Virus

Inmunidad anfiviral 1
- Receptores de tipo NOD (NLR) Adems de

inducir la produccin de IFN de tipo I en las clulas
capaces de reconocer el DNA viral, se describieron
infectadas, los virus inducen la secrecin de las
hace poco.
citocinas proinflamatorias IL-lB e IL-18, en diferentes
tipos celulares. La secrecin de estas citocinas
- Receptores RIG-1 (RLR) La familia de los RLR
depende de la activacin de ciertos NLR que
est compuesta, fundamentalmente, por dos
conducen a la formacin de estructuras conocidas
receptores estructural-mente similares
como inflamasomas (vase cap. 2).
denominados RIG-ly MDA5 (vase cap. 2).
Los receptores NLRP1, NLRP3 y NLRC4 se activan de
RIG-1 fue el primer receptor descrito en esta familia.
La naturaleza particular de sus ligandos es an motivo un modo muy particular y forman complejos
multiproteicos de alto peso molecular denominados
de discusin. RIG-1 reconoce molculas de RNA viral;
sin embargo, se han planteado controversias acerca de inflamasomas. Estas estructuras sirven como andamiaje para reclutar y activar caspasas inflamatorias,
las caractersticas estructurales que le permiten
fundamentalmente, caspasa 1. Una vez ensamblados,
diferenciar el RNA viral del celular. RIG-1 parece
los inflamasomas que contienen JVLRP1, JNJIRE^ o
reconocer selectivamente molculas de RNA
bicatenario. El hecho de que RIG-1 se active en
NLRC4 activan la caspasa-1. La caspasa 1 mediar Ta
respuesta a los virus con un genoma compuesto por
activacin proteolhVa de IL-lB e .IL-18, dos citocinas
RNA monocatenario podra explicarse considerando
crticas para el desarrollo de las respuestas
que, durante el proceso de replicacin viral, suelen
inflamatorias. Ambas citocinas son sintetizadas como
formarse en el citosol estructuras compuestas por RNA proformas inactivas y slo cuando estos precursores se
bicatenario capaces de unirse a RIG-1. Otros autores
escinden adquieren una estructura activa y se liberan
sealan que RIG-1 reconoce molculas de RNA
de la clula.
monocatenario que contienen tres grupos fosfato en su
Entre los diferentes inflamasomas, el que contiene
extremo 5', presentes en las partculas virales. Cabe
NLRP3 es el mejor caracterizado. Se describi que el
destacar que el mRNA y el tRNA provenientes de
receptor NLRP3 es estimulado en las infecciones
clulas propias no contienen motivos trifosfato en sus agudas por diferentes, virus con genoma DNA, como el
extremos 5 y, en el caso del rRNA, estos motivos se
virus vaccinia y los adeno-virus, induciendo la secrecin
encuentran "tapados" por protenas ribosmicas. Por
de IL-lB e IL-18 por las clulas infectadas. Se
otra parte, diferentes virus con genoma compuesto por desconoce, sin embargo, si NLRP3 reconoce al DNA
DNA, como el virus del herpes simple, el virus de
viral en forma directa, o si es activado indirectamente
Epstein-Barr y los adeno-virus, son capaces tambin de por algn otro intermediario generado en el transcurso
activar a RIG-1. Esto puede explicarse considerando la de la infeccin viral.
actividad de la RNA polimerasa III celular, que
transcribe el DNA viral en RNA bicatenario.
en profundidad en el captulo 2. Otros receptores,
- Receptores de DNA viral Se describieron hace poco

I|fsnfess; RIG-1 reconoce el RNA viral presente tnel receptores capaces de reconocer el DNA viral en el
genoma de diversos virus, as como el RNA jenerado citosol celular. La protena DAl, inducida por la accin
durante la replicacin de algunos virus on genoma de los interfe-rones de tipo I, es capaz de unirse al DNA
bicatena-rio en el citosol e iniciar la secrecin de IFN de
compuesto por DNA o RNA.
tipo I, a travs de la activacin de IRF3 y NF-kB. La
protena AIM2 (del ingls, absent in melanoma 2)
MD5 es un receptor estructuraJment similar a RIG- representa un segundo tipo de receptor que puede
1, cuyo ligando no ha sido an debidamente
unirse al DNA bicatenario en el citosol, formar un
caracterizado. Evidencias recientes sealan que MDA5 inflamasoma e inducir la produccin de las formas
reconocera molculas largas de RNA bicatenario
activas de las citocinas inflamatorias IL-lB e IL-18. El
(mayores de lkb). Como ya se mencion, RIG-1 y MDA5 reciente descubrimiento de estos receptores parece
se encuentran presentes en la gran mayora de las
indicar que, al igual que para el RNA viral, diferentes
clulas del organismo y luego de reconocer PAMP
familias de receptores podran reconocer el DNA viral
virales en el citosol de las clulas infectadas disparan en el citosol celular.
una cascada de sealizacin que culmina con la
secrecin de IFN de tipo I, elemento paradigmtico de
2.1.2. Reconocimiento viral por
la inmunidad antiviral en su fase ms temprana.
receptores de tipo Toll (TLR) ^
La mayora de los virus atraviesan, en algn

momento de su ciclo de replicacin, el compart-
Introduccin a la Inmunologa Humana
Fg. 15-3. Secrecin de IFN de tipo I luego del reconocimiento viral por diferentes familias de RRP. Vase la e
ment endosmico de las clulas que infectan, ya
sea porque ingresan en las clulas diana a travs de
la va endoctica o bien porque brotan en estos
compartimentos para ser luego secretados al medio
extracelular. En consecuencia, existe un grupo de
receptores presentes en la membrana endosmica
que reconocen la presencia de cidos nucleicos
virales: los receptores ILR3, TLR7 y.'JLLR9.
Los receptores TLR7 y TLR9 se expresan, fundamentalmente, en clulas dendrticas plasmocitoides e inducen la secrecin de grandes cantidades
de IFN de tipo I luego del reconocimiento de los
cidos nucleicos virales. TLR7 reconoce RNA viral
monocatenario y media la produccin de IFN de tipo
I en las infecciones por virus, como influenza,
virus de la estomatitis vesicular o el virus
Sendai. XLR9 reconoce-fragmentos de DNAque
contienen motivos CpG no jnetilados, presentes en
diferentes virus, entre ellos adenovirus, HSV o
CMV. Se cree que durante una infeccin viral, las
clulas dendrticas plasmocitoides seran capaces
de endocitar y degradar partculas virales
opsonizadas por complemento o anticuerpos,
permitiendo as el reconocimiento de los cidos

nucleicos virales en los endosomas.
TLR3 se distribuye en forma ms amplia que el
resto de los receptores endosmicos. Se encuentra
en una gran variedad de clulas: clulas dendrticas, macrfagos, clulas NK, mastocitos, y en clulas no hematopoyticas, como fibroblastos y clulas
epiteliales. TLR3 puede activarse luego de la endocitosis de virus con genomas compuestos por RNA
bicatenario, as como despus de la endocitosis de
clulas necrticas o apoptticas infectadas que
contienen RNA viral de doble cadena. La activacin
de TLR3 en las clulas dendrticas no slo induce-la
secrecin de IFN de tipo I, sino tambin su
maduracin y favorece la presentacin cruzada de
antgenos, proceso crtico- en la generacin de la
respuesta inmunitaria adaptativa antiviral.
El reconocimiento de la infeccin viral por diferentes familias de RRP, conducente a la produccin
de IFN de tipo I, se ilustra en la figura 15-3.
Inmunidad antiviral 3
2.1.3. Reconocimiento viral por

receptores de lectina de tipo C
(CLR)
Los CLR son receptores que reconocen

hidratos
de
carbono
presentes
en
los
microorganismos y en algu-
& Fg. 15-4. DC-SIGN facilita la infeccin de linfocitos T CD4+ por HIV. izquierdo: el virus es endocitodo por lo clula dendr-u. tico luego de su unin a DC
nos componentes propios (vase cap. 2). Su funcin

tas de entrada de la infeccin por HIV adquirida
principal es mediar la endocitosis de antgenos para
por transmisin sexual o sangunea, respectivaque sean degradados en compartimentos lisosmicos
mente. Las clulas dendrticas capturaran al virus
y presentados a los linfocitos T. Consistente con esta
en su puerta de entrada a travs de DC-SIGN, transfuncionalidad, los CLR se expresan mayormente en
firindolo a un compartimento no degradativo,
las clulas dendrticas convencionales inmaduras y
donde permanece inalterado mientras la clula
en los macrfagos. Las clulas dendrticas expresan
dendrtica migra al ganglio linftico a fin de activar
una gran variedad de CLR, como el receptor de
a los linfocitos T vrgenes (naive). Una vez que el
maosa (CD206), DC-SIGN (CD209), BCDA-2,
linfocito T CD4+ es activado por la clula dendrtica,
dectina-1, DEC-205, DCIR, DCAL-1 y C-LEC. Las
la molcula DC-SIGN transportara al HIV a la
clulas de Langerhans expresan langerina (CD207) y
superficie de la clula dendrtica, transmitiendo la
DEC-205, mientras que las clulas dendrticas pasinfeccin al linfocito T CD4+, principal clula diana
,. mocitoides expresan BDCA-2, dectina-1 y DEC-205.
en la infeccin por HIV Es interesante destacar
Ms all de su papel en la endocitosis de antgeexperiencias realizadas in vitro que indican que, en
nos para su posterior procesamiento y presentapresencia de un nmero bajo de partculas virales
cin, algunos de estos receptores son empleados
(situacin que refleja las condiciones naturales en
por ciertos virus para infectar clulas y favorecer su
las que transcurre la transmisin sexual del HIV),
uiseminacin.
las clulas dendrticas requieren la expresin de
DC-SIGN es requerido por CMV y el virus del
DC-SIGN a fin de transmitir la infeccin a los linfodengue para infectar clulas dendrticas. Otros virus,
citos T. Esto sugiere un papel relevante para DCcomo el de bola, el virus de la hepatitis C (HCV),
SIGN en la diseminacin temprana de la infeccin.
HIV-1, HlV-2 y el virus de la inmunodeficiencia simiana El mecanismo promotor de la infeccin por HIV
(SIV), utilizan este receptor para favorecer su disemimediado por DC-SIGN se ilustra en la figura 15-4.
?- nacin. En la infeccin por HIV, DC-SIGN permite la
endocitosis del virus por clulas dendrticas para su
posterior transmisin a los linfocitos T susceptibles.
Las clulas dendrticas que expresan DC-SIGN
I se encuentran en las mucosas y en la sangre, puer:
2.2. Clulas natural killer

