % de la norme). En dehors des crises, ces
taux peuvent se normaliser. Les formes pdiatriques de
lenfant et du nourrisson sont de diagnostic dicile et un
taux normal du CH50, de la fraction C4 et de linhibiteur
de la C1 estrase nlimine pas le diagnostic. La varit de
type II (15 %) est un dcit fonctionnel de linhibiteur de
la C1 estrase dont la recherche doit tre systmatique en
labsence de dcit pondral. Le type III, exceptionnel et
de description rcente, est exclusivement fminin, gntiquement li lX sur un mode dominant, et ne comporte
pas danomalie du complment et de linhibiteur de la C1
estrase.
Le traitement prophylactique de langio-dme hrditaire
repose sur le danatrol (Danazol) la dose de 50 200 mg/j
ou le stanozolol la dose de 2 mg/j, mais ce dernier nest
pas distribu en France. Le danatrol permet une synthse
accrue hpatocytaire de linhibiteur de la C1 estrase. Sous
surveillance rgulire, notamment hpatique, il est bien
support chez lhomme. En revanche, il a une tolrance
mdiocre chez la femme et est contre-indiqu durant la
grossesse en raison du risque de virilisation ftale. Lacide
tranexamique (Exacyl) et lacide epsilon-aminocaproque
(Hmocaprol) par voie orale sont galement proposs. En
cas de csarienne, on vitera lintubation au prot dune
analgsie rgionale et la perfusion de concentr dinhibiteur de C1 estrase est recommande avant laccouchement.
Les strognes notamment contraceptifs seront contreindiqus ultrieurement.
Le traitement de la crise dangio-dme est symptomatique : repos, rhydratation, antalgiques au cours des crises
abdominales et intubation au cours des crises larynges. Le
concentr dinhibiteur de la C1 estrase (esterasine relaye
par Berinert en 2005) est rapidement ecace en perfusion,
permettant une sdation en moins dune heure. Il peut tre
utilis prventivement lors de traumatismes, de chirurgie
notamment de la sphre ORL. Sa distribution actuelle se
fait en autorisation temporaire dutilisation (ATU) de cohorte. Il a remplac le plasma frais congel, ecace, mais
prsentant un risque de transmission dagents pathognes
notamment viraux.
Dcit en MBL (Mannose Binding Lectin) Il est li des
mutations des gnes MBL situs sur le chromosome 10
(q11.2-q21-24) : MBL1 (pseudo-gne) et MBL2 (codant
pour la protine). Il favorise les infections bactriennes
( germes pyognes), virales, fongiques et parasitaires .

linverse, il semble protger vis--vis des germes intracellulaires : mycobactrie atypique, tuberculose, lpre ou leishmaniose. Ce dcit est lorigine dune augmentation du
risque dinfection aprs transplantation de cellules hmatopotiques, aprs chimiothrapie, au cours de linfection
VIH ou la mucoviscidose. Les patients atteints du dcit en
MBL ont un risque lev de complications cardiovasculaires.
La combinaison dun dcit en C4 et en MBL prdisposerait au LED. Le dcit en MBL prdispose au LED dans les
populations caucasienne et chinoise. Les patients lupiques
ayant un dcit en MBL ont un risque accru de dvelopper
des infections respiratoires et des thromboses artrielles.
Dcits en C3 Trs rares, ils se traduisent par des infections pyogniques rcurrentes bacilles Gram ngatif
(Neisseria meningitidis, Enterobacter aerogenes, Haemophilus
inuenzae, Escherichia coli) mais aussi Streptococcus pneumoniae ou Staphylococcus aureus. Celles-ci dbutent tt,
le plus souvent au cours de la premire anne de vie. Elles
sont lorigine datteintes des voies respiratoires et ORL (sinusite, bronchite, pneumonie), de mningites, darthrites,
dinfections cutanes et parfois de septicmies. Prs dun
tiers des patients avec un dcit homozygote en C3 prsentent une atteinte rnale (glomrulopathie membranoprolifrative). Les signes dermatologiques sont proches des
vascularites hypocomplmentmiques et des syndromes
lupus-like ,. La colchicine a t essaye avec succs dans
les vascularites cutanes dans ce type de dcit.
Dcits en composs du complexe terminal (C5 C9)
Trs rares, ils prdisposent des infections chroniques mningocoques ( localisation mninge), conjonctivales, nphrologiques, rtiniennes et cardiaques . Soixante pour
cent des patients dveloppent des infections aigus mningocoques avec des taux de rcurrences atteignant 45 %.
Le srogroupe le plus frquemment retrouv est le srogroupe Y. Lge du premier pisode infectieux mningocoques est plus tardif dans 56 % des cas que dans la population gnrale : 17 ans versus 3 ans. Le taux de mortalit li
ce type dinfections est 5 10 fois moins lev que dans
la population gnrale. Les gnes codant pour C5, C6 et
C7 sont situs sur le chromosome 5p13 et le gne codant
pour C8A et C8B est localis sur le chromosome 1p32. Cliniquement, les enfants prsentent des pisodes de lupus
rythmateux systmiques-like marqus par des vres rcurrentes associes des ruptions touchant le tronc et
les membres, des arthrites ou des arthralgies. Les pisodes
durent en moyenne 7 semaines (1 40 semaines). Il est
classique dobserver un eondrement du complment total
avec des taux normaux des fractions initiales.
Autres dcits primitifs de limmunit inne
Dysplasies ectodermiques de type hypohidrotique avec
dcit immunitaire Il sagit daections lies des anomalies gnomiques de la voie NF-B, par mutations du
gne NEMO (forme lie lX) et du gne IKBA (forme autosomique dominante. Les anomalies observes associent
des manifestations dysmorphiques dentaires et faciales,
de lhypo- ou de latrichose (cheveux, cils et sourcils) et de
Coll. Dr B. Michel, Nmes
Dmarche diagnostique en cas de suspicion de DIP 56-23
Fig. 56.21
Hypotrichose, dystrophies dentaires et unguales au cours dune dysplasie ectodermique de type hypohidrotique avec dcit immunitaire
lanhidrose (responsable dune intolrance la chaleur)

(g. 56.21). Il existe un dfaut de rponse anticorps aux antignes polysaccharides et un risque de dveloppement accru
de direntes infections mycobactries, virales (cytomgalovirus, herps simplex virus), fongiques et germes pyognes (Haemophilus inuenzae, Streptococcus pneumoniae ou
Staphylococcus aureus). Les sites infects sont multiples, priphriques (peau, respiratoires ou digestifs) ou profonds
(hpatique, osseux, articulaire, ganglionnaire).
Dcits de la voie de linterleukine 1 et des Toll-like rcepteurs (TLR) Des complications infectieuses ont t
identies dans un dcit, transmission autosomique
rcessive, lies des mutations du gne IRAK-4 (interleukine receptor associated kinase-4) . Les infections se dveloppent tt en priode nonatale avec des septicmies, des
mningites, et des arthrites, le plus souvent streptococcus
pneumoniae. Il existe un risque de furoncles et de dermohypodermites rcurrentes staphylocoques.
pidermodysplasie verruciforme de Lutz et Lewandowsky Ce syndrome transmission autosomique rcessive
est li des mutations des gnes adjacents EVER1 et EVER2
(17q25). La fonction exacte de ces gnes reste inconnue.
Les protines EVER sont impliques dans la permissivit
des kratinocytes linfection par les PVH ou dans la mise
en place de la rponse immunitaire inne qui pourrait
conduire lradication des lsions induites par ces virus.
Lpidermodysplasie verruciforme de Lutz et Lewandowsky
se caractrise par une susceptibilit anormale aux PVH de
gnotype 1-3, dont certains ont un potentiel oncogne
(PVH 5 essentiellement, mais galement PVH 8, 14, 17, 20,
47). Les lsions cliniques dbutent au cours de lenfance
sur le dos des mains et le front, puis stendent progressi DIP dcit immunitaire primitif PVH papillomavirus humain
vement aux membres, au cou et au tronc (g. 56.22 et 56.23).

Leur nombre varie de quelques lsions parses des formes
dissmines. La forme typique associe des lsions papuleuses verruqueuses planes et des macules hyper- et/ou
hypopigmentes similaires celles du pityriasis versicolor.
Des lsions type de verrues vulgaires sont parfois notes.
En revanche, des condylomes ano-gnitaux sont exceptionnels . Cette aection est marque par le risque tardif de
dvelopper des carcinomes cutans pidermodes lge
adulte. En revanche, il nexiste pas daugmentation de prvalence des infections bactriennes, fungiques ou virales
(hors PVH) et limmunit humorale est normale.
Dmarche diagnostique en cas de suspicion

de DIP
Interrogatoire et examen du carnet de sant
Chez lenfant, cette tape est trs importante car elle permet dapprcier la nature et la frquence des pisodes infectieux et de rechercher une rponse vaccinale anormale (par
exemple une raction neurologique aprs une vaccination
de type poliomylique orale ou une raction gnralise
aprs un BCG).
Enqute familiale
Lenqute familiale est galement une tape fondamentale
dans les formes non sporadiques de DIP : recherche de
consanguinit, tude du mode de transmission. Lenqute
peut tre complte par un bilan immunitaire simple chez
les autres membres de la famille, en particulier quand on
suspecte un dcit humoral (dosage pondral des immu-
Coll. D. Bessis
Coll. D. Bessis
56-24
Fig. 56.22 Macules hypopigmentes (aspect de pityriasis versicolor) au

cours dune pidermodysplasie verruciforme
noglobulines). La normalit de lenqute familiale nexclut
pas le diagnostic de DIP.
Fig. 56.23 Verrues planes multiples du creux axillaire au cours dune

pidermodysplasie verruciforme
Examen clinique
Lexamen clinique a pour objectif de dtecter les signes
cliniques dorientation dcrits dans les paragraphes prcdents : ge de survenue, retard staturo-pondral, diarrhe
chronique, autres signes associs. Chez lenfant, llment
cl est ltude des organes lymphodes et du thymus.
dtecter un dcit humoral quantitatif. Nanmoins, ce dosage nest pas interprtable avant lge de 3 6 mois en
raison de la circulation dimmunoglobulines maternelles.
Par la suite, il doit tre interprt en fonction de lge de
lenfant. Le dosage des dirents isotypes permet ainsi de
dtecter les dcits slectifs en IgA, mais aussi les formes caractrises par une hyper-IgM (syndrome dhyper-IgM, syndrome de Wiskott-Aldrich) ou une hyper-IgE (syndrome
dOmenn, syndrome de Job-Buckley).
Lexploration globale du systme immunitaire cellulaire
peut tre eectue par une simple intradermoraction la
tuberculine et la candidine. Un test positif permet dliminer un dcit profond de limmunit cellulaire.
Le dosage de lactivit du complment total et des fractions C3, C4 permet une exploration globale du systme
du complment. Le dosage du CH50 est un dosage fonctionnel global qui doit tre ralis dans de bonnes conditions techniques (en moins de 24 heures) pour viter une
baisse artfactuelle lie lactivation du complment dans
le tube. Ce dosage rete lactivit globale du systme ce
qui explique quil soit normal dans les dcits partiels.
Une radiographie thoracique est utile pour rechercher
les complications infectieuses broncho-pulmonaires et labsence du thymus. La radiographie peut tre avantageusement remplace par un scanner.
Une radiographie des sinus va rechercher une sinusite
chronique infectieuse.
Examens complmentaires de premire intention

Ces examens doivent tre rpts en cas de normalit.
Lhmogramme permet de dtecter une lymphopnie
dans les dcits immunitaires cellulaires, une thrombopnie (avec micro-plaquettes) dans le syndrome de WiskottAldrich, une hyperosinophilie dans le syndrome dOmenn
et une neutropnie dans le syndrome hyper-IgE.
Les isoagglutinines A et B prsentes chez plus de 90 %
des sujets normaux sont indtectables en cas danomalie
de limmunit humorale.
Les anticorps vaccinaux (ttanos, poliomylite, diphtrie,
pneumocoques, virus de lhpatite A ou B) permettent dvaluer le fonctionnement global du systme immunitaire. Parfois, le dfaut de rponse vaccinal semble concerner plus
spciquement les antignes polysaccharidiques comme
dans les dcits humoraux ou le syndrome de WiskottAldrich. Ce dfaut de rponse peut alors studier en analysant la rponse vaccinale antipneumococcique et antiHaemophilus.
Le dosage pondral des immunoglobulines permet de

Une chographie abdominale permet de rechercher des
adnopathies et dvaluer la rate et le foie.
Examens complmentaires de deuxime intention
Le bilan de deuxime intention permet de prciser les caractristiques dun dcit apparemment primitif.
Dcits humoraux
Lexamen cl est le dosage pondral des dirents isotypes dimmunoglobulines, mais il peut tre complt
par un dosage des sous-classes dIgG (aprs lge de
18 mois) pour dpister un dcit. Ce dosage est parfois dicile interprter en raison danomalies des
sous-classes (en particulier des IgG4) chez les sujets
asymptomatiques.
Le phnotypage lymphocytaire permet de savoir sil
existe des lymphocytes B circulants, absents dans les
agammaglobulinmies comme la malade de Bruton
mais prsents de faon souvent normale dans dautres
dcits humoraux comme dans le dcit de type commun variable. Ce phnotypage seectue en cytomtrie
de ux (immunouorescence) avec des marqueurs spciques de lymphocytes B (CD19, CD20).
Dans tout dcit immunitaire humoral, il faut rechercher des anomalies de limmunit cellulaire pouvant
voquer un dcit immunitaire combin ou une autre
forme (ataxie-tlangiectasie, Wiskott-Aldrich...).
Ltude tissulaire (ganglions, moelle osseuse, thymus,
tube digestif, peau) a un intrt dans les dcits humoraux car la plupart sassocient une hypoplasie lymphode des amygdales et des ganglions. Nanmoins, ces
dcits peuvent aussi se compliquer dune hyperplasie
lymphode (surtout digestive et pulmonaire) et plus
rarement dauthentiques lymphomes.
Dcits de limmunit cellulaire
Lexamen cl est la numration formule sanguine qui
permet assez souvent de dtecter une lymphopnie
dimportance variable. Ces valeurs doivent tre interprtes en fonction de lge car il existe une hyperlymphocytose physiologique du jeune enfant parfois lie
la circulation de lymphocytes maternels. Tous les dcits cellulaires ne sont pas marqus par une lymphopnie globale, notamment les dcits lis un dfaut
de prsentation de lantigne (dcit en HLA) et les
dcits dactivation des lymphocytes T.
Le phnotypage lymphocytaire est une tape fondamentale qui permet de dtecter une lymphopnie plus slective (T CD4 ou T CD8). titre dexemple, on observe
une lymphopnie CD4 dans le dcit dexpression de
molcules HLA de classe II, et une lymphopnie CD8
dans le dcit dexpression des molcules classe I et le
dcit en ZAP 70. Elle permet aussi deectuer une
analyse quantitative des cellules NK (CD3 , CD56+ ,
CD16+ ). Ce phnotypage peut tre fauss par la circulation de lymphocytes maternels parfois en quantit
importante chez les enfants atteints de dcits combins svres qui nont pas de capacit de rejet. Dans ces
cas, seul le phnotypage des antignes HLA des lymphocytes permet de direncier lorigine maternelle et
DIP dcit immunitaire primitif IFN interfron
ftale de ces cellules.

Limmunophnotypage des lymphocytes va permettre
aussi didentier directement une anomalie, en particulier quand il existe un dfaut dexpression des protines membranaires comme dans le dcit en HLA de
classe I, de classe II ou du rcepteur lantigne TCRCD3. Dans ce cas, lanalyse doit tre demande en fonction de lorientation clinique.
Les tests de lymphoprolifration permettent de complter lexploration fonctionnelle de limmunit cellulaire.
Il sagit de tests de transformation lymphoblastique
qui dmontrent lincapacit de prolifration lymphocytaire en prsence de mitognes et dantignes. Ces tests
seectuent en analysant lincorporation de thymidine
radioactive et ventuellement la scrtion dinterleukines dans le milieu de culture (IL-2, IFN ). Les mitognes les plus utiliss en labsence dimmunisations
pralables sont la phytohmagglutinine (PHA), la concanavaline A (Con A), le pokweed mitogen (PKW) et les
anticorps monoclonaux anti-CD3. Les antignes utiliss justient une immunisation pralable soit vaccinale
(anatoxine, ttanique, tuberculine, poliomylite), soit
par des antcdents dinfection (herps virus, varicelle
zona, Candida). Les tests utilisant des antignes vaccinaux ne sont interprtables que dans lanne qui suit la
vaccination, au-del un rappel vaccinal est ncessaire.
Au total, ces dirents tests de lymphoprolifrations
permettront une valuation globale de limmunit cellulaire sans permettre de diagnostic tiologique prcis.
Dans tout dcit immunitaire cellulaire, une valuation
de limmunit humorale par un dosage pondral des immunoglobulines et lanalyse des srologies vaccinales
est ncessaire.
Un caryotype est ncessaire chez lenfant pour liminer un dcit dorigine cytogntique (tableau ??) et
pour rechercher des lments en faveur dune ataxietlangiectasie et dun syndrome de DiGeorge.
Dans les dcits lis une anomalie enzymatique (en
ADA ou en PNP), le diagnostic peut tre fait par le dosage enzymatique.
Dans toutes les situations o cela est possible, cest-dire quand lanomalie gnomique est connue, le diagnostic prnatal et lidentication des porteurs peuvent
tre envisags.
Dcits de la phagocytose
Dans les neutropnies congnitales, lexamen cl est
lhmogramme qui, par dnition, doit tre rpt rgulirement pour dtecter une neutropnie cyclique
(cycle de 21 28 jours).
Les fonctions des polynuclaires peuvent tre values
de direntes faons :
le chimiotactisme des polynuclaires est tudi in
vitro en prsence de substances chimio-attractantes
comme le FMLP (formyl-methionyl-leucylphenyl
alanine) ;
la capacit de production de radicaux libres (ions superoxides) peut tre rvle de plusieurs manires :
test de rduction du nitro bleu ttrazolium (NBT),
56-26

chimiluminescence et mesure directe des anions
superoxides, ou plus rcemment tude du mtabolisme oxydatif. Cette dernire tude peut se faire
par une cytomtrie de ux qui analyse la conversion dun compos non uorescent (le diactate
de dichlorouorescine) en composs uorescents
(dichlorouorocine) au cours de loxydation. Ces
dirents tests permettent donc de distinguer des
anomalies fonctionnelles des polynuclaires qui
touchent le chimiotactisme (LAD) ou leur capacit
oxidative (granulomatose septique chronique).
Le LAD est souvent associ une hyperleucocytose
importante qui est un lment diagnostique cl. Ce
diagnostic est conrm par la mise en vidence du dfaut dexpression des intgrines leucocytaires (CD11A,
CD11B, CD11C, CD18). Cette anomalie peut sanalyser
par un immunomarquage spcique.
Dans la granulomatose septique chronique, les immunomarquages utilisant des anticorps monoclonaux spciques ou des techniques de Western-Blot permettent
didentier le dcit en protines du complexe NADPH
oxydase.
Quand lanomalie gnomique est connue, cette dtection
est possible par des techniques de biologie molculaire spcialises.
Dcits en complment Lidentication prcise dune
anomalie repose sur ltude des voies du complment par le
dosage spcique de chaque fraction. Dans ldme angioneurotique hrditaire, qui est voqu quand on observe
une baisse du taux de C4 chez un sujet ayant des dmes
de Quincke rptition, la conrmation de ce dcit se fait
par le dosage de linhibiteur du C1 par des tests fonctionnels et une tude familiale.
Traitements des dcits immunitaires

primitifs
Ces traitements reposent sur deux objectifs :
la correction et la substitution du dcit immunitaire
quand cela est possible ;
la prvention et le traitement des complications en particulier infectieuses.
Dcits immunitaires humoraux
Le traitement substitutif est la perfusion dimmunoglobulines intraveineuses dans les agammaglobulinmies, les
hypogammaglobulinmies de type commun variable et les
dcits slectifs compliqus dinfections rptes. Ces perfusions seectuent toutes les 3 4 semaines avec une dose
qui permet de maintenir un taux rsiduel dIgG suprieur
8 g/l. Chez les sujets dpourvus dIgA, le risque majeur
est lapparition danticorps anti-IgA responsables de vritables ractions anaphylactiques survenant pendant la perfusion dimmunoglobulines, mais aussi lors de ladministration dautres produits drivs du sang contenant des IgA
(plasma, globules rouges). En pratique, le bilan initial et
la surveillance des dcits humoraux justie le dpistage
DIP dcit immunitaire primitif EBV Epstein-Barr virus
des sujets avec un dcit complet en IgA et la recherche

rgulire danticorps anti-IgA. Chez ces sujets, seuls les
produits totalement dpourvus dIgA sont autoriss.
Avec les nouvelles prparations des IgIV et lutilisation
croissante de la voie sous-cutane, les autres manifestations sont rares et mineures : tachycardie, cphales, lombalgies, douleurs thoraciques, anomalies transitoires de la
fonction rnale.
Dans les dcits immunitaires de type communs variables,
il y a quelques tentatives dimmunomodulation utilisant
des cytokines comme IL-2 et IL-10 couples au polythylenglycol.
Dcits immunitaires cellulaires
Le traitement cl est une reconstitution immunologique
par une gree de cellules hmatopotiques allogniques.
Ce traitement a t utilis avec succs dans de nombreux
DIP (syndrome de Wiskott-Aldrich, dcit en HLA de
classe II). La survie globale est de 40 60 % 5 ans malgr
la frquence des lymphoprolifrations lies lEBV. Lun
des problmes majeurs est labsence de greons HLA identiques dans plus de deux tiers des cas. Dans cette situation,
il est possible dutiliser des greons mdullaires HLA semicompatibles dplts en lymphocytes T. Dans ces cas la
gree peut tre ralise in utero ( 16-18 semaines de gestation) car limmaturit du systme immunitaire du ftus
permet une reconstitution mdullaire sans traitement immunosuppresseur complmentaire. Quoi quil en soit, cette
approche permet gnralement de corriger le dcit lymphocytaire T, mais plus de la moiti des malades garde un
dcit lymphocytaire B, justiant un traitement substitutif
par IgIV.
Un registre europen incluant 37 centres dans 18 pays a
collig 1 080 transplantations chez 919 patients atteints
de dcit combin svre ou dautres dcits immunitaires
primitifs. La survie 3 ans chez les enfants atteints de
dcits immunitaires combins svres est de 77 % en cas
de gree HLA identique et de 54 % en cas de gree HLA non
identique. Un des facteurs les plus importants permettant
dexpliquer lamlioration de la survie est une meilleure
prvention de la raction du greon contre lhte dans les
grees HLA non identiques .
Dans le syndrome de DiGeorge, des grees de thymus prnatal et post-natal permettent de corriger, parfois de faon
durable, la thymopose. Douze enfants atteints de syndrome de DiGeorge complet ont t traits par la transplantation de cellules thymiques ftales allogniques. Parmi
ces 12 enfants, 7 sont en vie 15 mois 8 ans aprs la transplantation. Les autres sont dcds suite des problmes
congnitaux. Globalement, la gree est bien tolre, mme
si, au cours des trois premiers mois, direntes manifestations ont t observes : adnopathies, lsions cutanes et
pathologie inammatoire pulmonaire .
La thrapie cellulaire de remplacement enzymatique a eu
lune de ses premires applications dans la dcit en ADA
(dcits immunitaires combins svres). Le gne ADA
peut tre transfect dans les lymphocytes par des vecteurs
rtroviraux, mais le problme majeur reste la stabilit des
Rfrences 56-27
cellules transfec
f tes. Lquipe dA
lain Fischer (Paris, Hpital Necker) mne depuis de nombreuses annes des essais thrapeutiques an dvaluer lintrt de la thrapie gnique dans les dcits immunitaires combins svres. Cet
essai av
a ait t suspendu en 2002 la suite des observations
de lymphoprolifrations T clonales qui sexpliquent par une
modication du gnome du patient. Le vecteur rtroviral
a insr le transgne dans lintron dun gne du chromo1 Sibilia J, Goetz J. Dcits immunitaires primitifs : manifestations cliniques, anomalies immunologiques et gnomiques. In : Khan MF,
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rgulation de lhmatopose. Cependant, LMO-2 est aussi
un oncogne exprim de fa
f on aberrante dans les leucmies lymphoblastiques aigus de lenfan
f t. la suite de la
notication dun deuxime cas, il a t dcid de suspendre
momentanment tous les essais de thrapie gnique fon
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Toute rfrence ce chapitre devra porter la mention : Sparsa A, Sibilia J, Bessis D. Dcits immunitaires primitifs. In : Bessis D, Francs C, Guillot B, Guilhou JJ, ds, Dermatologie et Mdecine, vol. 3 :
Manifestations dermatologiques des maladies du systme hmatopotique et oncologie dermatologique. Springer-Verlag France, 2007 : 56.1-56.30.
57
Maladie du greon contre lhte
Anne-Marie Mohty, Marie-Aleth Richard

Dnitions. Mcanismes 57-1
Maladie aigu du greon contre lhte 57-1
Physiopathologie 57-1
Facteurs de risque 57-1
Aspects histologiques 57-3
Diagnostic direntiel 57-3
volution et pronostic 57-3
Maladie chronique du greon contre lhte 57-3
Dnitions. Mcanismes
Le terme de maladie du greon contre lhte (ou GVHD
pour graft-versus-host disease) regroupe un ensemble de
manifestations systmiques inammatoires et dysimmunitaires propres qui peuvent survenir des temps variables
dans les suites dune gree allognique.
La GHVD reprsente la principale complication aprs gree
allognique de cellules souches hmatopotiques. Plus rarement, elle peut tre observe aprs transplantation cardiaque, hpatique ou transfusion de culots globulaires non
irradis ou non dleucocyts chez des sujets immunodprims. Elle constitue un modle unique dtude de nombreuses pathologies auto-immunes et des relations entre le
systme immunitaire et le contrle leucmique. Au cours de
cette raction, les cellules immunitaires du greon, notamment les lymphocytes T, dclenchent une rponse immune
dirige contre les cellules normales (GVHD), mais galement contre les cellules tumorales du receveur. Dans ce dernier cas, la reconnaissance et lradication des cellules tumorales constitue leet graft-versus-leukemia (eet GVL) ou
raction du greon contre la tumeur, responsable au long
cours du pouvoir curatif de lallogree de cellules souches
hmatopotiques. Leet GVL et la GVHD peuvent tre
des phnomnes distincts et indpendants, des quipes
ayant rapport de bonnes rponses thrapeutiques sans
phnomne de GVHD .
La peau est la cible tissulaire principale de la GVHD , les
autres organes atteints tant le foie (canalicules biliaires)
et le tube digestif. On direntie gnralement deux tableaux cliniques : la GVHD aigu qui survient dans les trois
premiers mois qui suivent la gree et la GVHD chronique
GVHD graft-versus-host disease GVL graft-versus-leukemia
Traitement 57-8
Conclusion 57-8
Rfrences 57-8
qui regroupe lensemble des manifestations dveloppes

aprs le troisime mois post-gree.
Maladie aigu du greon contre lhte

Elle se caractrise par une atteinte inammatoire exclusivement localise aux pithliums et sa dure volutive est
brve.
Physiopathologie
Les expriences de dpltion en lymphocytes T du greffon ont permis de mettre en vidence le rle de limmunit cellulaire et des eecteurs immuns du donneur dans
linduction de ce phnomne - aprs reconnaissance et
interaction avec des antignes spciques de lhte. Des
cellules T auxiliaires ou cytotoxiques du donneur et spciques dantignes du receveur sont ainsi dtectes dans le
sang circulant des patients atteints de GVHD ,. Ce sont
cependant les cellules prsentatrices de lantigne issues
du receveur, et non du donneur, qui prsentent les dterminants antigniques aux eecteurs issus du donneur . La
cible antignique des eecteurs cellulaires correspond
des peptides impliqus dans la reconnaissance tissulaire :
des peptides HLA du complexe majeur dhistocompatibilit
lorsquil existe une disparit dans ce systme, mais aussi
dautres peptides situs sur des locus dits mineurs , dont
certains sont ports par les chromosomes sexuels.
Facteurs de risque
Le principal facteur de risque identi intervenant dans
la frquence et la gravit de la GVHD aigu est la prsence
dune disparit HLA entre donneur et receveur. Les autres
Coll. D. Bessis
57-2
facteurs de risque identis par les analyses multivaries

sont : lge lev du receveur, une dirence de sexe entre
le donneur et le receveur avec un risque plus important
de GVHD aigu pour une femme donneuse (en particulier
multipare ou transfuse) et un receveur mle, un conditionnement prgree par irradiation corporelle totale forte
dose, ou encore un dosage insusant dimmunosuppresseur. Une tude rcente rtrospective rapporte galement
une incidence accrue de GVHD aigu chez les patients prsentant une leucmie mylode chronique .
Lincidence de la GVHD aigu peut varier entre 6 et 90 %
selon les tudes, la frquence moyenne de survenue tant
de lordre de 35 % des patients transplants .
Latteinte cutane est quasi constante en cas de GVHD aigu. Elle survient gnralement lors de la reconstitution
hmatopotique la sortie daplasie soit en moyenne
entre le 7 e et le 21 e jour post-allogree . Nanmoins,
des formes plus prcoces sont dcrites, ralisant des tableaux dits suraigus. Elles se traduisent par un exanthme
maculo-papuleux douloureux, souvent prifolliculaire au
dbut et voluant vers un tableau morbiliforme. Les lsions sont caractristiques par leurs localisations : le visage (atteinte rtro-auriculaire ou des joues ), les rgions palmo-plantaires (g. 57.1). Les autres lsions prdominent aux ancs, la racine des membres, mais la totalit du revtement cutan peut tre concerne par le
rash qui est typiquement prurigineux et associ des phnomnes de brlures au niveau des paumes, des plantes
et des doigts (g. 57.2). Les conjonctives, les lvres, les organes gnitaux externes sont galement le sige dune r GVHD graft-versus-host disease
Coll. D. Bessis
Fig. 57.1 Exanthme du visage et du cou au cours dune maladie aigu

du greon contre lhte
Fig. 57.2 Exanthme dius du dos au cours dune maladie aigu du

greon contre lhte
action inammatoire intense et des rosions buccales sont
frquentes. Des bulles par ncrose pidermique peuvent
apparatre, voluant parfois (5 %) vers un tableau drythrodermie avec dcollement cutan dius . Lvolution
est variable : lruption est souvent uctuante, mais typiquement, dans les formes les plus svres, succdent
au rash une desquamation intense et des lsions hyperpigmentes. Les lsions peuvent disparatre ou progresser dun seul tenant en une forme chronique (formes subaigus).
Latteinte hpatique se traduit par un ictre avec peu ou pas
dhpatomgalie et, sur le plan biologique, par une hpatite cytolytique puis cholestasique mais sans syndrome ni
clinique ni biologique dinsusance hpatocellulaire.
Latteinte du tube digestif se caractrise par des douleurs
abdominales et de la diarrhe parfois cholriforme et/ou
hmorragique ou avec malabsorption, des vomissements,
un syndrome douloureux recto-sigmodien, voire une ascite ou un ilus dans les formes les plus svres.
Latteinte de ltat gnral est habituelle dans les formes svres, parfois lie une recrudescence des infections dans
cette priode.
La svrit de la GVHD aigu a t tablie selon le degr datteinte des principaux organes cibles et a permis dtablir

Tableau 57.1
Stades et grades cliniques de la GVHD aigu
Stades cliniques
Intestin
Peau
ruption maculo-papuleuse
+
++
+++
++++
Adulte
Enfant
< 25 % de la surface
Diarrhe > 500 ml/j ou nauses,
Diarrhe > 7-14 ml/kg
corporelle (S.C.)
anorexie ou vomissements *
25-50 % S.C.
Diarrhe > 1 000 ml/j
14-21
> 50 % S.C.
Diarrhe > 1 500 ml/j
21-28
Diarrhe > 1 500 ml/j et
rythrodermie gnralise
> 28
douleurs abdominales ilus
Bulles, desquamation
* Conrmation histolologique pour GVHD du tube digestif haut
Grades cliniques
Peau
Foie
Tube digestif
I
12+
0
0
II
13+
1
1
III
23+
23+
23+
Foie : bilirubine
m/l
mg/dl
34-50
2-3,5
51-102
103-255
3,5-7,9
8-15
> 255
> 15
IV
24+
24+
24+
un systme de gravit
a
et de classication (stade et grade
cliniques) (tableau 57.1).
Diagnostic direntiel
Labsence de spcicit des signes tant sur le plan clinique
que sur le plan histologique rend parfo
f is dicile le diagnostic. En ee
t, chez ces patients fo
f rtement immunodprims et polymdicaments, des ruptions virales (herps
virus de type 6 par exemple) ou des toxidermies peuvent
raliser un tableau similaire celui de la GVHD aigu ,.
Lexistence dune atteinte extracutane hpatique et/ou digestive peut tre un lment diagnostique important, mais
elle nest pas constante, en particulier dans les fo
f rmes peu
svres.
volution et pronostic
Les surinfec
f tions sont frquentes, en raison dun dcit
immunitaire svre multifac
f toriel : modications immunologiques induites par la GVHD, immunosuppression iatrogne. Ces infec
f tions sont diverses : septicmies staphylo GVHD graft-versus-host disease
piderme
Corps de ncrose
Lymphocytes
lymphocytes
Kratinocyte
kratinocyte
ncrotique
Derme
Aspects histologiques
La biopsie cutane, quand elle est ralise, manque de spcicit, car, aux stades prcoces, les lsions peuvent tre
confondues
f
avec des lsions toxiques (conscutives au processus de conditionnement ou par toxidermie) ou infec
f tieuses. Les principales lsions histologiques sont constitues de foyers de ncroses kratinocytaires, avec vacuolisation des cellules basales pidermiques pouvant aboutir
un clivage dermopidermique et un inltrat lymphocytaire dermique superciel . Une image dite de satellite
cell necros
r is correspondant la juxtaposition dun lymphocyte et dun kratinocyte ncrotique et qui illustre linteraction dun lymphocyte du donneur avec une cellule du receveur est classique (g. 57.3). Linltrat cellulaire dermique
est maj
a oritairement lymphocytaire T, av
a ec des proportions
variables de lymphocytes CD4+ et CD8+ . Limmunouorescence directe dtecte parfo
f is des dpts granuleux de
C3 et/ou dIgM le long des vaisseaux.
Fig. 57.3 Image dite de satellite cell necrosis au cours dune maladie
aigu du greon contre lhte : juxtaposition de lymphocytes et de
kratinocytes ncrotiques
coques ou bacilles Gram ngatif, infec
f tions fong
f
iques
(candidose, aspergillose...) et virales (en particulier cytomgalovirus). Les atteintes digestives saccompagnent de
troubles lectrolytiques et nutritionnels pouvant aggrav
a er
le pronostic des patients. De plus, lemploi de certains immunosupppresseurs utiliss pour le traitement de la GVHD
aigu, principalement le srum antilymphocytaire, fa
favorise
la survenue de syndrome lymphoprolifratif induits par le
virus Epstein-Barr.
Le pronostic dpend du grade clinique ; le taux de mortalit
dpasse les 90 % dans les grades IV au cours desquels le
risque infec
f tieux est maj
a eur, mais nexcde pas les 10 %
pour les grades I.
Maladie chronique du greon contre lhte

Physiopathologie
Contrairement la fo
f rme aigu, la GVHD chronique est essentiellement une pathologie dysimmunitaire de type auto-
Coll. D. Bessis
57-4
immun ou plutt allo-immun caractrise par une production dauto-anticorps, en rapport avec une reconnaissance
par les cellules immunocomptentes du greon de certains
antignes du receveur . Ainsi, les lymphocytes CD4+ du
greon sont activs par les cellules prsentatrices de lantigne du receveur exprimant certains antignes quils reconnaissent comme trangers . L orage cytokinique qui
en rsulte stimule les lymphocytes B du receveur, qui prolifrent et scrtent des auto-anticorps. la dirence de la
GVHD aigu, la forme chronique est donc caractrise par
un prol de scrtion cytokinique qui serait de type Th2
avec une augmentation de la production de lIL-2 et de
lIL-10 . Les cibles antigniques reconnues ne sont pas
clairement identies. Il existe une frquence leve danticorps dirigs contre les cellules du donneur (anticorps antiplaquettes et antilymphocytes), ou contre des antignes
communs au donneur et au receveur (anticorps antithyrodiens, antinuclaires)... -.
Au niveau cutan, la cible cellulaire est le kratinocyte,
mais certains auteurs ont galement voqu la possibilit
dune atteinte des mlanocytes, en raison de lexistence
de formes leucodermiques de GVHD -. Cette hypothse
est en outre conforte par la diminution signicative du
nombre de nvus chez les patients atteints de GVHD chronique par rapport des sujets tmoins apparis pour le
GVHD graft-versus-host disease IL interleukine
Coll. D. Bessis
Fig. 57.4 Macules et papules rythmato-squameuses coalescentes des

paumes et des plantes de type lichnode au cours dune maladie chronique
Fig. 57.5 rythrodermie et hyperpigmentation htrogne au cours

dune maladie chronique du greon contre lhte
phototype, lge et le sexe . Le rle pathologique des autoanticorps produits est attest par la prsence de dpts dermopidermique dimmunoglobuline sur des prlvements
cutans de patients atteints de GVHD chronique . Dans
une tude, la frquence de positivit de limmunouorescence directe cutane atteint 86 % . De mme, Saurat et al.
ont mis en vidence la prsence danticorps antimembrane
basale au cours de 2 cas de GVHD .
Facteurs de risque
Les lments associs un risque de GVHD chronique sont
en premier lieux un antcdent de GVHD aigu avec une
augmentation de frquence selon le grade de GVHD aigu.
Coll. D. Bessis
Fig. 57.6 Placard sclrodermiforme bruntre et mal limit de

labdomen, stendant partiellement sur le anc au cours dune maladie
chronique du greon contre lhte
Ceux mis en vidence dans les formes de novo par les analyses multivaries sont lge avanc du receveur, une femme
donneuse (notamment transfuse ou multipare) et labsence de dpltion T du greon. Cette dernire technique
consistait appauvrir le greon en lymphocytes T par lutilisation danticorps murins ou humains reconnaissants des
dterminants antigniques exprims uniquement ou principalement par les lymphocytes T an de diminuer le risque
de survenue de GVHD. Quand ces trois facteurs sont prsents, le risque de dvelopper une GVHD chronique est de
55 % 3 ans .
Le dlai moyen de survenue de la GVHD chronique est de
4 mois . Elle peut tre prcde dune GVHD aigu ou
peut apparatre de novo. La frquence de la GHVD chronique est estime entre 18 et 50 % des patients survivant
long terme aprs allogree de cellules souches . Une atteinte cutane est prsente dans 100 % des cas , soit de
survenue spontane, soit prcipite par divers vnements
intercurrents (infections, radiothrapie, traumatismes...).
Dautres organes peuvent tre concerns.
Latteinte cutane se prsente sous deux formes principales,
lichnode et sclrodermiforme, qui peuvent coexister ou
se succder chez un mme patient.
Les lsions lichnodes sont les plus frquentes ; elles
touchent 25 40 % des patients allogres survivant
long terme avec ou sans GVHD chronique . Il sagit de pa GVHD graft-versus-host disease
pules ou de plaques rythmato-violaces, surface discrtement squameuse qui voluent vers une hyperpigmentation rsiduelle et dont les localisations prfrentielles sont
la rgion priorbitaire, les paumes et les plantes (g. 57.4), les
oreilles . Des atteintes diuses quasi rythrodermiques
(g. 57.5) sont possibles, ainsi que des formes bulleuses -.
Les lsions sclrodermiformes sont plus rares, et ne sobservent de faon exclusive que chez 4 % des patients allogres survivant long terme . Elles sont classiquement plus tardives que les lsions lichnodes auxquelles
elles peuvent succder ,,, ou avec lesquelles elles
peuvent coexister. Il sagit de plaques sclreuses, indures,
contours mal limits (g. 57.6), de sige variable, parfois
trs tendues, certaines pouvant prendre un aspect de
white spot disease (g. 57.7).
Les lsions peuvent adhrer aux plans profonds, aboutissant ainsi des ulcrations mcaniques diciles cicatriser. Les membres infrieurs sont frquemment atteints par
cette sclrose (g. 57.8) qui peut parfois conduire un engainement breux des terminaisons nerveuses sous-jacentes,
Coll. D. Bessis
Coll. D. Bessis
Fig. 57.7 Lsions sclrodermiformes porcelaines en gouttes (white spot

disease), groupes en plaques mal limites du dos au cours dune maladie
Fig. 57.8 Sclrose dmateuse des jambes et des chevilles de type

fasciite de Shulman au cours dune maladie chronique du greon contre
lhte
Fig. 57.9 Hyperpigmentation en confettis et rticule au cours dune

maladie chronique du greon contre lhte
Coll. D. Bessis
responsable dune neuropathie priphrique axonale trs

invalidante , ou des atteintes tendineuses et articulaires
avec un fort retentissement fonctionnel. La fasciite constitue une forme rare mais grave de GVHD ; sa smiologie
est proche de la fasciite de Schulman et elle volue vers linduration et la rtraction. Les localisations prfrentielles
sont les ancs et la partie proximale des membres. Des
manifestations extracutanes, similaires celles prsentes
au cours des vritables sclrodermies peuvent sobserver :
syndrome de Raynaud, dysphagie .
Les troubles pigmentaires viennent complter ce tableau.
Lhyperpigmentation est frquente ,, souvent en confettis ou rticule (g. 57.9), sigeant en regard des plaques de
brose , parfois associe des zones leucodermiques ou
des aspects pokilodermiques et tlangiectasiques. Des
Fig. 57.10 Pigmentation priorbitaire au cours dune maladie chronique

GVHD graft-versus-host disease
pigmentations localises priorbitaires sont galement rapportes (g. 57.10). Des formes leucodermiques sont plus
rares : leucodermie totale , vitiligo-like, lsion de type hypomlanose en gouttes .
Lextension des lsions est trs variable selon les patients :
formes diuses ou gnralises, localises un hmicorps
ou de rpartition blaskode ,, survenue de lsions sur
cicatrice de zona - ou sur zones de radiothrapie .
Les atteintes muqueuses (buccale, gnitale, oculaire) compltent le tableau et sont quasi constantes. Des lsions
endobuccales sont ainsi observes chez 80 90 % des patients ,, associant rseau lichnien, rythme, atrophie,
dpapillation du dos de la langue, rosions et ulcrations
parfois trs invalidantes. Les localisations habituelles sont
les joues (g. 57.11), le palais dur et les lvres (g. 57.12). La
svrit des lsions rosives et le degr histologique dinltration lymphocytaire des glandes salivaires accessoires
qui voquent les lsions du syndrome de Gougerot-Sjgren
sont corrls la svrit de la GVHD chronique . Les patients dveloppent parfois un syndrome sec buccal responsable de surinfections candidosiques trs handicapantes.
Les atteintes gnitales peuvent entraner un phimosis chez
lhomme et un phnomne de diaphragme vaginal chez la
femme , du fait des brides et des remaniements inammatoires.
Latteinte des phanres est frquente. Des lsions unguales sont prsentes dans 30 40 % des cas , sous di-
Coll. D. Bessis
Coll. D. Bessis
57-6
Fig. 57.11 Lsions muqueuses endojuguales associant un rythme,

des rosions et un rseau lichnien leucokratosique au cours dune
maladie chronique du greon contre lhte
Coll. D. Bessis
Coll. D. Bessis
verses formes (g. 57.13) : ptrygion, onychoatrophie ,,

dystrophie, trachyonychie, onycholyse, rythme priungual , qui peuvent parfois constituer lunique manifestation de la GVHD . Une alopcie partielle ou totale de
type cicatricielle, qui peut stendre aux rgions pubiennes
ou axillaires, est frquente dans le contexte de GVHD sclrodermiforme, les troubles de la pigmentation associs sexprimant sous la forme de canitie prcoce (g. 57.14).
Latteinte hpatique : elle est frquente sur le plan biologique : les anomalies tant biologiques (cholestase et ou cytolyse) quhistologiques sont trs proches de celles observes
au cours de la cirrhose biliaire primitive.
Latteinte des autres organes est variable dans sa frquence
et sa svrit : atteinte digestive avec malabsorption beaucoup plus rare que dans la GVHD aigu, atteintes respiratoires ( type de bronchiolite oblitrante), polymyosite.
On notera, la dirence des nombreuses maladies autoimmunes et en particulier de la sclrodermie, la raret de
Fig. 57.13 Atteinte unguale lichnienne au cours dune maladie

chronique du greon contre lhte : bauche de ptrygion, onychoatrophie,
dystrophie feuillete et stries longitudinales de la tablette
GVHD graft-versus-host disease
Coll. D. Bessis
Fig. 57.12 Atteinte linguale rythmateuse et leucokratosique

rticule au cours dune maladie chronique du greon contre lhte
Fig. 57.14 Alopcie partielle et canitie au cours dune maladie

latteinte rnale et des muscles lisses en particulier sophagiens.
Aspects histologiques
Lhistologie nest pas indispensable au diagnostic en raison
de son absence de spcicit. Les anomalies visualises
au cours de la GVHD chronique sont en eet trs proches
de celles observes au cours des aections cutanes primitives dont elle mime la smiologie, savoir lichen plan et
sclrodermie ,. En cas de lsion lichnode, limage dite
de satellite cell necrosis cite prcdemment est parfois
prsente.
On ne dispose pas de donnes ables et portant sur de
grandes sries prcisant le devenir du tableau de GVHD au
cours du temps. Schmatiquement, les lsions, au moins cutanes, nont aucune tendance la rgression et imposent
un traitement immunosuppresseur prolong.
Le taux de mortalit li la GVHD chronique est estim
entre 20 et 40 % . Il est essentiellement li aux complications infectieuses favorises par un dcit immunitaire
chronique. Ce dernier est li la GVHD chronique ellemme, notamment la lymphopnie CD4 et lhypogammaglobulinmie accompagnant les formes svres, et au traitement immunosuppresseur au long cours. De plus, les
rosions cutanes et muqueuses reprsentant une porte
dentre infectieuse majeure.
Plusieurs cas de carcinomes pidermodes, favoriss par
57-8 Maladie du greon contre lhte

les traitements immunosuppresseurs et la photothrapie,
et dvelopps sur des lsions de GVHD cutane ou muqueuse -, ont t rapports, venant aussi alourdir le pronostic de la GVHD. Les carcinomes pidermodes de la cavit buccale sont principalement localiss sur la langue ;
les tumeurs cutanes surviennent sur des ulcrations chroniques.
Enn, le retentissement sur la qualit de vie est trs important du fa
f it des direntes atteintes cutanes et muqueuses dcrites prcdemment et de leurs rpercussions
esthtiques et fonctionnelles.
Traitement
Le traitement prventif de la GVHD aigu repose sur les
immunosuppresseurs par voie gnrale qui permettent de
rduire lincidence des GVHD aigus. Lirradiation des produits sanguins est systmatique.
Le traitement curatif est indiqu dans les GVHD aigus de
grade suprieur au grade I. Les produits les plus frquemment utiliss sont les corticodes intrav
a eineux, et la ciclosporine A, parfo
f is le tacrolimus, le mycophnolate moftil,
les anticorps anti-TNF-alpha, les anticorps anti-CD20, les
anticorps antircepteur lIL-2 ou le mthotrexate... .
Le traitement symptomatique est primordial. Les mesures
associes de ranimation, de nutrition, de dcontamination digestive et de prophylaxie antivirale sont essentielles
ce stade de la maladie du fa
f it du risque maj
a eur dinfec
f tions
opportunistes qui grvent le pronostic (cytomgalovirus).
Lutilisation des topiques cutans (mollients, corticodes
locaux) se limite aux fo
f rmes cutanes isoles et peu tendues ou en association aux traitements dcrits prcdemment -.
Maladie chronique du greon contre lhte
Le traitement de rfrence repose sur une association dimmunosuppresseurs de type corticodes-ciclosporine.
Dans les fo
f rmes cortico-rsistantes et tendues, la photothrapie (puvathrapie ou photothrapie UVB TL01 dit
spectre troit) peut tre ecace, tous les grades de la maladie -, bien que les formes lichnodes prdominantes
(y compris les atteintes rosives muqueuses) rpondraient
mieux au traitement que les formes sclrodermiformes .
Plus rcemment, la photothrapie par UVA
V 1 a t propose principalement pour les fo
f rmes sclrodermifo
f rmes -.
Les ultravi
a olets agissent en inhibant les fonc
f tions des cellules de Langerhans et en augmentant lactivit de mtalloprotinases (collagnase, glatinase, stromlysine), par le
1 Ringden O, Labopin M, Gorin NC et al. Is

there a graft-versus-leukaemia eect in the absence of graft-versus-host disease in patients
undergoing bone marrow transplantation fo
f r
acute leukaemia ? Br J Haematol 2000 ; 111:
1130-1137.
2 Kolb HJ, Schattenberg A, Goldman JM et al.
biais dune photo-induction de la scrtion dIL-6 par les

broblastes -.
Le thalidomide serait galement ecace la fo
f is sur les atteintes cutanes rfractaires et sur les rosions muqueuses
rsistantes -. Il agit par le biais dune down-regu
r lation
de lexpression des molcules HLA de classe II, perturbant
ainsi une tape prcoce du processus de reconnaissance
et dactivation des lymphocytes T du greon
. En outre, il
induit galement lexpansion de cellules dites T suppressives, pouvant inhiber le dveloppement deecteurs cytotoxiques -. Cependant, ses multiples ee
ts secondaires
(neuropathie priphrique, somnolence, constipation...)
limitent son utilisation.
Une amlioration signicative de ltat cutan dans une
petite srie de malades prsentant une GVHD sclrodermifo
f rme a galement t rapporte aprs un traitement
par rtinodes. Les rtinodes agiraient par un mcanisme
immunomodulateur en interfrant av
a ec la synthse de diverses cytokines.
La photophrse, ou photothrapie extracorporelle, serait
ecace la fois sur les lsions cutanes et viscrales de la
GVHD -. Le taux de rponses semble tre corrl la prsence dun clone lymphocytaire T circulant, il varie de 48
67 % selon les sries -. La photothrapie extracorporelle
agit en bloquant le renouvellement des lymphocytes. Le
mthoxypsoralne sintercale entre les bases dADN, aboutissant, aprs irradiation UVA
V , la fo
f rmation de dimres
de pyrimidine, bloquant ainsi la division cellulaire.
Divers traitements locaux ont t proposs comme traitements exclusifs des formes limites de GVHD. Les dermocorticodes sont utiliss en premire intention, mais aussi,
plus rcemment, les formes topiques des inhibiteurs de la
calcineurine dans les fo
f rmes lichnodes rsistantes aux dermocorticodes : tacrolimus, et pimcrolimus... La ciclosporine A en bain de bouche donnerait de bons rsultats dans
le traitement des rosions buccales cortico-rsistantes .
Conclusion
Les manifes
f tations cutanes de la maladie du greon
contre lhte sont prpondrantes et impliques dans le

pronostic la fo
f is fonc
f tionnel mais aussi vital des patients,
et elles sont directement responsables du dcs dans 12
20 % des cas . La modication rcente des protocoles de
conditionnement lallogree
(conditionnements dits non
myloablatif ou intensit rduite), visant rduire la morbidit de cette thrapeutique, pourrait lavenir modier
les aspects cliniques de la GVHD .
Graft-versus-leukemia eec
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Toute rfrence ce chapitre devra porter la mention : Mohty AM, Richard MA. Maladie du greon contre lhte. In : Bessis D, Francs C, Guillot B, Guilhou JJ, ds, Dermatologie et Mdecine, vol. 3 :
58
Carcinomes basocellulaires
Michel Dandurand
pidmiologie 58-1
Facteurs tiologiques 58-2
Soleil 58-2
Rayons X 58-2
Immunodpression 58-2
Arsenic 58-2
Tabac 58-2
Gntique 58-2
Formes cliniques et histologiques 58-3
Formes cliniques 58-3
Formes histologiques 58-4
Aspect particulier de la composante pithliale 58-5
Extension locale 58-6
Carcinomes basocellulaires mtastatiques 58-6
Autres formes cliniques 58-7
Nvomatose basocellulaire 58-7
Syndrome de Bazex-Dupr-Christol 58-8
Syndrome de Rombo 58-8
Carcinome basocellulaire avec grains de millium de la face,
cheveux et poils pars et drus 58-8
e carcinome basocellulaire cutan (CBC) est la tumeur

maligne la plus frquente chez lhomme. Il reprsente
un tiers des cancers dans les pays occidentaux. Cest une
tumeur pithliale dveloppe aux dpens du tissu pidermique, survenant le plus souvent de novo, localise uniquement la peau et de malignit locale. La plupart des CBC
sont guries ds le traitement initial, le plus souvent chirurgical, mais un traitement incomplet conduit la persistance de rsidus tumoraux qui peuvent entraner une croissance tumorale continue source de morbidit (squelles
esthtiques et fonctionnelles, cot) et exceptionnellement
de mortalit.
pidmiologie
Lincidence relle des CBC est dicile prciser. Ils sont
en eet rarement inclus dans les statistiques des registres
des cancers o ils sont parfois regroups avec lensemble
des carcinomes cutans non mlaniques. En France, le taux
dincidence standardise par rapport la population mon CBC carcinome basocellulaire cutan
Xeroderma pigmentosum 58-8

Syndrome de Muir et Torre 58-8
Hamartome basocellulaire linaire unilatral 58-8
Hamartome sbac de Jadassohn 58-9
Dermatobrome 58-9
Facteurs pronostiques 58-9
Diagnostic 58-9
Traitement 58-9
Chirurgie 58-9
Cryochirurgie 58-10
Curetage-lectrocoagulation 58-11
Radiothrapie 58-11
Autres traitements 58-11
Prise en charge thrapeutique 58-12
Formes primaires 58-12
Formes rcidives 58-12
Cas particuliers 58-12
Suivi des malades ayant un carcinome basocellulaire et
prvention 58-12
Rfrences 58-13
diale issue du registre des cancers du Haut-Rhin en 1999

est de 81,8/100 000 chez les hommes et de 67,6/100 000
chez les femmes. Ainsi, dans le Haut-Rhin, 1 homme sur 11
et 1 femme sur 15 risquent de dvelopper un CBC avant
75 ans. Une augmentation de lincidence annuelle du CBC
est gnralement admise au cours des dernires dcennies.
Lincidence des carcinomes cutans aux tats-Unis, au Canada, en Europe et en Australie aurait augment de 4 8 %
par an en moyenne durant les deux dernires dcennies.
Cette augmentation est essentiellement lie aux modications des habitudes de vie. Le CBC est rare avant 40 ans,
mais lincidence crot de manire linaire aprs lge de
40 ans. Le CBC est le plus frquent des cancers chez la
femme de plus de 85 ans et il est le deuxime cancer, chez
lhomme, aprs le cancer de la prostate.
Lincidence est fortement variable en fonction du lieu
gographique et maximum dans certaines zones trs ensoleilles des tats-Unis (200/100 000) ou dAustralie
(788/100 000). Dans une mme rgion gographique, lincidence est nettement suprieure pour les sujets de phototype clair ayant des phlides et ne bronzant pas ou peu .
58-2
Les CBC sont rares chez le Noir. Il ny a pas de prdominance de sexe.
La mortalit est peu tudie, mais elle est faible, 31 dcs
sur 7 830 CBC dans une srie suisse .
Facteurs tiologiques
Soleil
Les rayons ultraviolets jouent sans doute un rle important dans la survenue de CBC. Lincidence des CBC est corrle avec la latitude ; la migration des sujets peau claire,
dans les pays ensoleills comme lAustralie, a conrm ces
donnes en montrant une multiplication des CBC par 10.
Les CBC se localisent de faon prfrentielle dans les rgions de la tte et du cou et notamment de la face. Le
taux dincidence augmente avec lge et est trs bas dans
les populations de peau pigmente. Les tudes pidmiologiques tendent dmontrer le rle prpondrant des
expositions solaires intermittentes, courtes, rptes et
intenses (coups de soleil), observes au cours de lexposition de loisirs, notamment dans la petite enfance . La
PUVA thrapie augmente le risque de CBC mais de faon
beaucoup moins importante que pour les carcinomes pidermodes . Leet nfaste de la PUVA thrapie est potentialis par dautres facteurs co-carcinognes. Le rle de la
diminution de la couche dozone dans laugmentation de
lirradiation UVB au sol et la survenue de CBC nest pas
clairement tabli. Le rle nfaste des rayonnements ultraviolets non solaires (lampes bronzer, clairage uorescent,
lumire de photocopieuses, lampes souder) nest pas dmontr.
Rayons X
Les irradiations par rayons X, aprs radiothrapie ou examens radiologiques rpts, en particulier thoraciques et
chez lenfant, sont responsables de CBC qui surviennent
dans un dlai moyen de plus de 20 ans .
Immunodpression
Le rle de limmunodpresssion a t essentiellement tudi au cours des grees cardiaques ou rnales. Le risque de
CBC augmente alors : il est multipli par 16 par rapport la
population gnrale dans une cohorte de malades irlandais.
Lincidence augmente avec la dure de survie post-gree.
Les CBC se dveloppent prcocement dans les deux premires annes chez les sujets gs de 50 ans ou plus, et plus
tardivement chez les sujets plus jeunes avec un risque qui
peut, alors, tre trs important : multipli par 130 aprs
12 ans . Les facteurs de risque individuels et environnementaux sont les mmes que chez les sujets non transplants . Le risque de CBC nest toutefois pas aussi important
que celui de carcinome pidermode.
Le risque de survenue dun CBC serait augment au cours
du SIDA. Par rapport la population gnrale, les CBC surviennent chez des sujets plus jeunes, sont plus souvent
localiss au tronc, multiples et de type superciel ,. Des
formes multiples ou agressives, voire mtastatiques sont
cependant rapportes.
CBC carcinome basocellulaire cutan NBC nvomatose basocellulaire UV ultraviolets
Aections gntiques associes la survenue de CBC

Nvomatose basocellulaire (syndrome de Gorlin)
Syndrome de Bazex-Dupr-Christol
Syndrome de Rombo
Syndrome carcinomes basocellulaires, millium, cheveux et poils pars
et drus
Xeroderma pigmentosum
58.A
Arsenic
Lexposition larsenic est un facteur de risque de CBC reconnu depuis longtemps : dveloppement de CBC aprs intoxication thrapeutique, ou aprs contamination par leau
de boisson dans certaines rgions (Amrique latine, Inde,
Bengladesh, Taiwan) . Le rle dautres facteurs chimiques
carcinognes nest pas dmontr.
Tabac
Son rle nest pas tabli de mme que celui de lalimentation.
Gntique
Certaines maladies ou syndromes gntiques sont susceptibles de se compliquer de CBC multiples (encadr 58.A).
Les anomalies gntiques des CBC sont les suivantes.
Voie patched sonic hedgehog Cette voie de signalisation,
implique dans le contrle du dveloppement embryonnaire et de la prolifration cellulaire, apparat capitale dans
loncogense des CBC. Une mutation somatique du gne patched-1, gne immunosuppresseur de tumeur localis sur le
chromosome 9, a t mise en vidence au cours de la nvomatose basocellulaire (NBC), et des mutations somatiques
sont retrouves dans 30 40 % des cas de CBC sporadiques.
Ces mutations aboutissent une activation de la voie sonic hedgehog et une prolifration cellulaire par activation
de la voie nale Gli-1. Des mutations du gne patched ont
t mises en vidence au cours dautres tumeurs : mdulloblastomes, cancer du sein, mningiomes, et sur une ligne
cellulaire de cancer du clon.
Gne p53 Des mutations de p53 sont retrouves avec une
frquence variable de 0 60 % au cours des CBC. De mme,
des mutations du gne RAS sont trs inconstantes.
Rle des ultraviolets Les irradiations par ultraviolets
(UV) entranent des dgts spciques sur lADN avec la prsence de mutations spciques UV-induites (transition C
[cytosine] > T [thymre] des sites dipyridimiques, ou mutations en tandem CC > TT). Les mutations observes sur
les gnes patched ou p53 sont de type UV induits dans environ la moiti des cas, au cours des direntes aections :
CBC sporadiques, CBC dans le cadre de la NBC, ou CBC au
cours du xeroderma pigmentosum. Ces faits conrment le
rle essentiel des UV dans la tumorogense des CBC.
Gnes de susceptibilit La susceptibilit aux CBC semble
dtermine par une interaction complexe entre la dure et
lintensit des expositions UV et les caractres gntiques.
Des gnes de susceptibilit ont t identis pour le dveloppement de CBC (cytochrome P-450 CYP2D6, glutathione S-transferase GSTT1) et pour le nombre de CBC
Formes cliniques et histologiques

(rcepteur la vitamine D et tumour necrosis factor) dans
certaines formes cliniques avec CBC multiples de la tte et
du cou et CBC multiples du tronc .
Origine cellulaire Les cellules carcinomateuses driveraient de kratinocytes pluripotentiels incompltement
direncis et immatures, dorigine pidermique ou annexielle folliculaire. Une direnciation variable pilaire ou
glandulaire explique la diversit histologique des CBC. Le
CBC est trs probablement une tumeur unifocale.
Fig. 58.2 Carcinome basocellulaire nodulaire du menton constitu dune

succession de petits nodules lisses surmonts de tlangiectasies
Fig. 58.1 Carcinome basocellulaire dbutant : grains ross et

tlangiectasiques en surface
CBC carcinome basocellulaire cutan
Coll. D. Bessis
Une ulcration centrale conduisant un aspect ombiliqu

et des hmorragies rcidivantes est possible. Frquemment, le CBC se ramollit devenant dpressible du fait dune
dsintgration pseudo-kystique. La forme en plaque dextension, trs progressive sur des mois ou des annes,
centre squameux ou atrophocicatriciel et bordure perle
appele CBC plan cicatriciel , constitue une varit de
CBC nodulaire avec extension centrifuge (g. 58.3).
Carcinome basocellulaire superciel Il est localis essentiellement sur le tronc ou les membres. Cest une plaque
rouge plane, bien limite, extension trs lentement centrifuge. Elle est parfois recouverte de petites squames ou
de crotes. Les perles caractristiques ne sont, en rgle gnrale, pas visibles lil nu (g. 58.4). Le CBC superciel
peut tre multiple demble. Il prdomine en zone de peau
couverte.
Carcinome basocellulaire sclrodermiforme Il sagit
dune forme rare, localise prs des orices du visage. Cest
une plaque dure, brillante, mal limite et dprime, souvent dicile voir en labsence dulcration et qui ressemble une cicatrice blanche. Elle volue lentement de
faon centrifuge. Les limites de la tumeur sont trs diciles
prciser. Cette lsion peut rester longtemps mconnue
et nir par tre trs tendue et sulcrer.
Coll. D. Bessis
Formes cliniques ,
Les CBC peuvent prendre dirents aspects cliniques dont
trois principaux peuvent tre retenus. Ils prdominent au
visage, lexception de la forme supercielle qui est plus
frquente sur le tronc. Le nez est la localisation la plus frquente ; les autres localisations sont les joues, le front, les
rgions priorbitaires. Le CBC peut nanmoins siger sur
tout le tgument, il est rare sur la vulve ou le scrotum et
rarissime dans les zones dpourvues de follicules pilosbacs comme les paumes et les plantes. Il ne touche jamais
les muqueuses.
Formes de dbut Le CBC survient sur une peau apparemment saine, sans lsion prexistante, le plus souvent chez
des sujets peau claire en zones photo-exposes. Laspect
des lsions de petite taille est variable : grains saillants
consistance ferme rose ou gristre avec parfois des tlangiectasies, rosion en coup dongle supercielle (g. 58.1), lsion rythmateuse, squameuse ou kratosique parfois rode et discrtement hmorragique. Le diagnostic clinique
de ces lsions dbutantes est dicile et cest leur persistance pendant plusieurs mois qui conduit la biopsie
titre diagnostique.
Carcinome basocellulaire nodulaire Il se prsente comme
une papule ou un nodule lisse, translucide, gristre et tlangiectasique constituant la lsion lmentaire ou perle. La
lsion crot progressivement et atteint une taille variable
avec une priphrie faite dune succession de perles (g. 58.2).
Coll. D. Bessis
Formes cliniques et histologiques
Fig. 58.3 Carcinomes basocellulaires de type plan cicatriciel : plaque

carcinomateuse dextension progressive centre atrophique et cicatriciel
58-3
Coll. D. Bessis
58-4
Fig. 58.4 Carcinome basocellulaire superciel (pagtode) : plaque

rouge, plane, bien limite, borde dun n liser perl
Tumeur bro-pithliale de Pinkus Cette tumeur est
considre par certains comme une variante rare de CBC
habituellement localise sur le bas du dos. Elle se prsente
typiquement comme un nodule unique ou multiple, discrtement rythmateux, lisse, relativement ferme et parfois
pdicul (g. 58.5). Elle volue lentement vers un CBC plus
typique. Elle peut survenir plusieurs annes aprs une radiothrapie.
Les trois sous-types cliniques principaux : nodulaires, superciels et sclrodermiformes, peuvent se pigmenter
(CBC tatou) et/ou sulcrer (CBC ulcr). Lulcration peut
survenir demble avec un potentiel extensif et destructeur
avec envahissement des tissus sous-jacents (ulcus rodens,
ulcus terebrans) (g. 58.6 et 58.7).
Fig. 58.5 Tumeur bro-pithliale de Pinkus : nodule lombaire unique,

rythmateux et lisse
Coll. Dr C. Ribeyre, Rodez
Formes histologiques ,-
Les CBC ont des caractres cytologiques et architecturaux
assez typiques. La tumeur est dermique, constitue de cellules basalodes agences de faon variable, en traves, en
lobules ou en nodules, avec une disposition pallissadique
des noyaux en priphrie. Les cellules tumorales ont un

aspect uniforme avec un noyau dassez grande taille trs
basophile. Il nexiste habituellement pas datypie cellulaire.
La rtraction des cellules tumorales cre articiellement
une dlimitation nette entre la tumeur et le stroma sous
la forme dun croissant clair appel artfact de rtraction.
Sa prsence est plus ou moins marque selon le type histologique. Des formes ou sous-type histologiques multiples
ont t dcrites.
Carcinome basocellulaire nodulaire Il est dni par la
prsence, dans le derme, dun ou de plusieurs massifs ou
lobules larges et bien circonscrits, constitus de cellules
basalodes dont les noyaux sont agencs en palissade en
priphrie. Des artfacts de rtraction sont habituellement
prsents. La taille des nodules tumoraux doit tre value
(g. 58.8).
Carcinome basocellulaire superciel Il est dni par la
prsence dun nid tumoral appendu lpiderme et/ou aux
follicules pileux. Ce foyer tumoral est constitu de cellules
basalodes dont les noyaux sont agencs en palissade en
priphrie. Des artfacts de rtraction sont habituellement
prsents et sparent les cellules tumorales du stroma. Le
plus souvent, les foyers tumoraux paraissent multiples, spars par des intervalles de peau normale (g. 58.9). Le CBC
superciel est aussi appel CBC pagtode . Cette terminologie doit cependant tre abandonne.
Carcinome basocellulaire inltrant Il est recommand
de limiter ce terme aux CBC trabculaire ou micronodulaire.
Dans sa forme trabculaire, il est dni par la prsence
de foyers tumoraux de petite taille, mal limits, intradermiques ou parfois dermo-hypodermiques. Ces foyers, peu
cellulaires, ont une architecture varie, en lots irrguliers
ou en traves. Lagencement palissadique des noyaux priphriques est souvent discret ou absent. La prolifration
Fig. 58.6
Carcinome basocellulaire ulcr de laile du nez : ulcus rodens
Coll. D. Bessis
Fig. 58.7 Carcinome basocellulaire nasal potentiel extensif et

destructeur des tissus mous sous-jacents : ulcus terebrans
tumorale stend dans le derme av
a ec des limites oues selon un mode trs inltrant. Dans sa fo
f rme micronodulaire,
f yers tumoraux
il est caractris par une multitude de fo
de petite taille fo
f rmant des lobules bien limits. Aucune
limite chire valide na pu tre retenue pour dnir la
taille de ces fo
f yers, mais certains retiennent une taille infrieure 15 m. Lagencement palissadique des noyaux en
priphrie est parfois discret.
Carcinome basocellulaire sclrodermifo
f rme Les fo
f yers
tumoraux sont des cordons els, parfo
f is reprsents par
une seule assise cellulaire. Les cellules tumorales sont peu
direncies et lagencement palissadique priphrique est
absent. La tumeur inltre un stroma tumoral trs sclreux.

Les lments tumoraux occupent habituellement toute la
hauteur du derme, et stendent parfois lhypoderme.
Tumeur bropithliale de Pinkus Les cellules tumorales sont regroupes en cordons anastomoss appendus
lpiderme, ralisant un rseau. Le stroma est lche. La
tumeur est souvent assez supercielle, bien dlimite en
profondeur.
Des formes histologiques particulires sont galement individualises.
Carcinome basocellulaire mtatypique Il est dni comme
un CBC comportant une direnciation malpighienne carcinomateuse. Lexistence de cette lsion comme un sous-type
histologique de CBC ou comme une forme transitionnelle
avec le carcinome pidermode reste controverse.
Carcinome basocellulaire mixte ou composite Il est dni par lassociation dun CBC et dun carcinome pidermode, chaque composante tant clairement identiable.
Ces dirents sous-types histologiques peuvent sassocier.
Le sous-type de la composante de plus mauvais pronostic
doit alors tre retenu. Ils peuvent comporter des aspects
histologiques supplmentaires qui concernent la composante pithliale et/ou stromale.
Aspect particulier de la composante pithliale
Forme adnode Les cellules tumorales sont agences en
cordons anastomoss et ralisent parfo
f is des structures
glandulaires. Ces cellules ont parfo
f is un aspect scrtoire,
et la lumire peut tre partiellement occupe par une substance collode. Le stroma a un aspect mucode.
Forme kratinisante ou pilaire Certains fo
f yers tumoraux sont le sige damas de kratine, sans direnciation
malpighienne ou carcinomateuse.
Forme kystique Certains fo
f yers tumoraux sont kystiques
contenu mucineux.
$FMMVMFTCBTBMPEFT
Fig. 58.8 Carcinome basocellulaire nodulaire. Prsence dans le derme de massifs et de lobules tumoraux larges et bien circonscrits. Les cellules
basalodes ont un agencement palissadique priphrique
Coll. Dr D. Bessis et Dr V. Rigau, Montpellier
-PCVMFTUVNPSBVY
58-6 Carcinomes basocellulaires
QJEFSNF
3USBDUJPO
EVEFSNFFOQSJQISJF
%FSNF
*OmMUSBU
MZNQIPQMBTNPDZUBJSF
Coll. Dr D. Bessis et Dr V. Rigau, Montpellier
$FMMVMFTCBTBMPEFT
EJTQPTJUJPOQBMJTTBEJRVF
Fig. 58.9 Carcinome basocellulaire superciel. Les nids tumoraux sont appendus lpiderme et constitus de cellules basalodes dont les noyaux sont
agencs en palissade en priphrie
Forme pigmente ou tatoue La pigmentation est lie
laccumulation de mlanine dans les mlanocytes, les kratinocytes ou les macrophages dermiques.
Forme avec direnciation annexielle Tous
T
les CBC
peuvent av
a oir une direnciation fo
f lliculaire, sbace ou
sudorale.
V riantes cytologiques Occasionnellement, des variantes
Va
cytologiques sont responsables de dicults diagnostiques
sur des prlvements biopsiques de petite taille : cellules
tumorales atypiques, de grande taille ou multinucles,
cellules claires, fusiformes ou schwaniennes, granuleuses,
mucoscrtantes, ou aavec une direnciation myopithliale ou neuro-endocrine.
Aspect particulier du stroma Laspect particulier du
stroma peut aider au diagnostic du sous-type histologique
pour les CBC sclrodermifo
f rmes, mais il en est souvent
indpendant : stroma inammatoire, mucineux, amylode,
calci avec de la mtaplasie osseuse.
Les CBC ont une croissance et une extension continue dans
le temps. Ils sont lorigine, en labsence de traitement,
dune extension locale avec envahissement et destruction
des structures voisines osseuses ou viscrales. Ils peuvent
alors tre lorigine de dicults thrapeutiques avec possibilit des squelles fonc
f tionnelles et esthtiques, voire
de dcs. Les mtastases ganglionnaires ou viscrales sont
exceptionnelles.
Extension locale
Le CBC stend progressivement dans les tissus adj
d a-
cents : derme, fasc

f ia, prioste (minences malaires, tempes,
conduit auditif externe, moiti suprieure du nez et canthus interne) prichondre (cartilage du nez et de loreille),
gaines nerveuses. Lextension dermique est infraclinique et
se fait, de plus, de faon asymtrique. Elle est particulirement importante dans les fo
f rmes histologiques inltrantes
et sclrodermifo
f rmes. Une extension plus profonde
f
cartilagineuse, osseuse ou sous-jacente peut aboutir une chirurgie craniofac
f iale extensive, mutilante. Une progression
concentrique prinerveuse, rare, peut tre lorigine de neuropathie (dysesthsies, nvralgie du trijumeau, paralysie
f iale...) et dune progression par saut tendue (atteinte
fac
intracrnienne).
Certaines hypothses sont proposes pour le rle pronostique de certaines localisations. Les dicults chirurgicales,
lextension tumorale en profondeu
f
r dans les fo
f llicules pileux et la notion de plans de fus
f ion embryonnaires de
moindre rsistance, localises dans certaines zones pr- et
rtro-auriculaires, paranasales, ou au niveau du canthus
interne, ffaavoriseraient lextension tumorale, notamment
de fa
f on perpendiculaire. La richesse de ces zones en nerfs
f ,
la proximit du prichondre ou du prioste, ainsi que la
richesse en glandes sbaces et la nature conservatrice du
traitement pourraient expliquer, elles seules, la progression tumorale et les taux de rcidives.
Carcinomes basocellulaires mtastatiques
La survenue de mtastases au cours du CBC est exceptionnelle, voire discute : un peu moins de 300 cas rapports
dans la littrature ; 0,002 8 0,1 % des CBC. Le diagnostic ne peut tre retenu que sur des critres prcis : tumeur
primitive localise la peau et non sur une muqueuse, mtastases distance du site cutan et sans contigut, CBC de
Coll. D. Bessis
sous-type histologique identique pour la tumeur primitive

et les mtastases. Les principales caractristiques des CBC
mtastatiques sont : la longue dure dvolution suprieure
10 ans, lge jeune au dbut du CBC, la grande taille du
CBC suprieure 11 cm 2, lextension locale agressive, les
rcidives multiples, la ngligence du malade, lhistologie
de la tumeur primitive de type inltrant ou sclrodermiforme, ou avec inltration prineurale. Lextension se fait
par voie lymphatique ou hmatogne. Les principaux sites
mtastatiques extraganglionnaires sont le poumon et los,
plus rarement la peau, le rein, la rate, voire dautres organes.
La contamination directe pulmonaire a t dcrite aprs
atteinte pharynge par extension locale. La dure de survie des CBC avec mtastases est de 8 mois en moyenne.
Lextrme raret des mtastases sexpliquerait par lorigine
de la cellule cancreuse pithliale pluripotente dont le dveloppement ncessite des interactions avec la jonction
dermo-pidermique et le stroma sous-jacent. Des CBC mtastatiques ont t dcrits aprs exposition aux rayons X,
au cours de la nvomatose basocellulaire et du SIDA.
Autres formes cliniques
CBC carcinome basocellulaire cutan NBC nvomatose basocellulaire
Fig. 58.10 Nvomatose basocellulaire : carcinomes basocellulaires

multiples de type pagtode du dos chez une jeune femme
(calcication de la faux du cerveau, mningiomes, mdulloblastomes, agnsie du corps calleux), des signes oculaires
(strabisme, cataracte, hypertlorisme, dystopie des canthus), troubles sexuels divers, pseudo-hypoparathyrodie.
Une dysmorphie faciale est frquente (macrocphalie, hypertlorisme, prognatisme, bosse frontale, bosse bitemporale, racine du nez large, fentes labiales ou palatines). Cette
aection est lie des mutations du gne patched du chromosome 9. Ces mutations sont en gnral situes sur des
zones particulires ( hot-spots ) spcialement recherches
lors du diagnostic gntique. Tous les malades atteints de
NBC nont de mutation identie de Patched-1, ce qui tmoigne dune htrognit gntique avec existence dun
Coll. D. Bessis
Nvomatose basocellulaire
La nvomatose basocellulaire (NBC) ou syndrome des hamartomes basocellulaires ou syndrome de Gorlin est une
aection autosomique dominante de forte pntrance caractrise par le dveloppement rapide, tt dans la vie, de
nombreux CBC. La plupart des individus, blancs, atteints
de NBC ont un CBC lge de 20 ans, et certains auront
entre 1 et 100 CBC (mdiane 8) (g. 58.10). La NBC associe des signes cutans, osseux, nerveux, oculaires et endocriniens. Les hamartomes basocellulaires sont caractristiques : ils apparaissent en gnral la pubert. Ils ralisent typiquement des petites tumeurs hmisphriques
translucides, surface lisse et tlangiectasique, fermes, ressemblant des CBC nodulaires. Les lsions sigent la
face dans les rgions centrofaciales, priorbitaires, palpbrales, labiales suprieures. Ces lsions se multiplient
partir de la pubert et voluent lge adulte vers des CBC
vrais, extensifs et invasifs type dulcus rodens dans les
zones prioricielles. La localisation aux paumes et aux
plantes ralise un aspect caractristique de trous ponctiformes fond ros (pits) (g. 58.11). Ils prennent parfois la
forme de molluscum pendulum (acrochordons) localiss
au cou ou au prine. Des formes unilatrales et linaires
sont dcrites. Les autres signes cutans sont : des comdons, des kystes pidermodes, des grains de milium, et
des taches caf au lait . Les signes extracutans sont :
des kystes maxillaires dpists prcocement par la radiographie, et source de complications locorgionales (dformation faciale, douleurs, infections, malpositions dentaires),
des fractures, des anomalies osseuses frquentes : costales
(bidit, synostose, cte cervicale rudimentaire, agnsie
partielle), vertbrales (scoliose, spina bida occulte, fusion, hmivertbres) et mtacarpophalangiennes (brivet
du quatrime mtacarpien, polysyndactylie, kystes souscorticaux) ; des anomalies neuro-endocriniennes plus rares
Fig. 58.11 Puits palmaires (pits) au cours dune nvomatose

basocellulaire
58-8
autre mcanisme molculaire. Le diagnostic repose sur lassociation de dirents critres (encadr 58.B). Le traitement
prcoce des hamartomes basocellulaires et des CBC est indispensable, surtout dans les zones centrofaciales et prioricielles pour viter une volution destructrice et mutilante malgr tout possible. Toutes les techniques thrapeutiques peuvent tre utiles, notamment la photothrapie
dynamique pour le traitement de CBC multiples et de petite taille. La radiothrapie, qui peut tre responsable de
lvolution cancreuse des hamartomes, doit tre proscrite.
Des CBC multiples sont dcrits aprs radiothrapie mdullaire pour mdulloblastome au cours de la NBC.
Carcinome basocellulaire avec grains de millium de la face,

cheveux et poils pars et drus
Il comporte lassociation de CBC multiples, dune atrophodermie folliculaire : dpressions ponctues (en pics glace)
du dos des mains et des pieds, dune hypotrichose et dune
hypohydrose. Il sagit dune aection probablement autosomique dominante lie lX.
Syndrome de Muir et Torre

Le syndrome de Muir et Torre associe des tumeurs sbaces
multiples, des kratoacanthomes et des cancers viscraux
de faible malignit : essentiellement colo-rectaux et urognitaux. Outre les adnomes sbacs, on peut rencontrer
dauthentiques carcinomes sbacs et des CBC direnciation sbace. Leur prsence doit faire rechercher un cancer
et faire pratiquer une enqute familiale pour cette aection
qui peut tre autosomique dominante. Elle est parfois en
rapport avec une mutation sur des gnes de rparation des
erreurs dappariement des bases dADN (gnes hMSH2 et
hMLH1). Le diagnostic peut reposer sur la mise en vidence
dune instabilit microsatellite par immunohistochimie sur
les tumeurs (perte dexpression protique), et sur lanalyse
gntique.
Syndrome de Rombo
Il associe une cyanose priphrique avec vasodilatation,
une atrophodermie vermicule des joues, et des trichopithliomes de la face partir desquels peuvent se dvelopper
des CBC.
Une famille atteinte sur quatre gnrations et comportant

cette association a t dcrite.
Il sagit dune maladie autosomique rcessive lie un dcit gntique dans les enzymes de rparation de lADN et
associant : une photosensibilit, des cancers cutans multiples dont des CBC qui surviennent au cours des dix premires annes de la vie.
Hamartome basocellulaire linaire unilatral

Il sagit dune ruption trs rare, congnitale, non hrditaire caractrise par des CBC habituellement prsents ds
la naissance et disposs de faon linaire ou zostriforme.
Ces CBC sont associs des comdons, des kystes pidermiques et direntes tumeurs annexielles bnignes. Il peut
y avoir des zones linaires datrophie. Des cas isols de scoliose, de maladie cardiaque, dostomes cutans, danodon-
Critres diagnostiques de la NBC

Signes majeurs
CBC multiples
Puits palmaires et plantaires
Kystes odontogniques
Calcications (faux du cerveau)
Signes mineurs
Anomalies du dveloppement et du squelette
Bosse frontale
Macrocphalie
Strabisme
Fentes palatines
Ctes bides
Calcications ectopiques
Tumeurs
Mdulloblastome
Fibrome ovarien
Retard mental
Facteurs de rcidive des CBC
Diagnostic de NBC
Au moins 2 signes majeurs

ou
1 signe majeur et un parent au premier degr atteint
ou
2 signes mineurs et un parent au premier degr atteint
ou
CBC multiples de lenfance
58.B
CBC carcinome basocellulaire cutan NBC nvomatose basocellulaire
Facteurs cliniques
Localisation
Zone haut risque : nez et zones prioricielles cphaliques
Zone risque intermdiaire : front, joues, menton, cuir
chevelu et cou
Zone bas risque : tronc et membres
Taille
Suprieure 1 cm sur les zones haut risque
Suprieure 2 cm sur les zones risque intermdiaire et
bas risque
Formes mal limites ou sclrodermiformes
Formes rcidives
Facteurs histologiques
Formes histologiques agressives
Sous-type histologique inltrant : trabculaire et micronodulaire
Sous-type histologique sclrodermiforme
Formes mtatypiques
58.C
Coll. D. Bessis
Coll. Dr M. Dandurand, Nmes
Diagnostic 58-9
Fig. 58.12 Hamartome sbac (Jadassohn) du scalp. Plaque alopcique

mamelonne congnitale
tie unilatrale, et de troubles de la minralisation osseuse
associs ont t rapports. Les zones de CBC nont pas de
tendance volutive au cours du temps.
Hamartome sbac de Jadassohn
Cest un hamartome complexe, le plus souvent congnital
associant une hyperplasie pidermique et des malformations sbaces et apocrines volutives. Cette tumeur sige
au cuir chevelu ou la face. Elle se traduit ds la naissance
ou tt dans lenfance par une plaque alopcique (g. 58.12).
la pubert, la surface devient mamelonne, verruqueuse
ou comdonienne ; lge adulte, des tumeurs bnignes
(trichoblastome, syringo-cystadnome apocrine) et plus
rarement des CBC se dveloppent.
Dermatobrome
Le dermatobrome (DF) est une tumeur bnigne, acquise,
qui sige habituellement aux membres infrieurs. Le DF
est caractris par une prolifration de cellules fusiformes,
dhistiocytes et de vaisseaux sanguins. Il peut, de faon
exceptionnelle, se transformer en CBC.
Facteurs pronostiques ,
Le critre objectif dvaluation du pronostic des CBC est
le risque de rcidive. Il doit tre complt par lvaluation
du risque denvahissement local et la dicult de prise en
charge thrapeutique en cas de rcidive.
Les facteurs qui conditionnent le risque de rcidive sont
cliniques et histologiques. Ces facteurs sont rsums dans
lencadr 58.C. Ils permettent de dnir trois groupes pronostiques auxquels sera adapte la prise en charge thrapeutique (encadr 58.D). Les critres cliniques sont la localisation
lextrmit cphalique et notamment sur le nez et les
zones prioricielles (g. 58.13), la taille suprieure 1 ou
2 cm dans le plus grand axe de la tumeur, et le caractre mal
limit ou sclrodermiforme. Lge, le sexe, la dure dvolution ne sont pas retenus comme des facteurs de risque.
Il en est de mme pour la notion de radiothrapie ant CBC carcinome basocellulaire cutan
Fig. 58.13 Localisations centrofaciale et prioricielle des CBC haut

risque de rcidive
rieure et dimmunodpression (donnes insusantes). Les
facteurs histologiques sont les formes agressives dnies
comme les sous-types sclrodermiformes, inltrants et mtatypiques. Linvasion prinerveuse est probablement un
critre prendre en compte mais elle est trs exceptionnelle
dans les CBC, contrairement aux carcinomes pidermodes
(encadr 58.C).
Diagnostic
Le diagnostic de CBC est facile dans les formes typiques.
Les lments essentiels du diagnostic sont la xit des
lsions, la bordure perle et les tlangiectasies. Les diagnostics direntiels sont nombreux : tumeurs bnignes
annexielles, nvi, cancers annexiels, carcinomes pidermodes, broxanthomes atypiques, carcinomes neuro-endocrines, cicatrices... Les trichopithliomes sont des tumeurs bnignes le plus souvent indistinguables cliniquement des CBC. Le diagnostic de cancer est histologique et
une biopsie doit tre ralise lorsque le diagnostic clinique
est incertain et ds lors quun traitement non chirurgical
est propos.
Traitement
Le traitement des CBC doit tre avant tout carcinologique
an dviter les rcidives. Pour les CBC primaires, le taux
de rcidives par analyse de survie 5 ans est de lordre
de 1 % avec la chirurgie micrographique de Mohs et la chirurgie dexrse classique avec examen extemporan, de
lordre de 5-10 % avec la chirurgie dexrse classique, la
radiothrapie et la cryochirurgie et de lordre de 7-13 %
pour le curetage-lectrocoagulation. Pour les tumeurs rcidivantes, il est de lordre de 5 % avec la chirurgie micrographique de Mohs, de lordre de 10-20 % avec la chirurgie
dexrse classique et la radiothrapie, de lordre de 40 %
avec le curetage-lectrocoagulation .
Chirurgie ,-
La chirurgie est le traitement de choix de la quasi-totalit
des CBC. Elle permet un taux lev de gurisons.
Marges cliniques dexrse Le but de la chirurgie est
58-10
Indications de la chirurgie micrographique de Mohs
Groupes pronostiques des CBC
Groupe de mauvais pronostic

Formes cliniques sclrodermiformes ou mal limites et/ou
formes histologiques agressives
Formes rcidives
CBC nodulaires de la zone haut risque et de taille suprieure
1 cm
Groupe de bon pronostic
CBC superciels primaires et la tumeur de Pinkus
CBC bien limits de moins de 1 cm sur la zone risque intermdiaire et de moins de 2 cm sur la zone bas risque
Groupe de pronostic intermdiaire
CBC superciels rcidivs
CBC nodulaires infrieurs 1 cm sur la zone haut risque,
suprieurs 1 cm sur la zone risque intermdiaire, et suprieurs 2 cm sur la zone bas risque.
58.D
dobtenir demble une exrse complte de la lsion avec
un contrle histologique des marges profondes et latrales.
Les marges cliniques dexrse initiale doivent tre susantes pour cet objectif. Elles varient en fonction du pronostic de la tumeur :
pour les tumeurs de bon pronostic : une marge latrale de
3-4 mm est ncessaire ;
pour les tumeurs de pronostic intermdiaire : une marge
latrale stricte de 4 mm est recommande ;
pour les tumeurs de pronostic dfavorable : les marges latrales peuvent varier de 5 mm pour des tumeurs bien
limites, 10 mm ou plus pour certains CBC rcidivs et pour certains CBC sclrodermiformes. Si, pour
des raisons fonctionnelles ou esthtiques, ces marges
ne peuvent pas tre respectes, il est possible de pratiquer un examen extemporan ou une chirurgie en
deux temps. Ces marges prconises sont celles qui permettent dobtenir statistiquement un taux dexrses
compltes de 95 % ;
dans tous les cas, les marges profondes sont situes dans
le tissu graisseux sous-cutan et doivent atteindre en
les respectant (sauf sils sont envahis) laponvrose
(front), le prichondre (oreille et nez), ou le prioste
(cuir chevelu). Pour les CBC superciels, elles peuvent
tre moins profondes.
Ces marges chirurgicales proposes pour les tumeurs de
mauvais pronostic peuvent tre insusantes, mais aussi
trop importantes et source de squelles. Cest pourquoi il
peut tre propos des alternatives la chirurgie dexrse
classique. Ces alternatives visent amliorer le contrle
histologique pour tendre vers lexhaustivit. On peut alors
faire appel trois techniques : le contrle extemporan, la
chirurgie micrographique de Mohs et la chirurgie en deux
temps.
Place de lexamen extemporan Le contrle extemporan ralis par conglation doit toujours tre complt
par une tude postopratoire complmentaire en parane.
Il a une bonne valeur sil est orient par le chirurgien sur
une ou plusieurs zones risque denvahissement et ralis
CBC carcinome basocellulaire cutan CMM chirurgie micrographique de Mohs
Tumeurs rcidives
Tumeurs primaires
histologie agressive
zones haut risque : taille > 1 cm
mal limites
Tumeurs localises dans des zones o lpargne tissulaire est importante (pointe et aile du nez, lvres, paupires, doigts, orteils,
organes gnitaux)
58.E
de faon la plus exhaustive possible sur ces zones (coupes
multiples, tangentielles) ,. Dans les autres cas, il est rappel quil ne permet lexamen que dun faible pourcentage
des marges.
Place des techniques de fermeture en plusieurs temps
La chirurgie dexrse en deux temps constitue une alternative la ralisation dun examen extemporan, car elle permet un contrle en parane des marges avant fermeture et
reconstruction. La morphologie tissulaire est mieux conserve sur les coupes en parane, mais, comme pour lexamen
extemporan, lexamen histologique doit tre orient par
le chirurgien sur une ou plusieurs zones risque denvahissement et ralis de manire la plus exhaustive possible sur
ces zones. Cette technique est particulirement indique
en cas de fermeture ncessitant une gree ou un lambeau
sur des zones, rendant dicile la reprise chirurgicale .
Place de la chirurgie de Mohs Le principe de la chirurgie
micrographique (CMM) est de permettre ltude de 100 %
des marges chirurgicales, latrales et profondes, et de prciser au mieux le caractre complet de lexrse lsionnelle.
Le but est de permettre lexrse minimale susante sans
exposer au risque de rcidive, tout en vitant le sacrice
inutile de peau saine. Elle se distingue dune exrse chirurgicale classique pour laquelle la mthode dtude microscopique sur pice xe ne permet quun examen partiel des
marges (1 % avec la ralisation de coupes perpendiculaires
au grand axe de la pice opratoire).
La technique combine lacte chirurgical sous anesthsie locale et lexamen microscopique extemporan sur coupes
congeles. La CMM est la technique pour laquelle les taux
de rcidives les plus faibles sont rapports, particulirement pour les CBC de mauvais pronostic. Elle ncessite une
quipe spcialise et une bonne coordination permettant la
ralisation conjointe du geste chirurgical, de la prparation
des lames et leur lecture. Seuls quelques centres proposent
cette technique en France. Elle doit tre rserve aux CBC
de pronostic dfavorable. Direntes variantes de la CMM
sont dcrites (chirurgie en trois dimensions) (encadr 58.E).
Cryochirurgie
La cryothrapie ou cryochirurgie est une technique de destruction tissulaire par le froid, le plus souvent lazote liquide. La destruction des cellules tumorales de CBC est
acquise pour une temprature tissulaire de 50 C. Lapplication du froid peut tre ralise par vaporisation laide
de sprays ou par application de cryodes fermes. Le geste
peut tre prcd par un curetage et le cycle conglation-
Traitement 58-11
dconglation tissulaire peut tre rpt deux fois. Un
contrle de la temprature au moyen daiguilles, par thermocouple ou par impdancemtrie, est possible. La technique donne des bons rsultats en termes de rcidives dans
des conditions optimales de pratique et en slectionnant
de faon rigoureuse les indications : 99 % de gurison
5 ans sur une srie de 628 patients . Cest une alternative
la chirurgie pour les CBC superciels localiss dans les
zones faible risque, et pour les CBC nodulaires bien limits dune taille infrieure 1 cm quelle que soit la localisation. Les rsultats esthtiques sont globalement bons, mais
une hypopigmentation squellaire durable voire dnitive
est la rgle. La cryochirurgie est une bonne technique pour
les CBC localiss sur le nez et pour certains auteurs sur le
canthus interne (cryorsistance du canal lacrymal). Cest
une technique dont le cot est faible, qui peut tre ralise
chez des sujets gs peu cooprants et sous anticoagulants.
Linconvnient principal est la ncessit de soins locaux
prolongs sur plusieurs semaines.
Curetage-lectrocoagulation
Le curetage-lectrocoagulation est une technique de destruction fonde sur la dirence de consistance entre le
tissu tumoral et le tissu sain. Elle ncessite un oprateur
entran. Elle est actuellement peu pratique et ne peut
tre envisage que pour des CBC nodulaires de petite taille
(< 1 cm) et des CBC superciels localiss sur des zones
faible risque de rcidive.
Radiothrapie
La radiothrapie (RT) est une technique qui donne de
bons rsultats en termes de contrle local dans de nombreuses formes cliniques et histologiques de CBC. La radiothrapie peut faire appel aux rayons X de basse nergie (dite de contact), la curiethrapie ou la RT de
haute nergie (photons ou lectrons) en fonction de la
prsentation clinique. Les doses recommandes sont de
40 plus de 60 Gy en fonction de la taille de la tumeur. La RT est contre-indique en cas de syndromes
gntiques prdisposant aux cancers de type NBC et
xeroderma pigmentosum. Les eets secondaires aigus
(pidermite), tardifs irrversibles et volutifs (atrophie,
troubles de la pigmentation, tlangiectasies, brose, voire
ulcrations), ainsi que les dicults chirurgicales en cas
de rcidive en limitent les indications. La RT est rserve aux cas ou la chirurgie nest pas possible (contreindication et dicults chirurgicales, refus du malade).
Dans ce cadre, les meilleures indications retenues sont :
les CBC avec exrse incomplte, les CBC rcidivs, les
CBC dune taille infrieure 2 cm de lextrmit cphalique, les CBC avec envahissement osseux ou cartilagineux . La RT nest pas recommande chez les sujets de
moins de 60 ans, comme traitement des CBC sclrodermiformes et sur certaines zones : oreilles, mains, pieds,
jambes, organes gnitaux. Les rsultats cosmtiques obtenus avec la RT sont moins bons quavec la chirurgie pour
des CBC dune taille infrieure 4 cm et localiss sur la
face .
Autres traitements
Photothrapie dynamique topique Le principe de la
photothrapie dynamique repose sur ladministration dun
produit photosensibilisant pntration cutane locale,
dont lactivation par une source lumineuse de longueur
donde approprie conduit la production de substances
phototoxiques (radicaux oxygns et principalement oxygne singulet) responsables dune destruction tumorale.
Le produit utilis est un driv de lacide aminolvulinique
mtabolis prfrentiellement au sein du tissu tumoral en
protoporphyrines IX. La photothrapie dynamique est indique surtout dans le traitement des CBC superciels et
ventuellement de certains CBC nodulaires de petite taille
et peu pais, essentiellement dans les formes multiples
(NBC). Son utilisation dans dautres formes de CBC ncessite des amliorations techniques (curetage, rptition des
cycles...). Cest une thrapeutique relativement facile dutilisation, bien tolre et dont les rsultats cosmtiques sont
bons. Les taux de rmissions compltes restent infrieurs
ceux de la chirurgie.
Imiquimod Limiquimod est une molcule immunomodulatrice qui induit la synthse de cytokines intervenant
dans la rgulation de limmunit mdiation cellulaire, notamment les interfrons , , et lIL-12. Limiquimod est
indique dans le traitement des CBC superciels de taille
< 2 cm 2 en application locale, sous forme de crme 5 %,
5 7 jours par semaine pendant 6 12 semaines. Les taux
de rmissions restent infrieurs ceux de la chirurgie. Sa
place dans le traitement des CBC nodulaires doit tre prcise. Le curetage pralable permettrait daugmenter les taux
de rmissions compltes. Les eets secondaires locaux
type dirritation sont toujours prsents mais restent modrs : dme, rythme, ulcrations, vsicules ,.
5-uoro-uracile Le 5-uoro-uracile (5-FU) est un agent
de chimiothrapie utilis par voie topique dans les kratoses actiniques. Une tude a montr un taux de rcidives
5 ans de 21 % au cours du CBC peu pais, rduit 6 % en
cas de curetage pralable . En pratique, seules les tumeurs
supercielles multiples peuvent tre traites par 5-FU, avec
une surveillance attentive du fait du risque dvolution
bas bruit sous une forme agressive.
Interfrons Les interfrons, outre leurs proprits antivirales, ont des proprits antitumorales, antiprolifratives
et immunomodulatrices. Les IFN- 2a et 2b sont ecaces
dans le traitement des CBC superciels ou nodulaires de
la face et du tronc. Une tude rtrospective portant sur
98 CBC (44 CBC superciels et 51 CBC nodulaires) suivis
pendant 10 ans et traits par IFN- a montr un taux de
gurisons de 96 % , conrmant les bons rsultats initiaux
enregistrs avec ce traitement . La posologie habituelle
est de 1,5 million dunits, 3 fois par semaine, pendant
9 semaines. Les contraintes du traitement (injections prilsionnelles multiples), les eets secondaires constants
et le cot limitent les indications de ce type de traitement
qui ne peut tre quexceptionnel.
Prise en charge diagnostique Lanalyse histologique afrme le diagnostic de CBC. La biopsie est ralise au punch
ou par incision. Elle doit tre susamment profonde pour
CBC carcinome basocellulaire cutan IFN interfron IL interleukine NBC nvomatose basocellulaire RT radiothrapie
58-12
inclure le derme rticulaire an de dpister une composante inltrante, et de prciser au mieux le type histologique. Le sous-type de moins bon pronostic doit tre retenu
dans la conclusion du compte rendu anatomopathologique.
Une exrse demble, sans geste de reconstruction important, peut tre ralise pour les CBC de bon pronostic, dont
le diagnostic clinique est trs probable, en respectant les
marges de scurit prconises (3 ou 4 mm). Le compte
rendu anatomopathologique doit prciser, en cas dexrse,
si celle-ci est en tissu sain, en tissu tumoral ou au ras de la
tumeur pour les marges latrales et profondes.
Prise en charge thrapeutique

La dcision thrapeutique sappuie sur le pronostic de la
tumeur ,. Certains lments de dcision non lis la tumeur peuvent galement intervenir dans le choix de la mthode thrapeutique : avis du malade, pronostic esthtique
et fonctionnel, tat gnral et esprance de vie, traitements
et pathologies associes, disponibilit des techniques, comptence du praticien. Lge du malade lui seul ne doit pas
dispenser dun traitement carcinologique.
Formes primaires
On distingue :
les CBC de pronostic favorable :
premire intention : chirurgie avec une marge de
3 4 mm sans analyse extemporane,
deuxime intention : cryochirurgie ou radiothrapie,
troisime intention : curetage-lectrocoagulation ;
les CBC de pronostic dfavorable ; premire intention :
chirurgie classique avec une marge de 5 10 mm ou
plus, ou CMM ou chirurgie avec contrle extemporan
des marges ou chirurgie en deux temps ;
les CBC de pronostic intermdiaire :
premire intention : chirurgie avec marge stricte de
4 mm au minimum. Si la marge ne peut pas tre
respecte, CMM ou chirurgie avec examen extemporan ou chirurgie en deux temps,
deuxime intention : radiothrapie ou cryochirurgie.
Formes rcidives
Le traitement fait appel en :
premire intention : la CMM ou chirurgie avec examen extemporan ou chirurgie en deux temps. Pour les
CBC superciels, le recours la chirurgie classique avec
une marge de 4 mm est considr comme susant ;
deuxime intention : la radiothrapie. Il est prfrable
de ne pas avoir recours aux techniques de curetagelectrocoagulation ou de cryochirurgie pour les CBC
rcidivs, sauf pour les formes supercielles.
Cas particuliers
Carcinomes basocellulaires avec exrse incomplte Le
taux de rcidives des CBC avec exrse incomplte est denviron 50 % et le pronostic des formes rcidives est moins
favorable que celui des formes primaires.

