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ASPECTOS BIOQUMICOS DE LA
HEMOSTASIA
GENERALIDADES
La sangre circula en un sistema
virtualmente cerrado de vasos
sanguneos como un complejo
hidrosttico,
con
el
corazn
actuando como una verdadera
bomba hidrosttica. El organismo
necesita mantener un volumen
sanguneo adecuado y constante
por lo que ante la presencia de un
proceso hemorrgico se pone en
juego un mecanismo de defensa
que es la Hemostasia.
La Hemostasia es un mecanismo
natural o fisiolgico que tiene como
funciones:
1. Mantener la integridad de la
pared vascular.
2. Detener la hemorragia de los
vasos lesionados.
3. Prevenir la prdida de sangre
de los vasos intactos.
4. Permitir la reinstauracin de la
circulacin normal.
Este
proceso es
normalmente
rpido y localizado; sin embargo, el
sistema no carece de riesgos. El
desequilibrio en una u otra direccin
lleva a sangrado excesivo o conduce
a
trombosis
con
obstruccin
vascular y necrosis.
Para llevar adelante la hemostasia,
se requiere la participacin de
varios factores o mecanismos, que
aunque guardan relacin entre si y
son
secuenciales,
pedaggicamente se los puede
considerar por separado.
FASES DE LA HEMOSTASIA
En el Proceso de hemostasia
intervienen los siguientes factores:
1. Vasos
sanguneos:
vasoconstriccin local.
2. Plaquetas: formacin del trombo
hemosttico plaquetario
3. Protenas de la coagulacin:
mecanismo de la coagulacin.
4. Mecanismos
fibrinolticos:
degradacin del cogulo de
fibrina.
Este es un proceso secuencial que
se desarrolla a travs de las
siguientes fases:
1.
2.
3.
4.
Fase Vascular
Fase Plaquetaria
Fase de Coagulacin
Fase de fibrinlisis
adrenalina
y
noradrenalina;
adicionalmente
intervienen
la
serotonina y tromboxano A2 que
son liberadas por las plaquetas y
provocan vasoconstriccin.
Esta vasoconstriccin es transitoria,
dura menos de un minuto y tiene
por objeto: disminuir la velocidad de
circulacin de la sangre dentro del
capilar, produce un descenso local
de la presin intravascular y
permite que las plaquetas se
localicen en periferia del fujo
sanguneo y entren contacto con la
lesin endotelial.
La vasoconstriccin es de valor
crtico
para
control
de
la
hemorragia
en
los
vasos
pequeos, pero no es indispensable
para una hemostasia eficaz en las
grandes arteria; venas.
2. FASE PLAQUETARIA
Las
plaquetas
son
elementos
sanguneos discoides, sin ncleo,
tienen forma discoidea lenticular
con dimetro longitudinal de 2 - 3
micras: cuando son
estimuladas
bien sea por lesin vascular o por
otros agentes inductores se observa
un
cambio
de
forma
transformndose en esfrica y con
emisin de seudpodos lo que
facilita la unin de unas plaquetas
con otras y por lo tanto la formacin
de agregados plaquetarios.
En la plaqueta se pueden distinguir
estructuralmente varias zonas:
1. Zona perifrica:
varias capas:
consta
de
activamente en la contraccin.
2. Zona de sol-gel o de soporte.
Constituida fundamentalmente por
fibrillas en distintas fases de
polimerizacin:
a)
bandas
de
microtbulos, que constituyen una
estructura
rgida,
rodeando
longitudinalmente la plaqueta y que
constituye
un verdadero
cito
esqueleto, b). micro filamentos que
son el verdadero sistema contrctil
de la plaqueta en conexin directa
con la zona de la submembrana,
estos
micro
filamentos
estn
compuestos por una protena de
actino - miosina similar a la del
msculo liso llamada trombostenina
que es la responsable directa de la
contraccin y del cambio de forma
con emisin de pseudpodos .
3. Zona de organelos, en la que
se
encuentran
mitocondrias,
microsomas, lisosomas, etc. y varios
tipos de grnulos:
a) grnulos que contienen
diversas protenas como el F4
plaquetario (o factor de crecimiento
de los linfoblastos), fibringeno,
trombo globulina y factor mitgeno
plaquetario, 2 macroglobulina,
protena
de
Von
Willebrand,
Fibringeno y Factores V y VIII de la
coagulacin,
b) grnulos densos o cuerpos
densos, en menor nmero que los
anteriores, contienen esencialmente
serotonina,
Ca++
ATP,
ADP,
serotonina, y
c) grnulos lisosomales que
secretan
enzimas
hidrolticas
(como la hidrolasa cida).