Las clulas NK cumplen un papel muy importante en la inmunidad antiviral. Sus principales
fica Ly49H torna susceptibles al MCMV a ratones

normalmente resistentes. El tratamiento con anticuerpos anti-Ly49H a ratones resistentes produjo el
mismo efecto. Estas evidencias demuestran que se
requiere Ly49H in vivo para la resistencia a la
infeccin por MCMV. Otros receptores capaces de
reconocer en forma directa antgenos virales sobre
la superficie de clulas infectadas e inducir la activacin de las clulas NK son NKp44 y NKp46. Estos
receptores se expresan en las clulas NK humanas e
interactan con la hemaglutinina del virus de la
gripe, reconocimiento que activa la cito-toxicidad
NK.
Otro mecanismo por el cual las clulas infectadas
por virus pueden transformarse en dianas de. las
celadas NK es mediante el aumento en la expresin
de ligandos endgenos para receptores activadores,
como se observa en las clulas infectadas por el CMV
humano. Estas clulas incrementan, como
consecuencia de la infeccin, la expresin de las
molculas MICA y MICB, que son reconocidas por el
homodmero NKG2D, un receptor estimulador
expresado por las clulas NK. La interaccin
MICA/MCB-NKG2D conduce a la activacin de la
capacidad citotxica de las clulas NK estimulando,
adems, la produccin de IFN-y.
Resumiendo, las clulas infectadas por virus se
convierten en dianas de las clulas NK al: a) disminuir
la expresin de molculas de clase I del CMH o b)
incrementar la expresin de ligandos de los receptores
activadores (fig. 15-5).
2.3. Las clulas dendrticas

plasmocitoides son las mayores
productoras de IFN de tipo I
La fisiologa de las clulas dendrticas plasmocitoides
se explic en profundidad en el captulo 6. Estas clulas,
de origen hematopoytico, son reclu-tadas en los tejidos
infectados por virus donde, mediante la secrecin de
grandes cantidades de IFN de tipo I, median una
importante accin antiviral.
Tras abandonar la mdula sea, su lugar de
produccin, acceden a la circulacin general. En la
sangre representan entre el 0,2 y el 0,8% de las clulas
mononucleares. Migran, a travs de las vnulas de
endotelio alto (HEV), a las reas T de los rganos
linfticos secundarios, al tejido linfoideo asociado con las
mucosas y a la zona marginal del bazo. Las clulas
dendrticas plasmocitoides se extravasan en los tejidos
inflamados durante las infecciones virales y pueden
activarse mediante el reconocimiento de cidos
nucleicos virales, fundamentalmente, a travs de los TLR
7 y 9. TLR7 media
funciones y caractersticas se analizan en el captulo

3.
En los primeros momentos de la infeccin viral,
las clulas NK se extravasan en el foco infeccioso y
llevan adelante una importante actividad antiviral al
inducir la apoptosis de las clulas infectadas y

producir citocinas inflamatorias, en primer lugar, IFNy y TNF-a.
Las clulas NK pueden activarse a travs de dos
mecanismos de diferente naturaleza:
a) por accin de citocinas inflamatorias

b) por contacto con clulas infectadas,
a travs de
un complejo juego que se establece entre
diferentes receptores activadores e inhibitorios
expresados por la propia clula NK
Cabe mencionar que las infecciones virales inducen

la produccin de citocinas que modulan la actividad
cito txica de las clulas NK, as como su capacidad
para producir IFN-y. En este sentido, se destaca la
actividad estimuladora mediada por los interferones de
tipo I (IFN-a e IFN-P), y las citocinas IL-12, IL-15 e IL18 producidas por los monoci-tos, los macrfagos y las
clulas dendrticas, en las etapas tempranas de la
infeccin viral.
Muchos virus, luego de infectar una clula, inducen
una disminucin en la expresin de las molculas de clase
I del CMH. Este mecanismo les permite escapar de la
accin citotxica de los linfocitos T CD8+. Al ser las
molculas de clase I del CMH el principal ligando de los
receptores inhibitorios de las clulas NK, su baja expresin
podra convertir las clulas infectadas en dianas o blancos
de la accin citotxica de las NK. Sobre este argumento se
apoya la hiptesis de la "prdida de lo propio" (missing
se//), que sostiene que la prdida de molculas de clase I
vuelve a una clula susceptible a la accin citotxica
mediada por las clulas NK.
Evidencias recientes, mencionadas en el captulo 3,
indican que la activacin de las clulas NK no guarda
relacin slo con la disminucin en la expresin de
molculas de clase I en la clula infectada, sino tambin
con la expresin de ligandos para los receptores
activadores de las clulas NK. Ms an, ciertas evidencias
sugieren que, al menos en algunas infecciones virales, los
receptores activadores tendran un papel preponderante
en la activacin de la clula NK.
En los ltimos aos se ha logrado caracterizar
algunos de los ligandos estimuladores reconocidos por
las clulas NK. El receptor activador de las clulas NK
murinas Ly49H reconoce a la protena ml57 codificada
por el citomegalovirus murino (MCMV). La ausencia
selectiva del gen que codi-
Fig. 15-5. Activacin de las clulas NK. Izquierdo: la presencia tanto de ligandos endgenos para receptores activadores (en verde), como de molculas d
el
reconocimiento
de
RNA
viral
monocatenario, mientras que TLR9 media el
reconocimiento de motivos CpG presentes en el
DNA viral.
Las clulas dendrticas plasmocitoides se caracterizan por su extraordinaria capacidad para producir
IFN de tipo I. Si bien la mayora de las clulas
infectadas pueden producirlo, los niveles secretados
por las clulas dendrticas plasmocitoides son entre
100 y 1.000 veces mayores. La produc-dn de IFN de
tipo I por las clulas dendrticas plasmocitoides se
detecta a las 4 horas de la infeccin y suele alcanzar
un pico a las 12 horas posteriores a esta, momento en
el cual el 50% del total del mRNA de la clula codifica
la sntesis de IFN de tipo I. A diferencia de otros tipos
celulares, las clu-i las dendrticas plasmocitoides
expresan en forma constitutiva altos niveles de IRF7
(interferon regularon/ factor 7), lo que les confiere
su capacidad de producir grandes cantidades de este
IFN.
Al activarse, las clulas dendrticas plasmocitoides
producen tambin otras citocinas, como TNF-(3, IL-6 e
IL-12, y quimiocinas inflamatorias, como CXCL9,
CXCL10, CCL3, CCL4 y CCL5.
Es interesante destacar que las clulas
dendrti-.cas plasmocitoides expresan los sensores
citoslicos de RNA viral, RIG-1 y MDA-5. Ambos
receptores presentan la herramienta central de la
que se valen la mayora de los tipos celulares para
hacer frente a Una infeccin viral (vase cap. 2).
Recordemos que estos receptores reconocen

intermediarios de RNA viral generados durante el
propio proceso de replicacin viral. Llamativamente,
los receptores RIG-1 y MDA-5 no parecen
desempear ningn papel en la activacin de las
clulas dendrticas plasmocitoides frente a la
infeccin
viral.
Esta
observacin
puede
comprenderse en funcin de la tremenda capacidad
de las clulas dendrticas plasmocitoides de producir
IFN de tipo I que, a travs de un mecanismo autocrino, ejerceran una poderosa accin antiviral que
impedira la infeccin de las clulas dendrticas plasmocitoides y la consecuente generacin de los intermediarios del RNA viral que actan como agonistas
de estos dos receptores.
Podemos concluir, por lo fanto, que la respuesta a la
infeccin viral presenta dos cualidades particulares en
las-cljas dendrticas plasmocitoides: a) los altsimos
niveles de IFN de tipo I producidos y b) el empleo
restricto de los TLR 7 y 9 en el reconocimiento d los
cidos nucleicos virales.
2.4. El sistema del interferon

como agente antiviral
Los IFN de tipo I fueron descubiertos como
agentes antivirales en el marco de estudios realiza-
dos con el virus de la gripe. Estos estudios,

efectuados por Isaacs y Lindenmann en 1957,
demostraron que clulas de pollo infectadas por
el virus de la gripe producan un factor que se
secretaba y generaba un estado antiviral.
Los IFN de tipo I se producen en grandes cantidades luego de una infeccin viral e inhiben la replicacin viral en la clula infectada. El estado
antiviral alcanza las clulas vecinas. Los IFN de tipo
I representan la primera lnea de defensa propia de
la inmunidad antiviral.
Los IFN presentan un amplio espectro.de actividades biolgicas ms all de su-capacidad antiviral.
Modulan diversos procesos biolgicos, como crecimiento celular, diferenciacin, apoptosis y las
respuestas inmunitarias innata y adaptativa.
Los IFN pertenecen a una familia multignica de
citocinas. Se los agrupa en tres tipos:
I^deJipoJU-*- Au-3< uUV-
IFN dejipo II IFN de tipo III
Los IFN de tipo I comprenden IFN-oc, IFN-P y otros,