Devant lexrse incomplte dun CBC de pronostic dfavorable, les traitements complmentaires recommands
sont : la chirurgie avec analyse extemporane des marges,
la chirurgie dexrse en deux temps ou la CMM. La radiothrapie nest recommande quen deuxime intention si
la chirurgie nest pas possible ,,.
Devant lexrse incomplte dun CBC de bon pronostic ou
de pronostic intermdiaire, le traitement peut faire appel
la chirurgie sans examen extemporan. La radiothrapie
nest utilise quen deuxime intention si la chirurgie nest
pas possible. Pour les formes de pronostic favorable, une
surveillance clinique, si elle est ralisable, est acceptable .
Carcinomes basocellulaires avec envahissement prinerveux Lengainement prinerveux (EPN) est dni par la
prsence, lexamen histologique, de cellules tumorales le
long ou lintrieur des lets nerveux. Son incidence est
estime dans une tude 1 % sur une srie de 1 686 CBC .
La frquence de lEPN est sous-estime par les coupes verticales. Elle est plus leve au cours des CBC avec sous-type
histologique agressif (3 %), et se rencontre surtout au cours
de CBC rcidivs . Le risque de rcidive des CBC avec EPN
semble, aprs traitement par CMM, suprieur celui des
CBC sans EPN (7,2 versus 2,4 %) . Certains auteurs prconisent un traitement de ces CBC par CMM et/ou RT.
Cette inltration prinerveuse doit tre mentionne dans
le compte rendu anatomopathologique.
Carcinomes basocellulaires gants et mtastatiques Le
pronostic des CBC avec mtastases est mauvais avec une
survie moyenne de 8 10 mois aprs le diagnostic. La chimiothrapie est considre comme peu ecace. Le cysplatinium a permis dobtenir dans quelques cas des rmissions.
Il parat intressant pour les CBC avancs de grande taille,
en traitement noadjuvant dune chirurgie ou dune RT.
Six cures mensuelles sont proposes en cas de rponse favorable aprs la deuxime cure. Le paclitaxel, seul ou associ
au cysplatinium, a permis dobtenir dans quelques cas des
rmissions durables pour des formes invasives ou mtastatiques dans le cadre de CBC sporadiques ou de NBC .
Suivi des malades ayant un carcinome

basocellulaire et prvention
Le risque de rcidive dun CBC survient essentiellement
au cours des cinq premires annes de suivi (80 %), mais
reste possible pendant 10 ans ,. Le risque de survenue
dun autre CBC est lui aussi lev : prs de 50 % 3 ans.
Ce risque est dautant plus lev que le nombre de CBC
dans les antcdents est important. La survenue dun carcinome pidermode est plus rare, elle est estime entre
3 et 20 % . Le risque relatif de mlanome serait, quant
lui, multipli par 2 . Ce risque de second cancer cutan est plus important pour les sujets gs de moins de
40 ans. Il est donc licite de proposer au malade une surveillance annuelle en cas de CBC pendant 5 10 ans, voire
vie dans certaines circonstances comme les CBC multiples et la NBC. Linformation et lducation du malade
CBC carcinome basocellulaire cutan CMM chirurgie micrographique de Mohs NBC nvomatose basocellulaire RT radiothrapie
Rfrences 58-13
pour un auto-examen rgulier et les mesures de protection solaire sont indispensables. Il est conseill aux malades ayant eu un CBC, surtout sils sont jeunes, de rduire leur exposition aux UV, de se protger notamment
au niveau du visage (chapeau larges bords) et dappliquer
en cas dexposition un cran solaire. Cette protection par
cran ne doit pas inciter les malades prolonger les expositions.
Les rtinodes (isotrtinone et trtinate) nont quune action mineure sur les CBC avr
a
s, mme doses leves. Ces
deux molcules se sont rvles ecaces en prvention sur
la survenue de nouvelles lsions au cours de la NBC et du
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susceptibilit individuelle. La rcidive larrt impose un
traitement dentretien (0,5 0,75 mg/kg/j pour ltrtinate,
0,5 mg/kg/j pour lisotrtinone). Une dose minimale ecace pour chaque individu doit tre recherche. Enn un
rebond rapide larrt thrapeutique est possible. Comptetenu des ee
ts secondaires, ces lments limitent en pratique la prescription. Les malades ayant un CBC seraient
plus exposs au risque de cancers primaires extracutans
(glandes salivaires, lvres, intestin nez, pharynx) .
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Toute rfrence ce chapitre devra porter la mention : Dandurand M. Carcinomes basocellulaires. In : Bessis D, Francs C, Guillot B, Guilhou JJ, ds, Dermatologie et Mdecine, vol. 3 : Manifestations
59
Carcinomes pidermodes

Donnes pidmiologiques 59-1
Soleil 59-1
Virus 59-2
Plaies chroniques 59-2
Lichen sclroatrophique 59-2
Tabac 59-3
Substances chimiques 59-3
Gntique et carcinome pidermode 59-3
Clinique 59-3
Kratoses actiniques 59-3
Carcinome in situ ou maladie de Bowen 59-4
Carcinomes pidermodes invasifs 59-4
Histopathologie 59-4
Formes cliniques particulires 59-4
Carcinome verruqueux 59-4
es carcinomes cutans sont les cancers les plus frquents de ladulte et se divisent globalement en carcinomes basocellulaires (CBC) (trois quarts) et en carcinomes
pidermodes (CE) (un quart). Les CE sont des tumeurs volontiers agressives et peuvent menacer le pronostic vital
par leur capacit mtastaser. Les CE se dveloppent souvent sur des lsions prcancreuses do limportance de la
surveillance et des traitements prventifs ce stade. Les
CE touchent la peau et les muqueuses o leur volution
agressive est souvent plus marque. Les CE sont plus frquents chez les sujets immunodprims chez qui le rapport
CE/CBC est invers.
Donnes pidmiologiques
Les donnes sont partielles puisque ces tumeurs ne sont
pas rpertories dans les registres du cancer dans la majorit des cas. En France et dans les pays europens, lincidence standardise (par rapport la population mondiale)
est de 10 20/100 000 habitants chez lhomme et de 5
10/100 000 habitants chez la femme. Cette incidence na
pas cess daugmenter ces trente dernires annes. Aux
tats-Unis, lincidence est de 100 150/100 000 habitants
dans la population blanche et ce chire double dans la po CBC carcinome basocellulaire cutan CE carcinome pidermode
Carcinomes priunguaux 59-4

Carcinomes pidermodes muqueux ou des demi-muqueuses
59-5
Carcinomes pidermodes des organes gnitaux externes
59-5
Pronostic et volution 59-6
Traitement 59-7
Traitement curatif 59-7
Traitement chirurgical 59-7
Autres alternatives thrapeutiques 59-8
Traitement des aires ganglionnaires 59-8
Traitement prventif et surveillance 59-9
Rfrences 59-9
pulation de plus de 75 ans. Le nombre annuel de dcs aux

tats-Unis est denviron 2 000.
Lincidence des CE crot avec la latitude et double lorsque
cette dernire diminue de 8 10 . Ainsi, en Australie, elle
tait estime 250/100 000 habitants en 1990 et pouvait
atteindre des chires jusqu 1/100 chez les personnes dorigine europenne nes en Australie et vivant prs de lquateur. Lincidence chez lhomme est de 2 3 fois celle de
la femme. Il ny a pas daugmentation dincidence des cancers viscraux par rapport la population gnrale chez les
patients porteurs dun CE .
Facteurs tiologiques
Soleil
Le facteur tiologique principal des CE cutans est lexposition solaire chronique. En eet, ces tumeurs sont plus
frquentes sur les zones photo-exposes comme les mains
et le visage, leur incidence augmente dans les pays fortement ensoleills. Elles surviennent plus volontiers chez
les sujets peau claire et chez les sujets gs du fait de
laccumulation dexpositions rptes.
Ces donnes sont confortes par les donnes dpidmiologie molculaire qui attestent dune plus grande prva-
lence de mutations induites par les ultraviolets (UV) sur
des gnes-cls de la cancrogense comme le gne p53,
un rgulateur du cycle cellulaire . Laction conjointe des
UVB, qui entranent des lsions directement sur lADN, et
des UVA,qui ne sont pas mutagnes directement mais entranent des ractions oxydatives qui, elles, le sont, est
maintenant admise. Le pouvoir cancrigne suprieur des
UVB est mis en balance avec des quantits beaucoup plus
importantes ( 1 000) dUVA qui arrivent la surface de la
peau. Ainsi, les systmes de protection mis en place dans
les stratgies de prvention doivent intresser les UVB et
les UVA. Les modles animaux comme la souris hairless reproduisent bien la situation observe en clinique humaine
quil sagisse dirradiation en UVB seul (qui aboutit surtout
au dveloppement de CE) ou dirradiation par un simulateur solaire mlangeant UVB et UVA qui aboutit galement
des CE, mais aussi des lsions prcancreuses proches
des kratoses actiniques, ce qui illustre laction conjointe
de ces deux longueurs donde dans la photocarcinogense.
La puvathrapie augmente le risque de dveloppement de
CE surtout doses cumulatives leves chez les sujets prdisposs do limportance du contrle mdical de son utilisation .
Virus
Papillomavirus humain (PVH) Sur les muqueuses gnitales ou les zones non photo-exposes des sujets immunocomptents, linfection par des papillomavirus oncognes
joue un rle important dans ltiopathognie des CE. La responsabilit de ces PVH oncognes se retrouve dans la quasitotalit des CE muqueux du col de lutrus ou de lanus et
dans un certain pourcentage des CE des organes gnitaux
externes (vulve ou pnis). Une origine sexuelle est aussi
voque pour un certain nombre de maladies de Bowen
cutanes et les CE dvelopps sur ces lsions, en particulier pour les localisations priunguales au sein desquelles
certains PVH muqueux ont galement t retrouvs .
Chez les sujets immunodprims, qui ont une incidence
leve de cancers cutans (65 250 fois suprieure la population gnrale) dont surtout des CE, le rle de cofacteur
du PVH est galement soulev. Il sagit le plus souvent de
papillomavirus du groupe PVH associs lpidermodysplasie verruciforme (ou PVH-EV), une maladie gntique
prdisposant aux carcinomes cutans.
Herps virus Son rle est trs controvers.
Immunodpression
Laugmentation considrable de lincidence des carcinomes
cutans chez les patients immunodprims transplants
dorgane montre limportance de limmunosurveillance
dans la progression tumorale, en particulier des CE. En
eet, chez les patients transplants, le rapport CBC/CE est
invers et ces tumeurs sont volontiers agressives. Chez ces
patients, un ensemble de cofacteurs de risque sassocient
pour expliquer laugmentation de lincidence des CE : le
phototype clair des patients, la localisation des tumeurs
volontiers sur des zones photo-exposes, laugmentation
de leur incidence selon le lieu dhabitation du transplant
dorgane (fonction de lensoleillement et de la latitude), du

degr et du temps dimmunosuppression (ce qui tend
samliorer avec les changements de protocoles dimmunosuppression), la prsence et de la rplication des virus PVH
oncognes dans les lsions ,.
Plaies chroniques
Une des complications graves des ulcres de jambes est la
transformation en CE. Elle doit tre suspecte devant toute
lsion qui ne gurit pas malgr un traitement bien men,
qui devient douloureuse et saignotante et a fortiori bourgeonnante et doit imposer la biopsie, voire des biopsies
multiples la moindre suspicion. Dautres situations de
plaies chroniques peuvent se transformer en CE comme
les hidrosadnites suppuratives chroniques (rares) et les
pidermolyses bulleuses congnitales dystrophiques pour
lesquelles elles sont une cause frquente de dcs. rapprocher des plaies chroniques, le dveloppement de CE sur
des brlures ou des zones radiothrapes.
Lichen sclroatrophique (LS)
Le LS est une maladie inammatoire chronique des muqueuses et demi-muqueuses. Il est la premire cause des
CE des organes gnitaux externes (vulve, pnis) aprs les infections PVH oncognes dans les pays dEurope du Nord
et de lOuest et en Amrique du Nord. Lorigine de la maladie et les facteurs carcinognes associs ne sont pas encore
identis.
Coll. D. Bessis
59-2
Fig. 59.1 Multiples verrues planes coalescentes et lsions de type

pityriasis versicolor du front au cours dune pidermodysplasie verruciforme
CBC carcinome basocellulaire cutan CE carcinome pidermode PVH papillomavirus humain UV ultraviolets
Clinique 59-3
Tabac
Le tabac est une des causes importantes des CE de la lvre
infrieure chez les fumeurs. La notion dun contexte tabagique et a fortiori alcoolo-tabagique doit imposer un bilan
pulmonaire et ORL la recherche dun deuxime foyer.
CE carcinome pidermode PVH papillomavirus humain
Fig. 59.3
Corne cutane dune joue
de gnes modicateurs dans les gnodermatoses car ils

peuvent aggraver le risque des maladies monogniques si
les malades sont porteurs de variants dltres .
Clinique
Kratoses actiniques
Les CE surviennent volontiers sur une lsion prcancreuse, en particulier les kratoses actiniques (KA). Les KA
ralisent des petites plaques rythmateuses ou pigmentes, squameuses ou rugueuses au toucher, parfois plus
palpables que visibles, et prdominant sur les zones photoexposes des sujets peau claire (g. 59.2). Les KA peuvent
Coll. D. Bessis
Gntique et carcinome pidermode

Plusieurs gnodermatoses prdisposent aux CE :
la plus frquente : le xeroderma pigmentosum, maladie
autosomique rcessive lie un dcit gntique dans
les enzymes de rparation de lADN et associant volontiers une grande photosensibilit et le dveloppement
de multiples cancers cutans dont des CE ;
lpidermodysplasie verruciforme associant des verrues
planes (g. 59.1), des lsions pityriasis versicolor-like, des
CE sur les zones photo-exposes toutes fortement associes la prsence de PVH de type 5 ou apparents,
et des troubles de limmunit cellulaire. La localisation
du gne responsable sur le chromosome 17 (17q25) a
t rcemment rapporte ;
lalbinisme oculocutan de type II, maladie autosomique rcessive lie des mutations du gne de la tyrosinase (chromosome 15), entranant une diminution
de la production deumlanine et associant de graves
troubles visuels une augmentation de lincidence des
tumeurs cutanes, en particulier des CE ;
le syndrome de Fergusson-Smith autosomique dominante, dont le gne est localis en 9q22-31, et prdisposant de multiples tumeurs de type CE ou kratocanthomes ;
la dyskratose congnitale, autosomique rcessive lie
lX, touche le gne de la dyskrine implique dans le
cycle cellulaire. Cette maladie associe une leucoplasie
orale avec dystrophie unguale, atrophie cutane, hyperpigmentation et pancytopnie.
Prdisposition gntique Outre les maladies monogniques prdisposant aux cancers telles que celles cites cidessus, il est maintenant de plus en plus clair que des polymorphismes gntiques initialement suspects comme
peu importants ont des consquences plus ou moins nettes
sur le fonctionnement des gnes pour lesquels ils codent.
Certains de ces variants sont plus souvent retrouvs dans
les populations risques de dveloppement de carcinomes
dont des CE. Il sagit de gnes codant pour des rcepteurs
dhormones impliqus dans la pigmentation comme le
gne MC1R, rcepteur de l-MSH ayant un rle cl dans la
pigmentation cutane, les polymorphismes des gnes de
rparation de lADN, des gnes codant pour les enzymes
de dtoxication, etc. Ces gnes jouent galement le rle
Coll. Pr J.-J. Guilhou, Montpellier
Substances chimiques
En 1975, sir Perceval Pott a rapport laugmentation du
CE du scrotum chez les ramoneurs exposs au goudron de
houille. Ce facteur a bien sr diminu est a t progressivement supplant par dautres substances chimiques comme
larsenic et les hydrocarbures polycycliques aromatiques.
Rcemment, il a t dmontr le rle carcinogne de lazathioprine en prsence de radiations UVA .
Fig. 59.2 Carcinome pidermode prauriculaire et kratoses actiniques

multiples du visage
59-4
Carcinome in situ ou maladie de Bowen

Les CE peuvent se dvelopper sur une maladie de Bowen,
qui se prsente cliniquement comme une plage rythmateuse rose ou brune, bien limite, xe, parfois recouverte
de nes squames, dvolution lente, centrifuge. Cette lsion survient volontiers sur les zones photo-exposes, visage, mains et jambes en particulier. Toute induration, ulcration, a fortiori tout bourgeonnement ou saignement
(g. 59.4) doit alerter et imposer un contrle histologique
pour liminer une transformation en CE invasif.
Carcinomes pidermodes invasifs
Le CE se prsente cliniquement sous forme dune lsion
indure, croteuse et/ou ulcre, qui peut prendre un caractre vgtant ou bourgeonnant dvolution plus ou moins
rapide (g. 59.5). Quand la lsion est nodulaire et croteuse
en son centre (g. 59.6), elle peut en imposer pour un kratoacanthome dont le diagnostic direntiel nest pas toujours
ais. Lexamen clinique recherchera des adnopathies locorgionales .
Histopathologie
Le CE est li une transformation maligne des kratinocytes interfolliculaires. Selon la prsence ou non dun
franchissement de la membrane basale pidermique et
le niveau dinltration du derme, on distingue : le CE in
situ ou maladie de Bowen, le carcinome micro-invasif limit au derme superciel, et le carcinome invasif inltrant le derme moyen et/ou profond, voire lhypoderme
et les tissus sous-cutans. Le CE invasif est compos
de lobules ou de traves tumorales plus ou moins anastomoses, de disposition anarchique, faits de cellules
de grande taille plus ou moins matures sous forme de
globes corns (dyskratose) (g. 59.7). Certains CE sont
trs indirencis, voire anaplasiques : les cellules ont
alors un aspect fusiforme dicile identier. Cest dans
ces cas que les marquages immunohistochimiques la
recherche de marqueurs kratinocytaires (pancytokratine) sont utiles pour poser le diagnostic. Les atypies cytonuclaires et les mitoses sont frquentes. Latteinte du
derme rticulaire, le caractre peu direnci et lexistence
dun neurotropisme sont des facteurs de mauvais pronostic.
Coll. D. Bessis
conuer en nappes ou former de vritables cornes cutanes

(g. 59.3). Elles ont un potentiel de transformation estim
autour de 0,1 10 %. Certains auteurs estiment quil existe
un continuum entre la kratose actinique et le CE, mais
la plupart des KA vont involuer ou ne se transformeront
pas. Il est dicile dans ces conditions de les assimiler
un vritable carcinome in situ comme la maladie de Bowen.
Cependant ces lsions doivent tre traites car elles reprsentent un risque de CE mme sil nest pas si frquent. Une
rsistance au traitement doit inciter les biopsier pour ne
pas passer ct dun CE dbutant souvent proche cliniquement.
Fig. 59.4 Carcinome pidermode du scalp survenant sur une maladie

de Bowen prexistante
Formes cliniques particulires

Carcinome verruqueux
La forme verruqueuse est plus rare et ralise une tumeur
volontiers exophytique en choux-eur atteignant volontiers les demi-muqueuses. On rattache cette entit le carcinome cunniculatum (g. 59.8) qui sige lectivement sur
le membre infrieur, au niveau du pied, sur une plaie chronique, et qui ralise une tumeur avec des fentes et un aspect
en tunnel entre les lobules tumoraux, trs caractristiques.
Lhistologie est longtemps celle dune hyperplasie pithliale rgulire sans atypie, alors que la tumeur sinltre
progressivement dans les tissus et structures avoisinantes
mais sans rupture de la membrane basale sous-pithliale.
Une ou plusieurs biopsies profondes sont souvent ncessaires pour faire le diagnostic direntiel avec une hyperplasie pithliale pseudo-carcinomateuse. Au niveau gnital,
ce carcinome doit tre distingu du condylome gant ou
tumeur de Buschke-Lowenstein au sein duquel on observe des kolocytes du fait de son lien avec une infection
PVH. Aprs plusieurs mois ou annes dvolution souvent
trs destructrice localement, la tumeur nit par voluer en
carcinome pidermode invasif, avec franchissement de la
membrane basale et risque alors de survenue de mtastases
ganglionnaires locorgionales et de mtastases viscrales.
Plusieurs hypothses carcinognes sont avances : inammation chronique, lichen sclreux gnital.
Carcinomes priunguaux
Leur individualisation rcente tient la dmonstration de
la prsence dun PVH oncogne, gnralement le sous-type
PVH-16. Une possible transmission partir dune autre
localisation ano-gnitale (vulve, pnis, col, anus) type
de maladie de Bowen ou de papulose bownode doit tre
recherche. Ainsi, il convient dtre attentif des verrues
priunguales rcalcitrantes et deectuer un prlvement
biopsique au moindre doute.
Coll. D. Bessis
Coll. D. Bessis
Formes cliniques particulires
Fig. 59.5
Nodule tumoral du tragus : carcinome pidermode
Carcinomes pidermodes muqueux ou des demi-muqueuses

Les carcinomes pidermodes de la lvre buccale sigent
le plus souvent sur la lvre infrieure (88 98 % des cas),
et sont plus frquents chez lhomme de plus de 60 ans .
Deux carcinognes majeurs en sont lorigine : le soleil et le
CE survient alors volontiers sur une chilite actinique, et le
tabac, en particulier sur la zone de contact avec la cigarette.
Toute lsion leucoplasique chronique surtout si elle est rosive, indure et saignotante, doit tre biopsie. Le CE de
la lvre se prsente comme une lsion indure et/ou ulcre, bords irrguliers pouvant devenir vgtante (g. 59.9).
Il faut faire un bilan ORL et pulmonaire complet chez un
sujet alcoolo-tabagique. Pour les tumeurs > 2 cm, en labsence dadnopathie palpable, une chographie ganglionnaire et une tomodensitomtrie cervicale sont proposes
pour mieux juger de lextension locorgionale. La procdure du ganglion sentinelle (premier relais ganglionnaire
identi par traceur radioactif et lymphoscintigraphie puis
prlev et analys pour recherche de micromtastase) est
en cours dtude dans cette indication. Lextension ganglionnaire se fait essentiellement dans les ganglions sousmentaux et sous-maxillaires. Son atteinte assombrit gravement le pronostic.
CE carcinome pidermode PVH papillomavirus humain VIN noplasie vulvaire intrapithliale
Fig. 59.6 Nodule vgtant centre cratriforme et croteux : carcinome

pidermode. Le principal diagnostic direntiel est le kratoacanthome
Carcinomes pidermodes des organes gnitaux externes
Carcinomes pidermodes vulvaires Ce sont des tumeurs rares (3 5 % des cancers gnitaux), mais ils reprsentent la forme la plus frquente des cancers vulvaires
(90 95 %). Ils surviennent la plupart du temps sur une
noplasie intrapithliale vulvaire svre ou VIN de grade 3
et chez les femmes ges de plus de 70 ans. Cependant, il
existe 2 types de VIN 3 :
la VIN 3 direncie qui correspond une dsorganisation des kratinocytes au sein dun pithlium souvent hyperplasique avec des atypies cytonuclaires marques, mais qui restent limites aux couches basales
et suprabasales de lpithlium. Elle survient sur des
maladies inammatoires chroniques comme le lichen
sclro-atrophique (LS) et ralise des plaques leucoplasiques ou rythroplasiques persistantes. La survenue
dune ulcration, dun nodule doit imposer une biopsie.
La survenue dun CE sur un LS gnital est le plus souvent due labsence de traitement ou une prise en
charge trop tardive , ;
la VIN 3 indirencie : les atypies cellulaires et architecturales sont tages sur lensemble de lpithlium.
Cette VIN 3 indirencie est lie une infection papillomavirus oncognes (PVH 16 et 18). Cliniquement il
sagit soit de lsions rythroplasiques ou leucoplasiques
uniques dvolution lente, centrifuge qui surviennent
chez la femme mnopause et qui sont appeles
59-5
Coll. D. Bessis
Fig. 59.8 Volumineuse tumeur dvolution lente sur la face antrieure

de jambe : carcinome verruqueux (cunniculatum)
Fig. 59.7 A Carcinome pidermode invasif : traves tumorales

anastomoses, de disposition anarchique, composes de cellules de grande
taille plus ou moins matures sous forme de globes corns. B Gros plan
sur un globe corn
maladie de Bowen (MB) , soit de lsions multiples

maculo-papuleuses survenant chez le sujet jeune et
qui sont appeles papulose bownode (PB). Le risque
dvolution en carcinome invasif est faible pour les PB
(< 10 %) sauf chez les immunodprims.
Le CE vulvaire invasif ralise une lsion indure, vgtante, ulcre, saignotante. Laspect histologique est celui
dun CE invasif comme prcdemment dcrit. Un scanner
abdomino-pelvien est propos en cas dadnopathie palpable ou si la lsion mesure > 2 cm). Actuellement, la procdure du ganglion sentinelle est galement ltude dans
cette indication. Lenvahissement ganglionnaire grve lourdement le pronostic de la maladie.
Carcinomes pidermodes de la verge Comme les autres
CE muqueux, ils ont un haut degr de malignit. Ils sont
rares dans les pays dEurope et dAmrique du Nord, et
plus frquent en Amrique latine, en Asie et en Afrique
du fait de la forte incidence de linfection PVH dans ces
zones ,. Le CE de la verge survient, comme pour la vulve,
sur deux types de noplasie intrapithliale pnienne (PIN)
svre : la PIN 3 indirencie lie une infection PVH
oncogne et la PIN 3 direntie lie un lichen sclro CE carcinome pidermode PVH papillomavirus humain
atrophique non ou mal trait ,. Le CE de la verge se prsente sous laspect dune tumeur inltre ulcre ou vgtante. Il peut tre responsable dun phimosis acquis, irrductible. Un bilan dextension, locorgionale, en particulier
ganglionnaire (tomodensitomtrie pelvienne, chographie
inguino-pelvienne) doit tre ralis ds que la tumeur atteint le corps caverneux ou mesure > 2 cm. La procdure
du ganglion sentinelle est aussi en cours dvaluation dans
cette indication.
Pronostic et volution
Tout CE doit tre considr comme agressif du fait de son
potentiel mtastatique.
Les facteurs de pronostic dfavorable sont la taille de la
lsion, la profondeur de linvasion, sa direnciation histologique, lexistence dun neurotropisme, et lexistence dune
immunodpression. Dans tous les cas une atteinte ganglionnaire locorgionale devra tre cherche cliniquement voire
radiologiquement (scanner, chographie) en cas de doute
ou datteinte des muqueuses et demi-muqueuses. Cette
atteinte ganglionnaire alourdit considrablement le pronostic. Il existe presque toujours une tape ganglionnaire
avant une atteinte mtastatique viscrale. En cas dexten-
Coll. Pr J.-J. Guilhou, Montpellier
59-6
Fig. 59.9
Tumeur ulcro-vgtante de la lvre : carcinome pidermode
Traitement 59-7
sion mtastatique, le pronostic est beaucoup plus rserv
(survie < 20 % 10 ans)
Il peut tre malais au stade de dbut de distinguer un
CE cutan dune lsion prcancreuse comme les kratoses
actiniques do limportance de biopsier toute kratose rsistant au traitement. Dautre part, la distinction entre
CBC et CE est parfois dicile mme pour un il habitu.
Ceci souligne la ncessit dune biopsie systmatique. Le
diagnostic direntiel le plus dicile est avec le kratoacanthome tant sur le plan clinique quhistologique. Des formes
trs destructrices ou gantes de certains kratoacanthomes
pourraient tre des CE trs direntis. Lexistence dune
inltration profonde, dune ulcration, la persistance prolonge de la lsion incite pratiquer une biopsie exrse
totale de la lsion pour mieux juger de son aspect histologique ; en cas de doute persistant, le diagnostic sera celui
dun CE et la prise en charge se fera en consquence.
Dans les cas diciles, on pourra saider de certains marqueurs immuno-histochimiques : marquage positif des kratines par lanticorps KL1, marquage ngatif avec les anticorps non kratinocytaires (vimentine, PS100, HMB45)
reconnaissants divers autres sous-groupes de cellules cutanes (broblastes, cellules dendritiques, mlanocytes, etc.).
Lutilisation de ces marqueurs est une pratique de routine
dans les laboratoires danatomie pathologique, mais ils ne
sont utiles quen cas de diagnostic dicile.
Traitement
Traitement curatif
Les objectifs du traitement sont avant tout une ecacit
carcinologique, mais aussi un rsultat esthtique et fonctionnel, du fait des localisations, le plus souvent en zone
dcouverte, de ces tumeurs.
Le geste thrapeutique sera toujours guid par une analyse
histologique pralable qui permet de dnir le degr de
gravit de la tumeur (degr de ddirenciation et de lexistence ou non dun neurotropisme). La dcision thrapeutique tiendra compte aussi de facteurs de risque clinique
connus tels que la taille de la tumeur, certaines localisations
dites haut risque de rcidive (rgion rtro-auriculaire, paupire, sillon nasognien et le cuir chevelu), le caractre primitif ou rcidivant de la tumeur (le risque de rcidive augmente
considrablement aprs une premire rcidive) .
La chirurgie est le traitement de premire intention de ces carcinomes cutans car elle permet un contrle histologique
de toute la tumeur et permet ainsi darmer son caractre
complet ou non. Ds quune tumeur ne peut tre lobjet
dune exrse chirurgicale simple, une consultation multidisciplinaire est ncessaire pour discuter une alternative
thrapeutique ou un traitement associ au traitement chirurgical.
Traitement chirurgical
Les marges dexrse varieront de quelques millimtres
CBC carcinome basocellulaire cutan CE carcinome pidermode
1 cm, en fonction des critres de gravit dnis plus haut.

Daprs les rsultats de la littrature ,, on peut proposer
les marges suivantes :
CE in situ : marge de 3 5 mm ;
CE < 2 cm, primitif, bien direnci, en dehors dun
site risque, non rcidivant : marge de 5 mm ;
CE > 2 cm ou mal direnci, prsentant un neurotropisme, ou situ sur un site risque : marge de 1 cm.
Pour les tumeurs de petite taille et de bon pronostic, la
marge dexrse permet gnralement une exrse-suture
sous anesthsie locale en ambulatoire. En revanche, les
tumeurs de grande taille ncessitent un temps de reconstruction (gree, lambeau) souvent sous anesthsie gnrale. Les progrs raliss dans les mthodes de chirurgie
reconstructrice et les techniques anesthsiques ont beaucoup amlior les rsultats carcinologiques et esthtiques
de ce type dintervention et peuvent sadresser des sujets
de plus en plus gs. Ce temps de reconstruction sera excut aprs vrication histologique de labsence de tumeur
rsiduelle sur les marges dexrse. Cette analyse peut se
faire soit pendant le temps opratoire (tude extemporane, technique de Mohs), soit aprs lintervention (chirurgie en deux temps).
La technique de Mohs comporte lexrse monobloc de la tumeur, puis le fond et les bords de la perte de substance sont
prlevs par une premire galette continue de 2 mm dpaisseur xe sur un support et dcoupe en quart pour simplier lanalyse. Ces galettes sont immdiatement congeles et lanalyse histologique se fait sur ces sections sries.
Cette technique est longue et coteuse, et seuls quelques
centres la pratiquent en France. Lexamen extemporan en
peropratoire ncessite aussi la prsence dun anatomopathologiste, mais seules les berges de lexrse sont examines. La pice opratoire est oriente et une reprise chirurgicale au niveau dune berge positive est ralise immdiatement avant le geste de rparation. Pour les carcinomes
baso-cellulaires, cette technique donne les mmes rsultats que la technique de Mohs , mais aucune tude na t
faite avec les CE. La chirurgie en deux temps comprend un
temps de mise plat de la tumeur puis des pansements
gras sont prescrits au patient, en externe, en attendant les
rsultats de lanalyse histologique sur tissus xs, avant
la reconstruction ; cette technique est la plus utilise, en
France, pour les cas diciles. Cependant, lutilisation de
lune ou lautre de ces techniques dpend de la pratique et
des moyens de lquipe mdicale et aucune tude comparative entre ces trois techniques na t ralise.
En labsence dadnopathie palpable, le traitement des CE
primitifs cutans ne comporte pas de curage ganglionnaire.
Autres traitements
Ils sont rservs des malades inoprables, car ils ne permettent pas un examen histologique des marges de la tumeur et donc, le contrle moyen et long terme est plus
incertain. Aucun traitement, autre que la radiothrapie et
la chirurgie na fait lobjet dune tude comparative.
Radiothrapie Les progrs de la chirurgie et des techniques anesthsiques en ont limit les indications. Les in-
59-8
convnients de la radiothrapie sont surtout moyen et
long terme : radiodermite, ncrose cutane, reprise chirurgicale dicile en cas de rcidive et risque carcinogne. Il
faut donc lviter chez des sujets de moins de 60 ans, mais
aussi au cours des gnodermatoses car il existe un risque de
radiosensibilit et, si possible, chez les immunodprims
qui prsentent des lsions multiples et multifocales. Elle
est contre-indique pour les tumeurs dj irradies. Actuellement, ce traitement est surtout rserv aux tumeurs de
grande taille chez des patients inoprables . La dcision
est prise au mieux lors dune consultation pluridisciplinaire
(dermatologue, chirurgien, radiothrapeute, chimiothrapeute). En cas dexrse incomplte, une reprise chirurgicale est toujours prfrable si ltat du patient le permet,
plutt quune radiothrapie complmentaire systmatique.
Les rayons X de basse nergie (radiothrapie de contact)
sont progressivement abandonns pour des lectrons de
haute nergie (6 13 MeV). Les rgimes fractionns sont
les plus utiliss (3 4 Gy par sance sur 4 6 semaines).
Les doses proposes sont de lordre de 50 60 Gy. La curiethrapie intertistielle (iridium 192) est surtout indique
pour les lsions de la pyramide nasale ou de la lvre, et
de taille infrieure 4 cm. Elle ncessite une hospitalisation avec une chambre isole, pouvant tre lorigine dune
dcompensation chez un sujet g fragile.
Autres alternatives thrapeutiques
lectrocaogulation ou laser CO 2 Ces techniques ne
peuvent sadresser qu des lsions supercielles (kratoses
actiniques ou maladie de Bowen cutane) et de petite taille.
Elles ont linconvnient de ne pas permettre de contrle
histologique du geste thrapeutique.
Cryochirurgie La cryochirurgie utilise la conglation
pour la destruction du tissu tumoral. Elle est intressante
pour les tumeurs de petite taille (< 2 cm), bien dlimites,
de lextrmit cphalique chez les personnes ges inoprables. Elle est dconseille pour les lsions inltrantes
et de grande taille. Les complications type de ncrose ne
sont pas rares. Les taux de rcidives de la littrature varient
entre 0 et 16,5 % 5 ans . La cicatrisation est obtenue en
4 8 semaines et saccompagne dune hypochromie dnitive qui doit tre signale au patient.
Photothrapie dynamique La photothrapie dynamique
est une technique qui associe lutilisation dun photosensibilisateur en topique (acide aminolevulinique et ses drivs) et une irradiation par une longueur donde approprie. La destruction de la tumeur survient par un mcanisme de phototoxicit. Elle est rserve aux lsions supercielles et prcancreuses comme les kratoses actiniques et
la maladie de Bowen. Elle reprsente une alternative thrapeutique sduisante pour la prise en charge de ces lsions
puisquelle serait aussi ecace que lapplication de 5-FU
en topique (2 fois par jour pendant 3 semaines) et que la
cryothrapie ,.
Imiquimod Cette molcule a une action immuno-modulatrice favorisant la scrtion locale de cytokines et elle
est utilise en application locale, 3 5 fois par semaine.
Elle a eu rcemment lAMM pour les carcinomes basocellu-
AMM autorisation de mise sur le march CE carcinome pidermode TNF tumor necrosis factor
laires superciels ; son utilisation pour le traitement des

kratoses et de la maladie de Bowen est en cours dvaluation .
Rtinodes Les rtinodes ont une action essentiellement suspensive. Les molcules actuellement commercialises nont pas deet curatif sans eet secondaire important. Mme titre prventif, les doses ncessaires dacitrtine (0,5 1,5 mg/kg/j) sont mal tolres au long cours ,.
Ce traitement sadresse essentiellement aux patients atteints de gnodermatoses (xeroderma pigmentosum, syndrome de Gorlin) ou de tumeurs multiples (immunodprims). Lassociation rtinodes et interfron a t propose
dans le cadre de CE cutans inoprables.
Diclofnac topique Cette molcule a lAMM dans le traitement des KA la dose de 2 applications par jour pendant
4 24 semaines. Le taux de rponses augmente avec la dure du traitement, mais reste infrieur celui obtenu avec
la cryothrapie.
Chimiothrapie Les carcinomes pidermodes sont considrs comme peu chimiosensibles. La chimiothrapie ne
sera donc rserve quaux formes inoprables demble (atteinte dun organe vital), en association ventuellement
la radiothrapie, ou pour les formes mtastatiques. Elle
repose avant tout sur lutilisation de cisplatine en association avec le 5-FU . La blomycine ne semble pas apporter
de taux de rponses suprieur. Dans le cadre de maladie mtastatique, la chimiothrapie est essentiellement palliative.
En revanche, la chimiorduction propratoire des carcinomes pidermodes de grande taille est intressante pour
permettre un geste chirurgical secondaire et un meilleur
confort de vie . Les cas rapports sont trop anecdotiques
pour savoir si cette attitude permet une augmentation de la
survie globale. Des essais de chimiothrapie des membres
isols associant TNF-, melphalan ont t raliss avec succs, mais ncessitent conrmation . Les taxanes sont en
cours dvaluation dans cette indication.
Anticorps anti-EGFR (cetuximab) Des essais sont en
cours pour valuer lintrt des anticorps anti-EGFR seuls
ou en association avec les sels de platine ou la radiothrapie
dans la prise en charge du CE mtastatique .
Traitement des aires ganglionnaires
Actuellement, dans le cadre des CE cutans, en labsence
dadnopathie palpable, il ny a pas dindication un curage
chirurgical prophylactique. En cas datteinte ganglionnaire,
un curage chirurgical est ncessaire. Celui-ci sera complt
par une radiothrapie adjuvante systmatique de laire ganglionnaire en cas deraction capsulaire .
Cas particuliers
Carcinomes gnitaux Les meilleures options chirurgicales sont actuellement :
pour la verge : lamputation partielle ou totale selon
lextension aux corps caverneux. Latteinte de ceux-ci
impose dy associer un curage ganglionnaire inguinocrural bilatral systmatique . Les lsions localises
au prpuce peuvent tre traites par circoncision simple.
De mme les maladies de Bowen du gland peuvent
Rfrences 59-9
tre traites par dcortication du gland suivi de gree.
Pour les lsions micro-invasives de petite taille du gland,
une curiethrapie peut tre propose aavec cependant
un risque important de radiodermite invalidante. Une
circoncision pralable est ncessaire. Dans notre exprience, il ffaut viter la radiothrapie sur les CE survenant sur un LS. Ce traitement nvite pas la rcidive du
LS autour de la zone traite ;
pour la vulve : lexrse large avec une marge de 1 cm
2 cm (sans vulvectomie totale systmatique) et, si
linvasion histologique de la tumeur est 1 mm, un
curage prophylactique homolatral inguino-crural est
propos (bilatral si la tumeur est mdiane). Dans la
mesure du possible, les traitements radiothrapiques
sont vits du fa
f it du risque important de radiodermite
secondaire.
Dans tous les cas (CE verge et vulve), une radiothrapie des
aires ganglionnaires sera indique si le curage est positif.
Carcinomes de la lvre buccale Une exrse chirurgicale
a ec une marge de 1 cm est propose pour les lsions de
av
petite taille (< 2 cm ou T1). Sils surviennent sur une lvre
pathologique kratosique, lexcision cunifo
f rme de la tumeur associe une vermillonectomie est le traitement de
choix. En cas de tumeur plus volumineuse (mais infrieure
4 cm), la curiethrapie interstitielle peut tre indique. Un
curage ganglionnaire cervical prophylactique est propos
en gnral, pour les lsions > 2 cm (T2), et une radiothrapie adjuvante est indique si le curage est positif.
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Traitement prventif et surveillance

Le traitement prventif des carcinomes cutans repose
a ant tout sur la photoprotection et lducation du patient :
av
viter les expositions solaires sans protection pendant les
heures du milieu de la journe ; prfrer la protection vestimentaire pendant ces heures ; porter un chapeau et des lunettes de soleil ; appliquer des crmes protectrices solaires
dindice 30 minimal, qui ne doivent pas permettre de rester plus longtemps au soleil malgr labsence apparente de
coup de soleil ; tre encore plus vigilant chez lenfant.
La prvention de ces tumeurs repose aussi sur la prise en
charge des lsions prcancreuses (kratoses actiniques,
traitement des infec
f tions PVH oncogne et des lsions
de lichen gnital). Nous aavons vu plus haut lintrt des
rtinodes chez des patients risque. En revanche, une
tude rcente a conrm linecacit du -carotne au long
cours en traitement prventif.
Une surveillance des patients atteints de CE tous les 3
6 mois (selon les fac
f teurs de risque de la tumeur) est recommande les trois premires annes, et ce, plus particulirement pour les patients risque (lsions multiples,
immunodpression sous-jacente, gnodermatose...). Cette
surveillance a pour but non seulement de dtecter une rcidive et dexplorer les aires ganglionnaires, mais aussi de
rechercher une nouvelle lsion : ce risque est valu de 30
45 % 5 ans et il est par la suite proportionnel au nombre
de lsions dj traites.
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Toute rfrence ce chapitre devra porter la mention : Basset N, Renaud-Vilmer C. Carcinomes pidermodes. In : Bessis D, Francs C, Guillot B, Guilhou JJ, ds, Dermatologie et Mdecine, vol. 3 :
60
Maladie de Bowen
pidmiologie 60-1
tiologie 60-1
Anatomopathologie 60-1
Clinique 60-2
a maladie de Bowen est un carcinome pidermode

cutan ou muqueux intrapithlial. Elle a t dcrite
par John Bowen (1857-1941) en 1912 . Son volution vers
un cancer invasif avec atteinte du chorion est lente, ne
survenant quaprs plusieurs mois ou annes.
pidmiologie
La maladie de Bowen peut survenir nimporte quel ge
chez ladulte, mais elle est rare avant 30 ans. Elle sobserve
un ge moyen de 60-65 ans, la fois chez lhomme et chez
la femme avec une discrte prpondrance chez lhomme :
1,2/1 . La lsion est le plus souvent unique, des lsions
multiples tant observes dans 10 20 % des cas. Pour la
plupart des cas, le diagnostic est fait 5 8 ans aprs le dbut
de la lsion . Il ny a pas de lien entre maladie de Bowen et
prsence ou non dun cancer viscral ,.
Forme cutane 60-2

Forme muqueuse gnitale : rythroplasie de Queyrat 60-2
Traitement 60-3
Rfrences 60-3
Lassociation une noplasie cervicale intrapithliale est

retrouve dans 4 % des cas de maladie de Bowen muqueux .
Anatomopathologie
Laspect histologique est tout fait caractristique. Les
lsions sigent dans lpiderme (g. 60.1). Les cellules pithliales malpighiennes (kratinocytes) comportent des anomalies de maturation, des noyaux globuleux et hyperchromatiques, une perte de polarit . Ces anomalies peuvent
galement tre observes dans le follicule pilosbac. Il
sagit dun carcinome intrapithlial in situ qui respecte au
dbut la membrane basale sans envahir les tissus voisins.
Elle volue, aprs plusieurs annes, en carcinome pidermode dans 3 28 % des cas selon les tudes .
La maladie de Bowen sige sur la peau expose ou non

au soleil incluant la face, les membres infrieurs et les
zones priunguales ou sur les muqueuses gnitales. Certains facteurs sont prdisposants comme larsenic (survenue des lsions 10 ans aprs lexposition) ou linfection par un PVH oncogne retrouv dans 70 % des maladies de Bowen muqueuses (PVH 16 dans 57 % des
cas, les autres PVH impliqus tant les PVH 18, 31, 33
ou non dtermins) et dans 0 83 % des maladies de
Bowen cutans extragnitales et notamment au cours
des localisations digitales o le PVH 16 est trs nettement majoritaire, retrouv dans plus de 80 % des cas.
Ces grandes dirences de dtection sont lies aux techniques utilises qui ont une sensibilit trs dirente.
Les autres facteurs prdisposants sont lirradiation solaire, les radiations ionisantes et limmunosuppression.
tiologie
Fig. 60.1 Histologie caractristique dune maladie de Bowen :

anomalies pidermiques associant des troubles de maturation
kratinocytaire avec des noyaux globuleux et hyperchromatiques
Fig. 60.2 Maladie de Bowen cutane : macule rythmateuse et

squameuse bien limite dun membre
Coll. Pr I. Bourgault-Villada, Boulogne-Billancourt
Maladie de Bowen
60-2
Fig. 60.3 Maladie de Bowen cutane : macule rythmateuse et

bruntre mal limite, ssuraire dune face latrale de doigt
Forme muqueuse gnitale : rythroplasie de Queyrat

Il sagit dune lsion unique des muqueuses qui se prsente
sous la forme dune plaque rythmateuse rouge vif, sche
et brillante, vernisse, bien limite, plus ou moins polylobe (g. 60.4), ayant parfois laspect du velours, parfois
rosive, pouvant tre recouverte de squames dans certains
cas, xe et persistante malgr divers traitements locaux.
Elle stend progressivement et trs lentement. Au stade
invasif, la clinique senrichit de bourgeons sur une base
indure avec parfois mme des ulcrations. Le sige est vari : gland, prpuce (g. 60.5), petites et grandes lvres, vulve
(g. 60.6). Cette lsion est retrouve plus frquemment chez
lhomme non circoncis . Le diagnostic direntiel se pose
avec lrythroplasie inammatoire de Zoon, la maladie de
Paget et le psoriasis.
En 1979, Wade a direnci, partir de bases purement
cliniques au sein des noplasies vulvaires intrapithliales
(VIN), la maladie de Bowen muqueuse classique de la papulose bownode, les images histologiques tant identiques : atypies svres tages de toute la hauteur de
Fig. 60.4 Maladie de Bowen gnitale : macule rythmateuse et

squameuse bien limite du gland
PVH papillomavirus humain VIN noplasie vulvaire intrapithliale
Forme cutane
Laspect clinique est celui dune tache rouge sombre pose
sur la peau ayant des contours bien limits, mais irrguliers
(g. 60.2 et 60.3). La tumeur peut tre inltre et caractrise
par un paississement de lpithlium avec des squames
ou des crotes en disque qui peuvent donner un ulcre. Il
ny a pas de gurison centrale. Il faut la distinguer dune
plaque de psoriasis, dun eczma nummulaire et dune kratose actinique, ce qui est habituellement ais. Par contre,
le diagnostic direntiel avec un carcinome basocellulaire
superciel ou une maladie de Paget est parfois dicile.
Environ la moiti des malades ont une lsion sur le visage
et la majorit des patients prsentent une lsion en zone
expose au soleil. Latteinte digitale priunguale est galement trs frquente toujours secondaire une infection
par PVH 16.
lpithlium avec perte de la maturation kratinocytaire,

atypies nuclaires avec volumineux noyaux, mitoses nombreuses et anormales, tages sur toute la hauteur du corps
muqueux, ce qui classe ces 2 entits en VIN indirencies.
Parmi les principaux critres qui distinguent la maladie de
Bowen de la papulose bownode, il y a lge (56 et 33 ans
respectivement) . La papulose bownode se rapproche
ainsi davantage des condylomes en raison de lge de survenue, du caractre sexuellement transmissible des lsions,
ainsi que de lvolution le plus souvent bnigne. En eet, le
carcinome invasif est essentiellement li la maladie de Bowen (27,8 %) et reste exceptionnel au cours de la papulose
boxnode (2,6 %). Les lsions cliniques sont galement
distinctes : la maladie de Bowen est unifocale dans 86 %
des cas alors que les lsions de la papulose bownode sont
multiples dans 80 % des cas. Enn, lassociation une noplasie cervicale intrapithliale est plus frquente au cours
de la papulose bownode, observe dans 35 % des cas.
Clinique
Fig. 60.5 Maladie de Bowen gnitale : rythme non inammatoire du

gland et du sillon balano-prputial
Traitement
Le diagnostic clinique doit tre conrm par une biopsie
qui intressera les zones les plus inltres, croteuses ou
ulcres la recherche dune micro-invasion.
La chirurgie est le traitement de choix chaque fo
f is quelle
est possible car elle permet un examen anatomopathologique de lensemble de la lsion. Les marges dexrse seront de 2 3 mm. La prsence de foyers dinvasion du chorion peut fa
f ire reconsidrer la marge dexrse et donc motiver une reprise. Dautres mthodes destructives peuvent
tre utilises : cryochirurgie, lectrocoagulation, laser CO 2
qui sont suivies dune cicatrisation longue. Le taux de rponses avec ces techniques est trs bon, mais les rcidives
sont frquentes, de lordre de 10 20 % 5 ans.
Parmi les agents antimitotiques locaux, le 5-uoro-uracile
5 % en crme est le plus employ, 1 2 applications quo-
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Rfrences 60-3
Fig. 60.6 Maladie de Bowen vulvaire avec transformation en carcinome

pidermode (lsion surleve de la grande lvre gauche)
f tion de la tolrance
tidiennes pendant 1 2 mois en fonc
et de lvolution. La surveillance post-traitement est trs
importante car les rechutes sont frquentes aprs ce type
de traitement (14 %).
De la mme fa
f on, la photothrapie dynamique topique
a t utilise pour le traitement des lsions cutanes de
maladie de Bowen aavec de bons rsultats immdiats. Les
rechutes pourraient tre trs leves, de lordre de 50 %
un an aprs le traitement, ce qui pousse rester prudent
quant son utilisation dans cette indication ,.
Enn, limiquimod 5 % pourrait tre un traitement intressant de la maladie de Bowen cutane. Dans une tude,
lecacit de limiquimod tait de 73 % av
a ec limination
des lsions aprs une application par jour pendant 16 semaines. Aucune rechute na t observe au cours des
9 mois qui ont suivi larrt du traitement .
La surveillance aprs le traitement doit donc tre prolonge
du fa
f it des risques dapparition dune autre localisation ou
bien dune rcidive en cas dlimination incomplte de la
lsion lors du traitement initial.
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Toute rfrence ce chapitre devra porter la mention : Bourgault-Villada I. Maladie de Bowen. In : Bessis D, Francs C, Guillot B, Guilhou JJ, ds, Dermatologie et Mdecine, vol. 3 : Manifestations
61
Maladie de Paget
Jean Kanitakis
Maladie de Paget mammaire 61-1

pidmiologie 61-1
Aspect clinique 61-1
Association un cancer mammaire 61-2
Maladie de Paget mammaire chez lhomme 61-2
Aspect histologique 61-2
volution. Pronostic 61-3
Traitement 61-3
Maladie de Paget mammaire

La maladie de Paget mammaire (MPM), dcrite en 1874 ,
est un adnocarcinome localis dans lpiderme du mamelon et/ou de larole mammaire, presque toujours associ
un carcinome des canaux galactophores sous-jacents dont
il semble driver.
pidmiologie
La MPM est relativement rare, observe dans 0,7-4,3 %
de tous les cancers du sein -. Elle est beaucoup plus frquente chez les femmes, en raison de la trs nette prdominance du cancer mammaire dans le sexe fminin (sex-ratio :
1:50-200) , ; elle atteint le plus souvent des sujets entre
50 et 60 ans (moyenne 57 ans), cest--dire dans la majorit
(70 %) des cas aprs la mnopause, mais peut survenir chez
des sujets jeunes, ladolescence ou plus gs (88 ans) ,.
Aspect clinique
Les lsions cutanes dbutent de faon insidieuse par un
rythme squameux ou ssuraire et suintant du mamelon
ou (plus rarement) de larole (g. 61.1). Les lsions volues
prennent laspect dun placard arrondi, ovalaire ou polycyclique, de 0,3 15 cm de diamtre, bien limit, ros ou
rouge sombre, eczmatiforme, rosif, suintant, squameux
ou croteux, parfois lgrement inltr. Ces lsions, pratiquement toujours unilatrales, trs exceptionnellement
bilatrales , stendent lentement de faon excentrique ;
leurs limites, sont lgrement surleves et parfois tlangiectasiques. Une rtraction ou une ulcration du mamelon
est assez souvent note en cours dvolution, parfois mme
MPM maladie de Paget mammaire
Maladie de Paget extramammaire 61-4

pidmiologie 61-4
Formes topographiques 61-4
Bilan. Surveillance 61-6
Traitement 61-6
Rfrences 61-7
ds le dbut (g. 61.2). Les lsions peuvent se dvelopper sur

des seins ectopiques , des mamelons surnumraires et
mme en labsence (congnitale) de mamelon . Des symptmes subjectifs (prurit, picotements, brlure ou douleur)
sont prsents dans 15-25 % des cas. Un nodule indur du
sein, traduisant lexistence de la tumeur galactophorique
sous-jacente est retrouv la palpation dans 30-50 % des
cas au moment de la consultation ; dans ce cas, les lsions
cutanes sont plutt ulcronodulaires, alors que les lsions
eczmatiformes seraient plus frquentes chez les patientes
sans tumeur palpable . Cependant, laspect clinique des
lsions cutanes de dbut est sans rapport avec le type histologique de la tumeur mammaire.
Le diagnostic direntiel clinique doit se faire avec :
leczma des mamelons, observ surtout pendant la
grossesse et lallaitement, ou la suite dune gale ; lunilatralit, la nette limitation et la chronicit des lsions
sont des signes en faveur dune MPM ;
ladnomatose rosive du mamelon, tumeur bnigne
acquise rare qui se dveloppe partir des canaux galactophores. Elle se manifeste cliniquement par un suintement du mamelon, qui devient progressivement rythmateux, rosif ou croteux ;
la maladie de Bowen, le carcinome basocellulaire superciel, le mlanome ( extension supercielle), plutt
rares sur les mamelons ;
le psoriasis, habituellement associ des lsions extramammaires ;
lhyperkratose arolomamelonnaire hamartomateuse
Maladie de Paget
Coll. D. Bessis
61-2
Fig. 61.1 Maladie de Paget mammaire (lsion de dbut) : plaque

rythmateuse rosive de larole
ou acquise, accompagnant des aections diverses (lymphomes, ichtyoses, acanthosis nigricans...).
En rgle gnrale, toute dermatose chronique du mamelon doit faire lobjet dun examen histologique qui permet
dtablir le diagnostic.
Association un cancer mammaire
La MPM est associe un carcinome mammaire sousjacent dans 92-100 % des cas ,-. Celui-ci est constat
au moment du diagnostic de la MPM dans 30-50 % des cas
par la palpation (nodule adhrent larole mammaire ou
distance de celle-ci, traduisant la prsence dun cancer
invasif) ; sinon, la tumeur est dtecte par les examens paracliniques : mammographie (positive dans 40-75 % des
cas), chographie, IRM , thermographie, cytoponction
ou aprs examen histopathologique minutieux de la pice
opratoire lorsque les examens dimagerie sont ngatifs .
Il sagit dadnocarcinomes galactophoriques invasifs ou
in situ, retrouvs habituellement proximit de larole ;
ils sont souvent multifocaux , plus diciles alors dtecter par mammographie. Des adnopathies (homolatrales,
rarement bilatrales et/ou supraclaviculaires) sont retrouves plus souvent dans les cas avec tumeur palpable (5084 % contre 13 %). 10 % environ des patientes consultent
pour une masse mammaire sans lsion cutane apparente,
le diagnostic de MPM tant alors pos par lexamen histologique . Un cas de MPM rvl demble par des mtastases
crbelleuses en labsence de tumeur mammaire primitive
a mme t rapport . Il existe toutefois de trs rares cas
de MPM o, malgr une recherche minutieuse, aucune tumeur sous-jacente nest retrouve ; ces cas sont parfois
tiquets maladie de Paget extramammaire du sein .
Des rares associations de MPM une maladie de Paget vul-
Fig. 61.2 Maladie de Paget mammaire (lsion volue) : placard

rythmatosquameux eczmatiforme contours nets de larole
vaire sont connues , qui pourraient ne pas tre fortuites.
En revanche, dautres associations (pemphigus vulgaire,
sclrodermie systmique) paraissent fortuites.
Maladie de Paget mammaire chez lhomme (MPMH)
La MPMH atteint des sujets dune moyenne dge de
61,5 ans (extrmes : 43-81). Les lsions sont cliniquement
semblables celles de la MPM de la femme, bien que le
dlai entre lapparition des symptmes et le geste chirurgical semble plus court . Des lsions sans cancer mammaire
sous-jacent , des lsions bilatrales ainsi que des lsions
pigmentes simulant un mlanome ont t dcrites . Une
tumeur mammaire palpable et/ou des adnopathies axillaires sont retrouves dans 50 % des cas environ. Des cas
de MPMH ont t rapports sous strognothrapie pour
cancer de la prostate ou sur gyncomastie associe un carcinome galactophorique, parfois dans le contexte dun syndrome de Klinefelter . Bien quil ny ait pas de dirences
histologiques signicatives entre les formes masculines
et fminines, le pronostic de la MPM semble plus sombre
chez lhomme (survie globale 5 ans 20-30 % contre 3050 % chez les femmes) . Selon certaines sries, le cancer
mammaire saccompagnerait dune MPM plus souvent chez
lhomme que chez la femme , mais ce fait reste controvers.
Aspect histologique
La MPM est caractrise par lenvahissement de lpiderme
par des cellules de Paget (CP), cellules pithliales cytoplasme abondant, clair, et noyau volumineux (g. 61.3). Les
CP prdominent au niveau des couches infrieures de lpiderme, formant parfois des amas glanduliformes. Dans
les assises pidermiques suprieures, les CP sont le plus
souvent isoles et persistent jusque dans la couche corne.
Lpiderme peut tre rod ou hyperplasique, ortho- ou
parakratosique. Des aspects simulant un carcinome basocellulaire ont t rapports. Les CP sont parfois observes dans la gaine pithliale folliculaire externe ou les
CP cellules de Paget IRM imagerie par rsonance magntique MPM maladie de Paget mammaire MPMH maladie de Paget mammaire chez lhomme

canaux excrteurs des glandes sudorales. Le derme peut
tre dmateux, sige dune vasodilatation et dun inltrat
inammatoire cellulaire polymorphe. Le carcinome galactophorique est quelquefois retrouv demble sur la biopsie
cutane.
Laspect histologique de la MPM peut poser un problme
de diagnostic direntiel avec des tumeurs intrapidermiques cellules claires, comme la maladie de Bowen (
cellules claires) et le mlanome pagtode. Lexamen immunohistochimique permet facilement de trancher : les CP
expriment les kratines des pithliums simples (notamment n o 7), des antignes glandulaires, (antigne pithlial
membranaire-AEM, antigne carcino-embryonnaire-ACE
et GCDFP-15) ainsi que des mucines, mais nexpriment
pas les kratines de haut PM ni les antignes mlanocytaires . Les CP expriment galement les oncoprotines
c-erb-B2 , HER-2/neu et p53 , les antignes lis au
cycle cellulaire p21, Ki67 et cycline D1 , et des rcepteurs
des andrognes . Globalement, le prol immunohistochimique des CP est superposable celui des adnocarcinomes
sous-jacents, soulignant la relation troite entre ces deux
tumeurs .
La papulose cellules claires prsente un aspect (immuno)histologique trs proche de celui de la MP . Cette
entit, qui semble lie une hyperplasie des cellules de Toker, est dirente cliniquement de la MP (maculopapules
hypopigmentes sur le tronc denfants taiwanais). La dyskratose pagtode , aspect histologique caractris par
la prsence au sein de la partie suprieure de lpiderme
de volumineux kratinocytes cytoplasme clair, est de signication inconnue ; il pourrait sagir dune altration des
kratinocytes due au frottement.
Coll. Dr J. Kanitakis, Lyon
Physiopathognie
Lorigine des CP dans la MP a t longtemps objet de
controverses. Lexplication actuellement retenue repose
sur la thorie pidermotrope, stipulant que les CP sont issues de ladnocarcinome mammaire sous-jacent et quelles
Fig. 61.3 Maladie de Paget mammaire (aspect histologique) :

lpiderme est envahi par de grandes cellules cytoplasme clair, noyaux
hyperchromatiques, prdominant dans la partie profonde de lpithlium
(hmatoxyline-osine)
CP cellules de Paget MPM maladie de Paget mammaire
migrent par la voie des galactophores pour envahir lpiderme arolomammelonnaire. Les arguments en faveur de
ce mcanisme sont nombreux : association quasi constante
de la MPM un adnocarcinome mammaire sous-jacent ;
aspect histologique et phnotype immunohistochimique
commun entre les CP et les cellules de ladnocarcinome
sous-jacent, dirent des kratinocytes pidermiques ; possible apparition de la MPM en labsence congnitale de
mamelon. Un facteur de motilit scrt par les kratinocytes de lpiderme mammelonnaire a t isol in vitro, qui
semble capable dattirer les CP dans lpiderme du mamelon. Ce facteur, nomm hrguline-a , pourrait agir par
lintermdiaire de rcepteurs de la famille HER2/neu, exprims par les CP .
Dans les rares cas de MPM non associes un cancer mammaire, la maladie pourrait se dvelopper partir des cellules de Toker, cellules cytoplasme clair prsentes dans
lpiderme arolomammelonnaire . Ces cellules partagent
lexpression de plusieurs antignes (kratine 7, GCDFP-15,
AEM, ACE, MUC1, MUC2, MUC5AC) avec les CP, dont elles
reprsenteraient lquivalent bnin.
volution. Pronostic
En labsence de traitement, les lsions cutanes stendent
lentement de faon excentrique avant lapparition du cancer mammaire sous forme de masse palpable puis de mtastases ganglionnaires et viscrales. La survie globale
5 et 10 ans est de 59 et 44 %, respectivement . Les facteurs de pronostic dfavorable sont : lexistence dune tumeur mammaire palpable (survie 25-40 % contre 82-92 %) ;
la prsence dadnopathies (survie 10 ans 76 % contre
26 %) ; le type histologique, les carcinomes invasifs tant
de moins bon pronostic que les tumeurs in situ ; lapparition de la maladie avant 60 ans (lge moyen est infrieur
chez les patientes prsentant une tumeur mammaire palpable demble) ,. Par ailleurs, les patientes avec cancer
mammaire invasif et MPM ont une survie diminue par rapport des patientes sans MPM (49 % contre 64 % 10 ans),
mais cette dirence semble en ralit lie lexpression
de loncogne c-erb-B2 .
Traitement
La MPM relve dune prise en charge en milieu spcialis
oncologique. Le traitement de rfrence est chirurgical et
repose classiquement sur la mastectomie radicale modie avec curage ganglionnaire. Un traitement conservateur
peut tre propos en cas de tumeur inoprable ou de refus
de mastectomie de la part de la malade : excision conique
arolomamelonnaire large suivi dexamen histologique des
marges dexrse (avec ventuellement mastectomie totale
en cas dexrse incomplte, sinon des rcidives sont
craindre), et/ou radiothrapie (50 Gy) -. Une chimiothrapie complmentaire peut tre administre (tamoxifne) ;
elle semble prolonger la survie chez les patientes avant la
mnopause avec mtastases ganglionnaires . En labsence
de tumeur sous-jacente dtectable, lattitude thrapeutique
nest pas unanime. Certains auteurs prconisent le mme
traitement quen prsence dune tumeur dtectable. Cepen-
Maladie de Paget
dant, des rsultats satisfaisants (survie de lordre de 81 %
5 ans) peuvent tre obtenus avec des traitements conservateurs, au prix parfois de rcidives locales : excision conique arolomamelonnaire large, radiothrapie de larole
(50 Gy) ou association des deux . noter quun travail rcent na pas montr de dirences signicatives en termes
de survie (globale ou sans rcidive) entre dirents types
dexrse chirurgicale (radicale ou conservatrice) .
Maladie de Paget extramammaire (MPE)

La MPE, dcrite par Crocker en 1889 , est une aection
prsentant des similitudes anatomocliniques avec son homologue mammaire mais aussi certaines dirences, notamment en ce qui concerne la pathognie et lassociation
des cancers sous-jacents.
pidmiologie
Lincidence prcise de la MPE nest pas connue ; elle est plus
rare que la MPM, reprsentant 6,5 % de tous les cas de maladies de Paget , mais est proportionnellement plus souvent
observe par les dermatologues que son homologue mammaire. Elle atteint le plus souvent des sujets entre 65 et
70 ans, 90 % des patients ayant plus de 50 ans. Le diagnostic est souvent pos tardivement, 2 ans en moyenne
aprs le dbut de la maladie. Il existe une prdominance
fminine nette due la prdominance de la forme vulvaire,
lexception peut-tre des patients japonais . Sept cas
de MPE apparues chez des membres dune mme famille
(habituellement frres et surs) sont publis dans la littrature , mais ne constituent pas une preuve formelle
dune prdisposition gntique.
Aspect clinique
Le dbut de la maladie est insidieux, marqu par un saignement, un dme ou des symptmes subjectifs (prurit, brlures, douleur), sur les zones o apparatront les
lsions cutanes, gnralement territoires cutans riches
en glandes sudorales apocrines. Les lsions ont laspect
de placards bien limits, mesurant de un plusieurs centimtres, de couleur rouge sombre, parfois inhomogne,
parsems dlots blanchtres ou gristres. Ceux-ci peuvent
tre lgrement inltrs et ont souvent des limites arciformes. Il existe parfois de multiples plaques spares par
des espaces de peau cliniquement saine, mais qui savre
le plus souvent histologiquement atteinte. Les lsions volues peuvent devenir rosives, ulcreuses, suintantes, croteuses ou squameuses. Des nodules durs, des zones indures, bourgeonnantes et papillomateuses ainsi que des adnopathies locorgionales peuvent apparatre, traduisant
lexistence dun carcinome sous-jacent. Un aspect clinique
particulier de la MPE de la rgion gnitale a t dcrit sous
le terme d rythme en culotte ; il dbute dans les plis
inguinaux et stend de faon centrifuge vers les zones couvertes par les sous-vtements. Cet aspect serait d une
invasion lymphatique et serait de mauvais pronostic car
saccompagnant dadnopathies locorgionales et de mtastases distance rapidement fatales . Dans de rares cas,
MPE maladie de Paget extramammaire MPM maladie de Paget mammaire
la MPE dbute par des macules hypopigmentes .

Les lsions cutanes de la MPE peuvent simuler cliniquement une dermite de contact ou sborrhique, des pidermomycoses, la maladie de Bowen, les carcinomes basocellulaires (superciels), le psoriasis invers, le lichen sclreux,
dermatoses auxquelles elle peut dailleurs tre associe
de faon probablement fortuite . Le diagnostic est souvent pos par lexamen histologique pratiqu devant une
lsion chronique rsistant aux traitements locaux (antimycosiques, dermocorticodes).
Formes topographiques ,-
Maladie de Paget vulvaire - Il sagit de la forme la plus
frquente (65 % des cas de MPE). Les lsions dbutent habituellement sur les grandes lvres de faon unilatrale
et stendent excentriquement vers le pubis, les plis inguinaux, le prine, la face interne des cuisses, la rgion
prianale, les petites lvres et exceptionnellement le vagin
(forme diuse en nappe) (g. 61.4). Quatre dix-sept pour
cent des cas sont associs un carcinome annexiel sousjacent (issu des glandes sudorales apocrines ou des glandes
de Bartholin) et 11-20 % un carcinome distance : sein,
col utrin, vagin, vessie, clon, canal anal, ovaire, foie, vsicule biliaire, peau (carcinomes basocellulaires, mlanomes).
Dexceptionnels cas dassociation dune MP vulvaire une
MPM sont rapports .
Maladie de Paget prianale , Elle reprsente 20 % des
cas de MPE et atteint les deux sexes de faon sensiblement
gale un ge moyen de 63 ans. Les lsions, cliniquement
comparables celles de la MP vulvaire, dbutent proxi-
61-4
Fig. 61.4 Maladie de Paget extramammaire (vulvaire) : placard

rythmateux rosif, contours nets, sur la vulve, stendant sur la face
interne des cuisses et les fesses. Cas associ un adnocarcinome rectal
Fig. 61.5 Maladie de Paget extramammaire (prianale) : placard rouge

brun rosif contours nets
mit de lanus (g. 61.5) et stendent vers le prine, les

organes gnitaux externes, le pli interfessier, les fesses et
rarement le canal anal ; elles peuvent tre dmateuses ou
hmorragiques, et sont souvent prurigineuses ou douloureuses. La MPE prianale est relativement frquemment
associe un carcinome annexiel sous-jacent ou un carcinome colorectal ou distance (estomac, sein, urtre) dans
7-10 % et 15-45 % des cas, respectivement. La MPE est
parfois dcouverte histologiquement sur la pice dexrse
dun carcinome anorectal .
Maladie de Paget des organes gnitaux externes masculins , Elle reprsente 14 % des cas de MPE. Les lsions
dbutent sur le scrotum, la verge ou les plis inguinoscrotaux et peuvent stendre jusqu labdomen. La localisation
isole sur le gland est rare et revt un aspect drythroplasie.
Des adnopathies inguinales sont quelquefois prsentes ,
accompagnes parfois ddme des membres infrieurs ;
elles peuvent mme constituer le motif de consultation du
Fig. 61.6 Maladie de Paget extramammaire (aspect histologique de la

lsion de la g. 61.4) : lpiderme est envahi par de volumineuses cellules
cytoplasme clair, contenant de la mucine (hmatoxyline-osine)
CP cellules de Paget MPE maladie de Paget extramammaire
malade. Un cancer sous-jacent (prostate, vessie, testicules,

urtre, rein) est retrouv dans 11 % des cas .
Maladie de Paget axillaire Elle est plus frquente chez
lhomme, habituellement unilatrale et exceptionnellement bilatrale , et peut tre associe une localisation
anognitale . Les lsions sont parfois cliniquement trs
discrtes, ou ont un aspect rapidement changeant.
Maladie de Paget ectopique Elles sigent sur des territoires cutans dpourvus de glandes sudorales apocrines :
thorax , bras, genou, abdomen, dos , paupires, joues .
La localisation ombilicale, longtemps cite dans tous les
ouvrages classiques, est en fait trs rarement rapporte .
Maladies de Paget multiples Elles sont rares, paraissant
plus frquentes au Japon. Elles associent le plus souvent
des localisations gnito-prianales et axillaires, souvent
bilatrales ,,. Les lsions axillaires apparaissent simultanment ou aprs les lsions gnitales et sont associes,
une fois sur deux, un carcinome sudoral.
Maladies de Paget purement muqueuses Rares, elles
peuvent intresser lurtre (associes des cancers de la
prostate et de la vessie urinaire), le larynx, lsophage (associes un carcinome pidermode invasif de la partie
infrieure de celui-ci) , larbre bronchique et la muqueuse
buccale (associes respectivement des adnocarcinomes
des glandes bronchiques et salivaires), les ovaires.
Aspect histologique
Sur le plan histologique, la MPE est trs comparable son
homologue mammaire (voir plus haut). Les CP prennent
parfois un aspect en bague chaton ; elles synthtisent
des sialomucines, responsables de la positivit de certaines
ractions histochimiques, notamment PAS, mucicarmin,
bleu alcian et bleu de toluidine (g. 61.6). Lpiderme est
souvent hyperplasique, pouvant mme prendre un aspect
de tumeur bropithliale . Des fentes acantholytiques
suprabasales sont parfois observes, simulant la maladie
de Darier ou le pemphigus familial. Les CP peuvent tre
retrouves dans les gaines pithliales folliculaires, les canaux excrteurs ou les pelotons scrteurs sudoraux. Un
Coll. D. Bessis
Maladie de Paget extramammaire
Fig. 61.7 Maladie de Paget extramammaire (aspect immunohistochimique) : les cellules de Paget expriment la kratine 7, ce qui permet
de les distinguer des kratinocytes pidermiques (immunoproxidase,
rvlation AEC)
61-5
61-6
Maladie de Paget
adnocarcinome annexiel peut parfois tre retrouv sous
forme de nodules non encapsuls ou de traves cellulaires
glanduliformes, voquant une origine apocrine ou quelquefois eccrine. Les CP expriment des rcepteurs pour les
lectines PNA, DBA et WGA ainsi que des enzymes glandulaires apocrines (phosphatase acide, estrases) ou eccrines (amylophosphorylase, leucine-aminopeptidase). Les
CP expriment rgulirement les kratines des pithliums
simples (notamment kratine 7) (g. 61.7), et de faon plus
variable les antignes glandulaires (AEM, ACE, GCDFP-15),
des mucines (MUC1, MUC5AC), des rcepteurs aux andrognes (mais pas aux estrognes ou la progestrone) ,-.
La diminution de lexpression de MUC5AC ainsi que
la surexpression de loncoprotine p53 et de la synthtase des acides gras seraient corrles aux formes invasives. Les CP expriment des degrs variables les oncoprotines c-erb-B2 , p21 et HER-2 ,. Un nouvel antigne
nomm RCAS1 a t rcemment rapport comme trs sensible des CP dans la MPE .
En ce qui concerne la MPE vulvaire et prianale, lhtrognit des phnotypes immunohistochimiques observs
a conduit la direnciation de deux types distincts : le
type I (ou endodermique) exprime des marqueurs endodermiques (kratine 7 +/kratine 20 +/GCDFP-15-), et serait
associ des carcinomes distants ; le type II (ou cutan
ou ectodermique) exprime des marqueurs glandulaires sudoraux (kratine 7 +/kratine 20-/GCDFP15 +) et serait
dorigine cutan ,. Par ailleurs, lexpression de certains
antignes spciques de tissu permet parfois didentier
lorigine du cancer sous-jacent : antigne prostatique , uroplakines , facteur de transcription CDX-2 , pour les
adnocarcinomes prostatiques, urothliaux et intestinaux,
respectivement.
Les problmes de diagnostic direntiel histologique de
la MPE sont les mmes que ceux de la MPM (voir plus
haut). De plus, certaines kratoses actiniques (pagtodes)
peuvent simuler une MPE, tant sur le plan histologique
que immunohistochimique .
Physiopathognie
La pathognie exacte de la MPE nest pas encore totalement lucide. En eet, les tudes immunohistochimiques
ont clairement dmontr la nature pithliale/glandulaire
des CP mais nont pas permis de dmontrer leur origine.
Il semble nanmoins que la MPE soit htrogne, comprenant au moins deux formes direntes dues des mcanismes pathogniques distincts :
la MPE primitive ou cutane, non associe un adnocarcinome distance : les CP auraient leur origine
dans lpiderme ou les glandes sudorales apocrines sousjacentes. Cette forme reste longtemps cantonne dans
lpithlium (in situ), mais peut la longue envahir le
derme, les vaisseaux sanguins et lymphatiques, et tre
lorigine de mtastases ganglionnaires et viscrales
potentiellement ltales. La cellule dorigine des CP nest
pas connue avec certitude ; il pourrait sagir de cellules
indirencies pluripotentes de lpiderme et des annexes. Rcemment il a t soutenu que les cellules dori-
CP cellules de Paget MPE maladie de Paget extramammaire MPM maladie de Paget mammaire
gine des CP seraient les cellules de Toker, prsentes

dans lpiderme vulvaire , ;
la MPE secondaire , associe un adnocarcinome
sous-jacent (ou distance), serait due lenvahissement
de lpiderme par les cellules malignes du carcinome
sous-jacent, il sagirait donc dune mtastase pidermotrope (comme dans la grande majorit des MP mammaires). Le phnotype immunohistochimique commun
entre les CP et le carcinome sous-jacent plaide en faveur
de ce mcanisme.
Citons enn la thorie de lorigine multicentrique, selon laquelle un stimulus cancrigne pourrait donner naissance
(indpendamment ou simultanment) ladnocarcinome
de lpithlium de surface (MP) et ladnocarcinome sousjacent (annexiel ou viscral). Cette hypothse pourrait expliquer les formes multiples de MPE, ainsi que les rares
associations MPM-MPE.
Bilan. Surveillance
Le diagnostic de MPE doit entraner des examens paracliniques visant dpister une tumeur profonde, notamment
en cas dexpression immunohistochimique de certains antignes particuliers (voir ci-dessus). En fonction de la localisation, seront realiss : frottis cervicovaginal, cystoscopie, rectocoloscopie, chographie ou scanner abdominopelvien, broscopie gastroduodnale, urographie intraveineuse, mammographie, dosage de marqueurs tumoraux
(ACE, CA 19-9, CA 15-3).
Une surveillance clinique des patients avec MPE est recommande en raison du risque de rcidives, parfois tardives :
pour les MPE non invasives, elle peut tre biannuelle pendant les 3 ans, puis annuelle pendant 10 ans. Pour les
MPE invasives ou associes une tumeur distance, la
surveillance doit tre plus rapproche (3-4 fois/an), avec
biopsie des lsions suspectes.
volution. Pronostic
Lvolution de la MPE se fait inexorablement vers une extension locorgionale lente. un stade avanc, les lsions
deviennent ulcres, saignantes, indures ou nodulaires.
Lapparition dadnopathies rgionales tmoigne dun processus noplasique invasif pouvant se compliquer de mtastases distance (os, cur...) et entraner la mort. La
progression de la MPE parat corrle au taux sanguin de
lACE . Une rgression des lsions peut tre rarement observe suite lexrse chirurgicale du carcinome annexiel
sous-jacent . Le pronostic est fonction de lexistence dun
cancer sous-jacent ou distance. Les MPE cutanes in situ
ont un bon pronostic, qui sassombrit en cas de lsion invasive, notamment si la profondeur dinvasion dermique
dpasse 1 mm. La mortalit globale (26 %) est plus leve
dans les formes secondaires, associes une tumeur sousjacente (46 contre 18 %) . La biopsie du ganglion sentinelle semble fournir des renseignements pronostiques intressants, mais son intrt mrite dtre mieux tudie .
Traitement
Il repose sur lexcision chirurgicale large, en surface et en
Rfrences 61-7
profondeu
f
r, an dliminer le processus tumoral. Cependant, lenvahissement de lpiderme par les CP dpasse souvent les limites visibles des lsions, ce qui explique la difcult dun traitement radical et la frquence leve de
rcidives , notamment dans les fo
f rmes invasives ou en
cas dexrse incomplte . Une marge dexrse de 2 cm
est souvent prconise, bien quune marge de 1 cm serait
susante pour des lsions bien limites . Ltude extemporane des marges dexrse sur coupes congeles ainsi
que la technique micrographique de Mohs permettent de
diminuer le taux de rcidives , sans lliminer compltement. Lexcision au laser est suivie de rcidives frquentes,
mais pourrait tre plus ecace aprs visualisation du tissu
lsionnel par lacide a-aminolvulinique . Une radiothrapie peut tre propose en cas de lsions inoprables ou en
complment dune exrse chirurgicale, notamment en cas
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CP cellules de Paget MPE maladie de Paget extramammaire
de rcidive postopratoire ; les rsultats sont meilleurs en

cas de MPE primitive in situ. Lapplication locale de cytostatiques (5-FU, blomycine) seule nest pas susante, mais
pourrait rduire les limites des lsions ou les rendre mieux
visibles, permettant une exrse plus ecace . Linterfron intralsionnel a t essay av
a ec de bons rsultats , et
plus rcemment limiquimod , qui pourrait tre intressant dans des fo
f rmes supercielles. Une chimiothrapie
systmique (docetaxel, 5-FU, vincristine, mitomycine-C,
carboplatine, toposide) peut tre utilise en cas de contreindication de la chirurgie et de la radiothrapie ,. La
photothrapie dynamique donne des rsultats satisfa
f isants,
mais ne met pas labri de rcidives ,. Si une tumeur
profonde est associe, elle doit tre traite de faon approa oir une
prie. Les molcules anti-andrognes pourraient av
place dans le traitement des MPE mtastatiques .
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Toute rfrence ce chapitre devra porter la mention : Kanitakis J. Maladie de Paget. In : Bessis D, Francs C, Guillot B, Guilhou JJ, ds, Dermatologie et Mdecine, vol. 3 : Manifestations dermatologiques
62
Carcinomes annexiels
Bernard Cribier
Carcinomes eccrines 62-1

Porocarcinome 62-1
Carcinome microkystique 62-2
Hidradnocarcinome 62-2
Carcinome eccrine syringomateux 62-2
Carcinome adnode kystique 62-2
Carcinome eccrine mucipare 62-3
Adnome digital papillaire agressif 62-3
Carcinomes apocrines 62-3
es tumeurs annexielles malignes ne reprsentent quenviron 1 % des cancers cutans. On les classe en carcinomes eccrines, apocrines, folliculaires et sbacs. Leur
diagnostic est dabord anatomopathologique, mais il existe
des types anatomocliniques reconnaissables cliniquement.
Lindividualisation des divers carcinomes annexiels est relativement rcente et des variantes nouvelles sont rgulirement discutes. Certains de ces carcinomes sont manifestement dorigine annexielle, mais leur classication
prcise est parfois impossible en raison de direnciations
histologiques complexes ou multiples.
Carcinomes eccrines
Il existe une extraordinaire varit de carcinomes eccrines
dans la littrature, dont certains sont les quivalents malins des tumeurs eccrines bnignes . On dcrit ainsi des
spiradnomes eccrines malins, des cylindromes malins, des
syringomes chondrodes malins, des syringoacanthomes
malins et mme des syringobroadnomes malins. Ces tumeurs sont exceptionnelles.
Les carcinomes eccrines sont probablement les plus agressifs de tous les carcinomes annexiels, avec un important
potentiel de rcidives locales ou de mtastases .
Porocarcinome
On en distingue une forme supercielle ou porocarcinome
eccrine pidermotrope et une variante plus commune trabculaire.
Porocarcinome superciel Le porocarcinome superciel
est aussi appel hidroacanthome malin ou porocarci-
Carcinomes dorigine folliculaire 62-4

Carcinome trichilemmal 62-4
Pilomatricome malin 62-4
Carcinome trichoblastique 62-4
Carcinomes sbacs 62-4
Carcinomes sbacs extraoculaires 62-4
Carcinome sbac oculaire 62-5
Traitement 62-5
Rfrences 62-5
nome in situ. Il volue longtemps comme une plaque croteuse extension centrifuge, qui se couvre de formations
nodulaires et croteuses et peut atteindre 10 15 cm de
grand axe aprs plusieurs annes. Lexamen histopathologique montre des nids intrapidermiques de cellules porales malignes, parfois en migration et simulant alors une
maladie de Paget. La bonne limitation des structures tumorales est assez nette, et contraste avec la possibilit demboles lymphatiques.
Porocarcinome trabculaire Le porocarcinome trabculaire ressemble au porome eccrine, partir duquel il se dveloppe dans 50 % des cas. Il sagit dune tumeur exophytique,
exulcre et discrtement suintante ou hmorragique, de
1 5 cm de grand axe. Les localisations prfrentielles sont
le membre infrieur (g. 62.1), chez des adultes aprs 60 ans,
avec une lgre prdominance fminine. Les mtastases
cutanes ou ganglionnaires locorgionales sont classiques
(environ 35 % des cas).
La tumeur ressemble au porome eccrine, mais avec des
signes de malignit cytologiques et architecturaux. Les
formes cellules claires peuvent tre associes au diabte .
Ces tumeurs doivent tre excises trs largement et profondment jusquau fascia. Vingt cinquante pour cent
des porocarcinomes sont responsables de mtastases, qui
peuvent tre associes un lymphdme. La radiothrapie est parfois associe la chirurgie, mais forte dose.
Une radiothrapie adjuvante sur le site de drainage ganglionnaire est aussi propose. Au stade mtastatique, les
polychimiothrapies sont peu ecaces. Une approche multidisciplinaire doit toujours tre envisage, certaines combinaisons thrapeutiques pouvant orir des rmissions
inespres .
Coll. Pr. B. Cribier, Strasbourg
Fig. 62.2
62-2
Fig. 62.1
Porocarcinome trabculaire rcidivant de la jambe
Carcinome microkystique
Cliniquement, cette tumeur ressemble beaucoup au carcinome basocellulaire sclrodermiforme, par son aspect dur
et son potentiel dinvasion locale lev. Elle se situe surtout
la lvre suprieure ou dans dautres rgions du visage ,
comme la joue ou les plis naso-gniens, chez des adultes
dge moyen, en majorit des femmes. La lsion est une
plaque indure et sclreuse de couleur peau normale ou
lgrement jauntre.
Sur le plan histologique, il sagit dune tumeur invasive
faite de traves de cellules basophiles, contenant des
structures kystiques, parfois kratinisantes, parfois reproduisant des structures glandulaires. Certaines structures sont franchement folliculaires alors que dautres
sont tubulaires. Le diagnostic en est dicile, la tumeur
pouvant tre confondue avec dautres lsions bnignes
ou malignes, principalement le trichopithliome desmoplastique qui partage les mmes caractristiques cliniques.
Les rcidives aprs excision sont frquentes (prs de 40 %
des cas) et la chirurgie large est de ce fait recommande,
ou la chirurgie de Mohs. Les mtastases sont exceptionnelles .
Hidradnocarcinome
Hidradnocarcinome
Il sagit de lquivalent malin de lhidradnome, qui peut
dailleurs rsulter de sa transformation maligne. Ces tumeurs sont extrmement rares et surviennent tout ge,
sous forme dune tumeur nodulaire (g. 62.2) parfois ulcre, sans caractristique remarquable. Leur volution est
agressive et ils mtastasent souvent, aussi bien vers les
ganglions que dans la circulation gnrale.
Le diagnostic histopathologique de malignit se fait sur larchitecture mauvaise limitation, traves invasives et sur
les critres cytologiques mitoses nombreuses et agrgats
de noyaux atypiques regroups de faon irrgulire. Les cellules gardent nanmoins comme dans la forme bnigne un
aspect clair tmoignant de leur richesse en glycogne. Cette
tumeur est intradermique, sans connexion avec lpiderme
et contient des structures ductales intracytoplasmiques.
Carcinome eccrine syringomateux ,
Ces tumeurs surviennent en moyenne 60 ans, lgrement
plus souvent chez les femmes. Plus de la moiti sont localises au cuir chevelu, occasionnant parfois une alopcie ou
au visage. Il sagit dune tumeur ou dune plaque inltre.
Lvolution mtastatique comme les rcidives locales sont
possibles.
Ce carcinome est invasif et souvent trs tendu vers lhypoderme, sous forme de petites traves de cellules basophiles
et de structures ductales ou kystiques comme dans le syringome. Une invasion prinerveuse est souvent observe.
Carcinome adnode kystique
Ce carcinome se rapproche de celui des glandes salivaires.
Cest une tumeur nodulaire profonde, de croissance lente,
sans particularits cliniques notables. Elle survient surtout
au cuir chevelu , dans prs de 40 % des cas. Il faut toujours
liminer la possibilit de lextension la peau dune tumeur
salivaire, ce qui ncessite une imagerie permettant dexplorer les glandes salivaires.
Histologiquement, on trouve des amas et traves de cellules basophiles dermiques trs inltrants avec des images
cribriformes et des structures tubulaires ou kystiques remplies de matriel mucineux.

Les rcidives sont notes dans plus de la moiti des cas,
mme aprs de longs dlais, mais les mtastases sont
rares. Les rcidives rsultent de frquentes extensions prinerveuses.
Carcinome eccrine mucipare
Il prdomine lextrmit cphalique, surtout aux paupires, et survient tout ge, avec toutefois une prdominance chez les sujets gs. Il sagit dun volumineux nodule
de couleur chair, bien limit et parfois ulcr, dveloppement lent, mais avec un potentiel dinvasion locale et de
rcidive importants. Les mtastases ganglionnaires sont
frquentes et les mtastases systmiques plus rares.
Cette tumeur peut simuler une mtastase de carcinome
mammaire ou colique mucipare : on voit en eet, comme
dans certaines tumeurs mammaires, de petites structures
pithliales basophiles malignes, noyes dans des plages
de stroma trs clair riche en mucines.
Il faut avant tout liminer un carcinome mammaire ou
colique. Si la lsion est bien primitivement cutane, le traitement est comme pour tous ces carcinomes lexcision chirurgicale large, suivie de rcidives dans prs de 50 % des
cas.
des carcinomes se dveloppant partir des glandes crumineuses de loreille. Ils surviennent un ge moyen de
60 ans, sans sex-ratio prfrentiel. Il existe aussi des hidradnocarcinomes papillifres de la vulve, rsultant de la
transformation dun hidradnome papillifre bnin aprs
une trs longue dure dvolution.
Les tumeurs axillaires posent le problme du diagnostic
direntiel avec une mtastase de cancer mammaire, ce
qui conduit proposer le plus souvent une mammographie.
De faon gnrale, les carcinomes annexiels doivent toujours faire voquer la possibilit de mtastases cutanes
dadnocarcinomes.
Sur le plan histologique, ces carcinomes sont organiss en
structures tubulaires et papillaires ou en massifs basophiles.
Le diagnostic de tumeur apocrine se fait lorsquon observe
des images de scrtion par dcapitation au sein dune structure kystique ou des projections papillaires.
Des rcidives aprs excision sont possibles, en raison de
lextension profonde de ces tumeurs, ainsi quune volution
mtastatique fatale.
Adnome digital papillaire agressif

Il se dveloppe aux extrmits, principalement aux doigts
et aux orteils, la jonction entre la pulpe et le bord latral de
longle. Ces petites tumeurs ne sont pas gnantes au dbut,
mais peuvent atteindre quelques centimtres de diamtre.
On note plus de 50 % de rcidives aprs excision et des
cas mtastatiques. Il existe une trs nette prdominance
masculine (7 hommes pour 1 femme), ce qui contraste avec
toutes les autres tumeurs sudorales.
La tumeur est dermique profonde, atteint lhypoderme ou
parfois le muscle et los sous-jacent. Elle est faite de multiples amas pithliaux arrondis, daspect kystique, au sein
desquels on observe de multiples projections papillaires.
Le traitement est la chirurgie large.
Ils sont plus rares que les carcinomes eccrines et comprennent moins dentits distinctes. Pour la plupart des
auteurs, ils sont regroups sous le terme de carcinome
apocrine . Toutefois, depuis la publication de louvrage
de Requena et al. , toute une gamme de tumeurs sapparentant aux varits des carcinomes eccrines sont recenses :
forme tubulaire, forme ductale, forme papillaire, hidradnocarcinome apocrine, syringo-cystadno-carcinome apocrine, forme mucineuse, type cribrifome...
On envisage naturellement le diagnostic lorsquune tumeur annexielle se dveloppe dans un territoire apocrine.
Les carcinomes apocrines sont frquemment localiss dans
le creux axillaire (g. 62.3), mais aussi occasionnellement aux
paupires, ou dans les rgions anognitales. Ce sont des
tumeurs croissance lente, pouvant atteindre de grands
diamtres et sulcrer. Certaines peuvent se dvelopper sur
des hamartomes sbacs du cuir chevelu. On trouve aussi
Carcinomes apocrines
Fig. 62.3
Carcinome apocrine axillaire
Fig. 62.5
62-4
Fig. 62.4
Carcinome trichilemmal
Carcinomes dorigine folliculaire

Carcinome trichilemmal
Cette lsion non exceptionnelle des adultes gs, en gnral
aprs 60 70 ans, se prsente comme une tumeur exophytique croissance rapide, survenant principalement sur
le visage, le cou ou le cuir chevelu (g. 62.4) . Malgr les
signes cytologiques de malignit vidents, il ny a en gnral pas de rcidive aprs excision. Les mtastases sont
exceptionnelles.
Lanalyse histologique montre une prolifration bien limite, faite de grandes cellules au cytoplasme clair, avec de
nombreux signes datypies et une activit mitotique importante. Lorganisation palissadique de cellules claires ralise
des images trs similaires celle de la gaine folliculaire externe.
Pilomatricome malin
La forme maligne du pilomatricome est trs rare compare
la banalit de la forme bnigne . Elle se dveloppe chez
des adultes dge moyen, principalement des hommes, et
est localise en gnral la nuque ou la partie haute du
dos et plus rarement au visage. Aprs excision, les rcidives
sont frquentes et la dissmination mtastatique nest pas
rare.
Limage histologique est proche du pilomatricome, avec des
amas de cellules fantmes sans noyau visible et des zones
Carcinome trichoblastique du dos
de cellules basophiles. La prsence de nombreux noyaux

atypiques, de cellules plus fusiformes et de mitoses est caractristique de la forme maligne. Il est parfois dicile
de distinguer les authentiques carcinomes des pilomatricomes prolifrants , quon appelle ainsi par analogie avec
les kystes prolifrants. Il ny a, dans ces cas, pas denvahissement vasculaire ou prinerveux, ni de franches atypies.
Carcinome trichoblastique
Cette lsion est sans doute assez courante, mais souvent
diagnostique comme un carcinome basocellulaire bizarre ou parfois dcrit comme ayant une direnciation
folliculaire. On la voit au visage et au cuir chevelu chez des
adultes aprs 50 ans. La prsentation clinique est celle du
carcinome basocellulaire, mais avec des lments souvent
plus agressifs : taille inhabituelle, norme tumeur ulcre
(g. 62.5), inltration profonde. En raison des problmes nosologiques et de la relative nouveaut de ce diagnostic, il
ny a pas encore vraiment de recul pour situer le pronostic
de ces tumeurs par rapport celui du carcinome basocellulaire.
Des formes mtastatiques sont connues, mais semblent
exceptionnelles.
Sur le plan histologique, il sagit de tumeurs basophiles,
montrant des signes de direnciation trichoblastique : absence de connexion lpiderme, peu de palissades priphriques, gros grains de kratohyaline au sein de cellules
osinophiles centrales, stroma rappelant la papille pilaire.
Le traitement est la chirurgie large, avec une marge de 1 cm
qui devrait sappliquer comme dans les carcinomes basocellulaires risque .
Carcinomes sbacs
Les carcinomes sbacs sont souvent vus en milieu extradermatologique. Il existe en eet de nombreux cas localiss
aux paupires et dautres la vulve. Il est classique de distinguer les formes oculaires et extra-oculaires .
Carcinomes sbacs extraoculaires
Ils sont surtout localiss au visage et au cuir chevelu
(g. 62.6). La prdominance masculine est nette (2 hommes
Rfrences 62-5
sentant des signes datypies nuclaires et des mitoses. Un

envahissement prinerveux ou vasculaire est parfois not.
Ces carcinomes sont classs en fonc
f tion de leur degr de
direnciation.
Fig. 62.6
Carcinome sbac extraoculaire
pour 1 ffemme). Il sagit de tumeurs ulcronodulaires pouvant atteindre de grands diamtres, chez des adultes gs.
La malignit est surtout locale et le taux de mtastases est
plus faible que dans les formes oculaires.
Certains se dveloppent sur des hamartomes sbacs. Lassociation pathologique maj
a eure connatre est le syndrome de Muir et To
T rre . Certaines tumeurs sont survenues aprs irradiation par rayons X, ou chez des suj
u ets immunodprims, par exemple au cours du SIDA.
Le carcinome sbac est fa
f it de lobules irrguliers de cellules immatures basalodes et de sbocytes matures pr-
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f
, av
a ec un
sex-ratio de 3/1 ,. Ce carcinome peut natre des glandes
de Meibomius ou de Zeis et des glandes sbaces des paupires, des sourcils ou de la caroncule. Le site le plus frquent est la paupire suprieure. Laspect clinique est celui
de tumeurs plus ou moins exophytiques et ulcres, souvent prises pour des carcinomes pidermodes.
Les mtastases sont frquentes, touchant 8 25 % des patients.
Traitement
Lexcision large est le traitement de premire intention. Les
rcidives sont frquentes dans les localisations oculaires,
surtout quand la marge de tissu sain excis est infrieure
5 mm. Les exentrations sont ncessaires chez une minorit des patients, les nouvelles techniques autorisant des
approches plus conservatives .
Les alternatives sont la cryothrapie dans les fo
f rmes oculaires extension supercielle ou la radiothrapie (45
65 Gy), titre palliatif ou comme adj
d uvant en postopratoire. Les mtastases sont traites par des polychimiothrapies decacit mal documente.
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Toute rfrence ce chapitre devra porter la mention : Cribier B. Carcinomes annexiels. In : Bessis D, Francs C, Guillot B, Guilhou JJ, ds, Dermatologie et Mdecine, vol. 3 : Manifestations dermatologiques
63
Carcinome neuro-endocrine cutan
Alain Claudy
Traitement 63-5
Stade I 63-5
Stade II 63-6
Stade III 63-6
Conclusion 63-6
Rfrences 63-6
La cellule de Merkel 63-1

Origine de la cellule tumorale 63-2
Aspects cliniques 63-2
Aspects histologiques et immuno-histochimiques 63-3
valuation dune extension extracutane du CNEC
63-4
Facteurs associs 63-5
e carcinome neuro-endocrine cutan (CNEC) a initialement t dcrit par Toker en 1972 sous la dnomination de carcinome trabculaire du fait de la disposition
particulire des cellules. Une origine sudorale avait alors t
voque du fait de la prsence de fentes et dacini, mais, en
1978, Tang et Toker dmontraient la prsence de granules
neuroscrtoires identiques ceux des tissus drivant de la
crte neurale. Lhypothse dune tumeur neuro-endocrine
dont lorigine serait la cellule de Merkel (CM) a donc t
propose. Diverses dnominations ont depuis t utilises
dont celles de carcinome ou tumeur cellule de Merkel, carcinome endocrine cutan, merkelome, apudome cutan. Il
convient de prfrer le terme de CNEC.
D
Fig. 63.1 Aspect ultrastructural dune cellule de Merkel de lpiderme
humain (n : noyau ; c : cytoplasme ; gs : granules scrtoires)
Coll. Pr A. Claudy, Lyon
HT
La cellule de Merkel
Dcrite en 1875 par Friedrich Sigmund Merkel, la CM apparat en position basale ou suprabasale pidermique, a une
forme ovode dont le grand axe est parallle la surface cutane, a un cytoplasme clair et une taille suprieure celle des
kratinocytes adjacents . La CM est galement prsente
dans la gaine pithliale externe et le bulbe pilaire. La CM
est en contact avec des bres nerveuses amyliniques grce
des structures de type synaptique. La densit des CM est
variable suivant la topographie. Les zones les plus denses
en CM du corps humain sont les lvres, le palais osseux, les
paumes, les pulpes digitales, le repli ungual et le dos du
pied .
En ME, le cytoplasme contient des granules scrtoires
de 80 120 nm de diamtre provenant du corps de Golgi,
ainsi que des laments intermdiaires distribus de faon
alatoire. La cellule a des prolongements dendritiques interkratinocytaires riches en microlaments (g. 63.1).
Les proprits immunohistochimiques de la CM permettent de lui confrer des caractristiques la fois pidermiques et neuro-endocrines . La CM exprime des cytokratines de bas poids molculaire 8, 18, 19, 20 caractristiques des pithliums simples et des pithliums glandulaires et est dpourvue des cytokratines trouves normalement dans les pithliums stratis. Elle exprime les desmoplakines. Des marqueurs neuro-endocrines sont prsents
comme lnolase neuronale spcique (ENS, dimre / ou
/), la chromogranine A localise dans les granules neuroscrtoires, et la synaptophysine, glycoprotine de la membrane des granules, marqueur spcique de tumeurs endocrines (carcinome mdullaire thyrodien, carcinode) et de
tumeurs dorigine neurale (phochromocytome, neuroblas-

tome, paragangliome). Moins de 10 % des CM expriment
les neurolaments. Vimentine et desmine sont absentes.
Divers neuropeptides sont exprims comme la protein gene
product 9.5 (PGP 9,5), le met-enkphaline, la calcitonin-generelated peptide (CGRP), la vasoactive intestinal polypeptide
(VIP), et la neural cell adhesion molecule (N-CAM). Loncoprotine bcl-2 et lepithelial membrane antigen (EMA), glycoprotine marqueur des pithliums glandulaires sont dtectables dans certaines CM ,.
Lorigine de la CM reste discute. Initialement souponne
de driver de la crte neurale, la CM proviendrait en fait
dune cellule souche pidermique. Uchigasaki et al. ont
rcemment mis lhypothse de lexistence de deux types
de cellules de Merkel, lune localise dans le renement
( bulge ) de la gaine du duvet facial, qui serait immature
et sans relation avec les terminaisons nerveuses, lautre,
mature, en position pidermique et associe aux bres nerveuses. La fonction de la CM reste imprcise. Elle ne requiert pas de facteurs de croissance neuropeptidiques de
la part des nerfs avec lesquels elle est en contact. La CM
pourrait faciliter la mise en place du muscle arrecteur des
poils et du rseau nerveux dermo-pidermique durant la
priode ftale . La CM pourrait galement, au cours de la
vie, inuencer le seuil de rponse des nerfs sensitifs par la
libration de neuropeptides et agir de faon paracrine sur
les cellules environnantes pidermiques et annexielles .
Origine de la cellule tumorale

Il existe des similarits structurales et immuno-histochimiques entre la cellule du CNEC et la CM, mme si
quelques divergences existent. Mais il ny a aucune preuve
dnitive qui permette de penser que le CNEC drive directement de la CM, do la dnomination CNEC qui est
prfrable celle de carcinome cellule de Merkel.
Lorigine neuro-endocrine du CNEC a t voque, mais
une origine pithliale est actuellement privilgie, bien
que la tumeur apparaisse habituellement spare de lpiderme. 15 % des CNEC peuvent toutefois montrer une
participation pidermique avec remaniements bownodes,
voire une direnciation squameuse ,. Des cultures cellulaires secondairement transfres des souris nude ont pu
tre obtenues partir de CNEC. Les tumeurs conservent
leurs caractristiques phnotypiques et se comportent de
faon agressive . Des xnogrees sur souris nude de CNEC
et une culture cellulaire ont permis de dmontrer une expression prdominante de lintgrine 11, ce qui serait
en faveur dune origine pithliale primitive du CNEC
partir dune cellule totipotente . Daprs Uchigasaki
et al. , le CNEC proviendrait non pas de la CM pidermique, mais de la CM immature de la gaine du duvet, expliquant labsence denvahissement pidermique au dbut du
dveloppement tumoral .
Il a t rcemment dcrit un transcript de fusion entre
un nouveau Polyoma virus et un rcepteur membranaire
humain de type tyrosine phosphatase. Ce virus a t dnomm Merkel cell Polyoma virus (MCPyV). Il est prsent
dans 80 % des cellules tumorales et dans seulement 8 % des
Coll. D. Bessis
63-2
Fig. 63.2 Nodule cutan rythmateux hmisphrique de la joue au

cours dun carcinome neuro-endocrine cutan primitif
tissus contrles. LADN viral est intgr dans le gnome des
cellules tumorales de faon clonale, suggrant un rle cl
dans la gense du CNEC .
Aspects cliniques
Lincidence relle du CNEC est inconnue. Plusieurs centaines de cas ont t rapports. Il sagit dune tumeur qui
survient surtout aprs 65 ans, mais des cas ont t rapports ds lge de 7 ans. Elle aecte essentiellement la population blanche. Il y a une prdominance fminine aprs
80 ans, masculine avant 60 ans . Lincidence globale est
plus leve chez lhomme (0,34) que chez la femme (0,17) .
La moiti des CNEC surviennent dans la rgion cervicocphalique (g. 63.2) et notamment dans la zone priorbitaire et palpbrale. 40 % des cas sigent sur les extrmits
et 10 % sur le tronc et les muqueuses. Les organes gnitaux externes ne seraient jamais atteints. La multiplicit
des CNEC est rare. Le CNEC na pas t rapport chez lenfant .
La prsentation clinique est variable. Le plus souvent, il
sagit dun nodule cutan hmisphrique lisse (g. 63.3),
parfois squameux, bien limit, dune taille de 0,5 plusieurs centimtres de diamtre, indolore et mobile, pouvant tre entour dune zone rythmateuse inammatoire. Le diamtre moyen lors de lexamen initial est de
1,5 cm. La consistance est plutt ferme et la coloration varie du rose au rouge fonc, parfois bruntre. Des tlangiec-
Coll. D. Bessis
Nodule cutan de carcinome neuro-endocrine cutan
Fig. 63.5 Rcidives locales multinodulaires dun carcinome

neuro-endocrine
Aspects histologiques et immuno-histochimiques

Il est en rgle vocateur de CNEC. La tumeur sige dans le
derme et stend aux tissus sous-dermiques, mais pargne
habituellement lpiderme (g. 63.6). Un envahissement
pidermique est toutefois possible au stade dbutant .
Les cellules sont monomorphes avec un rapport nucloplasmatique lev ; le noyau est rond ou ovode, nuclol,
les mitoses sont frquentes avec prsence de corps apoptotiques (g. 63.7). Larrangement cellulaire peut tre trabculaire, intermdiaire ou petites cellules indirencies.
Dans la plupart des cas, la partie centrale de la tumeur est
de type intermdiaire et la partie priphrique de type trabculaire. Il peut y avoir des foyers de direnciation sudorale. Le stroma est le sige dune inltration lymphocytaire
souvent modre. Linvasion lymphatique est frquente .
Les immunomarquages permettent dtablir un diagnostic de certitude du CNEC. La tumeur exprime les mmes
Coll. D. Bessis
tasies peuvent tre prsentes, confrant un aspect pseudoangiomateux. Lulcration dun nodule est inhabituelle. Plusieurs nodules peuvent tre juxtaposs dans un mme territoire. Aucun signe fonctionnel ou gnral nest en rgle observ ce stade. Des adnopathies dans le site de drainage
sont rechercher de faon systmatique. La croissance tumorale est dabord lente, pouvant durer plusieurs mois et
la lsion est le plus souvent asymptomatique, ce qui explique les dlais prolongs avant la premire consultation.
Le diagnostic clinique initial est souvent dicile, la tumeur
pouvant tre confondue avec un carcinome, un mlanome,
une tumeur annexielle, un lymphome ou une mtastase
(g. 63.4).
Il sagit dune tumeur agressive, hautement lymphophile.
Dans un tiers des cas, il y a un envahissement clinique ou
microscopique ganglionnaire . Le taux de rcidives locales
ou rgionales aprs traitement est lev (g. 63.5). Le dlai
de survenue des rcidives varie de 3 16 mois et le dlai
moyen de survenue des mtastases est de 21 mois aprs le
diagnostic initial .
Coll. Dr L. Durand, Montpellier
Fig. 63.3
Fig. 63.4 Nodule pseudo-angiomateux au cours dun carcinome

neuro-endocrine cutan. Le diagnostic direntiel clinique avec un
carcinome, un mlanome, une tumeur annexielle ou un lymphome ou
une mtastase est particulirement dicile
Fig. 63.6 Carcinome formant un nodule dermique constitu damas de

petites cellules rondes
Fig. 63.7 Cellules tumorales monomorphes avec rapport

nuclo-plasmatique lev et mitoses abondantes. La prsence de clivage
au pourtour des cellules est un artfact frquent donnant un aspect branl
aux amas tumoraux
cytokratines que la CM ,- sous la forme de globules paranuclaires correspondant la localisation des laments
intermdiaires. La cytokratine est un marqueur cl car
elle est constamment exprime par les cellules tumorales
(g. 63.8), mais nest pas exprime par les carcinomes non
endocrines ni les carcinomes endocrines extracutans. En
outre, labsence de marquage de la cytokratine 20 permet
de rcuser le diagnostic de carcinome bronchique petites
cellules mtastatique la peau, qui est un des principaux
diagnostics direntiels du CNEC . Les cytokratines de
haut poids molculaire ne sont pas prsentes. Le CNEC exprime galement les neurolaments cytoplasmiques sous
forme globulaire, lENS, la chromogranine A, la synaptophysine, le PGP 9,5 et lepithelial membrane antigen, mais
63-4
Fig. 63.8 Expression de la cytokratine 20 (CK 20) sous la forme damas

paranuclaires
avec une frquence variable par rapport aux cytokratines .