Las
plaquetas
cumplen
las
siguientes importantes funciones
dentro del mecanismo de la
Hemostasia:
a. Formacin
de
un
tapn
hemosttico primario a nivel de
soluciones de continuidad en las
paredes vasculares.
b. Liberacin de sustancias vaso
activas
que
producen
la
activacin plaquetaria a fin de
favorecer
la
formacin
del
trombo plaquetario.
c. Liberacin de sustancias con
actividad tromboplstica que van
a intervenir en el proceso de
coagulacin y en ltimo trmino
conducir a la formacin del
coagulo de fibrina.
d. Participacin en la retraccin del
cogulo,
a
travs
de
la
produccin de trombostenina,
protena contrctil que bajo la
accin del ATP permite que se
contraiga el cogulo.
Normalmente
las
plaquetas
circulantes no
se adhieren
al
endotelio
vascular, ni a los
elementos de la sangre, debido a
que la pared vascular (el endotelio)
posee un sistema de trombo
resistencia;
ya
que,
produce
sustancias como Prostaglandina I 2
o prostaciclina y
el NO (xido
ntrico) que son vasodilatadores y
antiagregantes
plaquetarios,
adems de heparina, etc.
Cuando se produce una lesin
vascular, se exponen a la sangre
tejidos conectivos subendoteliales
como fibras colgenas, membrana
basal y elastina que estimulan a las
plaquetas y se inician las reacciones
de:
a. Adherencia plaquetaria.
b. Cambio de forma de plaquetas
c. (metamorfosis plaquetaria).
d. Liberacin
de
sustancias
plaquetarias.
e. Agregacin plaquetaria.
a. Adherencia plaquetaria.
Mediante este fenmeno se forma
una primera capa reversible de
plaquetas a nivel de la lesin
endotelial.
Las plaquetas van a reaccionar con
el
colgeno
del
subendotelio,
gracias a la presencia de receptores
de tipo glicoprotenico GPIa-lla y
GPIb-IV-V en el Glucoclix, ubicados
en la superficie plaquetaria y a la
accin de una protena circulante
de peso molecular elevado, el
factor de Von Willebrand; estos
elementos se unen con el colgeno
(tipos I y III) del subendotelio. Sin
embargo esta fase es reversible
por lo
que debe
continuar
activndose ms plaquetas hasta
alcanzar la agregacin plaquetaria.
b. Cambio
plaquetas
viscosa).
de
forma de las
(metamorfosis
liberado
de
plaquetarios.
los
grnulos
DEL
TAPON
3.
FASE
DE
( PROTENAS
COAGULACIN)
D. AGREGACIN PLAQUETARIA
La presencia de Calcio (Ca ++) y de
ciertos derivados del metabolismo
lipdico
(diacilglicerol,
fosfatidil
inositol) estimulan la aparicin de
una
respuesta
plaquetaria.
Apareciendo sitios de unin para
para el fibringeno en la membrana
de la plaqueta que corresponden a
receptores glicoproteicos de tipo II b
y III a; el fibringeno acta como
una
protena
de
agregacin
plaquetaria que permite la unin de
las plaquetas entre s en forma
irreversible.
COAGULACION
DE
LA
NOMBRE
PM
VIDA
MEDIA
Fibringeno
340.000
4 das
II
Protrombina
68.000
2-3 das
III
Tromboplastina
167.000.
tisular o celular
00
o PF3
---------
IV
Calcio
Proacelerina
Factor Lbil
----------
-------
290.000
12-15
horas
Proconvertina o
55.000
2-5 horas
Factor Estable
Factor
1.100.00
VIII
Antihemoflico
8-14 horas
0
A (AHF)
Factor
Antihemofilico
10-30
IX
55.400
B(F
horas
Christmas)
F. de Stuart
10-30
X
55.000
Power
horas
Factor
10-20
XI
Antihemofilico
210.000
horas
C
Factor
50-70
XII
79.000
Hageman
horas
Factor
XIII
estabilizante de 320.000
4-5 das
la fibrina
Miembros del sistema de kininas
VII
NOMBRE
PREKALICREINA 0 FACTOR DE
FLETCHER
KALICREINA
KININOGENO 0 (KHPM)
F. DE FITZGERALD
PLASMINOGENO
PROFIBRINOLISINA
PLAMINAOFIBRINOLISINA
BRADICININAOKALLIDINAI
PROTEINA C
PROTEINA S
PROTEINA Z
OSTEOCALCINA
PM
88.000
108.00
0
50.000
200.00
0
81.000
75.400
1.060
Didcticamente, el
proceso de
coagulacin se lo puede dividir en 3
fases secuenciales:
a. Formacin de tromboplastina, o
tromboquinasa
sangunea
o
activador plasmtico de la
protrombina, (entindase no
como un compuesto especial,
sino como una funcin: la de
activar la protrombina).
b. Conversin de la protrombina en
trombina.
c. Conversin del fibringeno en
II.Protrombina.Es
una
glucoprotena
con
un
peso
molecular
de
aproximadamente
68.000, constituida por una sola
cadena polipeptdica; es sintetizada
en el hgado y depende para su
activacin de vitamina K. Cuando
hay un dficit de esta vitamina se
produce una disminucin en la
actividad de protrombina originando
una hipoprotrombinemia. Tiene una
vida media de 2-3 das.