como IFN-fU, IFN-e, IFN-ic, IFN-x, IFN-o e IFN-8, los
cuales median, en forma directa, una poderosa accin
antiviral. El IFN de tipo II, tambin llamado IFN-y, se
destaca en funcin de su capacidad para modular la
respuesta inmunitaria, tanto innata como adaptativa, y
por su capacidad de inducir la activacin del macrfago.
Tambin puede mediar una accin antiviral. El IFN de
tipo III se describi recientemente y se conoce muy
poco acerca de su funcin. Se ha sugerido que participa
en la regulacin de la respuesta inmunitaria antiviral y
ha sido propuesto como el ancestro de los IFN de tipo I.
Mientras que hay un nico gen correspondiente a| FN-
P,
localizado, en el cromosoma 1 2 .humano, hay 1 3
miembros de la familia gnica de los IFN-a, todos

localizados en el cromosoma 9, en el ser humano. En
estudios realizados con ratones, cuando el gen de IFN-B
se deleciong, el ratn portador de esta delecin muestra
una alfa susceptibilidad a las infecciones por virus. Las
sybespecies ,de.JFN-a,.no -logran compensar Ja prdida
del IFN-B. Ello sugiere un papel esencial (no redundante)
para el IFN-B en la respuesta antiviral.
La mayora de las clulas infectadas por \- rus

sintetizan IFN de tipo 1. Las clulas dendrticas
plasmocitoides producen 1.000 veces ms IFN de tipo
I que cualquier otro tipo celular, despus de estar
expuestas a virus y, en funcin de c-sta produccin
notable de IFN de tipo I, cumplen un papel crtico en
la inmunidad antiviral. El IFNi de tipo II (interfern-y)
es sintetizado por clulas del sistema inmunitario:
clulas NK,
citotxicos.
linfocitos
Thl
linfocitos
CD8
2.4.1. Regulacin transcnpcional del

sistema IFN (a/p)
La produccin de los IFN de tipo I es inducida,
fundamentalmente, a travs de dos familias de RRP:
los receptores de tipo Toll (TLR) y los receptores de
tipo NOD (NLR).
Ya mencionamos que el TLR3 es un receptor
expresado en los endosomas que reconoce al RNA viral
bicatenario y, al activarse, induce la transcripcin de
los promotores de IFN-p\ Por otra parte, la induccin de
los IFN (a/P) puede resultar de la activacin de TLR 7,
tras el reconocimiento del RNA viral monocatenario y
tambin de la activacin de TLR9, que reconoce
fragmentos de DNA que contienen motivos CpG no
mediados. El promotor de IFN-P puede tambin ser
inducido a travs de la activacin de TLR4, expresado
en la membrana plasmtica, el cual reconoce protenas
de la envoltura del virus sincicial respiratorio.
El reconocimiento de sus ligandos por los TLR
conduce al reclutamiento de varias molculas
adaptadoras que contienen dominios TIR: MyD88, TIRAP,
TRAM y TRIF (tambin conocida como TICAM-1). Estas
molculas disparan una cascad? de seales que,
finalmente, dan lugar a la activacin de factores de
transcripcin, como NF-KB, IRF-3 e IRF-7, los cuales
promueven la activacin del promotor de IFN-P y
posibilitan su transcrip cin. Por otra parte, este proceso
determin? tambin la activacin de MAP cinasas y la
consecuente activacin de factores de transcripcin,
como AP-1. Estos factores de transcripcin indu cen la
transcripcin de IFN de tipo I, citocinas " quimiocinas
inflamatorias.
El sistema del interferon puede ser activado tambin
por los RRP pertenecientes a la farnih RLR: RIG-1 y MDA5. Luego del reconocimien' del RNA viral, estos
receptores interactan por SVr dominios CARD con una
molcula adaptadora llamada IPS-1, la cual dispara un
conjunto de se les capaces de activar factores de
transcripci incluidos IRF-3 y NFKB. Estos eventos
inducen activacin transcripcional del IFN-p.
10
Fig. 15-6. Representacin de la regulacin del sistema IFN-a/p por los IRF. Luego de' uno infeccin viral, el IRF-3 es fosforilado y se transloca al ncleo don
Entre los factores de transcripcin inducidos por el

RNA viral bicatenario, IRF-3 tendra un papel central
en lo relativo a la estimulacin de la produccin de
IFN de tipo I. El IRF-3 fosforilado se transloca al
ncleo e interacta con coactivadores, la protena de
unin a CREB (CBP) y p300, y forma 0 un complejo
llamado factor 1 activado por RNA bicatenario
(DRAF1). Este complejo activa, en r' primer lugar, al
promotor de IFN-B. Una vez producido, el IFN-P
interacta con su receptor de ^membrana y
desencadena seales que conducen a la activacin
de un complejo formado por STAT1/STAT2/IRF-9
llamado factor gnico 3 estimulado por interferon
(ISGF3), que induce la opresin de IRF-7 por unin a
secuencias especficas de DNA que contienen un
motivo comn, el elemento de respuesta al IFN: ISRE.
Luego, el IRF-7 producido es fosforilado, en forma
similar al IRF-f y activa a los promotores de los IFN
(a/P). Este ipecanismo de retroalimentacin positiva
permite produccin masiva de IFN de tipo I (a/P).
El complejo transcripcional ISGF3 induce la

transcripcin de ms de 300 genes. Estos genes
codifican
protenas
que
ejercen
acciones
antivirales mediante diferentes mecanismos (fig.

15-6).
2.4.2. Transduccin de seales

y activacin transcripcional
de genes inducidos por IFN
de tipo I
El IFN-a y el IFN-P utilizan el mismo receptor:
IFNAR, e interactan con este en la superficie de las
clulas infectadas y en las clulas vecinas. Los
extremos citoplasmticos de las dos subunidades de
IFNAR estn asociados con las tirosincinasas JAK:
JAK1 y TYK 2. La unin de los IFN (a/P) al IFNAR
produce la activacin de estas cinasas, las cuales
fosforilan a los sustratos STAT1 y STAT2.-Los STAT son
factores de transcripcin que luego de su
fosforilacin se transi-
Fig. 15-7. Accin de las protenas efecforas de los IFN de tipo I. La PKR inhibe la iniciacin de la traduccin mediada por la fosforilacin del factor de inicia
can al ncleo asociados con IRF-9. Este complejo,

ISGF3, se une a secuencias especficas de DNA que
contienen un motivo comn, ISRE. Los promotores
que contienen ISRE son estimulados por los IFN
(cx/P), proceso que conduce a la induccin
transcripcional de cientos de genes, incluidos los que
codifican protenas que inhiben la replicacin viral
(fig. 15-7).
La expresin de la proteincinasa dependiente del
RNA bicatenario (PKR) es inducida por los IFN-(a/P).
La activacin de PKR durante la infeccin viral es
inducida, principalmente, por el RNA bicatenario.
Provoca la fosforilacin e inactivacin del factor de
traduccin eIF-2a. En consecuencia, se produce el
bloqueo de la sntesis de protenas y la inhibicin de
la replicacin viral. La activacin de PKR puede
conducir, adems, a la fosforilacin de otros
sustratos, poco caracterizados, capaces de activar
factores de transcripcin, como NF-kB.
Estas vas alternativas podran explicar la actividad

proapopttica de PKR, actividad que puede contribuir
a sus propiedades antivirales. Los estudios genticos
en poblaciones humanas muestran que polimorfismos
particulares en el gen de PKR se asocian con una
mayor susceptibilidad a la infeccin por HCV.
La 2'-5' oligoadenilatosintetasa (OAS) es otra de
las enzimas inducidas por los IFN-(a/P) y es activada
por el RNA bicatenario. Cuando OAS se activa,
cataliza la sntesis de 2'-5' oligoadenilatos,
encargados de la activacin de una RNAsa latente,
denominada RNAsa L. Esta.RNAsa degrada al RNA e
inhibe as la replicacin viral. El RNA degradado por la
RNAsa L puede activar a RIG-1 y MDA5, lo que
determina la estimulacin de la produccin de IFN de
tipo I. Por otra parte, el sistema OAS-RNAsa L puede
tambin conducir a la apoptosis de las clulas
infectadas. La impor-
Inmunidad anh'viral 12
tancia de OAS en la respuesta antiviral fue

demostrada en estudios genticos que evidencia- ron
que los polimorfismos en este gen se asocian con
una efectiva inmunidad antiviral conferida por la
vacuna protectora frente a la fiebre amarilla.
Otro de los genes inducidos transcripcionalmente
por los IFN-(a/B) es el que codifica ADAR, una
adenosindesaminasa especfica de RNA que edita el
RNA y modifica as las secuencias del RNA celular y
viral, incrementando, en consecuencia, el nmero de
protenas mutadas en las clulas infectadas.
El p56 es otro gen inducible por los IFN de tipo I;
es un inhibidor traduccional con capacidad para
unirse al factor de iniciacin de la traduccin eIF-3.
Las protenas Mx pertenecen a la superfamilia de
las dinaminas con actividad de GTPasa. Estas
protenas no estn presentes constitutivamente en las
clulas normales, pero son inducidas por los IFN (a/8).
Las Mx tienen actividad antiviral contra un amplio
rango de virus con genoma RNA. La MxA humana se
acumula en el citoplasma de las clulas tratadas con
La diferenciacin de las clulas T CD4+ en un

perfil T h l .
La activacin de clulas T CD8+ cifofxicas.