LESN est presque toujours prsente, alors que la chromogranine A nest exprime que dans environ la moiti des
cas. La chromogranine A est le constituant principal des
granules neuro-scrtoires dont lidentication reste possible aprs xation au formol, contrairement aux granules
dtruits lors de la xation . La synaptophysine peut tre
dtectable. La protine S-100 est absente. Sur une srie
de 132 cas de CNEC, lENS a t trouve exprime dans
100 % des cas, la chromogranine A dans 41 %, lepithelial
membrane antigen dans 100 %, les cytokratines de bas PM
dans 100 %, la protine S-100 jamais dtecte . Dautres
marqueurs peuvent tre utiles, comme c-kit. La majorit
des CNEC exprime c-kit, rcepteur du stem cell factor, normalement prsent sur les mastocytes et les mlanocytes.
Les mtastases sont de plus positives pour le rcepteur kit.
Ainsi, lexpression de c-kit serait un vnement prcoce
dans la transformation du CNEC, mais ne serait pas un
marqueur de progression tumorale .
La microscopie lectronique nest pas indispensable au
diagnostic. Elle montrerait la prsence de granules neuroscrtoires denses aux lectrons, de 80 100 nm de diamtre, situs principalement dans les prolongements dendritiques et la rgion paranuclaire au sein de laments
intermdiaires.
valuation dune extension extracutane du

CNEC
Le risque denvahissement ganglionnaire rgional est lev
dans le CNEC. Cest la raison pour laquelle il parat important de dtecter des micromtastases ganglionnaires par
la procdure du ganglion sentinelle, dautant quil nexiste
aucun critre clinico-histologique permettant disoler un
groupe de malades haut risque de dissmination lymphatique ou viscrale. Du fait de lutilisation de cette procdure,
30 % des patients initialement considrs au stade I sont
classs en stade II. Lexamen des sections histologiques
ganglionnaires par colorations classiques (hmatoxylineosine) peut tre amlior en sensibilit et spcicit
par immuno-marquage avec la cytokratine 20 . Pfeifer
et al. ont propos de coupler la recherche du ganglion
sentinelle une lymphoscintigraphie corporelle au radiocollode, ce qui peut permettre de dtecter des zones de
drainage lymphatique multiples. La prsence de micromtastases lymphatiques dans le ganglion sentinelle est un
facteur de mauvais pronostic avec environ 30 % de rechutes
sur un suivi de 3 46 mois contre 3 % seulement en labsence de micromtastases . La tomographie par mission
de positrons au uorodsoxyglucose permet de dtecter
un envahissement de ganglions infracentimtriques non
pralablement dtects par tomodensitomtrie. En outre,
en post-traitement, cette technique permet dapprcier le
degr de rgression ou de progression de la tumeur, ainsi
que la maladie rsiduelle .
Lidentication de mtastases viscrales peut se faire
laide de techniques classiques (chographie, tomodensi-
Traitement 63-5
tomtrie, rsonance magntique). Du fait de ses caractristiques neuro-endocrines, le CNEC exprime les rcepteurs
la somatostatine aussi bien au niveau de la tumeur primitive quau niveau des mtastases. Il a ainsi t propos de
pratiquer des scintigraphies loctrotide, analogue de la
somatostatine . Les premiers rsultats ont fait tat dune
sensibilit gale ou suprieure de cette technique par rapport la tomodensitomtrie , mais les tudes ultrieures
nont pas conrm son intrt du fait de la prsence de
faux positifs ou de faux ngatifs . Rcemment, lutilisation dun nouvel analogue radiomarqu de la somatostatine,
le 90Y-DOTATOC, a t propose an de mettre en place
une radiothrapie cible chez les patients rcidives multiples et dont la tumeur exprime le rcepteur la somatostatine . Les premiers rsultats semblent encourageants.
Tous les viscres peuvent tre atteints. Une dissmination
lepto-mninge a t rapporte .
Facteurs associs
Le CNEC survient de prfrence sur les zones photoexposes. Les rayons UV associs une immuno-dpression
induite mdicamenteuse, une hmopathie ou une infection
virale constituent des facteurs favorisant la survenue du
CNEC -. Ainsi, les patients traits par PUVA ou soumis
des radiations ionisantes ont plus de risque de dvelopper
un CNEC -.
La leucmie lymphode chronique est frquemment associe un second cancer en particulier cutan, basocellulaire
ou pidermode. Six cas dassociation avec le CNEC ont
t rapports -. Lincidence de la leucmie lymphode
chronique serait environ 1 000 fois plus frquente chez les
patients avec CNEC que dans la population gnrale. Les
deux pathologies voluent le plus souvent pour leur propre
compte, tandis que le pronostic dpend du CNEC. Dans un
cas, lassociation tait complte par un sarcome de Kaposi,
un carcinome basocellulaire et un kratoacanthome .
Dautres hmopathies peuvent tre associes au CNEC
comme la leucmie mylode chronique . Le CNEC a t
rapport chez un patient VIH+ avec immunodpression .
Larsenicisme chronique peut induire de nombreux cancers
cutans (maladie de Bowen, carcinome basocellulaire et pidermode). Sur 11 patients tawanais porteurs de CNEC,
6 rsidaient dans des zones darsenicisme chronique . La
co-existence dun carcinome pidermode et dun CNEC
a t documente chez de nombreux patients . Lassociation carcinome basocellulaire, pidermode et CNEC est
plus rare . Un carcinome pidermode a t dcrit avec un
CNEC sur un rythme des chauerettes . signaler une
association avec la maladie de Behet et avec un syndrome
paranoplasique neurologique ,. Il na pas t dcrit dassociation avec le mlanome.
Facteurs pronostiques
Le pronostic clinique est dfavorable si la taille de la tumeur
est suprieure deux centimtres, si la tumeur est situe
sur les fesses, les cuisses ou le tronc. Pour Skelton et al. ,
le sexe et lge ne sont pas des facteurs pronostiques. Pour

Halioua et al., le sexe fminin et lge infrieur 60 ans
seraient de mauvais pronostic . La survie globale 3 ans
est meilleure chez la femme (67,6 %) que chez lhomme
(35,6 %) .
Le survies 5 ans sont respectivement estimes 75, 59
et 25 % pour les CNEC localiss, loco-rgionaux et mtastatiques . Lassociation la leucmie lymphode chronique
et aux cancers cutans aggrave le pronostic .
Lhtrognit de lexpression et de lvolutivit cliniques
a conduit privilgier des critres pronostiques histologiques permettant de distinguer trois types, trabculaire,
cellules intermdiaires, et petites cellules.
Le pronostic histologique est dfavorable si la taille de la
tumeur est suprieure ou gale 5 millimtres, sil y a invasion du tissu adipeux, un important inltrat lymphocytaire,
si les cellules sont de petite taille par rapport aux formes
trabculaires, sil y a plus de 10 mitoses par champ et sil
y a une invasion lymphatique ,,. Lexpression du marqueur de surface CD44 pourrait tre corrle au risque de
dissmination mtastatique, aucune tumeur primitive ou
rcidive locale ntant positive pour cet antigne .
Traitement
Il nest pas codi ,,. Malgr le comportement agressif
de cette tumeur, quelques cas de rgressions spontanes
ont t rapports ,-. Il semble que linltration de la
tumeur par des lymphocytes T soit en mesure dinduire
lapoptose des cellules tumorales .
Stade I
Une exrse large au stade initial est imprative avec une
marge dau moins 3 centimtres. La technique de Mohs
na t value que sur une faible srie de patients et a t
associe une radiothrapie et une chimiothrapie, ce
qui rend dicile lvaluation de son ventuel bnce .
Dans un cas de CNEC extensif du cuir chevelu, la chirurgie
a du tre complte par une chimiothrapie pour obtenir
un rmission transitoire .
Le traitement radiothrapique complmentaire de la zone
dexrse est recommand par certains. Lorsque le CNEC
est inoprable, parce que situ sur le visage et/ou chez des
patients trs gs, il est possible de proposer le seul traitement radiothrapique avec un rsultat proche des traitements chirurgicaux accompagns ou non de radiothrapie . La radiothrapie postopratoire a t propose par
certains lorsque la limite tumorale est proche du bord dexrse et/ou sil y a des signes histologiques denvahissement
vasculo-lymphatique .
Le curage ganglionnaire, la radiothrapie et la chimiothrapie adjuvantes restent discuts au stade I car il y a un
manque dtudes contrles sur de larges sries. Le curage
systmatique des ganglions lymphatiques de la zone de
drainage nest pas recommand, mme si certains le prconisent en cas de tumeur volumineuse, dun index mitotique lev, de signes histologiques dinvasion vasculolymphatique et/ou de forme petites cellules . Dautres
63-6 Carcinome neuro-endocrine cutan

recommandent lirradiation complmentaire des aires ganglionnaires de drainage -. La technique du ganglion sentinelle est actuellement privilgie . En cas de ngativit,
une radiothrapie par lectrons sur le site de la tumeur
primitive une dose totale de 50 Gy peut tre propose .
Il a t rapport un taux de survie de 0 % 3 ans chez les
patients non radiothraps par rapport un taux de 68 %
chez ceux qui en avaient bnci .
Les techniques dimmuno-stimulation peuvent paratre
prometteuses au vu des rgressions spontanes du CNEC
sous leet de laction des lymphocytes T. Ainsi, un cas de
CNEC a eu une rgression tumorale complte clinique et
histologique qui sest maintenue plus dun an aprs six injections intratumorales de TNF- recombinant . Un autre
cas de CNEC ayant eu deux rcidives locales traites chirurgicalement et par radiothrapie a pu bncier dIFN
sous-cutan (3 mUI trois fo
f is par semaine) en obtenant
en 3 mois une rgression dune troisime rcidive locale
sans rcidive un an . De mme, une rmission complte
de CNEC du cuir chevelu aavec mtastases locales et rgionales a pu tre obtenue aprs une application par semaine
pendant 4 semaines de DNCB .
Stade II
Il est marqu par un envahissement ganglionnaire rgional
clinique ou une positivit du ganglion sentinelle. Le curage
de laire du ganglion sentinelle suivi de radiothrapie du site
de la tumeur primitive et de celui du curage lymphatique
peut tre recommand . Le bnce sur la survie de cette
procdure, mme si elle permet une dtection et un traitement plus prcoces de lenvahissement ganglionnaire, na
pas t dmontr. Toutefois, la rcidive est plus frquente
chez les patients avec un ganglion sentinelle positif . Une
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chimiothrapie complmentaire aavec cyclophosphamide,

mthotrexate, 5-uoro-uracile (5-FU) a t propose ce
stade mais nest pas valide .
Stade III
Le traitement ne peut tre que palliatif. Une monochimiothrapie par cyclophosphamide haute dose suivie de GMCSF a t juge ecace dans un cas, sans suivi prolong .
Des polychimiothrapies ne permettent en rgle quune rmission partielle de courte dure . Les protocoles incluant
doxorubicine et cyclophosphamide apportent un taux de
rponses compltes de 38 % et de rponses partielles de
31 %. Les protocoles comportant des drivs du platine
donnent une rponse complte ou partielle dans respectivement 44 et 11 % des cas . Un cas de rmission complte
transitoire a t obtenu par association difos
f fam
f ide, de
carboplatine, et dtoposide suivie dune gree autologue
de cellules souches circulantes . La multiplicit des protocoles chimiothrapiques est due au fa
f it quil ny a pas de
larges sries compares permettant dtablir une conduite
thrapeutique standardise.
Conclusion
Le CNEC reste une tumeur de pronostic sombre malgr les
progrs thrapeutiques actuels. La mise au point de nouveaux modles exprimentaux animaux et/ou partir de
lignes cellulaires, ainsi que lacquisition dune meilleure
connaissance des fac
f teurs pronostiques du CNEC permettront de mieux caractriser la nature de la cellule tumorale, de mieux comprendre son comportement biologique et donc de mieux prciser les indications thrapeutiques.
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Toute rfrence ce chapitre devra porter la mention : Claudy A. Carcinome neuro-endocrine cutan. In : Bessis D, Francs C, Guillot B, Guilhou JJ, ds, Dermatologie et Mdecine, vol. 3 : Manifestations
64
Mlanomes

pidmiologie 64-1
Histoire naturelle du mlanome 64-2
Diagnostic clinique 64-2
Formes anatomocliniques 64-4
Mlanome extension supercielle 64-4
Mlanome nodulaire 64-4
Mlanome de Dubreuil 64-4
Mlanome acrolentigineux 64-4
Mlanome achromique 64-5
Mlanome sous-ungual 64-5
Mlanome des muqueuses 64-5
Formes cliniques atypiques 64-5
e mlanome est une tumeur qui pose lheure actuelle

un problme majeur de sant publique. En eet, il a
t observ depuis plusieurs dcennies une augmentation
franche de son incidence, celle-ci doublant environ tous les
10 ans, et, actuellement, environ 6 000 nouveaux cas sont
dpists en France chaque anne.
Il est en outre essentiel de rappeler le pronostic relativement bon de cette tumeur lorsquelle est dpiste tt, ce
qui justie dencourager massivement la formation des soignants et linformation du grand public pour favoriser le
dpistage prcoce.
Par ailleurs, dans les formes mtastatiques, les traitements
demeurent jusqu ce jour trs dcevants, ne donnant quun
faible taux de rponses et souvent une rponse incomplte.
Lmergence des immunothrapies dans ce domaine nous
ouvre de nouveaux horizons et suscite beaucoup despoir.
pidmiologie
Lincidence du mlanome augmente considrablement depuis plusieurs dcennies puisquelle double environ tous
les 10 ans parmi les populations peau blanche.
En France celle-ci est value 8 9 nouveaux cas par
an pour 100 000 habitants , avec dimportantes dirences selon les rgions. Ainsi, la Bretagne est la rgion
o lincidence est la plus leve avec 11,4 mlanomes pour
100 000 habitants par an et la rgion Provence-Alpes-CtedAzur celle o lincidence est trois fois plus faible .
Examen anatomopathologique 64-6

Kratose ou verrue sborrhique 64-7
Histiocytobrome 64-7
Carcinome basocellulaire 64-7
Lentigo actinique 64-7
Botriomycome 64-7
Traitement 64-7
Mlanome primitif 64-7
Atteinte locorgionale 64-9
Immunothrapie spcique 64-10
Rfrences 64-10
Par rapport aux autres pays de lUnion europenne, la

France a une position intermdiaire entre les pays o lincidence est leve (Danemark et Sude) et les pays du sud de
lEurope o lincidence est plus faible tels que la Grce, lEspagne ou le Portugal. Dans le reste du monde, on observe
galement des dirences majeures selon la zone gographique et en particulier selon la latitude . Ainsi, aux tatsUnis, cette incidence est de 20 pour 100 000 habitants par
an parmi la population peau blanche et lon observe
les incidences les plus leves en Australie (40 nouveaux
cas/100 000 habitants par an) et en Nouvelle-Zlande
(77 nouveaux cas/100 000 habitants et par an) .
Cette augmentation dincidence concerne essentiellement
les mlanomes de faible paisseur alors que les mlanomes
intermdiaires ou pais ont une incidence relativement
stable ,. Il en rsulte une diminution de lindice de Breslow
mdian observ .
Toutefois, cette incidence doit tre value avec beaucoup
de prcautions car, selon les pays, la qualit de lvaluation
du nombre de cas varie normment et lexhaustivit est
loin dtre la rgle. La tenue des registres varie considrablement selon la lgislation du pays et selon limportance que
revt le mlanome en termes de sant publique dans le pays.
Il existe de plus un fort taux de sous-dclarations : ainsi,
aux tats-Unis, la sous-dclaration est value entre
1 et 24 % du nombre total des cas de certains registres de
cancrologie ,.
Concernant la mortalit lie au mlanome, on observe dans
64-2
Mlanomes
la majorit des tudes que la mortalit lie au mlanome
augmente, mais cette augmentation est plus faible que celle
de lincidence ,. En outre, laugmentation de la mortalit
est essentiellement observe parmi les gnrations nes
entre 1930 et 1940 alors qu linverse, dans les populations nes aprs 1950, on constate plutt une stabilisation,
voire une diminution, de taux de mortalit en particulier
en Australie, aux tats-Unis et en Europe -. La mortalit
est value actuellement en France 1 000 personnes/an.
Le fait que la mortalit crot moins que lincidence et que
laugmentation dincidence concerne essentiellement les
mlanomes de faible paisseur peut tre interprt de diffrentes manires. La premire hypothse est que les campagnes dinformation du public et de dpistage du mlanome ont permis de dpister les mlanomes un stade plus
prcoce et donc de pronostic plus favorable. La seconde hypothse est que la surveillance accrue a abouti lexrse
de certains mlanomes in situ qui nauraient peut-tre jamais volu vers des formes invasives, ce qui augmente
articiellement lincidence ,,.
Lincidence du mlanome est lgrement suprieure chez
lhomme par rapport la femme et lge mdian au diagnostic autour de 60 ans.
Concernant le niveau socio-conomique, il est observ que
le mlanome est plus frquent dans les populations haut
niveau socio-conomique, mais que, par contre, le pronostic est plus sombre quand le niveau socio-conomique est
faible .
Facteurs de risque
Le rle du soleil dans la gense du mlanome est lheure actuelle clairement tabli . Les expositions solaires intenses
et en particulier les coups de soleil dans lenfance et les
expositions solaires intermittentes et brutales de loisirs
sont les modes dexposition les plus risqus, mais lexposition chronique cumulative prsente aussi un risque en
particulier dans certains mlanomes tels que le mlanome
de Dubreuilh .
Les facteurs gntiques jouent galement un rle puisque
environ 10 % des mlanomes surviennent dans un contexte
familial, dni comme au moins deux mlanomes sur trois
gnrations. Plusieurs loci de susceptibilit du mlanome
ont t mis en vidence, traduisant une htrognit gntique . Lune des premires mutations observes est celle
de p16 INK4A ,, situ sur le chromosome 9 p21, qui est
un gne suppresseur de tumeur de la famille des inhibiteurs
de kinases dpendantes des cyclines. Dans les formes familiales, sa mutation est observe dans environ 20 % des cas.
Une autre mutation observe dans les formes familiales de
mlanome est la mutation de CDK4 . Il sagit alors dune
mutation activatrice, permettant CDK4 dchapper au
contrle ngatif exerc par p16 INK4A. Cette mutation
nest retrouve que dans environ 1 % des formes familiales
de mlanome . Il a de plus t montr que certains variants du rcepteur de type 1 de l MSH (MC1R) sont associs certains phototypes (I et II), mais aussi un risque
accru de mlanome ,.
En outre, la majorit des facteurs de risque de mlanome

(phototype clair, nombre lev de nvi, nvi atypiques)
sont gntiquement transmis.
Les principaux facteurs de risque de mlanome peuvent
tre dnis ainsi - :
phototype I ou II selon la classication de Fitzpatrick
(peau claire, cheveux blonds ou roux, yeux clairs, phlides) ;
nombre lev de nvi (> 100) ;
nombre lev de nvi atypiques (> 10) ;
antcdent personnel de mlanome ;
antcdent familial de mlanome ;
coups de soleil dans lenfance ou expositions solaires
brutales et intenses ;
immunodpression .
Histoire naturelle du mlanome

Dans la majorit des cas, le mlanome na pas de prcurseur
et il se dveloppe de novo. En eet, mme si les tudes ne
sont pas formelles, on considre que seuls 20 30 % des mlanomes se dveloppent partir dun nvus prexistant
et le risque de transformation de nimporte quel nvus
pris au hasard est extrmement faible, ne justiant aucunement des exrses systmatiques pour viter lapparition
de mlanomes .
Le nvus congnital est une exception ; en eet, ce nvus
prsent ds la naissance prsente un risque non ngligeable
de transformation en mlanome. Ce risque est trs variablement valu selon les tudes (entre 2 et 10 %) et trs
probablement surtout li la taille du nvus congnital.
En eet les nvi congnitaux de grande taille (> 20 cm
de diamtre) ont un risque beaucoup plus important -,
justiant une exrse chirurgicale si elle est possible. Pour
les nvi congnitaux de taille petite ou moyenne, compte
tenu de la dicult dapprciation du risque de rcidive,
il ny pas de consensus formel sur la prise en charge. On
peut proposer soit une exrse simple de la lsion, soit une
surveillance clinique ,.
La majorit des mlanomes ont initialement une volution
horizontale , en nappe, au-dessus de la membrane basale,
intrapidermique. Puis, secondairement, le mlanome sinltre en profondeur (phase verticale) avec une extension
progressive dans le derme puis lhypoderme.
La dissmination du mlanome se fait par voie lymphatique et hmatogne. Dans la majorit des cas (70 %), le
mlanome rcidive au niveau locorgional avant de rcidiver au niveau viscral . Les sites mtastatiques les plus
couramment touchs sont les poumons (33 44 %), le systme nerveux central (17 22 %), le foie (7 14 %) et los
(7 8 %), mais tous les organes peuvent tre atteints.
Diagnostic clinique
Le diagnostic du mlanome est un diagnostic clinique . Il
doit tre prcoce pour tre ecace. Il ncessite un examen
de lensemble du tgument du patient (patient compltement dshabill) avec un bon clairage.
Aucun critre clinique nest absolu, mais un certain nombre
Fig. 64.1
symtrie
Nvus asymtrique. La lsion pigmente na pas de plan de
Les lsions suspectes sont :

soit une lsion pigmente dirente des autres nvi
du sujet tudi (thorie du vilain petit canard ). En
eet, chez un mme sujet les nvi ont en gnral tous
peu prs le mme aspect ;
soit une lsion pigmente prsentant un ou plusieurs
des caractres suivants :
A. asymtrie (g. 64.1),
B. bords irrguliers, encochs (g. 64.2),
C. couleur inhomogne (g. 64.3),
D. diamtre suprieur 6 mm,
E. volutivit : il sagit de la caractristique la plus importante : en eet, une lsion dont laspect se modie (changement de taille, de couleur, de forme)
doit tre considre comme suspecte de mlanome.
Si la lsion pigmente prsente lensemble de ces critres
(g. 64.4), il est alors assez ais de diagnostiquer le mlanome, mais, bien souvent, les lsions nont quun ou deux
Coll. Pr B. Dreno, Nantes
de signes cliniques permettent de dnir une lsion suspecte. La principale dicult consiste direncier un nvus cliniquement atypique dun mlanome dbutant.
Fig. 64.3 Nvus de couleur inhomogne (association de brun, de bleu

et de rouge)
Fig. 64.2 Nvus aux bords irrguliers. Les contours de la lsion sont
irrguliers, encochs, en carte de gographie
Fig. 64.4 Lsion pigmente asymtrique, aux bords irrguliers, de

couleur inhomogne correspondant un mlanome
Fig. 64.5
Mlanome extension supercielle
critres et il est parfois bien dicile de direncier cliniquement un mlanome dbutant dun nvus atypique cliniquement. Toutefois, le critre E sut lui tout seul pour
dcider dune exrse lorsquil est prsent.
Les mlanomes sont en gnral des lsions asymptomatiques, sans prurit ni douleur, et le saignement est un symptme tardif .
La dermoscopie peut tre une aide au diagnostic ; toutefois, son utilisation ncessite un apprentissage. Il existe
toute une smiologie des signes dermoscopiques et les principaux signes de suspicion dun mlanome sont : lirrgularit du rseau, lexistence daires sans structures, dun
voile bleu gris, dun courant radiaire et la prsence de pseudopodes rpartis irrgulirement ,-. La dermoscopie
est surtout utile pour les diagnostics direntiels (verrue
sborrhique, carcinome basocellulaire tatou, angiome
thrombos) mais elle ne permet pas, ce jour, de distinguer formellement un nvus atypique dun mlanome dbutant.
Formes anatomocliniques
Les direntes formes anatomocliniques ont chacune des
particularits daspect, de topographie, de terrain ou de
mode volutif qui les direncient les uns des autres.
Fig. 64.6
Mlanome nodulaire
Mlanomes
64-4
Fig. 64.7
Mlanome de Dubreuilh invasif
Mlanome extension supercielle

La forme la plus frquente est le mlanome extension
supercielle (ou supercial spreading melanoma). Il reprsente environ 60 70 % des mlanomes. Il peut concerner
tous les ges et toutes les topographies. Il se caractrise par
une premire phase de progression horizontale qui peut
tre longue, la lsion est alors pigmente irrgulire, polychrome mais sans relief (g. 64.5). La phase dextension
secondaire verticale se manifeste par lapparition dun nodule brun, noir ou ros.
Mlanome nodulaire
Le mlanome nodulaire (ou nodular melanoma) reprsente
15 20 % des mlanomes. Dans ce cas, la tumeur a demble une croissance verticale et, cliniquement, la lsion est
rapidement palpable (g. 64.6).
Mlanome de Dubreuil
Le mlanome de Dubreuilh (ou lentigo malignant melanoma)
se caractrise par la longueur de sa phase initiale non invasive. Il reprsente environ 5 10 % des mlanomes. Il
concerne essentiellement les sujets de plus de 60 ans et
sige presque exclusivement au niveau facial . Dans sa
phase non invasive, il prend laspect dune lsion pigmente,
claire, limites irrgulires, parfois dicile direncier
cliniquement dun simple lentigo actinique. Puis la lsion
se modie avec une pigmentation irrgulire et une extension en taille. Lapparition dun nodule, dune coloration
trs fonce ou, linverse, dune dpigmentation sont des
signes pouvant faire craindre un passage au stade invasif
(g. 64.7).
Mlanome acrolentigineux
Le mlanome acrolentigineux est la forme anatomoclinique la plus rare puisquelle ne reprsente que 5 % des
mlanomes sur peau blanche. Elle se caractrise par sa localisation exclusive aux extrmits (g. 64.8). Elle est majoritaire chez les Noirs et les Asiatiques. La moyenne dge
(60-70 ans) est suprieure celle du mlanome en gnral
(50 ans). Le pied est lectivement touch, en particulier
les zones de pression comme le talon (50 %). La possibilit
Fig. 64.8 Mlanome acrolentigineux : forme anatomoclinique rare se

caractrisant par sa localisation aux extrmits
dune hyperkratose, de nodules vgtants ou dune ulcration peuvent constituer des dicults diagnostiques.
Mlanome achromique
Le mlanome achromique est dicile dpister cliniquement, il se prsente comme une papule ou un nodule
rythmato-violac non pigment, pouvant faire voquer
cliniquement un botriomycome (g. 64.9).
Mlanome sous-ungual
Le mlanome sous-ungual est de diagnostic dicile face
une pigmentation en bande sous-unguale. Les pigmentations suspectes sont les pigmentations longitudinales
extensives navanant pas avec longle ( linverse des hmatomes), inhomognes, larges (> 5 mm), volutives, ne
touchant quun seul des ongles et associes une pigmentation qui dborde sur le repli ungual (signe de Hutchinson). Dans les formes plus volues, on peut parfois constater une destruction de la tablette unguale (g. 64.10). Cependant, 20 % des mlanomes sous-unguaux sont achroniques.
Fig. 64.9
Mlanome achromique
Fig. 64.10 Mlanome sous-ungual : lsion pigmente en bande

longitudinale sous-unguale, inhomogne et dbordant sur le repli
ungual
Mlanome des muqueuses
Sa frquence est faible (5 % des mlanomes). La vulve et
les muqueuses ORL constituent les localisations de prdilection. Le retard diagnostique est frquent en raison du
caractre frquemment achromique (20 %) aggravant un
pronostic pjoratif par la frquence des atteintes ganglionnaires prcoces.
Formes cliniques atypiques
Outre des formes cliniques classiques et demble vocatrices du diagnostic, il existe de nombreuses formes cliniques atypiques de mlanome, de par leurs caractres smiologiques, pidmiologiques ou volutifs.
Les formes achromiques constituent 5 % des mlanomes cutans et 20 % des mlanomes muqueux et sous-unguaux.
Elles sont le plus souvent nodulaires, plus rarement type
de lentigo malin et exceptionnellement de type superciel
extensif. Le retard diagnostique en explique la gravit habituelle. Une dpigmentation cutane peut tre associe au
mlanome : au sein de la tumeur et caractrise par lapparition de zones brun clair ou ros ; en priphrie de la tumeur
et proche du halonvus, mais lirrgularit des bords du
halo et le caractre excentre de la tumeur plaident en faveur de la malignit ; type de dpigmentation pseudovitiligineuse distance de la tumeur, isole type de pseudovitiligo ou associ dautres signes, oculaires notamment, ralisant alors un pseudo-syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada.
La mlanodermie diuse accompagne habituellement des
mlanomes mtastatiques et se caractrise par une coloration gris bleu mtallique prdominante sur les zones photoexposes.
Le mlanome primitif multiple (2 % des mlanomes) est accru au cours des formes familiales et dimmunodcience.
Parmi les formes familiales de mlanome (6-12 %), une prdisposition gntique est rapporte pour le rtinoblastome
bilatral, le syndrome de Lynch de type 2, le syndrome de
Li-Fraumeni et diverses gnodermatoses (xeroderma pigmentosum, albinisme oculocutan, neurobromatose de
type 1). La survenue de cas de mlanomes sur des lsions
prcurseurs comme le nvus de Ota ou Ito, le nvus spi-
Mlanomes
Tableau 64.1 Pronostic du mlanome selon le stade (valuation)
Mlanome primitif
intrapidermique
Breslow : 0,2-0,75 mm
Breslow : 0,75-1,5 mm
Breslow : 1,5-4 mm
Breslow : > 4 mm
Atteinte ganglionnaire locorgionale
1 ganglion
> 4 ganglions
Atteinte mtastatique viscrale
Mdiane de survie : 6 mois
Risque de rcidive
Risque de dcs 5 ans
Risque de dcs 10 ans
0%
< 10 %
20 %
40 %
70 %
< 5%
10 %
30 %
40 %
< 5%
15 %
40 %
50 %
70 %
> 80 %
50 %
> 70 %
> 60 %
> 80 %
lus ou le nvus bleu cellulaire est rare mais classique. En

revanche, un lien de causalit est plus discutable sur les
formes de mlanome survenant sur le site de cicatrices, de
brlures, de vaccinations et de tatouages en raison du faible
nombre de cas rapports.
Le mlanome primitif inconnu reprsente 5 % des mlanomes et correspond soit la rgression complte de la
tumeur primitive, soit une localisation muqueuse non
dtecte ou la transformation de cellules mlanocytaires
ganglionnaires ou ectopiques.
Examen anatomopathologique
Si une lsion est considre comme tant cliniquement suspecte dtre un mlanome, une conrmation histologique
simpose. Une exrse complte de la lsion est alors ralise, en prenant une marge saine de 2 3 mm. La biopsie est
proscrire, lexception de cas trs particuliers o, en raison de la localisation ou de la taille de la lsion, une exrse
est dicile.
Lexamen anatomopathologique permet dapporter, outre
la conrmation ou non du diagnostic de mlanome, les
donnes indispensables incluant :
caractre primitif ou non (rcidive ou mtastase) du
mlanome ;
paisseur maximale de la lsion exprime en millimtres, galement appele indice de Breslow qui reprsente le meilleur critre pronostique (tableau 64.1) ;
prsence ventuelle et tendue de phnomnes de rgression ;
existence ventuelle dune ulcration, qui est galement un critre pronostic majeur ;
qualit de lexrse : en tissu sain latralement et en
profondeur.
Les donnes complmentaires histologiques, dintrt ingal mais utile pour la prise en charge du malade, incluent :
le type histologique (g. 64.11) : avec composante intrapidermique latrale (SSM, LMM, ALM, inclassable),
sans composante latrale de type NM, de forme histologique particulire ( cellules fusiformes, desmoplas-
tique, sur nvus bleu, dviation minime, dermiques

primitifs...) ;
le niveau dinvasion des cellules tumorales dans la peau
ou niveau de Clark (encadr 64.A) ;
limportance de lactivit mitotique : prsence dembols
vasculaires ou lymphatiques, de microsatellites, dun
neurotropisme...
Niveaux dinvasion de Clark

Niveau 1 : intrapidermique (non invasif ou in situ )
Niveau 2 : envahissement du derme papillaire superciel et pas datteinte de linterface avec le derme rticulaire
Niveau 3 : comblement du derme papillaire ou refoulement de linterface derme papillaire-derme rticulaire
Niveau 4 : envahissement du derme rticulaire
Niveau 5 : envahissement de lhypoderme
64.A
64-6
Fig. 64.11 Mlanome de type SSM. Architecture pagtode de la

composante intrapidermique latrale avec ascension de gros mlanocytes
globodes isols et/ou en thques
(g. 64.12). La palpation de la lsion entre deux doigts rvle

sa principale caractristique clinique : il sagit dun nodule
aplati trs dur donnant limpression dune pastille incluse
dans la peau. Les formes trs pigmentes peuvent tre un
diagnostic direntiel de mlanome.
Le principal diagnostic direntiel est le nvus. En eet,

cest la question principale que lon se pose en examinant
un patient : cette lsion pigmente est-elle un simple nvus ou un mlanome dbutant ? Grce lexamen de lensemble du tgument et donc des autres lsions pigmentes
et, en saidant de la rgle ABCDE, on arrive en gnral
trancher. Si la lsion est suspecte, il est alors indispensable
de demander un avis spcialis.
Les autres diagnostics direntiels sont les suivants.
Kratose ou verrue sborrhique
La kratose ou verrue sborrhique, lsion bnigne et banale, est frquente sur le tronc et la face chez les personnes
ges. Elle se prsente comme une excroissance recouverte
dun enduit squamo-kratosique gras de teinte jaune bruntre se dtachant facilement.
Histiocytobrome
Lhistiocytobrome pigment est une tumeur bnigne apparaissant en gnral chez ladulte surtout sur les membres
et qui se prsente comme une lsion arrondie de 5 20 mm
de diamtre de consistance ferme plus ou moins pigmente
Carcinome basocellulaire tatou
Lentigo actinique
Le lentigo actinique est parfois dicile direncier dun
mlanome de Dubreuilh non invasif.
Botriomycome
Le mlanome achromique peut mimer un botriomycome.
Fig. 64.12 Histiocytobrome pigment. Tumeur bnigne breuse

donnant limpression dune pastille incluse dans la peau la palpation
Fig. 64.13
Carcinome basocellulaire
Le carcinome basocellulaire dans sa forme pigmente ou
tatoue peut tre confondu avec un mlanome (g. 64.13).
Le pronostic du mlanome est trs dirent selon le stade

de la maladie (tableau 64.1).
Au stade primitif cutan, la survie est denviron 72 %
5 ans. Le principal marqueur pronostique est lindice de
Breslow (tableau 64.1). Les autres marqueurs sont la prsence
dune ulcration, un ganglion sentinelle positif et, dans une
moindre mesure, le type anatomoclinique (les mlanomes
nodulaires et acrolentigineux sont de plus mauvais pronostic), la localisation de la lsion (la tte le cou et le dos sont
de plus pronostic dfavorable) et le sexe (le pronostic est
plus sombre chez lhomme) -.
Au stade de rcidive ganglionnaire, la survie 5 ans nest
plus que denviron 30 %. Les deux principaux marqueurs
pronostiques sont le nombre de ganglions envahis et lexistence dun dpassement capsulaire.
Au stade mtastatique, la survie 5 ans est denviron 1015 %.
Traitement
Mlanome primitif
Exrse chirurgicale Aprs la conrmation histologique
du diagnostic de mlanome, il convient de raliser une reprise chirurgicale de manire obtenir une exrse complte et large de la lsion avec des marges de scurit en
peau saine. Le choix des marges est dict par le niveau dinvasion et lpaisseur de la lsion. Les marges conseilles
sont les suivantes :
pour les mlanomes intrapidermiques : marges de
0,5 cm ;
si lindice de Breslow est infrieur ou gal 1 mm :
marges de 1 cm ;
si lindice de Breslow est compris entre 1,01 et 2 mm :
marges de 1 2 cm ;
si lindice de Breslow est compris entre 2,01 et 4 mm :
marges de 2 cm ;
si lindice est suprieur 4 mm : marge de 2 3 cm.
Aucune marge suprieure 3 cm ne doit donc tre ralise -.
64-7
64-8
Mlanomes
Tableau 64.2 Classication AJCC du mlanome (sixime, mars 2000)
Classication TNM
Classication T : paisseur tumorale
T1
1 mm
T2
1,01 2 mm
T3
2,01 4 mm
T4
> 4 mm
Classication N
N1
1 ganglion envahi
N2
N3
Classication M
M1
M2
M3
a : sans ulcration
b : avec ulcration ou niveau IV ou V de Clark
a : sans ulcration
b : avec ulcration
a : sans ulcration
b : avec ulcration
a : sans ulcration
b : avec ulcration
a : micromtastase
b : macromtastase
2-3 ganglions envahis
a : micromtastase
b : macromtastase
c : mtastase en transit ou microsatellite, sans
mtastase ganglionnaire
4 mtastases ganglionnaires ou plus, ganglions infects ou association avec des mtastases
en transit/microsatellite ou mlanome ulcr et ganglions mtastatiques
Mtastase distance cutane, ganglionnaire LDH normale
ou osseuse
Mtastase pulmonaire
LDH normale
Autres mtastases viscrales
LDH normale
ou mtastases distance
LDH leve
Classication par stades

Mlanome localis
Mtastases rgionales
Mtastases distance
0
IA
IB
IIA
IIB
IIC
IIIA
IIIB
IIIC
IV
Par ailleurs, pour les mlanomes de Dubreuilh non invasifs, une marge de 1 cm est recommande. Si cette marge
ne peut tre applique pour des raisons anatomiques ou
fonctionnelles, une marge de 0,5 cm est acceptable sous
couvert dun contrle histologique strict des berges .
La fermeture est assure par une suture directe ou un gree
de peau totale. Dans les localisations anatomiques telles
que la tte et le cou, la fermeture par lambeau de rotation
ou davancement peut se discuter bien que cette technique
rende plus complique la surveillance ultrieure et pose le
problme du risque dembol mtastatique lors des dcollements ncessaires la ralisation du lambeau. Les mlanomes des doigts et des orteils ncessitent gnralement
Tis
T1a
T1b et T2a
T2b et T3a
T3b et T4a
T4b
Tout T1-4a
Tout T1-4a
Tout T
Tout T
Classication clinique
N0
N0
N0
N0
N0
N0
N1a
N2b
N2c et N3
Tout N
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
N0M0
M0
Tout M
une amputation une distance de 2 cm du bord de la tumeur.

Ganglion sentinelle La technique du ganglion sentinelle
(ou lymphadnectomie slective) consiste reprer puis
analyser le premier ganglion de drainage du mlanome
la recherche de micromtastases. Pour cela, on injecte
dans le site lsionnel un marqueur color ou radioactif qui
va diuser jusquau premier relais ganglionnaire. Celui-ci
est repr et une adnectomie est ralise. Le ganglion est
ensuite analys la recherche dun envahissement par le
mlanome. Morton est le premier avoir propos cette
technique dans la prise en charge du mlanome .
Les tudes sur le ganglion sentinelle dans le mlanome
Traitement 64-9
montrent que lon retrouve une atteinte ganglionnaire dans
15 20 % des cas et que par ailleurs cette donne a une
trs bonne valeur pronostique sur la rechute en complment de lindice de Breslow -. En eet, le risque de rcidive est signicativement plus lev parmi les sujets ayant
un ganglion sentinelle positif. Par contre, il na jamais t
dmontr que cette technique induit un allongement de
la dure de survie des patients, ce qui explique quelle na
pas, lheure actuelle, sa place en routine dans la prise en
charge du mlanome ; mais elle peut tre propose dans le
cadre dessais thrapeutiques ou de protocoles dvaluation
pour les mlanomes dont lindice de Breslow est suprieur
1 mm ou qui sont ulcrs . Sa ralisation ncessite une
quipe pluridisciplinaire entrane (dermatologue, mdecin nuclaire, chirurgien, anatomopathologiste).
Bilan dextension et surveillance Le bilan dextension
ralis lors de la dcouverte dun mlanome est extrmement variable dun pays lautre et mme dune quipe
lautre. Les dernires recommandations tendent rduire
au maximum ces investigations, aucune tude nayant objectiv lintrt dun bilan dextension exhaustif. De plus, le
principal mode de rcidive tant ganglionnaire, il apparat
logique dorienter la surveillance essentiellement vers le
dpistage prcoce des mtastases ganglionnaires.
Le suivi est avant tout clinique. Il est dabord cutan
la recherche dune ventuelle rcidive ou dun second mlanome. Lexamen de toutes les aires ganglionnaires est
galement essentiel. Il convient ensuite de faire un examen clinique plus gnral de manire dpister une
ventuelle rcidive viscrale. La sixime classiciation AJJC
(mars 2000) est rappele dans le tableau 64.2.
Les recommandations pour le suivi sont les suivantes :
pour les patients de stade I AJCC (6 e classication)
(indice de Breslow infrieur 1 mm ulcr ou non et
indice de Breslow entre 1 et 2 mm non ulcr) :
suivi clinique tous les 6 mois pendant 5 ans, puis
une fois par an vie,
aucun examen complmentaire systmatique ;
pour les patients de stade IIA et IIB AJCC (6 e classication) (indice de Breslow entre 1 et 2 mm ulcr, indice
de Breslow entre 2 et 4 mm ulcr ou non, et indice de
Breslow suprieur 4 mm non ulcr) :
suivi clinique tous les 3 mois pendant 5 ans, puis
une fois par an vie,
chographie locorgionale de la zone de drainage
tous les 3 6 mois pendant les cinq premires annes. Aucun autre examen complmentaire nest
recommand en systmatique.
Traitement adjuvant Le seul traitement ayant fait la
preuve de son ecacit en adjuvant dans les mlanomes
primitifs est linterfron -.
Deux schmas thrapeutiques ont lautorisation de mise
sur le march. Pour les mlanomes primitifs dont lindice
de Breslow est suprieur 1,5 mm, on peut proposer un traitement par interfron 2a 3 mUI, 3 fois par semaine, pendant 18 mois. Pour les mlanomes haut risque de rechute,
linterfron 2b fortes doses (schma de Kirkwwod) peut
tre propos : 20 mUI/m 2 par voie intraveineuse, 5 jours
AJCC American joint committee on cancer
sur 7 pendant 4 semaines puis 10 mUI par m 2 par voie souscutane trois fois par semaine pendant 48 semaines. Limportance des eets secondaires potentiellement svres
inhrents ce schma fortes doses limite considrablement son utilisation.
Lintrt de lusage dune forme retard dinterfron (interfron pgyl) est en cours dvaluation.
Il a par contre t clairement tabli que le curage ganglionnaire systmatique prophylactique napporte pas de bnce au patient en termes de rcidive ou de survie .
Atteinte locorgionale
Atteinte ganglionnaire locorgionale En cas de rcidive
dans laire ganglionnaire de drainage, le traitement repose
sur la chirurgie. Il consiste en la ralisation dun curage
ou videment ganglionnaire rgional. Les deux principaux
critres pronostiques sont alors le nombre de ganglions envahis (tableau 64.1) et la prsence ventuelle dune eraction
capsulaire.
Ce curage peut tre associ un traitement adjuvant par
interfron doses intermdiaires (10 mUI) ou fortes
(schma de Kirkwood). Des traitements adjuvants par thrapie cellulaire tels que les TIL (tumour inltrating lymphocytes) font lobjet de protocoles de recherche clinique.
Atteinte cutane locorgionale En cas de rcidive cutane locorgionale, la chirurgie est indique en premire
intention quand elle est ralisable. Il est alors ralis une
exrse du ou des nodules avec quelques millimtres de
marge de scurit.
Si les rcidives sont multiples ou volumineuses, la chirurgie est alors le plus souvent rcuse et le traitement repose
sur la chimiothrapie ou sur des thrapeutiques plus innovantes telles que la vaccination par des antignes tumoraux
(cf. immunothrapie spcique) ou des immunothrapies
cellulaires . Cest ce stade volutif que lon obtient les
meilleures rponses avec limmunothrapie spcique.
Atteinte mtastatique distance Au stade mtastatique,
le traitement repose dans la majorit des cas sur la chimiothrapie. La molcule de rfrence est la dacarbazine (Dticne) : elle est utilise la dose de 1 g/m 2 administre sur
2 4 jours tous les mois. Dautres cytostatiques sont galement utiliss seuls ou en association tels que le muphoran,
la vindsine, le cisplatine, le tmozolomide, la blomycine,
la vincristine ou la lomustine. Il existe dirents protocoles
thrapeutiques (mono- ou polychimiothrapies), mais les
rsultats obtenus sont globalement dcevants avec un taux
de rponses de 15 25 %. La majorit de ces rponses ne
sont que partielles et de courte dure. Aucune tude randomise contrle na montr la supriorit des polychimiothrapies par rapport aux monothrapies (le taux de
rponses est parfois plus lev, mais la survie globale nest
pas modie).
La biochimiothrapie est lassociation dune chimiothrapie
avec un immunomodulateur (interfron ou interleukine
2). Des taux de rponses de lordre de 40 % ont t obtenus
avec ce type de traitement, mais le retentissement sur la
qualit de vie est important et la survie globale nest pas
signicativement augmente.
64-10 Mlanomes
Le mlanome est une tumeur peu radiosensible, la rad
r iothrap
r ie est peu utilise dans sa prise en charge. Elle est
discute en association av
a ec la chimiothrapie dans les
mtastases crbrales ou aavec la chirurgie dans les localisations crbrales uniques, mais les preuves de son intrt manquent. Elle peut galement av
a oir sa place dans
certaines localisations osseuses ou cutanes titre palliatif.
Au stade mtastatique, la chirurg
r ie na sa place que dans les
localisations uniques (conrmes par un bilan dextension
prcis) pour lesquelles lexrse peut tre complte.
Immunothrapie spcique
Depuis une dizaine dannes, de nombreux antignes de tumeurs ont t dcouverts et limmunothrapie spcique
est en pleine expansion dans le mlanome. Lobjectif principal de cette immunothrapie est de rompre ltat de to-
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de la tumeur. Il existe deux possibilits pour induire une
immunit spcique :
limmunisation active, fonde sur linjection au malade
dun ou plusieurs antignes tumoraux an de stimuler une rponse immunitaire T in vivo. Ces essais
consistent inj
n ecter ou des protines, ou des peptides
issus de celles-ci, ou des cellules dendritiques prsentatrices de ces antignes ;
limmunisation passive ou adoptive consiste transfrer
au malade ses propres lymphocytes (spciques ou non
du ou des antignes choisis). Ces lymphocytes sont gnrs ex vivo partir du sang priphrique ou de la
tumeur du patient .
De nombreuses tudes fond
f
es sur ces deux principes
sont actuellement en cours et les rsultats sont prometteurs ,,.
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Toute rfrence ce chapitre devra porter la mention : Quereux G, Dreno B. Mlanomes. In : Bessis D, Francs C, Guillot B, Guilhou JJ, ds, Dermatologie et Mdecine, vol. 3 : Manifestations dermatologiques
65
Maladie de Kaposi

Virus herps humain 8 (HHV-8) 65-1
Historique 65-1
Structure du virus et cycle de rplication 65-2
pidmiologie 65-2
Maladies associes 65-2
Lsions cliniques 65-3
Histologie 65-5
Spcicits cliniques et volutives 65-5
Maladie de Kaposi classique 65-5
Maladie de Kaposi africaine endmique 65-5
Maladie de Kaposi au cours des grees dorgane 65-6
Maladie de Kaposi au cours du SIDA ou forme pidmique
65-6
a maladie de Kaposi (MK) est une prolifration cellulaire multicentrique dont la nature noplasique reste
discute. Dcrite initialement en 1872 par le dermatologue
viennois Moritz Kaposi sous le nom de idiopathic multiple pigmented sarcomas of the skin , elle survient dans diffrents contextes pidmiologiques permettant dindividualiser quatre formes principales : la MK classique ou mditerranenne ; la MK endmique dcrite en Afrique subsaharienne avant lpidmie VIH ; la MK survenant aprs
grees dorgane ou immunosuppression iatrogne ; la MK
lie linfection VIH ou pidmique. Ces direntes formes
de MK partagent des lsions cliniques lmentaires et un
tableau histologique comparable caractris par une prolifration de cellules fusiformes dorigine endothliale, et un
agent tiologique viral unique, le virus herps humain 8
(HHV-8).
Virus herps humain 8 (HHV-8)

Historique
La dcouverte du virus HHV-8 en 1994 par lquipe de Yuan
Chang et de Pat Moore a boulevers la communaut scientique travaillant sur la physiopathologie de la maladie de
Kaposi (MK). Lhypothse du rle dun agent infectieux
dans la MK avait cependant t mise depuis le milieu
des annes 1960 et Gaetano Giraldo en 1974 avait t le
premier mettre en vidence la prsence de particules de
type herpesviridae dans des lignes primaires drives de tu EBV Epstein-Barr virus HHV human herpes virus

Pseudo- sarcomes de Kaposi 65-7
Angiomatose bacillaire 65-8
Traitement 65-8
Moyens de traitement 65-8
Indications thrapeutiques 65-9
Maladie de Kaposi africaine 65-9
Maladie de Kaposi iatrogne 65-9
Maladie de Kaposi associe au SIDA 65-9
Rfrences 65-10
meurs de Kaposi. Par la suite, les travaux navaient pas permis de mettre en vidence le rle de certains virus comme
le cytomgalovirus ou le virus Epstein-Barr (EBV). Lhypothse infectieuse de la MK tait relance par les tudes
pidmiologiques menes depuis les annes 1980 sur la
MK du SIDA. En 1990, puis en 1992, deux tudes menes
par Valrie Beral avaient trs lgamment dmontr que,
dune part, la MK chez les sujets infects par le VIH pouvait
tre cause par un agent infectieux sexuellement transmissible et, dautre part, que cet agent infectieux pouvait tre
transmis par des pratiques sexuelles assez spciques. Partant de ces constatations, les dcouvreurs du virus HHV-8
ont appliqu une technique de biologie molculaire originale appele amplication direntielle . Cette technique
part du postulat quune maladie puisse tre secondaire
un agent infectieux seulement ou majoritairement prsent
dans les lsions (ici la maladie de Kaposi) et absent ou
trs minoritairement prsent dans le tissu sain (ici la peau
saine) chez un mme individu. Les procds molculaires
consistent enrichir le tissu ls en matriel gnomique
(ADN ou ARN) de lagent recherch an de mettre en vidence sa prsence dans le seul tissu ls. Lamplication
direntielle a permis aux auteurs de dtecter un fragment
dADN dans les lsions de MK dun patient infect par le
VIH. La squence de ce fragment dADN prsentait des
homologies avec des gnes des gammaherpesvirus herps
saimiri et le virus Epstein-Barr (EBV). Une raction damplication gnomique permettait par la suite de dmontrer
Maladie de Kaposi
v-MIP-I
v-MIP-II
K1
Rgions propres HHV-8 et aux Rhadinovirus
v-bcl2
v-IL6
v-IRF
ORF
v-TK
DNA Pol
ORF 9
kb
Fig. 65.1
LNA-1
v- Cyc ORF 73
v-GCR
ORF 72
ORF 74
K12
Rgions conserves avec les autres herps virus
ORF
40
ORF
21
ORF
41
65
Protine du tgument
ORF
Hlicases
50
100
Coll. Pr N. Dupin, Paris
65-2
Reprsentation schmatique de la carte gnomique de lHHV-8
la prsence de ce fragment dans les seuls tissus kaposiens

et non dans dautres prlvements, en dehors de quelques
lymphomes qui savrrent plus tard tre des lymphomes
des sreuses.
Structure du virus et cycle de rplication
LHHV-8, galement dnomm KSHV pour Kaposis sarcoma associated herpesvirus, appartient la famille des Herpesviridae et la sous-famille des Gammaherpesvirinae qui
comprend galement le virus herps saimiri et le virus
EBV . Il sagit dun virus de 120 150 nm de diamtre
possdant une capside icosadrique. Le gnome viral est
constitu par un ADN bicatnaire de 165 kpb et la rplication du gnome est nuclaire. Le virus HHV-8 possde un
nombre trs important de gnes impliqus dans les mcanismes de rgulation de la prolifration cellulaire dont certains pourraient avoir t pirats par le virus au gnome
de la cellule hte au cours de son volution (g. 65.1).
pidmiologie
Les voies de transmission du virus HHV-8 restent dbattues. La transmission sexuelle est dmontre chez les homosexuels et les bisexuels, mais semble marginale chez les
htrosexuels. Dans les pays o la prvalence de linfection
HHV-8 est leve, la transmission pourrait avoir lieu dans
la petite enfance de la mre lenfant et denfant enfant,
illustrant la prdominance dune transmission horizontale
notamment par contacts salivaires rpts. Dans le cadre
de la transplantation dorgane, la transmission du virus du
donneur au receveur a t rapporte. Si la transmission sanguine parat trs faible dans les pays industrialiss, elle est
non ngligeable dans les pays forte endmie. Les tudes
de prvalence du virus HHV-8 permettent de retenir trois
EBV Epstein-Barr virus HHV human herpes virus
prols de distribution. Les pays o la prvalence est faible

et comprise entre 1 et 5 % reprsents par les pays industrialiss de lEurope de lOuest et des tats-Unis. Les pays
o la prvalence est intermdiaire et estime entre 15 et
25 % reprsents par les pays du pourtour mditerranen
et possiblement lEurope de lEst. Les pays forte prvalence pouvant aller au-del de 50 % reprsents par les pays
dAfrique sub-saharienne.
Maladies associes
Le virus HHV-8 est clairement associ toutes les formes
pidmiologiques de MK, cest--dire la MK classique, la
MK endmique, la MK iatrognique et la MK pidmique associe au SIDA. Le virus HHV-8 est galement associ des
prolifrations lymphodes rares notamment la maladie de
Castleman multicentrique et les lymphomes des sreuses.
La charge virale et le statut du virus dans ces direntes tumeurs semblent assez spciques (g. 65.2). Ainsi, au cours
de la MK, le virus est retrouv trs majoritairement sous
forme latente dans les cellules fusiformes spindle cells
qui caractrisent les tumeurs de Kaposi. On estime que la
charge virale dans une cellule fusiforme est entre une et
cinq copies par cellule.
Le virus peut tre retrouv dans les cellules du sang. Les
cellules majoritairement infectes sont les lymphocytes B
et galement des cellules circulantes possiblement dorigine endothliale qui pourraient vhiculer le virus jusqu
la peau, lieu dexpression clinique de la MK. La cellule fusiforme qui caractrise le versant cellulaire de la prolifration
kaposienne est trs probablement dorigine endothliale
lymphatique ou vasculaire.
Si lassociation du virus HHV-8 et de la MK est admise,
les mcanismes exacts qui conduisent chez un individu au
Coll. D. Bessis
Maladie de Kaposi
Coll. D. Bessis
Fig. 65.5 Tumfaction nodulaire et hyperkratosique plantaire au cours

dune maladie de Kaposi endmique
Fig. 65.4 Tumfactions papulo-nodulaires violines isoles ou

coalescentes, groupes sur la face postrieure du membre infrieur, au
cours dune maladie de Kaposi mditerranenne
le tube digestif est le plus souvent touch. La cavit

buccale peut tre le sige de lsions planes, violaces ou nodulaires, angiomateuses, facilement hmorragiques (g. 65.8). Latteinte gastrique peut se
rvler par des pigastralgies, plus rarement par
une anmie microcytaire en rapport avec un saignement microscopique, exceptionnellement par une
hmatmse. Lintestin grle et le clon peuvent
galement tre le sige de lsions spciques. Des
lsions kaposiennes peuvent siger au niveau de
lanus. Elles se manifestent par des plaques violaces, voire des nodules responsables de signes fonctionnels ou de saignements,
des localisations hpatiques ou splniques sont frquemment observes sur les sries autopsiques.
Elles sont rarement symptomatiques et le plus souvent de dcouverte fortuite au cours dexplorations
complmentaires dimagerie,
Coll. D. Bessis
65-4
Fig. 65.6 Nodule angiomateux ulcr dune jambe au cours dune

maladie de Kaposi endmique
le poumon peut tre le sige de lsions spciques

se rvlant par des opacits parenchymateuses, des
nodules trachaux ou bronchiques parfois responsables datlectasies, voire dpanchements pleuraux,
une atteinte osseuse peut tre observe, soit en
contigut avec une lsion cutane, soit distance,
Coll. D. Bessis
Coll. D. Bessis
Fig. 65.8 Plaques et nodules ulcrs angiomateux du palais au cours

dune maladie de Kaposi chez un patient immunodprim non SIDA
Fig. 65.7 Lymphdme kaposien de la jambe gauche au cours dune

maladie de Kaposi mditerranenne
le plus souvent sous la forme de zones ostocondenses,
les atteintes crbrales, rares, se rvlent en gnral par un tableau dhypertension intracrnienne
associe ou non des signes de localisation,
dautres localisations systmiques sont dcrites :
cur, glandes endocrines, ovaires, testicules, voies
urinaires, etc.
Histologie
Quel que soit le type pidmiologique, les lsions de MK
ont une signature histologique commune ,. Elles sigent
dans le derme et sont constitues dune double prolifration de cellules fusiformes et de cellules endothliales plus
ou moins bien direnties (g. 65.9). Dans certains cas, laspect est clairement angiomateux avec des no-vaisseaux
bien individualisables. Dans dautres cas, ces no-vaisseaux
sont peine visible, constitus de simples fentes vasculaires limites par des cellules fusiformes. Il sy associe un
inltrat inammatoire lymphocytaire dintensit variable.
Des globules rouges extravass partir des vaisseaux noforms (globules hyalins) sont constamment retrouvs,
bien mis en vidence par la coloration de Perls. Le degr de
direnciation peut tre variable chez un mme sujet, mais
ne semble pas avoir de caractre pronostique particulier.
HHV human herpes virus
Les tudes en immunohistochimie permettent un marquage des cellules fusiformes exprimant une direnciation vasculaire par les anticorps CD34 et CD31. La mise en
vidence dun marquage par un anticorps anti-HHV8 des
cellules fusiformes ainsi que des cellules endothliales des
vaisseaux anormaux (marquage nuclaire) permet de conrmer le diagnostic de manire formelle et la distinction avec
dautres tumeurs contingent vasculaire, y compris dans
les formes prcoces (g. 65.10).
Spcicits cliniques et volutives

Maladie de Kaposi classique
Elle survient en rgle gnrale chez des malades gs, principalement des hommes avec un sex-ratio de 15/1. Les
malades sont le plus souvent dorigine juive askhnaze
ou habitent dans le pourtour mditerranen. Les lsions
sigent, tout au moins au dbut, essentiellement au niveau
des pieds et des membres infrieurs : dos du pied, espaces
interdigitaux-plantaires, mollet (g. 65.11). Un dme des
membres infrieurs est souvent net, parfois trs important.
Lvolution se fait de manire trs lente, souvent ascendante, avec atteinte possible des membres suprieurs, plus
rarement du tronc ou des muqueuses. Latteinte viscrale
est rare et sans doute infrieure 10 % des cas. Le pronostic
vital est rarement mis en jeu. En revanche, limportance de
ldme, les localisations plantaires ou priarticulaires des
nodules peuvent tre la source dune gne fonctionnelle
svre. Une augmentation du nombre de lymphomes ou
de cancers dans la population atteinte de MK classique a
t signale par certains auteurs, mais la ralit de cette
augmentation dincidence nest pas dmontre.
Maladie de Kaposi africaine endmique
Trois formes peuvent tre individualises :
la forme indolente ou nodulaire localise , trs comparable la forme classique, qui touche plutt les hommes
gs, prdomine aux membres, notamment infrieurs
Maladie de Kaposi
65-6
Fig. 65.9 Histologie dune maladie de Kaposi : prolifration de cellules

fusiformes et de petites fentes vasculaires malformes associes de
nombreux globules rouges extravass
Fig. 65.10
et dont lvolution est lente et rarement mortelle ;

la forme oride ou agressive, dont le dbut peut tre
comparable la forme prcdente, mais qui a une volution cutane voire viscrale rapide. Les lsions cutanes sont volontiers ulcres et vgtantes, avec une
tendance lenvahissement des parties molles et des
os sous-jacents par contigut (g. 65.12). Dans certains
cas, la dissmination viscrale apparat demble. La population atteinte est souvent plus jeune et le sex-ratio
tend squilibrer. Cette forme met en jeu le pronostic
vital souvent rapidement ;
la forme de lenfant, presque exclusivement ganglionnaire, pseudo-lymphomateuse, dvolution trs agressive et souvent mortelle. Les lsions cutanes, lorsquelles existent, sont volontiers localises sur lextrmit cphalique, en particulier en zone priorbitaire.
Fig. 65.11 Maladie de Kaposi mditerranenne dbutante : atteinte des

espaces interdigitaux et du dos du pied
Maladie de Kaposi au cours des grees dorgane

Elle est aborde en dtail dans le chap. 67, Cancers cutans
aprs transplantation dorgane .
Maladie de Kaposi au cours du SIDA ou forme pidmique
Il sagit dune forme volontiers agressive et pluriviscrale,
touchant plus volontiers les hommes homosexuels ou bisexuels. Latteinte cutane est le plus souvent inaugurale.
Elle sige sur les membres infrieurs, le tronc (g. 65.13) et
le visage. Un dme local, notamment priorbitaire, peut
tre observ. Les atteintes muqueuses sont frquentes :
orales (palais, face interne des joues, gencives), conjonctivales et gnitales (g. 65.14). Latteinte du tractus digestif
(sophage, estomac, duodnum, clon et rectum) est note dans prs de 40 % des cas. La prsence de symptmes
digestifs type de douleurs abdominales, de nauses, de vomissements ou de saignement digestif doit conduire raliser une endoscopie digestive. Latteinte pulmonaire est frquente mais radiologiquement peu spcique. Les autres
localisations extracutanes peuvent faire discuter dautres
aections galement rencontres au cours du SIDA : lymphome en cas datteinte ganglionnaire, abcs crbral ou
toxoplasmose au cours dune localisation crbrale...
Coll. D. Bessis
Marquage des cellules fusiformes par lanticorps anti-HHV-8
La frquence de la MK pidmique a fortement diminue

depuis lintroduction des thrapeutiques antirtrovirales
hautement actives (HAART pour highly active antiretroviral treatment). Par contre, des exacerbations des lsions
peuvent tre observes lors de lintroduction dun tel traitement, ralisant alors un vritable syndrome de restauration immunitaire, comme on peut le voir au cours de
certaines manifestations infectieuses du SIDA .
Lvolution de la MK est trs variable selon la forme clinique et pidmiologique. Si la forme endmique est le
plus souvent indolente, des volutions agressives sont parfois signales. Au cours du SIDA, les risques vitaux sont
lis, en dehors de lvolution de linfection rtrovirale en
elle-mme, latteinte pulmonaire, la cachexie et les complications thrapeutiques.
Une classication pronostique en quatre stades a t propose par Krigel en 1983 :
stade I : forme cutane pure, localise, peu agressive ;
stade II : forme cutane localement agressive, avec ou
sans adnopathies locorgionales ;
Coll. D. Bessis
Fig. 65.13
au SIDA
Atteinte du tronc au cours dune maladie de Kaposi associe
Fig. 65.14
au SIDA
Atteinte gnitale au cours dune maladie de Kaposi associe
Fig. 65.12 Maladie de Kaposi africaine chez un patient dorigine

guinenne : ulcrations et hyperkratose du pied ayant ncessit une
amputation du pied
Coll. D. Bessis
stade III : formes cutano-muqueuses gnralises et/

ou ganglionnaire ;
stade IV : forme viscrale.
Une classication clinico-immunologique ou classication TIS (tumeur, systme immunitaire, symptmes systmiques) a galement t propose pour les formes associes au SIDA (tableau 65.1).
Laspect clinique des lsions et le contexte pidmiologique
sont souvent hautement vocateurs de la maladie. Cependant, en cas de lsions uniques ou peu nombreuses, il est
possible de discuter un lymphome cutan, une mtastase
daspect angiomateux, voire une autre tumeur vasculaire
bnigne ou maligne. Cependant, les aspects histologiques
et surtout la positivit du marquage avec un anticorps antiHHV8 permettent de redresser facilement le diagnostic. En
pratique, deux aections peuvent tre discutes de manire
plus prcise : les direntes formes de pseudo- sarcomes
de Kaposi et langiomatose bacillaire.
Pseudo- sarcomes de Kaposi

Ils peuvent tre lis trois causes :
au cours de linsusance veineuse chronique, variqueuse ou post-phlbitique (syndrome de Mali) : il
sagit de plaques rythmateuses et violaces, parfois
kratosiques, sigeant en regard des espaces interdigitaux plantaires et sur le dos du pied, plus rarement sur
Tableau 65.1 Classication TIS (tumeur, systme immunitaire, symptmes systmiques) de la maladie de Kaposi
T = tumeur
I = systme immunitaire
S = symptmes systmiques
Meilleur risque = 0
Restreinte :
peau et/ou
ganglion et/ou
lsions planes du palais
Lymphocytes CD4 > 200/mm 3
Pas dantcdent dinfection opportuniste
Pas dantcdent de candidose buccale
Pas de vre ou damaigrissement
Indice de Karnofsky > 70 %
Mauvais risque = 1
Associe :
dme et/ou ulcration cutane
lsions buccales non planes
autres localisations viscrales
Lymphocytes CD4 < 200/mm 3
Antcdents dinfections opportunistes
Antcdents de candidose buccale
Fivre et/ou amaigrissement
Indice de Karnofsky < 70 %
Prsence dune atteinte neurologique et/ou dun lymphome
65-8
Maladie de Kaposi
Coll. D. Bessis
la face antrieure de la jambe (g. 65.15) ;

au cours des stules artrio-veineuses (syndrome de
Stewart-Bluefarb) : la lsion survient souvent chez des
sujets jeunes, aprs un pisode dclenchant comme un
traumatisme, une intervention vasculaire ou une grossesse. Elle se manifeste par un nodule ou une plaque
angiomateuse unilatrale et douloureuse, souvent distale. La stule artrioveineuse est le plus souvent atteste par les examens chographiques et/ou angiographiques ;
au cours des paralysies des membres infrieurs, type
dhmi- ou de paraplgie. Il sagit de placards angiomateux plus ou moins inltrs sigeant au niveau du ou
des membres paralyss, en distalit (dos du pied, cheville). Lvolution peut tre rgressive en fonction de la
rcupration neurologique.
Fig. 65.15 Tumfaction violine dveloppe progressivement au cours

dune insusance veineuse et un lymphdme chronique de jambe :
pseudosarcome de Kaposi (syndrome de Mali)
Au cours de ces trois formes, lhistologie est comparable

celle dune authentique maladie de Kaposi, mais le marquage avec les anticorps anti-HHV8 est constamment ngatif.
Angiomatose bacillaire
Elle survient plus volontiers chez des sujets immunodprims (SIDA ou gres), elle se caractrise par des
tumeurs vasculaires nodulaires ou en plaque. Elle est
lie une infection Bartonella henselae ou B. quintana. La mise en vidence des bactries intracellulaires en
immuno-histochimie permet darmer le diagnostic. Le
traitement repose sur lrythromycine en premire intention.
Traitement ,
Moyens de traitement
Traitements locaux Ils permettent lablation de lsions
de petite taille. Ils reposent sur :
la chirurgie classique ;
la cryochirurgie, surtout ecace sur des lsions de
moins de deux centimtres de diamtre, mais pouvant
laisser des cicatrices dpigmentes ;
la radiothrapie, trs localise, dans le but dobtenir un
rsultat cosmtique ou fonctionnel ou au contraire en
large champ, dans un but curatif. Les doses utilises
sont variables entre 20 et 45 grays dlivrs en 10
20 sances. Les taux de rponses objectives sont de
lordre de 50 85 %. Les squelles pigmentes ne sont
pas rares ;
la chimiothrapie intralsionnelle : la vinblastine et la
blomycine sont les deux produits les plus utiliss, mais
la littrature ne comporte que de courtes sries de patients. Les drivs de lacide rtinoque, en particulier
le gel dalitrtinoine 0,1 %, permet dobtenir des rsultats cliniques suprieurs au placebo en termes de taux
et de dure de rponse clinique, au prix dune irritation
cutane locale trs frquente.
Traitements gnraux Leur objectif est davoir une action systmique et curative sur la maladie. La dcouverte
de lagent pathogne responsable de la maladie a fortement
modi lapproche thrapeutique notamment au cours du
SIDA. En eet, les traitements classiques comme la radiothrapie ou la chimiothrapie ne modient pas le statut
virologique de la maladie , contrairement aux traitements
antirtroviraux.
La chimiothrapie systmique peut tre utilise sous
la forme dune mono- ou dune polychimiothrapie.
Les drogues les plus utilises sont indiques dans le
tableau 65.2. Plus rcemment, deux familles de molcules
ont montr des rsultats intressants dans le traitement de la MK : les taxodes et les anthracyclines
pegyles ou liposomales ,.
Linterfron alpha est propos par voie sous-cutane
des doses leves (15 18 millions dunits par jour)
au cours de la MK associe au SIDA, ou des doses plus
faibles (3 5 millions dunits, trois fois par semaine)

Tableau 65.2
Principales chimiothrapies utilises dans la maladie de Kaposi
Drogue
Dose
Voie
dadministration
IM ou IV
Blomycine
5 mg, 3 jours tous les 15 jours
Vinblastine
4 8 mg/semaine ou tous les 15 jours
Vincristine
toposide
2 mg/semaine ou tous les 15 jours

450 mg/m 2 tous les 28 jours
IV
Per os
Daunorubicine
Doxorubicine

20 40 mg/m 2 tous les 15 jours
IV
IV
Taxol
IV
Taxotre
IV
au cours de la MK classique. Ses principaux eets secondaires comprennent un syndrome pseudo-grippal,

une asthnie, des troubles psychiatriques, des perturbations des enzymes hpatiques ou de la formule sanguine. En labsence de rponse au bout de deux mois,
larrt du traitement est recommand. En cas de rponse favorable, lIFN- est poursuivi en adaptant la
posologie.
Les traitements antirtroviraux sont prescrits uniquement au cours de la MK associe au SIDA, ils agissent
sans doute de manire indirecte en restaurant limmunit des patients. La prescription dun inhibiteur de la
protase du VIH et de deux analogues nuclosidiques
de la transcriptase inverse permet dans de nombreux
cas de contrler cliniquement la maladie alors que la
charge virale HHV8 tend baisser voire se ngativer
paralllement .
Dautres traitements systmiques ont t proposs.
Lacide rtinoque tout-trans (Atra) a montr une certaine ecacit dans des tudes ouvertes au cours de
MK limites. Des observations de rponse favorables
sous thalidomide ont galement t signales. En revanche, les drogues activit anti-herps virus restent
dcevantes.
Indications thrapeutiques
Maladie de Kaposi classique
Labstention et la surveillance sont adaptes une maladie
pauci-lsionnelle et peu volutive, notamment chez des
patients gs et lorquelle nentrane pas de prjudice fonctionnel ou esthtique.
Les traitements locaux sont adapts en cas de gne esthtique ou fonctionnelle : la cryothrapie permet de dtruire
des lsions de petite taille et la radiothrapie peut traiter
des lsions tendues et un traitement curatif peut tre obtenu avec lutilisation de plusieurs champs.
HHV human herpes virus IFN interfron
IV
Taux de
Principales toxicits
rponses (%)
50 70
Pulmonaire
Ncroses digitales
Fivre, ruption cutane
25
Neurotoxicit
Mylosuppression
60
Neurotoxicit
0-75
Alopcie
Mylosuppression
40-90
Mylosuppression
15-50
Mylosuppression
Cardiaque
60
Fuite capillaire cutane
Choc anaphylactique
60
Fuite capillaire cutane
Choc anaphylactique
Les traitements gnraux sont rserver aux formes volutives, invalidantes ou avec atteinte systmique :
la monochimiothrapie par alcalodes ou par blomycine sera privilgie en premire intention. En cas
dchec, lutilisation des anthracyclines pgyles ou liposomales, voire des taxodes, sera prfre aux polychimiothrapies souvent mal supportes chez les patients
gs.
linterfron alpha peut tre une alternative la monochimiothrapie sous rserve dune tolrance acceptable.
Maladie de Kaposi africaine
Lattitude est comparable celle utilise dans la forme
classique. Cependant, au cours des formes agressives, le
recours la polychimiothrapie ou une association radiothrapie et chimiothrapie est souvent ncessaire. Dans les
formes agressives de lenfant, la polychimiothrapie ou les
anthracyclines doivent tre proposes. Linterfron alpha
est une alternative intressante.
Maladie de Kaposi iatrogne
La premire mesure prendre est la baisse du traitement
immunosuppresseur qui permet, dans un nombre important de cas, de faire rgresser tout ou partie des lsions. Sinon, une monochimiothrapie peut tre entreprise. Dans
cette situation, la place des thrapeutiques antiherptiques
devrait tre value par des tudes prospectives, tant au
niveau prventif que curatif.
Maladie de Kaposi associe au SIDA
La mise en route dune triple thrapie antirtrovirale (un inhibiteur de protase et deux inhibiteurs nuclosidiques de
la transcriptase inverse) peut permettre une rmission partielle en 3 6 mois, le plus souvent complte en quelques
trimestres complmentaires.
Dans les formes localises ou en cas de lsions rsiduelles,
65-10 Maladie de Kaposi

les traitements locaux comme la cryothrapie ou la radiothrapie en champs localiss est parfaitement adapte.
Dans les fo
f rmes cutanes pures et tendues, linterfron alpha nest ecace que chez les malades ayant une immunit
active (CD4 > 200) et nayant pas dinfec
f tions opportunistes concomitantes. Il doit tre utilis des doses quotidiennes leves (15 18 millions dunits par m2 de surfface corporelle). En cas dchec, et notamment dans les
1 Chang Y, Cesarman E, Pessin MS et al. Identication of herpesvirus-like DNA sequences

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fformes av
a ec atteintes muqueuse, une monochimiothrapie
par blomycine (15 mg tous les 15 jours) ou par vincristine
donne de bons rsultats.
Dans les fo
f rmes agressives ou viscrales, la monochimiothrapie par anthracyclines ou taxanes est justie. En
cas dchec, des protocoles de polychimiothrapie peuvent
tre proposs, notamment de type ABV (adriblastineblomycine-vincristine).
6 Bathelier E, Balme B. [Kaposis sarcoma].

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Toute rfrence ce chapitre devra porter la mention : Guillot B, Dupin N. Maladie de Kaposi. In : Bessis D, Francs C, Guillot B, Guilhou JJ, ds, Dermatologie et Mdecine, vol. 3 : Manifestations
66
Sarcomes cutans
Cleste Lebb, Catherine Renaud-Vilmer, Marie-Dominique Vignon-Pennamen, Olivier Vrola

Classications 66-1
Sarcomes possdant des altrations gntiques spciques
66-1
Sarcomes dpourvus danomalie gntique spcique 66-2
Grade histopronostique 66-3
Diagnostic et bilan 66-3
Particularits anatomocliniques 66-4
Tumeurs bro-histiocytaires frquentes 66-4
Tumeurs bro-histiocytaires ou myobroblastiques, plus
rares, et souvent didentication rcente 66-6
Liposarcomes 66-7
Liomyosarcomes 66-8
es sarcomes cutans sont des tumeurs malignes issues du tissu conjonctif commun ou spcialis et du
tissu nerveux. Ils peuvent prendre leur origine dans le
derme ou dans les tissus cutans profonds sus- et sousaponvrotiques. Il sagit de tumeurs qui ncessitent une
prise en charge dans des centres spcialiss car elles posent
des problmes diciles de diagnostic anatomopathologique, dvaluation pronostique et de stratgie thrapeutique, du fait de leur raret, de leur diversit histologique
et de leur htrognit volutive.
Classications ,
Les classications des sarcomes sont complexes et reposent
sur lutilisation conjointe de :
direnciation morphologique : celle-ci, quelle soit architecturale ou cytologique, nest pas toujours vidente,
voire trompeuse, rendant la cellule dorigine dicilement identiable. Dans les tissus conjonctifs extraosseux, larchitecture dune tumeur est souvent difcile valuer. Elle est plus facile identier dans
certains sarcomes de bas grade tels que les liomyosarcomes o les cellules se groupent en faisceaux de
taille moyenne ressemblant des muscles arrecteurs ;
cependant, cet agencement disparat dans les liomyosarcomes de grades plus levs de malignit. Dans
dautres sarcomes, cest la direnciation cytologique
qui permet didentier la tumeur : la prsence de lipoblastes (cellules comportant une vacuole lipidique
Tumeurs direnciation indtermine 66-8

Sarcomes pithliodes 66-9
Sarcomes vasculaires 66-10
Sarcome cellules claires ou mlanome des tissus mous
66-12
Tumeurs malignes des gaines des nerfs priphriques 66-12
Traitement 66-13
Dcision thrapeutique 66-13
Surveillance 66-15
Rfrences 66-15
encochant le noyau) est trs en faveur de la nature

liposarcomateuse de la prolifration ; ces lipoblastes
peuvent manquer dans les liposarcomes myxodes
ou les liposarcomes cellules rondes. Dans les angiosarcomes, il est possible le plus souvent dobserver, au moins par zones, des cavits vasculaires de
calibre variable et de formes ingales ; marqueurs immunohistochimiques : certains marqueurs permettent
didentier les direntes cellules du tissu conjonctif (g. 66.1 et 66.2), cependant sans tre tous trs spciques. Lexpression de ces marqueurs est trs variable,
notamment dans les sarcomes peu direncis. En
outre, des croisements antigniques peuvent provoquer des marquages aberrants parfois diciles interprter ;
la microscopie lectronique du fait de sa lourdeur technique et de sa faible rentabilit nest plus gure pratique ;
les tudes cytogntiques et molculaires.
Du point de vue de la gntique molculaire, les sarcomes
peuvent tre classs en deux grands groupes.
Sarcomes possdant des altrations gntiques spciques (30 %
de tous les sarcomes)
Ces anomalies se traduisent en rgle par des caryotypes
simples, translocations ou surtout gnes de fusion lis
des translocations rciproques chromosomiques.
La plupart de ces translocations chromosomiques ont
66-2
Sarcomes cutans
Tableau 66.1 Translocations et gnes de fusion dans les sarcomes
Tumeur
Ewing/PNET
Tumeur desmoplastique petites cellules rondes

Liposarcome myxode
Chondrosarcome myxode extraquelettique
Sarcome cellules claires
Synovialosarcome
Rhabdomyosarcome alvolaire
Dermatobrosarcome
Fibrosarcome congnital
Translocation
t(11;22)(q24;q12)
t(21;22)(q22;q12)
t(7;22)(p22;q12)
t(17;22)(q12;q12)
t(2;22)(q33;q12)
t(11;22)(p13;q12)
t(12;16)(q13;p11)
t(12;22)(q13;q12)
t(9;22)(q22;q12)
t(12;22)(q13;q12)
t(X;18)(p11.23;q11)
t(X;18)(p11.21;q11)
t(2;13)(q35;q14)
t(1;13)(p36;q14)
t(17;22)(q22;q13)
t(12;15)(p13;q25)
t clones et les gnes de fusion rsultant identis

(tableau 66.1).
Ces translocations aboutissent en rgle soit la surexpression dun facteur de croissance autocrine, soit la constitution dun facteur de transcription oncogne. Beaucoup de
ses facteurs de transcription ont une structure commune
et sont forms de la juxtaposition dune partie dun gne
ne liant pas lADN (par exemple FUS impliqu dans les liposarcomes myxodes) et la partie liant lADN dun facteur
de transcription connu (en particulier des membres de la
famille ETS). Lactivit transcriptionnelle de la protine de
fusion est gnralement plus leve que celle du facteur de
transcription original et, le plus souvent, la spcicit des
gnes cibls est altre.
Ces gnes de fusion peuvent tre recherchs par lanalyse
FISH, ou leur transcrits dtects par RT-PCR. Ils reprsentent un outil diagnostic prcieux, et des cibles thrapeutiques potentielles en raison de leur rle trs important
dans la biologie des tumeurs correspondantes.
Certains de ces sarcomes intressent tout particulirement le dermatologue, comme les liposarcomes direntis et myxodes, les dermatobrosarcomes, le brosarcome myxode de bas grade, les synovialosarcomes et le
sarcome cellules claires.
Sarcomes dpourvus danomalie gntique spcique, ayant en
gnral des caryotypes complexes
Cest le cas des histiocytomes breux malins, des liomyosarcomes, des liposarcomes plomorphes, des angiosarcomes et des tumeurs de gaines nerveuses priphriques.
On peut mettre en vidence des dltions chromosomiques,
des amplications, des gains et des pertes de chromosomes
entiers. Mme sil existe globalement une certaine corrlation entre le nombre cumulatif danomalies et le grade de la
tumeur, ces anomalies gntiques ne sont pas associes
Gne de fusion
EWS-FLI1
EWS-ERG
EWS-ETV1
EWS-E1AF
EWS-FEV
EWS-WT1
TLS-CHOP
EWS-CHOP
EWS-CHN
EWS-ATF1
SYT-SSX1
SYT-SSX2
PAX3-FKHR
PAX7-FKHR
COL1A1-PDGF
ETV6-NTRK3
Incidence (%)
85
10
rare
rare
95
95
5
75
Non disponible
65
35
75
10
> 90
Non disponible
Grade histopronostique (FNCLCC)

direnciation tumorale
Score 1 Sarcomes qui ressemblent un tissu adulte normal.
Exemple : liposarcome bien direnci.
Score 2 Sarcomes pour lesquels le diagnostic de type histologique est certain.
Exemple : liposarcome myxode.
Score 3 Sarcomes embryonnaires, synovialosarcomes, sarcomes
pithliodes, sarcomes cellules claires, sarcomes alvolaires des parties molles, sarcomes indirencis et
sarcomes pour lesquels le type histologique est incertain.
Index mitotique
Score 1 0 9 mitoses pour 10 champs *
Score 2 10 19 mitoses pour 10 champs
Score 3 Plus de 19 mitoses pour 10 champs
Ncrose tumorale
Score 0 Pas de ncrose
Score 1 Moins de 50 % de ncrose tumorale
Score 2 Plus de 50 % de ncrose tumorale
Grade 1 : score 2-3
Grade 2 : score 4-5
Grade 3 : score 6-8
* Un champ mesure 0,1734 mm2
66.A
un phnotype particulier. Il faudra probablement attendre
des tudes visant tablir des signatures molculaires
laide de microarray pour mieux comprendre la physiopathologie de ces sarcomes. Laneuplodie (anomalies du nombre
de chromosomes) est le dnominateur commun de ces sarcomes.
Les perspectives thrapeutiques dans ces sarcomes re-
FISH urorescent in situ hybridization PDGF platelet-derived growth factor RT-PCR reverse transcription-polymerase chain reaction
Fibrosarcome
Dermatofibrosarcome
Fibroblaste
Myofibroblaste
Vimentine
CD34
(Dermatofibrosarcome)
Cellule
fibrohistiocytaire ?
Histiocytome fibreux malin

Fibroxanthome atypique
Cellule
fibrohistiocytaire ?
Actine
CD68
Cellule
musculaire lisse
Liomyosarcomes
Cellule
musculaire lisse
Cellule endothliale
Pricyte
Angiosarcomes
Hmangioendothliomes
Kaposi
Actine
Desmine
MyoD1
Caldesmone
Cellule endothliale
CD31
CD34
Actine
Adipocyte
Liposarcomes
Adipocyte
PS 100
MDM2
Origine inconnue
Cytokratines
CD 34
Cellule de Schwann
Cellule prinvre
Tumeurs malignes
des gaines nerveuses
priphriques
Origine inconnue
Sarcome pithliode
Synovialosarcome
Sarcome alvolaire
Fig. 66.1
Coll. Pr C. Lebb, Paris
Fibroblaste
Myofibroblaste
Principaux types histogntiques des sarcomes cutans
posent sur lutilisation conjointe aux chimiothrapies, de

traitement antiangiognique ou proapoptotique.
Grade histopronostique
Le systme de grading est celui de la FNCLCC (Fdration
nationale des Centres de lutte contre le cancer) : il repose
sur trois lments (voir encadr 66.A) :
la direnciation tumorale ;
le nombre de mitoses ;
la prsence et limportance de la ncrose.
Le grading a un intrt trs relatif dans certaines tumeurs :
pour des sarcomes malignit intermdiaire tels que
le broxanthome atypique, le dermatobrosarcome de
Darier-Ferrand, le liposarcome trs bien direnci et
les sarcomes myxodes, le type histogntique est plus
informatif que le grading ;
la classication de lOMS de 2002 distingue par ailleurs
les tumeurs de malignit intermdiaire agressives localement (bromatose desmode, tumeur brohistiocytaire plexiforme...) de celles potentiel mtastatique
rare (tumeur breuse solitaire, tumeur myobroblastique inammatoire, etc.) ;
dautres tumeurs enn ont un potentiel mtastatique
toujours important : liposarcome cellules rondes, synovialosarcome...
Diagnostic et bilan
Le diagnostic de sarcome des parties molles repose sur une
confrontation des lments cliniques, radiologiques, anatomopathologiques et ventuellement cytogntiques ou
molculaires. En dehors des lsions de petite taille, supercielles, qui sont heureusement les cas les plus frquents
IRM imagerie par rsonance magntique
Fig. 66.2
cutans
Principaux marqueurs immunohistochimiques des sarcomes
en dermatologie, la prise en charge vise diagnostique

doit tre conduite par des quipes multidisciplinaires entranes :
la clinique peut tre demble vocatrice du diagnostic,
par exemple pour le dermatobrosarcome de DarierFerrand et certaines formes dangiosarcomes. Le plus
souvent, le clinicien est face une lsion profonde
cutane dvolution plus ou moins rapide faisant voquer, entre autres, le diagnostic de sarcome des parties
molles ;
la radiographie standard aura pour intrt dcarter
une tumeur osseuse en cas de lsion profonde ou xe
aux plans profonds et de rechercher des calcications
voquant un ostosarcome ou un synovialosarcome ;
lIRM permet de prciser ltendue de la lsion et ses
rapports avec les structures vasculo-nerveuses avoisinantes.
Si, dans la plupart des sarcomes vus initialement par les
dermatologues, le diagnostic est assur par une biopsie
incisionnelle de la lsion, une imagerie pralable (IRM) est
indispensable pour les lsions profondes. Il faut garder en
mmoire :
que le trajet et le site de la biopsie devront imprativement tre rsqus en bloc lors de la future intervention chirurgicale ;
quune biopsie incisionnelle est viter dans les sarcomes profonds car elle peut, eectue laveugle par
un chirurgien nayant pas dexpertise en matire de sarcome, compromettre le geste carcinologique ultrieur
ou conduire des sacrices qui auraient pu tre vits.
On prfre dans ces situations une biopsie au tru-cut
dirige sous contrle radiologique ;
la biopsie exrse sera rserve aux petites tumeurs
sous-cutanes < 3 cm, condition que ce geste ne majore pas la morbidit lors de la reprise chirurgicale (nim-
Fig. 66.3 Plaque rouge brun pseudocicatricielle et petits nodules

dapparition secondaire au cours du dermatobrosarcome de Darier-Ferrand
Coll. D. Bessis
pose pas par exemple une gree qui aurait pu tre vite...) ;
il faut viter de biopsier des zones ncrotiques, de diagnostic dicile ; limagerie prbiopsie (IRM mieux que
lchographie) trouve donc l encore tout son intrt ;
le diagnostic anatomopathologique doit tre con
un expert dans ce domaine et ayant accs des techniques molculaires (RT-PCR, FISH) qui pourront laider prciser son diagnostic
Lexamen anatomopathologique :
limine une tumeur bnigne pseudosarcomateuse (fasciite nodulaire, certains histiocytobromes...) ;
porte le diagnostic de sarcome versus autre cancer (carcinomes peu direncis, mlanome mtastatique) ;
prcise le type histogntique de la tumeur ;
tablit le grade histopronostique (facteur pronostique
majeur permettant de guider les dcisions thrapeutiques) en prcisant la direnciation tumorale, lindex
mitotique et limportance de la ncrose.
Le bilan dextension comporte en rgle une IRM des
parties molles, un scanner pulmonaire (ou une radio-
Fig. 66.4 Nodule tumoral au cours du dermatobrosarcome de

Darier-Ferrand
Coll. D. Bessis
Sarcomes cutans
Coll. D. Bessis
66-4
Fig. 66.5 Plaque atrophique mammaire dextension lente :

dermatobrosarcome de Darier-Ferrand
graphie pulmonaire dans les sarcomes de bas grades)
car le poumon est en gnral le premier site mtastatique. Pour certains sarcomes, comme les liposarcomes
qui ont une forte prvalence de mtastases extrapulmonaires, la scintigraphie (PET-scan) au 18 F-FDG (uor-18uorodsoxyglucose) peut savrer plus intressante. Enn,
de rares sarcomes comme les synovialosarcomes, les sarcomes pithliodes, les sarcomes cellules claires ont un
tropisme ganglionnaire. Une chographie pourra tre intressante ; lintrt de lanalyse du ganglion sentinelle na
pas t valu dans ces situations, compte tenu de la raret
de ces sarcomes.
Le bilan permet un classement selon la classication TNM
de lAJCC. Le pronostic dpend principalement de la taille
et du grade histologique (qui sera dtermin sur la pice
opratoire complte). La survie 5 ans varie de 86 % pour
les stades I 10-20 % pour les stades IV .
Particularits anatomocliniques
Tumeurs bro-histiocytaires frquentes
Dermatobrosarcomes Le dermatobrosarcome protubrans (DFSP) de Darier-Ferrand est un sarcome reprsentant environ 6 % de lensemble des sarcomes des tissus
mous, caractris par la prolifration de cellules fusiformes
CD34+ , dont la nature broblastique, histiocytaire ou neurectodermique reste discute ,,.
La tumeur de Bednar ou dermatobrosarcome pigment et
le broblastome cellules gantes ne sont que des formes
cliniques de dermatobrosarcomes.
Ces tumeurs surviennent prfrentiellement chez ladulte
jeune avec une trs discrte prdominance chez lhomme.
Elles sigent avec prdilection sur le tronc, en particulier
la ceinture scapulaire, la partie proximale des membres et
la rgion cervico-cphalique. Il sagit typiquement dune
plaque brun rouge ou violace, parfois pigmente ou de
couleur peau normale sur laquelle vont apparatre des nodules (g. 66.3). Plus rarement on observe un nodule demble (g. 66.4) ou une plaque atrophique (g. 66.5) ou sclrodermiforme. La croissance de la tumeur est lente, en rgle
AJCC American joint committee on cancer DFSP dermatobrosarcome protubrans de Darier-Ferrand FISH urorescent in situ hybridization IRM imagerie par rsonance magntique
RT-PCR reverse transcription-polymerase chain reaction
Fig. 66.6 Histologie (faible grossissement) du dermatobrosarcome de

Darier-Ferrand : prolifration dermo-hypodermique de cellule tumorales
fusiformes
sur plusieurs annes, pour une taille moyenne de 1 5 cm.

Histologiquement, on observe la prolifration au niveau
du derme, de lhypoderme et parfois par extension au niveau des plans aponvrotiques, de cellules fusiformes ne
comportant que peu ou pas datypies (g. 66.6). Au sein des
zones nodulaires, ces cellules sont regroupes en faisceaux
enchevtrs en panier tress ou storiforme (g. 66.7). En
priphrie, ou dans des zones moins cellulaires, les cellules
salignent en faisceaux plus lches, parallles la surface
cutane avec une trame collagnique grle. La positivit
Fig. 66.7 Histologie (fort grossissement) du dermatobrosarcome de

Darier-Ferrand : disposition storiforme des cellule tumorales
du CD34 et la ngativit du marqueur CD100 permet le

diagnostic direntiel avec les histiocytobromes et les tumeurs nerveuses (neurobrome notamment) . Dans plus
de 90 % des cas, on constate une anomalie gntique considre comme une vritable signature molculaire, savoir
un gne de fusion COL1A1-PDGF, le plus souvent sous
forme dun chromosome en anneau surnumraire, plus rarement (formes pdiatriques) translocation 17,22 quilibre t(17;22)(q22;q13) . Des travaux exprimentaux in
vitro, utilisant pour la plupart des cellules transfectes avec
lADN du gne de fusion et, pour un de ces modles, des
cellules drives de tumeurs de DFSP, montrent que la protine de fusion drivant du gne COL1A1-PDGF est mature en PDGF interagissant avec le rcepteur au PDGF
(essentiellement lisoforme PDGFR) quelle active, exerant une fonction de facteur de croissance autocrine et
paracrine -.
Ce sarcome de malignit intermdiaire a une volution
lente, et pose un problme de malignit locale avec risque
de rcidive en cas dexrse insusante. Les formes mtastatiques sont rares (moins de 10 % des cas) et essentiellement le fait de transformation en sarcome de plus haut
grade. Le traitement de rfrence repose sur une chirurgie
large, avec des marges larges dau moins 2 cm en rgle, emportant un plan aponvrotique sain. On ne dispose que de
peu de recul pour valuer la place de la chirurgie de Mohs
dans cette indication ,,,. Lintrt de thrapies cibles
comme limatinib qui inhibe in vitro et in vivo lactivit tyrosine kinase du PDGFR (platelet-derived growth factor receptor) est en cours dvaluation. Des rsultats thrapeutiques
sont dj rapports sur des cas anecdotiques ,,,-. Plus
rcemment, Mac Arthur et al. ont trait 8 DFSP localiss
inoprables et 2 DFSP mtastatiques par 800 mg/j dimatinib. Quatre patients avec DFSP localiss ont obtenu une
rponse complte clinique dont 2 histologiques galement,
5 patients ont prsent une rponse partielle permettant
un geste chirurgical carcinologique chez 4 dentre eux (le
cinquime tant mtastatique) et un patient a prsent une
stabilit initiale et est dcd J32, mais ce patient prsentait un caryotype complexe sans t(17;22). Dans cette tude,
les rponses taient associes une diminution du nombre
de cellules fusiformes prsentant la t(17;22). Rcemment,
limatinib a obtenu une extension dAMM aux DFSP non
rscables ou aux exceptionnelles formes mtastatiques de
DFSP.
Fibrosarcome infantile Ces tumeurs surviennent au
cours des 4 premires annes de vie, surtout au cours des
3 premiers mois, et reprsentent 12 % des tumeurs des
tissus mous chez lenfant. Il sagit dune prolifration de
bas grade de malignit plus proche des bromatoses que
des brosarcomes de ladulte. La tumeur sige prfrentiellement au niveau des extrmits distales, donnant une
masse de croissance rapide pouvant atteindre plus de 30 cm.
La peau peut devenir inammatoire et sulcrer, et los en
profondeur peut tre rod. Histologiquement, on observe
la prolifration de cellules fusiformes avec activit mitotique, mais peu ou pas datypie, ces cellules tant regroupes en faisceaux disposs en artes de poisson. Ces cellules
AMM autorisation de mise sur le march DFSP dermatobrosarcome protubrans de Darier-Ferrand PDGF platelet-derived growth factor
66-6
Sarcomes cutans
expriment lactine de muscle lisse et parfois la desmine.

Dans la plupart des cas, les cellules sont diplodes mais comportent une translocation t(12;15)(p13;q25) rsultant en
la fusion de ETV6 (encore appel Tel, membre de la famille
des facteurs de transcription ETS) et de NTRK3 (rcepteur
tyrosine kinase) et parfois dautres anomalies. Le traitement est chirurgical, les rcidives locales sont frquentes
(30 %), mais les mtastases sont rares .
Fibroxanthome atypique ,, Cette tumeur est considre par certains comme une forme supercielle dhistiocytome breux malin plomorphe. Elle aecte le plus souvent
le sujet g, aprs 70 ans et sige prfrentiellement sur les
zones photo-exposes de la tte et du cou. Il sagit souvent
dun nodule ferme exophytique dont la surface est volontiers ulcre, dvolution rapide (g. 66.8). Histologiquement,
la tumeur est bien limite, occupe le derme superciel et
est faite dun mlange de cellules fusiformes et de cellules
daspects histiocytaires parfois xanthomises. La prsence
de cellules multinucles est frquente. Le plomorphisme
nuclaire est de rgle, lactivit mitotique souvent marque.
Les cellules expriment frquemment le CD10, endopeptidase de surface.
Fig. 66.8
atypique
Nodule tumoral exophytique de la joue : broxanthome
Le traitement repose sur lexrse large passant 1 cm

latralement. Le pronostic est excellent dans la majorit
des formes supercielles natteignant pas lhypoderme.
Sarcomes plomorphes indirencis (par ex. : histiocytome breux malin) Le terme dhistiocytome breux
malin recouvrait anciennement un spectre de tumeur des
tissus mous dorigine histiocytaire mais ayant la potentialit dexprimer un ou plusieurs types de direnciation.
Nanmoins, lorigine histiocytaire na jamais t clairement
dmontre et bon nombre de ces tumeurs ont plutt des
caractristiques de broblastes ou de cellules msenchymateuses immatures. Lhypothse que lhistiocytome breux
malin ne reprsente, dans la plupart des cas, quun tat
ddirenci dun autre sarcome (liposarcome, myxobrosarcome, liomyosarcome, chondrosarcome, tumeurs des
EBV Epstein-Barr virus HHV human herpes virus
gaines nerveuses priphriques, etc.) est conforte par des

donnes rcentes de gntique molculaire (CGH, cDNA array). Il serait possible dindividualiser une ligne de direnciation dans environ 80 % des histiocytomes breux malins,
avec, au premier chef, une direnciation en liomyosarcome et, moins frquemment, en liposarcome ddirenci ,, Il reste environ 20 % de tumeurs dites sarcomes
plomorphes, indirenties et encore inclassables. Ces
tumeurs sont le plus souvent de haut grade et de mauvais
pronostic.
Tumeurs bro-histiocytaires ou myobroblastiques, plus rares, et
souvent didentication rcente
Tumeurs inammatoires myobroblastiques
Ces tumeurs sont observes le plus souvent au cours des
deux premires dcennies, et sigent prfrentiellement
au niveau pulmonaire et intra-abdominal (rtropritoine
et msentre) et moins frquemment au niveau des tissus
mous. Une altration de ltat gnral avec vre, perte
de poids, une anmie avec hypergammaglobulinmie sont
prsents dans un tiers des cas. Laspect histologique est celui dune prolifration inltrante combinant trois aspects :
1o un aspect de fasciite (cellules fusiformes de petites
tailles au sein dun stroma vasculaire, myxode et inammatoire comportant des plasmocytes polytypiques) ; 2o la
prolifration fasciculaire de cellules fusiformes avec un aspect pouvant faire discuter une bromatose, un histiocytome breux, voire la prolifration de cellules musculaires
lisses ; 3o des aires breuses peu cellulaires avec hyalinisation et calcication.
Les cellules expriment lactine et parfois la desmine, ainsi
que la protine de fusion ALK. Cette tumeur est en eet
caractrise par une translocation aboutissant la fusion
du gne codant pour la kinase ALK (rcepteur dou dactivit tyrosine kinase) et dirents gnes codant notamment pour la tropomyosine 3 ou 4 ou la chane lourde de la
clathrine. Il sagit dune tumeur multircidivante (plus de
30 %) pouvant secondairement se transformer en sarcome
de haut grade et devenir mtastatique. Son association
linfection par les virus EBV et HHV8 est discute.
Les myobrosarcomes de bas grade sont des tumeurs trs
rares et didentication rcente. Essentiellement dcrits
chez ladulte, (ge moyen 40 ans), ils sigent volontiers au
niveau de la tte et du cou, atteignant notamment la langue
et les muqueuses. Les rcidives locales sont frquentes tandis que les mtastases sont rares et tardives ,.
Tumeurs cellules gantes malignes des tissus mous
Ce terme est actuellement rserv des tumeurs trs rares,
dont le comportement clinique et laspect histologique sont
comparables ceux des tumeurs cellules gantes de los.
Elles aectent le plus souvent des adultes dge moyen et
sigent dans 80 % des cas sur les membres. Aprs exrse,
ces tumeurs peuvent rcidiver localement dans 6 21 %
des cas, mais les mtastases sont exceptionnelles.
Tumeurs myxo-hyalines inammatoires (ou sarcome broblastique) des extrmits Ces tumeurs sont rares,
sobservent le plus souvent au niveau de la partie distale

des membres, prdominent chez des adultes dge moyen.
Le traitement consiste en une chirurgie large pour viter
les rcidives locales. Lvolution mtastatique est exceptionnelle ,.
Sarcome bro-myxode de bas grade et ses variantes Il
se dveloppe sous forme dune masse de croissance lente
(2 13 ans) au niveau des tissus mous de la racine des
membres, parfois de la paroi thoracique et le cou. Ces tumeurs profondes inltrent souvent le muscle stri sousjacent. Cette tumeur serait caractrise par une translocation t(7 ;16)(q33;p11) aboutissant un gne de fusion
FUS/CREB3L2. Le gne FUS est impliqu dans dautres
sarcomes comme le sarcome dEwing ou les liposarcomes
myxodes. Il code pour une protine liant lADN et lARN et
CREB3L2 pour un facteur de transcription . Malgr son
aspect histologique rassurant, cette tumeur a une tendance
rcidivante et un potentiel mtastatique dans environ 10 %
des cas.
Histiocytome breux angiomatode Cette tumeur prdomine chez les enfants et les adultes jeunes. La prsentation est celle dune masse solitaire, le plus souvent dune
extrmit, de croissance lente, mesurant en moyenne 2 cm,
souvent confondue initialement avec un hmatome, parfois associe des signes gnraux (vre, perte de poids),
une anmie et une hypergammaglobulinmie polyclonale
comme au cours dune maladie de Castleman multicentrique. Laspect histologique est souvent trompeur, nvoquant pas un processus tumoral. Le contenu en ADN
est en rgle diplode ; nanmoins, lanalyse cytogntique
rcente de deux cas met en vidence une translocation
t(12;16)(q13;p11) ayant pour consquence la formation
dune protine chimrique contenant lextrmit N terminale du produit du gne FUS (impliqu dans les liposarcomes myxodes) et le domaine liant lADN de ATF1, gne
associ au sarcome cellules claires . Les mtastases sont
rares et cette tumeur anciennement dcrite comme une
varit dhistiocytome breux malin est reclasse comme
tumeur bro-histiocytaire de malignit intermdiaire ,.
Liposarcomes
Les liposarcomes sont parmi les plus frquents des sarcomes de ladulte (20 % de tous les sarcomes), survenant
dans 60 % des cas chez lhomme entre 40 et 60 ans. Ils
sigent prfrentiellement au niveau de la partie proximale des extrmits ou dans la rgion rtropritonale.
La tumeur est souvent volumineuse (15 cm en moyenne)
de consistance lastique, de croissance lente sur plusieurs
mois ou annes. La tumeur peut devenir douloureuse au
cours de lvolution.
Liposarcomes bien direncis (liposarcomes lipomalike, lipomes atypiques) avec ou sans composante ddiffrencie Cette forme, frquente, compte pour 40-45 %
de tous les liposarcomes. Le pronostic est essentiellement
conditionn par le risque de rcidive locale, mme si 15 %
des formes ddirencies ont un potentiel mtastatique.
Ce sont des tumeurs de bas grade de malignit parfois appels lipomes atypiques . Ils ressemblent des lipomes
avec quelques cellules fusiformes et quelques lipoblastes.
Le diagnostic de malignit, parfois dicile armer sur

laspect histologique, peut saider de la cytogntique ou
de limmunohistochimie : un marquage nuclaire par un
anticorps anti-MDM2 et/ou CDK4 sont des arguments importants en faveur du diagnostic de liposarcome ,.
Ces liposarcomes sont en eet caractriss par un anneau
surnumraire ou par un chromosome gant drivs du bras
long du chromosome 12 ,. Les anomalies gntiques
aboutissent en rgle lamplication du gne MDM2 et
CDK4 ; le premier gne a pour cible p53 dont il acclre la
dgradation, ce qui quivaut une diminution de la fonction du gne suppresseur de tumeur. Le gne CDK4 a pour
fonction de maintenir le gne suppresseur de tumeur Rb
dans sa forme phosphoryle, ce qui le rend incapable de
freiner la progression du cycle cellulaire. Cette amplication de CDK4 joue fonctionnellement un rle analogue
celui de mutation de Rb. Lamplication de la rgion 12q1315 et lactivation de MDM2 ou CDK4 sont des vnements
frquents au cours des sarcomes des tissus mous. Dans
cette varit de liposarcome, dautres gnes prsents sur
le chromosome 12 comme HMGI-C, MDM2, CDK4, SAS,
GLI sont probablement impliqus dans la dtermination
de la direnciation cellulaire. Ainsi HMGA2 est impliqu
dans la direnciation en adipocyte et loncogne GLI, impliqu dans la voie Sonic hedgehog, joue un rle au cours de
lembryogense dans la spciation tissulaire ,.
Ces avances physiopathologiques sont des outils diagnostiques mais fournissent galement des cibles thrapeutiques trs intressantes : des composs synthtiques
analogues de cis-imidazolines appels nutlins (nutley inhibitors) antagonisent MDM2 et induisent lapoptose de
lignes cellulaires in vitro. Des inhibiteurs synthtiques de
CDK4 comme le avopiridol sont galement en cours dexprimentation clinique . Les PPAR (peroxisome proliferator
activated receptor gamma) sont des rcepteurs nuclaires
induisant une direnciation de la ligne adipocytaire. Les
thiazolidinediones, dvelopps dans le traitement du diabte, agissent comme des ligands agonistes de ces rcepteurs et sont capables dinduire la direnciation terminale
des cellules de liposarcomes en culture. Des expriences
trs prliminaires montrent dailleurs une amlioration clinique des certains patients ,.
Liposarcomes myxodes et cellules rondes Ils reprsentent plus dun tiers des liposarcomes. Ces sarcomes ont
une tendance la rcidive locale et, dans un tiers des cas,
mtastasent distance. Ces mtastases distance sont souvent prcdes de rcidives dans les tissus mous, distance
du site initial ,.
La tumeur ralise des lobules bien limits, avec parfois des
nodules satellites distance. Ils sont parfois diciles distinguer de zones de dgnrescence myxode du tissu adipeux, dun myxome intramusculaire ou dun sarcome bromyxode. Certains liposarcomes myxodes saccompagnent
de nappes de cellules rondes, et sont de pronostic moins favorable. Une composante cellules rondes doit tre recherche dans tout sarcome myxode. La tendance actuelle est
de regrouper, au sein dun spectre probablement continu,
liposarcomes myxodes et liposarcomes cellules rondes,
ces dernires reprsentant une forme ddirencie ,.