III.- Tromboplastina tisular.- Es
una lipoprotena liberada por las
plaquetas durante el proceso de
agregacin y liberacin plaquetaria,
tiene un peso molecular entre
22.000
330.000??),
est
constituida
por
dos
cadenas
polipeptdicas. Acta como cofactor
en la va extrnseca.
Es el nico factor de coagulacin
que no circula en la sangre. Es un
receptor de membrana para el
factor VII.
IV.- Calcio.- Los iones de calcio
actan
como
moduladores
o
activadores en varias fases de la
coagulacin.
V.- Proacelerina.- Es una protena
de
alto
peso
molecular
aproximadamente de 290.000; tiene
gran afinidad por los lpidos,
especialmente por los
de
la
membrana
plaquetaria;
es
termolbil, es sensible a la accin
de la trombina. Es sintetizada en el
hgado; su vida media es de 12-15
horas. Acta como cofactor en la
va comn en el proceso de
coagulacin.
VIIProconvertina.Es
una
glucoprotena, un peso molecular de
aproximadamente 55 000; est
constituida
por
una
cadena
polipeptidica; es sintetizada en el
hgado y : y su actividad depende
de la vitamina K; tiene una vida
media de 2-5 horas. Acta en va
exntrnseca de la coagulacin.
VIII.- Factor Antihemoflico A.- Es
una glicoprotena de alto peso
molecular, con un contenido en
hidratos de carbono del 10%, tiene
un
peso
molecular
de
aproximadamente de 1.100.000
Cumple tres actividades en el
plasma:
1. Actividad coagulante
2. Actividad de
Willebrand
cofactor de Ristocetina,
3. y Actividad antignica.
la coagulacin.
fibrina, por
trombina.
intermedio
de
la
Formacin de
Tromboplastina
sangunea: en esta funcin o etapa
del
proceso
de
coagulacin
intervienen dos Vas:
A: Va intrnseca o activacin
por contacto: Denominada as
porque todos los elementos que
intervienen
en
esta
va
se
encuentran en el plasma circulante;
se inicia lentamente, pero es ms
efectiva. Se activa cuando la sangre
se
pone
en
contacto
con
determinadas superficies.
B. Va extrnseca o alternativa:
Denominada as porque en esta va
no solamente intervienen elementos
que se encuentran en el plasma
circulante,
sino
que
es
desencadenado
por
fosftidos
celulares o tromboplastina tisular,
liberados
por
los
tejidos
al
lesionarse; su inicio es ms rpido
Pero menos eficaz. Se inicia cuando
se produce dao tisular.
2. Conversin de la protrombina en
trombina.
3.
Los
factores
de
la
coagulacin
participan
en
secuencia,
transformando
al
factor
subsiguiente en factor activado, el
cual a su vez ira a activar a otro
factor; esta hiptesis se puede
considerar relativamente vlida, ya
que en algunos pasos de la
secuencia se forman grupos de
factores,
que
actan
sinrgicamente para activar a otro
facto. Existen adems mecanismos
de "feed- back o retroalimentacin,
en el que un factor activado actuar
sobre su antecesor en la secuencia.
A.VA
Participacin de
XI, IX, VIII y X.
INTRNSECA.
factores XII,
2. Formacin de Trombina.- El
complejo formado por Factor Xa,
Calcio, fosfolpidos plaquetarios y
Factor V, que constituye la funcin
de Tromboplastina o Tromboquinasa
sangunea:,
transforma
la
protrombima en Trombina. La
Tromboplastina produce una doble
protelisis
de
la
cadena
polipeptdica de la Protrombina
dando lugar a la formacin de dos
cadenas polipeptdicas A y B unidas
por puentes disulfuro: la Trombina
(Factor lla)
Fase inicial
3.Formacin y Estabilizacin de la
Fibrina La Trombina formada en la
reaccin
anterior
acta
proteolticamente sobre las cadenas
A p B del Fibringeno, liberando en
primer trmino el Fibrinopptido A
de
la
cadena
A
luego
el
Fibrinopptido B de la cadena B
dando lugar a la
formacin de
monmeros de Fibrina, los cuales se
polimerizan (se unen en sentido
trmino lateral lateral) mediante
puentes de Hidrgeno formando un
cogulo de Fibrina que puede ser
disuelto.