La memoria inmunitaria en las respuestas
mediadas tanto por clulas T CD4+ como T CD8+.
3. INMUNIDAD ADAPTA]"!VA ANTiVIRAL

Mientras la inmunidad innata enfrenta al
proceso infeccioso, comienza a generarse la
respuesta adaptativa, llevada a cabo por linfocitos
T efectores y por plasmocitos productores de anticuerpos
especficos.
..........*
Los componentes crticos de la inmunidad adaptativa
en la respuesta antiviral son: -
linfocitos T CD8+ a'fotxicos

anticuerpos neutralizantes
Los linfocitos T CD8+ citotxicos reconocen y

eliminan clulas infectadas y, adems, secretan
citocinas con actividad inmunomoduladora y antiviral,
como el IFN-y y el TNF-oc. La respuesta mediada por los
linfocitos T CD8+ citotxicos desempea un papel crtico
en la erradicacin de las infecciones virales. Su
relevancia se manifiesta en ratones que no expresan
B2M, cadena que integra las molculas de clase I del
CMH. En estos animales se ve impedida la maduracin
de los linfocitos T CD8+ y, en consecuencia, el curso de
diferentes infecciones virales se manifiesta de modo
mucho ms grave en relacin con sus contrapartes
normales. Por otra parte, los pacientes con diversas
afecciones que cursan con compromiso en la respuesta
T (inmunodeficiencias primarias, sida, leucemias),
padecen infecciones virales graves y frecuentes.
Los anticuerpos neutralizantes previenen la
infeccin de las clulas diana y promueven la eliminacin de las partculas virales desde los compartimentos extracelulares. La presencia de anticuerpos
puede modificar el curso de una infeccin en su etapa
temprana e, incluso, evitar que se produzca. En esto se
basa la administracin de anticuerpos neutralizantes,
en la profilaxis posexposicin para virus como el HBV y
el virus de la rabia. En las infecciones crnicas, los
anticuerpos neutralizantes contribuyen a la inmunidad
antiviral eliminando en forma continua virus presentes
en el compartimento extracelular; as, contienen el
curso de infecciones, como la hepatitis B o la infeccin
persistente por LCMV.
IFN-(cx/B), asociada parcialmente con el retculo

endoplasmtico. Interacta con las nucle-ocpsides
virales e inhibe su transporte o altera sus propiedades.
Las nucleocpsides virales son as atrapadas y
redirigidas a lugares donde resultan inviables para la
generacin d nuevas partculas virales. Por ejemplo,
en el caso de los bunyavirus, MxA interfiere en el
Inmunidad anh'viral 13
transporte de las nuleocpsides al Golgi, sitio de

ensamblaje del virus. En el caso de ciertos
ortomixovirus, las protenas Mx inhiben el transporte
de las nucleocpsides al ncleo, lugar donde ocurrir
la transcripcin y la replicacin viral. Los estudios
genticos de poblaciones humanas han demostrado
que ciertos polimorfismos en el gen MxA se
correlacionan con una mayor susceptibilidad frente a
la infeccin por HCV, HBV y sarampin, con mayor
probabilidad de aparicin de una panencefalitis
esclerosante subaguda.
La accin antiviral de los IFN de tipo I no se ejerce
slo a travs de una accin directa. Median una
poderosa accin inmunomoduladora tendiente a
promover una efectiva respuesta inmunitaria antiviral.
mueven:
activacin de las clulas NK. xpresin de
molculas de clases I y II del H, facilitando la
presentacin antignica a lulas T CD4+ por CPA
profesionales y a lilas T CD8" por CPA profesionales y
no fsibndJs.
14
La importancia relativa de estos dos grandes

mecanismos efectores de la respuesta inmunitaria
adaptativa antiviral vara de una infeccin a otra.
Los
virus
pueden
inducir
la
maduracin de clulqsi dendrticas

en diferentes formas:
3. 1 . Las clulas dendrticas

son las encargadas de iniciar la
respuesta inmunitaria adaptativa
mediante la captura, el
procesamiento y la presentacin
de antgenos virales a los
linfocitos T vrgenes
infectndolas
> inferacfuando con receptores de
la clula dendrtica (RRP)
induciendo la liberacin de
citocinas por clulas del tejido
infectado, como los IFN de tipo I o
el TNFKX
ifll
El virus de la gripe A estimula la expresin de

CCR7 y la produccin de IL-12 en las clulas
La mayora de los virus utilizan como puerta de
entrada las superficies expuestas del cuerpo, como
las mucosas del aparato respiratorio, digestivo o
genital. Otros ingresan directamente en el torrente
circulatorio a travs de' agujas contaminadas,
inoculacin por artrpodos hematfagos o mordeduras de animales.
Una vez establecida la infeccin en un tejido
perifrico, las clulas dendrticas inmaduras son las
encargadas de reconocer y capturar el virus, . procesar
sus protenas, migrar a los ganglios linfticos regionales
y, ya como clulas dendrticas maduras, presentar sus
pptidos antignicos a travs de molculas de clases I y
II del CMH a los linfocitos T vrgenes CD4 + y CD8+,
respectivamente.
3.1.1.
Maduracin de las
clulas dendrticas en
respuesta a la
infeccin viral
La maduracin de las clulas dendrticas es un

proceso clave en el desarrollo de la inmunidad
adaptativa. Las clulas dendrticas inmaduras estn
presentes en la mayora de los tejidos y son ms
abundantes en los sitios de contacto con el exterior,
como la piel y las mucosas. Son clulas dotadas de gran
actividad endoctica, acorde con su funcin de
centinelas de la inmunidad. Pueden endocitar antgenos
solubles, partculas virales e, incluso, fagocitar clulas
apoptticas infectadas, mediante diversos mecanismos
(vase cap. 6). La maduracin de las clulas dendrticas
las transforma en clulas con alta capacidad para
activar los linfocitos T vrgenes. Este cambio se asocia,
fundamentalmente, con el incremento en la expresin
de molculas coestimuladoras y molculas de clase II
del CMH, y con la adquisicin de la capacidad para
secretar diferentes citocinas y quimiocinas.
dendrticas que infecta. Por su parte, el RSV puede

ser reconocido por el TLR3 e induce la maduracin
de clulas dendrticas convencionales a travs de la
activacin del factor de transcripcin NF-KB.
El HIV infecta clulas dendrticas inmaduras y no
provoca la maduracin de estas, pero induce la
15
produccin de IFN de tipo I y TNF-a por las clulas

dendrticas plasmocitoides. Estas citocinas podrn
inducir la maduracin de clulas dendrticas
convencionales.
La presentacin de pptidos virales a los linfocitos T
vrgenes por las clulas dendrticas e un paso crtico en
la inmunidad antiviral, ya que de ello depende la
activacin de los linfocitos T CD8* cito-txicos, como
tambin la produccin de anticuerpos especficos. No es
sorprendente, entonces, que diversos virus hayan
desarrollado mecanismos para inhibir la maduracin de
las clulas dendrticas. Este es el caso del virus del
herpes simple 1 (HSV-1), que inhibe el aumento de la
expresin de molculas coestimuladoras y CCR7, as
como la sntesis de IL-12, TNF-a e IL-6 en las clulas
dendrticas que infecta. Por su parte, el CMV infecta
clulas dendrticas mieloides y disminuye la expresin de
molculas coestimuladoras y molculas de clases I y II
del CMH.
El virus vaccinia impide la maduracin de las clulas
dendrticas que infecta por diferentes mecanismos.
Inhibe la expresin de CD83, CD86 y molculas de clase
II del CMH. Produce receptores homlogos a los
receptores de citocinas, inhibiendo as la maduracin
inducida por TNF-a. Altera, adems, las vas de
sealizacin intracelular disparadas por los receptores
Toll.
Sin embargo, en los tejidos infectados por estos
virus, algunas clulas dendrticas permanecen sin
infectar y son capaces de endocitar partculas virales, madurar y presentar antgenos en forma eficaz.
As, inducen la puesta en marcha de la inmunidad
adaptativa antiviral.
16
Fig. 15-8. Procesamiento y presentacin de antgenos virales a los linfocitos T GD8+. Izquierda: una clula dendrtica infectada procesa antgenos virales
3.1.2. Procesamiento y
presentacin
de antgenos virales por las
clulas dendrticas
En los rganos linfticos secundarios se produce
la presentacin de pptidos virales a los LTCD8 + y
LTCD4+ por molculas de clases I y II del CMH,
respectivamente, expresadas por las clulas dendrticas maduras.
Los LTCD4+ especficos son activados por clulas
dendrticas que han endocitado antgenos virales y los
han procesado por la va exgena, descrita ' en el
captulo 6. La activacin de los LTCD8+ puede
producirse en respuesta al procesamiento, por va
endgena, de antgenos que se encuentran en el citosol
de una clula' dendrtica infectada, o bien por el
procesamiento y presentacin cruzada de antgenos
endocitados, a travs de las molculas de piase I del
Se demostr que clulas infectadas con EBV

pueden servir como fuente de antgenos para la
presentacin cruzada por clulas dendrticas mieloides, lo que se traduce en la activacin de linfocitos T
especficos para EBNA-3, EBNA-1 y LMP-2, antgenos
del EBV.
La importancia relativa de ambas vas de
presentacin, endgena y cruzada, en la inmunidad
antiviral, es difcil de establecer, ya que no es sencillo
estudiar una en forma aislada de la otra. En la figura
15-8 se esquematiza la presentacin de eptopos
virales por ambas vas.
3.2. Los linfocitos T CD8+ vrgenes se