Les liposarcomes myxodes sont caractriss par une translocation rciproque t(12;16)(q13;p11). On retrouve galement cette anomalie cytogntique dans les liposarcomes
cellules rondes. La translocation aboutit la fusion du
gne CHOP avec la portion N terminale du gne TLS. CHOP
est un facteur de transcription impliqu dans la rgulation
du cycle cellulaire et lapoptose en rponse au stress cellulaire. TLS ou FUS est une protine liant lADN et lARN
et pourrait conditionner la spcicit des gnes cibles de
CHOP dans ces types de sarcomes. Les donnes disponibles
chez lhomme et dans des modles animaux conduisent
lhypothse que cest lanomalie gntique elle-mme qui
dtermine le programme de direnciation et donc le phnotype du clone cellulaire porteur de lanomalie .
Liposarcomes plomorphes Ils ne reprsentent que 5 %
des liposarcomes. Ils comportent, ct dlments fusiformes ou arrondis, des cellules volumineuses, plurinucles,
noyaux bourgeonnants. Leur pronostic est fonction de
leur grade. Les anomalies cytogntiques sont complexes .
Liomyosarcomes
Les liomyosarcomes (LMS) reprsentent moins de 10 %
des sarcomes des tissus mous. Ils surviennent plus souvent
chez lhomme que chez la femme et prdominent entre la
5 e et 7 e dcennie. Il faut distinguer les LMS rtropritonaux et abdominaux (75 % des LMS) pris en charge par
les oncologues, des LMS de la peau et tissu sous-cutan auquel le dermatologue peut tre confront. Les LMS cutans
dermiques driveraient des muscles arrecteurs des poils
et des glandes sudorales, les formes dermohypodermiques,
hypodermiques pures ou sous-aponvrotiques, des cellules
musculaires lisses de la paroi des vaisseaux ,.
Le LMS dermique se prsente comme un nodule gnralement unique, mesurant rarement plus de 3 cm lors du
diagnostic, rythmateux, parfois ulcr ou ombiliqu, souvent douloureux (g. 66.9). Il sige prfrentiellement aux
membres. Le LMS dermohypodermique ou cutan profond
se prsente comme une masse recouverte dune peau plus
ou moins rythmateuse et sa taille varie de 1 15 cm
(g. 66.10). Il peut tre douloureux et sige essentiellement
aux membres infrieurs ,.
La prolifration est faite de cellules fusiformes le plus souvent agences en faisceaux enchevtrs (g. 66.11 et 66.12).
Ces cellules expriment en rgle lactine de muscle lisse
et, dans 70 % des cas, la desmine. La cytogntique de
ces sarcomes est complexe. Rcemment, une tude par
ADNc array tente dtablir une signature molculaire associe un pronostic dfavorable, signature constitue
de 80 gnes contrlant le cycle cellulaire (BMP2, PDAP1,
CDC27 et CDK2AP1), la transduction du signal (IFNAR2,
RIT1, GPSM1, GRB7, MAPKAPK2 et PAK2), lapoptose
(BCL2A1), et le mtabolisme des nuclotides (GMPS) .
Lactivation constitutive de mTOR semble particulirement frquente des LMS. Les inhibiteurs de mTOR (rapamycine et drivs) sont en cours dexprimentation clinique . Le degr de direnciation, le nombre de mitoses,
la prsence de foyers de ncrose sont des lments pro LMS liomyosarcome SynS synovialosarcome
Coll. D. Bessis
Sarcomes cutans
Fig. 66.9 Nodule tumoral rythmateux et lisse : liomyosarcome

cutan dermohypodermique
nostics valids. Les formes dermiques pures auraient un
meilleur pronostic avec un risque local autour de 30
50 %. Les formes hypodermiques mtastaseraient dans
30 40 % des cas -. Cependant, en analyse multivarie,
le grade, la taille et la profondeur sont associs la survie .
Tumeurs direnciation indtermine
Synovialosarcome (SynS) Ce sont des sarcomes frquents (10 % des sarcomes des tissus mous), survenant
chez ladolescent et ladulte jeune (15 40 ans), avec une prdominance masculine. Quelques cas sont rapports chez
lenfant.
Leur histogense et leur tiologie restent obscures. Contrairement ce que leur appellation sous-entend, ces tumeurs
ne sont pas issues de la synoviale articulaire.
66-8
Fig. 66.10 Plaque rythmato-violine inltre du sclap :

liomyosarcome cutan
Il sagit dune tumeur des extrmits (85 95 % des cas),

surtout infrieures (60 %), notamment dans la rgion du
genou, voire la cheville ou au pied. Au membre suprieur
(23 %), la tumeur sige le plus souvent lpaule, parfois
lavant-bras ou au poignet, plus rarement aux orteils ou aux
doigts ; les localisations tte et cou et tronc ne reprsentent
que 5 15 % des cas. Des localisations plus rares (rgion
pharynge, pulmonaire, cardiaque, etc.) sont possibles.
La tumeur sige au contact des tendons ou des capsules
articulaires et mesure de 3 10 cm. Elle se prsente sous
forme dune masse volontiers douloureuse, de croissance
lente, longtemps insidieuse, existant en moyenne depuis
2 4 ans lors du diagnostic. Elle est le plus souvent intimement lie aux gaines tendino-aponvrotiques. Lexamen
radiologique peut, dans 15 20 % des cas, voquer le diagnostic devant la prsence de petites opacits punctiformes
(calcications) ,.
On peut observer deux types cellulaires : des cellules fusiformes en nappes avec des zones myxodes et des calcications ; des cellules daspect pithlial en cordons centrs
par des cavits glanduliformes.
Selon lassociation de ces deux types, on distingue les SynS
biphasiques (cellules fusiformes et pithliales), monophasiques sarcomateux (cellules fusiformes uniquement), monophasiques pithliaux (trs rares). Les cellules, quel
quen soit le type, expriment la vimentine et les cytokratines CK7 et CK19. Les cellules pithliales expriment
en outre lepithelial membrane antigen (EMA) et lantigne
carcino-embryonnaire (ACE). Le CD99 est exprim dans
60-70 % des cas. Les cellules expriment en rgle Bcl2 et
sont ngatives pour CD34 ,,.
On trouve en rgle une translocation t(X;18)(p11.2;q11.2)
caractristique conduisant essentiellement deux protines de fusion, SYT-SSX1 et SYT-SSX2. Le variant SYT/
SSX1 pourrait tre de plus mauvais pronostic. Les deux protines sont nuclaires. SYT est un activateur et SSX un rpresseur transcriptionnel. Les fonctions de SYT, SSX et de
la protine de fusion demeurent encore largement mconnues. La recherche par FISH ou RT-PCR des transcrits de fu-
Fig. 66.11 Histologie (faible grossissement) du liomyosarcome cutan

dermohypodermique : prolifration dermo-hypodermique de cellules
tumorales fusiformes agences en faisceaux enchevtrs et de disposition
fascicule (faisceaux se coupant angle droit)
Fig. 66.12 Histologie (fort grossissement) du liomyosarcome cutan :

caractre fusiforme et cellules tumorales cytoplasme osinophile et
noyau volumineux
sion peut tre utile au diagnostic. Certaines analyses transcriptionnelles montre la surexpression de gnes de la famille des rcepteurs de lEGF, des FGF, de lIGFBP2 (insulinelike growth factor binding protein 2) et lactivation des cascades signaltiques Wnt et de lacide rtinoque. Ces rsultats ont potentiellement une importance diagnostique, pronostique, mais galement thrapeutique (nouvelles cibles).
Certaines analyses transcriptionnelles montrent la surexpression de gnes de la famille des rcepteurs de lEGF, des
FGF, de lIGFBP2, et lactivation des cascades signaltiques
Wnt et de lacide rtinoque, suggrant de nouvelles cibles
thrapeutiques (inhibiteurs des rcepteurs lEGF et de la
voie Wnt) -.
Quels que soient le type ou le grade histologique, les SynS
sont de mauvais pronostic. Les rcidives surviennent dans
80 % des cas aprs chirurgie limite, et 30 % aprs chirurgie large et radiothrapie. Les mtastases, souvent tardives,
surviennent dans la moiti des cas : elles sont surtout pulmonaires (94 % des cas), plus rarement osseuses et ganglionnaires (10 21 %). Si les survies 5 ans vont, selon
les tudes, de 36 76 %, les survies 10 ans ne sont que
de 20 63 % ,.
Sarcomes pithliodes
Forme distale (la plus frquente) , Ces sarcomes reprsentent environ 1,4 % des sarcomes des tissus mous et
prdominent chez ladulte jeune, au niveau des extrmits
notamment distales des membres suprieurs.
Dans les formes supercielles, il sagit en rgle de nodule
ou de plaque ferme unique ou multiple, mobile par rapport
aux plans profonds, de croissance lente (quelques mois
6 ans) qui peuvent occasionnellement sulcrer. Les lsions
EGF epidermal growth factor FGF broblast growth factor FISH urorescent in situ hybridization RT-PCR reverse transcription-polymerase chain reaction SynS synovialosarcome
Sarcomes cutans
Sarcomes vasculaires
Les angiosarcomes (AS) dsignent des tumeurs vasculaires
malignes dveloppes partir des cellules endothliales.
Le terme dhmangio-endothliome est appliqu des tumeurs vasculaires de malignit intermdiaire ou incertaine,
comme cest le cas de lhmangio-endothliome pithliode.
Angiosarcomes , Les AS reprsentent environ 1 % de
tous les sarcomes et leur sige de prdilection est la peau.
Le lymphdme chronique est le facteur prdisposant le
plus frquent. Le deuxime facteur tiologique est la radiothrapie. Le pronostic est en rgle dfavorable avec des
taux de survie 5 ans denviron 10 %.
Angiosarcomes non associs au lymphdme Ce sont
les AS les plus frquents, apparaissant chez les personnes
ges en moyenne de 70 ans, un peu plus souvent chez
lhomme que chez la femme (sex-ratio 3:2), au niveau de
la tte et du cou, et plus prcisment au niveau du cuir
chevelu et du front. Le dbut est le plus souvent insidieux,
avec apparition dune lsion faussement anodine type de
tache maculeuse, bleute, ecchymotique, dont les limites
AS angiosarcome LMS liomyosarcome SynS synovialosarcome
oues sinltrent progressivement. Il peut sagir aussi dun

dme plus ou moins inammatoire (g. 66.13). Trs rapidement, laspect devient franchement tumoral, avec formation de plaques et de nodules violacs, hmorragiques, qui
peuvent sulcrer et qui se multiplient (g. 66.14). Le caractre multifocal est une des particularits de cette tumeur
dont le degr dextension est trs dicile apprcier, dbordant les limites cliniquement visibles. En quelques mois, la
tumeur peut envahir lensemble du cuir chevelu, du visage,
et stendre la partie suprieure du tronc.
plus profondes sont souvent solidaires des tendons ou aponvroses.

Histologiquement, la tumeur est constitue de nodules
souvent creuss de plages de ncrose, entoures de cellules
arrondies daspect pseudopithlial, lensemble pouvant
raliser des aspects de granulomes pithliodes et tuberculodes. Les formes de dbut sont parfois trompeuses,
avec un aspect de bromatose. Sur le plan immunohistochimique, les cellules expriment des marqueurs la fois
conjonctifs (vimentine, parfois CD 34, antichymotrypsine,
actine...) et pithliaux, cytokratines, EMA. Sur le plan histologique, le diagnostic direntiel peut se poser avec des
lsions granulomateuses ncrosantes (nodule rhumatode,
granulome annulaire, granulome bryllique...), une maladie de Dupuytren, certains carcinomes peu direncis,
un sarcome cellules claires et des formes pithliodes
dautres sarcomes (LMS, SN, SynS). En microscopie lectronique, on observe un continuum entre des cellules msenchymateuses dallure broblastique et des cellules diffrenciation pithliale. Les rares tudes cytogntiques
rapportent des anomalies complexes.
Il sagit dun sarcome agressif rcidivant dans 34 77 %
des cas sous forme de nodules multiples, tags le long des
axes tendino-aponvrotiques et des gaines nerveuses. Les
mtastases surviennent dans 40 % des patients souvent
aprs des rechutes locales itratives. Les localisations prfrentielles sont ganglionnaires locorgionales, pulmonaires,
cutanes (cuir chevelu) et hpatiques. La survie globale va
de 50 80 % entre 5 et 10 ans.
Forme proximale Cette variante, plus rare, aecte des
patients plus gs, est caractrise par une topographie
axiale ou proximale, une localisation profonde et un pronostic plus sombre. Histologiquement, la prolifration fait
discuter dautres prolifrations parfois pithliodes : mlanomes, carcinomes, angiosarcome pithliode, liomyosarcome pithliode, rhabdomyosarcome .
Fig. 66.13 Angiosarcome en plaque du sujet g : plaque inltre

rythmato-violine rtroauriculaire
66-10
Fig. 66.14 Angiosarcome en plaque du sujet g : nodule tumoral lisse

rouge violac du scalp
La prolifration vasculaire se dveloppe dans toute lpaisseur du derme et envahit progressivement lhypoderme et
parfois le fascia. La plupart des AS comportent des zones de
direnciation variable. Les zones les mieux direncies
forment des structures vasculaires de taille et de forme irrgulires, dissquant les bres de collagne et les cellules
adipeuses. Ces vaisseaux communiquent entre eux en formant un rseau anastomotique complexe. Ils sont tapisss
de cellules endothliales irrgulirement disposes, parfois
empiles, avec formation de papilles ottant dans les lu-
Fig. 66.15
Histologie (faible grossissement) dun angiosarcome cutan
mires vasculaires (g. 66.15). Les cellules sont de grande

taille avec des noyaux hyperchromatiques. Dans les zones
indirencies, de haut grade de malignit, la prolifration
est plus compacte, faite de cellules plomorphes comportant un index mitotique lev. La conrmation du diagnostic est apporte par les tudes immunohistochimiques. Le
CD 31 (platelet endothelial cell adhesion molecule 1) est le
marqueur vasculaire le plus utile, plus spcique et plus
sensible que lantigne li au facteur VIII, la lectine Ulex
Europeus et le CD 34. Lexpression du facteur de transcription Fli-1 est galement de plus en plus utilise, aujourdhui,
dans le diagnostic des tumeurs vasculaires, sans prjuger
de leur caractre malin . Enn, la disponibilit rcente
danticorps reconnaissant la podoplanine, le rcepteur de
type 3 au VEGF et LYVE-1 assez spciques de lendothlium lymphatique chez ladulte montre que ces angiosarcomes coexpriment largement des marqueurs de lendothlium vasculaire et lymphatique, ce qui pourrait traduire une
origine mixte ou la rexpression aberrante par des cellules
transformes de certains antignes de direnciation -.
Le diagnostic histologique peut tre initialement dicile
dans les formes bien direncies, avec un hmangiome
ou un lymphangiome ou une maladie de Kaposi et, dans
les formes indirencies, avec un carcinome et les autres
sarcomes.
Les aspects cytogntiques de ces sarcomes sont complexes,
conduisant frquemment altrations de p53 et de son
inhibiteur MDM2 ,. La plupart des sries rapportent des
taux de survie 5 ans de 12 25 % avec une survie moyenne
de 15 20 mois. Le facteur pronostique dterminant est la
taille de la tumeur au moment du diagnostic, la frontire se
situant 5 cm. Les autres facteurs comme le sexe, le sige et
le grade histologique ne sont pas corrls au pronostic. Le
dcs survient par extension locale et mtastases (ganglion,
poumon, foie, rate) qui apparaissent dans les 2 ans qui
suivent le diagnostic. Le traitement discut plus loin fait
appel la chirurgie, la radiothrapie et la chimiothrapie.
Angiosarcome sur lymphdme ou AS de Stewart et
Treves Prs de 90 % apparaissent sur le membre suprieur dans les suites dune mammectomie associe un
curage ganglionnaire axillaire pour cancer du sein. Plus rarement, lAS se dveloppe au niveau de la paroi abdominale
Coll. D. Bessis
Fig. 66.16 Angiosarcome sur lymphdme (forme de Stewart et

Treves) aprs curage axillaire homolatral en raison dun carcinome
mammaire
aprs curage inguinal pour carcinome des rgions gnitale
ou pelvienne ou sur lymphdme dun membre, dorigine
congnitale, traumatique, larienne ou idiopathique. Le dlai dapparition du sarcome est variable, en moyenne 10 ans
aprs le traitement. Les mcanismes pathogniques sont
mal compris. Lobstruction lymphatique, une dysrgulation
immunitaire locale, la radiothrapie souvent associe au
traitement du carcinome initial sont les facteurs invoqus.
Comme pour les AS de la tte et du cou, le dbut est insidieux, marqu par lapparition dune ou plusieurs lsions
bleutres inltres sur une peau profondment remanie
par le lymphdme (g. 66.16). Ces lsions deviennent peu
peu nodulaires et conuent en larges plaques violaces
sinltrant et sulcrant. Le degr dextension peut tre
considrable, avec atteinte de tout le membre et diusion
la paroi thoracique. Les aspects histologiques sont voisins
de lAS du cuir chevelu. Labsence de standards thrapeutiques empche une analyse prcise des rsultats. Le taux
de survie est infrieur 3 ans dans la plupart des sries. Le
caractre multifocal du sarcome ne permet le plus souvent
quune chirurgie palliative. Les mtastases pleuropulmonaires sont frquentes et responsables de la plupart des
dcs ,.
Angiosarcomes post-radiothrapie Leurs aspects cliniques et histologiques sont comparables aux autres AS,
et il sagit de sarcomes de haut grade de malignit, de trs
mauvais pronostic. Ils apparaissent sur le site dune radiothrapie, 3 5 ans aprs la n du traitement et ne sont pas
associs un lymphdme (g. 66.17).
Langiosarcome pithliode nest gure individualisable cliniquement des formes prcdentes dont il partage le pronostic dfavorable. Il prdomine au niveau des extrmits
(membres infrieurs notamment). Histologiquement, la
prolifration est constitue de cellules endothliales pithliodes, posant des problmes de diagnostic direntiel avec les hmangio-endothliomes pithliodes, les sarcomes pithliodes et certains carcinomes .
Hmangio-endothliome pithliode (HEE) Il sagit
dune tumeur vasculaire de pronostic intermdiaire. Rare,
elle peut survenir tout ge, sans prdominance de sexe.
AS angiosarcome LYVE-1 lymphatic vessel endothelial receptor 1 VEGF vascular endothelial growth factor
Sarcomes cutans
66-12
Fig. 66.17 Angiosarcome post-radiothrapie dvelopp sur le site de

radiothrapie mammaire en raison dun adnocarcinome mammaire
La peau et le tissu sous-cutan sont un des sites privilgis,
bien que les localisations hpatiques, pulmonaires ou osseuses soient frquentes. Il peut sagir dune tumeur unique
nodulaire, rythmateuse, parfois douloureuse, de croissance lente et de sige ubiquitaire. Les tumeurs cutanes
profondes sont plus volontiers localises aux extrmits
des membres. Les lsions peuvent tre multiples.
La prolifration tumorale se dveloppe dans le derme ou
le tissu sous-cutan. Elle est caractrise par la prsence
de cellules endothliales isoles ou groupes en cordons ou
pseudotubes. Elles sont dites pithliodes, polygonales ou
ovodes, possdant un cytoplasme abondant et clair et des
vacuoles intracytoplasmiques qui peuvent contenir des globules rouges, ce qui tmoigne dune direnciation vasculaire incomplte. Le degr des atypies nuclaires, de mme
que lindex mitotique, sont variables. Le stroma est souvent
myxode, typiquement dpourvu dinltrat inammatoire.
Dans le tissu cutan profond, la tumeur nat de la paroi
dune veine de gros ou moyen calibre. Ltude immunohistochimique montre lexpression du facteur VIII, du CD 31
et parfois du CD 34, tandis que les marqueurs pithliaux
sont en rgle ngatifs . Une translocation (1;3)(p36.3;q25)
a t rapporte sur un nombre trs limit de cas ,.
Une des particularits de lHEE est son caractre plurifocal. Le bilan dextension, recherchera des localisations pulmonaires, hpatiques et osseuses. Le pronostic semble dpendre du site initial de dveloppement de la tumeur. Ainsi,
le taux de mortalit est estim 13 % pour les HEE des tissus mous, 35 % pour les HEE hpatiques et 65 % pour
les HEE pulmonaires. La chirurgie large avec exploration
des aires ganglionnaires est prconise pour les formes localises cutanes. Le traitement des formes dissmines
nest pas codi ,.
Sarcome cellules claires ou mlanome des tissus mous
Ce sarcome trs rare est actuellement considr comme
un mlanome des parties molles. Il sagit dune tumeur de
ladulte jeune entre 20 et 40 ans. Souvent troitement lie
des structures tendinoaponvrotiques, la tumeur sige le
plus souvent sur les membres (40 % des cas surviennent
sur la cheville ou le pied). Le plus souvent, il sagit dune

masse de croissance lente peu ou pas douloureuse apparue
en moyenne 3 ans auparavant (avec des extrmes allant de
1 mois 30 ans). La tumeur mesure en moyenne 4 cm au
moment du diagnostic ,.
Il sagit dune prolifration monomorphe faite de grandes
cellules fusiformes au cytoplasme clair ou faiblement osinophile, agences en lobules ou en faisceaux. Il existe
dans deux tiers des cas des cellules plurinucles. Dans
72 % des cas, on note de la mlanine intracytoplasmique.
De plus, les cellules tumorales expriment dans 90 % des
cas la PS100 et lHMB 45. Lorigine mlanocytaire peuttre conrme par la mise en vidence de mlanosomes
en microscopie lectronique. On trouve une translocation
spcique, t(12;22)(q13;q12), aboutissant la fusion de
EWS et ATF1. La rgion EWS a deux domaines fonctionnels,
lun, N terminal, a des homologies avec lARN polymerase II,
lautre un domaine de liaison lARN. Au cours de la fusion EWS-FLI1 qui caractrise le sarcome dEwing, EWS
joue le rle dactivateur transcriptionnel. La fusion caractristique du sarcome cellule claire recombine la rgion 5
de EWS et la rgion 3 de ATF1. Le rsultat place le domaine
carboxy-terminal de ATF1 sous la rgulation constitutive
du domaine dactivation de EWS. ATF1 est un facteur de
transcription. Le prol dexpression gnique (marqueurs
de direnciation mlanocytaire tels que MITF, SOX10,
ERBB3, and FGFR1) du sarcome cellules claires lapparente aux mlanomes .
Le taux de rcidives locales de ces sarcomes est lev (47 %).
Les mtastases sont frquentes (67 %) avant tout ganglionnaires et pulmonaires, puis osseuses, cutanes et hpatiques. Le dlai moyen entre le diagnostic et la rcidive
est de 2,6 ans, et de 3,5 ans entre le diagnostic et les mtastases. Le pronostic est dfavorable, la survie 5 ans et
10 ans tant de 43 et 18 % ,.
Tumeurs malignes des gaines des nerfs priphriques
Ces tumeurs sont issues de la cellule de Schwann et reprsentent 5 10 % des sarcomes des parties molles, principalement chez ladulte entre 20 et 50 ans. Elles surviennent
dans la moiti des cas dans le cadre dune neurobromatose
de type 1 (NF1) ou maladie de Von Recklinghausen dont
elles compliquent lvolution dans 8 13 % des cas . La
tumeur se manifeste avant tout, soit par lapparition dune
masse de novo (g. 66.18), soit par une augmentation de volume dun neurobrome plexiforme prexistant. Il peut sy
associer des douleurs, notamment quand la tumeur nat
dun gros tronc nerveux. Contrairement aux tumeurs bnignes, cette douleur est spontane, survenant sans facteurs dclenchants. Les dcits neurologiques sensitivomoteurs sont des signes dappel frquents, faisant craindre
demble la malignit .
Il existe un trs grand polymorphisme histologique : peuvent sobserver des zones lches myxodes ou type de
neurobrome, des zones plus denses avec des bauches
dagencement palissadique, de corpuscules de Meissner,
des zones liomyosarcomateuses , des plages de cellules
pseudopithliales. Les atypies sont variables, parfois trs
Traitement 66-13
marques. Dans 50 90 % des cas, il existe une expression
de la PS100, en rgle limite quelques amas de cellules
tumorales. Dans 50 % des cas, on observe une expression
du CD 57. Les anomalies cytogntiques sont complexes :
perte frquente de fonction du gne suppresseur de tumeur NF1 (formes associes ou non la NF1), frquentes
mutations des gnes codant pour P53 et Ink4a avec signalisation aberrante de la voie Notch dans les formes non
associes la NF1. Lexpression prcoce par les cellules
tumorales de lEGFR ore une cible thrapeutique intressante ,. Ce sont des sarcomes de haut grade de malignit.
La taille (> 5 cm), lge et la rsectabilit sont les meilleurs
facteurs pronostiques. Les rcidives locales sont frquentes,
la dissmination est hmatogne (poumon) avec une survie
globale 5 ans de 35 40 % .
Traitement
Le traitement des sarcomes des tissus mous repose sur lvaluation des facteurs pronostiques pralablement exposs
savoir :
extension locale (IRM et/ou scanner) ;
type et grade histologique (biopsie chirurgicale) ;
bilan dextension gnral (radiographie de thorax et
chographie hpatique, voire scanner).
Dcision thrapeutique
La dcision thrapeutique doit prendre en compte plusieurs principes :
il nexiste pas de corrlation entre le contrle local de
la tumeur et la survie globale . En dautres termes,
une rechute locale nest pas ncessairement annonciatrice dun risque mtastatique plus lev. Ce principe
indique donc quil ny a plus dintrt reconnu une
chirurgie mutilante et que, au contraire, une chirurgie
conservatrice sera privilgie. Lextension et lvolution
mtastatique dun sarcome des tissus mous sont plus
le reet dune agressivit biologique propre la tumeur
que dun geste local insusant ;
lextension ganglionnaire est rare, lexception des sar-
Fig. 66.18 Tumeur maligne des gaines des nerfs priphriques de la

face plantaire du gros orteil
comes epithliodes, des synovialosarcomes, et des sarcomes cellules claires ;

les sarcomes sont des tumeurs rares et potentiellement
graves dont le traitement doit faire lobjet dune concertation pluridisciplinaire.
Principes thrapeutiques
Les principes thrapeutiques reposent sur :
la chirurgie : cest le traitement de rfrence. La voie
dabord doit se faire dans laxe des membres ou, au niveau de la paroi thoracique, dans laxe des ctes. Elle
doit tre eectue en un bloc, tumeur entoure de
tissu sain. Le standard est deectuer une exrse avec
marges larges, conduisant des marges histologiques
saines de faon circonfrentielle. La quantit de marge
(souvent estime 2 cm) nest pas dnie de faon prcise. Le curage ganglionnaire systmatique nest pas de
mise ;
la radiothrapie. Les sarcomes des tissus mous sont des
tumeurs peu radiosensibles, ce qui rend leur traitement
par radiothrapie exclusive alatoire. La radiothrapie
peut tre noadjuvante (propratoire), peropratoire
(curiethrapie) ou adjuvante (postopratoire), suivant
les indications suivantes :
elle nest pas indique si la tumeur est de bas grade,
en cas dexrse complte si la tumeur est > 5 cm et
de haut grade, la radiothrapie diminue les risques
de rcidive locale mais na pas deet sur la survie
globale ,
si les marges sont positives ou limites, la radiothrapie est utile pour viter lamputation mais ninduit
pas de dirence en termes de survie globale.
Un reprage de zones irradier sera fait par pose de
clips au cours de lintervention en cas de radiothrapie adjuvante. Il ny a pas de consensus sur le volume
dirradiation, mais, en rgle gnrale, lirradiation intresse lensemble du lit opratoire, y compris les trajets
et orices des drains et stend sur une marge denviron 5 cm. Lirradiation des territoires de drainages ganglionnaires nest pas indique du fait du faible risque
datteinte ganglionnaire.
La curiethrapie (iridium 192) locale permet de dlivrer
une dose importante au lit tumoral et de diminuer les
doses aux tissus priphriques sains an damliorer
les rsultats fonctionnels. Elle peut tre exclusive (uniquement dans les tumeurs de haut grade) ou sassocier
une radiothrapie externe (en cas dexrse incomplte), mais elle augmente le risque de complications
postopratoires ;
la chimiothrapie. Les sarcomes des parties molles sont
des tumeurs peu chimiosensibles. Les agents les plus
utiliss taient jusqu prsent : adriamycine, ifosfamide et dacarbazine, utilises en monothrapie ou en
association.
Les anthracyclines liposomales (caelyx) montrent une
ecacit comparable celle des anthracyclines standard avec une tolrance cependant meilleure. Le taxol
(agent inhibant la dpolymrisation des microtubules)
66-14
Sarcomes cutans
administr de faon hebdomadaire permet un taux
de rponses de lordre de 20 % avec une mdiane de
survie 7,6 mois sur une srie dangiosarcomes inoprables un stade avanc . Lassociation docetaxel
(autre taxane) inhibant la polymrisation des microtubules et de gemcitabine (inhibiteur de la ribonuclotide rductase et donc inhibiteur de la synthse de
lADN) pourrait tre intressante dans certains liomyosarcomes et sarcomes plomorphes. La trabectedine, agent se xant au petit sillon de lADN dans des
rgions riches en guanine-cytosine, entrane des modications conformationnelles de lADN avec pertubation
des interactions de lADN avec des facteurs de transcription ou dautres protines liant lADN. La trabectedine modie galement lexcision rparation de nuclotides et est donc susceptible dentraner un taux de
rponses de plus de 50 % chez des patients sourant
de liposarcomes myxodes . Cet agent a possiblement
galement un intrt dans le traitement des formes
avances de liomyosarcome et de synovialosarcome.
En termes de rponse, les polychimiothrapies contenant
de ladriamycine la dose < 50 mg/m2 ont un taux de rponses signicativement infrieur ladriamycine seule la
dose 60 mg/m2 . De mme, les polychimiothrapies avec
adriamycine dose optimale ( 60 mg/m2 ) + ifosfamide
sont signicativement suprieures ladriamycine seule
avec des taux de rponses allant jusqu 48 % versus environ 20 53 % pour adriamycine seule, dans le traitement
de formes mtastatiques .
En revanche, il ny a pas de supriorit de ces polychimiothrapies sur la survie globale compare ladriamycine
en monochimiothrapie ou lifosfamide seul dans le
traitement des sarcomes mtastatiques .
Il faudra lavenir tenir compte du type de sarcome dans
lvaluation de nouveau traitement comme les taxanes, prometteurs dans les angiosarcomes , lET-743 (ecteinascidine), nouvel alkylant prometteur dans le traitement des
sarcomes myxodes et lassociation gemcitabine-taxane
dans le traitement des liomyosarcomes mtastatiques .
Ce sera galement le cas de thrapies cibles comme certains inhibiteurs de tyrosine kinase. Limatinib a obtenu
une extension dAMM dans les DFSP inoprables ou mtastatiques. Les inhibiteurs des rcepteurs lEGF sont
potentiellement intressants dans le traitement des SynS.
Les pan-inhibiteurs de tyrosine kinase, ciblant en particulier les rcepteurs au VEGF et pour certains au PDGF
savrent dexcellents inhibiteurs de langiogense. Ces paninhibiteurs pourraient tre lavenir intressants dans le
traitement des angiosarcomes, des liomyosarcomes et des
tumeurs des gaines nerveuses priphriques. Les inhibiteurs de mTOR (dont le chef de le est la rapamycine) sont
en cours dvaluation dans le traitement des liomyosarcomes ou des angiosarcomes.
On dispose aujourdhui de molcules susceptibles dinhiber le cycle cellulaire (inhibiteurs de kinase dpendante de
cyclines comme avopiridol) ; ces molcules sont en cours
dvaluation dans le traitement des liposarcomes de mme
que les nutlins, agents susceptibles dentraner la dgrada-
tion de MDM2 et donc de stabiliser p53.

La chimiothrapie peut tre adjuvante ou noadjuvante en
cas de tumeurs restant localises selon les mmes critres
que la radiothrapie et parfois mme en association. La
chimiothrapie noadjuvante peut en outre se faire en intraartrielle (membre perfus isol, adriamycine, cisplatine,
et surtout melphalan) ou par voie systmique.
La chimiothrapie noadjuvante a pour but le contrle local
pour viter lamputation, la chimiothrapie adjuvante le
contrle des micromtastases responsables des rechutes
au cours des STM haut risque.
La chimiothrapie est le seul traitement disponible dans
les formes mtastatiques non oprables.
Indications thrapeutiques
Les indications thrapeutiques sont :
tumeurs rscables chirurgicalement avec des marges
adaptes :
en cas de tumeur 5 cm (supercielle ou intramusculaire) de bas grade : aucun traitement complmentaire nest recommand,
en cas de tumeur > 5 cm ou de haut grade (III) : un
traitement adjuvant doit tre discut. La radiothrapie sera propose an de diminuer le risque de
rcidive locale ;
La chimiothrapie adjuvante ne peut tre considre
comme un standard, car son impact sur la survie globale nest pas dmontr. Les recommandations du
groupe franais des sarcomes sont dutiliser alors une
association dadriamycine et difosfamide forte dose
et de rserver ce traitement pour des patients de moins
de 45 ans, pour des tumeurs des extrmits, dans des
formes de mauvais pronostic quel que soit le grade histologique comme les synovolosarcomes, les sarcomes
pithliodes, les liposarcomes cellules rondes.
La chimiothrapie adjuvante nest pas recommande
en revanche chez des patients de plus de 65 ans et dans
les sarcomes des tissus mous superciels ; elle nest pas
non plus recommande hors essai thrapeutique dans
les sarcomes des extrmits de grade II, dans les liomyosarcomes de grade II et III ou dans les sarcomes
nintressant pas les extrmits de grade II et III ;
aprs exrse incomplte (marge positive) :
il faut eectuer, si elle est possible, une reprise chirurgicale,
si la reprise chirurgicale est mutilante, un traitement adjuvant par radiothrapie et/ou chimiothrapie doit tre discut ;
en cas dexrse radicale initiale impossible (en particulier au niveau dun membre) :
un traitement de type noadjuvant (chimiothrapie
et/ou radiothrapie) associ une chirurgie conservatrice secondaire sera discut. Cette attitude ne
modierait pas la survie globale des patients par
rapport lamputation, mme si les risques de rcidive locale sont plus frquents ,
lamputation sera rserve aux tumeurs de haut
grade avec atteinte majeure des structures vasculo-
AMM autorisation de mise sur le march DFSP dermatobrosarcome protubrans de Darier-Ferrand EGF epidermal growth factor PDGF platelet-derived growth factor SynS synovialosarcome
VEGF vascular endothelial growth factor
Rfrences 66-15
nerveuses et extension plusieurs compartiments
musculaires (en labsence dextension mtastatique
uniquement) ;
dans les fo
f rmes mtastatiques dissmines seules, une
chimiothrapie peut tre propose ;
pour les mtastases uniques stables 2 mois, permettant un traitement chirurgical.
Surveillance
Il nexiste pas de consensus. Dans notre pratique, nous
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pour les sarcomes des tissus mous faible risque :
examen clinique + radiographie pulmonaire ( chographie hpatique) tous les 4 mois pendant 2 ans puis tous
les 6 mois pendant 2 ans puis une fois par an vie ;
pour les sarcomes des tissus mous haut risque :
examen clinique, radiographie pulmonaire et scanner
pulmonaire ( hpatique) tous les 4 mois pendant
4 ans, tous les 6 mois pendant 1 an, puis une fo
f is par
an vie.
ffactor (PDGF) B-chain fus

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Toute rfrence ce chapitre devra porter la mention : Lebb C, Renaud-Vilmer C, Vignon-Pennamen MD, Vrola O. Sarcomes cutans. In : Bessis D, Francs C, Guillot B, Guilhou JJ, ds, Dermatologie et
Mdecine, vol. 3 : Manifestations dermatologiques des maladies du systme hmatopotique et oncologie dermatologique. Springer-Verlag France, 2007 : 66.1-66.16.
67
Cancers cutans aprs transplantation

dorgane
Sylvie Euvrard, Jean Kanitakis, Alain Claudy

Carcinomes 67-1
pidmiologie 67-1
Aspects anatomocliniques 67-1
Aspects pathogniques 67-2
Traitements immunosuppresseurs 67-3
Facteurs lis la gree 67-3
Traitement et prvention 67-3
Cancers anognitaux 67-4
Maladie de Kaposi 67-5
pidmiologie 67-5
a population des gres dorgane ne cesse de crotre en

raison dun allongement rgulier de leur survie long
terme. Il existe maintenant de nombreux patients vivant
depuis plus de 20 ans grce un greon, la survie des plus
anciens approchant 18, 27 et 40 ans aprs gree hpatique,
cardiaque et rnale, respectivement. Le bon fonctionnement du greon ncessite la prise dun traitement immunosuppresseur vie induisant une nette augmentation du
risque de cancers , parmi lesquels les carcinomes cutans
sont les plus frquents. Ils consistent en carcinomes cutans (95 % des cas) , mais aussi en tumeurs varies telles la
maladie de Kaposi, le mlanome, les cancers anognitaux et
dautres tumeurs plus rares comme le carcinome cellules
de Merkel ou le broxanthome atypique.
Carcinomes
pidmiologie
Le pourcentage de patients prsentant des carcinomes cutans augmente rgulirement avec lanciennet de la gree
et varie de 10 20 % aprs 10 ans jusqu 60 80 % aprs
20 ans dimmunosuppression -. Si la survenue des lsions
est plus rapide dans les pays de fort ensoleillement comme
lAustralie, plus de la moiti des patients sont concerns
mme au Royaume-Uni ou aux Pays-Bas. Le dlai dapparition aprs la gree est en moyenne de 8 10 ans . Il est
plus court chez les sujets plus gs et ceux ayant eu une
exposition solaire importante. Si les cas pdiatriques restent exceptionnels, lapparition de carcinomes lge de 25
ou 30 ans chez des patients gres dans lenfance nest pas
CBC carcinome basocellulaire cutan CE carcinome pidermode

Pathognie 67-5
Diagnostic 67-6
Mlanome 67-7
Carcinomes cellules de Merkel 67-7
Lymphomes cutans 67-7
Autres tumeurs rares 67-7
Conclusion 67-8
Rfrences 67-8
rare . Laugmentation du risque porte principalement sur

les carcinomes pidermodes (CE) qui sont les tumeurs les
plus frquentes chez ces patients ( 100) mais aussi sur
les carcinomes basocellulaires (CBC) ( 10). Cela conduit
une inversion du ratio CE/CBC observ chez les patients
non immunodprims qui varie selon les sries entre 3 5
pour 1.
Aspects anatomocliniques
Les carcinomes sigent sur les parties dcouvertes, essentiellement la tte, le cou, le dos des mains et des avant-bras
mais aussi la partie suprieure du tronc et les membres
infrieurs. La rpartition semble dpendre de lge de transplantation et du sexe. La plupart des lsions sigent sur le
dos des mains et des avant-bras pour les patients gres
avant 40 ans, et sur lextrmit cphalique pour les patients
gres plus gs ,. Latteinte du tronc et des membres
semble plus frquente chez les femmes et celle des oreilles
est presque exclusivement masculine.
Les patients dveloppent des carcinomes multiples, simultanment et/ou successivement, associs dautres tumeurs pithliales dysplasiques caractre multiple, kratoses prpithliomateuses (g. 67.1-67.2), maladies de Bowen (carcinome in situ) et kratoacanthomes. La survenue
dun premier CE est prdictive de carcinomes et tumeurs cutanes multiples. lexamen initial, 30 % des patients ont
dj dautres tumeurs et 10 % au moins deux CE. La proportion de patients qui font au moins un autre CE est de 50 %
dans les 2 ou 3 ans , et atteint 65 % dans les 5 ans. Si
lon considre lensemble des tumeurs cutanes, 90 100 %
Kratoses multiples du visage (gre rnal)
Lsions verrucokratosiques du dos des mains (gre rnal)
de pronostic dfavorable. Les CE semblent aussi prdictifs

de cancers extracutans associs dans au moins 20 % des
cas dans les 5 ans et 35 % pour les CE mtastatiques .
Ltude histologique des carcinomes compare des populations tmoins montre une plus grande proportion de
CE indirencis . En revanche, les carcinomes basocellulaires ne semblent pas prsenter des caractres dagressivit plus marque ; la proportion de carcinomes superciels
est mme plus leve .
Aspects pathogniques
La pathognie des carcinomes est multifactorielle et comprend des facteurs constitutionnels et des facteurs extrinsques. Les deux facteurs extrinsques principaux sur lesquels une prvention peut sappliquer sont lexposition solaire et les traitements immunosuppresseurs.
Lexposition solaire est dterminante, illustre par la plus
grande prvalence de carcinomes dans les pays fort ensoleillement ,,, et latteinte prfrentielle des sujets exposs au soleil aprs ou avant la gree sur les zones dcouvertes. Les principaux eets biologiques induits par les
rayons ultraviolets sur la peau, en particulier la diminution
et laltration des cellules de Langerhans, sont aggravs par
les traitements immunosuppresseurs.
Coll. D. Bessis
des patients sont concerns 5 ans. Dans notre exprience,

le nombre de tumeurs par patient est plus lev chez les
gres rnaux que cardiaques avec un nombre cumul
5 ans de 10 versus 5 nouvelles lsions ayant ncessit une
ablation avec contrle histologique . Ces chires sont infrieurs la totalit des lsions et nincluent pas les lsions
plus supercielles traites par cryothrapie. 30 40 % des
patients ayant prsent un CE dveloppent galement des
carcinomes basocellulaires. Lassociation des lsions verrucokratosiques est frquente (g. 67.3). Lensemble de ces
lsions est souvent de diagnostic dicile, et un aspect de tumeur nodulaire ou verruqueuse caractre inammatoire
peut aussi bien correspondre sur le plan histologique un
CE (g. 67.4), une kratose prpithliomateuse, un kratoacanthome ou une verrue vulgaire .
La multiplicit des carcinomes expose les patients un
risque plus lev de CE agressifs - incluant des tumeurs
de croissance rapide, des tumeurs rcidivant localement
(13 %) gnralement dans les 6 premiers mois suivant lablation de la tumeur, et des volutions mtastatiques (5
8 %) ,. Lpaisseur histologique, la localisation cphalique,
lge plus lev, lintensit de lexposition solaire et la prsence de tumeurs extracutanes constituent des facteurs
Fig. 67.3
Coll. Dr S. Euvrard, Lyon
Fig. 67.1
Cancers cutans aprs transplantation dorgane
67-2
Fig. 67.2 Carcinome pidermode de la lvre infrieure chez un

transplant cardiaque
CE carcinome pidermode
Fig. 67.4 Carcinome pidermode ayant un aspect de kratoacanthome

au niveau de la rgion pr-auriculaire (gre cardiaque)
Carcinomes 67-3
Traitements immunosuppresseurs
La responsabilit des traitements immunosuppresseurs
dans le dveloppement des carcinomes cutans est reconnue et la diminution du nombre de tumeurs avec la rduction ou larrt des traitements a t rapporte ,,-. Les
carcinomes reprsentent un marqueur dimmunodpression, le taux des lymphocytes CD4 tant signicativement
infrieur chez les patients avec carcinomes que chez ceux
sans tumeur .
Jusqu ces dernires annes, il tait admis que les carcinomes taient lis plus la dure et lintensit de limmunodpression qu la nature mme des molcules immunosuppressives du traitement de maintenance . Plusieurs
tudes ont en eet montr que la proportion de patients
dveloppant des CE tait plus leve sous trithrapie (prednisolone, azathioprine et ciclosporine) que sous bithrapie (prednisolone/azathioprine), et ces faits taient interprts comme le rsultat dune immunodpression plus
forte ,. Par ailleurs, une tude prospective sur 5 ans comparant deux groupes de patients traits par des doses direntes de ciclosporine a montr que les faibles doses taient
associes moins de cancers . Il semble que les patients
ayant un dysfonctionnement du greon ncessitant le recours de plus grosses doses dimmunosuppresseurs aient
un risque plus lev de carcinomes. Ltude dune population de gres rnaux a montr quun taux de cratinine
> 150 mmol/ml un an tait associ un risque accru
de carcinomes multiples . Par ailleurs dans un groupe de
gres cardiaques, le taux de rejets aigus survenus dans la
premire anne tait associ de faon signicative plus
de cancers cutans . Le rle des traitements dinduction est
plus dicile apprcier en raison du caractre tardif de
lapparition des carcinomes.
Lvaluation du rle dune molcule immunosuppressive
est devenue de plus en plus complexe tant donn la multiplication des drogues et de leurs combinaisons. De plus, le
niveau dimmunodpression induit par des mmes doses
peut tre trs dirent dun patient lautre compte tenu
des variations de sensibilit individuelle. Il a t clairement
montr que les anticalcineurines (ciclosporine et tacrolimus), indpendamment de leur action immunosuppressive,
ont une action oncogne directe -. La promotion tumorale semble passer par la production de facteurs de croissance notamment de TGF- qui serait dailleurs suprieure
sous ciclosporine que sous tacrolimus . Par ailleurs, une
tude rcente suggre que laction mutagne de lazathioprine pourrait tre lie une photosensibilit slective aux
UVA .
Le rle des papillomavirus humains (PVH) a t suspect
depuis de nombreuses annes du fait de lassociation frquente des verrues et des carcinomes sur le plan clinique
et histologique ,,-. Nanmoins, tous les types de verrues ne sont pas prdictifs de carcinomes, et les verrues
vulgaires en particulier ne semblent pas prdisposer . Le
rle exact des PVH reste discut car ils sont dtects dans diverses lsions bnignes et sur la peau saine au niveau des
follicules pileux des sujets gres et aussi chez les sujets
immunocomptents ,. Bien que la majorit des types
dtects soient du groupe de lpidermodysplasie verruciforme, il semble que leur rle carcinogne dans les tumeurs
cutanes ne soit pas li des types dits haut risque ,
mais plutt leur multiplicit et/ou leur persistance sur
plusieurs annes .
Dautres facteurs extrinsques semblent aussi augmenter
le risque de cancer cutan, en particulier la dure de la
dialyse ainsi que le tabagisme ,.
Les facteurs constitutionnels comportent essentiellement la
peau claire, les yeux clairs et les cheveux blonds ou roux.
Les tudes europennes sur les cancers cutans sont plus
nombreuses dans les pays nordiques, Angleterre, Pays-Bas,
pays scandinaves quen Italie ou en Espagne o la proportion de patients bruns de phototype mat est plus leve.
Le sexe masculin et lge plus lev sont galement des
facteurs de risque reconnus. Plusieurs facteurs gntiques
sont impliqus, comme le polymorphisme de la protine
p53 -, le polymorphisme des enzymes impliqus dans
le mtabolisme des radicaux libres (gluthathion-S transfrase) ,, ou du gne promoteur de linterleukine 10 .
En revanche, le rle des antignes HLA et des mismatchs
semble secondaire . Dautres facteurs incluant les instabilits chromosomiques et le chimrisme pourraient aussi
intervenir .
Facteurs lis la gree
Il est dicile danalyser ce qui semble revenir la pathologie ayant conduit la gree ou au type dorgane transplant,
en raison des dirences dmographiques lies lge ou
au conditionnement immunosuppresseur. La plus grande
frquence de patients gres cardiaques avec des cancers cutans semble plutt lie leur ge plus lev au moment de
la transplantation qu une dirence de traitements immunosuppresseurs au long cours ,,,. En revanche, la population de gres hpatiques aurait un risque moins lev,
probablement en raison dune immunosuppression plus lgre ,. Dans une tude nord-amricaine, la polykystose
rnale et les aections cholestatiques ont t retrouves
comme facteurs de risque alors que le diabte aurait un rle
protecteur . Malgr le grand nombre de malades inclus
(plus de 60 000), ltude ralise sur les 5 premires annes
manque nettement de recul et slectionne probablement
les patients les plus gs.
Traitement et prvention
Le traitement des lsions tumorales nodulaires repose
sur lablation chirurgicale avec contrle histologique ,.
Il peut tre ncessaire de recourir la chirurgie plastique
ou la chirurgie de Mohs en cas de lsions de grande taille
et/ou sur des sites anatomiques diciles. Les lsions supercielles peuvent tre traites sans contrle histologique par
les mthodes habituelles (cryothrapie, lectrocoagulation,
applications de 5-uoro-uracile topique). En cas dvolution mtastatique un seul ganglion, un curage ganglionnaire simple sera susant sil nexiste pas dextension extracapsulaire. La radiothrapie ne sera utilise quen traitement adjuvant de mtastases ganglionnaires multiples/et
ou deraction extracapsulaire. Les chimiothrapies base
CE carcinome pidermode PVH papillomavirus humain TGF transforming growth factor UV ultraviolets
67-4

de blomycine, 5-uoro-uracile ou cisplatine sont souvent
plus toxiques quecaces.
Le traitement des lsions multiples bncie actuellement
de plusieurs options. Les nouveaux immunomodulateurs
topiques comme limiquimod semblent avoir une ecacit antitumorale chez les patients gres -, constate
dans de petites sries sur des carcinomes basocellulaires,
kratoses actiniques, maladies de Bowen et CE. Une seule
tude randomise en double aveugle rapporte une rduction du nombre des kratoses actiniques chez seulement
36 % des patients . Dautres tudes en cours devraient
permettre dvaluer plus grande chelle la fois lecacit et linnocuit de limiquimod, son mode daction passant en eet par la scrtion de cytokines dont linterfron qui par voie systmique peut induire des rejets aigus.
Lutilisation de la thrapie photodynamique chez des patients gres ayant des kratoses actiniques et/ou des maladies de Bowen a t rcemment rapporte -. Sil existe
une rduction du nombre des lsions dans les premiers
mois, les rsultats long terme semblent moins bons que
dans une population non immunodprime et la comparaison intra-individuelle des bras et mains traits ou
non montre que le traitement ne prvient pas lapparition
des CE . Nanmoins, ce traitement pourrait constituer
une option thrapeutique dans des zones o lenjeu cosmtique est important . Les rtinodes per os (acitrtine) entranent gnralement une rduction des kratoses et des
carcinomes , mais leur tolrance aux doses habituelles
est souvent mauvaise (hyperlipmie, scheresse de la peau
et des muqueuses, prurit) et larrt des rtinodes est
gnralement suivi dune reprise des processus tumoraux.
Des tudes rcentes proposent dutiliser des doses faibles
de 0,2-0,4 mg/kg -, qui peuvent aussi tre associes la
trtinone topique .
La modulation du traitement immunosuppresseur est de
plus en plus souvent pratique pour les CE. Elle tait ralise initialement en cas de lsions multiples, et/ou de rcidives locales ou de mtastases, mais peut tre envisage
plus tt, ds le premier CE, en raison du risque de lsions
multiples secondaires court et long terme. Les direntes
modalits de rduction de traitement restent arbitraires
et mal codies et varient en fonction des habitudes de
chaque praticien ,. La rduction peut porter sur lazathioprine ou le mycophnolate moftil et/ou sur les anticalcineurines et/ou les corticodes. Lintervention va dune
rduction de 20-25 % larrt total de la substance. En pratique, le choix est parfois guid par la pathologie associe,
par exemple rduction de ciclosporine en cas de nphropathie, ou de lazathioprine en cas de troubles hpatiques ou
sanguins. Cette mesure est suivie damlioration cutane
chez un certain nombre de patients, mais peut augmenter
le risque de rejet. Lutilisation dune molcule prsentant
la fois une puissante action immunosuppressive et des proprits antitumorales rduirait considrablement le risque
de cancers chez les patients gres. Un certain nombre
dtudes in vitro et in vivo ont suggr initialement que les
inhibiteurs de la protine m-TOR, comportant surtout la
rapamycine ou sirolimus (Rapamune) et lvrolimus (Cer-
CE carcinome pidermode TNF tumor necrosis factor
tican) pourraient rpondre cette attente ,. Par ailleurs,

au niveau de la peau, la rapamycine inhiberait les eets
dltres des rayons ultraviolets en rduisant lexpression
des mtalloprotinases impliques dans la carcinogense
cutane, du TNF-, et les altrations de la protine p53. Les
donnes cliniques provenant de plusieurs tudes montrent
clairement que les patients gres traits de novo (cest-dire ds le dbut de la transplantation) par le sirolimus ont
moins de cancers cutans en comparaison avec ceux traits par les protocoles habituels -. Mme si le sirolimus
conserve ses proprits antitumorales lorsquil est pris en
association avec la ciclosporine, le risque de cancer apparat
encore plus faible chez les patients traits par le sirolimus
seul (avec corticodes) . En revanche, il nexiste actuellement pas de donnes sur lincidence des tumeurs cutanes
aprs remplacement des autres immunosuppresseurs par
le sirolimus. En raison de la plus grande frquence des phnomnes dintolrance en cas de dintroduction secondaire,
en particulier de protinurie -, lattitude la plus bnque dans ladaptation du traitement immunosuppresseur
reste dnir. Une tude multicentrique nationale value
actuellement leet du remplacement des anticalcineurines
par la rapamycine sur la prvention des cancers cutans,
partir du premier CE.
La prvention passe par lducation des patients gres
sur la protection solaire et une consultation dermatologique systmatique avant la gree et rpte une fois par an
aprs la gree permettant une dtection et un traitement
prcoce des lsions. Plusieurs publications rcentes ont
montr la dicult dinformer ecacement les patients
sur la protection solaire -. En France, la section Peau
et gree dorgane de la Socit Franaise de Dermatologie a mis au point un document ociel crit lusage des
patients, accessible par le web (www.sfdermato.org). Des
documents en anglais sont aussi disponibles sur des sites
internationaux europens (www.scopnetwork.org) ou nordamricains (www.itscc.org).
Cancers anognitaux
Leur taux serait 30 100 fois plus lev chez les gres ,
mais ces tumeurs nont fait lobjet daucune tude rcente.
Comme sur la peau, ils ont tendance tre multiples ; un
tiers des femmes atteintes ont un cancer du col associ.
De nombreuses lsions correspondent des carcinomes
in situ, et les cas de papulose bownode sont frquents.
Nanmoins, une volution mtastatique est observe dans
11 % des cas. Les facteurs de risque comprennent comme
dans les groupes tmoins, le nombre de partenaires sexuels,
les antcdents de condylomes, le tabagisme, et chez les
gres la prsence de carcinomes cutans multiples et lintensit du traitement immunosuppresseur. Ces lsions reprsentent souvent un marqueur dimmunodpression profonde. Les lsions in situ peuvent tre dtruites par les mthodes habituelles (vaporisation laser, lectrocoagulation)
ou des applications de crme au 5-uoro-uracile ou dimiquimod . Les lsions invasives ncessitent avant tout un
traitement chirurgical associ un curage ganglionnaire si

lpaisseur de la tumeur dpasse 1 mm et une rvision du
traitement immunosuppresseur .
Maladie de Kaposi
La maladie de Kaposi (MK) dnie par une pathologie tumorale de nature vasculaire reste classe dans les cancers
mais pourrait aussi tre considre comme une infection
opportuniste. La forme observe aprs gree dorgane se
distingue des autres formes (classique, endmique et associe au SIDA) par des caractristiques cliniques, pidmiologiques et volutives propres au contexte de la gree.
sur la cicatrice de transplantation. Des lsions muqueuses

sont associes dans 25 30 % des cas et concernent le palais, la muqueuse nasale, le pharynx, le larynx et les conjonctives. Une atteinte viscrale survient chez 25-30 % des greffs rnaux et 50 % des gres cardiaques ou hpatiques .
Elle accompagne gnralement des formes cutanes assez
diuses, mais peut tre isole dans 10 % des cas. Tous les
organes peuvent tre concerns, mais ce sont les atteintes
digestives, ganglionnaires et pulmonaires qui sont les plus
frquentes ncessitant un dpistage par scanner du corps
entier et endoscopie.
Pathognie
Il est maintenant clairement dmontr que la MK est associe au nouveau virus appel Kaposis Sarcoma herpes
virus ou herpes virus 8 (HHV8) dcouvert en 1994. HHV8
est un gamma 2-herps virus oncogne codant pour des
cytokines et des facteurs rgulant la transformation maligne des cellules endothliales et des lymphocytes B. Le
gnome viral est prsent dans presque tous les tissus de
MK et occasionnellement dans la peau saine des patients
atteints de MK. La quantication de la charge virale dans
les cellules mononucles sanguines peut tre utile pour
suivre la progression de la maladie et une virmie persistante peut prcder lapparition de la maladie. La prpondrance ethnique qui tait initialement suppose dorigine
gntique correspond en fait la sroprvalence HHV8
de la population gnrale (< 5 % en Amrique du Nord
et en France, 4-18 % en Italie, > 50 % en Afrique. Il a t
dmontr dans les rgions mditerranennes que la prvalence de linfection augmente avec lge, variant de 9,7 %
dans les groupes 0-14 ans pour atteindre 26,3 % chez les
sujets ayant 59 ans ou plus . La MK post-transplantation
peut survenir dans plusieurs situations. La plupart des cas
semblent correspondre la ractivation virale de sujets
sropositifs avant la gree. Le risque de MK pour des patients sropositifs avant la transplantation a t rapport
de 23 28 % 3 ans , compar 0,7 % chez les patients srongatifs . Cependant la transmission peut se
faire par le greon comme la suggr initialement lapparition dune MK chez les deux receveurs des reins provenant
du mme donneur. Ltude de Rgamey a conrm la
possibilit de voir se dvelopper une MK chez des gres
Aspects anatomocliniques
Plus de 90 % des patients gres avec MK prsentent des
lsions cutanes et/ou muqueuses. Elles sont constitues
de plaques ou nodules rouge violac daspect angiomateux
(g. 67.5) qui prennent une teinte bleutre chez les patients
noirs. Ltendue des lsions dpend du niveau dimmunosuppression. Dans notre exprience ,, 20 % des patients
ont des lsions en nombre limit (< 5) dans une seule zone
corporelle, alors que 70 % ont une prsentation proche de
la forme mditerranenne avec prdominance des lsions
sur les membres infrieurs qui sont souvent lymphdmateux. Les autres patients prsentent une forme extensive
proche de la forme associe au SIDA. Les lsions peuvent
se localiser sur des cicatrices dorigine varie, en particulier
Fig. 67.5 Nodules de maladie de Kaposi sur le membre de la stule

artrioveineuse (gre rnal dorigine nord-africaine)
pidmiologie
Le risque de MK est multipli par 128 par rapport aux
groupes contrles et par 2 3 chez les hommes par rapport aux femmes. Les patients gs de 50 ans ou plus au
moment de la gree ont 3 fois plus de risque que ceux
ayant moins de 34 ans . Son incidence varie de 0,4-5 %
dans les pays occidentaux 1,5 % dans le nord de lItalie, 3 % dans le sud et 4,1 % au Moyen-Orient. La plupart
des cas surviennent chez des patients dorigine mditerranenne, du Moyen-Orient ou dAfrique. Quelques cas pdiatriques ont t rapports ,,. La moyenne dge de
la MK post-gree est infrieure celle de la MK mditerranenne. Le dlai dapparition aprs la gree est court et
lge moyen suit lvolution des pratiques de la gree et des
traitements immunosuppresseurs. Il tait classiquement
de 43 ans lorsque la moyenne dge de transplantation tait
autour de 40 ans avec un dlai moyen de 2 ans post-gree
chez des patients sous corticodes et azathioprine. Depuis
lintroduction de la ciclosporine, la MK se dveloppe plus rapidement avec un risque dans la premire anne 5 fois plus
lev quaprs 5 ans de gree . Nanmoins, des cas tardifs
peuvent survenir (jusqu 18 ans). Parmi les patients traits par ciclosporine, il a t dmontr que ceux sous Noral
avaient une incidence de MK 4 fois suprieure par rapport
ceux traits par la prsentation initiale du Sandimmun,
probablement en raison dune plus grande biodisponibilit
et dune immunosuppression plus intense . Nous avons
dailleurs eu loccasion de voir une MK apparatre 5 ans
aprs la gree loccasion dun remplacement du Sandimmun par le Noral.
67-6

rnaux ayant prsent une sroconversion aprs la gree
et qui avaient reu des greons de donneurs sropositifs.
Une tude rcente a mis en vidence des cellules drives
du donneur au sein des lsions de MK . La sroconversion se produit gnralement dans les premiers mois et
est le plus souvent asymtomatique, en particulier chez les
gres rnaux ,,. Nanmoins, les patients peuvent
prsenter une primo-infection saccompagnant de pancytopnie svre, de syndrome dactivation macrophagique
et/ou dune MK dvolution rapidement mortelle, en particulier aprs transplantation hpatique . Les taux de sroconversion semblent plus faibles aprs transplantation
rnale (< 5 %) quaprs transplantation cardiaque (33 %)
ou hpatique (40 %) ,. Nanmoins, dautres cofacteurs
sont ncessaires puisque seulement une partie des patients
HHV8-sropositifs dveloppent une MK. Le rle des infections associes est hypothtique car il est dicile de savoir
si ces infections interviennent en elles-mmes ou si elles
sont lexpression dune immunodpression plus marque.
Diagnostic
Le diagnostic clinique de laection est le plus souvent
vident mais une conrmation histologique est ncessaire
en particulier dans le cas de lsions isoles qui peuvent simuler dautres prolifrations caractre vasculaire comme
le granulome pyognique, langiomatose bacillaire ou langiosarcome. Toutes les lsions cutanes ou viscrales prsentent des aspects similaires particulirement caractristiques dans les lsions nodulaires. Il sagit dune prolifration de vaisseaux de direnciation varie et de cellules fusiformes osinophiles caractristiques (cellules de Kaposi).
Les lsions comportent un inltrat lymphoplasmocytaire,
des sidrophages et des globules rouges extravass ; les mthodes immunohistochimiques montrent lexpression par
les cellules fusiformes de plusieurs antignes des cellules
endothliales (CD34, CD31, facteur von Willebrand, podoplanine) . En cas de doute, la mise en vidence du gnome
viral HHV8 par immunohistochimie ou hybridation in situ
permet dliminer les autres diagnostics ; de mme, une
srologie HHV8 ngative limine a priori le diagnostic de
MK.
Traitement et prvention
Lvolution de la MK est gnralement chronique et dpend
du niveau dimmunosuppression puisque la MK peut disparatre dans les mois suivant une rduction des doses ou
un arrt de traitement et rechuter en cas de renforcement
de limmunosuppression -. La nature des traitements
immunosuppresseurs intervient puisquil a t montr que
les anticalcineurines avaient un eet oncogne direct, plus
marqu avec le Noral quavec le Sandimmum en ce qui
concerne la ciclosporine ,. Inversement, le sirolimus qui
possde des proprits antitumorales, semble avoir un effet protecteur, bien que ceci ne soit pas vri dans tous
les cas -. Le pronostic dpend de ltendue des lsions et
des atteintes viscrales qui sont associes un taux de mortalit plus lev (57-78 % versus 11-23 %). La survie 5 ans
a t value 70 % et serait plus courte chez les gres
cardiaques que chez les gres rnaux ou hpatiques.

La premire mesure prendre devant une MK, quelle quen
soit ltendue, est de rduire limmunosuppression. Comme
pour les carcinomes, la faon de procder nest pas codie et dpend des habitudes des centres. Cette rduction
entrane habituellement une rgression partielle ou complte des lsions, et est ecace dans 46 % des cas sous
Noral . Le greon reste souvent fonctionnel, mais 25 %
des gres rnaux retournent en dialyse ,,. Plusieurs
auteurs ont rapport la rgression de la MK aprs remplacement de la ciclosporine par le sirolimus ,. Leet bnque serait li aux proprits antiangiognes de la molcule, passant par une rduction de la production du facteur de croissance vasculaire (vascular endothelial growth
factor [VEGF]). Le sirolimus permet de maintenir une immunosuppression et dpargner le greon. Nanmoins, il
nest pas satisfaisant dans tous les cas et dautres options
thrapeutiques peuvent savrer ncessaires. Si laection
progresse et devient menaante, un arrt complet du traitement immunosuppresseur doit tre tent chez les gres
rnaux ayant la possibilit de repasser en dialyse. Si la modication du traitement immunosuppresseur est inecace
et quil existe une atteinte viscrale, une chimiothrapie
est ncessaire. Plusieurs protocoles peuvent tre proposs
avec une ecacit comparable. Ils reposent surtout sur
les alcalodes de la pervenche (vincristine, vinblastine, vindsine), la blomycine, la doxorubicine en monothrapie
ou polychimiothrapie . LIFN doit tre vit en raison
du risque de rejet sauf chez certains gres hpatiques.
Une ablation chirurgicale peut tre utile pour des lsions
isoles. La radiothrapie doit tre proscrite en raison du
risque carcinogne. Lecacit des drogues antivirales (foscarnet, ganciclovir, cidofovir) na t observe que in vitro
sur le virus mais pas sur la MK. Le but du traitement ne
doit pas tre un blanchiment des lsions tout prix, car
un sevrage complet de limmunosuppression ou une chimiothrapie risquent davoir des eets plus nfastes que
positifs.
En ce qui concerne la prvention, la srologie HHV8 nest
toujours pas ralise en routine puisquil nexiste pas de
mthode standardise utilisable en urgence. Nanmoins,
la srologie pourrait tre ralise systmatiquement pour
les receveurs originaires de zones endmiques (Italiens,
Africains) et dans les programmes de donneurs vivants.
Une infection HHV8 prexistante nexclut pas les patients
de la transplantation mais ncessite une surveillance clinique plus attentive. Par ailleurs, les patients gres ayant
dj prsent une MK peuvent recevoir une nouvelle transplantation puisque nous avons pu constater labsence de
rechute dans deux cas, mme plusieurs annes aprs la
retransplantation ,. Dans ces deux situations, il est
souhaitable que la compatibilit donneur-receveur soit optimale an que limmunosuppression soit minimale. Par
ailleurs, les patients HHV8-srongatifs recevant un organe dun donneur sropositif auront une virmie rgulire
recherche par PCR. Lapparition dune primo-infection
pourrait tre prvenue par le foscarnet et un protocole
franais value actuellement lecacit du rituximab.
HHV human herpes virus IFN interfron PCR polymerase chain reaction VEGF vascular endothelial growth factor
Autres tumeurs rares
Plusieurs travaux rcents ont conrm laugmentation du

risque de mlanome par 3 8 chez les gres - par
rapport aux populations tmoins. La plupart des cas rapports sont des mlanomes de novo . Ils apparaissent
en moyenne 5 8 ans aprs la gree , et sont plus frquents dans les zones non exposes comme le tronc. Il
nest pas certain que le pronostic soit beaucoup plus svre
aprs transplantation , et, comme chez les patients
non immunodprims, le pronostic dpend de lpaisseur
tumorale. Lapparition de nombreux nvus chez les gres
rnaux semble reprsenter un facteur de risque, en particulier chez les enfants, mais les cas de mlanomes pdiatriques aprs transplantation restent exceptionnels . Bien
que lon manque de donnes prcises, nous pensons que
paralllement une excision large, le traitement immunosuppresseur doit tre rvis.
Des patients aux antcdents de mlanome avant gree
ont prsent des rcidives dans au moins 20 % des cas,
mme lorsque la lsion initiale datait de plus de 10 ans .
En consquence, lexception des mlanomes in situ, une
priode dattente devrait tre prconise avant de greer
un patient ayant eu un mlanome. La longueur de cette
priode pourra se discuter en fonction de lpaisseur de
la lsion et du risque vital, particulirement chez les patients en attente dune gree cardiaque, hpatique ou pulmonaire ,.
Une transmission de mlanome peut survenir lorsque le
greon provient de sujets dcds de mtastases crbrales
mconnues et qui ont t considres comme accident vasculaire ou tumeur crbrale primitive ; le mlanome reprsente dailleurs le processus tumoral le plus frquemment
responsable des cancers transmis. Une volution mtastatique survient dans les suites de la transplantation , ;
la gurison complte peut tre obtenue aprs exrse du
greon et arrt du traitement immunosuppresseur .
Carcinomes cellules de Merkel

Lincidence des carcinomes cellules de Merkel semble augmente chez les gres ; environ 70 cas en ont t rapports ,. Ils se manifestent par des lsions nodulaires daspect non spcique apparaissant en moyenne 7 ans aprs
la gree. Le rle des rayons ultraviolets semble important,
comme le suggrent latteinte des parties dcouvertes et
lassociation frquente dautres carcinomes cutans. Leur
traitement ncessite une ablation large avec des marges
de 2 3 cm. La biopsie du ganglion sentinelle semble souhaitable puisque deux tiers des patients dveloppent des
mtastases ganglionnaires et/ou viscrales. Le taux de mortalit 5 ans est de 54 %. Une rvision du traitement est
conseille puisque la rgression temporaire de mtastases
aprs arrt de la ciclosporine a t rapporte .
cers les plus frquents chez les patients gres, pouvant

toucher jusqu 11 % dentre eux . Ils sont associs dans
la plupart des cas au virus dEpstein-Barr (EBV) ou rarement au virus HHV8 . Les lymphomes purement cutans sont rares . Soixante-dix pour cent dentre eux sont
des lymphomes B et se prsentent sous forme de papules
ou nodules solitaires ou multiples, parfois ulcrs -.
Histologiquement, ils comportent un inltrat dermique
non pidermotrope exprimant les antignes des lymphocytes B et parfois lantigne CD30 . Les tudes molculaires mettent gnralement en vidence un rarrangement
clonal des gnes codant pour les chanes lourdes des immunoglobulines et la prsence du virus EBV. La rduction du
traitement immunosuppresseur peut sure entraner
une rmission. Un traitement par aciclovir et/ou rituximab
peut tre ncessaire ,. Quelques observations de plasmocytomes cutans ont t rapportes ,.
Les lymphomes T sont rares, reprsentant 30 % des cas.
Les formes purement cutanes sont exceptionnelles et se
prsentent cliniquement comme un mycosis fungode ou
un syndrome de Szary ,. Le diagnostic est fait par
lexamen histologique montrant un inltrat dermique pidermotrope CD3+ . Les tudes molculaires rvlent un rarrangement clonal des gnes codant pour le rcepteur TCR.
Le pronostic en tait gnralement svre avec souvent
volution mortelle en moins dun an. Les nouveaux immunosuppresseurs ayant des proprits antitumorales tels le
sirolimus ou lvrolimus pourraient apporter de meilleures
perspectives, des rsultats favorables ayant t rapports
aprs conversion au sirolimus et minimisation de limmunosuppression .
Autres tumeurs rares

Dautres tumeurs rares ont t rapportes . Le petit
nombre de cas publis ne permet pas de conclure quant
laugmentation de leur incidence chez les patients greffs. Les sarcomes reprsentent 1,7 % des cancers chez les
patients gres et ont une volution svre dans la moiti
des cas . Des antcdents de radiothrapie sont parfois
Mlanome
Lymphomes cutans
Les lymphomes sont, aprs les carcinomes cutans, les can EBV Epstein-Barr virus HHV human herpes virus
Fig. 67.6
Porocarcinome eccrine du talon chez un gre rnal africain
67-7
67-8 Cancers cutans aprs transplantation dorgane

retrouvs. Les sarcomes cutans comprennent surtout les
angiosarcomes (14 cas dans la littrature) survenant prs
dune fo
f is sur deux au niveau des stules artrio-veineuses
de dialyse -. Leur pronostic est trs svre aavec dcs dans lanne suivant le diagnostic. Parmi les autres
tumeurs rares, on mentionnera des broxanthomes atypiques ,, des dermatobrosarcomes - et diverses
tumeurs annexielles notamment des porocarcinomes
eccrines (g. 67.6). Dans ce trav
a ail rcent , la proportion
de patients gres dveloppant ces tumeurs apparat nettement augmente.
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Conclusion
La pathologie tumorale des patients gres dorgane est
trs varie. Bien que la grande maj
a orit soit reprsente
par les carcinomes, diverses tumeurs rares peuvent sobserver. Un grand nombre de ces cancers pourrait tre vit par
une surveillance dermatologique annuelle permettant la dtection et le traitement prcoce des lsions et des conseils
de protection solaire stricte . Paralllement, la dius
ion
des nouveaux traitements immunosuppresseurs tels que
le sirolimus ou lvrolimus devait contribuer rduire la
frquence des tumeurs. Le bnce de leur introduction
secondaire reste encore dmontrer. La plupart des manif tations peuvent tre traites en ambulatoire mais celles
fes
qui ncessitent des modications du traitement immunosuppresseur doivent tre gres en collaboration av
a ec les
services spcialiss de transplantation.
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Toute rfrence ce chapitre devra porter la mention : Euvrard S, Kanitakis J, Claudy A. Cancers cutans aprs transplantation dorgane. In : Bessis D, Francs C, Guillot B, Guilhou JJ, ds, Dermatologie
68
Gnodermatoses prdisposant aux cancers
Didier Bessis, Myriam Marque, Nicolas Kluger, Isabelle Coupier

Classication 68-1
Sclroatrophie dHuriez 68-6
Maladie de Cowden et syndrome des hamartomes par
mutation du gne PTEN 68-7
Syndrome de Muir-Torre 68-10
Syndrome de Gardner 68-12
Syndrome de Peutz-Jeghers 68-13
Complexe de Carney 68-15
es gnodermatoses prdisposant aux cancers constituent un large groupe daections dermatologiques

ou prsentation dermatologique souvent rares, qui sont
associes avec une frquence leve la survenue de tumeurs malignes cutanes et/ou viscrales. lexception de
la neurobromatose de type 1 et de la sclrose tubreuse
de Bourneville, elles sont peu ou mal connues, ce qui a
pour consquence un retard diagnostique prjudiciable la
prvention et au dpistage des ventuelles noplasies associes -. Pourtant le mode dentre de ces gnodermatoses
peut se diagnostiquer dans bon nombre de cas lors dune
consultation de dermatologie. Cest le cas, par exemple, des
liomyomes de la liomyomatose familiale cutane, des
brofolliculomes du syndrome de Birt-Hogg-Dub, des hamartomes multiples de la maladie de Cowden, de la lentiginose du syndrome de Peutz-Jeghers et du complexe de
Carney, de la leucokratose et de lonychopathie de la dyskratose de Zinsser-Cole-Engman ou de la canitie et du
vieillissement cutan prmatur du syndrome de Werner.
Classication
On peut schmatiquement distinguer 2 groupes de gnodermatoses prdisposant aux cancers (tableau 68.1) :
un groupe marqu par la prsence de cancers cutans
multiples et occasionnellement de cancers viscraux.
Par exemple, la nvomatose basocellulaire associe des
carcinomes basocellulaires multiples et prcoces et un
risque faible, mais signicatif, de mdulloblastome ;
un groupe caractris par des signes cutano-muqueux
NBC nvomatose basocellulaire
Noplasie endocrinienne multiple de type 1 (syndrome

de Wermer) 68-16
Noplasies endocriniennes multiples de type 2 68-17
Syndrome de Birt-Hogg-Dub 68-18
Liomyomatoses cutanes et utrines familiales 68-20
Dyskratose congnitale 68-22
Syndrome de Rothmund-Thomson 68-23
Syndrome de Werner 68-26
Dcit en strode sulfatase 68-28
Consultation oncogntique 68-29
Rfrences 68-31
et/ou des tumeurs cutanes le plus souvent bnignes

et prdisposant majoritairement au dveloppement
de cancers viscraux. Ainsi, au cours de la maladie
de Cowden (syndrome des hamartomes par mutation
du gne PTEN), les lsions pathognomoniques sont
constitues par diverses tumeurs cutano-muqueuses
bnignes (trichilemmomes, kratoses, bromes...) et
sassocient un risque de dveloppement de tumeurs
gyncologiques et viscrales malignes.
Ce texte nabordera pas la neurobromatose de type 1 et la
sclrose tubreuse de Bourneville qui font lobjet dun chapitre spcique du tome IV. Les aections comme lataxietlangiectasie et le syndrome de Bloom sont dtailles dans
le chap. 56, Dcits immunitaires primitifs .
Nvomatose basocellulaire
La nvomatose basocellulaire (NBC) ou syndrome des hamartomes basocellulaires (syndrome de Gorlin) est une
aection rare, de prvalence moyenne estime 1/60 000
et de sex-ratio quilibr. Elle est transmise sur un mode
autosomique dominant et son expressivit est variable. Cependant, prs de 60 % des malades atteints nont pas dantcdent familial et, parmi eux, 35 50 % ont des mutations
de novo. Le principal gne incrimin est le gne tumeursuppresseur PTCH1 (patched homolog 1), localis en 9q22.3,
homologue du gne patched de la drosophile. La protine
patched est une glycoprotine transmembranaire implique
dans la voie de signalisation Hedgehog, cette dernire orientant le dveloppement morphogntique, en rgulant la
68-2

Tableau 68.1 Principales gnodermatoses prdisposant aux cancers
Gnodermatoses
Gne
Locus
Transmission Principaux types de cancers associs
Prdisposant surtout aux cancers cutans
Nvomatose basocellulaire (syndrome de Gorlin) PTCH1
9q22.3
AD
PTCH2
11p33.p34
AD
Mdulloblastome
Mlanome familial
CDKN2A
9p21
polygnique Mlanome
CDK4
12p14
Carcinome du pancras (gne CDKN2A)
XPA
9q22.3
AR
Carcinome pidermode
ERCC3 (XPB) 2q21
AR
XPC
3p25
AR
Mlanome
ERCC2 (XPD) 19q13.2-q13.3
AR
DDB2 (XPE)
11p12-p11
AR
ERCC4 (XPF) 16p13.3-p13.13
AR
ERCC5 (XPG) 13q33
AR
POLH (XP-V) 6p21.1-p12
AR
Syndrome de Brooke-Spiegler
CYLD
16q12.1
AD
Cylindrocarcinome
Adnocarcinome de la parotide et des glandes salivaires
?
Xq24-q27
D-X
Sclroatrophie dHuriez
?
4q23
AD
Carcinome pidermode
Dyskratose de Zinsser-Cole-Engman
DKC1
Xq28
AR-X
Carcinome pidermode oral
TERC
3q21-q28
AD
TERT
5p15.33
AD
TINF2
14q12
AD
NOP10 (NOLA3) 15q14-q15
AR
Prdisposant aux cancers non cutans
Neurobromatose type 1
NF1
17q11.2
AD
Neurobrosarcome (2-5 %)
Glioblastome
Sclrose tubreuse de Bourneville
TSC1
9q34
AD
Gliome malin
TSC2
16p13.3
Rhabdomyosarcome
Cancer du rein
Maladie de Cowden
PTEN
10q23
AD
Cancer du sein
(syndrome des hamartomes multiples)
Cancer de la thyrode (surtout folliculaire)
Cancer de lendomtre
Syndrome de Peutz-Jeghers
LKB1-STK11
19p13.3
AD
Cancer gastrique et du tube digestif
?
19p13.4
AD
Cancer du sein
Cancer de la sphre gyncologique, du poumon, de la thyrode et du
testicule
Complexe de Carney
PRKAR1A
17q24
AD
Schwannome mlanotique psammomateux malin
?
2p16
AD
Cancer de la thyrode et de lovaire
Cancer du testicule cellules de Leydig
Syndrome de Muir-Torre
MSH2
2p22
AD
Cancer du clon et du rectum
MLH1
Cancer de la sphre gnito-urinaire (vessie, rein, ovaires, utrus)
Cancer du sein
Syndrome de Gardner
APC
5q21.q22
AD
Cancer du clon et du rectum
Cancer du duodnum priampullaire
Cancer de la thyrode (papillaire)
Syndrome de Birt-Hogg-Dub
FLCN
17p11.2
AD
Cancer du rein
Liomyomatose familiale cutane et utrine
FH
1q42-43
AD
Cancer du rein
(syndrome de Reed)
Liomyosarcome utrin
Noplasie endocrinienne multiple de type 1
MEN1
11q13
AD
Gastrinome malin
(syndrome de Wermer)
Tumeur carcinode du tube digestif
Noplasie endocrinienne multiple de type 2A RET
10q11
AD
Cancer mdullaire de la thyrode
(syndrome de Sipple)
Noplasie endocrinienne multiple de type 2B RET
10q11
AD
(syndrome de Gorlin)
Syndrome de Werner
WRN
8p12-p11.2
AR
Sarcome des tissus mous (gne WRN)
LMNA
1q21.2
AR
Ostosarcome (gne WRN)
Ataxie tlangiectasie
ATM
11q22.3
AR
Cancer du sein
Lymphomes
Leucmies lymphodes
Syndrome de Bloom
BLM
15q26.1
AR
Cancer du clon
Lymphomes
Leucmies
Cancer du sein
Carcinomes cutans
Pokilodermie de Rothmund-Thomson
RECQL4
8p24
AR
Ostosarcome
AD : autosomique dominante ; AR : autosomique rcessive ; D-X : dominant li lX

prolifration, la survie, la migration, la direnciation et
la polarit cellulaires . Prs de 80 direntes mutations
du gne PTCH1 sont dcrites, rparties de faon alatoire,
sans point chaud apparent ni corrlation entre le gnotype et le phnotype. La plupart dentre elles aboutissent
la production dune protine patched tronque. Une mutation du gne PTCH2 a rcemment t lie une forme
familiale de NBC en Chine . Dautres gnes dont les mutations ont t observes au cours de carcinomes basocellulaires sporadiques et galement impliqus dans la voie de
signalisation Hedgehog, comme SMO (Smoothened) et SHH
(Sonic hedgehog), constituent de possibles gnes candidats.
Les principales manifestations cliniques de la NBC associent des carcinomes basocellulaires multiples, des kystes
odontogniques et des anomalies squelettiques en particulier craniofaciales et thoraciques , (encadrs 68.A et 68.B).
Leur frquence de survenue est variable suivant les sries,
lorigine gographique des patients et leur mode de recrutement. Les kystes odontogniques maxillaires constituent
habituellement la premire manifestation de la NBC et se
dveloppent au cours de la premire dcennie. Ils sont dpists lors dune radiographie, par exemple au cours dun
bilan orthodontique, ou peuvent se manifester cliniquement en cas de complications infectieuses ou tumorales
associes (tumfaction, neuropathie du trijumeau).
Les carcinomes basocellulaires constituent les atteintes cutanes les plus frquentes et touchent avec prdilection
les malades peau dite blanche (80 %) plutt que les malades peau dite noire. Le rle de lexposition solaire, en
particulier des ultraviolets de type B, est classique mais
probablement non indispensable comme en tmoigne la
frquente localisation de ces carcinomes sur des zones non
photo-exposes comme le tronc. La radiothrapie constitue galement un facteur aggravant, avec notamment la
survenue de multiples carcinomes basocellulaires souvent
superciels en zone irradie. Les CBC se manifestent le plus
souvent par des lsions nodulaires ou supercielles (g. 68.1),
parfois pdicules comme des acrochordons (g. 68.2). Des
formes ulcres ou trbrantes sont parfois observes. Le
nombre de CBC est variable, de quelques lments jusqu
plusieurs centaines. Ils se localisent avec prdilection sur le
thorax et la rgion cervico-faciale, en particulier la rgion
priorbitaire, les paupires, le nez, les minences malaires
et la lvre suprieure. Leur dveloppement sobserve entre
la pubert et lge de 35 ans, et leur diagnostic initial est
tabli en moyenne vers lge de 20 ans. Aucune dirence
histologique nest observe entre les CBC lis la nvomatose basocellulaire et les CBC sporadiques.
Les puits palmoplantaires sont spciques de la NBC et
sobservent chez 80 % des malades. Leur mise en vidence
peut tre amliore aprs une immersion des mains dans
leau durant 10 15 minutes. Il sagit de dpressions punctiformes de 1 3 mm de profondeur et de 2 3 mm de
largeur, lie une absence localise, partielle ou complte,
de kratine dense (g. 68.3). Ils se dveloppent au cours de
la deuxime dcennie et augmentent en nombre avec lge
pour atteindre parfois plusieurs centaines dlments. Les
kystes pidermiques multiples, en particulier de topogra CBC carcinome basocellulaire cutan NBC nvomatose basocellulaire
Principales anomalies cliniques de la NBC

Squelettiques
Anomalies des ctes (fusion, bide, vase, absente, rudimentaire,
cervicale) (40-60 %)
Cyphose (40 %), scoliose (20-30 %)
Pectus (40 %)
Spina bida occulta cervical ou thoracique (60 %)
Polydactylie, syndactylie
Hmivertbre
Malformation de Sprengel
Augmentation de taille (> 3DS) (15 %)
Raccourcissement du quatrime mtacarpe
Lsions osseuses kystiques (lacunes en ammes, hamartomes) (30 %)
Craniofaciales
Macrocphalie (30-80 %)
Bosse frontale (20-70 %)
Brachycphalie
Visage grossier (50 %)
Calcications de la faux du cerveau (65-95 %)
Calcications de la tente du cervelet
Selle turcique ferme
Neurologiques
Agnsie/dysgnsie du corps calleux (10 %)
Hydrocphalie congnitale
Retard mental
Mdulloblastome (3-5 %)
Mningiome ( 1 %)
Autres tumeurs : astrocytome, craniopharyngiome, oligodendrogliome
Personnalit schizode
Oropharynges
Kystes odontogniques (75-90 %)
Fente labiale et/ou palatine (5 %)
Palais ogival
Malocclusion
Dents en position ectopique, barres ou agnsie dentaire
Cutanes
Carcinomes basocellulaires (jusqu 100 %)
Pits palmoplantaires (45-90 %)
Kystes pidermiques, milium (40-50 %)
Hypertrichose localise en aires (rare)
Gnito-urinaires
Fibromes ovariens et utrins (15-25 %)
Kystes ovariens calcis
Mamelon surnumraire
Hypogonadisme et cryptorchidie (5-10 %)
Malformations rnales : reins en fer cheval, agnsie, voies urinaires
dupliques
Oculaires
Hypertlorisme (20-40 %)
Strabisme (5-20 %)
Autres : glaucome, colobome, amaurose congnitale, microphtalmie,
kyste orbitaire, ptosis, cataracte congnitale
Cardiaques
Fibromes (3 %)
68.A
Coll. D. Bessis
68-4
Fig. 68.3 Puits de kratine (pits) palmaires au cours de la nvomatose

basocellulaire
Fig. 68.1 Multiples carcinomes basocellulaires superciels au cours de la

nvomatose basocellulaire
phie acrale, ou les miliums du visage (g. 68.4) constituent

galement des signes vocateurs et frquents (en moyenne
50 %). La prsence de lipomes ou dautres tumeurs cutanes bnignes (spiradnome eccrine, trichopithliome,
pilomatricome, neurobrome), plus rarement dhypertrichose localise en aires est galement dcrite .
Le risque de mdulloblastome est valu 5 % en moyenne
au cours de la NBC, avec un ge moyen de dbut de 2 ans
(contre 6 ans en moyenne au cours des formes sporadiques) .
Fig. 68.2 Multiples carcinomes basocellulaires pdiculs,

pseudo-acrochordons au cours de la nvomatose basocellulaire
NBC nvomatose basocellulaire XP xeroderma pigmentosum
Le xeroderma pigmentosum (XP) est une aection rare,

transmise sur un mode autosomique rcessif. Sa prvalence
moyenne est estime 1/106 en Europe, et plus importante
au Japon ou dans les rgions o la consanguinit est leve
et la taille des familles importante, comme le Maghreb .
Le sex-ratio est quilibr. Avec le syndrome de Cockayne
et la trichothiodystrophie, il fait partie des maladies dites
de rparation , dnissant des aections marques par
des anomalies du systme de rparation de lADN par excision de nuclotides NER ( nucleotide excision repair ). Il
existe une grande htrognit gntique du XP et on
distingue 7 groupes gntiques ou groupes de complmentation (XP-A G) pour la forme classique et 1 groupe de
complmentation pour la forme variante (XP-V). En France,
60 % des malades XP appartiennent au groupe de complmentation C, le plus rpandu en Europe, marqu par une importante phosensibilit, une frquence leve des cancers
cutans et labsence habituelle datteinte neurologique .
Les manifestations cliniques du XP sont marques par
une photosensibilit survenant ds les premires expositions solaires. Elle est lorigine dun rythme initial prolong des zones dcouvertes, dintensit croissante aprs
la rptition des expositions solaires, et progressivement
permanent . Une photophobie est constamment associe,
souvente inaugurale. Lrythme laisse progressivement
Coll. D. Bessis
Fig. 68.4 Grains de milium et carcinomes basocellulaires au cours de

la nvomatose basocellulaire. Dysmorphie faciale avec bosses frontales et
largissement de lensellure nasale
Critres diagnostiques de la NBC
Critres majeurs
Carcinomes basocellulaires multiples (> 2), ou un carcinome basocellulaire avant lge de 20 ans
Kystes odontogniques de la mchoire histologiquement prouvs
Pits palmoplantaires 3
Ctes bides, fusionnes ou particulirement vases
Atteinte dun parent du premier degr
Fig. 68.5 Pokilodermie du visage et troubles pigmentaires marqus au

cours du xeroderma pigmentosum
la place un tat pokilodermique associant des troubles
pigmentaires composs de petites macules lentigineuses
de couleur fonce (brune noir) ou achromiques, dune
atrophie cutane et de tlangiectasies (g. 68.5). Un tat de
scheresse, de fragilit et de sclrose cutane favorise le
dveloppement de lsions ulcres, croteuses et de synchies prioricielles du visage (commissures labiales, narines, paupires). Les atteintes neurologiques (14 40 %
des cas) sont variables : diminution des rexes ostotendineux, syndrome extrapyramidal avec ataxie et spasticit, retard mental, neuropathie priphrique. Elles sont
absentes dans le groupe XP-C. Les atteintes ophtalmologiques (40 %) touchent avec prdilection le segment antrieur de lil : conjonctivites, kratoconjonctivites, blpharite, symblpharon, ectropion, ulcrations et opacication
cornennes.
Le diagnostic biologique repose sur la quantication de
la synthse rparatrice de lADN (UDS pour unscheduled
DNA synthesis ) ralise sur cultures de broblastes prlevs partir dune biopsie cutane en peau couverte . Aprs
irradiation par les ultraviolets, et mise en prsence de thymidine tritie, lincorporation de radioactivit dans lADN
est value en pratiquant une autoradiographie des lames
de culture cellulaire aprs xation des cellules broblastiques. Le rsultat est exprim en pourcentage par rapport
des cellules tmoins. En cas datteinte de XP, les taux
dUDS sont bas, variant suivant les formes gntiques de
moins de 5 % (XP-A) plus de 50 % (XP-E ou -F) .
Les carcinomes basocellulaires et pidermodes et, un
moindre degr, les mlanomes constituent les atteintes
cancreuses cutanes les plus frquentes et le risque de
survenue est estim 2 000 fois plus important que dans la
population gnrale. Leur prsentation anatomoclinique
est particulire par la multiplicit des lsions et leur dve NBC nvomatose basocellulaire XP xeroderma pigmentosum
Critres mineurs
Macrocphalie
Malformations congnitales orofaciales (une ou plusieurs) : fente
labiale ou palatine, bosse frontale, visage grossier, hypertlorisme
modr ou svre
Autres anomalies squelettiques : malformation de Sprengel, pectus, syndactylie
Anomalies radiologiques : selle turcique ferme, anomalies vertbrales : hmivertbres, fusion ou allongement des corps vertbraux, dfects osseux des mains ou des pieds, petites lacunes osseuses en forme de ammes des mains et des pieds
Fibrome ovarien
Mdulloblastome
Le diagnostic de nvomatose basocellulaire requiert la prsence de
2 critres majeurs, ou d1 critre majeur et de 2 critres mineurs.
68.B
loppement prcoce au cours de lenfance ou de ladolescence
(en moyenne vers lge de 8 ans). Les carcinomes cutans
prdominent sur lextrmit cphalique (> 95 %), les muqueuses labiales ainsi que la pointe de la langue avec, pour
cette dernire localisation, un risque 10 000 fois plus lev
que dans la population gnrale (g. 68.6 et 68.7). La morbidit
et la mortalit sont leves, et la survie 40 ans est de 70 %
des patients atteints. Il existe galement un risque signicativement augment de cancers non cutans (10 fois plus
que dans la population gnrale) : sarcomes, leucmies, carcinomes gastrique, mammaire, pancratique, testiculaire
ou pulmonaire. Lincidence des tumeurs crbrales comme
les astrocytomes, les mdulloblastomes, les glioblastomes
et les schwannomes malins est galement leve ,.
La prise en charge thrapeutique a fait lobjet dun protocole national par la Haute Autorit de sant (HAS) en
2007 . Elle est essentiellement prventive et repose sur
la photoprotection horaire (particulirement entre 8 et
18 heures), vestimentaire et chimique (crans solaires). La
dtection prcoce et le traitement des tumeurs cutanes et
ophtalmologiques est assur par un suivi dermatologique
et ophtalmologique rgulier (3 4 fois par an).
Le syndrome de Bazex-Dupr-Christol est une gnodermatose rare transmise sur un mode dominant li lX. Il associe des carcinomes basocellulaires prcoces, une atrophodermie folliculaire, une hypotrichose et une hypohidrose .
Le syndrome dOley, dni par lassociation dune hypotrichose congnitale, de grains de milium spontanment
rgressifs ladolescence et de carcinomes basocellulaires
68-5
Fig. 68.7 Carcinome pidermode de la pointe de la langue au cours du

xeroderma pigmentosum
Coll. Dr P. Plantin, Quimper
68-6
Fig. 68.6 Carcinomes pidermodes, basocellulaires et mlanome au

cours du xeroderma pigmentosum
prcoces, constitue une variante phnotypique. Le gne
candidat du syndrome de Bazex-Dupr-Christol est localis
en rgion Xq24-q27.1. Les anomalies cliniques et histologiques seraient secondaires un trouble du dveloppement
du bourgeon pithlial primitif qui est lorigine du follicule pileux, des glandes sbaces et des glandes sudorales.
Latrophodermie folliculaire est prsente dans prs de 85 %
des cas, parfois ds la naissance. Elle se localise le plus souvent sur le dos des mains (g. 68.8) et des pieds, sur le visage
ainsi que sur les faces dextension des coudes et des genoux.
Histologiquement elle se caractrise par une dpression
de lpiderme et une absence de follicule pileux, mais sans
atrophie pidermique. Lhypotrichose (85 % des cas) est diffuse et prcoce chez les hommes atteints. Chez la femme,
latteinte pilaire est htrogne avec une hypotrichose plus
ou moins svre combinant des cheveux courts et dysplasiques des cheveux normaux, suggrant un phnomne
de lyonisation (inactivation alatoire de lallle mut ou
de lallle normale). Cette hypotrichose diuse touche le
scalp mais galement les sourcils et la pilosit axillaire et
pubienne. Lexamen microscopique des tiges pilaires peut
mettre en vidence des aspects de pilitortose ou de trichorrhexie noueuse. Les grains de milium sont rapports dans
deux tiers des cas. Parfois prsents ds la naissance, ils
sont constamment observs au cours de lenfance. Ils se
situent le plus souvent sur le visage et les oreilles, ainsi que
les membres et le tronc (g. 68.9). La prsence de calcinose
nodulaire du rebord supro-externe de loreille et de trichopithliomes est galement rapporte. Lhypohidrose
est prsente dans prs d1 cas sur 2, localise au visage ou g-
Fig. 68.8 Atrophodermie folliculaire du dos de la main au cours du

syndrome de Bazex-Dupr-Christol
nralise. De nombreux autres signes ou symptmes sont
inconstamment dcrits : atopie, comdons, kratose pilaire,
ichtyose, arachnodactylie avec hyperlaxit articulaire, ostochondrite, surdit, langue plicature, pigmentation du
front et diminution des perfomances scolaires.
Le dveloppement de carcinomes basocellulaires est frquent (environ un tiers des cas) et prcoce, en moyenne
entre 20 et 30 ans (extrmes de 9 50 ans) ,. Ces carcinomes se localisent avec prdilection sur le visage. Il sagit
souvent de papules pigmentes daspect clinique proche
des nvi ou de comdons. Ils peuvent histologiquement
sintriquer des grains de milium, des hamartomes basocellulaires ou des trichopithliomes. Une observation de
leucmie prolymphocytaire fatale est dcrite sans lien formel avec cette aection .
Sclroatrophie dHuriez
Cette gnodermatose rare et de transmission autosomique
dominante a t dcrite par Huriez et Mnnecier dans deux
grandes familles du nord de la France sous lappellation de
gnodermatose sclroatrophique et kratodermique des
extrmits . Depuis, de nombreuses autres atteintes familiales ont t dcrites. Ce syndrome dexpression clinique
variable est caractris par une triade clinique :
Coll. Dr P. Plantin, Quimper
Maladie de Cowden et syndrome des hamartomes par mutation du gne PTEN
1. sclroatrophie acrale, plus marque aux mains quaux

pieds, caractrise par une sclrodactylie et une atrophie des minences thnar et hypothnar, une accentuation des plis palmaires contrastant avec une disparition
des dermatoglyphes (g. 68.10) ;
2. kratodermie palmoplantaire diuse, dallure pavimenteuse en regard des zones de pression, bien limite aux
paumes et aux plantes, sans bordure rythmateuse ;
3. anomalies des ongles, type de dformation en verre de
montre, stries longitudinales et transversales, ssures,
encoches en V (g. 68.11), voire hyploplasie ou aplasie.
Une hyperhidrose est prsente dans un cas sur deux. La
triade clinique est prsente ds la naissance, saccentue progressivement pendant lenfance pour se stabiliser par la
suite. Le risque ultrieur de dveloppement de carcinomes
pidermodes est estim 15 %. Ceux-ci se dveloppent
sur la peau atrophique des paumes et des doigts et peuvent
tre multiples chez un mme individu. Leur survenue est
prcoce, en moyenne au cours de la quatrime dcennie. Ils
sont souvent agressifs, histologiquement peu direncis,
occasionnant un taux lev de mtastases et une mortalit
importante (15 %). Les mcanismes de la tumorigense
sont actuellement inconnus. En labsence de thrapeutique
reconnue ecace, une photoprotection et une surveillance
clinique rgulire sont ncessaires, ainsi que lexrse systmatique de toute lsion suspecte.
Maladie de Cowden et syndrome des

hamartomes par mutation du gne PTEN
La maladie de Cowden ou syndrome des hamartomes
multiples est une aection rare dont lincidence est value 1/200 000 habitants. Elle est probablement sousestime en raison dune expressivit variable et de la discrtion habituelle des signes cutans. La plupart des observations rapportes sont caucasiennes, avec une prdominance fminine (4F/3H). La transmission est auto-
Coll. D. Bessis
Fig. 68.9 Grains de milium auriculaire au cours du syndrome de