Para estabilizar el cogulo, el Factor
XIII o estabilizante de la fibrina por
la accin proteoltica de la Trombina
y en presencia de Calcio, es
activado y transformado en Factor
Xllla, el cual introduce enlace;
covalentes entre los monmeros de
El complejo
factor tisular-factor
VII,
de
forma
directa
e
indirectamente a travs del factor
IX, activa inicialmente el factor X el
cual permite la transformacin
pequeas
cantidades
de
protrombina en trombina, que son
an insuficientes para completar el
proceso de formacin de la fibrina.
Este y los siguientes procesos se
desarrollan
en
la
membrana
plaquetaria.
Fase de amplificacin
La trombina as formada, junto con
el calcio de la sangre y los
fosfolpidos cidos, que provienen
de
la
plaqueta,
participa
activamente
en
amplificar
el
proceso pues activa a los factores V
y
VII
y
permite
un
mayor
reclutamiento
de
plaquetas.
Simultneamente
el complejo
IXa/VIIIa
se
ensambla
en
la
superficie plaquetaria y genera
grandes cantidades de factor X que
puede transformar mayor cantidad
de protrombina en trombina
Fase de propagacin
La amplificacin del proceso por
mecanismos de retroalimentacin
entre trombina y plaqueta y la
activacin de todos estos factores
permiten
activar
grandes
cantidades del factor X y formar el
complejo protrombinasa (Fx, FV, Ca+
+
y fosfolpidos plaquetarios) para
convertir
la
protrombina
en
trombina y, a partir de sta, el
fibringeno en fibrina. El proceso
final, siempre en la superficie de la
plaqueta, se acelera para generar
grandes cantidades de trombina
que trasforman al fibringeno en
fibrina.
3.
INHIBIDORES
COAGULACIN
DE
LA
CASCADA ENZIMATICA
COAGULACIN
DE
LA
concentracin
dermatano.
del
sulfato
de
Alfa-2-macroglobulina.-Esuna
glicoprotena circulante que no
acta especficamente sobre la
trombina, sino ms bien, acta
formando complejos con otras
proteasa,
como
la
tripsina,
calicreina y plasmina, produciendo
inactivacin reversible de stas
proteasas.
Alfa- 1 -antitripsina.- Es una
glucoprotena circulante, con un
peso molecular de 55.000, es una
antiproteasa
inespecfica,
acta
sobre a trombina, factor XIa,
tripsina, quimotripsina y plasmina;
se desconoce su mecanismo de
accin.
El
Complejo
modulador:
Protena
C
Protena
STrombomodulina. Es un sistema
de autorregulacin del mecanismo
de la coagulacin mediado por los
niveles de Trombina formados y su
funcin consiste en la inactivacin
de los Cofactores V y VIII de la
coagulacin.
El cofactor II de la heparina, se
enlaza a la heparina con ms baja
afinidad que la ATIII, pero la
velocidad a la cual neutraliza a la
trombina se acerca a la de la ATIII
en concentraciones saturantes de
heparina. La especificidad del
cofactor II de la heparina est
restringida a la trombina y el sulfato
de dermatomo.
Protena
C
(PC).Es
una
glucoprotena,
con
un
peso
molecular de 62000 daltons, es
sintetizada por los hepatocitos y
tiene una media de 4-6 horas. Se
activa cuando aumentan los niveles
de trombina en unin con la
trombomodulina
Un mucopolisacrido presente en
los
vasos
sanguneos
puede
sustituir a la heparina y acelerar la
neutralizacin de la Trombina por el
cofactor
II
de
la
heparina
aproximadamente en 1000 veces, lo
que adquiere mayor importancia,
segn
se
plantea,
en
la
microcirculacin, donde es mayor la
La
superficie
del
endotelio
constituye el sitio principal para la
activacin de la protena (PC), la
va de la PC se inicia cuando
trombina
se
enlaza
a
la
trombomodulina presente en la
superficie
de
las
clulas
endoteliales. El complejo trombinatrombomodulina es un activador
fundamentalmente t- PA y PAI-1.
Ambas sustancias estn sometidas
a una estrecha regulacin por la
accin
de
diversos
estmulos
fisiolgicos y patolgicos. As, por
ejemplo, el estrs, ejercicio fsico,
oclusin venosa o administracin de
frmacos vasos activos aumentan la
actividad fibrinoltica plasmtica al
favorecer la liberacin de t-PA desde
el endotelio vascular.
La insulina aumenta la sntesis de
PAI-1 por los hepatocitos, aunque
no tiene efecto sobre las clulas
endoteliales.
OTROS INHIBIDORES
El Cl-inhibidor antagoniza el primer
componente del complemento, as
como factores
XII activado, XI
activado, kalicrein y plasmina. Se
piensa que puede jugar un papel en
la inhibicin de la fibrinlisis
depende del sistema de contacto.
MODULADORES
DE
ACTIVIDAD Fl- BRINOLTICA
LA