activan en el ganglio linftico, se
diferencian en linfocitos T CD8+
citotxicos y migran al tejido
CMH.
inflamado para hacer frente a la
La va cruzada de presentacin antignica f mediada
infeccin viral
por clulas dendrticas se describi en infecciones por
diversos virus, como el de la gripe, lpflV-1/ vaccinia,
canarypox y CMV.
Ejpnus;que no infectan clulas dendrticas, como
||By'0 virus que afectan sustancialmente la capa-|||
presentadora de estas clulas, como el HSVfelpresentacin cruzada sera la va principal
ugda en la activacin de los linfocitos T CD8+.
Una vez que ingresan en el ganglio drenante local,

las clulas dendrticas permanecen en el rea
paracortical y presentan los pptidos virales procesados.
En esta zona se produce el encuentro de las
clulas dendrticas con los linfocitos T CD8 + vrgenes
que arriban, luego de extravasarse a travs de las
HEV. La mayora de las clulas T CD8+ que
17
Fig. T 5-9. Activacin de las clulas T CD8+ vrgenes (na/Ve): colaboracin de las clulas T CD4+. La activacin de
los linio- : \ ' citos T CD8+ vrgenes requiere la percepcin de dos seales, aportadas por las clulas dendrticas
maduras. La primera - r proviene del reconocimiento de los pptidos antignicos presentados por las molculas
de clase I del CMH a travs del TCR. , ' La segunda, de la percepcin de seales coestimuladoras. El tenor de
coestimulacin (seal 2) requerido para la activacin . de las clulas T CD8 + vrgenes es mayor que el requerido
por las clulas T CD4+ vrgenes. Pueden plantearse entonces dos situaciones. Si la clula dendrtica expresara
niveles suficientes de molculas coestimuladoras podr aportar una seal 2 l adecuada al linfocito T CD8+, al
menos para inducir una respuesta primaria. Si no, requerir la colaboracin de las clulas T CD4 +. Estas clulas
interactuarn con las clulas dendrticas, se activarn y, en consecuencia, expresarn la molcula CD40L en su
superficie. La molcula CD40L interactuar con CD40, expresado en la clula dendrtica, induciendo una seol |
estimuladora. Ello redundar en un incremento de la expresin de molculas coestimuladoras en la superficie de
la clula dendrtica, que estar ahora en condiciones de inducir una seal 2 adecuada que permita no slo la
activacin del linfocito- ' T CD8+ virgen sino tambin la generacin de memoria inmunitaria. i
acceden al ganglio no reconocen ninguno de los

mltiples eptopos virales, y lo abandonan por el
linftico eferente. Sin embargo, una pequea fraccin suele reconocer algn pptido sobre las molculas de clase I del CMH expresadas por las clulas
dendrticas. Estos linfocitos T CD8 + no continan
recirculando, sino que permanecen en el ganglio
linftico, en contacto cercano con la clula
presentadora.
Al igual que lo analizado para las clulas T CD4 +,

la activacin de una clula T CD8 + se produce por el
reconocimiento de un pptido especfico presentado
por las molculas de clase I del CMH al TCR (seal 1)
y por la interaccin de las .
molculas coestimuladoras con CD28 (seal 2). A la i

percepcin de estas seales le sigue una notable : expansin de las clulas T respondedoras, que
aumentan la expresin de receptores para factores *
de crecimiento (particularmente la IL-2), modifican , *
la expresin de molculas de adhesin y receptores - }
para quimiocinas, y se transforman en clulas T
CD8+ efectoras, que migrarn a los tejidos perifricos para hacer frente a la infeccin.
i1
Es conveniente detenernos un instante en las i
caractersticas particulares de la activacin de las vt
clulas T CD8+. Ya se seal en el captulo 9 que el
tenor de coestimulacin requerido por una clula
T CD8+ vireen para activarse es mayor que el i
15-10. La memoria T CD8+ le de la colaboracin de cluJErTCD4+.'Se ilustra la frecuencia, 2^ sangre perifrica, de linfocitos T CD8'
especficos para un antgeno *^[0| en ratones carentes de linfocitos %(j4* linea
azul) y en ratones de control (neo verde). Aun cuando la Respuesta primario es
o
CL O)
+ co Q O \ w
CD
Primera
Presencia
Segunda
de clulas
T CD4+ colaboradoras (helper)
exposici
n
al virus
exposici
n
al virus
Ausencia de clulas TCD4+ colaboradoras (helper)

a)
o>
Tiempo
similar en 'ambos tipos de ratones, la respuesta Secundario, que depende de la
generacin de linfocitos T de memo-fio est muy comprometida en los-ratones carentes
de linfocitos T H)4*. La generacin de memoria .jnrnunilano en los respuestas T CD8 +
citotxicos en el hombre mostrara un nivel de dependencia, respecto de -jos clulas T
CD4+, similar al observado en el ratn.
requerido por una clula T CD4* virgen. Si bien en
'algunos procesos'infecciosos virales el tenor de
molculas coestimuladoras expresadas por las
clulas dendrticas maduras presentes en el rea T
de los rganos linfticos secundarios es suficiente
para inducir la seal 2 de activacin, en la mayora
de las infecciones virales este tenor resulta
insuficiente. Las clulas dendrticas podrn entonces
incrementar la expresin de molculas coestimuladoras a travs de su interaccin con las clulas
TCD4* especficas, de acuerdo con lo ilustrado en la
figura 15-9.
Aun si el nivel de coestimulacin aportado por las
clulas dendrticas es suficiente para inducir la
activacin y expansin clonal de los linfocitos T CD8 +, la
colaboracin de las clulas T CD4 + es necesaria para el
desarrollo de clulas T CD8+ de memoria, como se
muestra en la figura 15-10. En ausencia de colaboracin
T CD4+ con las clulas dendrticas, la generacin de
memoria T CD8+ estar comprometida.
Cabe mencionar, en relacin con el desarrollo de
memoria inmunitaria por parte de las clulas T CD8 +, un
concepto ya analizado en el captulo 13. El efectivo
desarrollo y mantenimiento en el tiempo de la memoria
inmunitaria en las respuestas T CD8+ depende, adems,
de la presencia de citocinas inflamatorias en el momento
del reconocimiento del antgeno por parte de la clula T
CD8+ en el rgano linftico primario.
Los linfocitos T CD8+ efectores abandonan los
ganglios linfticos por los vasos eferentes linfticos
>' Uegan a la circulacin sangunea por el conducto
torcico, para extravasarse luego en el tejido inflamado. Los patrones de migracin que asumen los
-1 4 50
un
,9
\j
linfocitos T CD8+ efectores se analizan en el captulo 11.

A los pocos das de iniciado el proceso infeccioso (entre 6 y 10 das) ya pueden detectarse los
primeros linfocitos T CD8+ citotxicos especficos
en el foco inflamatorio. All, las clulas infectadas
por virus procesan los antgenos por la va endgena y presentan los pptidos antignicos a travs
de las molculas de clase I del CMH. Los linfocitos
T CD8+ citotxicos que llegan a este tejido vuelven
a reconocer los pptidos para los cuales son
especficos sus TCR.
A diferencia de la activacin de los linfocitos T
vrgenes, la activacin de los linfocitos T efectores
no requiere la percepcin de molculas coestimuladoras.
Lo mencionado ilustra el desarrollo de una
respuesta T CD8+ frente a una primoinfeccin en un
individuo no vacunado. Para el caso de reinfecciones
virales o frente a una primoinfeccin en un individuo
vacunado, la presencia de clulas T de memoria
efectoras (TME) en el tejido infectado permitir la
generacin de una respuesta que se inicia junto con
la infeccin. En otras palabras, la respuesta de
memoria no presenta demora alguna en su
manifestacin, caracterizndose por su rapidez y
eficacia, como, se explica en el captulo 13.
El reconocimiento de pptidos virales presentados por las molculas de clase I del CMH por
parte del TCR expresado por el linfocito T CD8+
efector activa la puesta en marcha de una
respuesta citotxica que conduce a la apoptosis
20
Fig. 15-11. Acceso de linfocitos T CD8* efectores al tejido infectado (piel) e induccin de una respuesta citotxica contra las clulas infectadas por virus.
el linfocito T CD8* efector, lo que permite su unin estable a ICAM-I y VCAM-1, respectivamente. Esta unin da lugar a la extravasacin, que permite al li
de la clula infectada. La respuesta citotxica puede

ser mediada a travs de dos sistemas: granzimas y
perforinas (mecanismo secretorio) y sistema Fas/FasL
(mecanismo no secretorio). Ambos mecanismos
conducen a la apoptosis de la clula infectada y a su
rpida eliminacin, junto con los virus contenidos en
ella (fig. 15-11). Las clulas apoptticas son
rpidamente fagocitadas, en primer lugar, por
macrfagos tisulares. La fagocitosis de las clulas
apoptticas por los macrfagos contribuir a la
resolucin del fenmeno inflamatorio local.
En la infeccin por LCMV la eliminacin del virus