Bazex-Dupr-Christol
Fig. 68.10 Sclrose cutane palmaire avec absence de dermatoglyphes

au cours dune sclroatrophie dHuriez
somique dominante, avec une pntrance variable lie
lge. La quasi-totalit des patients dveloppe des lsions cutano-muqueuses la n de leur deuxime dcennie. Cette aection est lie la mutation germinale
du gne tumeur-suppresseur PTEN (ou PTEN/MMAC1
pour phosphatase and tensin homolog/mutated in multiple
advanced cancers 1) situ en 10q23.3. Cette mutation
est identie chez environ 80 % des malades qui satisfont aux critres diagnostiques de lInternational Cowden
Consortium - (encadr 68.C). Plusieurs autres aections
comme le syndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba et le
syndrome de Prote peuvent tre lies des mutations
germinales du gne PTEN, cependant un degr moindre,
puisque respectivement observes dans 50-60 % et 20 %
des cas.
Le syndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba est une aection hrditaire de transmission autosomique dominante,
caractris par lassociation dune macrocphalie (100 %),
de macules pigmentes pniennes (67-85 %) (g. 68.12),
dune polypose digestive hamartomateuse (35-45 %), dune
68-7
Fig. 68.11 Dystrophies unguales associant des dpressions

longitudinales, des ssures de la tablette et un dbut de ptrygion au cours
dune sclroatrophie dHuriez
lipomatose cutane profonde et viscrale et de malformations artrioveineuses cutanes et musculaires (g. 68.13).
Une constellation dautres anomalies cliniques, dont certaines sont classiquement prsentes au cours de la maladie de Cowden (papules faciales, acrales et orales), sont
galement rapports. La plupart des observations sont de
description pdiatrique et correspondent des formes juvniles de maladie de Cowden. Pour certains auteurs, le syndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba et la maladie de Cowden constituent les expressions phnotypiques dun mme
syndrome alllique, le syndrome des hamartomes par mutation du gne PTEN . Dans tous les cas, la prsence
dobservations cliniques de chevauchement syndrome de
Bannayan-Riley-Ruvalcaba/maladie de Cowden, au sein
dune mme famille et lidentication de mutations du
gne PTEN dans prs de 60 % des cas au cours du syndrome
de Bannayan-Riley-Ruvalcaba doit faire considrer ces pa-
tients comme risque pour les cancers rapports au cours

de la maladie de Cowden.
Le syndrome de Prote associe des malformations hamartomateuses avec une croissance excessive de multiples tissus,
des hamartomes conjonctifs et pidermiques et des hyperostoses, avec une distribution en mosaque des lsions. Le
rle du gne PTEN au cours du syndrome de Prote reste
controvers et cette aection ne saccompagne pas classiquement dun risque augment de cancers.
Les signes cutano-muqueux sont prsents dans 99
100 % des cas, et se dveloppent en moyenne au cours de
la deuxime et de la troisime dcennie (ge de dbut variable entre 4 et 75 ans). Les papules du visage sont les plus
frquentes (prs de 90 % des cas). Elles sont de petite taille
(jusqu 4 mm), asymptomatiques, de couleur peau normale, localises prfrentiellement distribues sur le pourtour des yeux et de la bouche, stendant parfois dans les
narines (g. 68.14). Histologiquement, elles peuvent correspondre : 1o des trichilemmomes (ou tricholemmomes),
tumeurs bnignes direntiation pilaire dveloppe aux
dpens de la gaine trichilemmale externe, pathognomoniques de cette aection ; 2o des hyperplasies de degr
variable de linfundibulum folliculaire, parfois similaires
des tumeurs de linfundibulum folliculaire ; 3o des
Fig. 68.12 Macules pigmentes du gland au cours du syndrome de

Bannayan-Riley-Ruvalcaba
Coll. D. Bessis
Coll. D. Bessis
Coll. D. Bessis
68-8
Fig. 68.13 Malformation artrio-veineuse du anc gauche et de

labdomen au cours du syndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba
Maladie de Cowden et syndrome des hamartomes par mutation du gne PTEN
Critres pathognomoniques
Lsions cutano-muqueuses :
Trichilemmomes du visage
Kratoses acrales
Papules papillomateuses
Lsions muqueuses
Critres majeurs
Cancer mammaire
Cancer thyrodien (non mdullaire), en particulier de type folliculaire
Macrocphalie ( 95 e percentile)
Maladie de Lhermitte-Duclos
Cancer de lendomtre
Critres mineurs
Autres lsions thyrodiennes (adnome, goitre multinodulaire)
Retard mental (QI 75)
Hamartomes gastro-intestinaux
Maladie brokystique du sein
Lipomes
Fibromes
Malformations ou tumeurs gnito-urinaires (cancer, brome utrin)
Critres diagnostiques individuels
1 Lsions cutanomuqueuses seules si :
a. prsence de 6 ou plus papules faciales, dont au moins trois
sont des trichilemnomes,
b. ou papules cutanes faciales et papillomatose orale muqueuse,
c. ou papillomatose orale muqueuse et kratose acrale,
d. ou kratoses palmo-plantaires (au moins 6 lsions)
ou 2 Deux critres majeurs dont au moins un comprend la macrocphalie ou la maladie de Lhermitte-Duclos
ou 3 Un critre majeur et trois critres mineurs
ou 4 4 critres mineurs
Critres diagnostiques au sein dune famille dont un membre
est atteint de maladie de Cowden
1 Un critre pathognomonique
ou 2 Un des critres majeurs avec ou sans critre mineur
ou 3 Deux critres mineurs
Critres diagnostiques de la maladie de Cowden 16
Fig. 68.14
Trichilemmomes du front au cours dune maladie de Cowden
neuromes cutano-muqueux constituent une manifestation cutane parfois prcoce et prsente dans 5 10 % des
cas ,. Ils sigent prfrentiellement sur les extrmits,
la dirence des neuromes cutano-muqueux observs
prfrentiellement sur les zones prioricielles du visage
et des muqueuses au cours de la noplasie endocrinienne
multiple de type 2B (NEM2B).
Les autres lsions cutanes observes comprennent les lymphangiokratomes , les xanthomes, les collagnomes de
type storiforme , les taches caf au lait, la langue scrotale,
les lentigines priorales et acrales, lacanthosis nigricans
et le vitiligo. Une prdisposition hrditaire aux cancers
cutans nest pas prouve, mme si des observations de
carcinomes basocellulaires et pidermodes, de mlanome,
de carcinome de Merkel et de carcinome trichilemmal sont
dcrites.
Les principales manifestations extracutanes du syndrome
de Cowden sont :
gastro-intestinales (70 85 %), constitues par des polypes, le plus souvent bnins, de taille variable (1 mm
plusieurs centimtres) et localiss surtout au niveau colique, plus rarement dans lintestin grle, lsophage ou
lsions kratosiques histologiquement indistinguables de

verrues vulgaires ; 4o des kratoses folliculaires inverses. Les lsions hyperkratosiques verruqueuses acrales
(30 %) sont situes sur les faces dextension des extrmits et sur les paumes et les plantes (g. 68.15). Histologiquement, il sagit des lsions constitues dune hyperkratose
orthokratosique compacte, dune hypergranulose et dune
acanthose, parfois avec une direnciation trichilemmale.
Latteinte de la muqueuse orale (80 %) est constitue par
des papules papillomateuses, de localisation buccale et gingivale, parfois coalescentes lorigine dune disposition
pavimenteuse caractristique (40 %) (g. 68.16 et 68.17). Une
extension loropharynx, la langue, le larynx, la muqueuse
nasale et anognitale est possible. Histologiquement, les
lsions muqueuses correspondent le plus souvent des bromes bnins ou une hyperplasie bropithliale. Les
NEM noplasie endocrinienne multiple
Coll. D. Bessis
68.C
Fig. 68.15 Lsions hyperkratosiques verruqueuses acrales au cours

dune maladie de Cowden
68-9
Fig. 68.16 Papules papillomateuses gingivales disposition

pavimenteuse au cours dune maladie de Cowden
lestomac. Leur histologie est non spcique, hamartomateuse, lipomateuse, bromateuse ou adnomateuse
et leur risque de transformation maligne exceptionnel ;
mammaires, marques par le risque de maladie brokystique du sein chez deux tiers des femmes atteintes
et un risque de carcinome mammaire estim approximativement 20 %. Il sagit prfrentiellement dadnocarcinome canalaire, bilatral dans deux tiers des cas
et survenant une dizaine dannes plus prcocement
quau cours des formes sporadiques. Des cancers mammaires chez lhomme sont galement rapports mais
leur frquence nest pas connue ;
thyrodiennes, constitues par un risque de maladie
thyrodienne (goitre multinodulaire, adnomes folliculaires, nodule thyrodien) chez deux tiers des patients
et un risque de carcinome thyrodien (surtout adnocarcinome folliculaire) estim entre 7 et 10 % ;
gyncologiques, marques par laugmentation du risque
de cancer de lendomtre estim entre 5 et 10 % et le
risque lev de kystes ovariens (prs dun quart des
cas) ;
neurologiques (20 %) dont la maladie de LhermitteDuclos ou gangliocytome dysplasique crebelleux caractris par une lsion hamartomateuse de la fosse
postrieure, et qui constitue un des critres majeurs de
la maladie de Cowden.
De nombreux autres cancers non cutans sont dcrits de
faon sporadique : adnocarcinome pulmonaire, carcinome
ovarien, carcinome pancratique, carcinome transitionnel
vsical, leucmie aigu mylode, lymphome non hodgkinien, mlanome, liposarcome, carcinome cellules claires
rnal, hpatocarcinome.
La prise en charge de patients atteints de maladie de
Cowden/syndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba ou de
patients porteurs de mutation dltre du gne PTEN repose sur le dpistage dventuelles tumeurs malignes. Un
examen physique annuel dtaill est propos ds lge de
18 ans, ou 5 ans plus tt que le cas de cancer le plus prcoce
diagnostiqu dans la famille. Il comprend un examen complet du tgument cutan et des muqueuses, une palpation
thyrodienne et mammaire (avec enseignement et encouragement lautopalpation) et des examens paracliniques
orients :
mammaires : IRM mammaire annuelle partir de lge
de 20-25 ans, ou 5 10 ans plus tt que le cancer du
Coll. D. Bessis
Coll. D. Bessis
68-10
Fig. 68.17 Papules des lvres disposition pavimenteuse au cours

dune maladie de Cowden
sein le plus prcoce connu dans la famille ;
thyrodiens : chographie thyrodienne partir de
10 ans, rpte annuellement ;
utrines : examen gyncologique complet avec frottis
tous les ans et biopsies endomtriales laveugle annuelles partir de lge de 35-40 ans, ou 5 ans plus
tt que le cancer de lendomtre le plus prcoce connu
dans la famille, complte dune chographie pelvienne
annuelle post-mnopausique ;
rnaux : cytologie urinaire annuelle (recherche dhmaturie) et chographie rnale en cas dantcdent familial de cancer du rein.
Le traitement des lsions cutanes faciales nest pas codi et dcevant. Le 5-uorouracil en application locale, les
rtinodes oraux, la cryochirurgie, la dermabrasion et labrasion par laser sont le plus souvent decacit incomplte
et les rcidives frquentes. Le traitement chirurgical des lsions muqueuses buccales saccompagne majoritairement
de rcidives.
Syndrome de Muir-Torre
Le syndrome de Muir-Torre est une aection hrditaire
rare, caractrise par le dveloppement de tumeurs direnciation sbace ou de kratoacanthomes, associe de
faon simultane ou squentielle une ou plusieurs tumeurs viscrales malignes, en particulier colorectale, endomtriale et gnito-urinaire -. Sa transmission est autosomique dominante, mais sa pntrance et son expressivit sont variables. Il est li le plus souvent une mutation dun des gnes MMR (pour mismatch repair) majoritairement hMSH2, plus rarement hMLH1. Ces gnes
sont impliqus dans le systme de rparation des msappariements de lADN. La prsence dune mutation germinale alllique dun de ces gnes est une cause reconnue de prdisposition au cancer colorectal hrditaire
sans polypose (HNPCC pour hereditary non polyposis colorectal cancer) ou syndrome de Lynch. Le syndrome de
Muir-Torre est actuellement considr comme une variante phnotypique du syndrome HNPCC. La plupart
des observations sont rapports chez des patients peau
dite blanche, avec une prdominance masculine (3H/2F).
Lge de survenue de la premire tumeur viscrale ma-

kratoacanthomes sans tumeur direnciation sbace
au cours du syndrome de Muir-Torre a t rapporte.
Le risque de cancer viscral est particulirement important
pour le carcinome colorectal (de lordre de 50 %) et le cancer
de lendomtre (de lordre de 40 %), le cancer des ovaires (de
lordre de 10 %) et les carcinomes des voies urinaires hautes
cellules transitionnelles comprenant la vessie, les reins et
les uretres. Les autres cancers rapports sont mammaire,
pulmonaire, gastrique, parotidien, laryng et des hmopathies malignes. Les cancers sont multiples dans prs d1 cas
sur 2 (jusqu quatre cancers chez un mme individu dans
10 % des cas). Le cancer colique associ au syndrome de
Muir-Torre dbute en moyenne vers lge de 50 ans, soit
15 20 ans plus prcocement que dans la population gnrale.
Les tudes molculaires chez les patients atteints de syndrome de Muir-Torre ont mis en vidence une instabilit
des squences microsatellites du gnome dans les tumeurs
cutanes sbaces et les carcinomes colorectaux. Les microsatellites sont des squences dADN constitues dune rptition de 1 4 bases, distribues sur lensemble du gnome.
Labsence de rparation des erreurs de rplication de lADN
aboutit linstabilit de ces microsatellites et constitue un
marqueur de dcience des gnes MMR, en particulier au
cours des mutations des gnes hMLH1 et hMSH2. Cette
instabilit des microsatellites peut se rechercher directement au niveau tissulaire par test gntique molculaire.
Elle peut indirectement tre objective sur le plan immunohistochimique par labsence dexpression nuclaire des
protines MSH2 et MSH6 (avec laquelle MSH2 forme normalement un htrodimre) dans les tumeurs cutanes et
coliques en comparaison avec le tissu sain adjacent.
La prise en charge de patients atteints de syndrome de
Muir-Torre ou de patients porteurs de mutation dltre
ligne varie entre 23 et 89 ans, avec une moyenne de

53 ans.
Les manifestations cutanes se caractrisent par des tumeurs direnciation sbace (adnome, pithlioma, tumeur kystique, carcinomes) de classication histologique
parfois dicile et des kratoacanthomes . La prsence
dune ou plusieurs tumeurs cutanes sbaces (restreintes
aux adnomes, pithliomas et carcinomes) en association
avec au moins un cancer viscral dnit le syndrome de
Muir-Torre. Les tumeurs cutanes varient en nombre, de la
lsion unique une centaine de lsions dissmines. Elles
se dveloppent dans prs de 60 % des cas aprs le diagnostic
de la premire tumeur viscrale maligne, dans 6 % des cas
de faon concommitante et peuvent prcder le diagnostic
de cancer viscral dans prs de 20 % des cas.
Ladnome sbac est la tumeur cutane la plus commune.
Il est histologiquement compose de lobules glandulaires
sbacs de taille variable et incompltement direncis,
contenant des cellules basalodes en priphrie et des lments sbacs matures (vacuoles cytoplasmiques caractristiques) au centre. Ces tumeurs rares apparaissent gnralement comme des papules ou des nodules couleur peau
normale jaune ros, de topographie ubiquitaire mais localiss avec prdilection sur le visage et le scalp (g. 68.18). Lpithlioma sbac (sbacome) est similaire au carcinome
basocellulaire mais avec une direnciation sbace. Le carcinome sbac est constitu dune prolifration pithliale
maligne intradermique non encapsule, inltrant volontiers les tissus cutans profonds. Sa localisation palpbrale,
en particulier sur la paupire suprieure, est frquente et
dveloppe gnralement partir des glandes de Meibomius, parfois partir des glandes de Zeiss. Cliniquement,
il sagit dun nodule ferme, jaune ayant tendance sulcrer
et envahir le tissu adipeux orbitaire. Au stade dbutant,
il peut tre confondu avec un chalazion ou rvl par une
blpharo-conjonctivite chronique. Son volution est imprvisible, marque par un risque de dissmination mtastatique. Dans 30 % des cas, le carcinome sbac est associ
au syndrome de Muir-Torre. Les tumeurs kystiques sbaces constituent des marqueurs trs spciques, presque
constamment associes au syndrome de Muir-Torre. Cliniquement il sagit de nodules cutans dune taille variant
entre 1 2 cm et localiss avec prdilection sur le tronc.
Histologiquement, ils sont constitus par des structures
kystiques non connectes lpiderme et ils regroupent
un spectre de lsions histologiques allant de ladnome
sbac kystique aux tumeurs prolifratives kystiques sbaces, ces dernires correspondant peut-tre des carcinomes sbacs bien direncis. Les autres tumeurs sbaces bnignes communes, comme lhyperplasie sbace
ou le statocystome, ne sont pas associs prfrentiellement au syndrome de Muir-Torre. Les kratoacanthomes
au cours du syndrome de Muir-Torre ne peuvent tre direncis des formes sporadiques, mais la prsence dune diffrenciation histologique sbace est vocatrice. De mme,
la coexistence au sein dune mme lsion dun adnome
sbac et dun kratoacanthome (sboacanthome) est trs
suggestive du syndrome de Muir-Torre. La possibilit de
Fig. 68.18 Adnomes sbacs multiples au cours dun syndrome de

Muir-Torre. La cicatrice nasale est lie lexrse antrieure dun carcinome
sbac

des gnes hMSH2 ou hMLH1 repose sur la prvention, le
dpistage et la prise en charge des cancers colorectaux, de
lutrus et des ventuels carcinomes sbacs. Il comprend
un examen annuel complet du tgument cutan et des muqueuses, une palpation mammaire et des examens paracliniques orients :
une coloscopie avec coloration vitale (application dune
solution de carmin dindigo laide dun cathter introduit dans le canal oprateur au niveau de toute zone
suspecte) tous les 2 ans partir de lge de 20 ans ;
un examen gyncologique annuel avec une chographie
transvaginale utrine avec mesure de lpaisseur utrine et des biopsies endomtriales ds lge de 30 ans.
En revanche, les modalits de dpistage des autres cancers
ne fait pas lobjet de consensus en raison de leur faible prvalence. Une gastroscopie et une chographie de labdomen
et des voies gnito-urinaires (ou une tomodensitomtrie
abdominale et pelvienne) tous les 1 2 ans doivent tre
envisages en cas dantcdent familial de cancer gastrique
ou des voies gnito-urinaires.
Le traitement des tumeurs sbaces bnignes et des kratoacanthomes repose sur lexcision chirurgicale ou la cryothrapie. En cas de carcinome sbac, une excision large
avec une marge de 5-6 mm est le traitement de premire
intention. Les rtinodes oraux, associs ou non linterfron 2a ont t proposs avec succs dans le traitement
prventif des lsions cutanes sbaces et des kratoacanthomes.
Syndrome de Gardner
Le syndrome de Gardner est une aection hrditaire rare,
dont lincidence est value 1/106 habitants aux tatsUnis. Sa transmission est autosomique dominante, son expression variable et sa pntrance complte. Il associe une
polypose digestive, des ostomes multiples, des tumeurs
msenchymateuses cutanes profondes, des anomalies dentaires et une hypertrophie congnitale de lpithlium pigmentaire rtinien -. Il est considr comme une variante
phnotypique de la polypose adnomateuse familiale (environ 10 % des cas), aection lie aux mutations du gne APC
(adenomatous polyposis coli) situ en 5q21-q22.
Les manifestations cutanes se caractrisent par des nodules cutans profonds correspondant le plus souvent des
kystes pidermodes ou sbacs, des tumeurs desmodes,
plus rarement des bromes, des pilomatricomes ou des lipomes. Les kystes pidermodes ou sbacs sont nots dans
deux tiers des cas. Asymptomatiques, ils sont situs avec
prdilection sur le scalp, le visage, le cou et les extrmits.
Ils ne sont pas spciques, mais leur prcocit dapparition,
la pubert, et leur nombre lev est vocateur du diagnostic. Ils prcdent gnralement dune dizaine dannes le
dveloppement des polypes digestifs.
Les tumeurs desmodes sont prsentes en moyenne chez
10 20 % des patients et se dveloppent le plus souvent
au niveau intra-abdominal ou sur la paroi abdominale, parfois sur une cicatrice de laparotomie. Elles sont bnignes,
surviennent vers lge de 30 ans avec un fort potentiel inva-
sif local et un taux de rcidives lev (65 %). Les bromes

de Gardner constituent un marqueur spcique prcoce
des tumeurs desmodes, et sont observs dans 70 % des
cas. Ils surviennent prcocement au cours de la premire
dcennie (en moyenne lge de 5 ans). Cliniquement, il
sagit de plaques de taille variable (en moyenne 4 cm) et
peu circonscrites qui touchent lectivement le dos et la
rgion paravertbrale, plus rarement la tte, le cou et les
extrmits.
Les ostomes sont prsents dans environ 1 cas sur 2. Le
plus souvent multiples (entre 3 et 6 de grande taille en
moyenne), ils touchent lectivement langle des mandibules, les maxillaires et los frontal (g. 68.19). Les os longs,
voire les phalanges, peuvent galement tre atteints. Le
dveloppement des ostomes prcde dune dizaine dannes le diagnostic de polypose. Leur mise en vidence en
vidence repose sur les radiographies (panoramique dentaire). Leur retentissement est le plus souvent esthtique
en raison des dformits osseuses occasionnes, mais galement parfois fonctionnel : compression nerveuse ou oculaire, obstruction des fosses nasales ou diminution de la mobilit maxillaire. Des anomalies dentaires sont frquentes
(70 %), type de dents surnumraires incluses, odontomes
complexes, cementomes et agnsies. Lextraction dentaire
est souvent dicile en raison de la nature hyperdense de
los alvolaire et de labsence despace pridentaire lie
lhypercementose.
Lhypertrophie de lpithlium pigmentaire de la rtine est
prsente dans 90 % des cas. Elle dbute peu aprs la naissance et apparait au fond dil comme de multiples taches
dhyperpigmentation bien circonscrites, le plus souvent
bilatrales, et de coloration brun noir avec un halo de dpigmentation priphrique ou central et prdominant au
niveau de la rgion juxta-orale de la rtine.
Les manifestations gastro-intestinales du syndrome de
Gardner sont marques par des polypes adnomateux (tubuleux, tubulo-villeux, villeux) rectocoliques, gastriques et
Coll. Pr E. Delaporte, Lille
68-12
Fig. 68.19
Gardner
Ostomes de la vote crnienne au cours dun syndrome de

de lintestin grle. La formation des polypes dbute vers la
pubert et la transformation maligne est constante avant
40 ans. Le syndrome de Gardner est galement associ
un risque augment dautres carcinomes, comme au cours
de la polypose adnomateuse familiale : carcinome thyrodien papillaire, adnocarcinome duodnal priampullaire,
adnocarcinome pancratique mais galement hpatoblastome et mdulloblastome (syndrome de Turcot).
La prise en charge des patients atteints de syndrome de
Gardner, ou porteurs de mutation dltre du gne APC,
repose sur la prvention, le dpistage et la prise en charge
des direntes tumeurs associes :
cancers colorectaux : chez les enfants porteurs dune
mutation germinale du gne APC, des rectosigmodoscopies annuelles ds lge de 11 ans, puis, vers 15 ans,
des coloscopies compltes annuelles la recherche de
polypes colorectaux sont conseilles jusqu la dcision
de colectomie totale, incontournable en cas de forme
classique, et ralise le plus souvent entre 20 et 30 ans.
Le suivi ultrieur est variable en fonction du type danastomose (ilo-anale ou ilorectale) ;
adnocarcinomes duodno-jjunaux : la surveillance
digestive haute comporte une broscopie so-gastroduodnale tous les deux trois ans partir de lge
de 20 ans. En cas de polypes duodnaux multiples, de
grande taille ou dysplasiques, la surveillance sera plus
rapproche, jusqu 2 fois par an ;
tumeurs desmodes : dans sa forme intra-abdominale
en particulier, une surveillance simple est prconise
en labsence de complications aigus ou de retentissement esthtique. Un traitement mdical prolong par
sulindac (300 mg/j) peut tre envisag en cas daugmentation de taille sans complication aigu. Une exrse chirurgicale ne sera propose quen cas de retentissement
de la tumeur type docclusion intestinale ou dobstruction urtrale sans tenter une rsection complte de
la tumeur. En cas de tumeur inextirpable chirurgicalement et ne rpondant pas au traitement mdical, une
radiothrapie ou une chimiothrapie base de doxorubicine et dacarbazine peut tre ecace.
En revanche, les modalits de dpistage des autres cancers
ne fait pas lobjet de consensus en raison de leur faible
prvalence. Le dpistage de mdulloblastomes ou de carcinomes thyrodiens est clinique. Le dpistage de lhpatoblastome peut bncier dun dosage de lalpha-ftoprotine et dune chographie abdominale tous les ans,
entre 0 et 6 ans.
protine tronque avec perte de son activit fonctionnelle.

Une htrognit molculaire est toutefois possible car
une mutation du gne LKB1-STK11 nest identie que
dans 30 80 % des cas, et que deux locus voisins 19p13.3
et 13.4 pourraient tre en cause.
Le syndrome de Peutz-Jeghers est dni par lassociation
dune polypose gastro-intestinale hamartomateuse, dune
pigmentation mlanique cutano-muqueuse et la prsence
dun antcdent familial. Labsence de lun de ces caractres ne permet pas cependant une exclusion formelle du
diagnostic. Ainsi, une pigmentation caractristique sans
polypose digestive cliniquement dcelable a pu tre dcrite,
chez des malades issus de familles de syndrome de PeutzJegher, tmoignant dune pntrance incomplte ou dune
atteinte digestive infraclinique. De mme, labsence dantcdent familial est note jusque dans 10 20 % des cas,
tmoignant de possibles formes sporadiques.
Les lentigines sont rarement prsentes ds la naissance,
mais apparaissent le plus souvent au cours des premiers
mois, le plus souvent avant lge de 2 ans. Elles touchent
de faon quasi constante les lvres et dans 80 % des
cas la muqueuse buccale : face interne des lvres et des
joues, gencives, palais alors que la langue est exceptionnellement atteinte (g. 68.20). Le pourtour de la bouche
est concern la dirence de la maladie de Laugier et
Hunziker mais les rgions orbitaires, prinasales et les
oreilles peuvent tre touches. Dautres localisations sont
possibles : paumes, plantes, face dorsale des doigts, rgion anale. La pigmentation faciale tend sattnuer
partir de ladolescence, mais persiste au niveau de la muqueuse orale, pouvant rendre compte de diagnostics tardifs.
Cette aection rare, de prvalence estime de 1/50 000

1/120 000 naissances, est transmise sur un mode autosomique dominant, avec une forte pntrance (plus
de 90 %) et une expressivit variable. Le gne impliqu
LKB1-STK11 a t localis sur le bras court du chromosome 9. Ce gne tumeur-suppresseur code pour une protine activit thronine-srine kinase. Ses mutations (dltions/insertions, substitution de base) aboutissent une
Coll. D. Bessis
Syndrome de Peutz-Jeghers
Fig. 68.20 Lentigines multiples labiales et priorales au cours dun

syndrome de Peutz-Jeghers
68-14

La polypose digestive intresse le jjunum et lilon (70
90 %) mais aussi le clon, le rectum (50 %) et lestomac
(25 %). Ces polypes sont des hamartomes, de taille variable
de quelques millimtres plusieurs centimtres, sessiles ou
pdiculs. Leur nombre est parfois suprieur 100, mais
semble infrieur celui observ au cours de la polypose adnomateuse familiale. Lorsquelle est symptomatique, cette
polypose se manifeste le plus souvent au cours de la premire dcennie par des douleurs abdominales rcurrentes
avec parfois un vritable syndrome occlusif li une invagination. Latteinte digestive peut galement sexprimer
sur un mode hmorragique occulte ou non : anmie hypochrome, melna, rectorragies. La survenue de polypes de
localisation nasale (27 % des cas dune srie de 22 malades
atteints issus dune mme famille) mais aussi biliaire, utrine, du tractus respiratoire et urinaire a t rapporte.
Bien que la transformation noplasique des polypes du
tube digestif soit rare, le risque de dvelopper prcocement, avant 40 ans, une tumeur maligne, en particulier
de lintestin grle, est nettement plus lev que dans la
population gnrale. La cancrisation pourrait survenir
sur des foyers de mtaplasie adnomateuse ou partir
dune liation directe hamartome-cancer. Lincidence de
cancers a t analyse sur une population de 419 patients
satisfaisant aux critres diagnostiques de syndrome de
Peutz-Jeghers (dont 297 avaient une mutation identie
du gne STK11/LKB1). Les risques de dveloppement dun
cancer lge de 20, 30, 40, 50, 60 et 70 ans taient respectivement de 2 %, 5 %, 17 %, 31 %, 60 % et 85 %, surtout dorigine gastro-intestinale (estomac-sophage, intestin grle, clon-rectum et pancras). Chez la femme,
le risque de dvelopper un cancer du sein tait estim
8 % et 31 % respectivement lge de 40 et 60 ans. Il
nexistait pas de corrlation entre le gnotype et le phnotype.
Un risque augment de cancers gyncologiques (ovaires,
endomtre, col utrin), pulmonaires, thyrodiens et testiculaires est galement classique . La survenue de tumeurs
ovariennes bnignes des cordons sexuels tubules annels est frquente, quasi constante au stade microscopique
pour certains auteurs, le plus souvent bilatrales et multifocales, parfois responsables dirrgularits menstruelles
ou dhypo-estrognie. Des tumeurs testiculaires bnignes
cellules de Sertoli, bilatrales, multinodulaires, de petite
taille, et pouvant tre lorigine dune fminisation rvlatrice (pubert prcoce, gyncomastie) ont t rapportes
avec une faible frquence.
Le traitement repose sur un dpistage et une prise en
charge prcoce de la polypose digestive ds lge de 10 ans,
y compris chez les sujets asymptomatiques pour certains
auteurs et ce, par une gastroscopie et une coloscopie annuelle. Au cours de cet examen, lendoscopiste devra enlever tous les polypes accessibles. En labsence de nouveau
polype, cette surveillance sera espace par la suite tous
les 1 3 ans. La surveillance de lintestin grle devra tre
ralis par des transits baryts tous les 2 ans, complts
si possible dentroscopie pousse. Ces derniers examens
tendent progressivement tre supplants par la vido-
Critres diagnostiques du complexe de Carney

Lsions pigmentaires cutanes de distribution typique (lvres, conjonctive et canthus interne ou externe, muqueuses vaginale et pnienne)
Myxomes cutans et muqueux
Myxome cardiaque
Fibro-adnome mammaire myxode ou imagerie IRM avec suppression
du signal de la graisse suggrant ce diagnostic
Maladie pigmentaire nodulaire de la glande cortico-surrnale ou lvation paradoxale du cortisol libre urinaire aprs administration de
dexamthasone durant le test de freinage de Liddle
Acromgalie par adnome hypophysaire GH
Tumeur testiculaire de Sertoli larges cellules calciantes ou calcication caractristique lchographie testiculaire
Carcinome thyrodien ou multiples nodules hypochognes lchographie thyrodienne, chez un jeune patient
Schwannomes mlanotiques psammomateux (avec conrmation histologique)
Nvus bleu, nvus bleu pithliode (multiple)
Adnome mammaire ductal (multiple)
Ostochondromyxome (avec conrmation histologique)
Critres supplmentaires
Atteinte des parents du premier degr
Mutation inactivatrice du gne PRKAR1A
Le diagnostic de complexe de Carney est tabli en prsence de 2 manifestations cliniques ou dune manifestation clinique associe un critre supplmentaire.
68.D
capsule endoscopique pour le dpistage des polypes et par
lentroscopie double-ballon pour leur rsection. En cas
de dcouverte dun polype de lintestin grle dune taille
suprieure 1,5 cm, une laparotomie avec entroscopie
peropratoire est prconise.
La recherche de tumeurs extradigestives devra tre systmatique et prcoce :
mammaire : examen clinique annuel et chographie
et/ou IRM mammaire tous les 1 2 ans, ds lge de
20 ans ;
ovarienne et utrine : examen gyncologique complet
avec frottis de lendocol tous les ans, complt dune
chographie pelvienne et ovarienne ;
testiculaire : palpation testiculaire annuelle complte ventuellement dune chographie testiculaire, ds
lge de 10 ans ;
pancratique : chographie endoscopique ou abdominale tous les 1 2 ans ds lge de 30 ans.
Une enqute familiale est indispensable avec ralisation
dun test gntique chez les sujets risque. Ce diagnostic
gntique devra cependant rester non formel, en labsence
de mutations constantes du gne LKB1/STK11 au cours de
cette aection : 60 % et 50 % respectivement au cours des
formes familiales et sporadiques. Ces rsultats retent la
possibilit dune htrognit du locus incrimin ou dun
second gne encore non identi.
Complexe de Carney
Fig. 68.21 Lentigines multiples priorales, nasales et priorbitaires au

cours dun complexe de Carney
rapporte chez quatre membres dune famille aecte du
complexe de Carney, pourrait constituer une anomalie cutane non fortuite.
Les myxomes cardiaques constituent latteinte extracutane la plus frquente. Ils sont prsents dans plus de deux
tiers des cas, et dtects entre 6 et 57 ans (ge moyen de
24 ans). la dirence du myxome cardiaque dorigine sporadique, ils sont frquemment multiples (un cas sur deux)
et de topographie intracardiaque ubiquitaire, sans prdilection de sexe ou dge. En revanche, aucun caractre histologique ne permet de direncier le myxome cardiaque
dorigine sporadique de celui observ au cours du complexe
En 1985, Carney individualise un syndrome associant des

myxomes cardiaques des troubles de la pigmentation, des
anomalies endocriniennes et des schwannomes. Ces anomalies taient prcdemment dcrites sous les acronymes
de syndrome NAME (naevi, atrial myxoma [myxome de
loreillette], mucinose cutane, hyperactivit endocrine) et
de syndrome LAMB (lentigines, atrial myxoma , myxome
muco-cutan, nvus bleu). Le complexe de Carney est une
aection rare (environ 500 patients rpertoris en 2004),
sans prdisposition ethnique et de sex-ratio quilibr ,.
Il se transmet sur un mode autosomique dominant avec
une expressivit variable et une pntrance presque complte. Prs de 70 % des cas rapports sont familiaux. Il est
li une mutation du gne tumeur-suppresseur PRKAR1A
(Protein Kinase A type 1- regulatory subunit) localis sur le
chromosome 17q22-24 et qui code pour la protine R1-,
sous-unit rgulatrice de protine kinase AMP-cyclique dpendante. La majorit des mutations entrane des codons
stop prmaturs et intressent les exons 2, 4 et 6. Le diagnostic clinique (encadr 68.D) est le plus souvent tabli vers
lge de 20 ans, exceptionnellement ds la naissance.
Les lentigines constituent le plus souvent la premire manifestation et sont prsentes ds les premires annes de
la vie, parfois ds la naissance. Elles sont de couleur brun
noir, en nombre variable, de quelques lments une myriade, parfois conuentes. Leur distribution caractristique
est le plus souvent complte vers la pubert. Elles se localisent par ordre de frquence dcroissante sur le visage,
surtout de topographie priorale (g. 68.21) et prioculaire
(paupires, oreilles, lvres), mais aussi sur le tronc, le cou,
les conjonctives et la sclrotique, la vulve, les membres
infrieurs et le dos des mains. Les muqueuses buccales, gnitales ou anales peuvent tre plus rarement touches. Les
nvi bleus sont frquemment multiples et caractristiques
histologiquement (g. 68.22). La prsence simultane des
2 troubles pigmentaires (lentigines et nvus bleu) est note dans 10 % des cas. Dautres anomalies pigmentaires
peuvent tre rencontres : phlides, taches caf-au-lait,
nvus jonctionnel, nvus bleu atypique. Les myxomes cutans sont prsents chez plus dun tiers des malades, sous
la forme de papules ou de nodules sous-cutans, pdiculs,
asymptomatiques, de petite taille (< 1 cm), couleur peau
normale (g. 68.23). Leur ge dapparition est variable, de la
naissance 40 ans. Les lsions sont multiples dans 75 %
des cas. Leur distribution est ubiquitaire en dehors des rgions palmo-plantaires, avec une prdominance pour les
paupires, les canaux auditifs externes, les seins et les mamelons. Ils peuvent galement tre prsents dans loropharynx, sur le tractus gnital fminin et le pelvis. La survenue
de myxomes cutans multiples isols pourrait constituer
une forme incomplte de ce syndrome. Leur traitement
se limite le plus souvent une simple excision chirurgicale, mais la rcidive est frquente. Dautres tumeurs cutanes bnignes sont galement rapportes : tricho-folliculopithliomes des conduits auditifs externes, lipomes, collagnomes, angiomes. La prsence de sinus pilonidaux,
Complexe de Carney
Fig. 68.22
Nvus bleu de la joue au cours dun complexe de Carney
68-15
68-16
Principales tumeurs associes la NEM1
Fig. 68.23
Myxome cutan au cours dun complexe de Carney
de Carney. Ces myxomes sont lorigine danomalies auscultatoires, de complications cardiaques, emboliques ou
systmiques, potentiellement lthales. Leur risque de rcidive sur le site initial ou distance est particulirement
lev, et ce, mme en cas dexrse chirurgicale complte.
Les autres tumeurs sont lectivement endocriniennes :
maladie pigmentaire nodulaire de la glande corticosurrnale lorigine dun syndrome de Cushing de svrit variable ;
tumeurs testiculaires cellules de Sertoli, bilatrales et
mutinodulaires, le plus souvent bnignes et prcoces
(au cours des dix premires annes de vie, parfois ds
lge de 2 ans) avec un risque de gyncomastie et de pubert prcoce, tumeurs cellules de Leydig, inclusions
surrnaliennes intratesticulaires ;
adnomes hypophysaires somatotropes parfois compliqus dacromgalie ;
adnomes thyrodiens prcoces, sans risque augment
dhypo- ou dhyperthyrodie et carcinomes non mdullaires thyrodiens (papillaires ou folliculaires).
La survenue de schwannomes mlanotiques psammomateux, tumeurs bnignes rares du systme nerveux priphrique, est trs vocatrice du complexe de Carney. Ils
touchent plus particulirement le tractus gastro-intestinal
et la chane sympathique paraspinale. Ils surviennent chez
prs de 10 % des patients et sont marqus par le risque de
dgnrescence maligne et de dcs par mtastases pulmonaires, hpatiques ou crbrales. La survenue dadnome
ductal et dostochondromyxome mammaire, de kystes et
de rares carcinomes de lovaire est galement dcrite.
Le dpistage des tumeurs chez les patients atteints de complexe de Carney ou porteurs de mutations dltres du
gne PRKAR1A devra tre systmatique et prcoce, annuel,
la recherche des diverses atteintes possibles :
cardiaque : examen clinique et chographie cardiaque
transthoracique annuelle ;
gyncologique : examen gyncologique complt dune
chographie mammaire et pelvienne annuelle ds la
pubert ;
testiculaire : palpation testiculaire annuelle, suivi strict
IRM imagerie par rsonance magntique NEM noplasie endocrinienne multiple
Hyperplasie parathyrodienne (85-100 % 40 ans)

Tumeurs pancratiques endocrines (90-100 %) :
Gastrinome (50 % 50 ans)
Insulinome (10-35 %)
Autres (2 %) ; glucagonome, VIPome et somatostinome
Adnomes corticosurrnaliens (40-70 %)
Adnomes anthypophysaires (20-40 %)
Tumeurs carcinodes (5 %)
Tumeurs rares : tumeurs papillaires thyrodiennes,
thymomes, tumeurs gliales, mlanome, rhabdomyosarcome,
angiobrosarcome
Manifestations cutanes :
Angiobromes (87 %)
Collagnomes (72 %)
Lipomes multiples (34 %)
Papules gingivales
Mlanome ?
68.E
de la croissance et du statut pubertaire, complt annuellement dune chographie testiculaire ;
endocrinien : dosage du cortisol urinaire et du taux
de lIGF1 (Immunogrowth factor type 1) complt dune
IRM hypophysaire et dune tomodensitomtrie surrnalienne si ncessaire ; palpation et chographie thyrodienne annuelle ;
neurosympathique par une ventuelle IRM cervicale.
Une enqute familiale est indispensable avec ralisation
dun test gntique chez les parents du premier degr. Ce
diagnostic gntique devra rester cependant non formel, la
prsence de mutations dltres du gne PRKAR1A ntant
mise en vidence que pour environ deux tiers des patients
atteints de complexe de Carney.
Noplasie endocrinienne multiple de type 1

(syndrome de Wermer)
La noplasie endocrinienne de type 1 (NEM1) est une affection rare (environ 1 000 cas colligs en France en 2007)
dune incidence estime entre 1/20 000 et 1/40 000. Elle
associe des atteintes hyperplasiques et/ou tumorales des
glandes parathyrodes, pancratiques endocrines, anthypophysaires, surrnaliennes et de lensemble des tissus
neuro-endocrines de lorganisme (encadr 68.E). Sa transmission est autosomique dominante et le gne responsable MEN1 (11q13) code pour la mnine, protine ayant
un rle cl dans la rgulation de la mitose, du cycle cellulaire et de lapoptose. Le diagnostic de NEM1 nest tabli le
plus souvent quau cours de la quatrime dcennie en prsence dune symptomatologie dhyperscrtion hormonale
du tissu aect : signes gnraux et osseux de lhypercalcmie en cas datteinte parathyrodienne, ulcres gastroduodnaux en cas de gastrinome, etc.
Les manifestations cutanes se rapprochent de celles observes au cours de la sclrose tubreuse de Bourneville
(STB) :
angiobromes du visage : leur prvalence varie entre

Principales anomalies cliniques associes aux NEM2
NEM2A (syndrome de Sipple ou type 2)
Carcinome mdullaire de la thyrode (100 %)
Phochromocytome (50 %)
Hyperparathyrodie (adnome ou hyperplasie) (20-30 %)
Amylose cutane (30 %)
NEM2B (syndrome de Gorlin ou type 3)
Carcinome mdullaire de la thyrode (100 %)
Neuromes cutano-muqueux (100 %)
Syndrome dysmorphique marfanode (85-95 %)
Phochromocytome (40-50 %)
68.F
60 et 90 % selon leur dpistage dermatologique dans
les diverses sries. Ils sont le plus souvent multiples
(plus de 3 ou 4). Leur augmentation en nombre avec
lge est controverse. Leur localisation prfrentielle
sur la lvre suprieure, classiquement absente au cours
de la STB, est mentionne ;
collagnomes (63-72 %) : le plus souvent multiples,
plus de 4 dans prs de 9 cas sur 10, et de petite taille
(< 3 mm), ils se localisent sur le haut du tronc, les
paules et le cou. Leur augmentation en nombre avec
lge est galement controverse ;
taches caf au lait (38 %), en petit nombre (< 3), de
taille variable (0,5 cm plus), et taches hypochromes
non spciques ;
lipomes (17-34 %), le plus souvent isols et de faible
valeur diagnostique ;
papules gingivales de petite taille et cliniquement similaires celles rapportes au cours de la maladie de
Cowden.
Une augmentation du risque de mlanome par implication
directe du gne MEN1 dans la tumorigense mlanique est
possible, mais na pas t prouve sur le plan pidmiologique .
Le dpistage prcoce de la maladie est possible au stade
asymptomatique par la recherche danomalies biologiques
(bilan phosphocalcique, dosages hormonaux de PTH, de
gastrine, dinsuline, de GH, de prolactine, de cortisol, etc.)
et la recherche de mutations germinales du gne MEN1. Le
traitement est symptomatique en cas danomalies endocriniennes prsentes : parathyrodectomie subtotale en cas
dhyperparathyrodie primaire, traitement chirurgical des
tumeurs malignes du tube digestif.
cinome mdullaire de la thyrode. La mise en vidence de

mutations sur le gne responsable RET (locus 10q11), autorise un dpistage familial prcoce (formes familiales dans
25 % des cas) et un traitement prventif (thyrodectomie
prventive).
Les lsions cutanes de la NEM2A sont marques par des
lsions damylose cutane uni- ou bilatrale du haut du dos
(dermatomes T2-T6) -. De description majoritairement
anecdotique, son incidence exacte est inconnue (environ
un tiers des cas dans une srie de 25 patients touchs au
sein de 3 familles). Ces lsions intensment prurigineuses
sont constitues de macules ou de papules hyperpigmentes brnes, conuentes en une large plaque mal limite,
situe entre la colonne vertbrale (4 premires vertbres
thoraciques) et les paules (g. 68.24). Le prurit est amlior
par lexposition solaire et aggrav par le stress. Son volution nest cependant pas corrle lvolutivit clinique
de laection. Son traitement repose sur la capsacine topique, cependant decacit inconstante. Lintrt de son
dpistage rside dans la prcocit du dveloppement du
prurit au cours de lenfance, le plus souvent antrieur au
carcinome thyrodien. Sa cause exacte reste inconnue et
nest pas lie un conit discoradiculaire vertbral comme
suppos au cours de la notalgie paresthsique.
La NEM2B est exceptionnelle. Un syndrome marfanode
est associ dans prs de 90 % des cas avec des anomalies
musculo-squelettiques des membres et du tronc mais sans
Les NEM de type 2 associent un carcinome mdullaire de

la thyrode dautres manifestations cliniques, surtout des
endocrinopathies (encadr 68.F). Elles regroupent la NEM2A
(60 %) ou syndrome de Sipple, la NEM2B (5 %) ou NEM3
ou syndrome de Gorlin et la forme familiale isole de carcinome mdullaire de la thyrode. La reconnaissance des
signes cutans prsents en frquence variable au cours de
ces aections revt une importance considrable car ils
sont prcoces, prcdant le plus souvent la survenue du car NEM noplasie endocrinienne multiple
Coll. D. Bessis
Noplasies endocriniennes multiples de type 2
Fig. 68.24 Plaque hyperpigmente brune unilatrale paravertbrale

thoracique au cours dune amylose cutane secondaire une noplasie
endocrinienne de type 2A
68-18

Allle
mut
Allle
sauvage (normal)
Premier vnement = mutation

germinale hrite
Dltion
Tumeur
Mutation
Tumeur
Coll. D. Bessis et Dr A. Girardet, Montpellier
Second vnement = vnement

somatique (perte dhtrozygotie,
nouvelle mutation...)
Fig. 68.25 Hypothse deux vnements de Knudson et cancers familiaux. Deux vnements sont responsables de linactivation complte dun
gne tumeur suppresseur et conduisent au dveloppement du cancer. Le premier vnement est hrit (mutation germinale). Le second vnement est
somatique ; il met en jeu le plus souvent la perte de lensemble ou dune partie dun chromosome et il est lorigine dune perte dhtrozygotie du tissu
tumoral devenant homozygote ou hmizygote
anomalie aortique, contrairement au syndrome de Marfan. Les neuromes muqueux sont pathognomoniques et
constamment observs. De survenue congnitale ou peu
aprs la naissance, ils se manifestent par un paississement
dius ou nodulaire, douloureux, des lvres, de la langue,
de la cavit orale (face interne des joues, palais, gencives).
Latteinte des conjonctives, de la corne, du pharynx et du
larynx est galement possible. En revanche, la prsence
de neuromes cutans est rarement observe. Il sagit de
papules en dme ou pdicules de quelques millimtres
1 cm de diamtre, couleur peau normale, touchant le visage
ou parfois le tronc.
Le syndrome de Birt-Hogg-Dub (BHD) est une aection
transmise sur le mode autosomique dominant associant
des hamartomes cutans (brofolliculomes), des tumeurs
rnales, des atteintes pulmonaires kystiques et des pneumothorax spontans. Cette aection est lie des mutations germinales du gne BHD (locus 17p11.2). Considr
comme un gne tumeur suppresseur, ce dernier code pour
la folliculine, protine hautement conserve au cours de
lvolution et implique par le biais de sa protine de liaison
FNIP1 (folliculin interacting protein 1) dans les voies de signalisation AMPK (5 -AMP-activated protein kinase) et mTOR
BHD Birt-Hogg-Dub
(mammalian target of rapamycin). La folliculine est largement exprime dans lorganisme, notamment le poumon
(pneumocytes de type 1), le rein (nphron distal), la peau
et ses annexes . Les mutations sont majoritairement de
type insertion ou dltion, et situes dans plus dun cas sur
deux au niveau de lexon 11 ( point chaud mutationnel).
Elles sont lorigine de la production dune protine tronque. Lanomalie est transmise sous une forme germinale
et hmizygotique, avec inactivation de lallle sauvage normal par un mcanisme de mutation somatique ou de perte
dhtrozygotie (thorie du double vnement de Knudson) comme cela a t dmontr au niveau des tumeurs
rnales (g. 68.25). Lexpression phnotypique ne semble pas
corrle au gnotype daprs les tudes gntiques ralises
sur les direntes sries.
Le syndrome BHD est caractris sur le plan dermatologique par la survenue de brofolliculomes multiples, de trichodiscomes et de lsions de type acrochordons ,. Ces
dernires tumeurs sont actuellement considres comme
des variantes cliniques et histologiques des brofolliculomes. Les brofolliculomes sont cliniquement caractriss
par de petites papules fermes, en dme, de couleur ivoire
ou de couleur chair, surface lisse, de quelques millimtres
de diamtre (g. 68.26). Ils sont le plus souvent multiples et
leur nombre varie chez un individu de quelques papules
plusieurs centaines dlments. Ils sigent avec prdilec-
Fig. 68.26 Fibrofolliculomes auriculaires au cours du syndrome de

Birt-Hogg-Dub : papules multiples en dme, couleur ivoire, surface lisse,
de quelques millimtres de diamtre
tion sur lextrmit cphalique en particulier le front,
le nez, les joues, les pavillons auriculaires et les rgions
rtroauriculaires , sur les faces latrales du cou et sur le
haut du tronc (g. 68.27). Ils peuvent galement tre regroupes de faon coalescente en plaques selon une topographie
segmentaire (g. 68.28). Leur dveloppement est le plus souvent not au cours de la troisime ou quatrime dcennie de
la vie mais les premires lsions, souvent discrtes, peuvent
tre prsentes ds lge de 20 ans. Les brofolliculomes
sont cliniquement indistinguables des trichodiscomes. Les
lsions de type acrochordons se localisent avec prdilection
au niveau des creux axillaires et sont le plus souvent associs des papules de brofolliculomes (g. 68.29). Le diagnostic de syndrome BHD est retenu cliniquement, si une personne est porteuse dau moins 10 brofolliculomes, dont
un conrm par un examen anatomopathologique. Celui-ci
atteste dune tumeur folliculaire bnigne, non pithliale,
constitue dun follicule pileux central souvent dform par
un infundibulum largi rempli de kratine lamellaire, cern
dune brose concentrique. De deux quatre bandes dpithlium folliculaire, anastomoses entre elles, stendent
dans ce stroma bromucineux. Le traitement des brofolliculomes et des trichodiscomes repose sur la dermabrasion,
le laser de resurfaage ou lisotrtinone systmique.
Latteinte orale est probablement sous-estime et constitue de petites papules bromateuses, plus ou moins pdicules, localises prfrentiellement sur les faces antrieures des gencives et le versant muqueux des lvres
(g. 68.30). Parmi les autres tumeurs cutanes rapportes,
les angiobromes et les bromes prifolliculaires peuvent
BHD Birt-Hogg-Dub
Fig. 68.27 Fibrofolliculomes des joues et du nez au cours du syndrome

de Birt-Hogg-Dub
constituer lunique expression cutane au sein de familles
porteuses de la mutation du gne BHD. Dautres tumeurs
sont dcrites ponctuellement sans quun lien formel puisse
actuellement tre tabli : lipomes multiples, collagnomes,
mlanomes, carcinomes basocellulaires et pidermodes,
hyperplasie sbace, dermatobrosarcome et liomyosarcome.
Le syndrome BHD comporte un risque accru de carcinomes
rnaux ,. Dans une srie portant sur 98 patients atteints
de syndrome BHD, le risque de dvelopper une tumeur
rnale tait multipli par 7 par rapport la population
gnrale (15 % des patients) . Ce risque carcinologique
est cependant dicile chirer avec prcision, suivant les
modalits de slection des sries publies. Il est estim
entre 6 34 % des patients atteints du syndrome BHD
ou porteurs de la mutation du gne BHD . Il est signi-
Coll. D. Bessis
Coll. D. Bessis
Coll. D. Bessis
Fig. 68.28 Fibrofolliculomes groups en plaque sur labdomen au cours

du syndrome de Birt-Hogg-Dub. Les cicatrices sont lies un antcdent
dexrses rptes de kystes pidermiques associs
68-19
Coll. D. Bessis
68-20
cativement plus lev en cas dantcdent familial de cancer rnal. La survenue des cancers rnaux est plus prcoce
quau cours des formes sporadiques. Le plus souvent, il
sagit de tumeurs bilatrales et multifocales o dominent
deux formes histologiques parfois associes chez un mme
patient au sein dune mme tumeur : tumeurs hybrides
chromophobes-oncocytomes (67 %), carcinomes chromophobes (23 %), oncocytome (3 %). Les carcinomes rnaux
cellules claires, de type papillaire ou tubulo-papillaire sont
plus rarement observs et rendent compte des rares formes
mtastatiques observes . Il nexiste actuellement aucun
consensus pour la prise en charge de ces patients en termes
de prvention, et la frquence de la surveillance clinique et
radiologique reste non codie.
Les autres atteintes viscrales associes au cours du syndrome BHD sont essentiellement pulmonaires avec un
risque lev de pneumothorax, 50 fois plus important que
dans la population gnrale, et touchant plus dun tiers des
patients atteints. La prsence de lsions kystiques pulmonaires est galement frquente, estime entre 80 90 % des
patients, caractrise histologiquement par des dilatations
kystiques des espaces alvolaires. Ces lsions kystiques
sont prcurseurs des pneumothorax multiples considrs
tort comme spontans . Quelques observations doncocytomes parotidiens, de carcinomes et de polypes coliques
et de carcinomes thyrodiens sont rapportes sans quun
lien formel avec cette aection soit tabli. De nombreuses
autres observations isoles dassociation sont notes : sarcome mammaire, adnocarcinome prostatique, adnome
parathyrodien, mningiome, neurothcome, choriortinopathie.
Liomyomatoses cutanes et utrines

familiales
La liomyomatose cutane et utrine familiale (LCUF) ou
syndrome de Reed est une aection hrditaire rare as-
Coll. D. Bessis
Fig. 68.29 Fibrofolliculomes multiples et pour certains, pdiculs

(aspect de type acrochordons) du creux axillaire au cours du syndrome
de Birt-Hogg-Dub
Fig. 68.30 Fibrome pdicul muqueux de la face interne dune joue au

cours du syndrome de Birt-Hogg-Dub
sociant des tumeurs bnignes cutanes et utrines multiples, drivant de cellules musculaires lisses. Une variante
clinique, caractrise par une prdisposition au dveloppement de carcinomes rnaux papillaires (HLRCC pour
hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer ), a t individualise en 2001 . Les LCUF/HLRCC sont des aections hrditaires transmises selon le mode autosomique
dominant, lies des mutations germinales du gne FH
(locus 1q42-43), codant la protine fumarate hydratase .
Cette protine est une isoenzyme cytosolique et mitochondriale catalysant la transformation du fumarate en malate
dans le cycle de Krebs. Les mutations bi-allliques (mutation homozygote ou htrozygote composite) sont responsables du dcit en FH ou acidurie fumarique. Cette maladie mtabolique du nouveau-n, trs rare, est caractrise
par une encphalopathie avec convulsions, une hypotonie
musculaire, un retard de croissance et des troubles du dveloppement psychomoteur, avec dcs prmatur survenant dans la petite enfance. Des mutations du gne FH
sont identies dans 85 100 % des familles atteintes
de LCUF/HLRCC. Ces mutations germinales de FH sont
lorigine dune baisse de lactivit enzymatique de la fumarate hydratase. Aucune corrlation gnotype/phnotype
nest actuellement dmontre pour ces aections. Au cours
des LCUF/HLRCC, une perte dhtrozygotie (perte de lhaplotype sauvage, conservation de lallle mut) est observe dans les tissus tumoraux. Ces anomalies gntiques
somatiques sont corrles une baisse de lactivit enzymatique en tissu tumoral. Ces donnes plaident en faveur
dun rle suppresseur de tumeur de cette protine. Son
implication exacte dans le dveloppement de tumeurs b-
BHD Birt-Hogg-Dub HLRCC hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer LCUF liomyomatose cutane et utrine familiale
Fig. 68.31 Nodules de couleur chair ou rose dune jambe au cours

dune liomyomatose cutane familiale
des aections autosomiques dominantes (Happle). Lge

moyen de survenue des liomyomes cutans est de 25 ans
(valeurs extrmes : 9-47 ans). Le diagnostic de liomyomatose cutane est retenu cliniquement, si une personne est
porteuse dau moins 10 liomyomes dont un conrm par
un examen anatomopathologique. Le liomyome cutan
est une prolifration de cellules musculaires lisses drivant
des muscles pilo-recteurs dermiques (piloliomyomes), les
distinguant des angioliomyomes (solitaires) et des liomyomes dartoques (drivant des muscles lisses gnitaux).
Lexamen anatomopathologique rvle une prolifration
de bres musculaires lisses entrelaces, mal limite, enserres par des bres collagnes en quantit variable. La frquence de latteinte cutane au cours des LCUF/HLRCC est
value entre 76 % et 87 % selon les sries, rpartie entre
les formes diuses, segmentaires ou associant les deux
topographies, respectivement 39 %, 29 % et 32 %. Les liomyomes cutans augmentent en nombre avec lge, mais
ne gnent en gnral pas les patients, sauf dans les formes
profuses (plaque ou lsions multiples) des parties dcou-
Coll. D. Bessis
Coll. D. Bessis
nignes ou malignes nest pas connue. Rcemment, il a t

suggr que les mutations de FH entraneraient une surexpression du facteur de transcription HIF ( Hypoxia inducible factor ) et de ses gnes cibles impliqus dans langiogense, la direnciation et la croissance cellulaire comme
cest le cas pour le gne VHL de la maladie de von HippelLindau.
Les LCUF/HLRCC sont caractrises sur le plan dermatologique par la survenue de liomyomes multiples . Il sagit
de petites papules ou de nodules de couleur chair lgrement bruntre ou rose, de quelques millimtres quelques
centimtres de diamtre, fermes, rectiles (g. 68.31). Certains sont douloureux : 90 % des malades rapportent une
douleur sur un ou plusieurs liomyomes la pression, lors
de lexposition au froid ou plus rarement lors dun traumatisme ou de lexposition la chaleur. Ces tumeurs bnignes sont le plus souvent multiples et leur nombre varie
chez un individu de quelques papules plus de cent lments. Elles sont rparties de faon diuse et symtrique
et sigent, par ordre dcroissant de frquence, sur le tronc,
les membres o elles prdominent aux extrmits ,
la tte et le cou. Elles peuvent aussi tre regroupes en
plaque selon une topographie segmentaire chez des patients prsentant galement des liomyomes cutans diffus (g. 68.32). Cette dernire rpartition suivant les lignes
de Blaschko, frquemment observe aux cours des LCUF,
correspondrait une manifestation segmentaire de type 2
Fig. 68.32 Multiples papules couleur chair ou rose, groupes en plaque

sur la face externe dun bras et dune paule au cours dune liomyomatose
cutane et utrine familiale
HLRCC hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer LCUF liomyomatose cutane et utrine familiale
68-22

vertes. Aucun traitement nest habituellement ncessaire
ou sollicit par le patient.
Ces tumeurs cutanes bnignes sont associes chez la majorit des femmes (jusqu 100 % selon les sries) des
liomyomes ou bromes utrins multiples . Ces lsions
gyncologiques sont diagnostiques en moyenne lge de
30 ans, mais sont parfois lorigine de symptmes plus
prcoces (rgles prolonges, mtrorragies). Elles induisent
aussi des douleurs abdominales et/ou des troubles de la fertilit et des fausses couches spontanes. Ces bromes utrins peuvent perturber svrement la qualit de vie. Leur
caractre invalidant ncessite le recours frquent (entre
59 et 91 % des cas) une hystrectomie parfois prcde
dune myomectomie, le plus souvent avant 40 ans. Cette
intervention est particulirement prcoce dans les sries
amricaines puisque 36 57 % des femmes y ont eu recours
avant 30 ans. Lidentication des familles et des femmes
risque est susceptible de permettre la dtection et la prise
en charge prcoces des bromes utrins, et la fois damliorer leur qualit de vie, et de les surveiller lorsquelles dsirent des grossesses. Sachant que les liomyomes sont, en
moyenne, identis cinq ans avant les bromes utrins, les
dermatologues ont un rle potentiel dans le conseil dune
consultation de gyncologie et/ou la prescription dune
chographie pelvienne.
Les LCUF comportent un risque carcinologique rnal.
Quelques cas de liomyosarcomes utrins et dautres tumeurs malignes et bnignes ont galement t dcrits. Limportance exacte de ce risque carcinologique est dicile
chirer avec prcision, car les modalits de slection des
sries publies a inuenc les pourcentages de cancers observs. Dans les familles identies par les dermatologues,
les pourcentages de cancers observs varient : 1 cancer
du rein dans une famille parmi 45 familles britanniques
(2 %), 2 familles nord-amricaines parmi 32 des 35 familles
tudies (6 %). Le risque de dvelopper un cancer rnal
pour un patient porteur dune mutation FH est estim
entre 2 et 22 % selon les sries. Une prvalence leve de
43 % est note dans la srie de Wei et al., avec une surestimation probable du risque carcinologique lie un biais
de recrutement. Dans les premires descriptions, le type
histologique le plus frquent tait ladnocarcinome papillaire de type II, varit rare de tumeur rnale, caractrise par une prolifration darchitecture papillaire de cellules au cytoplasme amphophile et au large noyau avec nucloles pseudo-osinophiles. Des cancers des voies collectrices et des formes indirencies ont galement t observs en association aux HLRCC. Plus rcemment, de multiples formes atypiques associant des structures papillaires,
tubulo-papillaires, kystiques, ainsi que des carcinomes
cellules claires ont t rapportes au cours dHLRCC. Ces tumeurs ont en commun la prsence de cellules cytoplasme
amphophile et au large noyau comportant des inclusions
nuclolaires pseudo-osinophiles, caractristiques initialement attribues aux seuls adnocarcinomes papillaires de
type II. Les tumeurs rnales associes aux HLRCC semblent
ainsi constituer un spectre tendu encore mal dni par
les classications histologiques habituelles. Les immuno-
marquages de FH sur ces tumeurs rnales inhabituelles

pourraient, dans lavenir, constituer un outil diagnostique
pour identier les formes associes aux HLRCC. Sur le plan
macroscopique, ces tumeurs sont le plus souvent solitaires
et unilatrales. Elles surviennent prcocement (mdiane
de 44 ans) et sont souvent dcouvertes un stade volu ou
mtastatique. Peut-tre de ce fait, une mortalit leve est
associe aux carcinomes rnaux au cours de HLRCC. Lisochognicit de ces tumeurs rend dicile une surveillance
par simple chographie et leur dpistage doit reposer prfrentiellement sur luro-TDM ou lIRM. Il nexiste actuellement aucun consensus pour la prise en charge de ces patients en termes de prvention, et la frquence de la surveillance clinique et morphologique reste mal codie. Il
est cependant espr que lidentication de ces familles
risque permettra une dtection prcoce des cancers rnaux
et une amlioration du pronostic.
Les LCUF/HLRCC sont en outre associes au risque de
survenue dun liomyosarcome utrin. Ce cancer gyncologique rare (1 3 % des cancers utrins) est dvelopp
aux dpens des structures musculaires lisses et survient le
plus souvent aprs la mnopause. Il apparat prcocement
au cours des LCUF/HLRCC. Les principales observations
proviennent de Scandinavie o une tude nlandaise a rcemment rapport la survenue de liomyosarcomes chez
5 patientes porteuses de mutation FH ges de 29 37 ans
(correspondant 15 % des patientes dans cette srie). Aucun liomyosarcome utrin na en revanche t rapport
dans les sries nord-amricaines, bien que des liomyomes
avec atypies aient t dcrits. Il est possible que labsence
de liomyosarcomes utrins chez ces patientes soient lies
la prcocit des myomectomies et surtout des hystrectomies pratiques en Amrique du Nord.
En outre, de rcentes publications ont dmontr lexistence
dun risque accru par rapport la population gnrale pour
les femmes porteuses de mutations germinales de FH de
dvelopper un cancer du sein et, pour les patients des deux
sexes, de dvelopper un cancer de vessie ou certaines hmopathies (lymphomes, mylome et leucmies) . Des mutations germinales de FH ont aussi t dcrites chez deux
malades atteints de tumeurs testiculaires ( cellules de Leydig) dont lun appartenait une famille HLRCC. Des lsions
bnignes type de kystes rnaux semblent galement plus
frquentes et dapparition plus prcoce que dans la population gnrale de mme que les hmangiomes hpatiques et
les adnomes surrnaliens. Lassociation de cystadnomes
mucineux ovariens des mutations germinales de FH a
t identie chez deux malades dune srie de 33 (6 %).
Lassociation dune LCUF une tumeur stromale gastrointestinale a par ailleurs t rapporte de faon isole.
Dyskratose congnitale
La dyskratose congnitale (DC) ou dyskratose de ZinsserCole-Engman est une aection rare dont la prvalence est
estime 1/106 . En 2008, cinq gnes causaux taient identis, codant tous pour des composants de la tlomrase
impliqus dans le maintien de la longueur des tlomres :
DC dyskratose congnitale HLRCC hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer IRM imagerie par rsonance magntique LCUF liomyomatose cutane et utrine familiale
TDM tomodensitomtrie
Cutano-muqueuses
Pigmentation cutane (89 %)
Dystrophies unguales (88 %)
Leucoplasie (78 %)
Aplasie mdullaire (85 %)
Autres
Larmoiement excessif (stnose des canaux lacrimaux) (30 %)
Atteintes neurologiques (retard des acquisitions et retard mental) (25 %)
Maladies pulmonaires (20 %)
Retard statural (20 %)
Anomalies dentaires (caries, agnsies) (17 %)
Stnoses de lsophage (17 %)
Perte de cheveux prmature/cheveux blancs prmaturs/dpilation
ciliaire (16 %)
Hyperhidrose (15 %)
Tumeurs malignes (10 %)
Retard de croissance intra-utrin (8 %)
Maladies hpatiques (7 %)
Microcphalie (6 %)
Ostoporose prcoce (5 %)
68.G
DKC1 (locus Xq28, transmission lie au sexe), codant
la dyskrine ; sa mutation rend compte denviron un
tiers des cas de DC, gnralement la forme classique et
la plus svre ;
TERC (locus 3q21-q28, transmission autosomique dominante), codant lARN de la tlomrase ;
TERT (locus 5p15.33, transmission autosomique dominante), codant la transcriptase inverse de la tlomrase ;
NOP10 (NOLA3) (locus 15q14-q15, transmission autosomique rcessive), codant la protine Nop10 ;
TINF2 (locus 14q12, transmission autosomique dominante), codant la protine TIN2.
partir du registre international de DC dvelopp depuis
1995 (Londres, I. Dokal), 280 familles taient rpertories
en 2007 : la prsence de mutations des gnes DKC1,
TERC et TERT ntait mise en vidence que chez 40 % des
patients atteints ; prs de 70 % des observations taient
sporadiques ; dans les 30 % de formes familiales, la transmission tait de type rcessive lie lX dans 46 % des cas,
autosomique rcessive dans 38 % des cas et autosomique
dominante dans 16 % des cas.
Le phnotype de la dyskratose congnitale est trs polymorphe (encadr 68.G). Il est caractris, dans sa forme classique, par lassociation de troubles pigmentaires cutans
(89 %), de dystrophies unguales (88 %), de leucoplasies
(78 %) et dun risque daplasie mdullaire (85 %) et de brose pulmonaire (20 %).
Les dystrophies unguales, la leucoplasie et lhyperpigmentation apparaissent au cours de la premire dcennie avec un ge moyen de dbut respectivement de 6,
7 et 8 ans. Les dystrophies unguales peuvent tre no DC dyskratose congnitale
tes prcocement, parfois ds la premire anne. Elles

varient suivant les doigts atteints et sont gnralement
plus marques aux doigts quaux orteils. Elles dbutent
gnralement par des stries et des dpressions longitudinales des tablettes, puis par leur amincissement et leur
atrophie, et peuvent sassocier des ptrygions (g. 68.33).
Elles peuvent voluer vers une destruction complte des
tablettes. Lhyperpigmentation cutane est de type rticule, de teinte gris bronze et sassocie des tlangiectasies et une atrophie (g. 68.34). Elle aecte prfrentiellement la partie haute du tronc, le cou, les paules et les
cuisses. Latteinte leucoplasique peut aecter toutes les muqueuses, mais se localise le plus souvent au niveau oral :
muqueuse linguale essentiellement (g. 68.35), parfois buccale et palatine, plus rarement anognitale. Une varit
dautres signes cutano-muqueux sont rapports au cours
de la DC : atrophie cutane, hyperhidrose palmoplantaire,
tlangiectasies, hyperpigmentation de la muqueuse buccale, absence de dermatoglyphes, alopcie, cheveux gris
prmaturs.
Le risque de carcinome pidermode sur leucoplasie prexistante est lev et estim approximativement 35 %, avec
un pic au cours de la troisime dcennie. De nombreuses
autres tumeurs malignes et hmopathies ont t rapportes au cours de la DC : carcinomes des bronches, du clon,
du larynx, de lsophage, de lestomac, du pancras, maladie de Hodgkin et leucmies.
Syndrome de Rothmund-Thomson
Le syndrome de Rothmund-Thomson est une aection hrditaire rare, transmise sur un mode hrditaire autosomique rcessif . Il sintgre dans le cadre des aections
gntiques lies une anomalie de rparation de lADN ou
dinstabilit chromosomique comme lataxie-tlangiectasie,
lanmie de Fanconi et le xeroderma pigmentosum. Le gne
Coll. D. Bessis
Principales anomalies cliniques de la DC classique
Fig. 68.33 Dystrophies unguales au cours dune dyskratose de

Zinsser-Cole-Engman : dpressions longitudinales, amincissement et
atrophie des tablettes
Coll. D. Bessis
Fig. 68.35 Leucokratose du dos de la langue au cours dune

dyskratose de Zinsser-Cole-Engman
Coll. D. Bessis
68-24
Fig. 68.34 Pokilodermie au cours dune dyskratose de

Zinsser-Cole-Engman : hyperpigmentation rticule, tlangiectasies et
macules hypochromes de la face antrieure du thorax et des faces latrales
du cou
responsable RECQL4 est localis en 8q24.3. Il code pour
une enzyme hlicase RECQ4 appartenant la mme famille que RECQ2 et RECQ3 respectivement impliques
dans le syndrome de Bloom et le syndrome de Werner.
Ces hlicases interviennent dans la replication, la recombinaison et la rparation de lADN, ainsi que dans la transcription de lARN. Leur dysfonctionnement est lorigine
dune instabilit gnomique marque, avec une augmentation du taux de mutations spontanes et de rarrangements chromosomiques. Ainsi, au cours du syndrome de
Rothmund-Thomson, une instabilit chromosomique identie par tude cytogntique des lymphocytes et des broblastes est frquente, portant en particulier sur les chromosomes 2, 7, 8 et 21 (anomalies structurales et/ou trisomie).
Les mutations dltres du gne RECQL4 sont identies
chez approximativement deux tiers des patients atteints
de syndrome de Rothmund-Thomson. Elles touchent les
squences codantes, les sites dpissage et les introns et
aboutissent une protine tronque. Des mutations de
RECQL4 sont galement prsentes au cours du syndrome
RAPALINO, autre aection autosomique rcessive caractrise par une hypoplasie ou une aplasie radiale (radial hypoplasia/aplasia) et patellaire (patellar hypoplasia/aplasia),
une fente palatine ou un palais larc trs prononc (cleft
or highly arched palate), des troubles gastro-intestinaux
dont une diarrhe (diarrhea), des luxations articulaires
(dislocated joints), des malformations des membres infrieurs (limb malformation), un nez long et n (slender nose)
et une intelligence normale (normal intelligence) . Cette
dernire aection se distingue cependant du syndrome de
Rothmund-Thomson par labsence habituelle de pokilodermie ou daugmentation du risque de tumeurs malignes.
Le syndrome de Rothmund-Thomson touche avec prdilection le sexe fminin (ratio de 1,4 F/1 H). Son prol clinique
est htrogne . Les lsions cliniques se dveloppent au
cours de la premire anne de vie, gnralement entre lge
de 3 6 mois, rarement aprs lge de 2 ans. Elles dbutent
par un rythme et un dme en plaques, voluant par
pousses successives et touchant avec prdilection les joues
(atteinte prcoce et la plus svre), le front, le menton et
les oreilles. Elles laissent place de faon progressive et
des degrs varis la combinaison de lsions atrophiques,
tlangiectasiques, pigmentes et dpigmentes caractrisant la pokilodermie (g. 68.36). Celle-ci peut cependant se
dvelopper sans rythme ou dme prexistant. Par la
suite, les lsions stendent sur les mains, les avant-bras,
les membres infrieurs et les fesses (g. 68.37). Les tlangiectasies prdominent sur le visage et les mains (g. 68.38).
Une hyperpigmentation irrgulire peut tre note sur la
partie haute du tronc (g. 68.39). Une photosensibilit est
prsente chez un tiers des patients, parfois svre et responsable de lsions bulleuses. Elle tend samender au cours
de lenfance, mais peut parfois persister lge adulte. Les
anomalies phanriennes sont prsentes dans prs de 60 %
des cas et sont peu marques : cheveux, sourcils et cils ns,
clairsems ou absents et rduction de la pilosit pubienne
Fig. 68.36 Pokilodermie des joues et a minima du menton au cours

dun syndrome de Rothmund-Thomson
Coll. D. Bessis
impliqu dans les phases de direnciation et de dveloppement du tissu osseux et/ou le maintien de la stabilit
gnomique des ostoblastes. Les caractristiques cliniques
et volutives sont similaires celles observes dans la population gnrale : atteinte prdilective du fmur et du tibia,
forme histologique de type ostoblastique prdominante,
sensibilit aux cytostatiques utiliss (cisplatine, doxorubicine, mthotrexate, ifosfamide), pronostic de survie 5 ans
estim entre 60 70 % pour les formes non mtastatiques.
Un dveloppement plus prcoce, lge de 14 ans, contre
17 ans pour les formes sporadiques, a t not dans une s-
Coll. D. Bessis
et axillaire ; ongles de petite taille ou dystrophiques. Les

dents sont souvent normales, mais une microdontie et des
caries prcoces sont rapportes des frquences variables
suivant les sries (30-60 %). Les autres manifestations cutanes incluent des lsions hyperkratosiques, des kratoses
actiniques et des calcinoses (g. 68.40).
Les anomalies extracutanes sont marques par :
un retard de croissance de frquence variable (60
100 %) responsable dune petite stature, voire dun nanisme harmonieux, de mains et de pieds petits et de
doigts courts et boudins, le plus souvent sans dcit
en hormone de croissance ;
des anomalies squelettiques dans deux tiers des cas, en
particulier des hypoplasies ou des agnsies osseuses
(radius, pouce) ;
un risque de cataracte dans environ 1 cas sur 2, bilatrale et prcoce, gnralement entre lge de 4 7 ans ;
des troubles gastro-intestinaux chroniques : diarrhe
et vomissements.
Le risque dostosarcome est augment au cours du syndrome de Rothmund-Thomson, estim entre 3 9 %. Il est
constamment associ la prsence de mutations dltres
du gne RECQL4 ,. Ce gne pourrait tre spciquement
Fig. 68.38 Pokilodermie et lsions verruqueuses du dos de la main au

cours dun syndrome de Rothmund-Thomson
Fig. 68.37 Pokilodermie prdominant sur les membres au cours dun

syndrome de Rothmund-Thomson
Coll. D. Bessis
Coll. D. Bessis
Fig. 68.39 Taches caf-au-lait du dos acquises au cours dun syndrome

de Rothmund-Thomson
Coll. D. Bessis
Coll. D. Bessis
REPRODUIT AVEC LAUTORISATION DU PATIENT
68-26
Fig. 68.40 Hyperkratose et calcinose du coude au cours dun syndrome

de Rothmund-Thomson
rie. Les carcinomes cutans surviennent le plus souvent
lge adulte (ge moyen de 35 ans). Ils regroupent des rares
observations de carcinomes basocellulaires multiples, de
maladie de Bowen et de carcinomes pidermodes cutans
et linguaux. Des observations de porocarcinome, de syndrome mylodysplasiques prcoces , de lymphome malin
non hodgkinien et de leucmie aigu mylode sont galement dcrits .
Syndrome de Werner
Le syndrome de Werner (SW) ou progeria de ladulte est
le prototype des syndromes progrodes (ou syndrome de
snescence prcoce) avec instabilit chromosomique . Il
sagit dune maladie rare dont lincidence est estime entre
1 22 cas par million dhabitants. Le Japon est le pays
avec la plus forte incidence : prs de 1 cas sur 300 000 habitants et environ 80 % des 1 300 cas publis jusqu prsent.
Soixante-dix pour cent des patients sont ns de mariages
consanguins au premier degr et des antcdents de SW
sont retrouvs dans la fratrie dans 50 % des cas. La transmission est autosomique rcessive, lie une mutation du
gne WRN, situe sur le bras court du chromosome 8, codant pour la protine WRN de la famille des RecQ hlicases
SW syndrome de Werner
Fig. 68.41 Alopcie, grisonnement prmatur des cheveux,

pokilodermie des joues et du menton, lvres amincies et calcications
auriculaires au cours dun syndrome de Werner chez un homme de 45 ans
(RecQ3) . Dans la plupart des cas, il sagit de mutations
biallliques entranant un dcalage du cadre de lecture ou
lapparition dun codon stop. La protine WRN prsente
une activit hlicase et exonuclase et serait implique dans
la rparation des dommages structuraux de lADN lis au
stress oxydatif (systme dexcision-rparation) et dans le
mtabolisme des tlomres. La dysfonction ou la perte de
RecQ serait responsable dune instabilit gntique lorigine dune snescence prcoce et dune augmentation du
risque de dveloppement de noplasies bnignes et malignes. Dans 20 35 % des cas cependant, aucune mutation
du gne WRN nest dtecte, signe dune htrognit gntique de la maladie. Des mutations du gne LMNA, codant pour les lamines A et C, ont t mises en vidence chez
une minorit de patients sans mutation du gne WRN. Ces
patients prsentaient une forme plus svre de la maladie
et un dbut plus prcoce.
Le SW se manifeste rarement avant la pubert ou aprs
45 ans. Une petite taille (en moyenne 1,46 m pour les
femmes et 1,57 m pour les hommes) et un faible poids
(respectivement 40 et 45 kg) constituent les premires manifestations cliniques. Le diagnostic est cependant voqu
le plus souvent partir de 20-25 ans devant lapparition
de signes cutans progrodes tel un grisonnement prmatur des cheveux (canitie prcoce), une alopcie, une dpilation diuse (sourcils, cils, pilosit axillaire et pubienne),
Coll. D. Bessis
Coll. D. Bessis
Fig. 68.43 Pieds plats et dformations articulaires compliques de

troubles trophiques chroniques au cours du syndrome de Werner
Fig. 68.42
de Werner
Hyperkratose et calcinose du coude au cours dun syndrome
une sclrose cutane et une sclrodactylie, une atrophie

des tissus cutans profonds et musculaires du visage et
des extrmits (g. 68.41). Les autres signes cutans comprennent : une pigmentation en mottes, des phlides, des
tlangiectasies, des ulcres chroniques des membres infrieurs et des hyperkratoses ulcres en regard des articulations (g. 68.42) et de la plante des pieds. Les ulcres
chroniques surviennent chez prs de 50 % des patients,
le plus souvent sur les membres infrieurs (mallole, tendon dAchille), mais peuvent parfois toucher les membres
suprieurs, notamment les rgions cubitales. Ces ulcrations seraient lies la survenue de traumatismes sur une
peau atrophique et parfois fragilise par une altration de
la circulation locale (athrosclrose, diabte). La qualit
mdiocre de la cicatrisation aprs une intervention chirurgicale, principalement orthopdique, peut entraner une
amputation. Le visage adulte a un aspect caractristique
en tte doiseau (bird-like facies) en raison dun nez n
et crochu en bec daigle , de lvres amincies et rides et
des yeux protubrants par lipoatrophie priorbitaire responsable dune pseudo-exophtalmie. Louverture buccale
est rarement limite.
Les signes de snescence viscrale font toute la gravit de
cette maladie. Latteinte cardio-vasculaire est la principale
cause de dcs chez les patients caucasiens. Elle est lie
au dveloppement prmatur dune athrosclrose diuse
et de calcications atteignant les coronaires et les artres

de gros calibres, responsables dinfarctus du myocarde et
daccidents vasculaires crbraux. Lartriopathie oblitrante des membres est la manifestation la plus frquente
avec diminution ou abolition des pouls priphriques et
palpation de cordons artriels indurs. Une atteinte endocrinienne peut tre observe : hyperlipidmie de type IIb
ou IV frquente, hypogonadisme avec baisse de la libido
(80 %), insulino-rsistance quasi constante pouvant se compliquer de diabte en cas daltration de la scrtion dinsuline. Soixante-dix pour cent des patients lge de 36 ans
prsentent un diabte. Parfois est note une hypothyrodie
(15 %) et plus rarement une insusance surrnale. Hormis ces facteurs de risque cardio-vasculaire impliqus dans
lathrosclrose prmature, il semble galement exister
un tat dhypercoagulabilit chez ces patients. Latteinte
musculo-squelettique se caractrise par une fonte musculaire, une ostoporose (60 %) et des complications orthopdiques lorigine de dformations articulaires (orteils,
chevilles, doigts) (g. 68.43), dhallux valgus, de fractures,
de calcications ligamentaires, tendineuses et des tissus
mous ainsi que dostomylites des membres infrieurs.
Parmi les manifestations ophtalmologiques, la cataracte bilatrale prcoce sous-capsulaire postrieure constitue une
des premires manifestations viscrales de la maladie. Elle
est rencontre dans prs de 92 % des cas. Son traitement
chirurgical est marqu par le risque de kratopathie bulleuse dmateuse postopratoire, en raison dune diminution du potentiel de croissance des broblastes et de la
densit cellulaire de lendothlium cornen. Diverses manifestations ophtalmologiques ont galement t rapportes :
glaucome secondaire, sclrotiques bleues, rtinite pigmentaire, dgnrescence maculaire ou vitrenne, dcollement
de rtine et rtinopathie diabtique. Enn, une voix haut
perche par atrophie des cordes vocales et une hypoacousie peuvent complter le tableau. Llvation de lacide hyaluronique urinaire est un bon marqueur diagnostique biologique du SW. Des critres du diagnostic clinique de SW
ont t tablis (encadr 68.H).
68-28
Diagnostic dni : tous les signes cardinaux et 2 autres signes Probable :

les 3 premiers signes cardinaux et 2 autres signes Possible : cataracte
ou altrations dermatologiques et 4 autres signes Exclusion : dbut des
signes et symptmes avant ladolescence (sauf la petite taille puisque
les donnes sur la croissance avant ladolescence sont inadquates)
La conrmation du diagnostic ncessite une tude molculaire gntique
68.H
Le SW est associ un risque lev de cancer et reprsente
la premire cause de dcs chez les patients japonais souffrant de cette aection. Le risque de dvelopper une tumeur msenchymateuse ou pithliale est estim 10 fois
suprieur celui de la population gnrale. Plus de 10 % des
patients caucasiens et prs de 20 % des patients japonais
dvelopperaient ainsi un cancer. Les sarcomes des tissus
Coll. D. Bessis
Critres diagnostiques du syndrome de Werner

Signes et symptmes cardinaux (dbut aprs lge de 10 ans)
1. Cataracte (bilatrale)
2. Anomalies dermatologiques caractristiques (peu ne atrophique,
anomalies de pigmentation, ulcration, hyperkratose, atrophie
cutane profonde rgionale) et visage caractristique ( facis
doiseau )
3. Petite taille
4. Consanguinit parentale ou atteinte de la fatrie
5. Cheveux gris prcoces et/ou paississement du cuir chevelu
6. Test dacide hyaluronique urinaire de 24 heures positif (quand cela
est possible)
Autres signes et symptmes
1. Diabte sucr
2. Hypogonadisme
3. Ostoporose
4. Ostosclrose des phalanges distales des doigts et/ou des orteils
(diagnostic radiologique)
5. Calcication tissulaire
6. vidence dathrosclrose prmature (exemple dantcdent
dinfarctus du myocarde)
7. Tumeurs msenchymateuses, tumeurs rares ou multiples
8. Changement de voix (aigu, voix de cheval )
9. Pieds plats
Fig. 68.44 Ichtyose rcessive lie lX : atteinte du tronc et des

membres suprieurs pargnant les grands plis
mous, les ostosarcomes, les hmopathies de la ligne mylode et les mningiomes gurent parmi les tumeurs dont
lincidence est augmente. Les carcinomes de la thyrode
et les mlanomes surviennent en excs seulement dans
la population japonaise. Des cas de cancers multiples synchrones, des carcinomes baso-cellulaires et pidermodes
ont galement t dcrits. Le dcs survient habituellement entre 40 et 50 ans et est secondaire aux complications cardio-vasculaires (accidents vasculaires coronariens
ou crbraux) ou au dveloppement dune tumeur maligne.
Dcit en strode sulfatase

Cette aection rare, autosomique rcessive, responsable
de lichtyose rcessive lie lX est secondaire des mu-
Arbre gnalogique
Indication une analyse gntique
Pas dindication une analyse gntique
Mutation
identifie
Prise en charge
adapte
Proposition de test
aux apparents
Pas de mutation
identifie
Conseils
de surveillance
Recherche
Fig. 68.45 Dmarche de la consultation oncogntique : premire consultation de la famille sans analyse gntique pralable
Coll. Dr I. Coupier, Montpellier
Rsultats

Mle
Femelle
Non atteint
Atteint
Sexe inconnu
Porteur (optionnel)
Autosomique dominant
I
1
Mariage consanguin (optionnel)

Jumeaux
Dcd
Rcessif li lX
II
II
1
III
4
Autosomique rcessif
I
1
Dominant li lX
II
II
1
III
III
1
IV
Coll. Dr A. Girardet, Montpellier
III
Fig. 68.46 Exemples darbres gnalogiques suivant les principaux modes de transmission mendliens
Mutation connue dans la famille

Sujet indemne
Sujet atteint
Consultation psychologue conseille
Mutation
identifie
Pas de mutation
identifie
= phnocopie
Prise en charge
adapte
Recherche cible
de la mutation
Mutation
identifie
Pas de mutation
identifie
Prise en charge
adapte
Arrt de
la surveillance
Coll. Dr I. Coupier, Montpellier
Recherche cible
de la mutation
Fig. 68.47 Dmarche de la consultation oncogntique : prdisposition gntique la gnodermatose connue avec mutation identie dans la famille
tations du gne STS codant pour lenzyme strode sulfatase situ en Xp22.32. Cette enzyme est responsable de
lhydrolyse du sulfate de cholestrol en cholestrol au niveau de lpiderme. Lichtyose rcessive lie lX se manifeste exclusivement chez le garon, souvent ds la naissance ou durant les premiers mois de vie . Lichtyose est
compose de grandes squames polygonales, souvent gristres, voire noirtres. Elle est diuse, distribue symtriquement sur les rgions prauriculaires des joues, le cou,
les faces latrales du tronc et sur les extrmits, et respecte la zone mdiofaciale, les grands plis, les paumes et les
plantes (g. 68.44). Les manifestations extracutanes associent des opacits cornennes sans trouble de la vision (2550 % chez ladulte), une cryptorchidie (10-20 %), un risque
augment de cancers du testicule, indpendant dune ventuelle cryptorchidie.
Consultation oncogntique
Lidentication des gnes de prdisposition aux cancers a
permis lintroduction des tests biologiques de prdisposition gntique, destins aux personnes supposes haut
risque. Ces tests concernent la fois des personnes malades (cas index) et des membres non malades de la famille
(apparents). Laccs aux tests de prdisposition gntique
aux cancers repose sur la consultation doncogntique, la
pertinence de leur prescrition est value par loncognticien.
68-30

Caractristiques des principaux modes de transmission des gnodermatoses
Transmission autosomique dominante
Une personne atteinte a au moins un parent atteint (mais lexpressivit et la pntrance de laection peuvent tre variable). Les deux sexes sont
atteints. Transmission par les deux sexes. Lenfant issu dun sujet atteint et dun sujet non atteint a un risque de 50 % dtre atteint.
Transmission autosomique rcessive
Les sujets atteints ont habituellement des parents normaux.
Les parents des sujets atteints sont habituellement porteurs asymptomatiques.
La consanguinit des parents accrot lincidence.
Les deux sexes sont atteints.
Aprs la naissance dun enfant atteint, chaque enfant suivant a un risque de 25 % dtre atteint.
Transmission rcessive lie lX
Atteint presque exclusivement les garons.
Les garons atteints naissent habituellement de parents non atteints ; la mre est normalement porteuse asymptomatique et peut avoir dautres
parents atteints de sexe masculin.
Les femmes peuvent tre atteintes si leur pre est atteint et leur mre porteuse, ou parfois par linactivation au hasard de lX.
Il ny a pas de transmission homme-homme dans larbre gnalogique (mais le croisement dun homme atteint et dune femme porteuse peut
simuler une transmission homme-homme).
Transmission dominante lie lX
Les deux sexes sont atteints, mais les femmes le sont davantage que les hommes.
Les femmes sont souvent atteintes de faon plus modre et plus variable que les hommes.
Lenfant dune femme atteinte a, quel que soit son sexe, un risque de 50 % dtre atteint.
Toutes les lles dun homme atteint sont atteintes mais aucun des garons.
68.I
Le but de la consultation doncogntique est de rpondre
aux patients, qui, compte tenu de leur histoire personnelle
ou familiale, sinterrogent sur le risque quils ont de dvelopper un cancer. Elle les informe sur les modalits de prvention et de dpistage pour eux-mmes, ainsi que chez leurs
apparents. Les patients sont adresss en consultation doncogntique par leur mdecin spcialiste (dermatologue,
oncologue...), leur mdecin gnraliste ou consultent spontanment. Deux types de consultation doncogntique
peuvent tre envisags.
1o Il sagit dune premire consultation pour la famille
et aucune analyse gntique na t ralise (g. 68.45). Le
mdecin estime la probabilit dune forme hrditaire de
gnodermatose. Il ralise un arbre gnalogique (g. 68.46),
en prcisant, pour tous les apparents de la famille, si la
personne a dvelopp un cancer ; si oui, quel type de cancer et quel ge, si les apparents prsentent des signes
dermatologiques ou des manifestations cliniques pouvant
tre associes aux syndromes suspects dans la famille. Si
la probabilit quil existe une forme de gnodermatose hrditaire est retenue, il sera alors propos une analyse gntique dans la famille. Cette analyse sera propose en premire intention chez la personne de la famille o il existe
la plus grande probabilit didentier une anomalie gntique, soit le patient prsentant les signes cliniques de la
maladie (cas index) et non le patient asymptomatique.
2o La prdisposition gntique la gnodermatose
est connue avec une mutation identie dans la famille
(g. 68.47). Le consultant qui prsente des signes cliniques
de la maladie, suspecte ou non, consulte pour savoir sil est
porteur de lanomalie gntique identie dans sa famille.
Lors de ces deux types de consultation, il est expliqu au
patient le mode de transmission du gne qui sera analys et
donc, par consquence, le risque de transmettre cette anomalie gntique sa descendance (encadr 68.I). Lors dune
premire tude familiale, labsence de mise en vidence
dune anomalie gntique nlimine pas une prdisposition
hrditaire dans la famille en raison dhtrognits gntiques pour certaines gnodermatoses et de labsence
didentication exhaustive des gnes de prdisposition.
Lors de la consultation, le risque de dveloppement de tumeurs malignes lies la gnodermatose prsente dans la
famille est discut. Il est propos une prise en charge (dpistage et/ou prvention) personnelle et familiale adapte,
la plupart du temps coordonne par les dermatologues.
Les analyses gntiques dans le cadre des prdispositions
hrditaires aux cancers peuvent avoir des consquences
psychologiques. Avant toute analyse gntique, il est systmatiquement propos au patient, dune part une priode
de rexion avant de raliser lanalyse gntique et, dautre
part, une consultation avec un psychologue. Cependant, le
patient peut souhaiter raliser lanalyse gntique ds la
premire consultation doncogntique.
Lanalyse gntique est la recherche dune anomalie molculaire dans le gne prdisposant la gnodermatose suspecte dans la famille. Cette analyse est ralise partir
dune prise de sang. Celle-ci ne peut tre ralise quaprs
avoir obtenu le consentement clair crit du patient (article R1131-4 du code de la sant publique). Les analyses
gntiques sont prescrites par des mdecins uvrant dans
des quipes pluridisciplinaires dclares auprs de lAgence
de la biomdecine. Les analyses molculaires sont ralises
uniquement dans les laboratoires agrs pour les analyses
gntiques. Lorsquune anomalie dltre est identie,
elle est systmatiquement conrme sur un second prlvement sanguin indpendant.
Rfrences 68-31
Le dlai des rsultats des analyses gntiques varie en
f tion du gne analys, allant de 2 mois 1 an. Le
fonc
rsultat est rendu uniquement lors dune consultation
doncogntique. Aucun rsultat ne peut tre rendu ni
par tlphone ni par courrier. Le rsultat est remis au
patient qui a ralis lanalyse gntique, en aucun cas
il ne peut tre remis en premire intention ses m1 Somoano B, Tsao H. Genodermatoses with
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les recommandations de dpistage et de surveillance lui
sont de nouveau donnes pour lui-mme, ainsi que pour
ses apparents. Si une mutation dltre est identie
chez le patient, il est alors possible de proposer des analyses gntiques prsymptomatiques chez ses apparents.
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Toute rfrence ce chapitre devra porter la mention : Bessis D, Marque M, Kluger N, Coupier I. Gnodermatoses prdisposant aux cancers. In : Bessis D, Francs C, Guillot B, Guilhou JJ, ds, Dermatologie
69
Syndromes paranoplasiques dermatologiques
Didier Bessis
Dermatoses presque constamment paranoplasiques

69-2
Syndrome carcinode malin 69-2
Acrokratose paranoplasique de Bazex 69-4
Hypertrichose lanugineuse acquise 69-5
Erythema gyratum repens 69-6
rythme ncrolytique migrateur et syndrome du
glucagonome 69-6
Pemphigus paranoplasique 69-7
Pachydermatoglyphie 69-9
Papillomatose cutane et muqueuse oride 69-10
Ostoarthropathie hypertrophiante pneumique et
hippocratisme digital 69-10
Fasciite palmaire et arthrite 69-11
Dermatoses frquemment rvlatrices dun cancer
69-11
Acanthosis nigricans 69-11
Ichtyose acquise 69-12
Hyperkratose palmaire liforme 69-13
Pityriasis rotunda 69-13
es syndromes paranoplasiques dermatologiques dnissent les dermatoses associes un cancer sans lien
direct avec la noplasie, ce qui les direncie des mtastases ou des phnomnes compressifs lis celles-ci -.
Leur principale caractristique est leur volution parallle
la tumeur : apparition lors du dveloppement de la tumeur,
rgression lors de son traitement curatif et rcidive lors
dune rechute. Ces dermatoses peuvent tre rvlatrices
dune tumeur maligne, permettant sa prise en charge un
stade dbutant.
La suspicion dune dermatose paranoplasique nimpose
pas dexplorations standardises. Celles-ci seront guides
par lanamnse et lexamen clinique et, dans certains cas,
par les associations tumorales les plus frquentes. Ce bilan
sera dautant plus exhaustif que le lien entre la noplasie
et la dermatose est important.
La multiplicit des syndromes paranoplasiques en dermatologie couvre un vaste champ de la dermatologie gnrale
et est lorigine de diverses classications les regroupant
suivant la prsentation clinique, la frquence de lassociation une noplasie, le type de tumeur (solide ou hmopathie) ou le mcanisme physiopathognique incrimin.
EGF epidermal growth factor
Syndrome de Cushing paranoplasique 69-13

Dermatomyosite 69-14
Phlbites paranoplasiques 69-15
Rticulohistiocytose multicentrique 69-15
Dermatoses paranoplasiques et hmopathies 69-15
rythrodermies 69-16
rythromlalgie 69-16
Prurit 69-16
Amylose immunoglobulinmique 69-16
Vascularites cutanes 69-16
Aections cutanes inconstamment dcrites associes
une noplasie 69-16
Syndrome de Raynaud, acrocyanose et gangrne digitale
69-16
Signe de Leser et Trlat 69-17
Mlanose cutane du mlanome malin 69-17
Rfrences 69-18
Leur pathognie peut faire intervenir : la libration dun

facteur de croissance type EGF (epidermal growth factor)
par la tumeur primitive lorigine dune hyperplasie cutane (acanthosis nigricans, acrokratose de Bazex) ; la
scrtion directe par la tumeur dune substance activit
hormonale, comme au cours du syndrome carcinode (peptides vasoactifs), du syndrome de Cushing paranoplasique
(ACTH) ; des phnomnes dysimmunitaires par communaut antignique entre la peau et la tumeur (pemphigus paranoplasique, dermatomyosite, erythema gyratum
repens...). Aucun de ces mcanismes ne semble cependant
univoque au cours dune dermatose paranoplasique et
force est de reconnatre qu lheure actuelle le mcanisme
physiopathognique prcis de la majeure partie de ces entits reste inconnu. En labsence de classication actuelle satisfaisante, les dermatoses paranoplasiques reprsentent
un des chapitres diciles de la dermatologie par le caractre rare (parfois exceptionnel) de chacune de ces dermatoses, une certaine confusion nosologique et lassociation
frquente de ces entits entre elles. La moins mauvaise classication pratique pour le praticien me semble tre dordre
probabiliste entre une entit dermatologique et son risque
69-2

Tableau 69.1 Principaux syndromes paranoplasiques dermatologiques
Syndrome paranoplasique cutan
Frquence (pourcentage)
dassociation une noplasie
rythmes ractifs
rythrodermies
Erythema gyratum repens
rythme ncrolytique migrateur
Syndrome carcinode
Dsordres vsiculo-bulleux
Pemphigus paranoplasique
Syndromes dhyperplasie cutane
Acanthosis nigricans
Acrokratose paranoplasique de Bazex
Pachydermatoglyphie (tripe palms)
Papillomatose cutane oride
Ichtyose acquise
Pityriasis rotunda
Signe de Leser et Trlat
Dsordres musculo-squelettiques
Dermatomyosite
Rticulose histiocytosique multicentrique
Fasciite palmaire et arthrite
Ostoarthropathie hypertrophiante pneumique
Hippocratisme digital
Dsordres vasculaires
Thrombophlbites supercielles
Vascularites
Syndrome de Raynaud
rythromlalgie
Autres
Hypertrichose lanugineuse acquise
Prurit
Amylose AL
LLC : leucmie lymphode chronique ; VAS : voies
8-25
77
> 90
100
Tumeurs prfrentiellement associes
Lymphomes
Carcinomes bronchopulmonaires
Glucagonome
Tumeurs carcinodes
100
Lymphomes, LLC
20
100
> 90
100
NC
6
NC
11-45
Adnocarcinomes du tube digestif

Carcinomes pidermodes des VAS
Carcinomes pulmonaires ou gastriques
Carcinomes gastriques
Maladie de Hodgkin
Hpatocarcinomes
Carcinomes gastriques et coliques
Carcinomes gnitaux et rectaux
20-30
25
100
90
NC
Carcinomes bronchiques et gyncologiques

Hmopathies, carcinomes mammaires et utrins
Carcinomes ovariens, pancratiques et coliques
NC
5-8
NC
20
Carcinomes gastriques, pancratiques

Syndromes mylodysplasiques
Carcinomes gnito-urinaires, gastro-intestinaux
Polyglobulie, thrombocytmie
100
1-11
13-26
ariennes suprieures ; NC :
dassociation une noplasie (presque constant, frquent,

inconstant) (tableau 69.1). Seules les dermatoses paranoplasiques clairement autonomises et reconnues comme telles
seront abordes dans ce chapitre.
Dermatoses presque constamment

paranoplasiques
Syndrome carcinode malin
Les tumeurs carcinodes sont des tumeurs neuro-endocrines qui se dveloppent partir des cellules entrochromanes dissmines dans lorganisme, mais prsentes
Carcinomes pulmonaires et colorectaux

Maladie de Hodgkin, maladie de Vaquez
Mylome, maladie de Waldenstrm
non connu ; C : controvers.
avec prdilection dans la muqueuse intestinale et les

bronches (cellules de Kulchitsky). Leur incidence est estime approximativement entre 1 2 cas pour 100 000 habitants. Elles se localisent au niveau du tractus digestif
dans 65 % des cas, en particulier lintestin grle, le rectum
et lappendice, et au niveau de lappareil respiratoire dans
25 % des cas ,. Ces tumeurs peuvent contenir ou produire
une large varit de mdiateurs neuro-endocrines tels que
la srotonine (5-hydroxytryptamine), les prostaglandines,
lhistamine, les bradykinines et les kallicrines.
Le syndrome carcinode rsulte de la scrtion et de la circulation systmique dimportantes quantits de mdiateurs
neuro-endocrines non ltrs ou non mtaboliss par le
Dermatoses presque constamment paranoplasiques 69-3

moins de 1 % du tryptophane est converti en 5-hydroxytryptophane (5-HTP) et 5-hydroxytryptamine (5-HP) et
en acide 5-hydroxy-indol actique (5-HIA). En prsence de
mtastases multiples, une conversion excessive du tryptophane en srotonine saccompagne dun dcit en niacine
et en nicotinamide (vitamine B 3) lorigine dune symptomatologie de pellagre. Une rcente tude prospective de
25 malades sourant dun syndrome carcinode malin attestait dune symptomatologie de pellagre dans 20 % des cas .
Les symptmes cliniques vocateurs taient une fragilit
cutane rcente, un rythme et une hyperpigmentation
du dos des articulations des doigts et de la face antrieure
des jambes. Sa prvention repose sur une supplmentation
en niacine sous forme de nicotinamide plutt que dacide
nicotinique (potentiellement inducteur de ush).
Syndrome sclrodermiforme Le syndrome sclrodermiforme est une manifestation rare et tardive du syndrome
carcinode malin. Il se direncie de la sclrodermie systmique par labsence de syndrome de Raynaud, la topographie acrale et prdominante aux membres infrieurs
des lsions (g. 69.2) et labsence datteinte viscrale associe lexception de latteinte cardiaque lie au syndrome
carcinode. Sa survenue constitue un facteur de pronostic
dfavorable.
Le diagnostic de syndrome carcinode stablit par le dosage urinaire de lacide 5-hydroxy-indolactique (urines des
24 heures), de la srotonine plasmatique et de la chromogranine A. Il est conrm par ltude histologique de la tumeur
(biopsie hpatique dune mtastase le plus souvent). La localisation tumorale primitive est prcise par le transit du
grle, la tomodensitomtrie thoraco-abdominale, lendoscopie digestive directe ou par vidocapsule et la scintigraphie
loctrotide. Lvolution est marque, dans 20 70 % des
cas, par le risque tardif datteinte cardiaque lie une brose touchant lendocarde du cur droit et responsable
dune insusance cardiaque droite progressive. Le traitement curatif repose sur lexrse chirurgicale complte de
la tumeur et des mtastases lorsquelle est possible. En cas
de stade trop volu, une polychimiothrapie, linterfron
-2b, la chimio-embolisation de lartre hpatique (en cas
de mtastases hpatiques) peuvent tre proposs. Le traitement symptomatique des ushes repose sur lviction des
facteurs favorisants (alcool, aliments pics, eort...), les
antihistaminiques de type 2 et loctrotide. Le pronostic
Fig. 69.1 rythrose faciale secondaire la rptition de ushes au cours

dun syndrome carcinode
Coll. D. Bessis
Coll. Dr B. Labeille, Saint-tienne
foie partir de la circulation portale. Ainsi, il peut sobserver en cas de mtastases hpatiques de tumeur carcinode
primitive gastro-intestinale, de localisations tumorales primitives bronchiques, ovariennes ou testiculaires ou de tumeurs abdominales multiples. Il est prsent chez moins de
10 % des malades atteints de tumeur carcinode. Les manifestations cliniques associent une diarrhe motrice lie
lhypermotilit gastro-intestinale, un bronchospasme (dyspne, siement), une hypotension artrielle et des signes
cutans : ush, signes cutans de dcit en niacine (pellagre) et syndrome sclrodermiforme. Les mtastases cutanes (exceptionnelles), ainsi que lassociation de tumeur
carcinode et daections gntiques expression cutane
(neurobromatose de type 1, noplasies endocriniennes
multiples de type 1) ne seront pas dtailles dans ce chapitre.
Flush Le ush est observ dans 90 % des cas. Sa distribution intresse le plus souvent lextrmit cphalique et la
partie suprieure du tronc comme au cours du ush physiologique. Sa prsentation clinique varie en fonction de la localisation ou du stade tumoral. En cas de tumeur carcinode
de lintestin grle, il a une dure de 1 5 minutes, est dius
et rythmateux au stade initial puis violac et tlangiectasique au stade tardif. En cas de localisation bronchique, il
touche lensemble du tgument et sa dure peut tre prolonge de quelques heures quelques jours. Il peut galement
saccompagner de larmoiement, de gonement des glandes
salivaires avec salivation excessive et dun dme facial.
Ces pisodes peuvent tre spontans ou dclenchs par
le stress, lalcool, certains aliments, lexercice physique, la
palpation abdominale ou des agents exognes (adrnaline,
noradrnaline, gastrine et cholecystokinine). long terme
peuvent se dvelopper des tlangiectasies permanentes du
visage, confrant une allure de rosace (g. 69.1).
Dermite pellagrode La dermite pellagrode se constitue
suite un dcit en niacine (vitamine B 7) et une hypoprotidmie. Dans les conditions physiologiques, prs de 99 %
du tryptophane est mtabolis et disponible pour la synthse des protines et de lacide nicotinique, tandis que
Fig. 69.2 Placards sclrodermiformes du membre infrieur dvelopps

au cours dun syndrome carcinode mtastatique
Fig. 69.4 Acrokratose paranoplasique de Bazex : atteinte

hyperkratosique caractristique du pavillon auriculaire
unguale la destruction totale de la tablette de longle

(g. 69.6). Il sy associe un largissement en bulbe
des dernires phalanges. ce stade, la noplasie sousjacente est le plus souvent symptomatique ;
un stade tardif marqu par lextension des lsions la
totalit des membres, du tronc et du cuir chevelu est
frquemment corrl lvolution de la tumeur primitive.
Fig. 69.3 Acrokratose paranoplasique de Bazex : kratodermie

palmo-plantaire psoriasiforme
est pjoratif avec un taux de survie estim entre 20 30 %
5 ans, le diagnostic tant le plus souvent pos au stade
mtastatique de la maladie.
Acrokratose paranoplasique de Bazex ,
Cette aection touche avec prdilection lhomme g de
plus de 50 ans. Elle se caractrise par trois stades cliniques
successifs :
une ruption en plaque rythmateuse plus ou moins
violace, squameuse, grossirement psoriasiforme, dbutant simultanment et de faon symtrique sur les
faces dorsale et palmaire des doigts, des orteils, la
priphrie du pavillon des oreilles et sur larte nasale
(g. 69.3 69.5) ;
une extension centripte des lsions, responsable dune
kratodermie palmoplantaire, lamelleuse, parfois ssuraire. Latteinte unguale est quasi constante, allant
dune simple striation, dune xanthonychie (coloration
jauntre de la tablette) ou dune hyperkratose sous-
69-4
Fig. 69.5 Acrokratose paranoplasique de Bazex : atteinte

hyperkratosique caractristique de la pointe du nez
Des formes atypiques, rythrodermiques, vsiculo-bulleuses, hyperpigmentes, en particulier sur peau noire, ont
t rapportes. Lassociation dautres dermatoses paranoplasiques telles quune ichtyose acquise, la dermatomyosite, le signe de Leser-Trlat, un hippocratisme digital
ou un prurit gnralis a galement t rapporte. Dans
prs de deux cas sur trois, les lsions cutanes prcdent
la survenue de la noplasie, en moyenne de 11 mois (extrmes de 1 72 mois). Lhistologie cutane est de type
psoriasiforme et non spcique : hyperkratose avec parakratose, acanthose et inltrat lymphohistiocytaire privasculaire du derme. La prsence associe daltrations
des kratinocytes, dune vacuolisation de lassise basale et
dincontinence pigmentaire nest pas rare. Limmunouorescence cutane directe met parfois en vidence un dpt
dimmunoglobulines (IgG, IgA, IgM) et de C3 la jonction
derme-piderme.
Dans plus de 90 % des cas, la noplasie associe est un
carcinome pidermode intressant les voies arodigestives suprieures (oropharynx, larynx, sophage). Latteinte tumorale est le plus souvent avance avec une
dissmination ganglionnaire cervicale, parfois sans tumeur primitive identie. Quelques rares cas dassociation un carcinome vulvaire, utrin, gastrique, un thymome ou un mylome multiple ont t rapports. Le
caractre constamment paranoplasique de cette aection impose une recherche exhaustive de la tumeur primitive : pan-endoscopie ORL, broscopie sogastroduodnale et broncho-pulmonaire, tomodensitomtrie thoracique.
Le traitement est celui de la noplasie sous-jacente. Lorsquil est possible, il permet la disparition des lsions cutanes dans prs de 80 % des cas. Leur rapparition est
presque constamment corrle la rcidive du carcinome.
Coll. Pr M. Faure, Lyon
Fig. 69.6 Acrokratose paranoplasique de Bazex : hyperkratose

sous-unguale et destruction des tablettes des ongles
Fig. 69.7 Duvet blanc acquis de la rgion cervico-faciale au cours dune

hypertrichose lanugineuse acquise (Saad N, Hot A, Niret J et al. [Acquired
hypertrichosis laruginosa and gastric adnocarcinoma]. Ann Dermatol
Venereol 2007 ; 134: 55-58)
En labsence de traitement carcinologique, lecacit des
rtinodes a t note dans quelques observations.
Hypertrichose lanugineuse acquise
Il sagit dune pathologie rare (une cinquantaine de cas dcrits dans la littrature). Elle dbute sous la forme dun
duvet ou dun lanugo en peau glabre, dpigment, localis
prfrentiellement la rgion cervicofaciale (g. 69.7), au
tronc et aux extrmits. Les paumes, les plantes et la rgion
gnitale sont pargnes et les zones pileuses non modies.
Une hypertrichose cilaire et des sourcils est parfois observe. Les muqueuses sont frquemment touches avec une
glossite et une pigmentation buccale. Lassociation un
acanthosis nigricans, une ichtyose acquise, une kratodermie palmoplantaire, des kratoses sborrhiques, une papil-
Fig. 69.8 Bandes rythmateuses parallles, serpigineuses ou en

demi-cercles bordes sur leur face interne dune collerette desquamative
au cours dun erythema gyratum repens
lomatose cutane oride ou une pigmentation gnralise
a t dcrite. Le diagnostic direntiel se pose avec lhirsutisme et les hypertrichoses dorigine mdicamenteuse
ou mtabolique (porphyrie cutane tardive). Histologiquement, les poils correspondent un duvet avec absence de
gaine visible et de mdulla. Cette aection serait lie une
rgression des follicules pileux vers le stade ftal comme le
laisse supposer un taux inconstamment lev de lantigne
carcino-embryonnaire.
Les aections tumorales primitives incrimines sont les
cancers broncho-pulmonaires et colorectaux, le plus souvent au stade mtastatique . Les associations des carcinomes gyncologiques, urologiques, pancratiques, un
lymphome, un hpatocarcinome, un mlanome mtastatique ou un sarcome dEwing sont rares. Le pronostic
tumoral est pjoratif avec une survie moyenne nexcdant
pas 2 ans. Le traitement de la tumeur sous-jacente, lorsquil est possible, entrane le plus souvent la disparition
des lsions.
Erythema gyratum repens
Dcrite initialement par Gammel en 1952, cette dermatose
rare (60 cas rapports) a un aspect clinique caractristique.
Elle touche prfrentiellement les hommes (sex-ratio de
2H/1F), gs de plus de 60 ans. Lruption cutane initialement localise est constitue de bandes rythmateuses
de 0,5 1 cm de large, souvent parallles, serpigineuses ou
en demi-cercles, ralisant des aspects en vagues ou en
nervures de bois . Ces lsions migrent de jour en jour
(environ 1 cm/jour) et sont limites au niveau de la bordure
interne par une collerette desquamative, non inltre. Le
tronc et les extrmits proximales sont prfrentiellement
touchs tandis que les mains, les pieds et le visage sont habituellement pargns. Un prurit parfois svre, une hyperkratose palmoplantaire, une rythrodermie , une ichtyose
acquise peuvent tre associs. Lexamen histopathologique
est non spcique et met en vidence une parakratose
modre et un inltrat lymphohistiocytaire privasculaire
du derme superciel. Des dpts dimmunoglobulines de
type G et de fraction C3 du complment ont pu tre mis
en vidence lors dtudes immunohistochimiques en peau

lsionnelle, faisant suspecter un mcanisme auto-immun
ractionnel la prsence dantignes tumoraux.
Latteinte cutane prcde la dcouverte du cancer de
1 mois 2 ans. Les noplasies associes sont dorigine bronchopulmonaire, sophagienne et mammaire. Bien quinitialement dcrit comme constamment associ une noplasie, lerythema gyratum repens peut tre idiopathique dans
23 % des cas ou constituer une forme clinique particulire
de lupus rythmateux subaigu (g. 69.8) ou de psoriasis. Il
peut galement tre secondaire ou associ des aections
non cancreuses : tuberculose pulmonaire, hypertrophie
mammaire bnigne, sclrodermie systmique, thrombocytmie essentielle , dermatose IgA linaire, pemphigode
et syndrome hyperosinophilique.
rythme ncrolytique migrateur et syndrome du glucagonome
Lrythme ncrolytique migrateur (ENM) dsigne une
ruption cutane et muqueuse caractristique associe
avec prdilection une tumeur pancratique de type glucagonome (syndrome du glucagonome). Les signes cutans
de lENM se caractrisent par des macules prurigineuses
rythmateuses contours polycycliques, dextension centrifuge, coalescentes en plaques circines, limites par une
collerette desquamative priphrique dvolution rosive
et bulleuse puis squameuse et croteuse (g. 69.9). Le sige
Coll. Pr L. Dubertret, Paris
69-6
Fig. 69.9 Macules rythmateuses contours polycycliques, dvolution

rosive, squameuse et croteuse au cours dun syndrome du glucagonome
Fig. 69.10
Chilite angulaire au cours du syndrome du glucagonome
anomalies biologiques : troubles glycmiques (intolrance

au glucose ou diabte non insulinodpendant) (75-95 %),
anmie (85-90 %) et hypoaminoacidmie (constante). Le
diagnostic est tabli par la mise en vidence dune hyperglucagonmie leve (> 1 000 pg/ml). La localisation tumorale
est tablie par une tomodensitomtrie abdominale, voire
une artriographie cliaque slective. Le traitement du glucagonome repose sur lablation chirurgicale de la tumeur
et la correction dventuels dcits nutritionnels prsents,
parfois complte dune chimiothrapie (streptozocine ou
dacarbazine). La somatostatine est utilise dans le traitement des mtastases ou des tumeurs inextirpables avec
une frquente ecacit sur les lsions cutanes.
Des observations dENM sans glucagonome ou syndrome
du pseudoglucagonome ont t colliges au cours de dadnocarcinomes rectal et jjunal, de maladies chroniques hpatiques, de pancratite, de syndrome de malabsorption
(maladie cliaque) et de syndrome mylodysplasique .
Lruption tait le plus souvent associe un dcit plasmatique en zinc et/ou une hypoaminoacidmie et/ou une
carence en acides gras essentiels et/ou une hyperglucagonmie laissant supposer un mcanisme pathognique commun .
Pemphigus paranoplasique
Le pemphigus paranoplasique (PPN) a t individualis
en 1990 par Anhalt et al. partir de cinq critres diagnostiques cliniques, histologiques, immunohistochimiques et
dimmunoprcipitation (encadr 69.A) et lassociation une
noplasie le plus souvent de type lymphode . Ces critres diagnostiques ont depuis t revus par Camisa et al.
(encadr 69.B) puis Joly et al. (encadr 69.C). Il sagit dune affection rare qui touche ladulte dge moyen (60 ans) avec
un sex-ratio de deux hommes pour une femme. Plusieurs
observations pdiatriques ont rcemment t dcrites .
Cliniquement, le PPN associe des lsions cutanes et muqueuses vocatrices de pemphigus (atteinte buccale, rosions post-bulleuses du tronc, signe de Nikolsky) (g. 69.11
Coll. D. Bessis
Coll. Pr L. Dubertret, Paris
de prdilection se situe au niveau de la rgion priorale,

sur le prine, les plis inguinaux et gnito-cruraux, la partie basse de labdomen, les fesses, les cuisses, les extrmits, les zones de friction et de traumatisme ,. Une atteinte muqueuse buccale type de glossite, stomatite et
chilite angulaire (g. 69.10) ainsi quune alopcie, une fragilit unguale et une atteinte muqueuse gnitale (rythme
vulvaire) sont classiquement associes. Histologiquement,
lpiderme est le sige dune acanthose, dune parakratose
et de ncroses kratinocytaires et dune pleur de son tiers
suprieur, associes un inltrat lymphocytaire et histiocytaire privasculaire du derme.
LENM est prsent dans prs de 60 % des cas au cours du
glucagonome. Cette tumeur pancratique est maligne dans
60 80 % des cas, se dveloppe aux dpens des lots de
Langerhans et sige dans plus de la moiti des cas au niveau de la queue du pancras. Elle touche avec prdilection
les adultes au cours de la cinquime dcennie, sans prdilection de sexe. Il sagit dune tumeur rare et sporadique, pouvant sintgrer dans le cadre du syndrome des noplasies
endocriniennes multiples de type 1 (syndrome de Wermer).
LENM peut prcder de 1 an la dcouverte de la tumeur.
Cependant, dans 65-70 % des cas, lruption cutane est
prsente lors du diagnostic, tmoignant dans 1 cas sur 2 de
la prsence de mtastases. LENM sassocie une frquence
variable aux signes cliniques suivants : amaigrissement
(70-90 %), douleurs abdominales, diarrhe, thromboses
veineuses (30 %), troubles psychiatriques (20 %) et aux
Fig. 69.11 rosions buccales au cours dun pemphigus paranoplasique

satellite dune leucmie lymphode chronique

Critres diagnostiques du pemphigus paranoplasique daprs Anhalt et al.
1.
2.
3.
4.
rosions muqueuses douloureuses et ruption cutane polymorphe, constitue de lsions papuleuses, bulleuses ou rosives.
Lsions histologiques associant une acantholyse intrapidermique, une ncrose kratinocytaire et une dermite de jonction derme-piderme.
Dpts dIgG et de C3 des espaces intercellulaires avec ou sans dpts granuleux et linaire de complment au niveau de la membrane basale.
Autoanticorps sriques ragissant sur les substrats habituels des pemphigus mais galement sur des substrats non pithliaux, simples ou transitionnels.
5. Complexe de quatre protines kratinocytaires (desmoplakine 1 250 kDa, BPAg 230 kDa, envoplakine et desmoplakine 210 kDa et priplakine
190 kDa) en immunoblotting.
6. Contexte de maladie noplasique.
69.A
Critres diagnostiques du pemphigus paranoplasique daprs Camisa et al.
Critres majeurs
ruption cutanomuqueuse polymorphe
Noplasie associe
Complexe paranoplasique en immunoblot
Critres mineurs
Prsence dune acantholyse
Marquage de la substance intercellulaire et de la jonction dermopidermique en immunouorescence directe
Immunouorescence indirecte positive sur vessie de rat
Diagnostic de PPN : 3 critres majeurs ou 2 critres majeurs et 1 critre mineur.
69.B
sopharynge, larynge, sophagienne et intestinale. Latteinte de la muqueuse respiratoire peut tre lorigine dun
tableau de bronchiolite obstructive oblitrante responsable
dune dfaillance respiratoire souvent ltale. Pour certains
auteurs, cette atteinte justie llargissement du concept
de PPN celui de syndrome paranoplasique auto-immun
multiorganes .
lhistologie existent des signes de pemphigus (acantholyse suprabasale), drythme polymorphe (ncrose kratinocytaire ou vacuolisation des cellules basales) et, de faon plus inconstante, de pemphigode bulleuse (inltrat
dermique osinophiles). Il existe galement un inltrat
lichnode de cellules mononucles dans le derme superciel. Limmunouorescence cutane directe en peau prilsionnelle met en vidence des dpts interkratinocytaires
dIgG et de C3 comme au cours du pemphigus. Lassociation
de dpts discontinus de complment la jonction dermopidermique comme au cours de la pemphigode bulleuse
est note dans environ 60 % des cas. Limmunouorescence
indirecte est positive sur les pithliums malpighiens kratinisants mais aussi sur dautres substrats pithliaux
Fig. 69.12 Lsions bulleuses de labdomen et signe de Nikolski au cours

dun pemphigus paranoplasique
Coll. D. Bessis
et 69.12), de pemphigode bulleuse (lsions bulleuses tendues et prurigineuses en peau urticarienne) (g. 69.13),
drythme polymorphe (lsions bulleuses acrales en cocarde) (g. 69.14) de raction chronique chronique du greffon contre lhte et de lichen plan . Ces direntes lsions
peuvent sassocier ou se succder au cours de lvolution
de la maladie. Latteinte cutane est quasi constante et
touche avec prdilection le tronc et les zones proximales
des membres. Une atteinte palmoplantaire et type de
paronychie (g. 69.15) est galement frquente. Latteinte
muqueuse buccale est constante et habituellement inaugurale (45 %) sous forme drosions chroniques, hyperalgiques, responsables dune dysphagie et dun amaigrissement. Elles sassocient parfois une chilite rosive, touchant le versant externe des lvres comme au cours de lrythme polymorphe. Une atteinte conjonctivale est note
dans environ deux tiers des cas, type de conjonctivite pseudomembraneuse, dhmorragies ou drosions cornennes.
Lvolution cicatricielle des lsions oculaires peut tre
lorigine dun symblpharon. Dautres atteintes muqueuses,
moins frquentes, sont rapportes : gnitale (40 %), na-
Coll. D. Bessis
69-8
Fig. 69.13 Lsions bulleuses et urticariennes de la cuisse (aspect de

pemphigode bulleuse) au cours dun pemphigus paranoplasique

Critres diagnostiques du pemphigus paranoplasique daprs Joly et al.
Critres spciques (> 80 %) et sensibles (> 80 %)
Association une hmopathie lymphode
Immunouorescence indirecte positive sur vessie de rat
Anticorps antipriplakine et/envoplakine
Critres spciques (> 80 %), mais peu sensibles (< 60 %)

Lsions cliniques polymorphes
Acantholyse suprabasale et ncrose kratinocytaire
Marquage de la substance intercellulaire et de la jonction dermo-pidermique
en imunouorescence directe
Anticorps antidesmoplakine 1 et anti-BPAG1
Fig. 69.14 Lsions bulleuses et pseudococardes de lavant-bras au cours

dun pemphigus paranoplasique
petite proportion de cas. Le dcs est le plus souvent li
latteinte respiratoire par bronchiolite oblitrante ou la
survenue dinfections.
Pachydermatoglyphie
La pachydermatoglyphie (tripe palms des Anglo-Saxons) est
une kratodermie palmoplantaire diuse de couleur jaune,
caractrise par un aspect rugueux et villeux de la surface
des paumes et des doigts, plus rarement des plantes . Il
sy associe de faon caractristique un paississement des
dermatoglyphes, pouvant confrer un aspect pavimenteux
ou en rayon de miel (g. 69.16). Cette aection peut tre
isole ou sassocier un acanthosis nigricans (75 %) et/ou
des lsions papillomateuses des muqueuses. Lhistologie
est peu spcique, marque par une hyperparakratose,
Coll. D. Bessis
et non pithliaux : vessie de rat, intestin grle, foie, myocarde de rat. Lexamen du srum en immunoblot montre
une prcipitation de diverses protines : desmoplakine 1
(250 kDa), antigne majeur de la pemphigode bulleuse
ou BPAG1 (230 kDa), desmoplakine 2 (210 kDa), envoplakine (210 kDa), priplakine (190 kDa), desmogline 3 ou
Dsg3 (130 kDa), desmogline 1 ou Dsg1 (160 kDa), plectine
et une protine de 170 kDa non identie. Ces dirents
marquages ne sont cependant pas constamment associs
et les anticorps les plus frquemment nots sont dirigs
contre lenvoplakine et la priplakine. De plus, les anticorps
antidesmoplakines ne sont pas spciques du PPN et
peuvent tre dtects au cours de maladies bulleuses telles
que le pemphigus vulgaire, le pemphigus foliac, la pemphigode bulleuse ou lrythme polymorphe probablement
par dmasquage antignique ( epitope spreading ). En technique ELISA, la prsence danticorps antidesmogline de
type 3 est quasi constante tandis que les anticorps antidesmogline de type 1 sont nots dans plus de la moiti des
cas.
Le PPN est constamment associ une prolifration tumorale prcdant sa survenue dans deux tiers des cas et
le plus souvent maligne (75 %) . Il sagit le plus frquemment dune prolifration lymphode : lymphomes non hodgkiniens (40 %), leucmie lymphode chronique (20 %), tumeur de Castelman (20 %), thymome (6 %), maladie de Waldenstrm (1 %), ou maladie de Hodgkin (0,5 %) et gammapathie monoclonale (0,5 %). Lassociation dun PPN des
tumeurs solides non hmatologiques est retrouve dans
prs de 16 % des observations. Il sagit dans plus d1 cas
sur 2 de carcinomes dorigine bronchique, mammaire, utrine, colique, prostatique, hpatique et pancratique, mais
des sarcomes ou un mlanome associs ont galement t
rapports.
Lvolution de la dermatose nest pas obligatoirement parallle celle de la tumeur. Le pronostic est svre en cas
dassociation un cancer marqu par une rsistance thrapeutique des lsions muqueuses et un taux de mortalit
de prs de 90 %. Le dcs survient en moyenne 9 mois
aprs le diagnostic, le plus souvent par sepsis et dfaillance
respiratoire. Le traitement du PPN est celui de laection
causale lorsquil est possible, avec parfois un risque daggravation li la thrapeutique anticancreuse telle que la udarabine ou linterfron alpha. La corticothrapie gnrale
orale ou intraveineuse parfois associe des immunosuppresseurs (ciclosporine, cyclophosphamide, azathioprine,
mycophnolate mofetil), au rituximab, aux immunoglobulines intraveineuses ou aux plasmaphrses, immunophrses ou photophrses sont utiliss avec succs dans une
Coll. D. Bessis
69.C
Fig. 69.15 Paronychie intressant lensemble des orteils au cours dun

pemphigus paranoplasique
69-10

caractrise par lruption soudaine de petits papillomes cutans verruqueux ou de petites papules plates impossibles
distinguer de verrues . La distribution se fait au niveau
du tronc, des extrmits, des rgions prioricielles (yeux,
bouche) et de la muqueuse buccale. Dautres signes cutans
sont frquemment associs : acanthosis nigricans, prurit,
kratoses sborrhiques multiples, parfois hypertrichose
lanugineuse acquise ou ichthyose acquise. Lexamen histologique est peu spcique, type dhyperkratose, dacanthose et de papillomatose. En revanche, il nexiste pas habituellement de signe de vacuolisation pidermique pouvant
faire voquer une origine virale, ni de particules virales
mises en vidence au niveau des lsions cutanes.
La noplasie associe est le plus souvent gastrique, gyncologique (utrus, ovaires, seins), urologique ou pulmonaire.
Hormis le traitement tiologique, diverses thrapeutiques
locales (dermocorticodes, trtinone, ure, cryothrapie,
acide salicylique) ou systmiques (rtinodes, radiothrapie) peuvent tre ecaces.
Ostoarthropathie hypertrophiante pneumique et hippocratisme
digital
Fig. 69.16 Pachydermatoglyphie (triple palms) au cours dune

mastocytose systmique, caractrise par une kratodermie plantaire
diuse daspect villeux en surface (A) et un paississement des
dermatoglyphes (B)
Coll. D. Bessis
Lhippocratisme digital (HD) dsigne une dformation des

ongles, en aspect bomb, en verre de montre , associ
une hypertrophie des parties molles des phalanges distales
et inconstamment une cyanose. La frquence dassociation une noplasie, en particulier pulmonaire, reste mal
lucide. Lostoarthropathie hypertrophiante (OAH) de
Bamberger-Pierre Marie se caractrise par une hypertrophie acromgalode des extrmits ( mains en battoir )
(g. 69.17), un HD et des manifestations articulaires et osseuses douloureuses, pseudo-inammatoires, intressant
les grosses articulations et les membres infrieurs avec
prdilection. Ces douleurs traduisent une priostose prolifrante bilatrale, avec radiologiquement une ne ligne
transparente entre la raction prioste et le cortex paissi.
Ces appositions priostes dbutent aux extrmits des
os longs et stendent vers la partie centrale. Elles sassocient parfois une dminralisation piphysaire. Une gyncomastie est souvent associe (10 %). Le caractre para-
Papillomatose cutane et muqueuse oride

Cette aection rare (une trentaine de cas rapports) touche
prfrentiellement lhomme dge moyen (58 ans). Elle se
EGF epidermal growth factor OAH dme aigu hmorragique
Coll. D. Bessis
une acanthose, une papillomatose et parfois des dpts

mucineux. Le rle dune scrtion tumorale depidermal
growth factor (EGF) ou de lhormone de croissance reste
controvers.
Le caractre paranoplasique est presque constant (95 %)
et dorigine pulmonaire lorsque laection est isole, pulmonaire ou gastrique en cas dassociation avec un acanthosis
nigricans. Dans deux cas sur trois, cette aection prcde
ou survient en mme temps que la noplasie ,. La rsolution des symptmes aprs traitement du cancer est
inconstante (environ un tiers des cas).
Fig. 69.17 Hypertrophie acromgalode des mains au cours dune
ostoarthrophiante pneumique

noplasique est not dans 90 % des cas, presque toujours
li un carcinome bronchique, un msothliome pleural,
plus rarement dautres tumeurs intrathoraciques, des
mtastases pulmonaires de tumeurs extrathoraciques ou
des tumeurs malignes primitives non pulmonaires (carcinome naso-pharung, sophagien, sarcome) ,. LOAH
peut galement sobserver au cours daections bnignes
digestives, cardio-vasculaires ou hpatiques. Nombre dauteurs considrent lHD et lOAH non pas comme des affections distinctes mais comme les stades volutifs dune
mme maladie. Le traitement de lHD et de lOAH repose
essentiellement sur celui de laection en cause avec possibilit de rgression partielle ou complte. Les douleurs
articulaires ou osseuses au cours de lOAH, rfractaires aux
anti-inammatoires ou la colchicine, peuvent tre amliores dans certains cas par loctrotide (analogue de la
somatostatine), les diphosphonates, voire par la radiothrapie.
Dermatoses frquemment rvlatrices dun

cancer
Acanthosis nigricans
Lacanthosis nigricans (AN) se caractrise par des plaques
daspect gris sale ou noirtre, limites oues, atteignant
symtriquement les aisselles (g. 69.19), la nuque, les faces latrales du cou, les rgions anognitales, la face interne des
cuisses, les plis des coudes et des genoux, lombilic, ainsi
que larole des seins. Il sy associe une exagration des
plis, des sillons, des papilles hypertrophies, donnant la
peau un aspect rugueux. Au niveau de ces territoires, mais
aussi particulirement sur le bord libre des paupires, au niveau des aisselles et des cuisses, peuvent se dvelopper des
papillomes pdiculs, des vgtations ; au niveau du dos
des mains et des pieds, des formations verruqueuses parsemes de crtes cornes hyperkratosiques et jauntres sont
classiques. Les paumes et les plantes prennent parfois un
aspect de pachydermatoglyphie. Lhistologie cutane met
Fig. 69.18 Induration dmateuse palmaire complique dune

rtraction en exion au cours du syndrome fasciite palmaire et arthrite
OAH dme aigu hmorragique
Coll. Pr J.-L. Schmutz, Nancy
Fasciite palmaire et arthrite

Ce syndrome proche de lalgodystrophie touche dans environ trois cas sur quatre la femme, ge de plus de 55 ans.
Latteinte des mains est caractristique, constante et bilatrale. Elle dbute par une raideur matinale, un dme et un
paississement du fascia, parfois nodulaire, responsable
dune induration et dune rtraction en exion irrductible
des doigts (g. 69.18). Une arthrite mtacarpophalangienne
voluant vers une capsulite rtractile est associe, aggravant la dformation en grie de la main. Une atteinte similaire plantaire est note dans prs de 25 % des cas. Dautres
localisations articulaires avec capsulite rtractile peuvent
tre touches : paules, genoux, hanches. Les radiographies
mettent le plus souvent en vidence une dminralisation
osseuse modre. La scintigraphie atteste lexistence de
foyers hyperxants. La biologie est non contributive. Lexamen histologique cutan est peu spcique avec des signes
de brose du derme et du fascia, et, dans quelques cas, une
vascularite avec dpts dimmunoglobulines et de C3 au
niveau des tissus sous-cutans et de la synoviale. Le diag-
nostic direntiel se pose avec :

la sclrodermie systmique, mais le syndrome de Raynaud, les modications capillaroscopiques et les anomalies immunologiques (autoanticorps) sont habituellement absentes ;
les algodystrophies diuses, dautant que des associations des noplasies ont t rapportes. Cette parent
clinique a fait discuter par certains auteurs lindividualit clinique de ce syndrome, mais le caractre particulirement svre et dius de la fasciite palmaire semble
plaider pour une entit distincte.
Les principales noplasies associes sont ladnocarcinome
de lovaire (41 %) et du pancras (14 %). Des observations
ponctuelles de carcinomes pulmonaires, prostatiques, coliques, tubaires, utrins, dhmopathies (leucmie lymphode chronique, maladie de Hodgkin) ont galement
t rapportes. Le pronostic est particulirement pjoratif,
cette aection sobservant le plus souvent au stade mtastatique de la noplasie.
Fig. 69.19 Plaques noirtres de laisselle au cours dun acanthosis

nigricans paranoplasique
69-11
la plupart des cancers associs sont des adnocarcinomes.

LAN peut prcder (20 %) le diagnostic de la tumeur, survenir en mme temps (60 %) ou aprs le diagnostic de celle-ci
(20 %). La prise en charge thrapeutique repose sur le traitement carcinologique de la noplasie sous-jacente. La photothrapie pourrait avoir une action sur un prurit associ.
Les rtinodes par voie locale ou gnrale se sont parfois
rvls ecaces.
Fig. 69.20 Kratodermie palmoplantaire au cours dun acanthosis

nigricans paranoplasique
en vidence des anomalies non spciques papillomateuses,
une hyperkratose orthokratosique, une acanthose modre et une pigmentation de la basale.
Le caractre paranoplasique de lAN est estim en
moyenne 20 %. Le diagnostic direntiel se pose avec
les autres tiologies dAN : bnin familial, par insulinorsistance ou dans le cadre de syndromes dysmorphiques.
Lorientation clinique vers une atteinte paranoplasique
sera voque en cas dapparition rapide et extensive bilatrale, de diusion tout le tgument avec atteinte muqueuse, priorbitaire et prianale, de prurit associ et dassociation une kratodermie palmoplantaire (g. 69.20 et
69.21) de type pachydermatoglyphie et/ou une papillomatose cutane oride et/ou un signe de Leser-Trlat . En
revanche, aucun critre histologique ne permet de direncier le caractre bnin ou malin dun AN.
La noplasie associe est le plus souvent abdominale en
particulier gastrique (45-70 %). Les autres atteintes noplasiques abdominales dcrites sont dorigine utrine, hpatique, intestinale, rectale et colique. Les cancers non abdominaux sont surtout mammaires et pulmonaires et lymphomateux (hodgkiniens ou non). Sur le plan histologique,
Ichtyose acquise
Cette aection rare, nette prdominance masculine, est
cliniquement proche de lichtyose vulgaire. Elle sen diffrencie par lge dapparition tardif, le caractre rythmateux inammatoire, le caractre gnralis et le nonrespect des plis de exion (g. 69.22), lassociation un prurit.
Elle se caractrise par une peau sche (xrose) parseme de
petites squames blanches ou pigmentes, nes, aectant
initialement les zones dextension des membres, du tronc
ou des extrmits. Lhistologie atteste dune hyperkratose
modre orthokratosique, dun amincissement de la granuleuse avec un derme subnormal et dun discret inltrat
privasculaire peu spcique.
Laection est le plus souvent diagnostique quelques se-
Fig. 69.21 Acanthosis nigricans paranoplasique : atteinte du pourtour

des lvres et des commissures labiales
Coll. D. Bessis
69-12
Fig. 69.22 Ichtyose rythmateuse inammatoire au cours dun

lymphome malin non hodgkinien
Hyperkratose palmaire liforme

Lhyperkratose palmaire liforme (HPF) est une forme
rare de kratodermie palmoplantaire (moins dune vingtaine dobservations). Elle se caractrise par de nombreuses
petites spicules kratosiques ancres dans les paumes
et les plantes, parfois dissmines sur le reste du tgument (g. 69.23). Ces lsions apparaissent aprs la pubert et se dveloppent progressivement. Le caractre
paranoplasique de lHPF est discut et cette aection
constituerait peut-tre un marqueur cutan dune prdisposition gntique la survenue dun cancer : formes familiales dcrites, absence de caractre paranoplasique
vrai comme en tmoigne la persistance frquente des lsions aprs traitement curatif de la tumeur, survenue plusieurs dizaines dannes avant la dcouverte de la noplasie. Les noplasies viscrales associes sont varies : bronchiques, mammaires, rectales, rnales et cutanes (mlanome) ,.
Coll. D. Bessis
Pityriasis rotunda
Il sagit dune aection rarement observe en Europe, atteignant avec prdilection la population japonaise et noire sudafricaine. Lhomme est plus souvent atteint que la femme
avec une moyenne dge de 50 ans. La lsion lmentaire
est caractrise par une plaque circulaire, bien limite,
bords nets, le plus souvent hyperpigmente par rapport
Fig. 69.23 Spicules kratosiques ancres dans la paume au cours dune

hyperkratose palmaire liforme
la peau saine, rarement hypochromique. La surface est

recouverte de nes squames, adhrentes, lui donnant un
aspect ichtyosiforme. Le nombre et la taille des lsions sont
variables avec une possible conuence confrant un aspect
polylob. Le tronc, les paules et les cuisses sont prfrentiellement touchs (g. 69.24). Histologiquement, il existe
une hyperkratose orthokratosique, avec un amincissement de la couche granuleuse. Une noplasie est associe
dans 6 % des cas, avec une frquence particulire pour le carcinome hpatique dans la population noire sud-africaine.
Dautres associations des cancers de lestomac, des hmopathies, mais aussi des aections bnignes infectieuses
(tuberculose, cirrhoses hpatiques), ont t rapportes. Au
plan thrapeutique, les mollients, les goudrons, les dermocorticodes sont sans ecacit. Les rtinodes systmiques
ont parfois t utiliss avec succs.
Syndrome de Cushing paranoplasique
Ce syndrome est li la scrtion ectopique dACTH par
une tumeur extra-hypophysaire. Il reprsente entre 15
20 % des syndromes de Cushing. Latteinte est plus frquente chez lhomme (rapport 3/1) et lge moyen au moment du diagnostic est de 40 60 ans. La symptomatologie, voisine de la maladie de Cushing (g. 69.25 et 69.26), est
cependant marque par un dbut rapidement progressif,
une importante amyotrophie, une intense hyperpigmentation, tandis que lobsit facio-tronculaire, les vergetures
et le facis lunaire peuvent manquer. Les autres signes associs sont lhirsutisme, lhypertension artrielle, lamnorrhe, les troubles de lrection et les troubles psychiques.
Le diagnostic repose sur la mise en vidence dun hypercortisolisme : cycle cortisolique, dosage du cortisol libre et
urinaire et ngativit du test de freinage la dexamthasone.
Les cancers du poumon petites cellules sont nots avec
une grande frquence, de mme que les tumeurs carcinodes et les tumeurs pancratiques.
Coll. Pr B. NDiaye, Dakar, Sngal
maines quelques mois aprs la noplasie, mais peut nanmoins prcder le cancer. La maladie de Hodgkin est laection la plus souvent associe , mais des observations de
lymphomes malins non hodgkiniens, de mylomes, de carcinomes pulmonaires, rnaux et utrins ont t rapportes.
Elle peut sassocier dautres dermatoses paranoplasiques
comme lacrokratose de Bazex.
Le diagnostic direntiel se pose avec les autres tiologies
dichtyose acquise : mdicamenteuses, endocriniennes, mtaboliques, dysimmunitaires et gnrales. Le traitement
de la noplasie amliore le plus souvent la dermatose. Le
traitement dermatologique fait appel des prparations
mollientes et hydratantes base dure et dacide salicylique.
Fig. 69.24 Pityriasis rotunda : larges macules circulaires bien limites,

hyperpigmentes et nement squameuses de la partie suprieure du
thorax et des paules
69-13
Coll. D. Bessis
69-14
Fig. 69.25 rythrose faciale et du cou au cours dun syndrome de

Cushing paranoplasique satellite dun adnocarcinome du pancras
Dermatomyosite
Le lien entre dermatomyosite et cancer est tabli depuis
ltude pidmiologique sudoise de 1992 ayant dmontr un risque relatif de cancer accru chez les sujets atteints
de DM : 2,4 chez les hommes et 3,4 chez les femmes. Ces rsultats ont t conrms depuis dans dautres pays avec un
risque relatif oscillant entre 3 et 8 -. La compilation des
sries a montr la grande diversit des tumeurs observes
et la prdominance chez la femme des cancers gyncologiques (mammaires, utrins et ovariens) et chez lhomme
des cancers bronchiques, prostatiques et digestifs. Dans
limportante tude rtrospective de Hill et al , portant
sur 618 patients ayant une DM et compare une population de mme sexe et mme ge, le risque relatif (RR) tait
augment pour les tumeurs suivantes : ovaire (RR : 10,5),
poumon (RR : 5,9), pancras (RR : 3,8), estomac (RR : 3,5),
sophage (RR : 2,9), col de lutrus (RR : 2,7) ; sein (RR :
2,2), clon et rectum (RR : 2,5), lymphomes de type Hodgkin (RR : 5,9) et non hodgkiniens (RR : 3,6). Dautres varits de cancers ont t notes dont ceux de la vessie et du
nasopharynx chez les Asiatiques. Ltude du lien temporel
entre la DM et le cancer se heurte des biais mthodologiques tant donn les dicults dapprciation du dbut
du cancer et de la DM. Celle-ci prcde lapparition du cancer dans environ 70 % des cas. Le dlai de survenue entre
DM et cancer est le plus souvent infrieur 1 an. Dans la
majorit des tudes, le risque accru de cancer persiste au
moins jusqu 5 ans aprs la dcouverte de la DM -. En
DM dermatomyosite
labsence habituelle de parallle volutif, la DM associe au

cancer ne constitue pas un authentique syndrome paranoplasique. Certains critres cliniques ou biologiques sont
statistiquement associs lassociation un cancer : ge
suprieur 60 ans, ncrose cutane ou vasculite leucocytoclasique cutane (g. 69.27). Le prurit est un signe peu spcique qui doit cependant inciter rechercher une noplasie
en particulier chez un sujet g. linverse, le risque noplasique apparat faible ou nul au cours de la forme juvnile de
DM, dassociation une connectivite mixte ou de syndrome
des antisynthtases. Aucun consensus nexiste concernant
lampleur ni la priodicit du bilan raliser chez un sujet avec DM . Les recommandations varient, allant de
lexamen clinique attentif associ un bilan biologique
simple jusqu des examens paracliniques complets : scanner thoraco-abdomino-pelvien, mammographie, examen
gyncologique avec chographie intravaginale, voire clioscopie, broscopie, colonoscopie, biopsie mdullaire. Lintrt du suivi des marqueurs tumoraux CA 125 et CA 19-9
parat cependant tabli .
Coll. D. Bessis
Coll. D. Bessis
Fig. 69.26 Larges vergetures pourpres abdominales au cours dun

syndrome de Cushing paranoplasique satellite dun adnocarcinome du
pancras
Fig. 69.27 Ncrose digitale au cours dune dermatomyosite

paranoplasique (mlanome mtastatique)
Coll. D. Bessis
Coll. D. Bessis
Fig. 69.29 Nodules rythmateux lisses des doigts au cours dune

rticulohistiocytose multicentrique
Fig. 69.28 Placard rythmateux, rosif vulvoprinal au cours dune

maladie de Paget extramammaire
Phlbites paranoplasiques
Les phlbites supercielles migratrices paranoplasiques
ou syndrome de Trousseau sont classiques mais rares. Les
pathologies noplasiques sont le plus souvent dorigine
gastrique et pancratique, mais de nombreuses atteintes
ont t signales : prostatiques, coliques, pulmonaires. Plusieurs auteurs ont insist sur la possibilit de prcession de
plusieurs mois, voire annes, de la thrombose par rapport
la survenue de la noplasie, et donc sur lintrt dun suivi
prolong et rigoureux des thromboses veineuses supercielles dites idiopathiques, en particulier chez le sujet g.
La physiopathologie reste hypothtique et multifactorielle :
hyperproduction de facteurs de la coagulation, activation
plaquettaire, production dactivateurs de la prothrombine
par stimulation monocytaire ou macrophagique ou par les
cellules tumorales elles-mmes, rle des anticorps antiphospholipides.
Elle aecte les sujets au cours de la cinquime dcennie,
avec une prdominance fminine (sex-ratio F/H de 2,4/1)
lie la frquence des atteintes vulvaires. Le dbut est le
plus souvent insidieux, marqu par un prurit intense et
des placards rouges, eczmatiformes, rosifs ou squameux,
lichnis, xes avec une extension en tache dhuile. La
localisation se fait prfrentiellement sur les territoires
cutans riches en glandes sudorales apocrines : vulve (initialement unilatrale sur une grande lvre) (g. 69.28), r-
gion prianale, organes gnitaux externes masculins (scrotum et verge). Un cancer associ, soit sous-jacent, soit
distance, est classique mais peu frquent. La localisation
vulvaire saccompagne dans environ 5 20 % des cas dun
carcinome sous-jacent et dans 10 20 % dun carcinome
distance (mammaire, utrin, urologique, ovarien, etc.). La
localisation prianale est associe dans 7 10 % des cas
un carcinome sous-jacent annexiel et dans 15 45 % dun
carcinome distance (rectal, mammaire...). Le pronostic
est fonction du carcinome sous-jacent. Le traitement repose sur lexrse large de la lsion lorsquelle est possible.
Rticulohistiocytose multicentrique
Cette aection rare touche plus frquemment la femme,
et dbute durant la cinquime dcennie. Les lsions cutanes se caractrisent par des nodules rougetres, surface
lisse, sigeant avec prdilection sur le dos des doigts (zones
juxta-articulaires) (g. 69.29), autour des ongles, mais galement sur le visage (nez, lvres, oreilles). Une atteinte
muqueuse est parfois associe. Il sy associe une polyarthrite srongative destructrice des articulations interphalangiennes et des grosses articulations. Histologiquement,
le derme est envahi par des histiocytes volumineux avec
un cytoplasme abondant daspect en verre dpoli , issu
de la ligne monocytaire-macrophagique (CD45+ CD68+
au marquage immunohistochimique). Lassociation une
noplasie est note dans prs de 25 % des cas, prfrentiellement avec des hmopathies, des carcinomes mammaires
et gastriques. Le traitement repose sur la corticothrapie
gnrale et les immunosuppresseurs (azathioprine, mthotrexate, cyclophosphamide).
Dermatoses paranoplasiques et hmopathies

Les hmopathies sont responsables dun nombre considrable de manifestations cutanes spciques, soit lies la
prolifration au niveau de la peau de cellules hmatopotiques malignes, soit lies aux thrapeutiques agressives
utilises, soit lies limmunodpression induite par la
maladie et/ou son traitement. Certaines dermatoses ont cependant un vritable caractre paranoplasique, par le biais
de mcanismes physiopathogniques quasi spciques aux
69-16
Dermatoses neutrophiliques
Syndrome de Sweet (SyS). La smiologie du SyS paranoplasique est identique celle du syndrome de Sweet classique.
Le caractre bulleux des lsions, le sexe masculin, labsence
dinfection, labsence de leucocytose, la prsence dune anmie et dune thrombopnie constituent des arguments en
faveur du caractre paranoplasique. Lassociation dun SyS
et dune noplasie est rapporte dans environ 20 % des cas,
le plus souvent avec les leucmies mylodes et myloblastiques. Lassociation des tumeurs solides (mammaires,
gnito-urinaires et gastro-intestinales) a t ponctuellement rapporte. Dans prs de 40 % des cas, lhmopathie
survient dans le mois qui suit lapparition des lsions cutanes. Dans les autres cas, le syndrome de Sweet peut
prcder ou suivre la tumeur de plusieurs mois plusieurs
annes.
Pyoderma gangrenosum (PG). Une gammapathie monoclonale est prsente dans prs de 10 % des cas de PG. Elle est
le plus souvent de type IgA, bnigne, mais des formes de
passage vers un mylome sont possibles. Cette association
est plus frquemment rapporte au cours des PG gangrneux ou pustuleux. Les autres associations signicatives
sont dcrites avec prdilection au cours des PG ulcreux :
leucmie mylode aigu ou chronique, mylome. Lassociation des tumeurs solides (gnito-urinaires, mammaires,
pulmonaires, ovariennes et carcinodes) est rare.
rythrodermies
Lassociation une hmopathie maligne est rapporte dans
8 25 % des cas. Il sagit le plus souvent de lymphomes
(lymphomes cutans, maladie de Hodgkin et lymphomes
malins non hodgkiniens), plus rarement de leucmies, de
mylodysplasies ou de tumeurs solides.
rythromlalgie
Cette aection rare se caractrise par une sensation de brlure, un rythme et une augmentation de la chaleur locale,
voluant par pousse et soulag par le froid. Il est associ
dans environ 20 % des cas un syndrome myloprolifratif : polyglobulie primitive, thrombocytmie essentielle .
Il peut prcder lhmopathie de plusieurs annes et son
volution est habituellement parallle laection.
Prurit
Un prurit, le plus souvent gnralis, sans lsion cutane
primitive, est associ une tumeur maligne dans 1 11 %
des cas, le plus souvent en rapport avec une maladie de
Hodgkin. Celle-ci saccompagne dun prurit dans 25 30 %
des cas contre 3 % pour les lymphomes non hodgkiniens.
Au cours des lymphomes cutans T pidermotropes (mycosis fungode et syndrome de Szary), le prurit peut prcder
de plusieurs annes les manifestations cliniques. La surve PG pyoderma gangrenosum SyS syndrome de Sweet
Coll. D. Bessis
hmopathies : dpts dimmunoglobulines, eets immunologiques des immunoglobulines scrtes par la tumeur.
La majeure partie de ces dermatoses, y compris le pemphigus paranoplasique, a cependant t dcrite comme tant
associe des tumeurs solides.
Fig. 69.30
bronchique
Gangrne digitale aigu au cours dun adnocarcinome
nue dun prurit leau chaude est classique au cours de

la maladie de Vaquez et des syndromes myloprolifratifs.
Dautres hmopathies (leucmie lymphode chronique ou
lymphoblastique aigu...), ainsi quune varit de tumeurs
solides ont t rapportes associes un prurit.
Amylose immunoglobulinmique (AL)
Les amyloses de type AL, ou immunoglobulinmiques sont
secondaires la synthse dune chane lgre ou exceptionnellement lourde dimmunoglobuline monoclonale isole.
Elles sont lies une prolifration monoclonale maligne de
plasmacytes (mylome, maladie de Waldenstrm) ou apparemment bnigne. Les manifestations cutanomuqueuses
correspondent un purpura priorbitaire et des plis, une
macroglossie et des lsions papuleuses et nodulaires.
La frquence exacte dassociation dune amylose AL une
hmopathie est estime entre 13 26 % mais se heurte au
suivi au long terme de malades ayant une gammapathie
monoclonale dite bnigne.
Vascularites cutanes
La frquence de lassociation dune vascularite cutane et
dune noplasie varie entre 5 8 % suivant les sries. Les
noplasies les plus frquemment associes sont les syndromes mylodysplasiques, en particulier les anmies rfractaires avec excs de blastes et les leucmies tricholeucocytes. Les vascularites associes aux tumeurs solides
sont rares, domines par les localisations bronchopulmonaires.
Aections cutanes inconstamment dcrites

associes une noplasie
Syndrome de Raynaud, acrocyanose et gangrne digitale
La survenue dacrosyndromes vasculaires paranoplasiques
est rare (68 cas colligs en 2002). Lge moyen de survenue est de 55 ans, sans prdilection de sexe. La prsentation clinique est variable, le plus souvent type de
gangrne digitale aigu (59 %) (g. 69.30), prcde dans
Coll. D. Bessis
Coll. D. Bessis
Aections cutanes inconstamment dcrites associes une noplasie 69-17
Fig. 69.31 Kratoses sborrhiques ruptives et profuses du tronc

caractrisant le signe de Leser-Trelat
prs dun cas sur deux par un syndrome de Raynaud. Une
acrocyanose et un phnomne de Raynaud non compliqu peuvent tre nots respectivement dans 16 et 18 %
des cas. Latteinte digitale est quasi constante (94 %) associe une atteinte des orteils (30 %). Les tumeurs les
plus frquemment associes sont les adnocarcinomes
(41 %) pulmonaires ou ovariens, les hmopathies (13 %)
et les carcinomes anaplasiques ou pidermodes. Dans
prs dun cas sur deux, la survenue de lacrosyndrome
concide avec la dcouverte de la tumeur maligne, le
plus souvent un stade avanc mtastatique (41 %). Le
ou les mcanismes physiopathogniques incrimins restent mal connus : production dune substance vasoconstrictive par les cellules tumorales, mcanisme thromboembolique, vasculite par production et/ou dpts vasculaires dimmuns complexes, anomalies secondaires de lhmostase... La rgression dnitive de la symptomatologie est observe dans environ un cas sur deux aprs traitement de la tumeur. Lecacit de traitements symptomatiques par ilomdine, nifdipine, hparine, prednisone,
acide actylsalicylique, plasmaphrses et sympathecto-
Fig. 69.32 Pigmentation mlanique au cours dune mlanose cutane

(mlanome mtastatique)
mie est dicile valuer en raison de la raret des observations.
Signe de Leser et Trlat
Ce symptme rare se traduit par lapparition brutale et le dveloppement rapide de multiples kratoses sborrhiques
esentiellement sur le tronc (g. 69.31). Il est frquemment
associ un prurit. Ce signe reste de signication controverse, pouvant sobserver physiologiquement dans la population gnrale ou au cours de diverses aections bnignes.
Des associations ont t dcrites avec des noplasies solides gastriques et coliques, mais aussi ponctuellement
mammaires, pulmonaires, ovariennes, utrines, ainsi que
des hmopathies. Le traitement de la tumeur peut saccompagner dune rgression des kratoses sborrhiques.
Mlanose cutane du mlanome malin
La survenue dune mlanose gnralise est exceptionnelle
au cours du mlanome malin, dapparition tardive au stade
de mtastase. Elle est caractrise par une pigmentation
gristre gnralise mais prdominant sur les zones photoexposes (g. 69.32). Sa pathognie exacte reste inconnue et
pourrait tre secondaire des dpts cutans de mtabolites de la dopaquinone scrts distance par la tumeur
primitive.
69-18 Syndromes paranoplasiques dermatologiques

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Toute rfrence ce chapitre devra porter la mention : Bessis D. Syndromes paranoplasiques dermatologiques. In : Bessis D, Francs C, Guillot B, Guilhou JJ, ds, Dermatologie et Mdecine, vol. 3 :
70
Mtastases cutanes
Bernard Guillot
Gnralits 70-1
Formes nodulaires 70-1
Formes inammatoires 70-1
Formes sclreuses 70-2
Autres aspects cliniques 70-2
Aspects topographiques 70-2
Topographie des mtastases 70-3
i les mtastases cutanes des cancers profonds sont

parfois rvlatrices du cancer, elles surviennent cependant le plus souvent au cours de son volution. Elles sont
le tmoin dun stade avanc de la maladie. Tous les cancers peuvent tre lorigine de mtastases cutanes. Le
diagnostic est important car, si elles sont rvlatrices, elles
peuvent permettre de retrouver un cancer primitif, parfois
tre accessible une thrapeutique ecace et, si elles surviennent dans un contexte de cancer connu, elles sont le
tmoin dune volutivit de la maladie qui peut justier une
modication de stratgie thrapeutique. Les localisations
cutanes secondaires du mlanome et les localisations des
aections malignes des tissus hmatopotiques ne seront
pas abordes ici.
Gnralits
Les mtastases cutanes reprsentent environ 2 % des tumeurs malignes de la peau. Leur frquence au cours des
cancers profonds est dicile prciser. Elle varie de 0,7
9 % des cas de cancers selon quil sagit dtudes autopsiques ou cliniques . Elles surviennent le plus souvent chez
ladulte et le sujet g. Les mtastases cutanes de lenfant
sont exceptionnelles. La date dapparition des mtastases
cutanes par rapport au cancer primitif est variable, de
quelques mois plusieurs annes. Les mtastases cutanes
seraient rvlatrices du cancer dans 20 % des cas .
Le mode de propagation se fait par voie lymphatique, par
voie sanguine, par contigut ou, exceptionnellement, par
implantation iatrogne. Les mtastases lymphatiques sont
les plus frquentes. Elles sont souvent situes proximit
du cancer primitif et surviennent volontiers tardivement
au cours de lvolution de la maladie. Les mtastases par
Topographie de la tumeur primitive 70-4

lments du diagnostic 70-5
Clinique 70-5
Histologique 70-5
Rfrences 70-7
voie sanguine correspondent une dissmination prcoce

du cancer. Les envahissements par contigut sont en rgle
le fait de cancers trs volus et ngligs. La dissmination
iatrogne peut apparatre aprs biopsie ou ponction vacuatrice, plus exceptionnellement sur cicatrice chirurgicale.
Aspects cliniques
Plusieurs aspects cliniques sont classiquement dcrits : les
formes nodulaires, les formes inammatoires et les formes
sclreuses.
Formes nodulaires
Ce sont les plus frquentes. Elles sont observes dans environ 60 % des cas. Il sagit de nodules dermiques ou souscutans, fermes ou durs, uniques ou multiples, de taille trs
variable de quelques millimtres plusieurs centimtres
(g. 70.1). La peau est de couleur normale ou rythmatoviolace. Un aspect angiomateux est parfois observ et les
nodules sont souvent hmorragiques au moindre contact
(g. 70.2). Les nodules peuvent prendre une disposition zoniforme chez certains malades. Au cours de leur volution,
les nodules peuvent devenir ncrotiques, ulcrs et hmorragiques. Sils sont le plus souvent indolores au dbut, ils
peuvent devenir douloureux au cours de leur volution par
compression ou engainement nerveux. Le diagnostic de
mtastase est en rgle facilement port par la biopsie cutane.
Formes inammatoires
Elles sont dcrites dans un peu plus de 20 % des cas. Elles
sont galement appeles lymphangites carcinomateuses
ou rysiples carcinomateux (g. 70.3). La peau est le sige
Coll. D. Bessis
Mtastases cutanes
Coll. D. Bessis
Fig. 70.1 Nodules rouge violac, hmorragique du scalp : mtastases

cutanes dun adnocarcinome bronchopulmonaire
Fig. 70.2 Volumineux nodule tumoral angiomateux secondaire un

angiosarcome sur stule artrioveineuse du coude homolatral chez un
malade transplant rnal
dune inltration bords nets, surlevs ; la chaleur locale

est souvent augmente, mais le malade reste apyrtique.
De nes tlangiectasies doivent tre recherches attentivement lexamen clinique, notamment en bordure du placard inammatoire. Le diagnostic est souvent dicile. Devant labsence decacit dun traitement antibiotique, une
biopsie sera pratique. Elle peut cependant tre souvent
faussement ngative car les cellules malignes, groupes
dans les vaisseaux lymphatiques du derme, sont parfois difciles mettre en vidence. Des biopsies multiples peuvent
tre ncessaires et lanatomopathologiste doit tre averti
du diagnostic voqu an dorienter son examen.
Formes sclreuses
Elles sont plus rares (moins de 20 % des cas). Elles sont parfois appeles mtastases en cuirasse lorsquelles engainent
tout ou partie de la paroi thoracique. Il sagit de plaques
inltres, dures, cartonnes (g. 70.4). Il est dicile dobtenir un pli de peau. Elles peuvent tre recouvertes de tlangiectasies et voluer vers lulcration. Leur aspect peut
en imposer pour une sclrodermie en plaque. Au niveau
du cuir chevelu, elles prennent laspect dune plaque de
pseudo-pelade. Des dpts de mucine peuvent tre observs lhistologie .
Autres aspects cliniques

Ils ont t rapports de manire anecdotique : disposition
zoniforme , mtastases type de bourgeon charnu, de rhinophyma , mtastases tlangiectasiques de Parkes Weber ,
mtastases en cibles , mtastases hmorragiques , etc.
Aspects topographiques
Lors dune dissmination par voie lymphatique, les mtastases sont souvent situes proximit de la tumeur primitive. Lors dune dissmination par voie hmatogne, au
contraire, il nexiste aucune logique topographique entre la
localisation des mtastases cutanes et la localisation du
Fig. 70.3 A. rysiple carcinomateux thoracique au cours dun

adnocarcinome rnal. B. Caractre tlangiectasique des lsions en gros
plan
Coll. D. Bessis
70-2
Coll. D. Bessis
Fig. 70.4 Plastron carcinomateux hmicorporel au cours de mtastases

cutanes dun carcinome mammaire
cancer primitif. Il sera envisag successivement les formes
topographiques selon la localisation des mtastases puis
selon le cancer primitif.
Topographie des mtastases
Abdomen Un quart des mtastases sigent ce niveau.
Chez lhomme, les cancers primitifs le plus souvent retrouvs sont des cancers du poumon, du tube digestif ou du
rein. Chez la femme, ce sont les tumeurs de lovaire les
plus frquemment en cause. Les mtastases ombilicales
ou nodule de sur Mary-Joseph sont une forme clinique
particulire. Elles sont souvent dallure vasculaire, parfois
ulcre. La tumeur primitive est souvent dorigine digestive et notamment en rapport avec une tumeur gastrique ,
plus rarement gnitale.
Thorax Prs dun quart des mtastases cutanes sont
localises sur le thorax. Il sagit en grande majorit de mtastases de cancers du sein chez la femme (g. 70.5), de cancers
du poumon, du clon ou du pancras chez lhomme.
Cou et visage Environ 18 % des cas de mtastases cutanes sigent dans cette localisation. Il sagit essentiellement de mtastases de la sphre ORL, du sein ou du
poumon. Dans certaines observations, la mtastase peut
prendre laspect dun rhinophyma . Le caractre rapidement volutif, labsence dautres signes de rosace doivent
rendre vigilant et faire pratiquer une biopsie au moindre

doute.
Cuir chevelu Elles sont observes dans moins de 10 %
des cas de mtastases cutanes, mais leur prsence est souvent rvlatrice. Le diagnostic peut tre trompeur : nodule
type de loupe bnigne, plaque sclreuse prise pour une
pseudo-pelade (g. 70.6), aspect angiomateux type de bourgeon charnu. Les cancers en cause sont surtout le rein
(g. 70.7) et le poumon chez lhomme, le sein chez la femme.
Doigts et orteils Il sagit dune localisation rare atteignant plus frquemment les hommes que les femmes. Une
centaine de cas ont t rapports dans la littrature . La
mtastase prend souvent un aspect inammatoire, qui
peut voquer une infection aigu bactrienne. Los sousjacent est souvent atteint avec des images dostolyse ou
dappositions priostes. Le poumon est lorgane en cause
le plus frquemment rencontr dans les mtastases des
doigts (g. 70.8). Les mtastases des orteils sont dues habituellement des cancers gnito-urinaires.
Autres localisations Les localisations pelviennes sont
souvent en rapport avec des cancers gnito-urinaires. Les
Coll. D. Bessis
Fig. 70.5 Carcinome mammaire bilatral avec mtastases cutanes

thoraciques locorgionales angiomateuses et hmorragiques
Fig. 70.6 Plaque alopcique type de pseudo-pelade : mtastase

cutane dun carcinome mammaire
Coll. D. Bessis
Mtastases cutanes
Coll. D. Bessis
Fig. 70.8 Nodules rouge violac, hmorragique et pseudoverruqueux

des doigts : mtastases cutanes dun adnocarcinome bronchopulmonaire
Fig. 70.7 Nodule angiomateux temporal du scalp, lsion cutane isole

tmoin dune dissmination mtastatique dun adnocarcinome rnal de
Gravitz
localisations aux membres ont peu de spcicit en dehors des localisations secondaires de cancers du sein sur le
membre suprieur.
Topographie de la tumeur primitive
Le type de mtastase dpend en grande partie du sexe du
malade. Chez la femme, cest le cancer du sein qui est responsable de la grande majorit des mtastases cutanes
(plus de 60 %) puis le clon, le poumon, lovaire et le col
utrin. Ces dernires localisations reprsentent chacune
moins de 5 % des cas. Chez lhomme, il sagit essentiellement du cancer du poumon (environ un quart des cas), puis
du clon, de la sphre ORL, du rein, de lestomac ,. Chez
lenfant enn, les mtastases cutanes sont surtout lies
aux rabdomyosarcomes et aux neuroblastomes .
Cancer du sein Des mtastases cutanes surviennent
dans plus de 20 % des cancers du sein mtastatiques. Les
lments cliniques qui orientent vers un cancer du sein
sont essentiellement la grande frquence, la localisation
sur le thorax antrieur et les aspects cliniques mme sils
peuvent tre trs varis. Il peut sagir de mtastases inammatoires type de lymphangite carcinomateuse (g. 70.9),
de mtastases sclreuses, en cuirasse, engainant la paroi
thoracique, de formes pseudo-peladiques du cuir chevelu
ou de formes nodulaires classiques.
Cancer du poumon La frquence des mtastases cutanes au cours du cancer du poumon est faible (1,5 %) mais
elle peut tre rvlatrice et il sagit volontiers du premier
site mtastatique extraganglionnaire . Sil nexiste pas de
localisation spcique, la prsence dune telle lsion sur le
thorax chez un homme est vocatrice. Les lsions prennent
parfois un aspect angiomateux, ou une disposition zoniforme . Des mtastases peuvent survenir sur le site de
thoracotomie ou sur le site daspiration laiguille dun
panchement pleural.
Cancers digestifs Les plus frquemment en cause sont
les cancers de lestomac ; la localisation des mtastases cutanes est non spcique, mais cest le cancer retrouv le plus
frquemment au cours des mtastases ombilicales. Puis
70-4
Fig. 70.9 rysiple carcinomateux compliquant un carcinome

mammaire homolatral
viennent ensuite les cancers du clon et du rectum, de
lsophage et du pancras ; les mtastases de cancer du
foie sont exceptionnelles ; les mtastases de carcinodes
peuvent tre douloureuses.
Cancers dorigine urologique Une revue systmatique
des localisations cutanes des mtastases en rapport avec
un cancer urologique a t ralise par Mueller et al. . Les
cancers du rein, de la vessie, du testicule et de la prostate
sont responsables de 1,1 % des mtastases cutanes des
cancers viscraux. Parmi lensemble des mtastases dorigine urologique, la tumeur primitive est rnale dans 66 %
des cas, vsicale dans 17 %, prostatique dans 12 % et testiculaire (tumeur germinale) dans 4 %. La localisation inguinale, pubienne, pnienne est vocatrice (g. 70.10) ; des
localisations ombilicales sont possibles.
Cancers gnitaux fminins Il sagit surtout des cancers
de lovaire (4 % des mtastases cutanes), du col utrin
(2 %). Les sites les plus frquents sont labdomen, la rgion
vulvaire. Parmi les cancers du col, les adnocarcinomes et
les carcinomes indirencis mtastasent plus volontiers
que les carcinomes pidermodes. Les mtastases de cancers de lendomtre sont trs rares et apparaissent trs tardivement dans lvolution du cancer.
Cancers de la sphre ORL Il peut sagir de mtastases de
Coll. D. Bessis
Fig. 70.10 Mtastases cutanes dun adnocarcinome pancratique : la

localisation gnitale est vocatrice
tumeurs des glandes salivaires, en particulier de la parotide,
plus rarement de cancers pidermodes du pharynx, du
larynx ou de la trache.
Cancers dorigine endocrinienne La frquence des mtastases cutanes de cancers thyrodiens est apprcie entre
0,06 6 %. Il sagit essentiellement des carcinomes vsiculaires qui ont un potentiel mtastatique la peau suprieur celui des carcinomes papillaires. Plus frquentes
chez la femme, elles surviennent en moyenne 5 ans aprs
le diagnostic de la tumeur primaire et son rarement inaugurales. La localisation prfrentielle est le scalp. Elles se manifestent sous forme de lsions nodulaires uniques ou multiples, dallure vasculaire et pulsatiles au Doppler . Des mtastases de cortico-surrnalomes malins ont t signales.
Elles peuvent tre rvlatrices. Les localisations cutanes
dun carcinome neuro-endocrine posent un problme parfois dicile de diagnostic direntiel avec les carcinomes
de Merkel ou carcinomes neuro-endocrines cutans primitifs. Si la tumeur primitive nest pas dj connue, le caractre demble multiple des lsions est en faveur dune origine extracutane. En histologie, les cytokratines donnent
un marquage dius dans les carcinomes neuro-endocrines
extracutans, alors quil est plus globulaire et prinuclaire
dans les formes cutanes primitives.
Sarcomes profonds Ils mtastasent rarement la peau.
Cependant, chez lenfant, les mtastases de rabdomyosarcomes et de sarcome dEwing ne sont pas exceptionnelles .
Chez ladulte, de rares cas de mtastases de tumeurs malignes des gaines nerveuses, de brosarcomes ou de liomysarcomes ont t rapports . Le diagnostic direntiel
peut alors se poser avec un sarcome primitivement cutan.
Cancers dautres origines Dautres types de cancers sont
lorigine de mtastases cutanes, mais de manire exceptionnelle :

les tumeurs crbrales : des cas de mtastases de glioblastomes ont t rapports. Le rle des craniotomies
dans la survenue de ces mtastases qui sigent volontiers sur lextrmit cphalique est fortement suspect , ;
les msothliomes : les mtastases sont trs rares. Elles
peuvent tre rvlatrices , mais sont plus volontiers
rapportes sous forme dextension locale ou par contamination dun site chirurgical ou de ponction ;
des cas trs rares ont t rapports au cours des thymomes ou des chordomes .
Cancers de lenfant Les grandes sries de mtastases cutanes de lenfant montrent que les tumeurs primitives le
plus souvent ne cause sont les rabdomyosarcomes (41 %
des mtastases cutanes de lenfant pour les rabdomyosarcomes tous types confondus) puis les neuroblastomes
(23,5 %). Les autres tumeurs en cause sont notamment les
choriocarcinomes, les sarcomes dEwing, les carcinomes
nasopharyngiens .
Les mtastases cutanes de neuroblastomes surviennent
dans 32 % des cas. La palpation intempestive des lsions
cutanes peut tre lorigine de pousses hypertensives
par libration de catcholamines. Ces mtastases sont souvent rvlatrices et peuvent tre prsentes en priode nonatale . cette priode, des rmissions spontanes compltes ont t dcrites et la prsence de mtastases cutanes et mme peut-tre un facteur de pronostic favorable .
lments du diagnostic
Le diagnostic va reposer sur des lments dorientation
clinique mais surtout sur lexamen histologique et immunohistochimique. Ces techniques facilitent grandement le
diagnostic tiologique dune mtastase cutane lorsque le
cancer primitif nest pas encore connu.
Clinique
La localisation est le premier lment dorientation sur
lorigine de la tumeur. Dautres aspects cliniques peuvent
galement aider au diagnostic. Une tumeur trs vascularise voque un cancer du rein ou du poumon ; un aspect
de type lymphangiome voque un cancer du sein, du col
utrin ou de lovaire. Des mtastases sclreuses du thorax
ou du cuir chevelu orientent vers un cancer du sein. Les
mtastases type drysiple sont frquemment lies aux
cancers du sein.
Histologique
Le diagnostic histologique de mtastases cutanes comporte deux tapes :
faire la preuve de la nature mtastatique de la lsion en
reconnaissant le type histologique et en liminant une
tumeur cutane primitive ;
rattacher la mtastase un cancer primitif.
Si le cancer primitif est dj connu, ces deux tapes sont
Mtastases cutanes
Tableau 70.1
cutanes
70-6
Fig. 70.11
mammaire
Histologie cutane dune mtastase cutane dun carcinome
grandement facilites. Lexamen histologique standard va

prciser le type de prolifration (g. 70.11). Il sagira par ordre
de frquence dadnocarcinomes, puis de carcinomes pidermodes, de carcinomes indirencis, de carcinomes
petites cellules, beaucoup plus rarement de sarcomes . Le
diagnostic direntiel de certains adnocarcinomes avec
des tumeurs malignes des annexes cutanes peut tre parfois dicile en labsence de tout contexte. De plus, les mtastases peuvent prendre un aspect moins bien direnci
que la tumeur primitive. Soulignons enn encore une fois
la dicult de poser le diagnostic de lymphangite carcinomateuse : des biopsies multiples et une discussion anatomoclinique permettant de bien orienter le pathologiste sur
cette suspicion diagnostique sont souvent ncessaires.
La deuxime tape diagnostique a bnci des progrs de
limmunohistochimie. Lutilisation de marqueurs plus ou
moins spciques des dirents types cellulaires en cause
peut permettre de rattacher la mtastase un cancer primitif.
Certains marqueurs orientent vers un type cellulaire :
la vimentine, caractristique des tumeurs msenchymateuses, mais rarement en cause dans les mtastases
cutanes ;
la PS100, signant lorigine neuro-ectodermique (tumeurs dorigine nerveuses, mlanome, carcinome
neuro-endocrine) ;
lantigne carcino-embryonnaire (ACE) ou le CA 15-3
vocateur dune origine glandulaire ;
le CA 19-9 oriente vers un cancer dorigine digestive ;
les cytokratines ou lEMA, spciques des pithliums.
Parmi les cytokratines, lutilisation de deux types de
cytokratines (CK7 et CK20) semble contributive et
peut orienter plus prcisment le diagnostic. Un marquage CK20+ et CK7 oriente vers un cancer colorectal ou vers un carcinome mucineux de lovaire ; CK20+
et CK7+ vers une origine urothliale ou une tumeur
cellule de Merkel ; CK20 et CK7+ vers un adnocarcinome bronchopulmonaire, endomtrial ou mammaire
essentiellement. La ngativit de ces deux cytokra-
Principaux marqueurs tiologiques des mtastases
1 Marqueurs de lorigine tissulaire

Marqueurs
Type de tissu
Vimentine
Tissus msenchymateux
Cytokratines
Tissus pithliaux
EMA
PS 100
Tissus neuro-ectodermiques
Ag leucocytaire commun Tissu lymphode
2 Marqueurs dorientation
Marqueurs
Orientation
ACE
Adnocarcinomes
CA 15-3
CA 19-9
Tumeurs digestives
Cytokratines (CK) 20 Cancers colorectaux
Cancers ovariens
Cytokratines (CK) 7
Cancers broncho-pulmonaires
Adnocarcinomes mammaires
Adnocarcinomes endomtriaux
CK20 + et CK7 +
Carcinomes urothliaux
Carcinomes cellules de Merkel
3 Marqueurs spciques de tumeurs
Marqueurs
Origine du cancer
Thyroglobuline
Cancer papillaire et folicullaire de la thyrode
Phosphatases acides
Cancer prostatique
Prostatique
Calcitonine
Hep Par 1
Hpatocarcinome
tines est observe dans les hpatocarcinomes, les carcinomes prostatiques, les carcinomes rnaux, les carcinomes pulmonaires pidermodes et petites cellules.
Un marquage cellulaire par les anticorps antircepteur des
strognes ou de la progestrone peut orienter vers un
carcinome mammaire . Le diagnostic direntiel entre
carcinome annexiel primitif et secondaire peut saider dun
panel danticorps comprenant notamment B72.3 (glycoprotine exprime dans les tumeurs annexielles apocrines) et
la calrtinine (protine liant le calcium intracellulaire, non
exprime dans les carcinomes annexiels primitifs) .
Certains marqueurs sont trs spciques et permettent
un diagnostic tiologique prcis. Malheureusement, ces situations sont peu nombreuses. Un marquage positif par la
thyroglobuline ou la triiodothyronine permet de poser le
diagnostic de carcinome papillaire et folliculaire thyrodien.
La positivit de la calcitonine est en faveur dun carcinome
mdullaire de la thyrode. Le marquage par la PSA signe lorigine prostatique. Un marquage par lhpatocyte parane 1
(Hep Par 1) est en faveur dun hpatocarcinome.
Les dirents marqueurs utiliss classiquement sont rsums au tableau 70.1. Pour la plupart dentre eux, une technique dimmunoperoxydase sur coupes dparanes peut
tre eectue . Le diagnostic tiologique repose donc sur
Rfrences 70-7
lutilisation simultane de plusieurs marqueurs qui vont
permettre de mieux prciser le type cellulaire et lorgane
dorigine.
La prsence dune mtastase cutane est en rgle un signe
de mauvais pronostic au cours de lvolution dun cancer.
En dehors des rares cas de rgression de mtastases cutanes de neuroblastomes du nouveau-n ou des cas de
gurison de choriocarcinomes mtastatiques, dans tous
les autres cas, la survie est en rgle gnrale brve aprs
lapparition des localisations cutanes. T
Tout type de cancer primitif confondu
f
, dans une srie de 200 cas , la mdiane de survie aprs diagnostic dune mtastase cutane
est de 6,5 mois (moyenne : 22,8 43,8 mois) et le taux
de mortalit 1 mois est de 13 %. Le pronostic dpend
cependant beaucoup du cancer primitif. Il est particulirement sombre dans les mtastases dorigine pulmonaire
(mdiane : 2,9 mois) alors que dans cette mme tude, la
mdiane de survie des cancers du sein aprs dcouverte
dune mtastase cutane est de 13,8 mois. La mdiane de
survie aprs diagnostic dune mtastase cutane de cancers urognitaux chez lhomme est infrieure 6 mois .
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Au cours des mtastases ombilicales, la survie est apprcie

10 mois en moyenne aprs le diagnostic (entre 1 semaine
et 3 ans). Le pronostic des mtastases des doigts et des
orteils est particulirement sombre, la mdiane de survie
aprs le diagnostic tant de quelques mois seulement.
Le traitement des mtastases cutanes dpend en grande
partie du traitement de la tumeur en cause. Il existe peu
de solutions spciques :
la chirurgie est indique en cas de mtastases uniques
ou peu nombreuses, surtout sil existe des douleurs ou
une gne fonctionnelle importante ;
la radiothrapie peut tre propose sur des mtastases
de cancers connus pour tre radiosensibles ;
dautres techniques ont t proposes :
la photothrapie dynamique aprs application locale dacide delta amino-lvulinique ,
la chimiothrapie locale : la miltfos
f ine est indique
dans le traitement local des mtastases cutanes
des cancers du sein. Le taux de rponses objectives
est de lordre de 28 % sur plus de 300 malades traits .
Il sagit cependant touj
u ours de thrapeutiques palliatives.
Leur mise en uvre doit tre confronte la qualit de vie
des patients dont le pronostic reste sombre.
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Toute rfrence ce chapitre devra porter la mention : Guillot B. Mtastases cutanes. In : Bessis D, Francs C, Guillot B, Guilhou JJ, ds, Dermatologie et Mdecine, vol. 3 : Manifestations dermatologiques
71
Eets cutano-muqueux indsirables

des chimiothrapies antitumorales
Didier Bessis, Bernard Guillot, Olivier Dereure

Principales manifestations cliniques 71-1
Toxicit sur les phanres et les annexes cutans 71-1
Troubles pigmentaires 71-4
Syndrome sclrodermiforme induit 71-5
rythme acral 71-5
Interactions avec les rayonnements lectro-magntiques
71-6
Troubles vasomoteurs 71-8
Eets secondaires locaux des agents cytotoxiques 71-8
Mucites 71-9
Eets secondaires divers 71-9
Mdicaments responsables 71-11
Anthracyclines (doxorubicine ou adriamycine) 71-11
Blomycine 71-11
Busulfan 71-11
Camptotcine (Irinotcan) 71-11
Chlorambucil 71-11
Cisplatine 71-11
Cladribine (2-CdA) 71-11
Cyclophosphamide et ifosfamide 71-11
Principales manifestations cliniques

Toxicit sur les phanres et les annexes cutans
Alopcie Elle est le plus frquent des eets secondaires
cutano-muqueux des traitements cytotoxiques -. Il sagit
le plus souvent dun mcanisme de type euvium anagne
avec interruption brutale de la phase de croissance du cheveu et production dune tige pilaire amincie et fragile qui
peut se casser pour des traumatismes minimes. Cet euvium anagne est une consquence directe et non spcique de laction cytotoxique des produits utiliss en chimiothrapie et est donc dicile prvenir. Leuvium anagne
apparat typiquement dans les deux semaines qui suivent
lintroduction du traitement cytotoxique et aboutit une
alopcie diuse dans les deux mois. Elle concerne le cuir
chevelu, mais galement dautres rgions pileuses, tels les
sourcils, les cils, la barbe, la pilosit corporelle, notamment
axillaire et pubienne, en fonction du nombre de follicules
en phase anagne lors du traitement. Toutefois, ces autres
zones corporelles sont en gnral moins sensibles que le
cuir chevelu, probablement parce que le pourcentage de
Cytarabine (ARA-C) 71-11

toposide (VP 16) 71-11
Fludarabine (FLU) 71-11
5-Fluoro-uracile (5-FU), capcitabine et tgafur 71-11
Gemcitabine 71-11
Hydroxyure (HU) 71-12
L-asparaginase (L-ASP) 71-12
Mchlorthamine 71-12
Melphalan 71-12
Mercaptopurine (6-MU) 71-12
Mthotrexate 71-12
Mitomycine C 71-12
Nitroso-ures (BCNU, CCNU, fotmustine) 71-12
Taxanes (paclitaxel, docetaxel) 71-12
Thiotpa 71-13
Topotecan 71-13
Vinca-alcalodes (vindsine, vinorelbine, vincristine,
vinblastine) 71-13
Rfrences 71-13
follicules en phase anagne y est infrieur. Leuvium anagne peut sassocier un euvium tlogne, cest--dire
un passage prmatur du follicule pileux dans une phase
de repos, avec perte, l aussi prmature, dun cheveu structurellement normal. Cet euvium tlogne nest pas directement li leet cytotoxique des produits utiliss, mais
est plutt en relation avec certains tats pathologiques qui
peuvent accompagner la noplasie, tels que la malnutrition,
les interventions chirurgicales lourdes, lhyperthermie notamment infectieuse, le stress psychologique ou la toxicit
dautres mdicaments.
Lalopcie induite par les agents cytotoxiques nest pas uniforme, et un certain nombre dagents sont connus pour tre
particulirement alopciants : agents alkylants (cyclophosphamide, ifosfamide), anthracyclines (doxorubicine, idarubicine), alcalodes de la pervenche ou apparents (vincristine, toposide), taxanes (paclitaxel), paraplatine et inhibiteurs des topoisomrases (irinotecan, topotecan). Dautres
agents tels que la blomycine, la dacarbazine, lhydroxyure, le 5-uorouracil (5-FU), le mthotrexate, le melfalan,
la vinblastine, le cisplatine et les nitrosoures peuvent ga-
Eets cutano-muqueux indsirables des chimiothrapies antitumorales
lement entraner une alopcie, mais celle-ci est gnralement moins intense. Pour un produit donn, la svrit de
lalopcie dpend de la dose, du nombre de cures et de la
dure dadministration. Elle est plus svre au cours des
polychimiothrapies. Lvolution de cette alopcie est trs
gnralement favorable avec repousse aprs la n du traitement cytotoxique. Toutefois, une alopcie dnitive a t
signale avec certains agents, tels que le cyclophosphamide
et le busulfan, notamment quand ils sont utiliss avant
transplantation mdullaire (g. 71.1). Dans certains cas, la
couleur des cheveux en repousse est dirente de la couleur initiale, avec notamment apparition de cheveux plus
clairs, voire dune alternance de zones claires et de zones
fonces comme avec le mthotrexate (signe du drapeau).
Lalopcie chimio-induite est dicile prvenir puisquil
faudrait en principe viter le contact des agents cytotoxiques avec les follicules du cuir chevelu, ce qui peut
se raliser par une compression par bandage en bordure
du crne ou lutilisation de casques rfrigrants. Cette dernire technique est dune ecacit prventive variable en
fonction du type de cytostatiques utilis -. Elle est par
exemple ecace avec les anthracyclines ou les taxanes mais
beaucoup moins ecace en cas dassociation de ces deux
produits. Son action dpend galement de la technique de
refroidissement utilise (temprature, dure dapplication
du casque). De plus, la mise hors datteinte par les agents
cytotoxiques du cuir chevelu peut tre dangereuse puisque
le traitement ne pourra agir sur dventuelles cellules noplasiques prsentes dans cette rgion, ce qui peut favoriser
lapparition de mtastases cutanes du scalp, particulirement frquentes dans certaines formes de noplasie (cancer du sein, du rein, du foie, hmopathies malignes). Ces
mesures sont donc en principe contre-indiques dans les
tumeurs haut risque de mtastases au cuir chevelu. Lutilisation prventive de traitements locaux, notamment par
minoxidil est trs gnralement inecace en dehors de
quelques tudes qui ont montr plus une diminution de la
dure de cette alopcie que dans son intensit . Enn, des
lsions cutanes du scalp de type folliculite aseptique ont
t rapportes avec la doxorubicine liposomale, la 5-FU et
le mthotrexate.
Fig. 71.2 Lignes de Beau au cours de traitements cytostatiques :

dpressions transversales de la tablette unguale par atteinte matricielle
aigu lors de chaque cure
Atteintes unguales Les ongles peuvent tre modis
de diverses faons par les traitements cytotoxiques. Leet
secondaire le plus frquent est probablement une diminution de la vitesse de croissance unguale accompagne par
une fragilit vis--vis des traumatismes. Il peut apparatre
des dpressions unguales transversales par atteinte aigu
de la matrice lors de chaque cure (ligne de Beau) (g. 71.2),
voire des lignes de Mee (g. 71.3). lextrme, on peut voir
apparatre une onycholyse, voire une perte unguale, notamment avec la blomycine, le cyclophosphamide, les anthracyclines, le 5-FU et les taxanes.
Quelques aspects plus spciques ont t dcrits avec
certains agents : paronychie (mthotrexate, cyclophosphamide, 5-FU), hyperpigmentation (dtaille dans le
paragraphe consacr aux troubles pigmentaires), ou au
contraire leuconychie (vincristine, 5-FU, cyclophosphamide associ VP-16, doxorubicine et vincristine), onycholyse avec hmorragie sous-unguale (g. 71.4), probablement par photosensibilisation, la plaque unguale jouant
le rle de loupe (taxanes) ce qui peut aboutir un dcollement ungual trs douloureux et des abcs aseptiques
sous-unguaux (taxanes).
Coll. D. Bessis
Fig. 71.1 Alopcie persistante 2 ans aprs une chimiothrapie intensive

par le busulfan avant une transplantation mdullaire
Coll. D. Bessis
Coll. D. Bessis
71-2
Fig. 71.3 Lignes de Mee : leuconychies transverses successives se

dveloppant aprs chaque cure de cytostatiques
Fig. 71.4 Hmorragies sous-unguales et dcollement ungual au cours

dun traitement cytostatique par taxotre
lique rare a ensuite t rapporte avec de nombreux autres

agents cytostatiques (notamment associs sous forme de
polychimiothrapie) et dans une large varit de noplasies ,.
Les lsions surviennent dans un contexte fbrile, prdominent le plus souvent aux extrmits, notamment les
membres suprieurs, la tte et le cou. Les aspects cliniques
sont trs variables, parfois polymorphes type de macules
ou papules rouge violac (g. 71.5), de nodules ou de pustules pouvant conuer en larges plaques voluant parfois
vers des aspects de cellulite locale. Ces lsions peuvent tre
uniques ou multiples, et peuvent en imposer pour une cellulite infectieuse, notamment en cas datteinte de lextrmit
cphalique, dautant plus quelles sont parfois sensibles,
voire douloureuses. Lruption apparat en gnral dans
les trois semaines qui suivent le traitement inducteur, et
disparat spontanment dans les semaines qui suivent larrt de ce dernier. La rcidive en cas de rintroduction de la
molcule responsable nest pas systmatique, mais apparat
dans plus de la moiti des cas.
Sur le plan histologique, limage typique est celle dun inltrat neutrophilique dense dans et autour des glandes
eccrines du derme avec des foyers de ncrose des cellules
pithliales eccrines. Une atteinte des glandes apocrines
est galement signale, mais semble nettement plus rare. Il
peut sy associer une syringomtaplasie pidermode. Dans
certains cas, apparaissant chez des patients profondment
Coll. D. Bessis
Coll. D. Bessis
Atteintes des glandes sudorales Deux aspects cliniques

principaux sont dcrits : la syringomtaplasie mucineuse
et lhidradnite neutrophilique eccrine. Leur mcanisme
est probablement assez proche, puisquon incrimine dans
les deux cas un mcanisme toxique local li la concentration et lexcrtion de la molcule cytotoxique dans la
sueur, avec une atteinte toxique directe des cellules canaliculaires bordantes et/ou libration de cytokines eet
chimiotactique local entranant lapparition de linltrat
neutrophilique. Ainsi, il est possible quil sagisse en fait
des deux extrmits du mme spectre physiopathologique.
Syringomtaplasie mucineuse Il sagit dune complication
rare des traitements cytostatiques ,. Elle nest pas spcique puisque des aspects histologiques similaires peuvent
tre observs dans dautres circonstances, notamment au
cours de certaines tumeurs cutanes, les ulcres de jambe,
des processus inammatoires divers et des expositions
des mdicaments ou des agents toxiques exognes. Sur le
plan clinique, laspect est galement peu spcique avec des
macules isoles ou groupes en plaques rythmateuses,
des vsicules qui peuvent tre localises ou gnralises.
Il peut sy associer une atteinte inammatoire rosive et
secondairement pigmente des grands plis, plus vocatrice.
Les lsions apparaissent dans les semaines qui suivent le
traitement cytostatique et voluent spontanment vers
la disparition ou une pigmentation squellaire quand le
traitement est interrompu. Lanalyse histologique rvle
une mtaplasie pidermode du canal excrteur des glandes
eccrines, dans le derme papillaire. Il peut sy associer une
ncrose focale de lpithlium du canal excrteur sudoral,
une prolifration broblastique, et un dme pricanalaire.
Contrairement lhidradnite neutrophilique eccrine, il
nexiste en principe pas dinltrat neutrophilique. Lapparition de la syringomtaplasie eccrine ne semble pas lie
un agent cytostatique particulier puisque des molcules
trs diverses ont t impliques telles la cytarabine, la mitoxantrone, 5-FU, le cyclophosphamide, le cisplatine, le
mthotrexate, le melfalan, le thiotepa et la doxorubicine.
Hidradnite neutrophilique eccrine Initialement dcrite en
1982 chez des patients traits par cytarabine pour une
leucmie aigu myloblastique, cette dermatose neutrophi-
Fig. 71.5 Hidradnite neutrophilique eccrine au cours dun traitement

par cytostatiques : plaques rythmateuses du visage prdominant sur la
rgion orbitaire et le front

neutropniques, linltrat neutrophilique nest pas prsent
mais dautres lments vocateurs telles que les ncroses
parcellaires des glandes eccrines permettent toutefois dvoquer le diagnostic devant des lsions cliniques compatibles.
Le diagnostic direntiel est dlicat chez des patients immunodprims et inclut notamment des processus infectieux tels que des mtastases septiques des septicmies
bactriennes ou fongiques, les cellulites notamment de
loreille et de lorbite, les infections fongiques locales, les
localisations spciques de lhmopathie sous-jacente, des
lsions de vascularites ou encore dhypersensibilit mdicamenteuse, notamment de type urticaire ou rythme
polymorphe. Dautres dermatoses neutrophiliques tels que
le syndrome de Sweet ou le pyoderma gangrenosum peuvent
galement se discuter.
Lvolution se faisant souvent vers la disparition spontane des lsions aprs interruption du traitement cytostatique, il nest pas forcment indispensable dengager un
traitement particulier quand le diagnostic a t arm par
la biopsie cutane qui est par ailleurs obligatoire devant
toute ruption fbrile chez un patient immunodprim. La
possibilit dune rcurrence aprs reprise du traitement a
conduit certains auteurs proposer un traitement prventif lors de la cure suivante par corticodes systmiques, dapsone ou mme anti-inammatoires non strodiens. Lecacit de ces mesures reste malheureusement incomplte.
La liste des mdicaments cytostatiques associs lapparition des lsions dhidradnite neutrophilique eccrine sallonge rgulirement, mais les principales molcules en
cause sont la cytarabine, la blomycine, la doxorubicine,
la mtoxanthrone, le chlorambucil, le cyclophosphamide.
Le plus souvent, il sagit dune polychimiothrapie incluant
une ou plusieurs de ces molcules.
Troubles pigmentaires
Lhyperpigmentation est un eet indsirable trs rpandu
des agents cytotoxiques utiliss en cancrologie . Elle
peut toucher lensemble du revtement cutano-muqueux,
y compris les cheveux, les ongles et les muqueuses. Elle
peut tre diuse ou localise avec parfois un prol un
peu particulier, variable en fonction de la molcule utilise. Ltiopathognie de ces hyperpigmentations est probablement variable en fonction de la molcule en cause et
peut impliquer des mcanismes aussi dirents quun eet
toxique direct sur le mlanocyte avec stimulation secondaire de la synthse de mlanine, une hyperscrtion de
certaines hormones telles lACTH et surtout la -MSH, en
rponse une toxicit sur les surrnales, un dcit en inhibiteur de la tyrosinase, la formation de complexes stables
entre la mlanine et la molcule cytotoxique ou encore une
pigmentation post-inammatoire banale . Celle-ci peut
succder une toxicit sur les kratinocytes, avec ou sans
photosensibilit, les kratinocytes reprsentant eectivement une cible non ngligeable des agents cytotoxiques en
raison de leur activit mitotique importante au niveau de
la couche basale. Dans beaucoup de cas, la pigmentation
semble apparatre, en tout cas prdominer, sur les rgions
de traumatisme aigu ou chronique, peut-tre par une aug-
mentation de dbit sanguin local et donc de la concentration locale en cytotoxique. En fait, les mcanismes en cause
restent mal connus dans beaucoup de cas.
Sur le plan chronologique, les lsions hyperpigmentes
peuvent apparatre intervalles trs variables aprs la
mise en place du traitement, avec un intervalle libre qui
peut aller dune semaine plusieurs mois. Cette hyperpigmentation peut se prsenter sous direntes formes topographiques qui ne sont dailleurs pas mutuellement exclusives :
forme diuse : busulfan, cyclophosphamide, mthotrexate, hydroxyure, procarbazine ;
atteinte des faces dorsales des extrmits : cisplatine,
doxorubicine, daunorubicine, mitoxantrone ;
atteinte des zones de exion, des rgions palmo-plantaires : ifosfamide, 5-FU, tegafur, blomycine, doxorubicine ;
atteinte en plaques pigmentes parses : cisplatine ;
localisation sur les zones de traumatisme ou de friction
(site dapplication dlectrodes dECG, pansements occlusifs...) : cyclophosphamide, 5-FU, ifosfamide, BCNU
topique, cisplatine, thiotepa, hydroxyure, blomycine,
docetaxel ;
atteintes serpigineuses surmontant les trajets veineux
des zones de perfusion : fotmustine, 5-FU, vinorelbine,
cisplatine, docetaxel, polychimiothrapie associant aracytine, asparaginase, cis-mercaptopurine et cyclophosphamide ;
atteintes rticules : 5-FU ;
atteintes agelles : 5-FU, blomycine (g. 71.6), peut
tre lie au prurit survenant lors de lutilisation de cette
dernire avec apparition de lsions pigmentes postinammatoires(66) ;
avec photosensibilit : doxorubicine, 5-FU ;
atteintes des plis : polychimiothrapie par ifosfamide,
cisplatine et toposide.
De mme, les phanres, et notamment les ongles, voire les
muqueuses, peuvent tre touchs par ces lsions hyperpigmentes, avec parfois des aspects un peu particuliers telles
les dyschromies du gland (tegafur), de la langue et de la
muqueuse orale (5-FU, doxorubicine, cisplatine, hydroxyu-
Coll. D. Bessis
71-4
Fig. 71.6 Pigmentation agelle de lpaule au cours du traitement par

la blomycine
Fig. 71.7 Placards inammatoires des jambes et des pieds type de

pseudo-fasciite de Schulmann au cours dun syndrome sclrodermiforme
induit par la gemcitabine. La rgression de linammation saccompagnera
dune sclrose cutane profonde
re), ou des cheveux (cisplatine, mthotrexate). Une hyperpigmentation des ongles a t observe avec une grande
varit dagents cytotoxiques, tels le cisplatine, la doxorubicine, lidarubicine, le 5-FU, la blomycine, le docitaxel, la
dacarbazine, lhydroxyure, avec des prols variables en
fonction des molcules en cause (pigmentation en bandes
longitudinales ou transverses, diuses, coexistant parfois
avec des zones de leuchonychies, voire avec une onycholyse,
notamment avec les taxanes).
Sur le plan volutif, lhyperpigmentation sattnue habituellement, au moins partiellement, aprs interruption du
traitement cytotoxique, mais des lsions peuvent en fait
persister pendant longtemps, notamment les lsions agelles induites par la blomycine. Dans certains cas, les
lsions sont dnitives.
Syndrome sclrodermiforme induit
Un certain nombre de publications isoles ont rapport
lapparition de lsions cutanes de type syndrome sclrodermiforme (au sens large du terme) avec ou sans inammation profonde pralable. Cet eet indsirable semble en
fait rare et inclut diverses entits cliniques.
Syndrome sclrodermiforme des extrmits des
membres avec une phase inammatoire initiale ressemblant cliniquement une fasciite osinophiles
de Schulmann et voluant secondairement vers des lsions breuses plus ou moins importantes, parfois engainantes. Laspect histologique est peu spcique avec
un inltrat inammatoire de lhypoderme, voire du fascia, puis une volution vers une brose profonde avec
notamment un paississement des fascias. Cet eet indsirable a t observ avec les taxanes (paclitaxel)
et la gemcitabine (g. 71.7). On peut en rapprocher
un tableau de pseudo-cellulite des membres infrieurs
lie au raltitrexed qui reprsente peut-tre une forme
abortive de ce type de complication .
Sclrodermie systmique type syndrome de CREST,
morphes multiples ou acrosclrose associ la blo-
rythme acral -
Lrythme acral des chimiothrapies ou rythrodysesthsie palmo-plantaire (syndrome pieds-mains) ou rythme
de Burgdorf a t dcrit pour la premire fois en 1974. Son
incidence est dicile dterminer puisque la plupart des
observations publies apparaissent comme des cas isols
ou de petites sries, mais il est possible que son incidence
relle soit en fait sous-value, la plupart des cas ntant
pas publis. Laspect clinique est assez strotyp quel que
soit lagent inducteur avec les prodromes de type dysesthsie ou sensation de chatouillements des paumes et les
plantes suivis de lapparition en quelques jours dun rythme rouge vif (ou orang avec les taxanes) accompagn
dun dme bien dlimit, prdominant aux paumes et aux
plantes (g. 71.8). Il sy associe des sensations de brlures.
Les mains sont en gnral plus touches que les pieds et
peuvent tre atteintes de faon isole. Les lsions peuvent
tre limites aux rgions en regard des articulations, voire
se rsumer un rythme priungual. Plus rarement, les
lments rythmato-dmateux dbordent les extrmits et peuvent atteindre dautres rgions de tguments.
Dans certains cas, les lsions peuvent devenir bulleuses,
notamment avec certains agents inducteurs tels que la cytarabine, le mthotrexate, le 5-FU ou la doxorubicine (g. 71.9).
En cas de prolongation de lexposition la molcule responsable, lrythme saggrave, devient violac, stend et les
douleurs saccentuent. En revanche, larrt du traitement
responsable est suivi dune attnuation graduelle des symptmes sur une priode de deux semaines environ avec souvent une desquamation supercielle terminale. Parfois, les
lsions voluent vers des squelles de type kratodermie
palmo-plantaire ou dysesthsies prolonges.
Lrythme acral semble tre dose-dpendant, apparaissant
en fonction du pic de concentration srique, mais aussi de
la dose cumulative totale. Il apparat plus rapidement en
Coll. D. Bessis
Coll. D. Bessis
mycine (seule ou en association la radiothrapie) et

au tegafur, prodrogue du 5-FU.
Fibrose rticule des membres soumis une thermochimiothrapie par perfusion dun membre par un alkylan, notamment le melfalan.
Fig. 71.8 rythme dmateux et inammatoire palmaire compliquant

un traitement cytostatique par cytarabine
Coll. D. Bessis
71-6
Fig. 71.9 rythme dmateux et bulleux plantaire compliquant une

chimiothrapie par mthotrexate fortes doses
cas de perfusion brve, mais peut galement survenir lors
de traitement au long cours. La rexposition lagent inducteur utilis selon les mmes modalits aboutit en gnral
une rcidive des lsions, qui nest toutefois pas systmatique. Sur le plan histologique, il sagit lvidence dune raction cytotoxique directe aectant les kratinocytes avec
des lsions de ncroses pidermiques accompagnes le plus
souvent dun inltrat inammatoire du derme prenant parfois laspect dune dermite inammatoire dinterface. En
dehors de cet inltrat, le derme est le sige dune dilatation
vasculaire souvent intense dun dme papillaire, parfois
dune atteinte des glandes eccrines qui peut tre de type
syringomtaplasie eccrine pidermode.
La physiopathologie exacte de lrythme acral nest pas
connue de faon prcise, mais un eet toxique direct de
ou des molcules en cause dirig avant tout contre les cellules pidermiques est lhypothse actuellement retenue
par la plupart des auteurs, notamment en raison du caractre dose-dpendant de cette complication. En revanche,
sa limitation ou au moins sa prdominance sur les rgions
palmo-plantaires na pas reu dexplication bien convaincante, mais peut tre lie des facteurs locaux (paisseur
importante de la couche corne, gradient de temprature,
anatomie vasculaire, renouvellement pidermique particulirement rapide, absence de folicule pilosbacs, concentration importante en glandes eccrines).
Le diagnostic direntiel ne pose en gnral que peu de
problmes en raison du caractre assez vocateur des lsions cliniques. Toutefois, quelques dicults peuvent tre
rencontres avec la raction aigu du greon contre lhte
(GVH) chez les patients transplants mdullaires, dautant
plus que les deux complications peuvent apparatre simultanment. Toutefois, latteinte palmo-plantaire peut direr
dans les ractions du greon contre lhte et laspect clinique est un petit peu dirent avec un rythme maculopapuleux, en gnral sans la sensation de brlures intenses
rencontres au cours de lrythme acral. Toutefois, la GVH
peut tre localise uniquement aux paumes et aux plantes ;
il sagit alors de situation assez dicile dautant plus que
laspect histologique est assez similaire. Il est toutefois important de distinguer les deux entits qui ncessitent un
traitement bien dirent dautant plus que la ciclosporine
qui est un des traitements de la GVH a aggrav certains cas
drythme acral des chimiothrapies.
Les molcules en cause sont trs diverses, avant tout reprsentes par le 5-FU et ses analogues (capcitabine, tegafur),
la cytarabine, la doxorubicine, liposomale ou non, et le docitaxel. Il nexiste en gnral pas de lien prcis entre une molcule et un tableau clinique particulier, mme si lrythme
acral li la cytarabine semble particulirement intense
avec notamment un tableau gnral fbrile, la possibilit
dun dme facial, voire dun exanthme maculopapuleux
plus tendu associ des lsions palmo-plantaires particulirement svres.
Sur le plan thrapeutique, les lsions peuvent tre prvenues lors de cures suivantes, par une prmdication, par la
prednisolone orale (1 mg/kg/j) ou par la dexamthasone
(8 mg toutes les 12 heures), 24 heures avant ladministration de la molcule implique, traitement poursuivre dans
les 3 5 jours qui suivent la chimiothrapie. La vitamine B6
(pyridoxine) a galement t propose pour prvenir cet
accident la dose de 100 300 mg/j. Le traitement curatif des lsions constitues est nettement plus dcevant, et
fait appel aux mesures symptomatiques locales (corticodes
locaux, mollients, compresses imbibes de srum physiologique refroidi) et gnrales (antalgiques, pyridoxine, corticodes). Finalement, cest la rduction posologique de la
molcule en cause et/ou lallongement des intervalles sparant les cures, voire le retrait pur et simple de la drogue qui
est probablement le traitement le plus ecace.
Interactions avec les rayonnements lectro-magntiques
Un certain nombre de molcules cytotoxiques sont responsables dune photosensibilisation, en gnral par une raction phototoxique . Les molcules en cause sont trs
diverses, incluant notamment la dacarbazine, la doxorubicine, 5-FU, lhydroxyure, la procarbazine, le tegafur, la
thioguanine, la vinblastine, la fotmustine et les taxanes
(g. 71.10). Le mthotrexate entrane plutt un phnomne
de rappel quune vraie raction phototoxique . Ces ractions phototoxiques peuvent tre particulirement svres avec apparition de bulles sur les rgions photoexposes suivies parfois par une hyperpigmentation postinammatoire rsiduelle. Le diagnostic est en gnral ais
cliniquement, mais peut faire appel dans les cas douteux
Fig. 71.10 rythme photodistribu (raction phototoxique) du