se produce a los 8 a 10 das posinfeccin, por un
proceso que involucra la participacin de las clulas
T CD8+ y el sistema de granzimas/perforinas como
mecanismo cito txico. En el caso de la infeccin
por HSV-1, el pico en la activacin de las clulas T
CD8+ se observa en los ganglios drenantes a los 5
das de producida la infeccin, con lu 6% del total
de clulas T CD8+ especficas para HSV-1. Luego,
los linfocitos T efectores migran al bazo, donde
continan proliferando, lo que provoca un segundo
pico de expansin de las clulas T CD8 especficas,
dos das ms tarde.
En las infecciones por los virus influenza y
parainfluenza los linfocitos T CD8 + citotxicos
especficos comienzan a detectarse en el pulmn en
21
introduccin a la Inmunologa Humana
interaccin PD-1-PD-L a fin de atenuar la inmurti dad antimicrobiana y facilitar la persistencia de la infeccin. Diversos estudios muestran, en pacientes i
mencionado hasta aqu refleja, centralmente, lo
Ms interesante an, se inform,Loen
modelos experimentales, que el bloqueo de la interaccin de PD-1 con sus ligandos revierte parcialmente la disfuijci
que ocurre en el compartimento de clulas T CD8+
frente a las infecciones virales que cursan de modo
agudo y se resuelven de manera favorable.
Sin embargo, como ya mencionamos, un conjunto
de infecciones virales da lugar a infecciones que
persisten durante aos. Si bien la memoria
inmunitaria, propia de las respuestas T CD8 +, se
mantiene por aos y, en ocasiones, toda la vida, las
observaciones realizadas, en primer lugar en modelos
experimentales y luego en el hombre, demostraron
que frente a una infeccin crnica, la respuesta TCD8 +
de memoria da seales de "agotamiento" con el correr
del tiempo.
Este agotamiento deriva en la disminucin de la
produccin de citocinas (IL-2, TNF-a e IFN-"/), en una
menor potencialidad citotxica y en una mayor
propensin a ld"dpppi;c>sis ce las clulas T CD8+ de
memoria.
3.3. Respuesta antiviral mediada por los linfocitos B

Como la fisiologa de la respuesta B y el desarrollo de la memoria B ya se analizaron en los
Los anticuerpos neutralizantes desempean" papel crtico en la respuesta inmunitaria anfv
Un concepto introductorio y necesario a fin de

Descrito por primera vez en el modelo del virus
comprender el desarrollo de la respuesta B en el
de la linfocoriomeningitis murina (LCMV), el
curso natural de las infecciones virales es ?u
agotamiento de la respuesta de memoria mediada
por las clulas T CD8+ durante las infecciones persistentes constituye una caracterstica comn de varios
modelos experimentales y de infecciones
persistentes humanas, como las producidas por HBV,
HCV y HIV En el agotamiento de la respuesta T de
memoria reside, probablemente, una de las causas
centrales capaces de explicar el control ineficaz del
virus durante las infecciones crnicas.
Es interesante destacar que el proceso de agotamiento de las clulas T se asocia con la expresin alta y
22
introduccin a la Inmunologa Humana
persistente de la molcula PD-1 (progammed death1), un receptor inhibitorio perteneciente a la familia

CD28 de molculas coestimuladoras (vase cap. 9). PD1 es una protena transmembrana cuyo domino
citoslico tiene el motivo inhibidor ITIM. ifNo se expresa
en las clulas T en reposo, pero s en las clulas T CD4 +
y CD8+ activadas. Sus ligandos, PD-L1 y PD-L2, se
expresan en las clulas presentadoras de antgeno
profesionales y otros tipos celulares. La interaccin de
PD-1 con sus ligandos conduce a una seal inhibitoria
en el linfocito T que, de persistir en el tiempo,
compromete la funcionalidad de las clulas T CD8 + y
promueve su apoptosis.
Una amplia variedad de microorganismos que
causan infecciones crnicas parecen explotar la
Fig. 15-12. Respuesta antiviral mediada por linfocitos T CD8+ efectores. A. Clulas dendrticas capturan partculas virales o bien son infectadas en el tejid
el da 7 de la infeccin, con un pico el da 10,

momento en el cual el virus suele ser eliminado. La
erradicacin de la infeccin depende de la accin
citotxica de los linfocitos T CD8+, accin que involucra el sistema de granzimas/perforinas' y el sistema
Fas/FasL.
Si bien se demostr que la actividad citotxica de
los linfocitos T CD8+ es muy eficaz en el control de
algunos virus, cuando la infeccin compromete una
gran cantidad de clulas, los linfocitos T CD8 +
especficos pueden verse superados ampliamente en
nmero por las clulas diana infectadas. Adems, en
las infecciones extensas de rganos tales, como el
hgado o el cerebro, la destruccin de clulas
infectadas puede comprometer la vida del husped.
En estos casos, los linfocitos T CD8+ pueden mediar

una accin antiviral sin inducir la muerte de las
clulas infectadas, mediante la produccin de las
citocinas IFN-y y TNF-a. En diferentes modelos
experimentales
se
demostr
claramente
la
capacidad de ambas citocinas para erradicar
infecciones
virales
hepticas
a
travs
de
mecanismos que no conducen a la muerte de las
clulas infectadas. Por otra parte, estas citocinas
facilitan el reclutamiento y la activacin de macrfagos, clulas NK y linfocitos T y promueven,
adems, el procesamiento y la presentacin antignica.
En la figura 15-12 se resume la respuesta antiviral
mediada por los linfocitos T CD8+ citotxicos.
Lo
mencionado
hasta
aqu
refleja,
centralmente, lo que ocurre en el compartimento

de clulas T CD8+ frente a las infecciones virales
que cursan de modo agudo y se resuelven de
manera favorable.
Sin embargo, como ya mencionamos, un conjunto
de infecciones virales da lugar a infecciones que
persisten durante aos. Si bien la memoria
inmunitaria, propia de las respuestas T CD8 +, se
mantiene por aos y, en ocasiones, toda la vida, las
observaciones realizadas, en primer lugar en
modelos experimentales y luego en el hombre,
demostraron que frente a una infeccin crnica, la
respuesta TCD8+ desmemoria da seales de "agotamiento" con el correr del tiempo.
Este agotamiento deriva en la disminucin de la
produccin de atocinas (IL-2, TNF-a e IFN-y), en una
menor potencialidad citotxica y en una mayor
propensin a la apposis de las clulas T CD8+ de
memoria.
interaccin PD-1-PD-L a fin de atenuar la inmunidad

antimicrobiana y facilitar la persistencia de la
infeccin. Diversos estudios muestran, en pacientes
infectados por HCV, HBV y HIV, un notable incremento en la expresin de PD-1 en los linfocitos T
CD8+ de memoria especficos. Este incremento no se
observa en el compartimento de las clulas T CD8+
generado en el transcurso de las infecciones virales
agudas (ejemplo, influenza). Se observ, por otra
parte, que el aumento en.la expresin de PD-] se
correlaciona con la progresin al sida durante la
infeccin por HIV
Ms interesante an, se inform, en modelos
experimentales, que el bloqueo de la interaccin de
PD-1 con sus ligandos revierte parcialmente la
disfuijcin de las clulas T de memoria, lo que
conduce a un importante incremento en el nmero de
linfocitos T CD8+ especficos, a una mejora en su
funcionalidad y a un control eficaz de la replicacin
viral. Los resultados recientes de experiencias
realizadas in vivo en el modelo de infeccin por SIV
(virus de la inmunodeficiencia simiana) demostraron
la eficacia del bloqueo de PD-1 como tratamiento de la
infeccin crnica, abriendo as la posibilidad de probar
su eficacia en pacientes con sida.
Descrito por primera, vez en el modelo del virus de

la linfocoriomeningitis murina (LCMV), el agota-
3.3. Respuesta antiviral mediada por

los linfocitos B
Como la fisiologa de la respuesta B y el desarrollo de la memoria B ya se analizaron en los captulos
10 y 13, respectivamente, sus fundamentos no
sern reiterados aqu.
Los anticuerpos neutralizantes desempean~i0
papel crtico en la respuesta inmunitaria antiyir^
que el husped desarrolla a lo largo del cursol
natural de la infeccin. Por otra parte, saberri||
que.la accin protectora conferida por las Y$|||| as
gnfivirales {poliomielitis, sarampin, pqper^m
rubola, hepatitis B, gripe) es mediada, '/y$sj|jg
mentalmente, a travs de la accin ejercida")]
los anticuerpos neutralizantes.

La definicin^p
anticuerpos como "neutralizantes'involucra>#.r
todos los casos, una definicin funcional.Se der
ji
nen como tales en funcin de su capacidad;
ii
inhiBir/rh;;h:sdy's realizados ^'n'vtro,s1dvinre

cih por el virus de sus clulas diana.
tt^.L, (A'\i^
Un concepto introductorio y necesario a fin de
comprender el desarrollo de la respuesta B en el
curso natural de las infecciones virales es su
miento de la respuesta de memoria mediada por las
clulas T CD8+ durante las infecciones persistentes
constituye una caracterstica comn de varios modelos
experimentales y de infecciones persistentes humanas,
como las producidas por HBV, HCV y HIV En el
agotamiento de la respuesta T de memoria reside,
probablemente, una de las causas centrales capaces de
explicar el control ineficaz del virus durante las
infecciones crnicas.
M
h
25
Es interesante destacar que el proceso de agotamiento de las clulas T se asocia con la expresin alta y
persistente de la molcula PD-1 (progammed death-1),
un receptor inhibitorio perteneciente a la familia CD28 de
molculas coestimuladoras (vase cap. 9). PD-1 es una
protena transmembrana cuyo domino citoslico tiene el
motivo inhibidor ITEM. fNo se expresa en las clulas T en
reposo, pero s en las clulas T CD4+ y CD8+ activadas.
Sus ligandos, \ PD-L1 y PD-L2, se expresan en las clulas
presentadoras de antgeno profesionales y otros tipos
celulares. La interaccin de PD-1 con sus ligandos
conduce a una seal inhibitoria en el linfocito T que, de
persistir en el tiempo, compromete la funcionalidad de las
clulas T CD8+ y promueve su apoptosis.
Una amplia variedad de microorganismos que causan
infecciones crnicas parecen explotar la
26
pronunciada heterogeneidad. Frente a diferentes