visage, du dcollet et des membres suprieurs au cours dun traitement
cytostatique par docetaxel
Coll. D. Bessis
de la molcule inductrice, mais l encore cette volution

nest pas systmatique, et le phnomne de rappel nest
donc pas une contre-indication dnitive la poursuite
du traitement. Le mcanisme physiopathologique de cette
curieuse raction est inconnu et pourrait notamment impliquer une altration des cellules souches cutanes par
les irradiations antrieures avec notamment apparition de
mutations radio-induites rendant les cellules souches intolrantes lagression supplmentaire que constitue la
chimiothrapie. Les agents inducteurs de ce phnomne de
rappel sont trs divers : blomycine, anthracycline, taxane,
cytarabine, 5-FU, mercaptopurine, mthotrexate, agents
alkylants, alcalodes de la pervenche, hydroxyure. Dans
la plupart des cas, les lsions inammatoires disparaissent
spontanment aprs un traitement local souvent limit
une corticothrapie topique. En revanche, il est dicile de
prvenir lapparition de cette raction.
En dehors de ces phnomnes de rappel de chronologie trs particulire, un certain nombre dagents cytostatiques accroissent les complications cutanes de la radiothrapie et apparaissent donc comme des radiosensibilisants . Ces agents responsables sont essentiellement la
blomycine, les anthracyclines, le 5-FU, lhydroxyure, la
cis-mercaptopurine, le cisplatine et le mthotrexate. Cette
radiosensibilisation dpend de la chronologie relative des
deux traitements et est maximale si la chimiothrapie et
la radiothrapie sont ralises conjointement ou dans un
intervalle nexcdant pas une semaine environ. Cliniquement, il sagit en gnral dune exacerbation de la radiodermite habituelle avec rythme intense, sensations de
brlures, dme, apparition de bulles, voire ncroses et ulcrations. Ces lsions sont en principe localises au champ
dirradiation, mais peuvent stendre au-del des limites
de ce dernier et disparaissent souvent en laissant des squelles pigmentaires, hyper ou hypopigmentes. Il peut
sagir dun eet simplement additif ou dune authentique
synergie entre la toxicit chimio-induite et radio-induite
Coll. D. Bessis
une exploration photobiologique avec dtermination de la

dose rythmale minimale.
Une raction de type photoallergique a t dcrite avec le
tegafur, molcule utilise dans le traitement du cancer de la
prostate. Il sagit alors dun rythme papulo-vsiculeux ou
desquamatif survenant de faon retarde, plusieurs mois
aprs linitiation du traitement.
La photo-onycholyse est un cas particulier de phototoxicit,
la tablette unguale jouant le rle de loupe et concentrant
apparemment les rayons ultra-violets sur le lit de longle.
Les lsions peuvent se prsenter sous la forme de ammches hmorragique, sous-unguale, pouvant conuer
et aboutir au dcollement de longle par la collection hmatique (g. 71.11). Une hyperpigmentation rsiduelle est
souvent observe. Cet eet indsirable est notamment rapport avec les taxanes et la mercaptopurine.
Le phnomne de rappel dnit la ractivation dun rythme solaire antrieur ou lapparition de lsions inammatoires sur une zone prcdemment irradie, lors de lutilisation dune molcule cytotoxique -. Ce type de phnomne a t particulirement rapport pour le mthotrexate en ce qui concerne la ractivation dun rythme
solaire, condition que lexposition solaire dclenchante
ait lieu dans les trois jours qui prcdent ladministration
du cytostatique . Le phnomne de rappel aprs irradiation par des rayonnements ionisants est trs dirent
puisque celle-ci a pu avoir lieu plusieurs mois ou plusieurs
annes avant ladministration de lagent inducteur. En gnral, cette irradiation pralable a t elle-mme lorigine
dune raction inammatoire locale, plus ou moins intense,
mais ceci nest pas absolument obligatoire. Les lsions inammatoires rcidivent parfois chaque r-introduction
Fig. 71.11 Hmorragies sous-unguales conuentes lorigine dun

dcollement des tablettes des ongles des doigts au cours dun traitement
par taxotre

qui peut sexpliquer par des cibles cellulaires communes, le
deuxime agent cytotoxique empchant la rparation des
lsions induites par le premier traitement. Le traitement
est en gnral limit des mesures symptomatiques et
une photoprotection long terme.
Troubles vasomoteurs
Il sagit dune complication assez frquente des traitements
cytostatiques, de deux types principaux :
vasospasme responsable dun livedo, dun phnomne
de Raynaud, voire de ncroses distales. Cette complication est notamment lie lutilisation de la blomycine
ou du cisplatine. La frquence de cette complication est
mal connue. Dans certains cas, le recours une sympathectomie thoracique a t rendue ncessaire ;
vasodilatation se traduisant par des phnomnes drythrose et/ou de boues vasomotrices, notamment de
lextrmit cphalique . Cet eet indsirable peut galement tre rencontr avec la blomycine, le cisplatine,
mais aussi lasparaginase, la dacarbazine, les taxanes,
le 5-FU, la doxorubicine, le cyclophosphamide, la carmustine et le utamide. Il peut sagir dune interaction
directe avec des bres musculaires lisses des parois artriolaires ou dun impact sur le systme nerveux autonome. Dans le cas dun mcanisme neuro-vgtatif, les
boues vasomotrices saccompagnent souvent dune
hypersudation paroxystique.
Eets secondaires locaux des agents cytotoxiques
Lutilisation des veines priphriques pour ladministration
des agents cytotoxiques expose un certain nombre daccidents qui peuvent tre lis la toxicit directe du produit
sur les parois veineuses, mais galement lextravasation
de la molcule dans les tissus environnants entranant des
phnomnes de ncroses parfois diciles contrler .
La toxicit veineuse peut se manifester par des phnomnes douloureux locaux avec inammation des parois
veineuses et apparition dun cordon dur, inammatoire,
douloureux, stendant sur plusieurs centimtres en amont
et en aval partir du point de perfusion. Cette inammation peut se compliquer dune thrombose veineuse locale.
Dans certains cas se dveloppent de curieux phnomnes
dinammation, puis de pigmentation des zones cutanes
situes en regard du rseau veineux drainant le point de perfusion (g. 71.12), notamment avec les taxanes et le 5-FU .
Cette pigmentation peut ensuite persister pendant plusieurs mois.
Lextravasation des agents cytotoxiques en raison dune effraction veineuse est un accident non exceptionnel quand
la perfusion utilise les veines priphriques, notamment
des membres, mais est devenue beaucoup plus rare depuis
lutilisation des chambres implantables relies par un cathter une veine profonde. Les consquences dpendent
de la quantit, de la concentration et du type dagents cytostatiques utiliss . Ainsi, cette extravasation peut tre
suivie dun simple eet local irritant avec apparition dune
inammation privasculaire nvoluant pas vers la ncrose
mais pouvant laisser des squelles hyper pigmentes et/ou
sclreuses. En revanche, dautres molcules telles les anthracyclines, les alkylants, les alcalodes de la pervenche,
le 5-FU, la mitoxantrone, les taxanes, sont nettement plus
agressives et ont souvent des eets vsicants sur les tissus priphriques avec une action ncrosante prolonge.
Dans ce dernier cas, une inammation, parfois retarde,
apparat, suivie souvent dune ncrose voluant vers une ulcration torpide nayant que trs peu tendance cicatriser
et ncessitant assez souvent un geste chirurgical de couverture. Des squelles trophiques sont galement possibles
avec sclrose locale importante engainant les vaisseaux et
les nerfs, dystrophie sympathique avec causalgie rsiduelle,
contractures, ankylose articulaire. Une surinfection sous
forme de cellulite voluant bas bruit peut galement apparatre, particulirement dangereuse car peu symptomatique.
Le principal traitement de ces complications par extravasation est prventif et lutilisation des cathters implantables
doit tre gnralise autant que possible . Si une extravasation est suspecte, la perfusion doit tre immdiatement
interrompue et le cathter intraveineux retir aprs aspiration. La zone suspecte peut tre surleve, et des applications de poche froide ou chaude a t conseille, en fonction des produits, soit pour diluer la molcule, soit pour
viter sa dissmination par une vasoconstriction induite
par le froid (mais les eets ncrosants des alcalodes de la
pervenche sont renforcs par le froid). Un certain nombre
dantidotes ont t proposs, notamment le DMSO pour
les anthracyclines, la hyaluronidase pour les alcalodes de
la pervenche et ltoposide et les injections locales de thiosulfate de sodium pour la dacarbazine et le cisplatine .
Toutefois, lutilisation de ces antidotes reste assez empirique et na pas fait lobjet dtudes contrles de mme
que lemploi de la corticothrapie gnrale cense limiter
les phnomnes inammatoires locaux. Le traitement des
ncroses constitues reste en fait surtout chirurgical, avec
exrse des zones ncrotiques mais galement inammatoires dont lvolution vers la ncrose est trs probable et
ceci aprs dlai variable (et dailleurs controvers) en fonction du produit en cause. Certains auteurs prconisent en
eet une intervention rapide avant lapparition dune ulcration mais la plupart privilgie une attitude conservatrice.
71-8
Fig. 71.12
Pigmentation linaire supraveineuse aprs perfusion de 5-FU
Coll. D. Bessis
Fig. 71.13 dme inammatoire et rosions conuentes orales au

cours dun traitement cytostatique par mthotrexate
Mucites -
Lapparition dune mucite, notamment de la muqueuse
orale, est un eet secondaire frquent et souvent limitant de lutilisation des cytostatiques. Elle reprsente une
source dinconfort majeur ainsi quune porte dentre infectieuse importante chez ces malades fragiliss par leur
maladie et leet immuno-suppresseur du traitement. Latteinte de la muqueuse buccale peut concerner jusqu 40 %
des patients recevant un traitement cytostatique, notamment si celui-ci comporte de la blomycine, des taxanes,
des anthracyclines, ou des antimtabolites (mthotrexate,
5-FU). Le mcanisme physiopathologique est reprsent
avant tout par un eet cytotoxique direct du traitement
sur les cellules pithliales muqueuses, particulirement exposes en raison de leur forte activit mitotique. Limmunosuppression induite par les cytostatiques peut galement
intervenir par le biais dhmorragies et dinfections, mais
cet eet est alors plus tardif, apparaissant souvent au nadir cytopnique situ entre le dixime et le quinzime jour
aprs le dbut du traitement alors que leet toxique direct
apparat dans les jours qui suivent la chimiothrapie. Les
infections en cause sont plutt bactriennes, notamment
bacilles Gram ngatif, mais peuvent galement impliquer
le Candida albicans ou, plus rarement, dautres espces fungiques, voire des virus, en particulier du groupe herps. Un
G-CSF granulocyte-colony stimulating factor
certain nombre de facteurs favorisent lapparition de ces

lsions muqueuses : une radiothrapie prcessive ou simultane, la prsence dune hmopathie maligne, lge (moins
de 20 ans), une mauvaise hygine bucco-dentaire et une
insusance dexcrtion des cytotoxiques pour des raisons
rnales et/ou hpatiques avec augmentation des concentrations sriques. Enn, il est possible que la neutropnie
elle-mme joue un rle par des mcanismes pour linstant
inconnus, par analogie aux lsions buccales aphtodes observes au cours de la neutropnie cyclique idiopathique.
Laspect clinique est peu spcique avec un dme inammatoire de la muqueuse rapidement associ des ulcrations plus ou moins conuentes (g. 71.13), lorigine de douleurs, notamment de brlures accompagnes dune xrostomie. En principe, les lsions disparaissent spontanment
sans cicatrice, en deux trois semaines, si le traitement
nest pas repris entre-temps.
Sur le plan thrapeutique, un certain nombre de mesures prventives peuvent tre proposes : hygine buccodentaire rigoureuse, bains de bouche, notamment avec des
liquides glacs (prvention de la mucite induite par le 5-FU
ou le melfalan) ; un certain nombre dautres traitements
ont t proposs, mais aucun na fait lobjet dune tude
contrle. Le traitement curatif ne peut tre que symptomatique avec l encore une bonne hygine bucco-dentaire,
lutilisation des anesthsiques de contact, et dagents barrires, notamment le sucralfate, lhydroxyde daluminium
et de magnsium, et un traitement antalgique gnral permettant dviter la dnutrition. Toute infection doit tre
vigoureusement combattue aprs obtention des preuves microbiologiques indispensables car il peut sagir de la porte
dentre dune infection gnrale potentiellement trs dangereuse chez ces patients souvent svrement immunodprims. Enn, la correction de la neutropnie par le GCSF peut avoir un eet favorable, et un traitement prventif utilisant cette molcule peut tre indiqu dans les cas
svres.
Eets secondaires divers
Inammation des kratoses actiniques et/ou sborrhiques Cette raction a t dcrite notamment avec le
5-FU et ses prcurseurs, tel que le tgafur, mais galement, quoique de faon moins frquente, avec la doxorubicine, le cisplatine, les alcalodes de la pervenche, la cytarabine (kratose sborrhique) et la udarabine (carcinome
pidermode) -. Cette inammation, souvent brutale,
concerne des lsions dj existantes, kratoses actiniques
et/ou sborrhiques, voire des carcinomes pidermodes
prexistants, et revle parfois des lments passs jusque
l inaperus et touche avant tout les zones photo-exposes.
Elle apparat souvent dans la semaine qui suit le traitement,
disparat progressivement et reste souvent auto-limite.
Un traitement symptomatique par corticodes locaux est
en gnral susant. Larrt de la molcule responsable
nest pas ncessaire en raison du caractre auto-limit de
la raction et de limpact parfois favorable sur la lsion initiale qui peut ensuite disparatre.
Syndrome de rcupration lymphocytaire Cette mani-
Fig. 71.14 rythme atrophique et squameux du dos de la main,

prdominant en regard des surfaces articulaires : pseudodermatomyosite
induite par lhydroxyure
festation est lie laugmentation rapide du taux de lymphocytes sanguins aprs le nadir et apparat souvent au
point le plus prcoce de cette rcupration lymphocytaire.
Sa survenue, en gnral dans les 5 21 jours aprs linitiation du traitement, serait lie lapparition de proprits
particulires sur ces lymphocytes qui proviennent dune
rgnration mdullaire particulirement active. Laspect
clinique est assez polymorphe et trompeur, fait de macules,
papules, plaques rythmateuses, voire eczmatiformes,
prurigineuses, voluant parfois vers une vritable rythrodermie, accompagne dun contexte fbrile . Ces lsions
disparaissent trs souvent spontanment et nont pas de
gravit particulire. Elles peuvent prter confusion avec
des ractions mdicamenteuses dhypersensibilit, et surtout avec une raction aigu du greon contre lhte, dautant plus que laspect histologique est tout fait superposable : inltrats lymphocytaires du derme superciel, exocytose de lymphocytes isols dans lpiderme et apparition de
quelques ncroses kratinocytaires parfois au contact des
lymphocytes pidermiques avec des images de satellitose .
Aucun produit particulier na t associ avec cette raction qui apparat plus au cours des hmopathies malignes
quavec les tumeurs solides. Lutilisation de certaines cytokines, telles que le GM-CSF et linterleukine 3 augmente
lincidence de ce type de raction.
Pseudodermatomyosite Cet eet secondairement lectivement rapport avec lhydroxyure touche avec prdilection le dos des mains sous forme de papules roses en
bande sur les faces dextension des articulations (g. 71.14),
parfois accompagnes de lsions pokilodermiques distance . Il peut sassocier un certain nombre dautres complications particulires, telles quune xrose collodionne,
des kratoses actiniques photo-distribues, des carcinomes
basocellulaires ou pidermodes photo-distribus, des rosions muqueuses chroniques aphtodes et des lsions hyperkratosiques parfois rosives des mains. Des ulcres
de jambe torpides, douloureux, notamment malolaires,
GM-CSF granulocyte macrophage colony stimulating factor
Coll. D. Bessis
Coll. D. Bessis
71-10
Fig. 71.15 Ulcration malolaire externe de jambe, torpide, bordure

rythmateuse induite par lhydroxyure
nayant aucune tendance cicatriser, peuvent apparatre
au bout de trois ou quatre ans de traitement continu par
hydroxyure (g. 71.15), notamment au cours du traitement
dhmopathies malignes telles que la maladie de Vaquez .
La seule thrapeutique ecace est alors linterruption du
traitement cytostatique et son remplacement par une autre
molcule.
Syndrome de fuite capillaire Il se caractrise par un
dme sous-cutan, un subdme pulmonaire, une hypoalbuminmie, une hypotension artrielle, voire un collapsus et a t rapport avec lutilisation des taxanes et,
un moindre degr, de la gemcitabine. Il sagit probablement
dune interaction directe de la molcule avec les parois vasculaires. Une prvention est systmatique pour les taxanes,
associant corticodes systmiques, et antihistaminiques de
type anti-H1 et anti-H2.
Ractions dhypersensibilit mdicamenteuse Peu spciques, elles peuvent tre notes avec les cytostatiques
se prsentant sous la forme dun rash maculo-papuleux accompagn ventuellement dautres manifestations de type
anaphylactique quand le mcanisme dhypersensibilit est
IgE-dpendant . Ces ractions sont toutefois assez rares,
sauf pour le paclitaxel, la L-asparaginase et la mitomycine.
La plupart des ractions sont de type I avec exanthme urticarien, prurit, angio-dme, mais dautres prsentations
cliniques sont possibles, telles quun rythme polymorphe,
une ncrose pithliale toxique, une vascularite cutane ou
un exanthme maculo-papuleux, probablement lis une
hypersensibilit retarde. Les agents cytotoxiques utiliss
par voie topique peuvent tre responsables de dermites de
contact, particulirement frquentes avec la caryolysine
puisquelle peut atteindre jusqu 40 % des patients, ce qui
reprsente une limitation non ngligeable lutilisation de
ce produit dans les lymphomes cutans pidermotropes.
Toutefois, des stratgies de dsensibilisation ont t prconises dans ce cas .

Chlorambucil
Il peut provoquer alopcie (rare), hidradnite neutrophilique eccrine, rythme facial et dme priorbitaire.
Cisplatine
Lalopcie est assez rare, mais on peut observer quelques
cas dhyperpigmentation notamment sur les zones de
friction, de phnomne de Raynaud ou de boues vasomotrices. En revanche les ractions dhypersensibilit sont
plus frquentes.
Fig. 71.16 Lsions rythmato-squameuses et atrophiques de type

lupique du visage induites par le 5-FU
Ractions diverses Plusieurs cas de lupus induits par
des agents anticancreux ont t rapports (g. 71.16), associ au tgafur, au 5-FU, aux taxanes et lemploi de lantiangiogne COL-3 ,. Un cas de plaques rythrodysesthsiques xes (lsions cliniques intriques drythme acral et
drythme pigment xe) a t dcrit avec le docetaxel .
Mdicaments responsables
Cladribine (2-CdA)
Quelques eets indsirables rares ont t rapports : inammation de kratoses actiniques, stomatites, thrombophlbites.
Cyclophosphamide et ifosfamide
Lalopcie est leet indsirable essentiel ; les autres complications sont beaucoup plus rares : rythme acral, onychodystrophies, hypermlanoses, carcinomes cutans aprs
des traitements prolongs, ruptions acniformes.
Cytarabine (ARA-C)
Elle peut tre lorigine de phnomnes de rappel, de syringomtaplasie mucineuse, dhidradnites neutrophiliques
eccrines, drythmes acraux particulirement svres, dinammation des kratoses sborrhiques, danomalies unguales et dun exanthme maculo-papuleux entrant parfois dans le cadre dun syndrome dhypersensibilit
apparaissant au cours des 24 premires heures de traitement.
Anthracyclines (doxorubicine ou adriamycine)

Les accidents cutano-muqueux les plus frquents sont
lalopcie souvent diuse et totale, les troubles pigmentaires, les onychodystrophies, lrythme acral, les stomatites, les ractions urticariennes notamment aux points
dinjection, les phnomnes de rappel ; les accidents dextravasation sont gnrateurs de lsions ncrotiques particulirement importantes, tendues et douloureuses.
toposide (VP 16)

Elle peut entraner des ractions dhypersensibilit, des
phnomnes de rappel, des acns induites et de rares alopcies.
Blomycine
Les eets indsirables sont nombreux et frquents : alopcie, pigmentation cutano-unguale notamment agelle , stomatites, sclrodactylie, phnomne de Raynaud
voire ncroses distales, rythme acral, aggravation des
lsions de radiodermite qui peuvent prendre un aspect sclrodermiforme, phnomne de rappel, nodules indurs, hidradnite neutrophilique eccrine.
5-Fluoro-uracile (5-FU), capcitabine et tgafur

Le 5-Fluoro-uracile est lorigine de nombreux eets secondaires : inammation de kratoses, rythme acral,
photo- et radiosensibilisation, hyperpigmentation notamment des ongles et onychodystrophies. Ses prodrogues, le
Tgafur-Uracile et la capcitabine ont t mis en cause
dans des syndromes sclrodermiformes (tgafur), des
(photo)onycholyses, des cas de photosensibilisation voire
de photoallergie, de granulomes pyogniques priunguaux
multiples (capcitabine) et de lupus chronique induit (tgafur et 5-FU).
Busulfan
Les eets secondaires sont rares : alopcie, hypermlanoses, anhydrose.
Camptotcine (Irinotcan)
Elle peut tre lorigine de rashs inammatoires peu spciques mais assez frquents (10 % des cas), de lsions muqueuses et dalopcie.
Fludarabine (FLU)
Elle peut tre responsable dinammation de kratoses, et
de rares cas dalopcie.
Gemcitabine
Cette molcule est surtout lorigine ddmes priphriques (9 %) et dexanthmes maculeux transitoires, parfois
drythrodysesthsies xes (voir taxanes). Plus exceptionnellement, un syndrome sclrodermiforme des membres

infrieurs et une raction pseudolymphomateuse cutane
ont t dcrites.
Hydroxyure (HU)
Cet antinoplasique majeur peut tre responsable de complications cutanes multiples lors des traitements au long
cours (35 %) peu spciques, notamment alopcie, pisodes de ush, dystrophies unguales, stomatites, hyperpigmentations cutanes ou unguales, ruptions lichnodes
et rythmes acraux, mais aussi plus particulires avec inammation de kratoses actiniques (g. 71.17), aspect de
pseudo-ichtyose atrophique et collodionne (g. 71.18), lsions de type pseudodermatomyosite des faces dorsales
des mains (pseudopapules de Gottron), ulcres de jambe
souvent trs douloureux et sans aucune tendance la gurison, apparition de kratoses photodistribues pouvant voluer vers des carcinomes basocellulaires ou pidermodes,
lsions aphtodes buccales et peut-tre quelques cas de lupus induits avec photosensibilisation.
L-asparaginase (L-ASP)
Cette molcule peut donner lieu des pigmentations sur les
trajets des veines o sont ralises les perfusions, des vasodilatations parfois paroxystiques, des exanthmes maculopapuleux, entrant l aussi parfois dans le cadre de ractions
dhypersensibilit.
Mthotrexate
La mucite est le principal eet indsirable, parfois svre
et imposant larrt du traitement. Les autres eets secondaires sont rares : alopcie, troubles de la pigmentation
cutane ou des cheveux (signe du drapeau), phnomne de
rappel, rythme acral parfois bulleux, ractions anaphylactiques, vascularite leucocytoclasique, pseudolymphome
cutan, pseudoncrose pithliale toxique.
Mitomycine C
Elle peut aggraver les eets des radiations ionisantes et entraner des lsions eczmatiformes des extrmits, probablement de nature allergique vraie lors des instillations
intravsicales.
Nitroso-ures (BCNU, CCNU, fotmustine)
Ces agents sont lorigine de boues vasomotrices, dalopcies, dhypermlanoses et de ncroses aux points dinjection.
Taxanes (paclitaxel, docetaxel)
Les eets secondaires cutans ont une incidence esti-
Mchlorthamine
Elle peut entraner alopcie, dermite de contact avec ou
sans hyperpigmentation en cas dusage topique, exanthme urticarien dans le cadre dun syndrome dhypersensibilit.
Melphalan
Les eets indsirables sont rares, souvent limits une
alopcie.
Fig. 71.17 Inammation de kratoses actiniques du front au cours dun

traitement par hydroxyure
Coll. D. Bessis
Mercaptopurine (6-MU)
La toxicit cutane est assez rare, marque par des lsions
orales rosives, une hyperpigmentation, un phnomne de
rappel, des anomalies unguales et un rythme acral.
Coll. D. Bessis
71-12
Fig. 71.18 Pseudo-ichtyose atrophique et collodionne du anc au

cours dun traitement au long cours par hydroxyure
Rfrences 71-13
Coll. D. Bessis
pigment xe a t dcrit sous la dnomination drythrodysesthsie xe. Il se dveloppe 1 14 jours aprs lintroduction des taxanes, parfo
f is ds la premire introduction
et rcidive inconstamment lors de la reprise du traitement.
La survenue de syndromes sclrodermifo
f rmes des extrmits (pseudosclrodermie systmique) et de lupus rythmateux subaigus a galement t rapporte.
Fig. 71.19 Onychomadse et onycholyse distale compliquant un

traitement cytostatique par taxotre
me prs de 80 %, marqus par une toxicit unguale
dans 40 % des cas. Cette dernire est de svrit variable et le plus souvent rversible larrt du traitement :
onycholyse hmorragique, coloration orange de la tablette, hyperkratose sous-unguale, lignes de Beau et paronychies pouvant voluer vers des abcs sous-unguaux
(g. 71.19).
Si lrythme acral (syndrome mains-pieds) est classique,
un tableau clinique associant rythme acral et rythme
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Thiotpa
Cette molcule peut tre responsable dalopcie, dhypermlanoses, ddmes orbitaires mais ces ee
ts indsirables
sont rarement rapports.
Topotecan
Cette molcule est le plus souvent responsable dexanthmes peu svres, exceptionnellement dhidradnite neutrophilique eccrine et dune ruption xe de type cellulitelike.
Vinca-alcalodes (vindsine, vinorelbine, vincristine, vinblastine)
Ces agents peuvent entraner une alopcie frquente mais
reversible, des phnomnes de rappel, des photosensibilisations, des ncroses en cas dextrav
a asation, des modications unguales, des thrombophlbites, des stomatites,
des rythmes acraux et des pigmentations sur le traj
a et des
veines en cas de perfusion priphrique.
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Toute rfrence ce chapitre devra porter la mention : Bessis D, Guillot B, Dereure O. Eets cutano-muqueux indsirables des chimiothrapies antitumorales. In : Bessis D, Francs C, Guillot B, Guilhou JJ,
ds, Dermatologie et Mdecine, vol. 3 : Manifestations dermatologiques des maladies du systme hmatopotique et oncologie dermatologique. Springer-Verlag France, 2007 : 71.1-71.14.
72
Eets cutano-muqueux indsirables

des cytokines et des nouvelles molcules
anticancreuses
Didier Bessis, Olivier Dereure, Bernard Guillot

Cytokines, inhibiteurs des rcepteurs lEGF et
anticorps monoclonaux 72-1
Interfrons 72-1
Interleukine 2 (IL-2) 72-7
Facteurs de croissance hmatopotiques : G-CSF, GM-CSF
72-8
Nouvelles molcules anticancreuses 72-9
Cytokines, inhibiteurs des rcepteurs lEGF

et anticorps monoclonaux
Interfrons
Les interfrons (IFN) sont des glycoprotines appartenant
au groupe des cytokines et dots de proprits antivirales,
antitumorales et immunomodulatrices. Leur production
par gnie gntique, sous la forme dinterfrons recombinants, hautement puris, a permis leur utilisation thrapeutique au cours de diverses pathologies tumorales, infectieuses et dysimmunitaires. Ils se divisent en trois classes
alpha, bta et gamma. Linterfron alpha (IFN-) est commercialis sous la forme -2a et -2b et les principales indications thrapeutiques sont les hpatites virales B ou C
chroniques actives, la leucmie tricholeucocytes, la leucmie mylode chronique, le lymphome cutan T, le lymphome folliculaire non hodgkinien, la maladie de Kaposi au
cours du SIDA, le cancer du rein et le mlanome de stade II.
Une formulation pgyle par combinaison dIFN--2b et
de polythylne-glycol est disponible pour le traitement de
lhpatite virale chronique C (HCV), classiquement en association avec la ribavirine. Les avantages majeurs de cette
dernire formulation sont un allongement de la demi-vie
dlimination permettant une seule injection par semaine
et lobtention de taux plasmatiques levs et stables de
la molcule. Linterfron bta (IFN-) est utilis sous la
forme -1a au cours du traitement de la sclrose en plaques.
Linterfron gamma (IFN-) est utilis sous la forme -1b
dans le traitement de la granulomatose septique familiale
et de lostoptrose maligne.
Inhibiteurs du rcepteur lEpidermal Growth Factor

72-10
Autres inhibiteurs de tyrosine-kinase 72-13
Inhibiteur des protasomes 72-15
Rfrences 72-16
Lutilisation de plus en plus large de lIFN- au cours de

linfection chronique HCV et du mlanome a donn lieu
un nombre considrable de publications concernant ses
eets secondaires dermatologiques ,. La majeure partie
des eets cutans indsirables lis aux IFN ont t rapports lis la forme alpha. Ils reprsentent globalement 5
12 % de lensemble des eets secondaires. Ils peuvent tre
regroups en ractions cutanes locales, survenant exclusivement ou initialement aux sites dinjection, et gnrales
avec, parmi ces dernires, linduction ou laggravation de
maladies cutanes ou systmiques (tableau 72.1).
Ractions cutanes locales aux sites dinjection
rythme, induration, sclrose, nodules et bulles Les ractions cutanes locales communment observes aux
sites dinjection sous-cutane ou intramusculaire des IFN
sont un rythme et une induration de survenue prcoce,
quelques heures aprs linjection (g. 72.1). Elles sont prsentes dans 65 80 % des cas aprs injection dIFN- et
entre 5 12 % avec lIFN-. Transitoires, elles nont pas
de consquence clinique ou thrapeutique particulire. La
survenue de plaques rouge orang, surleves, bordure
mal limite, dune inltration sous-cutane tendue, dune
sclrose cutane, de nodules sensibles est rare. Chacune
de ces lsions peut persister plusieurs semaines ou mois.
Une histologie de type lupique-like associant des dpts
dermiques de mucine, un inltrat lymphocytaire dermique
dense tropisme folliculaire et des altrations vacuolaires
basales a t dcrite . Dans tous les cas il convient dtre vigilant devant un rythme persistant et sensible qui peut
constituer le premier signe cutan dune ncrose au site
dinjection.
G-CSF granulocyte-colony stimulating factor GM-CSF granulocyte macrophage colony stimulating factor IFN interfron IL interleukine
72-2
Eets cutano-muqueux indsirables des cytokines et des nouvelles molcules anticancreuses

Tableau 72.1 Eets secondaires dermatologiques des traitements par interfron
Ractions gnrales
Coll. D. Bessis
Alopcie (10-30 %)
Prurit (10 %)
Rash cutan, urticaire (5-8 %)
Ractivation herps (5 %)
Scheresse cutane
Eczma
Hypertrichose ciliaire
Tlangiectasies
Phnomne de Raynaud
Acrocyanose
Livedo
Induction, aggravation de maladies

cutanes ou auto-immunes
Psoriasis
Lichen plan
Vitiligo
Pemphigus/pemphigode
Lupus rythmateux systmique
Sarcodose
Coll. D. Bessis
Ractions cutanes
locales au site dinjection
rythme persistant
Induration et sclrose cutane
Bulles
Eczma, allergie de contact
Alopcie
Ncrose cutane et ulcration
Vascularite
Abcs
Fig. 72.2 Macules eczmatiformes de labdomen situes en regard des

sites dinjection de linterfron alpha
Eczma Linduction de lsions deczma aux sites dinjection de lIFN- (g. 72.2) au cours du traitement de lhpatite
chronique C a t documente . Le dlai dapparition est
retard de 4 jours 6 mois. Les lsions sont rythmes par
les injections et peuvent se diuser vers dautres sites. Elles
sestompent larrt du traitement, mais une rgression
spontane en 2 semaines malgr sa poursuite peut sobserver. Elles sont facilement contrles par un traitement par
dermocorticodes. La possibilit dune allergie de contact
est peu probable. La survenue une observation isole dhypersensibilit retarde type deczma de contact au point
dinjection dIFN- au cours du traitement dune leucmie
tricholeucocytes, 48 heures aprs chaque injection, a t
conrme par la positivit du patch-test . Dans tous les cas,
la recherche dune allergie de contact, non seulement pour
linterfron lui-mme (patch-tests, prick-tests, intradermoractions), mais aussi pour les antiseptiques utiliss (batterie europenne standard et oriente), est utile en particulier lors dune diusion des lsions distance.
Dpilation La survenue de plaques de dpilation strictement localises aux sites dinjection dIFN--2b au cours du
traitement dune hpatite chronique C a t dcrite . Cette
raction, caractrise par une perte de poils en plaques
mal limite (g. 72.3), asymptomatique, est survenue entre
3 7 mois aprs le dbut du traitement et a t compl-
tement rversible 7 11 mois aprs larrt du traitement.

La prsence histologique dun inltrat lymphocytaire priet intrafolliculaire laisse supposer la production locale de
cytokines pro-inammatoires induite par lIFN.
Ncroses et ulcrations La survenue de ncroses et dulcrations aux sites dinjection de lIFN est un eet secondaire
rare mais classique (plus dune cinquantaine de cas publis).
Le risque est estim entre 1,5 20 % au cours du traitement
de la sclrose en plaques par lIFN-. Aucune observation
IFN interfron
Coll. D. Bessis
Fig. 72.1 Macules rythmateuses abdominales aux sites dinjection de

linterfron alpha
Fig. 72.3
Dpilation abdominale au site dinjection de linterfron alpha
Cytokines, inhibiteurs des rcepteurs lEGF et anticorps monoclonaux
IFN interfron
sur lobservation de recommandations simples : raliser un

bon apprentissage des auto-injections, en variant autant
que possible les sites dinjection ; tre vigilant devant un
rythme persistant et sensible, premier signe cutan prcdent la ncrose ; viter toute injection au niveau dune
lsion cutane avant sa gurison complte ; rechercher un
facteur de thrombophilie congnital tel quun dcit en
antithrombine III, protine C, protine S, rsistance la
protine C active, ou acquis (syndrome des antiphospholipides) ; supprimer autant que possible tout traitement
mdicamenteux altrant la microcirculation cutane (-bloqueur, dihydroergotamine...). La poursuite des injections
dinterfron distance du site de ncrose est possible dans
la plupart des cas. Elle se complique parfois de nouvelles
ncroses cutanes aux points dinjection imposant alors
larrt dnitif du traitement.
Coll. D. Bessis
lie lIFN- seul na t mentionne jusqu prsent dans

la littrature.
Ces ncroses cutanes surviennent sans prdominance
dge ou de sexe, que le mode dinjection soit sous-cutan
ou intramusculaire. Elles sont rapportes le plus souvent
au niveau de la paroi abdominale et des faces antrieures
des cuisses, mais peuvent tre notes aussi au niveau des
triceps ou des deltodes. Parmi les diverses aections traites (maladie de Kaposi au cours du SIDA, hpatite virale C,
leucmie tricholeucocytes, leucmie mylode chronique,
carcinome rnal ou sclrose en plaques), aucune nest prfrentiellement associe la survenue de ncroses cutanes.
Le dlai dapparition est le plus souvent de deux trois
mois aprs linstauration du traitement, mais peut varier
de quelques semaines plusieurs annes. Il nest habituellement pas corrl la dose ou au rythme dadministration.
La symptomatologie survient en moyenne 1 2 jours aprs
linjection, parfois jusqu plus dun mois. La prsentation
clinique est strotype, quel que soit le type dIFN incrimin ou la pathologie sous-jacente. La lsion dbute au
site dinjection par une macule ou un nodule rythmateux
ou orang, sensible, qui devient ncrotique en quelques
jours. La ncrose, dextension progressive, est constitue
dune plaque noire escarrotique sche, de contours irrguliers anguleux et bien limits (g. 72.4). La taille de lulcration varie de quelques millimtres 10 cm. La bordure de
lulcration est constitue par une large plaque inammatoire, inltre la palpation, mal limite, parfois livdode
ou sclro-atrophique. Son ablation met en vidence une
ulcration atone. Les lsions peuvent tre multiples. Lvolution sous traitement se fait vers une gurison lente en
plusieurs mois, laissant place une cicatrice atrophique
et hyperpigmente. Une observation de carcinome pidermode sur le site dune ulcration cutane aprs injection
dIFN- a t dcrite sans quune relation de causalit ait
cependant t tablie . Lhistologie cutane ralise en bordure de lulcration met en vidence un inltrat lymphocytaire, histiocytaire et neutrophilique du derme superciel
et profond, parfois associ une panniculite lobulaire. La
prsence de thromboses des veinules du derme profond et
de lhypoderme peut tre note sur des biopsies profondes
du centre de lulcration, sans vasculite associe. Une surinfection bactrienne Staphylococcus aureus ou Pseudomonas
aeruginosa est rarement note. Le traitement est mdical
associant une antibiothrapie locale et gnrale pour prvenir un risque infectieux et lapplication de pansements
hydrocollodes pour hter la cicatrisation. Le recours la
chirurgie par dbridement, excision suivie de suture directe
ou de gree est parfois ncessaire. Plusieurs mcanismes
physiopathogniques ont t proposs : rvlation dun
tat procoagulant latent tel quun dcit congnital en antithrombine III, une hyperagrgabilit plaquettaire ; eet
vasospastique local par toxicit directe de lIFN sur lendothlium vasculaire, favoris par une augmentation de
la concentration locale en IFN lors de rptition des injections au niveau du mme site ; injection intra-artriolaire accidentelle ; hypersensibilit retarde ; phnomne dArthus
(type III). Le traitement prventif dune rcidive repose
Fig. 72.4
Ncrose cutane sur le site dinjection de linterfron alpha
Vasculite La survenue de vasculite au site dinjection

dIFN- recombinant a t rapport, au cours du traitement
de lhpatite chronique C avec un dlai de survenue variant
de 3 6 semaines aprs le dbut du traitement. Les lsions
cutanes type de papules purpuriques ou non dbutaient
au point dinjection puis diusaient secondairement distance . Dans un cas, la prsence dune cryoglobulinmie
associe pouvait constituer un facteur favorisant. Aucune
complication viscrale ntait associe. Larrt dnitif de
lIFN et une corticothrapie gnrale courte permettait
lamendement des signes cutans.
Abcs cutan profond La survenue de complications infectieuses locales au site dinjection type dinfection dermohypodermique (g. 72.5) est peu mentionne dans la littrature. Une observation dabcs sous-cutan isol Mycobacterium avium-intracellulare au site dinjection dinterfron
chez une malade sourant dun lymphome a t dcrite.
Ractions gnrales Elles sont majoritairement rapportes au cours du traitement de lhpatite chronique C par
lassociation IFN--ribavirine, mais peuvent galement sobserver lors de monothrapie par IFN- faibles doses au
cours du mlanome .
ruption eczmatiforme diuse Elle survient gnralement aprs 2 3 mois de traitement. Il sagit de plaques rythmato-squameuses souvent numullaires, prurigineuses
72-3
Fig. 72.5 Infection dermo-hypodermique survenue aprs injection

dinterfron alpha au cours du traitement du mlanome
et prdominant sur les membres, parfois photodistribues . Un phnomne de Meyerson prinvique peut
tre observ (g. 72.6) . Les lsions ont souvent tendance
diuser et se chroniciser pouvant conduire larrt du
traitement antiviral. Sa frquence est dicile apprcier
car ce type druption nest pas individualis au sein des
rash dans les tudes cliniques. Le traitement repose sur
lapplication de dermocorticodes et la prise dantihistaminiques.
Troubles des phanres Lalopcie est leet secondaire le
plus frquent avec une incidence variant de 10 50 % des
cas au cours du traitement par IFN- ,. Le mcanisme incrimin est le plus souvent un euvium tlogne, dbutant
2 6 mois aprs linstauration du traitement et pouvant
rgresser spontanment malgr la poursuite du traitement.
Il ne semble pas exister deet dose-dpendant. La cause
exacte est inconnue, mais la survenue dune alopcie sous
IFN doit conduire rechercher une dysthyrodie induite.
La survenue de pelade, universelle ou non, a t rapporte aprs lintauration dun traitement par IFN- surtout
sous forme pgyle, en monothrapie (mlanome) ou as IFN interfron
Coll. D. Bessis
Coll. D. Bessis
72-4
Fig. 72.6 Raction eczmatiforme diuse et prinvique du dos au

cours du traitement par interfron alpha et ribavirine
soci la ribavirine au cours du traitement de lhpatite
chronique virale C (g. 72.7). Une repousse quasi complte
et spontane des cheveux tait note quelques mois aprs
larrt du traitement. La survenue dune dpigmentation
et dun grisonnement des cheveux, cils, sourcils au cours
du traitement par IFN- dun mlanome cutan mtastatique a t dcrit en dtail dans une observation . Cette
raction survenait 6 mois aprs le dbut du traitement et rgressait 6 semaines aprs larrt, marque par une repousse
des cheveux avec leur couleur dorigine. Elle est peut-tre
sous-estime et note dans 18 % des cas dune srie de
33 patients . Une modication de la synthse de phaeomlanine par lIFN a t voque mais non dmontre. La
possibilit dun dfrisement de cheveux boucls ou crpus
(g. 72.8) est un eet secondaire frquent et rversible, probablement sous-estim au cours du traitement associant
lIFN- pgyl ou non et associ la ribavirine au cours du
traitement de lhpatite chronique virale C . La survenue
dune hypertrichose des cils (g. 72.9) et des sourcils induite
par lIFN- est rare, dbutant 4 6 mois aprs linitiation
du traitement et rgressant environ 6 mois aprs larrt .
Acrosyndromes et livedo Un phnomne de Raynaud induit par lIFN- a t rapport avec une frquence variable
Coll. D. Bessis
Pelade induite par lassociation interfron pegyl alpha et
entre 1 et 52 % au cours dtudes rtrospectives . Cette raction survenait sans prdominance dge ou de sexe, que le
mode dinjection soit sous-cutan ou intramusculaire. Elle
est mentionne avec prdilection au cours du traitement
de la leucmie mylode chronique. Le dlai dapparition
tait variable, de quelques semaines plusieurs annes et la
rversibilit habituelle en quelques semaines . Des complications type de troubles trophiques, de ncroses digitales
svres taient rarement associes . Latteinte tait parfois rversible sans arrt de linterfron ni modication
posologique par simple adjonction dun inhibiteur calcique.
Plusieurs mcanismes pathogniques taient invoqus : rvlation dun tat procoagulant, hypercoagulabilit induite,
production danticorps anticardiolipides, toxicit directe
de lIFN sur lendothlium vasculaire. La survenue dune
acrocyanose au cours du traitement par interfron -2a a
t dcrite . Lapparition tait retarde entre 2 5 mois
aprs le dbut du traitement et rversible larrt. La reprise du traitement entranait une rcidive 2 mois plus tard.
Le livedo rticul dius (g. 72.10) est un eet secondaire
cutan frquent de lIFN- bien que rarement mentionn,
rapidement rversible larrt .
Autres ractions cutanes Lexacerbation dun herps labial est mentionne dans 5 % des cas dune srie de 1 300
malades trait par IFN--2a recombinant au cours de pathologies cancreuses (tumeurs solides, hmopathies). La
survenue de tlangiectasies punctiformes au cours du traitement du mlanome cutan par interfron -2a fortes
IFN interfron
Fig. 72.8 Dfrisement de cheveux (A) physiologiquement boucls (B) au

cours du traitement de lhpatite chronique virale C combin par interfron
alpha et ribavirine
Coll. D. Bessis
Fig. 72.7
ribavirine
72-5
Coll. D. Bessis
72-6
Hypertrichose ciliaire induite par linterfron alpha
doses est rapporte dans 41 % des cas dune srie de 44 patients . Le dlai de survenue variait de 4 8 mois aprs le
dbut du traitement. Les tlangiectasies de taille variable
(3-8 mm), multiples, sigaient avec prdilection sur le tronc
et sur les extrmits.
Dclenchement ou exacerbation de maladies cutanes
ou systmiques De nombreuses aections dysimmunitaires ont t dcrites lies au traitement par IFN, induites
ou aggraves. Elles sont essentiellement thyrodiennes
(hypothyrodie, maladie de Basedow, production dautoanticorps antithyrodiens) et hpatiques (induction ou aggravation dune hpatite auto-immune) ,. Le dclenchement ou lexacerbation de maladies cutanes dites autoimmunes ou de manifestations cutanes de maladies systmiques fait lobjet de nombreuses publications ponctuelles
plus ou moins documentes et dinterprtation parfois discutable. Le caractre induit nest pas toujours ais prouver
dans la mesure o laection auto-immune une fois apparue peut voluer de faon autonome de nombreux mois,
voire annes, malgr larrt de lIFN. Dautre part, les affections traites telles que lhpatite virale chronique C
peuvent elles-mmes tre responsables ou associes avec
prdilection des maladies dites caractre auto-immun
(lichen plan, vasculites...).
Psoriasis Une trentaine dobservations de psoriasis induits ou aggravs (80 %) par les IFN-, ou sont recenss dans la littrature ,. Il nexiste pas de prdominance
dge, mais le sexe masculin est touch avec prdilection.
Les doses et les rythmes dadministration sont variables,
mais la posologie est la plupart du temps suprieure 3 MU,
3 fois par semaine, le plus souvent au cours du traitement
daections malignes. Le dlai dapparition est plus long
chez les patients jusqualors indemnes de cette aection,
5 mois en moyenne, que ceux ayant des antcdents connus
de psoriasis (2 semaines). Diverses formes de psoriasis ont
t dcrites : vulgaire, pustuleux, ythrodermique, avec atteinte rhumatismale. Les lsions psoriasiques dbutent le
plus souvent aux sites dinjection, peut-tre favorises par
une raction isomorphique de Kebner, puis stendent ultrieurement aux localisations habituelles de psoriasis. Le
traitement est symptomatique et a pu faire appel lacitrtine, malgr le risque potentiel de toxicit hpatique. Lar IFN interfron IL interleukine
Coll. D. Bessis
Fig. 72.9
Fig. 72.10
alpha
Livedo rticul du membre infrieur induit par linterfron
rt de lIFN permet une amlioration constante en quelques

semaines avec des rmissions parfois compltes. La rintroduction de lIFN saccompagne presque constamment
dune rechute. Les mcanismes physiopathogniques incrimins restent hypothtiques : induction directe ou indirecte (par le biais de scrtion dIL-1) dune hyperprolifration kratinocytaire ; activation des lymphocytes T helper par expression des antignes majeurs dhistocompatibilit...
Lichen plan Le dclenchement ou lexacerbation dun lichen plan au cours du traitement par IFN- a t rapport
avec une prvalence variant de 0,12 2,5 % au cours du
traitement de linfection chronique HCV ,. La possibilit dune association infection HCV-lichen plan rvle
par lIFN- nest pas exclue. Paradoxalement, des observations de rmission de lichen plan au cours du traitement
par IFN- dune infection chronique HCV ont t rapportes . Les lsions lichniennes apparaissaient dans un
dlai variable de 1 semaine 8 mois aprs le dbut du traite-
Fig. 72.11 Lichen rosif labial (A) et jugual (B) induit par linterfron
bta au cours du traitement dune sclrose en plaques
Coll. D. Bessis
ment. Les lsions muqueuses orales taient constamment

prsentes, leucoplasiques rticules et rosives (g. 72.11) .
Une atteinte oculaire ou gnitale tait parfois associe .
Dans la majorit des observations rapportes, la svrit
des rosions orales imposait larrt du traitement permettant une rgression spontane des symptmes ou avec corticothrapie gnrale en moins dun mois. La rintroduction du traitement pouvait saccompagner dune rcidive.
Le mcanisme physiopathognique reste mal compris : pidermotropisme des lymphocytes T par linduction de production dIFN-, expression dantignes kratinocytaires
HLA-DR...
Maladies bulleuses auto-immunes La survenue de maladies
IFN interfron IL interleukine
bulleuses auto-immunes au cours de traitement par IFN-

ou a t rapporte de faon exceptionnelle, type de
pemphigus ou de pemphigode/pemphigus . In vivo, de
faibles doses dIFN- sur une dure infrieure 6 mois
peuvent induire la production dauto-anticorps de type IgG
dirigs contre divers antignes pidermiques (dont la desmogline-1) suggrant le rle causal de lIFN- .
Vitiligo La survenue dun vitiligo au cours du traitement
par IFN- et - de mlanome cutan mtastatique et de linfection virale chronique HCV a t rarement mentionne.
Le dlai dapparition tait de 1 2 mois aprs linstauration du traitement. Une rgression progressive des lsions
taient notes larrt du traitement. Dans certains, la
possibilit dune association spontane vitiligo/mlanome
(jusqu 4 %) ntait pas exclue .
Sarcodose systmique , Plus dune trentaine dobservations de sarcodose systmique, essentiellement pulmonaires et cutanes, induites par lIFN, ont t rapportes.
Elles taient majoritairement lies la forme pgyle
ou non, en monothrapie ou associe la ribavirine, au
cours du traitement de lhpatite chronique virale C, plus
rarement la forme . Latteinte cutane type de papules,
de nodules tait prsente dans plus de la moiti des cas,
sensiblement suprieure la prvalence habituelle de latteinte cutane au cours de cette aection (20-35 %). Le
dveloppement de sarcodes sur cicatrices est galement
dcrit (g. 72.12). Le dlai moyen dapparition variait de
15 jours 18 mois, avec de fortes disparits lies des
prsentations cliniques atypiques (absence de signes cutans ou respiratoires patents). Un eet dose tait parfois
constat. Lhtrognit des critres de gurison ou damlioration utiliss par les dirents auteurs (diminution progressive des doses, interruption du traitement, administration de corticodes) ne permet pas de dgager une dure
dvolution pour lensemble des observations rapportes.
De nombreuses hypothses physiopathogniques ont t
invoques : modication du prol scrtoire des lymphocytes Th2 au prot des Th1 ; augmentation de lactivit macrophagique ; augmentation de lexpression des antignes
HLA de classe 1 et 2.
Lupus rythmateux systmique Le dclenchement de lupus rythmateux systmique par IFN a t dcrit dans une
dizaine dobservations, avec des dlais dapparition variant
de 1 mois 3 ans . Les lsions cutanes taient notes
dans plus dun cas sur deux, type de lupus aigu du visage,
de photosensibilit, dalopcie, drosions muqueuses buccales. Laggravation svre de lsions cutanes lupiques a
t galement not. Larrt de lIFN et une corticothrapie
gnrale permettait lamendement des lsions. Dans un
cas, la rintroduction de lIFN entranait une rcidive des
symptmes.
Interleukine 2 (IL-2) ,,
Principal facteur dactivation des lymphocytes T et tueurs,
lIL-2 est utilis dans de nombreux cancers solides (rein,
ovaire, mlanome, etc.). Sa toxicit gnrale est lie principalement au risque parfois gravissime de syndrome de
fuite capillaire (76-100 %) lors des administrations intra-
72-7
72-8

Tableau 72.2 Eets secondaires dermatologiques lis aux traitements
par interleukine 2
Coll. D. Bessis
Ractions gnrales
Syndrome de fuite capillaire
(76-100 %)
Alopcie (20-30 %)
Prurit
Xrose
Purpura ptchial
dme de Quincke
rythrodermie
Mucite, chilite, glossite
Maladies bulleuses (pseudo
ncrolyse pidermique toxique)
rythme noueux
Induction, aggravation
de maladies cutanes
ou auto-immunes
Psoriasis
Pemphigus
Dermatose IgA linaire
Vitiligo
Dermatomyosite
veineuses (tableau 72.2). Il se caractrise sur le plan cutan par

un dme dius associ un rythme maculeux fbrile accompagn de prurit ou de sensations de brlures (g. 72.13).
Il dbute le plus souvent sur le visage 24 72 heures aprs
le dbut du traitement. Il seace 48 heures aprs larrt
du produit, suivi dune desquamation plus tardive, notamment en doigt de gants, analogue celle de la scarlatine et
du syndrome de choc toxique. Cette ruption est en fait
souvent modre, mais certains patients dveloppent des
tableaux plus graves avec rythrodermie, bulles et ncroses.
Plus rarement ont t notes des maladies bulleuses pouvant ressembler une ncrolyse pidermique toxique ou
entrer dans le cadre dun pemphigus vulgaire ou dune dermatose IgA linaire. Des sepsis au niveau des orices de
pntration des cathters centraux, rvls par une desquamation prioricielle, ont pu tre nots. Un prurit isol est
frquent. Des stomatites aphtodes, des mucites, des glossites ont t rapportes de faon non exceptionnelle. Plus
rarement sont signals des euviums tlognes, des bouffes vasomotrices, des rosions cutanes multiples, un cas
drythme noueux, des rythrodermies. Les observations
de maladies cutanes auto-immunes ou apparentes
sont rares malgr leet immunostimulant trs puissant
de la molcule : vitiligo, notamment autour des mtastases
cutanes de mlanome, alors de bon augure concernant la
rponse tumorale, pemphigus vulgaire, exacerbation dun
psoriasis, dermatose IgA linaire et dermatomyosite. Enn, signalons que 25 % des patients recevant lIL-2 par voie
artrielle ont une hypersensibilit lors des injections diode
pour des raisons encore obscures.
Facteurs de croissance hmatopotiques : G-CSF, GM-CSF
Les facteurs de croissance hmatopotiques permettent
de corriger de faon ecace les neutropnies induites par
les cytotoxiques : G-CSF ( Granulocyte-Colony Stimulating
Coll. D. Bessis
Fig. 72.12 Modications inammatoires de cicatrices anciennes des

pieds rvlant une sarcodose cutane induite par lIFN alpha
Fig. 72.13 rythme et dme dius dvelopp dans les 24 heures

aprs injection dinterleukine 2 dans le cadre du traitement dun carcinome
rnal mtastatique
Factor ) pour les polynuclaires neutrophiles et GM-CSF
( Granulocyte Macrophage-Colony Stimulating Factor ) pour
le prcurseur commun des macrophages et des polynuclaires. Ils autorisent ainsi lemploi de doses plus importantes et donc plus ecaces dans le traitement des hmopa-
G-CSF granulocyte-colony stimulating factor GM-CSF granulocyte macrophage colony stimulating factor IFN interfron IL interleukine

Eets secondaires dermatologiques lis aux facteurs de croissance hmatopotiques G-CSF et GM-CSF
Ractions cutanes
locales au site dinjection
rythme douloureux
Ractions inammatoires, pustuleuses,
ncrotiques (GM-CSF)
Dermite lichnode (G-CSF)
Ractions gnrales
Dermatoses neutrophiliques (G-CSF)
rythme, prurit
Folliculite aseptique
Alopcie (GM-CSF)
Aggravation de psoriasis (G-CSF)
Aggravation dacn (G-CSF)
Panniculite thrombosante (G-CSF)
Syndrome de fuite capillaire (GM-CSF)
Flush
pidermolyse bulleuse acquise (GM-CSF)
thies malignes mais aussi dans certaines tumeurs solides.

Leur utilisation permet par ailleurs de stimuler le passage,
aprs chimiothrapie, des cellules souches pluripotentes
dans la circulation, cellules qui seront alors recueillies et
utilises comme greon pour les grees de cellules hmatopotiques aprs intensication thrapeutique. Certaines
neutropnies chroniques sont aussi amliores par ces facteurs, notamment dans les syndromes mylodysplasiques.
G-CSF , Ces eets secondaires cutans sont domins
par la possibilit, quoique inhabituelle, de survenue de dermatoses neutrophiliques type de syndrome de Sweet ,
plus rarement type de pyoderma gangrenosum, de folliculite ou de panniculite neutrophilique (tableau 72.3). Le
dlai de survenue des lsions cutanes aprs linitiation
du traitement varie de 3 15 jours dans la plupart des
cas. Lruption, constamment fbrile, se caractrise par des
plaques, des nodules rythmateux ou des vsiculo-bulles,
localises avec prdilection sur les extrmits, le visage et le
cou. Une rcidive peut sobserver en cas de rintroduction
ultrieure du traitement. Cet eet secondaire sexplique
par une probable stimulation des fonctions et du nombre
absolu de polynuclaires neutrophiles circulants, combine avec un syndrome de rcupration neutrophilique tel
quon peut lobserver au dbut de la sortie daplasie dans les
hmopathies malignes mais aussi dans certaines mylodysplasies avec neutropnie variable. Les autres ractions cutanes rapportes au G-CSF sont le plus souvent peu svres :
rythme, dermite lichnode ou prurit au site dinjection,
rythme maculo-papuleux gnralis et transitoire avec
histologie granulomateuse caractristique par la prsence
dhistiocytes largis , vasculite ncrosante, exacerbation
dacn ou de psoriasis, thrombophlbite aprs injection intraveineuse, ush du visage, panniculite thrombosante ,
voire exceptionnels cas danaphylaxie.
GM-CSF , Il est responsable deets secondaires cutans frquents : ractions inammatoires, pustuleuses
ou ncrotiques aux points dinjection (jusqu 25 % des
cas), rashs gnraliss peu spciques parfois rythrodermiques, ruptions dissmines faites de papules riches en
macrophages, folliculite aseptique, alopcie, ushs, pyoderma gangrenosum bulleux, exacerbations de vascularites
(g. 72.14), syndrome de fuite capillaire, pidermolyse bulleuse acquise srongative.
Syndrome de Sweet
Pyoderma gangrenosum (G-CSF et GM-CSF)
Pustulose sous-corne
Hidradnite eccrine
Folliculite neutrophilique
Panniculite neutrophilique
Coll. D. Bessis
Tableau 72.3
Fig. 72.14
Vasculite cutane induite par le GM-CSF
Nouvelles molcules anticancreuses

Ces dernires annes ont t marques par lapparition
de nouvelles molcules anticancreuses de mcanisme daction trs dirent des chimiothrapies classiques. Ces thrapeutiques dites cibles sont le rsultat de progrs considrables dans la connaissance des mcanismes doncogense. Elles peuvent tre schmatiquement divises en deux
catgories :
1. les inhibiteurs du signal de transduction qui regroupent
les inhibiteurs du rcepteur du facteur de croissance
pidermique EGF (Epidermal Growth Factor) et les inhibiteurs de tyrosine kinase multicible ;
2. les inhibiteurs de protasome dont le chef de le est le
bortzomib.
Les tyrosines kinase sont constitues de direntes familles comportant des rcepteurs transmembranaires permettant la transmission dun signal extracellulaire vers
lintrieur de la cellule (par exemple le rcepteur tyrosine
kinase de lEGF comme lEGF-R) et des protines intracellulaires (tyrosine kinase cytoplasmique). Au cours du
processus tumoral, lactivation de tyrosines kinases oncognes permet le dclenchement du signal de transduction
dirig vers le noyau, responsable de la traduction de divers gnes impliqus dans la prolifration cellulaire, la noangiogense, linhibition de lapoptose et le processus mtastatique.
EGF epidermal growth factor G-CSF granulocyte-colony stimulating factor GM-CSF granulocyte macrophage colony stimulating factor
72-10 Eets cutano-muqueux indsirables des cytokines et des nouvelles molcules anticancreuses
Inhibiteurs du rcepteur lEpidermal Growth Factor (EGF-R)
Le rcepteur du facteur de croissance pidermique EGF-R
(ou HER1) est une glycoprotine transmembranaire surexprime sur de nombreuses cellules tumorales des voies
arodigestives, du poumon (cancer bronchique non petites cellules), de lovaire, du sein et de la vessie. Son inactivation repose sur des anticorps monoclonaux dirigs
contre sa portion extracellulaire, notamment le cetuximab
(Erbitux), et sur des inhibiteurs enzymatiques de tyrosinekinase qui agissent contre la portion intracellulaire catalytique, comme le getinib (Iressa) et lerlotinib (Tarceva)
(g. 72.15). De nombreuses autres molcules inhibant le rcepteur de lEGF (lapatinib, canertinib) mais galement
dautres protines activit tyrosine-kinase comme le rcepteur ErbB2/HER2 (trastuzumab) sont en cours de dveloppement clinique. Le cetuximab est indiqu dans le
traitement de seconde intention des cancers colorectaux
mtastatiques exprimant lEGF rcepteur en monothrapie
ou en combinaison avec lirinotecan. Le getinib et lerlotinib sont utiliss en monothrapie chez les patients atteints
de cancers du poumon non petites cellules mtastatiques
ou av
a ancs aprs chec dune ou plusieurs lignes de chimiof ille de molthrapie . Dautres indications pour cette fam
cules fon
f t actuellement lobjet de protocoles de recherche
clinique notamment dans les carcinomes pidermodes de
la tte et du cou.
Les ee
ts secondaires cutans des inhibiteurs de lEGF-R
sont observs en moyenne chez deux tiers des malades. Ils
sont essentiellement reprsents par des ractions papulopustuleuses acniformes , parfois svres, dont la prise
en charge actuelle nest pas codie. T
Toutefo
f is, des manif tations cutanes plus rares mais galement invalidantes
fes
comme les ruptions eczmatifo
f rmes ou les paronychies
peuvent tre observes. En dehors de leur toxicit cutane,
les principaux ee
ts secondaires de ces produits sont des ractions dhypersensibilit (5 %) qui doivent tre prvenues
systmatiquement par une prmdication laide dun antihistaminique anti-H1 et galement des conj
n onctivites, une
dyspne, des nauses et une asthnie.
Anticorps
p monoclonal
Cetuximab
ruptions dites acnifo

f rmes Les ractions acnifo
f rmes
sont observes dans 50 80 % des cas ,. De prsentation
clinique trs strotype, elles se composent de lsions monomorphes papuleuses ou pustuleuses, ffolliculaires, parf is conuentes, sans comdons. Souvent prurigineuses,
fo
elles se localisent prfrentiellement sur les zones sborf iales (g. 72.16) et la fface antrieure du
rhiques centro-fac
thorax (g. 72.17). Une atteinte de la nuque, de la rgion
rtro-auriculaire, du dos, des paules et du cuir chevelu
est galement rapporte. En revanche, labdomen et les
membres sont rarement touchs (g. 72.18) et les paumes et
les plantes sont constamment respectes. Dans quelques
cas, laspect clinique de lruption peut tre trompeur, prenant laspect dune dermatite sborrhique aavec un rythme papulo-pustuleux des sillons naso-gniens et de la
fface antrieure du thorax. Des aspects type de dermatite
priorale ou de dermatose neutrophilique de type Sweet
peuvent galement tre observs. Les ruptions observes
a ec le cetuximab semblent parfo
av
f is plus svres, donnant
un aspect croteux et hmorragique, notamment au niveau
de la pyramide nasale . Ces lsions surviennent habituellement aprs la premire, voire la deuxime perfus
f ion de
la molcule. Elles sont exceptionnellement retardes. Leur
volution est touj
u ours rgressive larrt du traitement.
Une amlioration spontane, mme av
a ec la poursuite du
traitement, peut tre observe de manire non exceptionnelle. Le caractre amicrobien des lsions, en particulier
des pustules, est attest par la ngativit rpte des prlvements bactriologiques. Histologiquement, il existe de
f on quasi constante une fo
fa
f lliculite neutrophilique sans
hyperkratose folliculaire (g. 72.19) .
Epidermal
pidermal Gr
Growth Fac
Factor
EG
EGF
GF
EGF
GF
REC
CEPT
PTE
TE
TE
EUR E
EGF
RECEPTEUR
EPTEU
UR
U
R EGF
EG
MEMBRAN
E
A
ATP
P
K
P
ADP
KERATINISA
A
ATION
Getinib
Erlotinib
Imatinib
Coll. D. Bessis
VOIES DE SIGNALISATION
A
NOYAU
Y
Fig. 72.15
CYTOPLASME
Mcanisme daction des inhibiteurs des EGF-R
Coll. D. Bessis
Inhibiteurs tyrosine kinase
Fig. 72.16 Pustules inammatoires et hmorragiques (raction

acniforme) du visage, prdominante sur les zones sborrhiques au cours
du traitement par cetuximab dun carcinome colorectal
Fig. 72.17 Atteinte monomorphe pustuleuse (raction acniforme) du

dos au cours dun traitement par cetuximab
Tableau 72.4
Coll. D. Bessis
Coll. D. Bessis
Fig. 72.18 Pustules cernes dun halo inammatoire de la jambe

dveloppes au dcours dun traitement par cetuximab
Grades de toxicit cutane (NCI-CTC version 3.0 )
Xrose
Grade 1
Asymptomatique
Ongles
Dcoloration, pitting,
cannelures
Prurit
Lger ou localis
Grade 2
Symptomatique sans
retentissement sur
lactivit quotidienne
Chute complte ou
partielle de longle,
douleur du lit de longle
Intense ou dius
Associ un prurit ou
ruption, desquamation ruption maculeuse ou
papuleuse sans symptmes dautres signes. Lsions
couvrant moins de 50 %
associs
de la surface corporelle
ruption acniforme
Pas de traitement
ncessaire
Traitement ncessaire
Le grade de toxicit des ruptions acniformes peut tre

valu partir dune nouvelle chelle de toxicit (NCI-CTC
version 3.0), adapte aux manifestations dermatologiques
de ces drogues, dite rcemment par le National Cancer
Institute aux tats-Unis (tableau 72.4) .
La physiopathologie de cette ruption est mal connue. Le
rcepteur lEGF est exprim par les kratinocytes et notamment ceux de la gaine pithliale externe du follicule
pileux. Il participe la direnciation du follicule. Il est
possible que le blocage de ce rcepteur par les molcules utilises induise une dsorganisation des kratinocytes infundibulaires lorigine dune raction inammatoire soit par
production de chmokines, soit par fuite du sbum dans le
derme. Aucune de ces hypothses nest actuellement conrme. Par ailleurs, il semble que ltat de dimrisation du
rcepteur lEGF avec prsence prdominante dhomodimres dans la peau favorise lexpression de cet eet secondaire . Dans tous les cas, le terme acniforme , communment utilis pour caractriser cet eet secondaire, est
Grade 3
Avec retentissement sur
Grade 4
Grade 5
Avec retentissement sur

Avec interfrence sur

Svre, rythrodermie
gnralise ou ruption
maculeuse, papuleuse ou
vsiculeuse, desquamation
> 50 % surface corporelle
Associe douleur,
prjudice esthtique,
ulcration ou
desquamation
Dermatite exfoliative,
ulcre ou bulleuse
gnralise
Dcs
Dcs
impropre puisquil sagit dune ruption sans comdon et

dont lhistologie est celle dune folliculite neutrophilique.
Le traitement reste empirique et dcevant. La possibilit
damlioration spontane rend dicile lapprciation de
lecacit des thrapeutiques proposes. Les traitements
locaux par rythromycine locale ou par peroxyde de benzoyle, prescrits par analogie avec le traitement dune dacn
inammatoire, semblent apporter des eets positifs . La
corticothrapie locale est de plus en plus souvent propose
en utilisant un dermocorticode de classe II ou III, quotidiennement, 5 jours par semaine pendant 3 4 semaines .
Il nexiste cependant pas dtude de fort niveau de preuves
permettant de conclure lintrt de cette thrapeutique.
Les traitements gnraux ont t proposs par analogie
lacn. Lutilisation de cyclines et notamment de doxycycline la dose quotidienne de 100 mg pendant 4 8 semaines peut donner des rsultats satisfaisants . Leet prventif dun traitement par ttracycline sur la survenue de
lruption est suggr dans une observation rcente . Luti-
Fig. 72.19 Histologie dune raction acniforme au cetuximab :

folliculite neutrophilique
lisation dantihistaminiques anti-H1 pour combattre le prurit est souvent utile chez la plupart des patients. Dans les
formes trs rebelles, lisotrtinone a t propos . Nanmoins, les eets secondaires potentiels du traitement et
notamment le risque dinduction ou daggravation dune scheresse cutane semblent peu compatibles avec les autres
eets secondaires cutans des inhibiteurs lEGF-R (dermatite eczmatiforme, paronychie).
En pratique, une toxicit de grade I justie uniquement
lapplication dmollients. Devant une toxicit grade II, un
traitement local par peroxyde de benzoyle ou par rythromycine locale semble justi. En cas de toxicit grade III, et
en attendant le rsultat dtudes prospectives, lassociation
de cyclines per os un dermocorticode de classe II est ncessaire, mme en labsence de niveau de preuve lev sur
lintrt de cette attitude. Malgr la svrit de lruption, il
ny a par contre habituellement pas dindication modier
les doses ou arrter le traitement par inhibiteur dEGF-R.
ruption eczmatiforme diuse Elle survient gnralement aprs quelques semaines dutilisation de produits. Il
sagit de plaques rythmato-squameuses ou vsiculeuses
dbutant au visage (g. 72.20) ou sur les membres . Les lsions ont souvent tendance diuser et se chroniciser,
sous forme dun rythme squameux plus ou moins dif EGF epidermal growth factor
fus. Le prurit est majeur. Il sy associe frquemment une

pulpite sche des doigts et des talons, quelquefois invalidante. Sa frquence est dicile apprcier car ce type
druption nest pas toujours individualis dans les tudes
cliniques. Le traitement repose sur lapplication de dermocorticodes et la prise dantihistaminiques. Dans certains
cas, lruption est strictement photo-distribue, voquant
une photosensibilisation ce produit. Le traitement est
essentiellement prventif reposant sur lviction solaire et
lutilisation dcrans de trs haute protection.
Xrose cutane La xrose cutane, au cours des traitements par inhibiteurs de lEGF rcepteur, est trs frquente,
signale dans 10 35 % des cas. Elle touche la peau et les
muqueuses. Elle serait plus frquente chez les sujets gs,
les malades dj traits par plusieurs lignes de chimiothrapie et chez les malades ayant des antcdents datopie .
Elle peut tre prvenue par lutilisation dmollients et de
pains de toilette surgras. Lassociation une dermite purpurique rticule et pustuleuse des jambes est dcrite .
Autres signes cutans Les ongles peuvent tre le sige
de paronychies (g. 72.21) qui sont observes dans 10 15 %
des cas. Il sagit dun eet secondaire tardif. Les lsions sont
douloureuses. Elles peuvent parfois sassocier une onycholyse. Des surinfections sont frquentes, notamment
au niveau des pieds. Le traitement par doxycycline semble
avoir un eet favorable sur son volution .
De faon ponctuelle ont t dcrites une trichomgalie des
cils , une modication des cheveux (croissance ralentie,
aspect n et cassant), une diminution de la frquence du
rasage, une chute de cheveux modre, une hypertrichose
duvet du visage (g. 72.22) .
Des tlangiectasies ont t dcrites , localises essentiellement sur la face, les oreilles et le tronc. Elles sont volontiers
associes lruption acniforme. Une hyperpigmentation
Coll. D. Bessis
Coll. D. Bessis
72-12
Fig. 72.20 ruption eczmatiforme du visage au cours dun traitement

par cetuximab
Fig. 72.21 Paronychie et desquamation de la portion distale des gros

orteils induite par le getinib
Coll. D. Bessis
post-inammatoire, habituellement photo-aggrave, peut

tre note aprs la rsolution de lruption acniforme. Des
lsions muqueuses non spciques type de chilite, de
glossite, voire dulcrations aphtodes, buccales (g. 72.23),
nasales , ou gnitales (g. 72.24) sont galement observes, associes ou non lruption acniforme.
Eets secondaires cutans et rponse au traitement La
Autres inhibiteurs de tyrosine-kinase

Imatinib Limatinib (Glivec) inhibe lactivit tyrosinekinase du transcrit chimrique de BCR-ABL, du PDGFR-
(platelet-derived growth factor) et de c-KIT (stem cell factor receptor) et est utilise en premire ligne dans le traitement de la leucmie mylode chronique (LMC) et de
certaines tumeurs gastro-intestinales malignes. Ses principaux eets secondaires incluent des troubles digestifs
(nauses, vomissements, diarrhe), une asthnie des myalgies et des crampes. Les ractions cutanes sont frquentes
type druptions cutanes maculo-papuleuses non spciques (30-40 % au cours de la LMC) (g. 72.25), de prurit
et ddmes essentiellement priorbitaires (juqu 70 %
selon les sries). Ces eets secondaires sont le plus souvent limits et de prise en charge aise. Des ractions plus
rares ont galement t dcrites : photosensibilit, toxidermie lichnode, hmorragies sous-unguales, syringomtaplasie eccrine, dermatoses neutrophiliques (syndrome
de Sweet, hidradnite neutrophilique eccrine), ruption
pityriasis ros like, troubles pigmentaires (hypo- et hyperpigmentation cutane, noircissement des cheveux et toxidermies svres (pustulose exanthmatique aigu gnralise, syndrome de Stevens-Johnson, vasculite purpurique,
syndrome DRESS) ,. Les toxidermies induites par limatinib semblent plus frquentes et plus svres en cas dutilisation de posologie leve (600 800 mg/j), suggrant
Fig. 72.22 Hypertrichose acquise dveloppe au cours dun traitement

par erlotinib
EGF epidermal growth factor PDGF platelet-derived growth factor
Coll. D. Bessis
Coll. D. Bessis
survenue deets secondaires cutans au cours de traitement par les inhibiteurs du rcepteur lEGF semble avoir
une signication pronostique importante. Dans les tudes
initiales de phase II, il a t montr que les patients qui dveloppaient des lsions cutanes vivaient plus longtemps
que ceux qui nen avaient pas. De plus, des taux de rponses
plus levs et une dure de survie plus longue a t observe en fonction de la svrit de lruption cutane ,.
Fig. 72.23 Mucite et perlche inammatoire au cours dun traitement

par getinib
Coll. D. Bessis
72-14
Fig. 72.24 Ulcrations supercielles vulvaires au cours dun traitement

par getinib
un eet dose pharmacologique. Dans les cas o lruption
maculo-papuleuse est non svre, la poursuite du traitement peut tre propose ou, en cas darrt, une rintroduction de limatinib des doses plus faibles et progressivement croissante associe ou non une corticothrapie
gnrale (prednisolone per os) .
Sorafenib et sunitinib Le sorafenib et le sunitinib constituent deux nouvelles molcules prsentant une activit
antiangiognique et antitumorale, rcemment approuves
dans le traitement du cancer du rein. Le sorafenib (Nevaxar) inhibe les activits kinase des protines RAF (impliques dans la prolifration cellulaire) et galement de plusieurs rcepteurs tyrosine kinase impliqus dans langiogense et la croissance cellulaire tumorale : VEGFR ( vascular
endothelial growth factor ) -2 et -3, PDGFR-, Flt-3 ( FMSlike tyrosine kinase-3 ) et c-KIT. Il a obtenu lAMM en juillet
2006 dans le traitement du carcinome rnal avanc aprs
un chec dun traitement base dIFN- ou dIL-2 ou chez
des patients chez lesquels ces traitements sont considrs
comme inadapts. Il fait galement lobjet dvaluations cliniques dans le traitement des carcinomes hpatocellulaires
et du mlanome. Le sunitinib (Sutent) inhibe les activits kinase de VEGFR 1, 2 et 3, PDGFR- et - ?, RET ( rearranged
during transfection ) Flt-3 et c-KIT. Il a obtenu lAMM en
2006 dans le traitement du carcinome rnal avanc aprs
un chec dun traitement base dIFN- ou dIL-2 ou chez
des patients chez lesquels ces traitements sont consid AMM autorisation de mise sur le march IFN interfron IL interleukine
Fig. 72.25 ruption eczmatiforme de jambe au cours dun traitement

par imatinib
rs comme inadapts et galement dans le traitement des
tumeurs stromales gastro-intestinales malignes non rscables et/ou mtastatiques, aprs chec dun traitement
par le msylate dimatinib d une rsistance ou une
intolrance. Les eets secondaires cutans communs au
sorafenib et au sunitinib comprennent le syndrome mainpied, les hmorragies sous-unguales et la xrose cutane.
Le syndrome main-pied est rapport avec une frquence
de 60 % des patients traits par sorafenib et dans une
moindre mesure avec le sunitinib (jusqu 20 %). Plusieurs
caractristiques cliniques le distinguent du classique syndrome main-pied ou rythme acral (rythrodysesthsie
palmoplantaire) observ au cours de certains traitements
cytostatiques : caractre plus ou moins localis de latteinte
palmo-plantaire, prsence de plaques hyperkratosiques
parfois prdominantes et jauntres ou de bulles (g. 72.26),
atteinte de zones non pressionnelles des extrmits ou
des faces latrales des pieds, voire lsions distance prianale ,. Les modications histologiques observes sont
peu spciques : dgnration vacuolaire conuente des
kratinocytes dans le corps muqueux associ une hyperacanthose, prsence de kratinocytes dyskratosiques et de
Coll. D. Bessis
Coll. D. Bessis
Fig. 72.27 Hmorragies liformes unguales au cours dun traitement

par sorafenib
Inhibiteur des protasomes

Le bortzomib (Velcade) est le premier inhibiteur des protasomes utilis dans le traitement du mylome multiple
rfractaire ou en rechute. Il rduit la prolifration ainsi que
la survie des cellules malignes en bloquant leur progression dans le cycle et en rgulant ngativement lexpression
dinhibiteurs dapoptose. Il sagit dun inhibiteur spcique
rversible dun seul site catalytique du protasome, entranant galement une diminution des capacits dadhsion
Fig. 72.28
sunitinib
Dpigmentation des cils au cours dun traitement par
Coll. D. Bessis
corps hyalins intracytoplasmiques. Le traitement repose

sur des topiques kratolytiques en cas dhyperkratose prdominante et des mesures podologiques prventives. Lapplication de dermocorticodes sur les zones inammatoires
semble ecace. En cas datteinte svre, une rduction
posologique ou un arrt transitoire du traitement est logique .
Les hmorragies sous-unguales en ammches sont notes chez 40 70 % des patients traits par sorafenib et
sunitinib. Elles sont asymptomatiques et plus souvent observes au niveau des doigts que des orteils (g. 72.27). Elles
apparaissent en moyenne durant le premier mois de traitement et rgressent le plus souvent spontanment, malgr
la poursuite du traitement.
De nombreux autres eets secondaires cutans sont rapports de faon ponctuelle : alopcie, rythme facial et du
scalp sous sorafenib, dme priorbitaire sous sunitinib,
dpigmentation des cheveux parfois en bandes alternes
(g. 72.28) sous sunitinib, kratoacanthomes multiples et
nvis ruptifs (g. 72.29) sous sorafenib.
Coll. D. Bessis
Fig. 72.26 Syndrome main-pied survenu au cours dun traitement

par sorafenib : hyperkratose jauntre palmoplantaire borde dun liser
inammatoire au niveau plantaire
Fig. 72.29 Nvis ruptifs du visage survenu au cours dun traitement

par sorafenib
des cellules mylomateuses, une diminution des capacits
de rparation de lADN accompagn dune potentielle restauration de la sensibilit aux agents dgradant lADN ainsi
quun eet antiangiognique . Les eets secondaires sont
gnralement modrs : diarrhe, nause, asthnie, constipation, thrombopnie et neuropathie priphrique. Les
ractions cutanes observes au cours des essais cliniques
Coll. D. Bessis
sont peu frquentes (8 15 %), le plus souvent mal dnies,

type druption maculopapuleuse ou desquamative peu
spcique. Une ruption rythmateuse papuleuse et/ou
nodulaire isole et presque constamment localise sur le
tronc et le cou, plus rarement sur le visage et les membres infrieurs (g. 72.30) a t dcrite . Elle dbutait en moyenne
1 2 mois aprs la premire administration du bortezomib et voluait fa
favorablement en 4 7 jours grce un
traitement par corticostrodes oraux ffaibles doses et/ou
antihismaniques (anti-H1) . Lhistologie tait non spcique. Des observations ponctuelles de syndrome de Sweet
et de vasculite cutane ont galement t dcrites.
Fig. 72.30 ruption papulonodulaire du thorax et de la lvre suprieure

au cours du traitement par bortzomib dun mylome
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Toute rfrence ce chapitre devra porter la mention : Bessis D, Dereure O, Guillot B. Eets cutano-muqueux indsirables des cytokines et des nouvelles molcules anticancreuses. In : Bessis D,
Francs C, Guillot B, Guilhou JJ, ds, Dermatologie et Mdecine, vol. 3 : Manifestations dermatologiques des maladies du systme hmatopotique et oncologie dermatologique. Springer-Verlag France,
2007 : 72.1-72.18.
73
Ractions cutanes induites

par les rayonnements ionisants
Pierre Clavere, Annie Bonnafoux-Clavere, Jean-Marie Bonnetblanc

Ractions cutanes prcoces 73-1
Clinique 73-1
Thrapeutique 73-2
Prvention 73-2
Traitement des manifestations aigus 73-3
Ractions cutanes tardives 73-4
Clinique 73-4
utilisation des rayonnements (photons X, lectrons...)

est de pratique courante en mdecine tant dans le domaine du diagnostic que dans celui de la thrapeutique (radiothrapie, radiologie interventionnelle...). Premier tissu
travers par les rayonnements lors dune irradiation externe, la peau peut prsenter diverses manifestations prcoces ou tardives secondaires la radiothrapie (encadr 73.A).
Selon la chronologie dapparition des eets secondaires
radiques par rapport lirradiation, on distingue des ractions prcoces et tardives . Survenant dans le cours du
traitement ou les 6 mois qui suivent, elles sont qualies de
prcoces ; survenant ultrieurement, elles sont reconnues
comme tardives.
Ractions cutanes prcoces

Les ractions cutanes (radiodermites) aigus se manifestant pendant lirradiation sassocient celles subaigus apparaissant dans les 6 mois suivants pour constituer les
ractions prcoces. Ces manifestations radiques sont par
dnition limites au volume irradi. Aucune corrlation
entre limportance des manifestations aigus et la survenue deets tardifs na t clairement dmontre.
Clinique
Elles sont classes en grades an de rendre plus homogne
lvaluation de cette toxicit. Il est possible de distinguer :
la radiodermite de grade 1. Elle est presque toujours
observe lors de la troisime semaine dirradiation
lorsque le traitement est pratiqu selon un schma ha-
Prvention des eets tardifs 73-5

Traitement des manifestations tardives 73-5
Radiodermites aprs explorations radiologiques
interventionnelles 73-6
Rveil radique ( radiation recall ) 73-7
Dermatoses radio-induites 73-7
Morphes radio-induites 73-8
Pemphigode radio-induite 73-8
Syndrome EPPER 73-8
Rfrences 73-8
bituel (1,8 2 Gy/fraction 5 fractions/semaine). Une

telle toxicit est caractrise par un rythme discret
ou une desquamation sche. ce stade peuvent galement tre rencontres une scheresse cutane et une
dpilation, secondaires une atteinte des glandes sbaces et des follicules pileux ;
la radiodermite de grade 2. La toxicit cutane se
traduit par un rythme dintensit moyenne, un
dme modr, voire une desquamation exsudative
par plaques, limite aux zones de peau ne et aux plis
cutans ;
la radiodermite de grade 3. La desquamation exsudative se prsente sous la forme de plaques conuentes
dun diamtre dau moins 1,5 cm, dbordant les territoires prcits. Un dme peut tre associ. Ces phnomnes de radiodermite exsudative, non obligatoires, se
manifestent lors de la cinquime semaine dirradiation,
Principales complications cutanes de la radiothrapie

Ractions cutanes prcoces
Ractions cutanes tardives
Rveil radique ( radiation recall )
Tumeurs cutanes
malignes : carcinomes pidermodes, carcinomes basocellulaires,
sarcomes...
bnignes : prolifrations vasculaires atypiques
Dermatoses dbutantes ou induites sur le site dirradiation
73.A
73-2
Ractions cutanes induites par les rayonnements ionisants

des doses denviron 40 Gy, et sont secondaires une
mise nu du derme. Ces lsions suintantes peuvent
tre douloureuses et secondairement surinfectes ;
la radiodermite de grade 4. Peu observe dans des conditions habituelles de traitement, elle se prsente sous
la forme dulcrations ncrotiques ou de phnomnes
hmorragiques spontans.
Facteurs de risque
Les ractions cutanes aigus dpendent de nombreux facteurs, en premier lieu des modalits de lirradiation. Elles
font intervenir : la dose totale, la dose par sance, le fractionnement, la nature et lnergie du rayonnement (rgissant la distribution de dose en profondeur), le volume et le
site irradis ,. Lutilisation de bolus augmentant la dose
au niveau de la peau majore la toxicit cutane. Ladministration concomitante de certains cytostatiques (anthracyclines, actinomycine D, etc.) majore les phnomnes aigus.
La dose par fraction inuence davantage les ractions tardives que les ractions aigus.
Des facteurs physiques interviennent galement. Le
creux axillaire, le sillon sous-mammaire, et le prine sont
des localisations particulirement sensibles. Divers paramtres jouent un rle lors dirradiations mammaires :
lge du malade, certains facteurs de comorbidit (par
exemple le diabte), la taille du sein, la qualit du curage
axillaire, le tabagisme, le statut nutritionnel et lintgrit
initiale du revtement cutan irradi. Les patients porteurs du VIH prsentent une moindre tolrance cutane et
muqueuse lirradiation et ce, de faon indpendante du
risque infectieux .
De mme des facteurs de radiosensibilit encore mal
connus interviennent trs probablement car les eets secondaires cutans ne peuvent tre expliqus seulement par
les modalits de lirradiation ou les donnes anatomiques .
La dcouverte de dcits des mcanismes de rparation
de lADN caractrisant des maladies congnitales rares va
dans ce sens. Cest ainsi que des patients porteurs dataxietlangiectasie prsentent des complications radiques plus
svres. On peut galement citer les malades atteints dune
nvomatose basocellulaire (syndrome de Gorlin), danmie
de Fanconi, de syndrome de Bloom et de xeroderma pigmentosum. Ceux atteints de sclrodermie, de lupus rythmateux dissmin et peut-tre de polyarthrite rhumatode
pourraient galement dvelopper une toxicit svre, sans
quaucune explication ne puisse tre donne actuellement.
Physiopathologie
La ltalit cellulaire conditionne limportance des manifestations cliniques aigus. Ces dernires seront dautant plus
svres que le nombre de cellules constituant la peau dtruite par le rayonnement sera grand. La mortalit cellulaire rsulte de deux phnomnes : la perte du pouvoir de
clonognicit, phnomne passif et dir, et lapoptose,
phnomne actif, entranant une mort cellulaire rapide.
Ltat cintique du tissu irradi, notamment le temps de
renouvellement, dtermine la rapidit ou la lenteur dapparition des lsions radio-induites, ces dernires se mani-
festant plus tardivement pour un tissu renouvellement

lent que pour celui renouvellement rapide. Dans les tissus,
lassociation de cellules renouvellement rapide et lent explique la complexit des eets secondaires. Latteinte des
cellules souches (couche basale prolifrative de lpiderme)
dtermine des eets prcoces dont la rparation est rapide
et complte. La rparation de lpiderme apparat comme
tant la rsultante de la prolifration des cellules clonogniques de la couche basale lintrieur de la zone irradie
mais galement des cellules provenant des berges de la
zone traite notamment lorsque celle-ci est de petite dimension . Latteinte des cellules fonctionnelles du derme
et des tissus sous-cutans (tissus parenchymateux, vasculaire, conjonctif) dtermine des eets tardifs qui ne seront
pas restitus ad integrum. Paralllement sont observs un
inltrat inammatoire privasculaire, une dilatation vasculaire, une grande richesse en cellules pithliales et un
arrt de la croissance .
Thrapeutique
Nous nenvisagerons que la prise en charge mdicamenteuse des patients traits par radiothrapie. Compte tenu
des facteurs de risque prcits, le radiothrapeute eectuera le choix du volume irradier, du type de rayonnement,
de son nergie, ainsi que de la faon de dlivrer lirradiation
(dose totale, dose par fraction, talement) lors de la dnition de son plan de traitement, avec comme but permanent
la plus grande ecacit et la meilleure tolrance possible
des divers tissus sains compris dans le volume irradi.
La prise en charge des manifestations cutanes varie beaucoup selon les centres. En 1995, Lavery publiait les rsultats dune enqute mene dans quarante-huit units de radiothrapie au Royaume-Uni . Le questionnaire portait sur
les instructions crites ayant pour objectif les soins cutans,
en particulier lusage des topiques locaux lors de la prise en
charge de patients prsentant une radio-pithlite sche
ou exsudative. Trente-trois centres ont rpondu, rvlant
que 96 % dentre eux autorisaient le contact avec leau pour
la toilette et 61 % lutilisation de savons. Le traitement de
la radio-pithlite sche a souvent fait appel des topiques
divers vise molliente (talc, corticodes, calamine, aloe
vera, proavine, etc.). Celui de la radio-pithlite humide
utilise des colorants ou des antibiotiques locaux : violet de
gentiane 63 %, sulfadiazine argentique 20 %, acriavine
10 %. Les rsultats sont trs htrognes. Zimmermann
tire des conclusions identiques partir dune enqute ralise dans 89 centres de radiothrapie en Allemagne : il
devient indispensable de rationaliser la prise en charge cutane des patients traits par radiothrapie .
Prvention
Rgles dhygine La prvention des eets aigus passe
avant tout par une information exhaustive du patient an
de prvenir toute erreur dans le domaine de lhygine corporelle et dviter toute automdication qui pourrait savrer
au mieux inecace, au pire dltre. Tout sujet trait par radiothrapie doit tre inform de la ncessit dune hygine
rigoureuse, lobligeant utiliser des dermonettoyants doux

(syndets) et proscrire les topiques irritants, renfermant
des parfums, de lalcool, du phnol ou du menthol. Trs rcemment encore, dans un grand nombre de centres demeurait la question de la toilette des malades pendant un traitement par radiothrapie : fallait-il lautoriser ? Deux essais
publis en 1992 et 2001 y rpondent. Dans une population
de patients irradis au niveau du sein ou de la paroi thoracique, Campbell a valu la tolrance cutane selon que ses
patients se lavaient leau et au savon, leau seule ou ne se
lavaient pas. Les ractions cutanes taient moindres chez
les patients qui se lavaient, quelles que soient les modalits de lavage . partir dune population similaire, Roy
conclut que le fait de se laver leau et au savon ne majore
pas le risque de toxicit cutane radique . Le fait de pouvoir se laver les cheveux lors dune irradiation crbrale est
galement possible sans pour autant augmenter la svrit
des eets secondaires cutans radio-induits . Non seulement les malades peuvent mais doivent avoir une hygine
corporelle pendant leur traitement de radiothrapie. Il faut
le leur expliquer an de combattre les ides reues.
Le port de vtements confortables nexerant aucune
contrainte mcanique sur la zone irradie est important.
Il faut prendre soin dviter les textiles irritants : synthtiques, nylon, lainages et utiliser une lessive peu dtergente,
sans assouplisseur de linge. La protection de la peau vis-vis du soleil doit tre parfaite, par consquent ralise avec
un vtement adapt. Cependant, ces mesures restent insufsantes. Lhygine avec lindispensable toilette nest plus
considrer comme le fondement de la thrapeutique des
eets secondaires de lirradiation .
Prvention mdicamenteuse De nombreuses tentatives
thrapeutiques ont eu pour but de minimiser ces phnomnes de toxicit cutane .
Les acides gras insaturs ou essentiels, prcurseurs des eicosanodes, jouent un rle important dans le respect de
la structure membranaire de la cellule, rgulant sa uidit
et sa exibilit. Ils interviennent aussi dans la fonction
des protines membranaires. Ils ont t tests, au cours
dirradiation, sur un modle animal (le porc) puis humain.
Lorsquils sont administrs per os chez le porc, leur rle protecteur est manifeste uniquement si la prise a lieu pendant
lirradiation et non pralablement elle ,. Lhuile dolive
en application locale chez le hamster a dmontr un eet
radioprotecteur . En pratique, des mollients contenant
des acides gras essentiels peuvent tre appliqus deux fois
par jour en vitant leur application dans les trois heures
qui prcdent lirradiation. Ils maintiendront la peau normalement hydrate, donc confortable et sans prurit.
Le sucralfate a t utilis pour ses proprits anti-inammatoires et dactivation de la prolifration cellulaire. En 1994,
Maiche a ralis une tude randomise chez des personnes
irradies pour cancer du sein visant valuer ce produit
une concentration de 7 % par rapport un placebo . Lapplication de sucralfate sest montre plus performante en
retardant lapparition des ractions de grades 1 et 2 (rythme) et en permettant leur rgression plus rapidement
ds lors quelles se sont manifestes.
Lacide hyaluronique, principal constituant de la matrice
AMM autorisation de mise sur le march
extracellulaire du derme, lment important du processus

de cicatrisation, a galement dmontr son ecacit. Il stimule la production de brine, lactivit et la mobilit des
macrophages et des polynuclaires neutrophiles. De plus,
il majore le relargage de facteurs chimiotactiques pour les
broblastes. partir dune population de 134 patients irradis pour des maladies cancreuses varies, principalement
des cancers de la sphre ORL et du sein, Ligori a montr que
lapplication biquotidienne dune crme base dacide hyaluronique savre plus ecace quun placebo en diminuant
la svrit des manifestations aigus radiques . Le dlai
de cicatrisation semble galement plus court.
Les topiques corticodes sont frquemment utiliss. Cependant, leur eet bnque reste discutable dans la mesure
o ils sont susceptibles de potentialiser ou daggraver latrophie cutane, dinduire des troubles de cicatrisation et des
hmorragies sous-cutanes. Cest leur puissante action antiinammatoire qui les a conduits tre utiliss au cours des
traitements par radiothrapie. Leur ecacit en termes de
prvention nest cependant pas prouve et ne peut donc en
aucun cas tre prconise de manire systmatique ,.
La trolamine (Biane, Dexeryl, etc.) est largement utilise
de manire empirique. Son ecacit nest cependant pas
dmontre. Fenig ne retrouve aucun avantage prescrire
de la Biane ou du Lipiderm par rapport une population
tmoin ne recevant aucun soin ; lauteur conclut labsence
dactivit radioprotectrice de ces molcules . Ltude de
Fischer conrme galement labsence dintrt de la Biane
pour prvenir ou mme minimiser les ractions cutanes
de la radiothrapie .
Laloe vera est extrait dun cactus tropical, laloe. Ce produit
a t utilis pendant des sicles pour traiter direntes pathologies, en particulier les brlures cutanes. Son action
cicatrisante a t dmontre chez lanimal irradi. Laction
cicatrisante de cet extrait est encore mal connue. Plusieurs
tudes ont cherch valuer son rle prventif lors dirradiations thrapeutiques humaines : toutes se sont avres ngatives. Ce produit nest pas recommand en pratique -.
Divers topiques vise anti-inammatoire, antioxydante
ou autre, ont t utiliss, qui nont pas fait leurs preuves. Ils
ne sont dailleurs pas tous dnus deet secondaire local irritant, voire allergisant. Il sagit dune crme au dexpanthnol , de prparations base de camomille, ou damande ,
de solutions dacide ascorbique .
Traitement des manifestations aigus
En France, un seul produit a actuellement une AMM : la
trolamine ou Biane. Son intrt tiendrait ce quil favorise le processus de cicatrisation par recrutement des
macrophages intervenant dans la production de tissu de
granulation . Aucune tude clinique de phase III publie
ntaye cette hypothse sur le plan clinique. Lutilisation
des hydrocollodes, jugs confortables pour traiter des desquamations exsudatives dans des tudes non comparatives,
est en faveur dun dlai de cicatrisation raccourci ,. Les
corticodes, contre-indiqus en cas de lsions ulcres ou
surinfectes, permettent cependant dapaiser la sympto-
Coll. D. Bessis
Fig. 73.1
chronique
Ncrose cutane du dos du pied au cours dune radiodermite
matologie lors dune phase plus prcoce dinammation

et de prurit . Que lon utilise un corticode local de niveau III ou IV, un eet bnque apaisant a toujours t
obtenu. Mais des ractions radiques plus svres se sont
dveloppes chez les patients traits avec le corticode de
niveau II . Lapport local de sucralfate semble favoriser la
rgression des manifestations radio-induites .
Ractions cutanes tardives