infecciones virales, el husped articular respuestas
que podrn diferir notablemente en un aspecto
crtico: la cintica y la magnitud con la cual se generan los anticuerpos neutralizantes. Las infecciones
agudas, que suelen resolverse rpidamente, como la
causada por el virus de la gripe, se caracterizan por
la rpida y masiva produccin de anticuerpos
neutralizantes. Las infecciones persistentes, como
las mediadas por HBV, HCV y HIV, suelen caracte:
rizarse por una lenta e insuficiente produccin de
anticuerpos neutralizantes.
Cul es la diana o blanco molecular de los ani-f|
erpos neutralizantes?
Ms all de su especificidad, los anticuerpos
neutralizantes deben expresar una alta afinidad hacia
s u antgeno. La generacin de anticuerpos IgG e IgA
de alta afinidad suele requerir la maduracin de la
respuesta inmunitaria humoral, es decir, el proceso de
hipermutacin somtica que ocurre en los centros
germinales y la posterior seleccin de los clones de
mayor afinidad.
Pueden los anticuerpos IgM naturales actuar como
anticuerpos neutralizantes?
S. Aun cuando estos anticuerpos suelen presentar
baja afinidad, su estructura pentamrica y su
pentavalencia pueden conferirle alta "avidez" hacanlos
Pueden estar dirigidos contra un eptopo que

integra el dominio de una protena viral reconocido
por el receptor celular que media su ingreso. Para el
caso de virus que requieran la presencia de correceptores, el eptopo reconocido por el anticuerpo
neutralizante podra integrar el dominio de la protena
viral reconocido por el correceptor celular. Es
importante destacar que, en general, los dominios de
las glucoprotenas virales encargadas de interactuar
con sus receptores y correceptores celulares se
localizan en los pliegues internos de la molcula; por
lo tanto, no suelen ser accesibles al reconocimiento
por los anticuerpos. Sin embargo, los anticuerpos
pueden actuar como neutralizantes aun sin reconocer
W
Frente a la mayora de las infecciones virales, slo una pequea
un eptopo que integre los dominios de las protenas
virales que interactan con sus receptores celulares.
]}
propiedades
suelen
presentar
los
anticuer-eutralizantes?
En efecto,
la unin de
los anticuerpos
a las
protenas
que expresa el virus en su superficie podra crear un
impedimento estrico que impida la unin de los
ligandos virales a sus receptores celulares. Este
mecanismo de accin parecera ser el de mayor
prevalencia para los anticuerpos neutralizantes.
proporcin de los anticuerpos g

e a una infeccin viral actan com
neutralizants? . . . V - ''-..i.-
proporcin de los anticuerpos producidos se comportar como anticuerpo neutralizan
antgenos virales. Es importante destacar que estos

anticuerpos naturales se encuentran presentes antes de
la infeccin; por lo tanto, representan una herramienta
de defensa valiosa en sus primeras etapas, sobre todo
en las infecciones caracterizadas por un curso agudo.
Por otra parte, los anticuerpos IgM producidos por las
clulas Bl y las clulas B marginales del bazo (BZM), que
alcanzan niveles importantes a los 3 o 4 das de iniciado
el proceso infeccioso, pueden actuar tambin como
anticuerpos neutralizantes. Tanto los anticuerpos
27
naturales como los producidos por las clulas Bl y BZM

en respuesta a la infeccin viral pueden mediar una
accin antiviral a travs de un mecanismo alternativo
que no involucra la neutralizacin del virus. Interactan
con las partculas virales y con glucoprotenas virales, y
forman complejos inmunes que son retenidos en los
rganos'linfticos secundarios. As, favorecen la
presentacin de antgenos virales a las clulas B2 y los
linfocitos T. Ar, \ ni.lo' cdoVo^o. Cules son los
factores que explican la diferente cintica y magnitud,
relativa a la produccin de anticuerpos neutralizantes,
observada frente a distintas infecciones virales?
No es sencillo contestar este interrogante. Algunos
eptopos virales pueden expresarse en forma crptica
y slo son accesibles al BCR en ciertos estadios del
proceso infeccioso. Por ejemplo, los eptopos
presentes en la glucoprotena 120 (gpl20) del HIV, que
integran los dominios de la gpl20 reconocidos por la
molcula CD4 (receptor del HIV), no suelen mostrarse
hacia el exterior, ya que la gpl20 se expresa en la
partcula viral intacta como un trmero y suele
ocluirlos en su interior. Por otra parte, las gpl20
presentan un alto contenido en glcidos (el 50% de su
peso molecular es aportado por hidratos de carbono),
que interfieren en el reconocimiento de
cer su propagacin v d
los eptopos proteicos. Por ltimo, los virus

pueden variar las secuencias aminocidas de
sus eptopos y evadir, as, la accin de los
anticuerpos
neutralizantes
que,
en
consecuencia, dejan de actuar como tales. El
ejemplo paradigmtico de este tipo de
mecanismo de evasin es representado por los
sucesivos cambios en los dominios de la gpl20
del HIV, observados en el curso de la infeccin.
4 .1 . 1 . Evasin del sistema IFN

Los IFN de tipo 1 integran un potante nu
nismo de defensa antiviral, activado temprano
el curso de la infeccin. En relacin con su
o.frso accin podemos diferencial tres etapas:
Ms all de su capacidad neutralizante, a travs

de qu otros mecanismos pueden contribuir los
anticuerpos a la inmunidad anfiviral?
Deteccin de la infeccin viral y

secrecin .j>.- j de tipo I por diversos tipos
celulares.
Unin de los IFN de tipo i a sus recepioivs
transcripcin de los genes estimulados.
Sntesis de protenas tiviras capaces de
ni bir la replicacin viral.
Los anticuerpos IgG pueden mediar la citotoxi-.cidad

celular dependiente de anticuerpos (CCDA) contra las
clulas infectadas. Las clulas efectoras de la CCDA ms
La mayora de los virus, a efectos de
importantes estn representadas, en primer lugar, por las
replicarse con eficacia en sus huspedes, codifi
clulas NK. Tambin por los macrfagos y los granulocitos
neutrfilos. Tanto los anticuerpos IgM como IgG, asociados can protenas antagonistas de los interferones.
Generalmente,
expresan
mltiples
con los antgenos virales, podrn mediar la activacin de
mecanismos
rendientes
a
evadir
la
respuesta
la va clsica del sistema del complemento y la subseanfi viral mediada por fas interferones.
cuente induccin de una respuesta inflamatoria en el
tejido infectado. Por ltimo, los anticuerpos IgG que hayan
reconocido antgenos virales podrn activar a los
- Produccin de protenas
macrfagos en el seno del tejido infectado, induciendo la tor de los IFN de tipo l (IFNAR)
produccin de citocinas y quimiocinas inflamatorias, en el
Un ejemplo de este mecanismo de evasin k
mbito local de la infeccin. La generacin de una
proporciona el virus vaecinia. La p.ip.tena vira
respuesta inflamatoria local propender a la resolucin
B18R es secretada por las clulas infectadas \
del proceso infeccioso, induciendo el reclutamiento o
compite con el IFNAR por la unin de ios IFN de
activacin de elementos humorales y celulares propios de tipo I, inhibiendo asi la activacin de ios genes
las inmunidades innata y adaptativa. Si bien la
inducidos por IFN, no slo en as clulas infectaimportancia de cada uno de los mecanismos mencionados das, sino tambin en las clulas vecinas.
en la respuesta inmunitaria antiviral no est an bien
definida, parece depender tanto del agente infeccioso
como del estadio del proceso infeccioso en curso.
- Inhibicin de las vas de sealizacin
empleadas por los IFN de tipo I
El CMV induce una disminucin en la expresin
4. EVASION VIRAL A LA RESPUESTA
de
JAK1 e IRF-9 en las clulas infectadas. La
INMUNITARIA _______________________
protena E1A de acienovirus inhibe la formacin
Durante su evolucin, los virus han desarrollado del complejo ISGF3 y disminuye la expresin de SI
numerosos mecanismos para contrarrestar o evadir las ATI e IRF-9. NS1, una protena no estructura] del
respuestas
inmunitarias
innata
y
adaptativa. virus de la gripe B, interacta e inhibe a ISGI5, que
Analizaremos a continuacin los mecanismos de escape cumple un papel relevante en ei establecimiento
del estado antiviral inducido por os IFN de tipo I.
o evasin de mayor relevancia.
4.1. Interferencia en la actividad

mediada por citocinas
Los virus han adquirido distintas estrategias a fin
de inhibir las acciones mediadas por citocinas o,
incluso, tomar ventaja de en
el curso de ia infeccin
seminaci
Produccin
de
antagonistas
de
las
protenas inducidas por los IFN de tipo I