Clinique
Caractrises par un extrme polymorphisme clinique,
elles peuvent se rduire un tat pokilodermique de la
peau, se traduire par une brose sous-cutane ou se rvler par une ncrose plus ou moins spontane (g. 73.1) dont
la particularit sera la lenteur de cicatrisation ncessitant
parfois des grees ou des plasties. Troubles de la pigmentation, atrophie et tlangiectasies sont ainsi assez souvent
rencontres (g. 73.2), de mme que des pathologies cicatricielles douloureuses, avec surinfection et des broses
rtractiles plus ou moins inesthtiques (g. 73.3). De telles
lsions peuvent se transformer en carcinome pidermode
(g. 73.4). Ces ractions cutanes tardives ne reprsentent
pas un phnomne g dans le temps. Trois phases successives ont t rapportes :
la phase de constitution se droule dans les 6 24 mois
suivant lirradiation. Elle peut tre asymptomatique
ou marque par une inammation chronique localise (douleur, prurit, rythme, dme cutan et souscutan) ;
la phase squellaire survient par la suite, organise, et
se traduit par une peau non inammatoire, mais sche
et dpile plus ou moins prurigineuse. Lpiderme est
aminci, parfois tlangiectasique. Le derme et les tissus
cutans profonds sont paissis et indurs ;
une phase trs tardive enn o lon verra apparatre
une pokilodermie associe une atrophie et une rtraction plus ou moins douloureuse des tissus sous-cutans
sclross.
Sur le plan histologique, la brose, accumulation anormale
de matrice extracellulaire, se constitue progressivement
Fig. 73.2 A. Pokilodermie post-radiothrapie du dos :

association de troubles pigmentaires, dune atrophie cutane et de
tlangiectasies. B. Gros plan
Coll. D. Bessis
73-4
aprs une phase inammatoire chronique initiale aspcique . Elle est constitue de cellules de linammation et
de broblastes qui prolifrent et scrtent les constituants
de cette matrice sous limpulsion de facteurs de croissance.
Ces phnomnes seraient amplis par les mastocytes. La
cellule endothliale joue un rle cl : elle augmente initialement la permabilit vasculaire et permet ensuite la novascularisation lie lextension de la brose. Cette dernire est en perptuel remodelage avec des plages actives
marques par dabondants myobroblastes et une dsorganisation de la matrice extracellulaire. Le renouvellement
du collagne se fait par le biais de macrophages et de broblastes qui scrtent des enzymes de dgradation. Plus tardivement, le tissu breux privasculaire et paucicellulaire,
Fig. 73.3 Vaste ncrose cutane, surinfecte, avec broses rtractiles du

dos du pied au cours dune raction cutane tardive post-radiothrapie : le
diagnostic direntiel se pose dans ce cas avec un carcinome pidermode
notamment en broblastes pourra tre ventuellement le
sige de pousses inammatoires spontanes.
Physiopathologie
Des mcanismes cellulaires et molculaires interviennent
dans la constitution des eets secondaires tardifs ,.
Deux lments permettent dexpliquer la survenue dune
brose cutane radio-induite :
le broblaste reprsente llment primordial du tissu
conjonctif du fait de sa fonction de synthse des dirents constituants de la matrice extracellulaire, mais
aussi du fait de sa capacit produire divers facteurs
de croissance comme linterfron , le PDGF (plateletderived growth factor), lEGF (epidermal growth factor),
le TGF- (transforming growth factor) et des prostaglandines. Parmi ces facteurs de croissance, TGF- serait
responsable de la persistance du foyer inammatoire
local, jouerait un rle fondamental dans le contrle de
la prolifration de nombreux types cellulaires et augmenterait la capacit des broblastes scrter des protines extracellulaires. TGF- se comporte galement
comme un facteur chimiotactique des mastocytes, augmentant probablement les phnomnes dangiogense
en facilitant le relargage de facteurs angiogniques par
les macrophages ;
les radicaux libres oxygns reprsentent lautre lment fondamental dans la gense des complications
tardives de la radiothrapie. Ils sont capables de dgrader localement les bres de collagne, dattirer les
cellules de la raction inammatoire et dactiver les broblastes. Le stress oxydatif cellulaire serait responsable dune cascade dinteractions protine-ADN se traduisant par une activation des gnes prcoces (c-fos,
c-jun, etc.) responsables leur tour de la rparation
de lADN, de la croissance cellulaire ou des scrtions
de cytokines comme le TNF- (tumor necrosis factor),
le PDGF et lIL-1 (interleukine). Lors de lexsudation
srique, les polynuclaires neutrophiles et les macrophages sont stimuls par contact avec les produits de
dgradation du collagne et librent les radicaux libres
provenant de la rduction de loxygne et des protases.
Coll. D. Bessis
Coll. D. Bessis
Fig. 73.4 Carcinome pidermode de lindex sur une zone de

radiodermite chronique tardive : antcdent de radiothrapie pour des
verrues des doigts
Le processus est alors auto-entretenu. Tout stress oxydatif ultrieur accentue la production de radicaux libres
et contribuerait lextension des lsions. La brose cutane profonde doit donc tre maintenant considre
comme la rsultante de phnomnes volutifs, autoentretenus, susceptible dtre accessible en partie une
intervention mdicamenteuse.
Prvention des eets tardifs
Les eets tardifs sont essentiellement sous la dpendance
de facteurs lis lirradiation, notamment la dose par
sance. Les acides gras insaturs seraient susceptibles de
diminuer la survenue des manifestations tardives radioinduites.
Traitement des manifestations tardives
En cas de brose radio-induite, il faut distinguer schmatiquement deux phases thrapeutiques selon que lon intervient sur une lsion jeune avec prolifration cellulaire
active et raction inammatoire ou sur une lsion ancienne
de brose constitue.
Sur une lsion jeune, seule la corticothrapie locale
semble temprer les pousses inammatoires. Les antiinammatoires non strodiens agiraient galement
sur les symptmes associs ces mmes pousses inammatoires mais savrent inecaces pour modier
lvolution du processus brotique et rduire une cicatrice xe. Les hparines de bas poids molculaire
peuvent se rvler un appoint dans le traitement .
Sur une brose anciennement constitue, le superoxyde dismutase (SOD) fait preuve decacit, un degr moindre cependant que dans les lsions jeunes. Son
ecacit a t suggre en 1983 lorsque 2 patients ont
vu rgresser des complications svres radio-induites
du fait de son action anti-inammatoire et antioxydante sous forme liposomale . De demi-vie courte, la
SOD a un intrt limit. Cest pourquoi son couplage
de grosses molcules comme les liposomes ou le polythylne glycol a permis la ralisation dtudes pour
IL interleukine PDGF platelet-derived growth factor TGF transforming growth factor TNF tumor necrosis factor
Coll. D. Bessis
73-6
Fig. 73.5 rythme cutan du dos tmoignant dune radiodermite

aigu dvelope aprs des explorations diagnostiques rptes des voies
hpatobiliaires
dmontrer lamlioration de la brose sous-cutane. Delanian a rapport lecacit chez lhomme de la Cu/ZnSOD dans une srie de 34 patients traits par cette molcule administre sous forme liposomale (LipSOD) .
Injecte par voie intramusculaire la dose de 5 mg deux
fois par semaine pendant trois semaines, elle a permis

dobtenir une rduction de la surface de la brose de
57 % en moyenne. La rponse a t complte dans 17 %,
prolonge 3 ans dans 95 % et 5 ans dans 70 %. La
tolrance savre trs bonne. Seuls quelques pisodes
de vre, de fatigue ou des nauses ont t nots.
La pentoxylline, driv mthyl-xanthine indique initialement dans le traitement de lartrite stade II a rvl des potentialits intressantes lorsquune brose est constitue.
Ce produit agirait au niveau de la microcirculation, inhiberait la raction inammatoire, diminuerait lactivit TNF et
augmenterait la exibilit des hmaties . Certaines tudes
ralises chez lhomme tmoigneraient dune rgression
signicative des ncroses tardives des tissus mous. Dion a
rapport un taux de rgressions compltes dans 87 % des
cas de ncroses cutanes ou muqueuses . De plus, lutilisation de pentoxylline raccourcit nettement le temps
de cicatrisation. Delanian a montr lecacit de la pentoxylline en collaboration avec la vitamine E pour faire
rgresser la brose sous-cutane radio-induite . Quarantetrois patients porteurs de brose radio-induites (50 placards) ont t traits par une association de pentoxylline
800 mg/j et vitamine E 1 000 UI/j en 2 prises pendant
6 mois. Ce traitement tait poursuivi en cas de rponse.
Lvaluation tait eectue par 2 mdecins dirents, les
critres de rponse tant fonds sur les mesures des placards, les signes locaux grads selon lchelle de toxicit
SOMA de lEORTC (European Organisation for Research
and Treatment of Cancer). Cent pour cent des placards de
brose ont rpondu ce traitement avec une rgression
moyenne de 53 % de leur surface. Les rponses peuvent se
poursuivre longtemps aprs linitialisation du traitement.
Sur le plan des symptmes, 6 mois, des rponses sont
observes dans 100 % des cas. Quant aux phnomnes douloureux, ceux-ci rgressent chez 23 des 24 patients algiques.
Plus rcemment, Haddad retrouve des rsultats tout fait
similaires, conrmant lintrt de cette association dans
le traitement des broses radio-induites . Lutilisation de
lasers colorant puls peut savrer intressante dans le
traitement des tlangiectasies radio-induites .
Coll. D. Bessis
Radiodermites aprs explorations radiologiques

interventionnelles
Fig. 73.6 Radiodermite chronique de la partie suprieure du dos,

secondaire des cathtrismes cardiaques rpts pour des angioplasties
coronaires transluminales
TNF tumor necrosis factor
La survenue de radiodermites conscutives des actes radiologiques interventionnels a t initialement rapporte,

conscutive des coronarographies ou des angioplasties
coronaires transluminales itratives (2 3 en moyenne) et
de longue dure (plus de 90 minutes) . Les doses reues
sont diciles valuer, en moyenne de 10 35 Gy. Les ractions cutanes peuvent tre prcoces type drythme
(g. 73.5), de radioncrose aigu, de radiodermite exsudative et dpilation transitoire. Elles sont le plus souvent
tardives, dans un dlai de 2 mois 3 ans, type de radiodystrophies et/ou de radioncroses. Les lsions cutanes
sont situes en regard du trajet du faisceau dirradiation au
cours du cathtrisme cardiaque : haut du dos (g. 73.6) et r-
Coll. D. Bessis
Principales dermatoses radio-induites (daprs 50)
Fig. 73.7 Radiodermite chronique du dos (mme patient que la

g. 73.5, trois ans plus tard)
gion axillaire ; zones mammaires, sous-mammaires ou sousscapulaires. Elles ont une forme gomtrique carre, rectangulaire ou arrondie vocatrice. Elles peuvent tre de type
pokilodermique et breuses ou rythmato-pigmentes
(g. 73.7) et secondairement indures, plus rarement ulcres ou ncroses. Dautres procdures radiologiques interventionnelles ont t incrimines : explorations diagnostiques et thrapeutiques hpatobiliaires, embolisation
de stule artrioveineuse mdullaire et angioplastie des
artres rnales . Des observations dalopcie prcoce postradique aprs embolisation artrielle crbrale ont t galement signales .
Rveil radique ( radiation recall )

Le rveil radique est caractris par une raction inammatoire se dveloppant sur une zone antrieurement irradie
aprs ladministration dagents promoteurs . Dcrite initialement aprs ladministration de chimiothrapie anticancreuse, en particulier lactinomycine D, cette raction a t
observe depuis aprs la prise de nombreuses autres molcules pharmacologiques, le plus souvent anticancreuses
comme les taxanes et les anthracyclines (encadr 73.B). Son
Mdicaments inducteurs de rveil radique (daprs 47,48)

Adriamycine
Blomycine
Capcitabine
Dacarbazine
Dactinomycine
Daunorubicine
Docetaxel
Edatrexate
toposide
5-uorouracile
Gemcitabine
Hydroxyure
Hypricine
Melphalan
Mthotrexate
Oxaliplatine
Paclitaxel
Pemetrexed
Simvastatine
Tamoxifne
Trimetrexate
Tuberculostatiques (isionazide,
rifampicine, pyrazinamide,
pyridoxine)
Vinblastine
73.B
Infections cutanes
rysiple et dermohypodermite bactrienne
Zona
Dermatophytie, pityriasis versicolor
Troubles de la kratinisation
Porokratose supercielle, kratose miliaire, hyperkratose liforme
Maladie de Grover
Syndromes sclrodermiformes
Morphes
Panniculite mammaire
Lichen sclreux
Dermatoses bulleuses
Pemphigode
Pemphigus vulgaire et foliac
pidermolyse bulleuse acquise
Syndrome EPPER ,
Dermatose neutrophiliques
Syndrome de Sweet
Pustulose sous-corne
Lupus rythmateux subaigu et bulleux
Mastocytose
Vitiligo
Lichen plan
Acn
Maladie de Favre et Racouchot
73.C
mcanisme physiopathognique exact reste inconnu.
La raction cutane est strictement localise la zone de tgument pralablement irradie. Son dlai de survenue est
variable entre 2 jours et 15 ans aprs lirradiation, mais un
dlai court, en moyenne de moins de 10 jours, tmoigne
probablement de la ractivation de la raction aigu prcoce post-radique plutt que dun authentique phnomne
de rveil radique le plus souvent, aprs la premire administration de la molcule incrimine. Son intensit est dautant plus importante que lintervalle de temps entre lirradiation et ladministration de la chimiothrapie est court.
Lvolution est rapidement favorable larrt de la chimiothrapie, mais lintrt des topiques strodes et des antihistaminiques reste controvers. Des atteintes extracutanes
de la muqueuse ORL (mucite), du poumon (pneumopathie),
du tractus digestif (sophagite, colite), de la sphre gyncologique (vulvite, ncrose vaginale) et du systme nerveux
central (nvrite optique, radioncrose du tronc crbral)
sont galement rapportes .
Dermatoses radio-induites
De nombreuses dermatoses strictement localises en zone
irradie ou demble gnralises aprs radiothrapie sont
rapportes ponctuellement ou dans de courtes sries de
la littrature (encadr 73.C) . lexception des rysiples,
survenant sur le site de radiothrapie et souvent rcidivants, seules les sclrodermies cutanes, la pemphigode
73-8 Ractions cutanes induites par les rayonnements ionisants

bulleuse et le syndrome EPPER semblent signicativement
associes la radiothrapie.
Morphes radio-induites
Les morphes radio-induites (une trentaine dobservations) se caractrisent cliniquement par la survenue souvent brutale des plaques uniques ou multiples, centres
par une sclrose de couleur blanche ou ivoire, entoures
dune bordure rose mauve ( lilac ring ) et dextension centrifuge
f
,. Le dlai dapparition est le plus souvent tardif, entre 1 mois 3 ans (jusqu 30 ans). Les morphes,
constamment localises sur le site dirradiation initialement, peuvent stendre distance dans 20 % des cas. La
maj
a eure partie des observations concerne la rgion mammaire. Aucune relation na pu tre mis en vidence entre
la dose de lirradiation (totale, fractionne) et le risque de
survenue de morphe radio-induite. Le diagnostic direntiel se pose essentiellement av
a ec les ractions cutanes
tardives brosantes post-radiques, la panniculite pseudosclrodermique post-radique mammaire , le lichen sclroatrophique, les mtastases sclrodermiformes ou une rcidive locale carcinomateuse (en particulier mammaire). Le
traitement reste non codi et similaire celui des morphes idiopathiques : corticostrodes topiques ou systmiques, photothrapie UVA-1.
Pemphigode radio-induite
Une rcente revue de la littrature collige 27 observations
de pemphigode survenant au cours ou dans les suites dune
radiothrapie . Lge moyen des malades tait de 75 ans,
et les lsions bulleuses de grande taille sur une base rythmateuse taient prcdes de placards eczmatiformes
prurigineux et strictement localiss sur le site dirradiation
(90 %). Dans prs de 8 cas sur 10, les lsions survenaient
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dans les suites dune radiothrapie mammaire, dans un dlai le plus souvent suprieur 1 an. Aucune relation entre
la dose de rayonnement reu (50 Gy en moyenne) et le
risque de survenue de la pemphigode na t tabli. Le traitement tait similaire celui de la pemphigode classique :
corticostrodes topiques fo
f rts (classe 1) ou systmiques
ou immunosuppresseurs.
Syndrome EPPER
Individualis en 1999, le syndrome EPPER (Eos
( inophilic,
Polymorphic, and Pruritic Eruption associated with Radiotherap
r py) se caractrise par une ruption chronique prurigineuse gnralise prdominant sur les extrmits des
membres infrieurs (100 %), des membres suprieurs
(50 %), plus rarement le tronc et lextrmit cphalique et
pargnant les zones palmo-plantaires et les muqueuses .
Elle dbute au cours ou dans les suites immdiates de la
radiothrapie, mais un dlai retard juqu 7 mois est possible . Lruption est polymorphe, compose de papules
et dexcoriations, plus rarement de vsicules, de bulles tendues ou de nodules. Une osinophilie sanguine est note
dans prs de 40 % des cas. Histologiquement, il existe un
inltrat inammatoire et osinophilique dermique, superciel et profond
f
pouvant stendre lhypoderme et sassocier une spongiose et des vsicules ou des granules
osinophiliques intrapidermiques. Des dpts dIgM et
de C3 privasculaires du derme superciel sont prsents
dans 1 cas sur 2. Le syndrome EPPER est dcrit surtout
aprs radiothrapie au cobalt du cancer du col utrin et du
sein. Son risque de survenue semble tre augment pour
une dose totale dlivre suprieure 30 Gy en moyenne.
Le traitement repose sur les corticostrodes topiques, les
antihistaminiques et la photothrapie UVB et lvolution
est favorable en quelques semaines.
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Toute rfrence ce chapitre devra porter la mention : Clavere P, Bonnafoux-Clavere A, Bonnetblanc JM. Ractions cutanes induites par les rayonnements ionisants. In : Bessis D, Francs C, Guillot B,
Guilhou JJ, ds, Dermatologie et Mdecine, vol. 3 : Manifestations dermatologiques des maladies du systme hmatopotique et oncologie dermatologique. Springer-Verlag France, 2007 : 73.1-73.9.
Figures
49.1
49.2
49.3
49.4
49.5
49.6
49.7
49.8
49.9
49.10
49.11
49.12
49.13
49.14
49.15
51.1
51.2
51.3
51.4
51.5
51.6
51.7
51.8
51.9
51.10
51.11
51.12
51.13
51.14
51.15
51.16
Multiples papules inltres dune cuisse au cours dune leucmie aigu lymphoblastique 49-2
Papules et nodules cutans spciques de la face latrale du cou au cours dune rechute de leucmie aigu myloblastique de type 4 49-3
Histologie dune lsion cutane spcique de leucmie : inltrat dermique de cellules hmatopotiques tumorales 49-3
Purpura dius et pigment dune jambe au cours dune leucmie aigu myloblastique 49-3
Multiples lsions papuleuses et purpuriques du tronc au cours dune leucmie aigu myloblastique 49-3
Prolifration tumorale et ncrotique de la rgion anale au cours dune leucmie aigu lymphoblastique 49-4
Multiples nodules de couleur violine du tronc au cours dune leucmie cutane aleucmique 49-4
ruption polymorphe maculeuse et papuleuse du tronc, par endroit ncrotique, au cours dune lymphadnopathie angio-immunoblastique 49-5
Lsions papuleuses et nodulaires, ncrotiques du visage : lsions cutanes spciques dune leucmie lymphode
chronique 49-6
Larges macules cutanes rythmateuses et squameuses : lsions cutanes spciques dune leucmie lymphode
chronique 49-6
Large ulcration tumorale de la face postrieure du membre suprieur au cours de la transformation dune leucmie lymphode chronique en syndrome de Richter 49-6
Lsions papuleuses et bulleuses de la face postrieure du bras aprs piqre dinsecte (raction dhypersensibilit)
au cours dune leucmie lymphode chronique 49-7
Syndrome de Sweet bulleux au cours dun lymphome splnique 49-7
Multiples papules et nodules rythmateux des genoux au cours dun erythema elevatum diutinum associ une
anmie rfractaire avec excs de blastes 49-8
rythrose palmaire au cours dune polyglobulie primitive 49-9
Macules rythmato-squameuses non inltres de la face antrieure dune cuisse : stage initial dun mycosis
fongode 51-2
Large macule rythmato-squameuse contour arciforme et bord encoch : mycosis fongode 51-2
Macules et papules rythmato-squameuses diuses du dos au cours dun mycosis fongode 51-2
Lsion tumorale survenant sur une plaque inltre de mycosis fongode 51-2
Placard tumoral et ulcr dune jambe : mycosis fongode tumoral de novo 51-3
Lsions tumorales linguales au cours dun mycosis fongode 51-3
Multiples macules achromiques et nement squameuses du dos au cours dun mycosis fongode 51-3
Larges macules rythmateuses psoriasiformes palmoplantaires au cours dun mycosis fongode 51-4
Macules purpuriques et diuses dune jambe au cours dun mycosis fongode : le diagnostic direntiel peut se
poser avec un capillarite purpurique 51-4
Macules alopciantes de labdomen au cours dun mycosis fongode 51-4
Histologie classique dun mycosis fongode : inltrat de cellules atypiques de petite taille et de lymphocytes daspect normal associs un pidermotropisme 51-5
Micro-abcs de Pautrier : groupement intrapidermique de lymphocytes atypiques au cours dun mycosis fongode 51-5
Multiples papules folliculaires avec spinulosisme au cours dun mycosis fongode 51-6
Mycosis fongode type de rticulose pagtode en plaque unique (type Woringer-Kolopp) 51-6
rythrodermie dmateuse et desquamative au cours dun syndrome de Szary 51-7
Kratodermie palmoplantaire au cours dun syndrome de Szary 51-7
XVI
Table des gures

52.1
52.2
52.3
52.4
52.5
52.6
52.7
52.8
52.9
52.10
52.11
52.12
52.13
52.14
53.1
53.2
53.3
53.4
53.5
53.6
53.7
54.1
54.2
54.3
54.4
54.5
54.6
54.7
54.8
54.9
54.10
54.11
54.12
54.13
Lsions cutanes papulo-nodulaires violines centre ncrotique dune cuisse au cours dune localisation secondaire dun lymphome ganglionnaire CD30+ 52-2
Large tumeur ulcre et inltre dune cuisse au cours dun lymphome cutan primitif CD30+ 52-2
Nodule tumoral rouge de la paroi thoracique antrieure : lsion initiale dun lymphome cutan primitif CD30+
ayant rgress spontanment en quelques semaines. Rcidive et extension cutane rgionale et ganglionnaire
quatre ans plus tard 52-3
Inltrat dense en nappe dermique de grandes cellules tumorales. En gros plan, caractre polymorphe de la morphologie des cellules 52-3
Grandes cellules anaplasiques, avec un marquage membranaire et golgien du CD30 52-4
Multiples papules rythmateuses et squameuses, inltres, isoles ou conuentes de lavant-bras au cours dune
papulose lymphomatode de type C 52-4
Papulose lymphomatode : multiples papules dge dierent, autorgressives 52-4
Inltrat dermique en forme de triangle base pidermique au cours dune papulose lymphomatode 52-5
Marquage CD30+ de quelques grandes cellules anaplasiques parses au sein de linltrat 52-5
Lymphome type de panniculite : inltration rythmateuse de la cuisse 52-6
Lymphome pidermotrope CD8+ aggressif : lsions rythmateuses ulcres et ncrotiques diuses chez un patient ayant dvelopp secondairement une atteinte testiculaire et crbrale 52-7
Nodule rythmateux de larte nasale au cours dun lymphome T plomorphe petites et moyennes cellules
52-7
Lymphome grandes cellules CD30 : multiples tumeurs ulcres 52-8
Hmatodermie CD4+ /CD56+ : placards inltrs violacs ecchymotiques 52-8
Lymphome cutan de la zone marginale : nodules rouge violac surface tlangiectasique dune joue 53-2
Lymphome B cutan des centres folliculaires : volumineux nodules rouge violac localiss sur le cuir chevelu
53-2
Lymphome B cutan des centres folliculaires du bras : nodule et plaque rythmateux mamelonns 53-3
Prolifration de grandes cellules clives nexprimant pas bcl-2 53-3
Placard tumoral rythmato-violac et ulcr dune jambe au cours dun lymphome B cutan dius grandes
cellules de type membre infrieur 53-4
Nodules tumoraux rouge violac multiples au cours dun lymphome B cutan dius grandes cellules de type
membre infrieur 53-4
Prolifration homogne de grandes cellules rondes exprimant massivement bcl-2 53-4
Histiocytose langerhansienne de lenfant : macules et papules diuses adoptant une disposition en maillot sans
manches , pargnant les paules et les membres et associes un intertrigo spcique interfessier 54-3
Histiocytose langerhansienne de ladulte : rythme dius, partiellement purpurique pargnant les paules et
les zones sous-axillaires 54-4
Atteinte cutane limite au cours dune histiocytose langerhansienne du nourrisson : papules rythmateuses,
roses ou brunes, de 1 3 mm du tronc 54-4
Histiocytose langerhansienne de lenfant : rythme dius et purpurique adoptant une disposition en maillot
sans manches , pargnant les paules et les membres 54-4
Histiocytose langerhansienne du scalp : rythme papulo-squameux et croteux pouvant mimer une dermite
sborrhique, associ un intertrigo spcique du cou 54-5
Intertrigo axillaire au cours dune histiocytose langerhansienne de ladulte 54-5
rythme rosif et ssuraire anal et prianal au cours dune histiocytose langerhansienne de ladulte 54-5
Intertrigo rosif et purpurique, vgtant et ulcr des plis inguinaux et sous-ombilical au cours dune histiocytose
langerhansienne du nourrisson 54-6
Dystrophies unguales, purpura et pigmentation des tablettes unguales, onycholyse et hyperkratose sousunguales au cours dune histiocytose langerhansienne 54-6
Histiocytose auto-involutive dHashimoto-Pritzker : macules et papules violines du visage localises avec prdilection sur le front et les rgions priorbitaires, associe une lsion sous-narinaire droite tumorale centre
ncrotique 54-6
Histiocytose auto-involutive dHashimoto-Pritzker : gros plan sur une lsion sous-narinaire droite tumorale
centre ncrotique 54-7
Histiocytose auto-involutive dHashimoto-Pritzker : lsions papuleuses et vsiculeuses supercielles de type herptiforme pouvant voquer une infection virale 54-7
Atteinte osseuse crnienne au cours dune histiocytose langerhansienne 54-7
Table des gures XVII

54.14
54.15
54.16
54.17
54.18
54.19
54.20
54.21
54.22
54.23
54.24
54.25
54.26
54.27
54.28
54.29
54.30
54.31
54.32
54.33
54.34
54.35
54.36
54.37
54.38
55.1
55.2
55.3
55.4
55.5
55.6
55.7
55.8
55.9
55.10
55.11
Atteinte histologique cutane au cours dune histiocytose langerhansienne : prolifration dermique de cellules
de Langerhans (coloration hmatoxyline-osine) 54-9
Granules de Birbeck : structures cytoplasmiques lamellaires avec une striation centrale (corps en btonnets), se
terminant parfois par une dilatation vsiculaire (apparence dune raquette de tennis) 54-9
Xanthogranulome juvnile : nodule en dme surface peau dorange et de coloration typique jaune orang
54-12
Xanthogranulomes multiples petits nodules du dos 54-12
Xanthogranulome unique tumoral : volumineux nodule de couleur orange surface lisse et tlangiectasique
54-12
Atteinte histologique cutane au cours dun xanthogranulome juvnile : histiocytes cytoplasme spumeux associs des cellules gantes multinucles de Touton 54-12
Histiocytose cphalique bnigne : macules et papules de coloration jaune brun touchant les joues, les paupires
et le front 54-13
Histiocytome ruptif gnralis : multiples papules de petite taille, lisses, jaunes ou rose bruntre du tronc
54-13
Histiocytome ruptif gnralis : multiples papules et nodules lisses, jaunes ou rose bruntre du pli axillaire
54-13
Xanthoma disseminatum : lsions papuleuses et nodulaires jaune ros ou brun chamois, non prurigineuses,
abondantes, conuentes en nappes du tronc 54-14
Xanthomatose plane du tronc et du cou 54-14
Xanthogranulome ncrobiotique des paupires : macules et papules jaune rouge de topographie priorbitaire
bilatrale et symtrique 54-15
Xanthogranulome ncrobiotique de la face antrieure du thorax 54-15
Xanthogranulome ncrobiotique de la face antrieure du thorax : gros plan 54-15
Histologie du xanthogranulome ncrobiotique : inltrat histiocytaire pithliode dermique profond avec cellules
gantes multinucles de type Touton associ des bres de collagne dgnres et des fentes contenant des
cristaux de cholestrol 54-16
Hamartome dendrocytique dermique en mdaillon sous-claviculaire gauche (ches blanches). Lrythme adjacent est li lapplication locale de lidocane avant biopsie 54-17
Hamartome dendrocytique dermique : nodule rouge sur une base rythmateuse tlangiectasique et atrophique
de lavant-bras 54-17
Phnomne dhmophagocytose (frottis mdullaire) : macrophage activ ayant phagocyt des plaquettes (P) et
des rythrocytes (E) 54-17
Maladie de Rosai-Dorfman : multiples nodules de taille variable, bien limits, de couleur rouge brun ou rouge
jaune du visage 54-19
Phnomne dempripolse au cours dune maladie de Rosai-Dorfman : histiocytes dermiques de grande taille
dont certains comportent des noyaux de lymphocytes (L) ou de polynuclaires neutrophiles (PNN) 54-19
Maladie de Rosai-Dorfman. Positivit de limmunomarquage par la protine S-100 54-19
Rticulohistiocytose multicentrique : nodules rougetres, surface lisse, sigeant avec prdilection sur les doigts
54-20
Rticulohistiocytose multicentrique : petites tumfactions priunguales type de perles de corail 54-20
Maladie dErdheim-Chester : ostosclrose bilatrale et symtrique de la diaphyse et de la mtaphyse des fmurs
54-21
Maladie dErdheim-Chester : lsions xanthomateuses et peau redondante des rgions priorbitaires 54-21
Purpura ptchial du membre infrieur 55-2
Purpura ecchymotique dune cuisse 55-3
Dmarche diagnostique en cas dallongement du temps de saignement 55-3
Dmarche diagnostique en cas dallongement du temps de cphaline active 55-4
Dmarche diagnostique en cas dallongement du taux de thrombine 55-4
Dmarche diagnostique en cas de diminution du taux de prothrombine 55-4
Purpura ncrotique extensif toil au cours dune CIVD 55-7
Purpura ptchial initial dune jambe au cours dun purpura fulminans mningococcmique 55-7
Purpura ncrotique extensif au cours dune mningococcmie 55-8
Images histologiques comparatives dune vascularite thrombosante (A) marque par un inltrat inammatoire
endo- et privasculaire, et une thrombose intraluminale vasculaire (B) 55-8
Livedo pulpaire dun orteil et de la face latrale du pied au cours dune cryoglobulinmie secondaire une hpatite
virale chronique C 55-9
XVIII Table des gures

55.12
55.13
55.14
55.15
55.16
55.17
55.18
55.19
55.20
55.21
55.22
55.23
56.1
56.2
56.3
56.4
56.5
56.6
56.7
56.8
56.9
56.10
56.11
56.12
56.13
56.14
56.15
56.16
56.17
56.18
56.19
56.20
56.21
56.22
56.23
57.1
57.2
57.3
57.4
57.5
57.6
Hmorragies liformes sous-unguales tmoignant dun syndrome thrombotique cutan secondaire des embols infectieux dorigine valvulaire cardiaque 55-9
Ncroses multiples punctiformes des orteils secondaires des embols systmiques dorigine cardiaque 55-10
Atrophie blanche (vasculite livdode) de jambe au cours dun syndrome des antiphospholipides 55-10
Livedo en grandes mailles, irrgulires et non fermes, suspendu dune cuisse au cours dun syndrome des antiphospholipides 55-11
Ulcration ncrotique dune jambe au cours dun syndrome des antiphospholipides 55-11
Ncroses digitales au cours dun syndrome des antiphospholipides 55-11
Hmorragies liformes unguales au cours dun lupus rythmateux compliqu dun syndrome des antiphospholipides 55-12
Lsions cutanes antodermiques de la face externe du bras au cours dun lupus rythmateux compliqu dun
syndrome des antiphospholipides 55-12
Macules ncrotiques au site dinjection de lhparine (A) et distance (B) au cours dune ncrose lhparine
55-14
Vaste placard ncrotique dune cuisse au cours dune ncrose aux AVK 55-14
Bulles hmorragiques survenues sous hparine de bas poids molculaire 55-15
Macules eczmatiformes ractionnelles aux sites dinjection dhparine de bas poids molculaire 55-15
Candidose cutano-muqueuse persistante et dissmine au cours dun dcit immunitaire combin svre 56-3
Paronychie et dystrophies unguales chroniques candidosiques vocatrices dun syndrome APECED 56-3
Verrues palmoplantaires profuses au cours dun dcit immunitaire combin svre 56-4
Molluscum contagiosum profus et dissmins du tronc : un signe possible de dcit immunitaire primitif 56-5
rythrodermie desquamative nonatale rvlant une dermatite atopique 56-6
Zona chez un nourrisson de 5 mois : un des modes de rvlation des dcits isols en cellules NK 56-11
Lsions purpuriques du visage au cours du syndrome de Wiskott-Aldrich 56-11
Tlangiectasies conjonctivales au cours du syndrome ataxie-tlangiectasie 56-12
Dermite eczmatiforme du pli axillaire au cours du syndrome hyper-IgE 56-13
Dysmorphie faciale associant un front prominent et un largissement de lensellure nasale au cours du syndrome
hyper-IgE 56-13
Macule hypopigmente du haut du dos au cours dun syndrome de Griscelli-Prunieras 56-14
Pigmentation argente des cheveux et sourcils au cours dun syndrome de Griscelli-Prunieras 56-15
Rpartition irrgulire damas de mlanine le long de la tige pilaire prdominant dans la mdulla au cours du
syndrome de Griscelli-Prunieras 56-15
Distribution irrgulire des mlanosomes au sein de la couche basale et des kratinocytes adjacents aux mlanocytes 56-15
Candidose cutano-muqueuse chronique 56-17
Infection bactrienne rcurrente de loreille au cours dune granulomatose septique 56-19
Dermatite eczmatiforme proche de la dermite sborrhique au cours dune granulomatose septique 56-19
ruption pseudolupique du visage et de lavant-bras chez une jeune lle porteuse htrozygote de la granulomatose septique lie lX 56-20
ruption lupique au cours dun dcit congnital en C1q 56-20
Angio-dme du dos de la main au cours de langio-dme hrditaire de type 1 56-21
Hypotrichose, dystrophies dentaires et unguales au cours dune dysplasie ectodermique de type hypohidrotique
avec dcit immunitaire 56-23
Macules hypopigmentes (aspect de pityriasis versicolor) au cours dune pidermodysplasie verruciforme 56-24
Verrues planes multiples du creux axillaire au cours dune pidermodysplasie verruciforme 56-24
Exanthme du visage et du cou au cours dune maladie aigu du greon contre lhte 57-2
Exanthme dius du dos au cours dune maladie aigu du greon contre lhte 57-2
Image dite de satellite cell necrosis au cours dune maladie aigu du greon contre lhte : juxtaposition de
lymphocytes et de kratinocytes ncrotiques 57-3
Macules et papules rythmato-squameuses coalescentes des paumes et des plantes de type lichnode au cours
dune maladie chronique du greon contre lhte 57-4
rythrodermie et hyperpigmentation htrogne au cours dune maladie chronique du greon contre lhte
57-4
Placard sclrodermiforme bruntre et mal limit de labdomen, stendant partiellement sur le anc au cours
dune maladie chronique du greon contre lhte 57-5
Table des gures XIX

57.7
57.8
57.9
57.10
57.11
57.12
57.13
57.14
58.1
58.2
58.3
58.4
58.5
58.6
58.7
58.8
58.9
58.10
58.11
58.12
58.13
59.1
59.3
59.2
59.4
59.5
59.6
59.7
59.8
59.9
60.1
60.2
60.3
60.4
60.5
Lsions sclrodermiformes porcelaines en gouttes (white spot disease), groupes en plaques mal limites du dos
au cours dune maladie chronique du greon contre lhte 57-5
Sclrose dmateuse des jambes et des chevilles de type fasciite de Shulman au cours dune maladie chronique
du greon contre lhte 57-5
Hyperpigmentation en confettis et rticule au cours dune maladie chronique du greon contre lhte 57-6
Pigmentation priorbitaire au cours dune maladie chronique du greon contre lhte 57-6
Lsions muqueuses endojuguales associant un rythme, des rosions et un rseau lichnien leucokratosique
au cours dune maladie chronique du greon contre lhte 57-6
Atteinte linguale rythmateuse et leucokratosique rticule au cours dune maladie chronique du greon contre
lhte 57-7
Atteinte unguale lichnienne au cours dune maladie chronique du greon contre lhte : bauche de ptrygion,
onychoatrophie, dystrophie feuillete et stries longitudinales de la tablette 57-7
Alopcie partielle et canitie au cours dune maladie chronique du greon contre lhte 57-7
Carcinome basocellulaire dbutant : grains ross et tlangiectasiques en surface 58-3
Carcinome basocellulaire nodulaire du menton constitu dune succession de petits nodules lisses surmonts de
tlangiectasies 58-3
Carcinomes basocellulaires de type plan cicatriciel : plaque carcinomateuse dextension progressive centre atrophique et cicatriciel 58-3
Carcinome basocellulaire superciel (pagtode) : plaque rouge, plane, bien limite, borde dun n liser perl
58-4
Tumeur bro-pithliale de Pinkus : nodule lombaire unique, rythmateux et lisse 58-4
Carcinome basocellulaire ulcr de laile du nez : ulcus rodens 58-4
Carcinome basocellulaire nasal potentiel extensif et destructeur des tissus mous sous-jacents : ulcus terebrans
58-5
Carcinome basocellulaire nodulaire. Prsence dans le derme de massifs et de lobules tumoraux larges et bien
circonscrits. Les cellules basalodes ont un agencement palissadique priphrique 58-5
Carcinome basocellulaire superciel. Les nids tumoraux sont appendus lpiderme et constitus de cellules
basalodes dont les noyaux sont agencs en palissade en priphrie 58-6
Nvomatose basocellulaire : carcinomes basocellulaires multiples de type pagtode du dos chez une jeune
femme 58-7
Puits palmaires (pits) au cours dune nvomatose basocellulaire 58-7
Hamartome sbac (Jadassohn) du scalp. Plaque alopcique mamelonne congnitale 58-9
Localisations centrofaciale et prioricielle des CBC haut risque de rcidive 58-9
Multiples verrues planes coalescentes et lsions de type pityriasis versicolor du front au cours dune pidermodysplasie verruciforme 59-2
Corne cutane dune joue 59-3
Carcinome pidermode prauriculaire et kratoses actiniques multiples du visage 59-3
Carcinome pidermode du scalp survenant sur une maladie de Bowen prexistante 59-4
Nodule tumoral du tragus : carcinome pidermode 59-5
Nodule vgtant centre cratriforme et croteux : carcinome pidermode. Le principal diagnostic direntiel
est le kratoacanthome 59-5
A Carcinome pidermode invasif : traves tumorales anastomoses, de disposition anarchique, composes de
cellules de grande taille plus ou moins matures sous forme de globes corns. B Gros plan sur un globe corn
59-6
Volumineuse tumeur dvolution lente sur la face antrieure de jambe : carcinome verruqueux (cunniculatum)
59-6
Tumeur ulcro-vgtante de la lvre : carcinome pidermode 59-6
Histologie caractristique dune maladie de Bowen : anomalies pidermiques associant des troubles de maturation kratinocytaire avec des noyaux globuleux et hyperchromatiques 60-1
Maladie de Bowen cutane : macule rythmateuse et squameuse bien limite dun membre 60-2
Maladie de Bowen cutane : macule rythmateuse et bruntre mal limite, ssuraire dune face latrale de doigt
60-2
Maladie de Bowen gnitale : macule rythmateuse et squameuse bien limite du gland 60-2
Maladie de Bowen gnitale : rythme non inammatoire du gland et du sillon balano-prputial 60-3
XX
Table des gures

60.6
Maladie de Bowen vulvaire avec transformation en carcinome pidermode (lsion surleve de la grande lvre
gauche) 60-3
61.1
61.2
Maladie de Paget mammaire (lsion de dbut) : plaque rythmateuse rosive de larole 61-2
Maladie de Paget mammaire (lsion volue) : placard rythmatosquameux eczmatiforme contours nets de
larole 61-2
Maladie de Paget mammaire (aspect histologique) : lpiderme est envahi par de grandes cellules cytoplasme
clair, noyaux hyperchromatiques, prdominant dans la partie profonde de lpithlium (hmatoxyline-osine)
61-3
Maladie de Paget extramammaire (vulvaire) : placard rythmateux rosif, contours nets, sur la vulve, stendant sur la face interne des cuisses et les fesses. Cas associ un adnocarcinome rectal 61-4
Maladie de Paget extramammaire (prianale) : placard rouge brun rosif contours nets 61-5
Maladie de Paget extramammaire (aspect histologique de la lsion de la g. 73.4) : lpiderme est envahi par de
volumineuses cellules cytoplasme clair, contenant de la mucine (hmatoxyline-osine) 61-5
Maladie de Paget extramammaire (aspect immunohistochimique) : les cellules de Paget expriment la kratine 7,
ce qui permet de les distinguer des kratinocytes pidermiques (immunoproxidase, rvlation AEC) 61-5
61.3
61.4
61.5
61.6
61.7
62.1
62.2
62.3
62.4
62.5
62.6
Porocarcinome trabculaire rcidivant de la jambe 62-2

Carcinome apocrine axillaire 62-3
Carcinome trichoblastique du dos 62-4
Carcinome sbac extraoculaire 62-5
63.1
63.2
Aspect ultrastructural dune cellule de Merkel de lpiderme humain 63-1

Nodule cutan rythmateux hmisphrique de la joue au cours dun carcinome neuro-endocrine cutan primitif
63-2
Nodule cutan de carcinome neuro-endocrine cutan 63-3
Nodule pseudo-angiomateux au cours dun carcinome neuro-endocrine cutan 63-3
Rcidives locales multinodulaires dun carcinome neuro-endocrine 63-3
Carcinome formant un nodule dermique constitu damas de petites cellules rondes 63-3
Cellules tumorales monomorphes avec rapport nuclo-plasmatique lev et mitoses abondantes 63-4
Expression de la cytokratine 20 sous la forme damas paranuclaires 63-4
63.3
63.4
63.5
63.6
63.7
63.8
64.1
64.2
64.3
64.4
64.5
64.6
64.7
64.8
64.9
64.10
64.11
64.12
64.13
65.1
65.2
65.3
65.4
Nvus asymtrique. La lsion pigmente na pas de plan de symtrie 64-3

Nvus aux bords irrguliers. Les contours de la lsion sont irrguliers, encochs, en carte de gographie 64-3
Nvus de couleur inhomogne (association de brun, de bleu et de rouge) 64-3
Lsion pigmente asymtrique, aux bords irrguliers, de couleur inhomogne correspondant un mlanome
64-3
Mlanome de Dubreuilh invasif 64-4
Mlanome acrolentigineux : forme anatomoclinique rare se caractrisant par sa localisation aux extrmits 64-5
Mlanome sous-ungual : lsion pigmente en bande longitudinale sous-unguale, inhomogne et dbordant sur
le repli ungual 64-5
Mlanome de type SSM. Architecture pagtode de la composante intrapidermique latrale avec ascension de
gros mlanocytes globodes isols et/ou en thques 64-6
Histiocytobrome pigment. Tumeur bnigne breuse donnant limpression dune pastille incluse dans la peau
la palpation 64-7
Carcinome basocellulaire tatou 64-7
Reprsentation schmatique de la carte gnomique de lHHV-8 65-2
Statut du virus HHV-8 et charge virale au cours des tumeurs associes au virus HHV-8 65-3
Plaques rythmateuses angiomateuses pseudo-ecchymotiques dune jambe au cours dune maladie de Kaposi
mditerranenne 65-3
Tumfactions papulo-nodulaires violines isoles ou coalescentes, groupes sur la face postrieure du membre
infrieur, au cours dune maladie de Kaposi mditerranenne 65-4
Table des gures XXI

65.5
65.6
65.7
65.8
65.9
65.10
65.11
65.12
65.13
65.14
65.15
66.1
66.2
66.3
66.4
66.5
66.6
66.7
66.8
66.9
66.10
66.11
66.12
66.13
66.14
66.15
66.16
66.17
66.18
67.1
67.2
67.3
67.4
67.5
67.6
68.1
68.2
68.3
68.4
Tumfaction nodulaire et hyperkratosique plantaire au cours dune maladie de Kaposi endmique 65-4
Nodule angiomateux ulcr dune jambe au cours dune maladie de Kaposi endmique 65-4
Lymphdme kaposien de la jambe gauche au cours dune maladie de Kaposi mditerranenne 65-5
Plaques et nodules ulcrs angiomateux du palais au cours dune maladie de Kaposi chez un patient immunodprim non SIDA 65-5
Histologie dune maladie de Kaposi : prolifration de cellules fusiformes et de petites fentes vasculaires malformes associes de nombreux globules rouges extravass 65-6
Marquage des cellules fusiformes par lanticorps anti-HHV-8 65-6
Maladie de Kaposi mditerranenne dbutante : atteinte des espaces interdigitaux et du dos du pied 65-6
Maladie de Kaposi africaine chez un patient dorigine guinenne : ulcrations et hyperkratose du pied ayant
ncessit une amputation du pied 65-7
Atteinte du tronc au cours dune maladie de Kaposi associe au SIDA 65-7
Atteinte gnitale au cours dune maladie de Kaposi associe au SIDA 65-7
Tumfaction violine dveloppe progressivement au cours dune insusance veineuse et un lymphdme chronique de jambe : pseudosarcome de Kaposi (syndrome de Mali) 65-8
Principaux types histogntiques des sarcomes cutans 66-3
Principaux marqueurs immunohistochimiques des sarcomes cutans 66-3
Plaque rouge brun pseudocicatricielle et petits nodules dapparition secondaire au cours du dermatobrosarcome
de Darier-Ferrand 66-4
Nodule tumoral au cours du dermatobrosarcome de Darier-Ferrand 66-4
Plaque atrophique mammaire dextension lente : dermatobrosarcome de Darier-Ferrand 66-4
Histologie (faible grossissement) du dermatobrosarcome de Darier-Ferrand : prolifration dermo-hypodermique
de cellule tumorales fusiformes 66-5
Histologie (fort grossissement) du dermatobrosarcome de Darier-Ferrand : disposition storiforme des cellule
tumorales 66-5
Nodule tumoral exophytique de la joue : broxanthome atypique 66-6
Nodule tumoral rythmateux et lisse : liomyosarcome cutan dermohypodermique 66-8
Plaque rythmato-violine inltre du sclap : liomyosarcome cutan 66-8
Histologie (faible grossissement) du liomyosarcome cutan dermohypodermique : prolifration dermo-hypodermique
de cellules tumorales fusiformes agences en faisceaux enchevtrs et de disposition fascicule (faisceaux se coupant angle droit) 66-9
Histologie (fort grossissement) du liomyosarcome cutan : caractre fusiforme et cellules tumorales cytoplasme osinophile et noyau volumineux 66-9
Angiosarcome en plaque du sujet g : plaque inltre rythmato-violine rtroauriculaire 66-10
Angiosarcome en plaque du sujet g : nodule tumoral lisse rouge violac du scalp 66-10
Histologie (faible grossissement) dun angiosarcome cutan 66-11
Angiosarcome sur lymphdme (forme de Stewart et Treves) aprs curage axillaire homolatral en raison dun
carcinome mammaire 66-11
Angiosarcome post-radiothrapie dvelopp sur le site de radiothrapie mammaire en raison dun adnocarcinome mammaire 66-12
Tumeur maligne des gaines des nerfs priphriques de la face plantaire du gros orteil 66-13
Kratoses multiples du visage (gre rnal) 67-2
Carcinome pidermode de la lvre infrieure chez un transplant cardiaque 67-2
Lsions verrucokratosiques du dos des mains (gre rnal) 67-2
Carcinome pidermode ayant un aspect de kratoacanthome au niveau de la rgion pr-auriculaire (gre cardiaque) 67-2
Nodules de maladie de Kaposi sur le membre de la stule artrioveineuse (gre rnal dorigine nord-africaine)
67-5
Porocarcinome eccrine du talon chez un gre rnal africain 67-7
Multiples carcinomes basocellulaires superciels au cours de la nvomatose basocellulaire 68-4
Multiples carcinomes basocellulaires pdiculs, pseudo-acrochordons au cours de la nvomatose basocellulaire
68-4
Puits de kratine (pits) palmaires au cours de la nvomatose basocellulaire 68-4
Grains de milium et carcinomes basocellulaires au cours de la nvomatose basocellulaire. Dysmorphie faciale
avec bosses frontales et largissement de lensellure nasale 68-4
XXII
Table des gures

68.5
68.6
68.7
68.8
68.9
68.10
68.11
68.12
68.13
68.14
68.15
68.16
68.17
68.18
68.19
68.20
68.21
68.22
68.23
68.24
68.25
68.26
68.27
68.28
68.29
68.30
68.31
68.32
68.33
68.34
68.35
68.36
68.37
68.38
68.39
68.40
68.41
68.42
68.43
68.44
68.45
68.46
68.47
Pokilodermie du visage et troubles pigmentaires marqus au cours du xeroderma pigmentosum 68-5

Carcinomes pidermodes, basocellulaires et mlanome au cours du xeroderma pigmentosum 68-6
Carcinome pidermode de la pointe de la langue au cours du xeroderma pigmentosum 68-6
Atrophodermie folliculaire du dos de la main au cours du syndrome de Bazex-Dupr-Christol 68-6
Grains de milium auriculaire au cours du syndrome de Bazex-Dupr-Christol 68-7
Sclrose cutane palmaire avec absence de dermatoglyphes au cours dune sclroatrophie dHuriez 68-7
Dystrophies unguales associant des dpressions longitudinales, des ssures de la tablette et un dbut de ptrygion au cours dune sclroatrophie dHuriez 68-8
Macules pigmentes du gland au cours du syndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba 68-8
Malformation artrio-veineuse du anc gauche et de labdomen au cours du syndrome de Bannayan-RileyRuvalcaba 68-8
Trichilemmomes du front au cours dune maladie de Cowden 68-9
Lsions hyperkratosiques verruqueuses acrales au cours dune maladie de Cowden 68-9
Papules papillomateuses gingivales disposition pavimenteuse au cours dune maladie de Cowden 68-10
Papules des lvres disposition pavimenteuse au cours dune maladie de Cowden 68-10
Adnomes sbacs multiples au cours dun syndrome de Muir-Torre. La cicatrice nasale est lie lexrse antrieure dun carcinome sbac 68-11
Ostomes de la vote crnienne au cours dun syndrome de Gardner 68-12
Lentigines multiples labiales et priorales au cours dun syndrome de Peutz-Jeghers 68-13
Lentigines multiples priorales, nasales et priorbitaires au cours dun complexe de Carney 68-15
Nvus bleu de la joue au cours dun complexe de Carney 68-15
Myxome cutan au cours dun complexe de Carney 68-16
Plaque hyperpigmente brune unilatrale paravertbrale thoracique au cours dune amylose cutane secondaire
une noplasie endocrinienne de type 2A 68-17
Hypothse deux vnements de Knudson et cancers familiaux 68-18
Fibrofolliculomes auriculaires au cours du syndrome de Birt-Hogg-Dub : papules multiples en dme, couleur
ivoire, surface lisse, de quelques millimtres de diamtre 68-19
Fibrofolliculomes des joues et du nez au cours du syndrome de Birt-Hogg-Dub 68-19
Fibrofolliculomes groups en plaque sur labdomen au cours du syndrome de Birt-Hogg-Dub. Les cicatrices sont
lies un antcdent dexrses rptes de kystes pidermiques associs 68-19
Fibrofolliculomes multiples et pour certains, pdiculs (aspect de type acrochordons) du creux axillaire au cours
du syndrome de Birt-Hogg-Dub 68-20
Fibrome pdicul muqueux de la face interne dune joue au cours du syndrome de Birt-Hogg-Dub 68-20
Nodules de couleur chair ou rose dune jambe au cours dune liomyomatose cutane familiale 68-21
Multiples papules couleur chair ou rose, groupes en plaque sur la face externe dun bras et dune paule au
cours dune liomyomatose cutane et utrine familiale 68-21
Dystrophies unguales au cours dune dyskratose de Zinsser-Cole-Engman : dpressions longitudinales, amincissement et atrophie des tablettes 68-23
Pokilodermie au cours dune dyskratose de Zinsser-Cole-Engman : hyperpigmentation rticule, tlangiectasies et macules hypochromes de la face antrieure du thorax et des faces latrales du cou 68-24
Leucokratose du dos de la langue au cours dune dyskratose de Zinsser-Cole-Engman 68-24
Pokilodermie des joues et a minima du menton au cours dun syndrome de Rothmund-Thomson 68-25
Pokilodermie prdominant sur les membres au cours dun syndrome de Rothmund-Thomson 68-25
Pokilodermie et lsions verruqueuses du dos de la main au cours dun syndrome de Rothmund-Thomson 68-25
Taches caf-au-lait du dos acquises au cours dun syndrome de Rothmund-Thomson 68-25
Hyperkratose et calcinose du coude au cours dun syndrome de Rothmund-Thomson 68-26
Alopcie, grisonnement prmatur des cheveux, pokilodermie des joues et du menton, lvres amincies et calcications auriculaires au cours dun syndrome de Werner chez un homme de 45 ans 68-26
Hyperkratose et calcinose du coude au cours dun syndrome de Werner 68-27
Pieds plats et dformations articulaires compliques de troubles trophiques chroniques au cours du syndrome
de Werner 68-27
Ichtyose rcessive lie lX : atteinte du tronc et des membres suprieurs pargnant les grands plis 68-28
Dmarche de la consultation oncogntique : premire consultation de la famille sans analyse gntique pralable
68-28
Exemples darbres gnalogiques suivant les principaux modes de transmission mendliens 68-29
Dmarche de la consultation oncogntique : prdisposition gntique la gnodermatose connue avec mutation
identie dans la famille 68-29
Table des gures XXIII

69.1
69.2
69.3
69.4
69.5
69.6
69.7
69.8
69.9
69.10
69.11
69.12
69.13
69.14
69.15
69.16
69.17
69.18
69.19
69.20
69.21
69.22
69.23
69.24
69.25
69.26
69.27
69.28
69.29
69.30
69.31
69.32
70.1
70.2
70.3
70.4
70.5
70.6
70.7
70.8
70.9
rythrose faciale secondaire la rptition de ushes au cours dun syndrome carcinode 69-3
Placards sclrodermiformes du membre infrieur dvelopps au cours dun syndrome carcinode mtastatique
69-3
Acrokratose paranoplasique de Bazex : kratodermie palmo-plantaire psoriasiforme 69-4
Acrokratose paranoplasique de Bazex : atteinte hyperkratosique caractristique du pavillon auriculaire 69-4
Acrokratose paranoplasique de Bazex : atteinte hyperkratosique caractristique de la pointe du nez 69-4
Acrokratose paranoplasique de Bazex : hyperkratose sous-unguale et destruction des tablettes des ongles
69-5
Duvet blanc acquis de la rgion cervico-faciale au cours dune hypertrichose lanugineuse acquise 69-5
Bandes rythmateuses parallles, serpigineuses ou en demi-cercles bordes sur leur face interne dune collerette
desquamative au cours dun erythema gyratum repens 69-6
Macules rythmateuses contours polycycliques, dvolution rosive, squameuse et croteuse au cours dun
syndrome du glucagonome 69-6
Chilite angulaire au cours du syndrome du glucagonome 69-7
rosions buccales au cours dun pemphigus paranoplasique satellite dune leucmie lymphode chronique 69-7
Lsions bulleuses de labdomen et signe de Nikolski au cours dun pemphigus paranoplasique 69-8
Lsions bulleuses et urticariennes de la cuisse (aspect de pemphigode bulleuse) au cours dun pemphigus paranoplasique 69-8
Lsions bulleuses et pseudococardes de lavant-bras au cours dun pemphigus paranoplasique 69-9
Paronychie intressant lensemble des orteils au cours dun pemphigus paranoplasique 69-9
Pachydermatoglyphie (triple palms) au cours dune mastocytose systmique, caractrise par une kratodermie
plantaire diuse daspect villeux en surface et un paississement des dermatoglyphes 69-10
Hypertrophie acromgalode des mains au cours dune ostoarthrophiante pneumique 69-10
Induration dmateuse palmaire complique dune rtraction en exion au cours du syndrome fasciite palmaire
et arthrite 69-11
Plaques noirtres de laisselle au cours dun acanthosis nigricans paranoplasique 69-11
Kratodermie palmoplantaire au cours dun acanthosis nigricans paranoplasique 69-12
Acanthosis nigricans paranoplasique : atteinte du pourtour des lvres et des commissures labiales 69-12
Ichtyose rythmateuse inammatoire au cours dun lymphome malin non hodgkinien 69-12
Spicules kratosiques ancres dans la paume au cours dune hyperkratose palmaire liforme 69-13
Pityriasis rotunda : larges macules circulaires bien limites, hyperpigmentes et nement squameuses de la partie suprieure du thorax et des paules 69-13
rythrose faciale et du cou au cours dun syndrome de Cushing paranoplasique satellite dun adnocarcinome
du pancras 69-14
Larges vergetures pourpres abdominales au cours dun syndrome de Cushing paranoplasique satellite dun adnocarcinome du pancras 69-14
Ncrose digitale au cours dune dermatomyosite paranoplasique (mlanome mtastatique) 69-14
Placard rythmateux, rosif vulvoprinal au cours dune maladie de Paget extramammaire 69-15
Nodules rythmateux lisses des doigts au cours dune rticulohistiocytose multicentrique 69-15
Gangrne digitale aigu au cours dun adnocarcinome bronchique 69-16
Kratoses sborrhiques ruptives et profuses du tronc caractrisant le signe de Leser-Trelat 69-17
Pigmentation mlanique au cours dune mlanose cutane (mlanome mtastatique) 69-17
Nodules rouge violac, hmorragique du scalp : mtastases cutanes dun adnocarcinome bronchopulmonaire
70-2
Volumineux nodule tumoral angiomateux secondaire un angiosarcome sur stule artrioveineuse du coude
homolatral chez un malade transplant rnal 70-2
A. rysiple carcinomateux thoracique au cours dun adnocarcinome rnal. B. Caractre tlangiectasique des
lsions en gros plan 70-2
Plastron carcinomateux hmicorporel au cours de mtastases cutanes dun carcinome mammaire 70-3
Carcinome mammaire bilatral avec mtastases cutanes thoraciques locorgionales angiomateuses et hmorragiques 70-3
Plaque alopcique type de pseudo-pelade : mtastase cutane dun carcinome mammaire 70-3
Nodule angiomateux temporal du scalp, lsion cutane isole tmoin dune dissmination mtastatique dun
adnocarcinome rnal de Gravitz 70-4
Nodules rouge violac, hmorragique et pseudoverruqueux des doigts : mtastases cutanes dun adnocarcinome bronchopulmonaire 70-4
rysiple carcinomateux compliquant un carcinome mammaire homolatral 70-4
XXIV
Table des gures

70.10
70.11
Mtastases cutanes dun adnocarcinome pancratique : la localisation gnitale est vocatrice 70-5
Histologie cutane dune mtastase cutane dun carcinome mammaire 70-6
71.1
Alopcie persistante 2 ans aprs une chimiothrapie intensive par le busulfan avant une transplantation mdullaire 71-2
Lignes de Beau au cours de traitements cytostatiques : dpressions transversales de la tablette unguale par atteinte matricielle aigu lors de chaque cure 71-2
Lignes de Mee : leuconychies transverses successives se dveloppant aprs chaque cure de cytostatiques 71-2
Hmorragies sous-unguales et dcollement ungual au cours dun traitement cytostatique par taxotre 71-3
Hidradnite neutrophilique eccrine au cours dun traitement par cytostatiques : plaques rythmateuses du visage prdominant sur la rgion orbitaire et le front 71-3
Pigmentation agelle de lpaule au cours du traitement par la blomycine 71-4
Placards inammatoires des jambes et des pieds type de pseudo-fasciite de Schulmann au cours dun syndrome
sclrodermiforme induit par la gemcitabine. La rgression de linammation saccompagnera dune sclrose cutane profonde 71-5
rythme dmateux et inammatoire palmaire compliquant un traitement cytostatique par cytarabine 71-5
rythme dmateux et bulleux plantaire compliquant une chimiothrapie par mthotrexate fortes doses
71-6
rythme photodistribu (raction phototoxique) du visage, du dcollet et des membres suprieurs au cours
dun traitement cytostatique par docetaxel 71-7
Hmorragies sous-unguales conuentes lorigine dun dcollement des tablettes des ongles des doigts au cours
dun traitement par taxotre 71-7
Pigmentation linaire supraveineuse aprs perfusion de 5-FU 71-8
dme inammatoire et rosions conuentes orales au cours dun traitement cytostatique par mthotrexate
71-9
rythme atrophique et squameux du dos de la main, prdominant en regard des surfaces articulaires : pseudodermatomyosite induite par lhydroxyure 71-10
Ulcration malolaire externe de jambe, torpide, bordure rythmateuse induite par lhydroxyure 71-10
Lsions rythmato-squameuses et atrophiques de type lupique du visage induites par le 5-FU 71-11
Inammation de kratoses actiniques du front au cours dun traitement par hydroxyure 71-12
Pseudo-ichtyose atrophique et collodionne du anc au cours dun traitement au long cours par hydroxyure
71-12
Onychomadse et onycholyse distale compliquant un traitement cytostatique par taxotre 71-13
71.2
71.3
71.4
71.5
71.6
71.7
71.8
71.9
71.10
71.11
71.12
71.13
71.14
71.15
71.16
71.17
71.18
71.19
72.1
72.2
72.3
72.4
72.5
72.6
72.7
72.8
72.9
72.10
72.11
72.12
72.13
72.14
72.15
72.16
72.17
Macules rythmateuses abdominales aux sites dinjection de linterfron alpha 72-2

Macules eczmatiformes de labdomen situes en regard des sites dinjection de linterfron alpha 72-2
Dpilation abdominale au site dinjection de linterfron alpha 72-2
Ncrose cutane sur le site dinjection de linterfron alpha 72-3
Infection dermo-hypodermique survenue aprs injection dinterfron alpha au cours du traitement du mlanome
72-4
Raction eczmatiforme diuse et prinvique du dos au cours du traitement par interfron alpha et ribavirine
72-4
Pelade induite par lassociation interfron pegyl alpha et ribavirine 72-5
Dfrisement de cheveux physiologiquement boucls au cours du traitement de lhpatite chronique virale C combin par interfron alpha et ribavirine 72-5
Hypertrichose ciliaire induite par linterfron alpha 72-6
Livedo rticul du membre infrieur induit par linterfron alpha 72-6
Lichen rosif labial et jugual induit par linterfron bta au cours du traitement dune sclrose en plaques 72-7
Modications inammatoires de cicatrices anciennes des pieds rvlant une sarcodose cutane induite par
lIFN alpha 72-8
rythme et dme dius dvelopp dans les 24 heures aprs injection dinterleukine 2 dans le cadre du traitement dun carcinome rnal mtastatique 72-8
Vasculite cutane induite par le GM-CSF 72-9
Mcanisme daction des inhibiteurs des EGF-R 72-10
Pustules inammatoires et hmorragiques (raction acniforme) du visage, prdominante sur les zones sborrhiques au cours du traitement par cetuximab dun carcinome colorectal 72-10
Atteinte monomorphe pustuleuse (raction acniforme) du dos au cours dun traitement par cetuximab 72-11
Table des gures XXV

72.18
72.19
72.20
72.21
72.22
72.23
72.24
72.25
72.26
72.27
72.28
72.29
72.30
73.1
73.2
73.3
73.4
73.5
73.6
73.7
Pustules cernes dun halo inammatoire de la jambe dveloppes au dcours dun traitement par cetuximab
72-11
Histologie dune raction acniforme au cetuximab : folliculite neutrophilique 72-12
ruption eczmatiforme du visage au cours dun traitement par cetuximab 72-12
Paronychie et desquamation de la portion distale des gros orteils induite par le getinib 72-13
Hypertrichose acquise dveloppe au cours dun traitement par erlotinib 72-13
Mucite et perlche inammatoire au cours dun traitement par getinib 72-13
Ulcrations supercielles vulvaires au cours dun traitement par getinib 72-14
ruption eczmatiforme de jambe au cours dun traitement par imatinib 72-14
Syndrome main-pied survenu au cours dun traitement par sorafenib : hyperkratose jauntre palmoplantaire
borde dun liser inammatoire au niveau plantaire 72-15
Hmorragies liformes unguales au cours dun traitement par sorafenib 72-15
Dpigmentation des cils au cours dun traitement par sunitinib 72-15
Nvis ruptifs du visage survenu au cours dun traitement par sorafenib 72-15
ruption papulonodulaire du thorax et de la lvre suprieure au cours du traitement par bortzomib dun mylome 72-16
Ncrose cutane du dos du pied au cours dune radiodermite chronique 73-4
A. Pokilodermie post-radiothrapie du dos : association de troubles pigmentaires, dune atrophie cutane et de
tlangiectasies. B. Gros plan 73-4
Vaste ncrose cutane, surinfecte, avec broses rtractiles du dos du pied au cours dune raction cutane tardive
post-radiothrapie 73-5
Carcinome pidermode de lindex sur une zone de radiodermite chronique tardive 73-5
rythme cutan du dos tmoignant dune radiodermite aigu dvelope aprs des explorations diagnostiques
rptes des voies hpatobiliaires 73-6
Radiodermite chronique de la partie suprieure du dos, secondaire des cathtrismes cardiaques rpts pour
des angioplasties coronaires transluminales 73-6
Radiodermite chronique du dos 73-7
Tableaux
49.1
49.2
Principaux syndromes myloprolifratifs 49-2

Classications des syndromes mylodysplasiques 49-2
51.1
Stadication des mycosis fongodes 51-3
54.1
Marqueurs immunohistochimiques et molculaires des histiocytes 54-1
55.1
55.2
55.3
55.4
Aspects cliniques et histologiques des purpuras hmatologiques, vasculaires et thrombotiques 55-2

tiologies des purpuras thrombopniques dorigine centrale et priphrique 55-3
Comparaison des anomalies biologiques de lhmostase au cours de la CIVD, la brinolyse primitive, linsusance
hpatocellulaire et lhypovitaminose K 55-6
tiologies des CIVD 55-7
56.1
56.2
56.3
56.4
Classication des principaux dcits immunitaires primitifs 56-2

Infections candidosiques cutanes et DIP 56-3
ruptions eczmatiformes et DIP 56-5
Principales tiologies des hypogammaglobulinmies 56-8
57.1
Stades et grades cliniques de la GVHD aigu 57-3
64.1
64.2
Pronostic du mlanome selon le stade (valuation) 64-6

Classication AJCC du mlanome (sixime, mars 2000) 64-8
65.1
65.2
Classication TIS (tumeur, systme immunitaire, symptmes systmiques) de la maladie de Kaposi 65-7
Principales chimiothrapies utilises dans la maladie de Kaposi 65-9
66.1
Translocations et gnes de fusion dans les sarcomes 66-2
68.1
Principales gnodermatoses prdisposant aux cancers 68-2
69.1
Principaux syndromes paranoplasiques dermatologiques 69-2
70.1
Principaux marqueurs tiologiques des mtastases cutanes 70-6
72.1
72.2
72.3
72.4
Eets secondaires dermatologiques des traitements par interfron 72-2

Eets secondaires dermatologiques lis aux traitements par interleukine 2 72-8
Eets secondaires dermatologiques lis aux facteurs de croissance hmatopotiques G-CSF et GM-CSF 72-9
Grades de toxicit cutane (NCI-CTC version 3.0) 72-11
Encadrs
49.A
49.B
Aections dermatologiques rares associes des syndromes mylodysplasiques 49-10

Aections dermatologiques rares associes une polyglobulie primitive de Vaquez 49-10
50.A
Classication OMS-EORTC des lymphomes cutans primitifs 50-1
52.A
52.B
Classication OMS-EORTC des lymphomes cutans primitifs de phnotype T 52-1

Classication TNM pour les lymphomes cutans non mycosis fungode/syndrome de Szary 52-9
54.A
54.B
54.C
Classication contemporaine des histiocytoses 54-2

Classication des histiocytoses modie daprs Chu 54-2
Critres diagnostiques des syndromes hmophagocytaires 54-18
55.A
55.B
Critres diagnostiques de Sapporo (Confrence de consensus international, 1999) 55-9

Critres de classication du syndrome des antiphospholipides catastrophique 55-13
58.A
58.B
58.C
58.D
58.E
Aections gntiques associes la survenue de carcinomes basocellulaires 58-2

Critres diagnostiques de la nvomatose basocellulaire 58-8
Facteurs de rcidive des carcinomes basocellulaires 58-8
Groupes pronostiques des carcinomes basocellulaires 58-10
Indications de la chirurgie micrographique de Mohs 58-10
64.A
Niveaux dinvasion de Clark 64-6
66.A
Grade histopronostique (FNCLCC) 66-2
68.A
68.B
68.C
68.D
68.E
68.F
68.G
68.H
68.I
Principales anomalies cliniques de la nvomatose basocellulaire 68-3

Critres diagnostiques de la nvomatose basocellulaire 68-5
Critres diagnostiques de la maladie de Cowden (selon lInternational Cowden Consortium, 2000) 68-9
Critres diagnostiques du complexe de Carney 68-14
Principales tumeurs associes la noplasie endocrinienne multiple de type 1 68-16
Principales anomalies cliniques associes aux noplasies endocriniennes multiples de type 2 68-17
Principales anomalies cliniques de la dyskratose congnitale classique 68-23
Critres diagnostiques du syndrome de Werner 68-28
Caractristiques des principaux modes de transmission des gnodermatoses 68-30
69.A
69.B
69.C
Critres diagnostiques du pemphigus paranoplasique daprs Anhalt et al. 69-8

Critres diagnostiques du pemphigus paranoplasique daprs Camisa et al. 69-8
Critres diagnostiques du pemphigus paranoplasique daprs Joly et al. 69-9
73.A
73.B
73.C
Principales complications cutanes de la radiothrapie 73-1

Mdicaments inducteurs de rveil radique 73-7
Principales dermatoses radio-induites 73-7
Index
a
Acrocyanose 69-16
Agammaglobulinmie
congnitale de Bruton 56-6
lie lX 56-6
Alopcie et chimiothrapies 71-1
Alymphocytose autosomique rcessive 56-9
Angio-dme hrditaire 56-21
Angiosarcome 66-10
sur lymphdme 66-11
post-radiothrapie 66-11
de Stewart et Treves 66-11
Anthracyclines et eets cutano-muqueux indsirables
71-11
APECED (syndrome) 56-16
Artemis (syndrome) 56-12
Ataxie-tlangiectasie 56-12
b
Bare lymphocyte syndrome 56-9
Bazex (acrokratose paranoplasique de) 69-4
Bazex-Dupr-Christol (syndrome de) 68-5
Bednar (tumeur de) 66-4
Bernard et Soulier (dystrophie thrombocytaire hmorragique congnitale de) 55-5
Birt-Hogg-Dub (syndrome de) 68-18
Blomycine et eets cutano-muqueux indsirables
71-11
Bloom (syndrome de) 56-13
Bortzomib 72-15
Bowen (maladie de) 60-1
Bruton (agammaglobulinmie congnitale de) 56-6
Bulles hmorragiques et hparine de bas poids molculaire 55-15
Burgdorf (rythme de) 71-5
Busulfan et eets cutano-muqueux indsirables 71-11
c
Camptotcine et eets cutano-muqueux indsirables
71-11
Cancers anognitaux
et transplantation dorgane 67-4
Capcitabine et eets cutano-muqueux indsirables
71-11
Carcinome
adnode kystique 62-2
annexiel 62-1
apocrine 62-3
basocellulaire 58-1
cellules de Merkel 63-1
eccrine 62-1
eccrine mucipare 62-3
eccrine syringomateux 62-2
pidermode 59-1
microkystique 62-2
neuro-endocrine cutan 63-1
priungual 59-4
sbac 62-4
trichilemmal 62-4
trichoblastique 62-4
verruqueux 59-4
Carney (complexe de) 68-15
Chediak-Higashi (maladie de) 56-14
Chimiothrapies antitumorales (eets cutano-muqueux
indsirables) 71-1
Chlorambucil et eets cutano-muqueux indsirables
71-11
Cisplatine et eets cutano-muqueux indsirables
71-11
Cladribine et eets cutano-muqueux indsirables
71-11
Coagulation intravasculaire dissmine 55-6
Complment (dcit en protines du) 56-20
Cowden (maladie de) 68-7
Cushing (syndrome paranoplasique de) 69-13
Cyclophosphamide et eets cutano-muqueux indsirables 71-11
Cytarabine et eets cutano-muqueux indsirables
71-11
d
Darier-Ferrand (dermatobrosarcome protubrans de)
XXXII
Index
66-4
Dcits immunitaires primitifs 56-1
en adnosine daminase 56-8
et agammaglobulinmie lie lX 56-6
par anomalie lymphocytaire T isole 56-9
par anomalie de la recombinaison V(D)J 56-9
combins svres 56-8
en complment 56-20
par dfaut dactivation des lymphocytes T 56-10
et dfaut en adhsines leucocytaires 56-18
par dfaut de direnciation lymphocytaire T 56-9
par dfaut dexpression du CD3 56-10
et dermatite atopique 56-4
et eczmas 56-4
et rythrodermie du nouveau-n 56-5
et granulomatose cutane 56-5
en HLA 56-9
isols en cellules NK 56-10
en MBL (Mannose Binding Lectin) 56-22
quantitatifs slectifs en lymphocytes T 56-10
slectifs en IgA 56-7
slectifs en sous-classes IgG 56-8
et syndrome hyper-IgM autosomique rcessif 56-7
des Toll-like rcepteurs 56-23
de type commun variable 56-6
de la voie de linterleukine 1 56-23
en ZAP 70 56-10
Dermatite atopique et dcits immunitaires primitifs
56-4
Dermatobrome 58-9
Dermatobrosarcome
pigment 66-4
protubrans de Darier-Ferrand 66-4
DiGeorge (syndrome de) 56-10
Duncan (syndrome de) 56-16
Dyskratose congnitale (Zinsser-Cole-Engman) 68-22
Dysplasies ectodermiques hypohidrotiques 56-22
Dystrophie thrombocytaire hmorragique congnitale de
Bernard et Soulier 55-5
e
Eczmas et dcits immunitaires primitifs 56-4
EGF (inhibiteurs du rcepteur lEpidermal Growth
Factor) 72-10
Elejalde (syndrome d) 56-15
pidermodysplasie verruciforme de Lutz et Lewandowsky 56-23
EPPER (syndrome) 73-8
Erdheim-Chester (maladie d) 54-20
rysiple carcinomateux 70-4
rythme
acral de Burgdorf 71-5
ncrolytique migrateur 69-6
rythrodermies 69-16
du nouveau-n 56-5
rythrodysesthsie palmo-plantaire 71-5

rythromlalgie 69-16
rythroplasie de Queyrat 60-2
toposide et eets cutano-muqueux indsirables
71-11
f
Fibrinolyse 55-6
Fibrosarcome infantile 66-5
Fibroxanthome atypique 66-6
Fludarabine et eets cutano-muqueux indsirables
71-11
Fluindione (syndromes dhypersensibilit la) 55-15
Fluoro-uracile et eets cutano-muqueux indsirables
71-11
Fuite capillaire (syndrome de) 71-10
g
G-CSF ( Granulocyte-Colony Stimulating Factor ) 72-8
Gangrne digitale 69-16
Gardner (syndrome de) 68-12
Gemcitabine et eets cutano-muqueux indsirables
71-11
Glanzmann (thrombasthnie de) 55-5
Glucagonome (syndrome du) 69-6
GM-CSF ( Granulocyte Macrophage-Colony Stimulating
Factor ) 72-8
Gorlin (syndrome de) 68-1
Graft-versus-host disease (GVHD) 57-1
Granulocyte-Colony Stimulating Factor (G-CSF) 72-8
Granulocyte Macrophage-Colony Stimulating Factor
(GM-CSF) 72-8
Granulomatose cutane et dcits immunitaires primitifs 56-5
Granulomatoses septiques chroniques 56-19
Granulomatous slack skin 51-6
Gree dorgane 67-1
Greon contre lhte (maladie de) 57-1
Griscelli-Prunieras (syndrome de) 56-14
GVHD (graft-versus-host disease) 57-1
h
Haim-Munk (syndrome de) 56-19
Hamartome
basocellulaire linaire unilatral 58-8
dendrocytique dermique 54-17
sbac de Jadassohn 58-9
Hamartomes basocellulaires (syndrome des) 68-1
Hamartomes par mutation du gne PTEN (syndrome
des) 68-7
Hand-Schller-Christian (syndrome de) 54-2
Hashimoto-Pritzker (histiocytose congnitale de) 54-3
Hmangio-endothliome pithliode 66-11
Hmopathies
lymphodes 49-5
mylodes 49-1
Hmophilie 55-5
Index XXXIII
Hparine de bas poids molculaire et bulles hmorragiques 55-15
HHV-8 (virus herps humain 8) 65-1
Hidradnite neutrophilique eccrine 71-3
Hippocratisme digital 69-10
Histiocyte bleu outremer (syndrome de l) 54-21
Histiocytome
ruptif gnralis 54-13
breux angiomatode 66-7
breux malin 66-6
Histiocytose 54-1
cellule indtermine 54-15
cphalique bnigne 54-12
congnitale de Hashimoto-Pritzker 54-3
et granulome osinophiles 54-2
langerhansienne 54-2
et lymphome histiocytaire vrai 54-22
et maladie dErdheim-Chester 54-20
et maladie de Letterer-Siwe 54-3
et maladie de Rosai-Dorfman 54-19
mucineuse progressive hrditaire 54-16
nodulaire progressive 54-16
et panniculite histiocytaire cytophagique 54-18
et rticulohistiocytose multicentrique 54-20
et syndrome de Hand-Schller-Christian 54-2
et syndrome de lhistiocyte bleu outremer 54-21
Hughes (syndrome de) 55-9
Huriez (sclroatrophie d) 68-6
Hydroxyure et eets cutano-muqueux indsirables
71-12
Hyper-IgE (syndrome avec) 56-13
Hyperpigmentation et chimiothrapies 71-4
i
Ichtyose
acquise 69-12
rcessive lie lX 68-28
Ifosfamide
et eets cutano-muqueux indsirables 71-11
Imatinib 72-13
Inhibiteurs
des protasomes 72-15
du rcepteur lEpidermal Growth Factor 72-10
de tyrosine-kinase 72-9, 72-13
Interfrons 72-1
Interleukine
1 (dcit de la voie de) 56-23
2 72-7
IPEX (syndrome) 56-17
j
Job-Buckley (syndrome de)
56-13
k
Kaposi (maladie de) 65-1, 65-7
Kaposi (pseudo- sarcomes de) 65-7
Ketron-Goodman (mycosis fongode de type) 51-6
Knudson (thorie du double vnement de) 68-18
Kostman (maladie de) 56-17
l
L-asparaginase et eets cutano-muqueux indsirables
71-12
Liomyosarcome 66-8
Leser et Trlat (signe de) 69-17
Letterer-Siwe (maladie de) 54-3
Leucmie 49-1
aigu 49-2
chronique mylode 49-2
cutane aleucmique 49-4
lymphode chronique B 49-6
mylomonocytaire chronique 49-2
Liposarcome 66-7
Lutz et Lewandowsky (pidermodysplasie verruciforme
de) 56-23
Lymphadnopathie angio-immunoblastique 49-5
Lymphohistiocytoses
hmophagocytaires familiales 54-17, 56-15
B grandes cellules de type membre infrieur 53-3
blastiques NK 52-8
des centres folliculaires 53-2
classication 50-1
dius grandes cellules 53-5
grandes cellules CD30 ngatives 52-7
plomorphes petites et moyennes cellules 52-7
primitifs CD30 + 52-2
T cellules NK 52-6
T pidermotropes 51-1
T pidermotropes CD8 + 52-6
T 52-6
T sous-cutans 52-5
et VIH 52-5
de la zone marginale 53-1
m
Maladie
de Bowen 60-1
de Chediak-Higashi 56-14
de Cowden 68-7
dErdheim-Chester 54-20
du greon contre lhte 57-1
de Kaposi 65-1, 65-7
de Kostman 56-17
de Letterer-Siwe 54-3
de Paget 61-1, 69-15
de Rosai-Dorfman 54-19
XXXIV
Index
de Vaquez 49-2, 49-10
de Willebrand 55-5
Malakoplakie cutane 54-16
MBL (dcit immunitaire en) 56-22
Mchlorthamine et eets cutano-muqueux indsirables 71-12
Mlanome 64-1
des tissus mous 66-12
Mlanose cutane 69-17
Melphalan et eets cutano-muqueux indsirables
71-12
Mercaptopurine et eets cutano-muqueux indsirables
71-12
Merkel (carcinome cellules de) 63-1
Mtastases cutanes 70-1
Mthotrexate et eets cutano-muqueux indsirables
71-12
Mitomycine et eets cutano-muqueux indsirables
71-12
Morphes et radiothrapie 73-8
Mucites et chimiothrapies 71-9
Muir-Torre (syndrome de) 68-10
Mycosis fongode 51-1
type Ketron-Goodman 51-6
type Woringer-Kolopp 51-6
Mylobrose primitive 49-2
n
Ncrose cutane
aux antivitamines K 55-14
lhparine 55-14
Noplasie endocrinienne multiple 68-16, 68-17
Neutropnie cyclique 56-17
Nitroso-ures et eets cutano-muqueux indsirables
71-12
Nodule de sur Mary-Joseph 70-3
Nijmegen (syndrome de) 56-12
o
Oley (syndrome d) 68-5
Omenn (syndrome d) 56-9
Ongles et chimiothrapies 71-2
Ostoarthropathie hypertrophiante pneumique 69-10
p
Paget (maladie de) 61-1, 69-15
Panniculite histiocytaire cytophagique 54-18
Papillon-Lefvre (syndrome de) 56-18
Papulose
bownode 60-2
lymphomatode 52-4
Pemphigode et radiothrapie 73-8
Peutz-Jeghers (syndrome de) 68-13

Photo-onycholyse et chimiothrapies 71-7
Pieds-mains (syndrome) 71-5, 72-14
Pokilodermie de Rothmund-Thomson 68-24
Polyglobulie primitive 49-2
Porocarcinome 62-1
Progeria de ladulte 68-26
Protasomes (inhibiteur des) 72-15
Prurit 69-16
Pseudodermatomyosite 71-10
Purpura
et dystrophie thrombocytaire hmorragique congnitale de Bernard et Soulier 55-5
fulminans 55-7
et thrombasthnie de Glanzmann 55-5
thrombopnique 55-2
Purtilo (syndrome de) 56-16
Pyoderma gangrenosum 69-16
q
Queyrat (rythroplasie de) 60-2
r
Radiation recall (rveil radique) 73-7
Radiodermite 73-1
Raynaud (syndrome de) 69-16
Rcupration lymphocytaire (syndrome de) 71-9
Reed (syndrome de) 68-20
Rticulohistiocytose multicentrique 54-20, 69-15
Rticulose pagtode 51-6
Rveil radique 73-7
Richter (syndrome de) 49-6
Rosai-Dorfman (maladie de) 54-19
Rothmund-Thomson
pokilodermie de 68-24
syndrome de 68-23
s
Sarcome cutan 66-1
cellules claires 66-12
pithliode 66-9
bro-myxode 66-7
broblastique 66-6
histiocytaire 54-22
plomorphe indirenci 66-6
vasculaire 66-10
Szary (syndrome de) 51-7
Shwachman-Diamond (syndrome de) 56-18
Sur Mary-Joseph (nodule de) 70-3
Sorafenib 72-14
Splnomgalie primitive 49-2
Strode sulfatase (dcit en) 68-28
Index XXXV
Stewart et Treves (angiosarcome de) 66-11
Sunitinib 72-14
Sweet (syndrome de) 69-16
Syndrome
des antiphospholipides 55-9
APECED 56-16
Artemis 56-12
auto-immunit-lymphoprolifration 56-16
de Bazex-Dupr-Christol 68-5
de Birt-Hogg-Dub 68-18
de Bloom 56-13
carcinode malin 69-2
de Cushing paranoplasique 69-13
de DiGeorge 56-10
de Duncan 56-16
dElejalde 56-15
EPPER 73-8
de fuite capillaire 71-10
de Gardner 68-12
du glucagonome 69-6
de Gorlin 68-1
de Griscelli-Prunieras 56-14
de Haim-Munk 56-19
des hamartomes basocellulaires 68-1
des hamartomes par mutation du gne PTEN 68-7
de Hand-Schller-Christian 54-2
hmophagocytaire 54-17
de lhistiocyte bleu outremer 54-21
de Hughes 55-9
avec hyper-IgE 56-13
hyper-IgM autosomique rcessif 56-7
dhypersensibilit la uindione 55-15
IPEX 56-17
de Job-Buckley 56-13
lymphoprolifratif li lX 56-16
de Muir-Torre 68-10
mylodysplasique 49-1, 49-10
myloprolifratif 49-1
de Nijmegen 56-12
dOley 68-5
dOmenn 56-9
des orteils pourpres aux antivitamines K 55-15
de Papillon-Lefvre 56-18
de Peutz-Jeghers 68-13
pieds-mains 71-5, 72-14
de Purtilo 56-16
de Raynaud 69-16
de rcupration lymphocytaire 71-9
de Reed 68-20
de Richter 49-6
de Rothmund-Thomson 68-23
sclrodermiforme et chimiothrapies 71-5
de Szary 51-7
de Shwachman-Diamond 56-18
de Sweet 69-16
de Wermer 68-16
de Werner 68-26
WHIM 56-18
WHN (winged-helix nude deciency)

de Wiskott-Aldrich 56-11
Synovialosarcome 66-8
Syringomtaplasie mucineuse 71-3
56-11
t
Taxanes et eets cutano-muqueux indsirables 71-12
Tgafur et eets cutano-muqueux indsirables 71-11
Thorie du double vnement de Knudson 68-18
Thiotpa et eets cutano-muqueux indsirables 71-13
Thrombocytmie essentielle 49-2
Toll-like rcepteurs (dcit de la voie en) 56-23
Topotecan et eets cutano-muqueux indsirables
71-13
Transplantation dorgane 67-1
Tripe palms 69-9
Tumeur
de Bednar 66-4
cellules gantes malignes des tissus mous 66-6
bro-histiocytaire 66-6
maligne des gaines des nerfs priphriques 66-12
myobroblastique 66-6
myxo-hyaline inammatoire 66-6
Tyrosine-kinase (inhibiteurs de) 72-9, 72-13
v
Vaquez (maladie de) 49-2, 49-10
Vasculite
cutane 69-16
leucmique 49-4
Vinca-alcalodes et eets cutano-muqueux indsirables
71-13
Virus herps humain 8 65-1
w
Wermer (syndrome de) 68-16
Werner (syndrome de) 68-26
WHIM (syndrome) 56-18
WHN (syndrome) 56-11
Willebrand (maladie de) 55-5
Wiskott-Aldrich (syndrome de) 56-11
Woringer-Kolopp (mycosis fongode de type)
x
Xanthogranulome
juvnile 54-11
ncrobiotique 54-15
Xanthoma disseminatum 54-14
Xanthomatose
dissmine 54-14
plane diuse 54-14
Xanthomes papuleux 54-13
z
Zinsser-Cole-Engman (dyskratose de)
68-22
51-6
Table des matires

Prface
Avant-propos
49 Hmopathies mylodes, lymphodes et leucmies
Nicolas Kluger, Myriam Marque, Slim Aractingi
Dnition et classication 49-1
Hmopathies mylodes 49-1
Leucmies aigus 49-2
Lsions typiques 49-3
Lsions atypiques 49-4
Lsions muqueuses 49-4
Leucmies cutanes aleucmiques 49-4
Vasculite leucmique 49-4
Lymphome T de type lymphadnopathie angio-immunoblastique 49-5
Leucmie lymphode chronique B 49-6
rythme noueux 49-8
Manifestations vasculaires 49-8
Vasculites 49-9
Autres lsions satellites 49-9
Lsions cutanes infectieuses 49-11
Rfrences 49-11
50 Classication des lymphomes cutans

Olivier Dereure
Rfrences 50-2
51 Lymphomes cutans T pidermotropes

Olivier Dereure
Mycosis fongode classique 51-1
Formes particulires 51-6
Syndrome de Szary 51-7
Rfrences 51-8
52 Lymphomes T cutans (hors mycosis fongode et syndrome de Szary)

Marie Beylot-Barry
Spectre des lymphoprolifrations cutanes CD30+ 52-2
Lymphomes cutans primitifs CD30+ 52-2
Papulose lymphomatode 52-4
Formes frontires 52-5
Cas particulier des immunodprims 52-5
XXXVIII Table des matires

Lymphomes T 52-6
Lymphomes cutans T cellules NK 52-6
Lymphomes T pidermotropes CD8+ agressifs 52-6
Lymphomes T plomorphes petites et moyennes cellules 52-7
Prolifrations de prcurseurs hmatologiques 52-8
Quel bilan devant ces lymphomes ? 52-8
Rfrences 52-10
53 Lymphomes B cutans
Florent Grange
Lymphome cutan de la zone marginale 53-1
Dnition 53-1
Clinique 53-1
Lymphomes cutans des centres folliculaires 53-2
Dnition 53-2
Clinique 53-2
Lymphome B cutans dius grandes cellules, de type membre infrieur 53-3
Dnition 53-3
Clinique 53-4
Aspects molculaires et gntiques 53-4
Autres lymphomes cutans dius grandes cellules 53-5
Rfrences 53-5
54 Histiocytoses
Didier Bessis, Frdric Bernard, Frdric Cambazard
Classication 54-1
pidmiologie 54-2
Classication 54-2
Diagnostic 54-8
Pronostic 54-9
Traitement 54-10
Histiocytoses de classe II cutanes et muqueuses 54-11
Histiocytoses systmiques de classe II 54-17
Histiocytose maligne proprement dite 54-21
Rfrences 54-22
55 Troubles de lhmostase
Agns Sparsa
Physiopathognie des troubles de lhmostase 55-1
Syndrome hmorragique cutan 55-2
Thrombopnies dorigine centrale 55-2
Thrombopnies dorigine priphrique 55-3
Autres thrombopathies 55-4
Table des matires XXXIX

Purpuras thrombopathiques 55-4
Dystrophie thrombocytaire hmorragique congnitale de Bernard et Soulier 55-5
Hmophilie 55-5
Maladie de Willebrand 55-5
Autres dcits acquis en facteur de coagulation 55-6
Coagulation intravasculaire dissmine et brinolyse 55-6
Purpura fulminans 55-7
Purpura fulminans nonatal 55-8
Autres purpuras fulminans 55-8
Syndrome thrombotique cutan 55-8
Syndrome des antiphospholipides 55-9
Ncrose lhparine 55-14
Ncrose aux antivitamines K 55-14
Syndrome des orteils pourpres aux antivitamines K 55-15
Bulles hmorragiques sous hparine de bas poids molculaire 55-15
Ractions aux sites dinjections des hparines fractionnes 55-15
Syndromes dhypersensibilit la uindione 55-15
Rfrences 55-16
56 Dcits immunitaires primitifs

Agns Sparsa, Jean Sibilia, Didier Bessis
Classication 56-1
Infections cutanes 56-3
ruptions eczmatiformes 56-4
rythrodermie du nouveau-n 56-5
Granulomatose cutane 56-5
Agammaglobulinmie lie lX 56-6
Dcits immunitaires de type commun variable 56-6
Syndrome hyper-IgM autosomique rcessif 56-7
Dcit slectif en IgA 56-7
Dcits slectifs en sous-classes IgG 56-8
Dcits immunitaires combins svres 56-8
Dcits cellulaires lis un dfaut de prsentation de lantigne 56-9
Dcits immunitaires cellulaires par dfaut dactivation des lymphocytes T 56-10
Dcits quantitatifs slectifs en lymphocytes T 56-10
Dcits isols en cellules NK 56-10
Formes associes des dfauts thymiques 56-10
Dcits immunitaires caractriss par un dfaut de rparation de lADN 56-12
Syndrome avec hyper-IgE ou syndrome de Job-Buckley 56-13
Dcits immunitaires caractriss par un dcit des voies cytotoxiques (granules cytotoxiques cellulaires)
56-14
Syndromes APLS 56-16
Syndrome APECED 56-16
Syndrome IPEX 56-17
Neutropnies congnitales 56-17
Syndrome WHIM 56-18
Anomalies du chimiotactisme et de ladhrence des granulocytes 56-18
Anomalies de la bactricidie des granulocytes ou granulomatoses septiques chroniques 56-19
XL
Table des matires

Dcits en protines du complment 56-20
Autres dcits primitifs de limmunit inne 56-22
Interrogatoire et examen du carnet de sant 56-23
Enqute familiale 56-23
Examen clinique 56-24
Examens complmentaires de premire intention 56-24
Examens complmentaires de deuxime intention 56-25
Traitements des dcits immunitaires primitifs 56-26
Dcits immunitaires humoraux 56-26
Dcits immunitaires cellulaires 56-26
Rfrences 56-27
57 Maladie du greon contre lhte

Anne-Marie Mohty, Marie-Aleth Richard
Dnitions. Mcanismes 57-1
Maladie aigu du greon contre lhte 57-1
Traitement 57-8
Conclusion 57-8
Rfrences 57-8
58 Carcinomes basocellulaires
Michel Dandurand
pidmiologie 58-1
Soleil 58-2
Rayons X 58-2
Arsenic 58-2
Tabac 58-2
Gntique 58-2
Formes cliniques 58-3
Formes histologiques 58-4
Aspect particulier de la composante pithliale 58-5
Extension locale 58-6
Carcinomes basocellulaires mtastatiques 58-6
Syndrome de Rombo 58-8
Carcinome basocellulaire avec grains de millium de la face, cheveux et poils pars et drus 58-8
Syndrome de Muir et Torre 58-8
Hamartome basocellulaire linaire unilatral 58-8
Table des matires XLI

Hamartome sbac de Jadassohn 58-9
Dermatobrome 58-9
Diagnostic 58-9
Traitement 58-9
Chirurgie 58-9
Cryochirurgie 58-10
Curetage-lectrocoagulation 58-11
Radiothrapie 58-11
Prise en charge thrapeutique 58-12
Formes primaires 58-12
Formes rcidives 58-12
Suivi des malades ayant un carcinome basocellulaire et prvention 58-12
Rfrences 58-13
59 Carcinomes pidermodes
Donnes pidmiologiques 59-1
Soleil 59-1
Virus 59-2
Plaies chroniques 59-2
Lichen sclroatrophique 59-2
Tabac 59-3
Substances chimiques 59-3
Gntique et carcinome pidermode 59-3
Clinique 59-3
Kratoses actiniques 59-3
Carcinome in situ ou maladie de Bowen 59-4
Carcinomes pidermodes invasifs 59-4
Histopathologie 59-4
Formes cliniques particulires 59-4
Carcinome verruqueux 59-4
Carcinomes priunguaux 59-4
Carcinomes pidermodes muqueux ou des demi-muqueuses 59-5
Carcinomes pidermodes des organes gnitaux externes 59-5
Pronostic et volution 59-6
Traitement 59-7
Traitement curatif 59-7
Traitement chirurgical 59-7
Autres alternatives thrapeutiques 59-8
Traitement des aires ganglionnaires 59-8
Traitement prventif et surveillance 59-9
Rfrences 59-9
60 Maladie de Bowen
pidmiologie 60-1
tiologie 60-1
Anatomopathologie 60-1
Clinique 60-2
Forme cutane 60-2
Forme muqueuse gnitale : rythroplasie de Queyrat 60-2
XLII
Table des matires

Traitement 60-3
Rfrences 60-3
61 Maladie de Paget
Jean Kanitakis
pidmiologie 61-1
Association un cancer mammaire 61-2
Maladie de Paget mammaire chez lhomme 61-2
Traitement 61-3
pidmiologie 61-4
Formes topographiques 61-4
Bilan. Surveillance 61-6
Traitement 61-6
Rfrences 61-7
62 Carcinomes annexiels
Bernard Cribier
Carcinomes eccrines 62-1
Porocarcinome 62-1
Carcinome microkystique 62-2
Carcinome eccrine syringomateux 62-2
Carcinome adnode kystique 62-2
Carcinome eccrine mucipare 62-3
Carcinomes dorigine folliculaire 62-4
Carcinome trichoblastique 62-4
Carcinomes sbacs 62-4
Carcinomes sbacs extraoculaires 62-4
Carcinome sbac oculaire 62-5
Traitement 62-5
Rfrences 62-5
63 Carcinome neuro-endocrine cutan

Alain Claudy
La cellule de Merkel 63-1
Origine de la cellule tumorale 63-2
valuation dune extension extracutane du CNEC 63-4
Facteurs associs 63-5
Traitement 63-5
Stade I 63-5
Stade II 63-6
Table des matires XLIII

Stade III 63-6
Conclusion 63-6
Rfrences 63-6
64 Mlanomes
pidmiologie 64-1
Diagnostic clinique 64-2
Mlanome de Dubreuil 64-4
Mlanome acrolentigineux 64-4
Mlanome sous-ungual 64-5
Mlanome des muqueuses 64-5
Formes cliniques atypiques 64-5
Examen anatomopathologique 64-6
Kratose ou verrue sborrhique 64-7
Histiocytobrome 64-7
Carcinome basocellulaire 64-7
Lentigo actinique 64-7
Botriomycome 64-7
Traitement 64-7
Mlanome primitif 64-7
Atteinte locorgionale 64-9
Immunothrapie spcique 64-10
Rfrences 64-10
65 Maladie de Kaposi
Virus herps humain 8 (HHV-8) 65-1
Historique 65-1
Structure du virus et cycle de rplication 65-2
pidmiologie 65-2
Maladies associes 65-2
Lsions cliniques 65-3
Histologie 65-5
Maladie de Kaposi africaine endmique 65-5
Maladie de Kaposi au cours des grees dorgane 65-6
Maladie de Kaposi au cours du SIDA ou forme pidmique 65-6
Angiomatose bacillaire 65-8
Traitement 65-8
Moyens de traitement 65-8
Maladie de Kaposi africaine 65-9
Maladie de Kaposi iatrogne 65-9
Maladie de Kaposi associe au SIDA 65-9
Rfrences 65-10
XLIV
Table des matires

66 Sarcomes cutans
Cleste Lebb, Catherine Renaud-Vilmer, Marie-Dominique Vignon-Pennamen, Olivier Vrola
Classications 66-1
Sarcomes possdant des altrations gntiques spciques 66-1
Sarcomes dpourvus danomalie gntique spcique 66-2
Grade histopronostique 66-3
Tumeurs bro-histiocytaires frquentes 66-4
Tumeurs bro-histiocytaires ou myobroblastiques, plus rares, et souvent didentication rcente 66-6
Liposarcomes 66-7
Liomyosarcomes 66-8
Tumeurs direnciation indtermine 66-8
Sarcomes pithliodes 66-9
Sarcomes vasculaires 66-10
Sarcome cellules claires ou mlanome des tissus mous 66-12
Tumeurs malignes des gaines des nerfs priphriques 66-12
Traitement 66-13
Dcision thrapeutique 66-13
Surveillance 66-15
Rfrences 66-15
67 Cancers cutans aprs transplantation dorgane

Sylvie Euvrard, Jean Kanitakis, Alain Claudy
Carcinomes 67-1
pidmiologie 67-1
Aspects pathogniques 67-2
Traitements immunosuppresseurs 67-3
Facteurs lis la gree 67-3
Cancers anognitaux 67-4
pidmiologie 67-5
Pathognie 67-5
Diagnostic 67-6
Mlanome 67-7
Carcinomes cellules de Merkel 67-7
Autres tumeurs rares 67-7
Conclusion 67-8
Rfrences 67-8
68 Gnodermatoses prdisposant aux cancers

Didier Bessis, Myriam Marque, Nicolas Kluger, Isabelle Coupier
Classication 68-1
Maladie de Cowden et syndrome des hamartomes par mutation du gne PTEN 68-7
Syndrome de Gardner 68-12
Table des matires XLV

Noplasie endocrinienne multiple de type 1 (syndrome de Wermer) 68-16
Syndrome de Birt-Hogg-Dub 68-18
Dyskratose congnitale 68-22
Rfrences 68-31
69 Syndromes paranoplasiques dermatologiques

Didier Bessis
Syndrome carcinode malin 69-2
rythme ncrolytique migrateur et syndrome du glucagonome 69-6
Ostoarthropathie hypertrophiante pneumique et hippocratisme digital 69-10
Dermatoses frquemment rvlatrices dun cancer 69-11
Ichtyose acquise 69-12
Syndrome de Cushing paranoplasique 69-13
Rticulohistiocytose multicentrique 69-15
rythrodermies 69-16
rythromlalgie 69-16
Prurit 69-16
Vascularites cutanes 69-16
Aections cutanes inconstamment dcrites associes une noplasie 69-16
Syndrome de Raynaud, acrocyanose et gangrne digitale 69-16
Mlanose cutane du mlanome malin 69-17
Rfrences 69-18
70 Mtastases cutanes
Bernard Guillot
Gnralits 70-1
Formes nodulaires 70-1
Formes inammatoires 70-1
Formes sclreuses 70-2
Autres aspects cliniques 70-2
Topographie des mtastases 70-3
Topographie de la tumeur primitive 70-4
XLVI Table des matires

Clinique 70-5
Histologique 70-5
Rfrences 70-7
71 Eets cutano-muqueux indsirables des chimiothrapies antitumorales

Didier Bessis, Bernard Guillot, Olivier Dereure
Toxicit sur les phanres et les annexes cutans 71-1
Troubles pigmentaires 71-4
Syndrome sclrodermiforme induit 71-5
rythme acral 71-5
Interactions avec les rayonnements lectro-magntiques 71-6
Troubles vasomoteurs 71-8
Eets secondaires locaux des agents cytotoxiques 71-8
Mucites 71-9
Eets secondaires divers 71-9
Anthracyclines (doxorubicine ou adriamycine) 71-11
Blomycine 71-11
Busulfan 71-11
Camptotcine (Irinotcan) 71-11
Chlorambucil 71-11
Cisplatine 71-11
Cladribine (2-CdA) 71-11
Cyclophosphamide et ifosfamide 71-11
Cytarabine (ARA-C) 71-11
toposide (VP 16) 71-11
Fludarabine (FLU) 71-11
5-Fluoro-uracile (5-FU), capcitabine et tgafur 71-11
Gemcitabine 71-11
Hydroxyure (HU) 71-12
L-asparaginase (L-ASP) 71-12
Mchlorthamine 71-12
Melphalan 71-12
Mercaptopurine (6-MU) 71-12
Mthotrexate 71-12
Mitomycine C 71-12
Nitroso-ures (BCNU, CCNU, fotmustine) 71-12
Taxanes (paclitaxel, docetaxel) 71-12
Thiotpa 71-13
Topotecan 71-13
Vinca-alcalodes (vindsine, vinorelbine, vincristine, vinblastine) 71-13
Rfrences 71-13
72 Eets cutano-muqueux indsirables des cytokines et des nouvelles molcules anticancreuses

Didier Bessis, Olivier Dereure, Bernard Guillot
Cytokines, inhibiteurs des rcepteurs lEGF et anticorps monoclonaux 72-1
Interfrons 72-1
Interleukine 2 (IL-2) 72-7
Facteurs de croissance hmatopotiques : G-CSF, GM-CSF 72-8
Inhibiteurs du rcepteur lEpidermal Growth Factor 72-10
Autres inhibiteurs de tyrosine-kinase 72-13
Inhibiteur des protasomes 72-15
Rfrences 72-16
73 Ractions cutanes induites par les rayonnements ionisants

Pierre Clavere, Annie Bonnafoux-Clavere, Jean-Marie Bonnetblanc
Clinique 73-1
Thrapeutique 73-2
Prvention 73-2
Traitement des manifestations aigus 73-3
Clinique 73-4
Prvention des eets tardifs 73-5
Traitement des manifestations tardives 73-5
Radiodermites aprs explorations radiologiques interventionnelles 73-6
Rveil radique ( radiation recall ) 73-7
Morphes radio-induites 73-8
Pemphigode radio-induite 73-8
Syndrome EPPER 73-8
Rfrences 73-8
Table des gures

Liste des tableaux
Table des encadrs
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Dermatologie Et Oncohématologie

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Manifestations dermatologiques

des maladies du systme

ISBN-13 : 978-2-287-72091-8 Springer Paris Berlin Heidelberg New York

Couverture : Jean-Franois Montmarch

57 Maladie du greon contre lhte

67 Cancers cutans aprs

71 Eets cutano-muqueux indsirables

Hmopathies mylodes, lymphodes

Nicolas Kluger, Myriam Marque, Slim Aractingi

es hmopathies malignes peuvent saccompagner de

Lymphome T de type lymphadnopathie angio-immunoblastique

Hmopathies mylodes, lymphodes et leucmies

Hyperleucocytose > 50 000/mm 3 avec

Coll. Dr L. naud, Perpignan

Tableau 49.1 Principaux syndromes myloprolifratifs

Fig. 49.1 Multiples papules inltres dune cuisse au cours dune

Classications des syndromes mylodysplasiques

Classication franco-amricano-britannique (FAB)

Classication de lOrganisation mondiale de la sant (OMS)

LAM leucmie aigu myloblastique

Coll. Pr O. Dereure, Montpellier

Lsions cutanes spciques 49-3

Fig. 49.4 Purpura dius et pigment dune jambe au cours dune

Lsions cutanes spciques

Coll. Dr V. Rigau, Montpellier

Les lsions cutanes dites spciques sont dnies par la

Coll. Pr O. Dereure, Montpellier

Fig. 49.2 Papules et nodules cutans spciques de la face latrale du

Fig. 49.3 Histologie dune lsion cutane spcique de leucmie :

Fig. 49.5 Multiples lsions papuleuses et purpuriques du tronc au cours

Hmopathies mylodes, lymphodes et leucmies

Coll. Pr A.-J. Ciurana, Montpellier

Fig. 49.6 Prolifration tumorale et ncrotique de la rgion anale au

Fig. 49.7 Multiples nodules de couleur violine du tronc au cours dune

Coll. Dr C. Girard, Montpellier

Hmopathies lymphodes 49-5

Hmopathies mylodes, lymphodes et leucmies

Coll. Pr B. Guillot, Montpellier

Fig. 49.9 Lsions papuleuses et nodulaires, ncrotiques du visage :

Fig. 49.10 Larges macules cutanes rythmateuses et squameuses :

Fig. 49.11 Large ulcration tumorale de la face postrieure du membre

Lsions cutanes satellites

Lsions cutanes satellites 49-7

Fig. 49.12 Lsions papuleuses et bulleuses de la face postrieure du

Wilkinson et les abcs aseptiques neutrophiliques. Elles

Syndrome de Sweet bulleux au cours dun lymphome

prsence dune anmie (82 %) ou dun taux anormal de

Hmopathies mylodes, lymphodes et leucmies

prdominance fminine, est caractrise par lruption

Fig. 49.14 Multiples papules et nodules rythmateux des genoux au

Lsions cutanes satellites 49-9

rythrose palmaire au cours dune polyglobulie primitive

LAM leucmie aigu myloblastique SMD syndrome mylodysplasique

Hmopathies mylodes, lymphodes et leucmies

PDGF platelet-derived growth factor TGF transforming growth factor

Aections cutanes rares et syndromes mylodysplasiques

1 Sepp N, Radaszkiewicz T, Meijer CJ et al. Specic skin manifes

cute myelomonocytic leukemia. Dermatology

leukemia cutis. J Am Acad Dermatol 1990 ; 22:

Hmopathies mylodes, lymphodes et leucmies

syndrome and polycythaemia rubra vera. Clin

study of neutrophil function. J Am Acad Dermatol 1988 ; 18:1212-1218.

Wiley JS. Pruritus and severe iron deciency