Otra manera de interferir en la accin del
sistema IFN es actuando a nivel de PKR. Ya dijimos
que PKR es uno de los efectores del sistema IFN
que, al activarse, fosforila el factor eucarionte de
iniciacin de la traduccin e!F-2a. As, inhibe la
sntesis de protenas virales y celulares c inte-
Fig. 15-13. Antagonistas de los IFN de tipo I. Los virus pueden codificar protenas antagonistas de: a) las vas de traduccin de seales dependientes de J
rrumpe la replicacin viral. Los herpesvirus interfieren

en la actividad de PKR. El HSV expresa la protena
ICP34.5, que inhibe la accin de PKR reclutahdo una
fosfatasa celular que desfosforila a eIF-2oc. Los
adenovirus inhiben la accin de los IFN de tipo I a
travs de la produccin de un : RNA viral llamado VAI.
Este RNA viral pequeo I no codifica ninguna protena
viral; es una mol-# cula de RNA bicatenario que se
une a PKR; sin embargo, su unin no conduce a la
activacin de PKR sino, por el contrario, a su inhibicin.
El HCV puede interferir en los mecanismos antivira-|;
les de PKR mediante la protena NS5A, que inter-acta e inhibe a esta enzima, y mediante la
glucoprotena E2, que compite con el factor de
^iniciacin de la traduccin eIF-2cx por el sitio de
Unin en PKR. Ya se mencion que la 2'5' adenilatosintetasa posibilita la degradacin del RNA
jnhrbiendo la replicacin viral. El HSV puede fnhrbir la
va de la adenilatosintetasa y la RNAsa
L en las clulas infectadas mediante la generacin de

derivados de la 2'5' adenilato que se unen e inhiben a
la RNAsa L. La protena NS1 de la gripe A tambin
puede inhibir la funcin de la 2'5' adenilatosintetasa.
En la figura 15-13 se ilustran algunos de los
mecanismos a travs de los cuales los virus evaden
las acciones mediadas por los IFN de tipo I.
4.1.2. Interferencia en otras citocinas

Los virus tienen diversos mecanismos a fin de
interferir la accin antiviral de las citocinas.
- Inhibicin de la produccin de citocinas
Ciertos virus muestran capacidad de inhibir la
produccin de citocinas. Es el caso de algunos
miembros de la familia de los poxvirus, que sintetizan oligopptidos inhibidores de la caspasa 1,
enzima encargada de mediar la produccin de las
f
formas activas de las citocinas IL-1(3 protenas, entre ellas vMIPII, que se unen silenc
e [L-18, a partir de sus precursores. con alta afinidad a los receptores de iamie
Ms que inhibir directamente la
quimiocinas y bloquean la respuesta nto
maquinaria requerida para la
quimiotctica
de
los
monocitos de la
activi
produccin de las citocinas, diferentes estimulada por RANTES y MIP-la/p\
dad
virus interfieren en las vas
Los virus pueden, adems, utilizar
reguladoras a cargo de su induccin. El receptores de citocinas del husped en NK. El
virus del sarampin infecta
su propio beneficio. El HHV6 codifica la virus
del
predominantemente monocitos,
protena U83, que se une a receptores
macrfagos y clulas dendrticas. La
de quimiocinas e induce el reclutamiento molu
hemaglutinina del sarampin se une al de clulas mononucleares a los sitios de sco
cont
receptor CD46, receptor que permite la replicacin viral, lo que facilita la
agio
entrada del virus en la clula,
diseminacin viral. La pro tena vMIP-1
suprimiendo la produccin de IL-12 y, de HHV-8 interacta con CCR8, receptor so
(MCV
en consecuencia, la produccin de
expresado preferencialmente en las
interfern-y. Este mecanismo explica, clulas Th2. As, HHV-8 puede usar vMIP- ),
al menos en parte, la inmunosupresin 1 para reclutar clulas Th2 a los sitios de perte
celular transitoria asociada con la
infeccin viral, disminuyendo la relacin necient
enfermedad.
Thl/Th2 en el foco de infeccin, lo que
e a la
facilita la propagacin viral.
famili
Produccin de protenas
4.2. Inhibicin de la
a
homologas a los receptores de
actividad de las
Poxvi
citocinas
clulas natural killer
ridae,
Los virus desarrollan diversas
conti
estrategias para impedir la interaccin
Las clulas NK representan una
ene
de las citocinas con sus receptores
primera linea de defensa contra las
un
celulares. Ciertos virus con genoma
infecciones virales, tanto por su rpida y
gen
compuesto por DNA, como los
eficaz actividad citotxica, como por su
que
herpesvirus y los poxvirus, codifican capacidad de producir citocinas
codifi
receptores de citocinas. Estos
inflamatorias sobre todo el IFNy. Los
a
"virorreceptores" son protenas
virus han desarrollado estrategias para
una
homologas de receptores de citocinas del evadir la deteccin y destruccin de las
prote
husped que compiten por la unin con clulas infectadas por clulas NK.
na
las citocinas e inhiben, en consecuencia, Algunos virus producen protenas
homo
sus acciones biolgicas. Diferentes
homologas a las molculas de clase I del
loga
poxvirus secretan receptores para TNF- CMH que, como se explica en el captulo
a las
a e inhiben as la accin antiviral de TNF- 3, median
Los virus desarrollan diferentes estrategias a fin de
a, como tambin su capacidad de inducir el
reducir
la expresin de molculas de clases I y II del
la apoptosis. El CMV humano expresa un
CMH, inhibiendo de este modo la capacidad celular de
receptor homlogo de citocinas llamado
presentar pptidos antignicos a los linfocitos T.
US28, que promueve la internalizacin y
Diferentes
mecanismos,
actuantes
a
nivel
degradacin de las quimiocinas RANTES
transcripcional, traduccional o del trfico intracelu-lar
y MCP-1 inmovilizadas en la superficie de
de las molculas del CMH, se ponen en marcha con
la clula infectada.
este objetivo (cuadro 15-1).
Produccin
de
protenas
homologas a las citocinas
4.3.1. Modulacin de la expresin
Diferentes virus secretan protenas que
de molculas de clase I del CMH
bloquean los receptores celulares para
citocinas. Ciertos herpesvirus codifican
Las molculas de clase I del CMH presentan
pptidos antignicos provenientes de microorganismos que se ubican o replican en el citosol, a clulas T CD8+. Considerando el papel crtico que
cumplen esas molculas en la activacin de las
clulas T CD8\ no sorprende que muchos virus
codifiquen protenas que interfieren en el proceso
31
molculas de clase I. El CMV humano

codifica una protena de transmembrana
homologa a las molculas de clase I del
CMH (UL-18), que tiene un 25% de
homologa en su secuencia aminocida
respecto de la cadena pesada de las
molculas de clase I. Dado que las clulas
infectadas con CMV humano son deficientes en molculas de clase I del CMH, la
expresin de UL-18 ejerce una funcin
protectora sobre las clulas infectadas, al
inhibir la activacin de las clulas NK. La
protena E2 del virus HCV se une con alta
afinidad a la molcula CD81 en la superficie
celular. CD81 se encuentra en la Superficie
de la mayora de las clulas nucleadas. La
unin de E2 a CD81, expresado en la
superficie de las clulas NK, bloquea la
funcin NK.
4.3. Interferencia en la
expresin y funcin de
las molculas del CMH
i
i
i
Cuadro 15-1. Protenas virales que interfieren en la expresin de molculas de clase I

y II del CMH
PROTENA
Adenovirus
ER-19K ElA
FUNCIN
Retiene las molculas de clase I en el retculo endoplasmtico (RE)
Interfiere en la expresin de molculas de clase II del CMH
EBV
BZLF2
Interfiere en la presentacin antignica mediada por molculas de

clase II del CMH
CMV humano
US2
US3 US
USll
US18
HIV
Nef Vpu
HPV
HSV RSV
Vaccinia
E 5 y E6
ICP47 ? ?
Marca las cadenas pesadas de las molculas de clase I y las

cadenas DRa para su degradacin Retiene las molculas de clase I
en el RE 1 Inhibe el complejo TAP1/2 Marca las cadenas jpesadas
de las molculas de clase I para
su degradacin Homlogo de las molculas de clase I; inhibe la
activacin de las clulas NK
Induce la endocitosis de las molculas de clase I y CD4 e interfiere en el
procesamiento de las molculas de clase II Desestabiliza las molculas
de clase I sintetizadas de novo y marca a CD4 para su degradacin
Interfieren en el procesamiento de las molculas de clase II
Inhibe el complejo TAP1/2 Disminuye la transcripcin de molculas
de clase I Disminuye la expresin de molculas de clase I sobre la
superficie celular
i que conduce a la presentacin de pptidos antig-4 citoplasmtico de las molculas de clase I. La protena
Nef cumple mltiples funciones en las clulas
nicos a travs de las molculas de clase I.
infectadas, incluida la regulacin de la expresin de CD4
-* - Inhibicin de la expresin de molculas de y molculas de clase I. Nef induce la internalizacin de
clase I
molculas de clase I y su secuestro en el trans-Golgi.
Las familias de genes US2, US6 y USll de los 1 CMV
- Interferencia en la funcin del complejo
codifican glucoprotenas de membrana con i,uria
transportador TAP1/2
estructura similar: un cuerpo que se encuen-!tra en la
El complejo TAP1/2 representa una diana o blanco
luz del retculo endoplasmtico (RE), un ^segmento
transmembrana y un extremo citoplas-'mfico corto. La predilecto en relacin con. los mecanismos de escape
viral. Recordemos que este complejo media la
funcin principal de los produc-os de estos genes es
inhibir la expresin de olculas de clase I del CMH en la translocacin de los pptidos antignicos, producidos
por el proteasoma en el citosol, al interior del RE. Este
superficie celular a travs de distintos mecanismos.
requerimiento es explotado por HSV y CMV. El primero
US3 Retiene dentro del RE las molculas de clase I
tetizadas de novo, mientras que US2 y USll se !nen a las expresa una protena pequea (ICP47) que inhibe la
funcin de TAP. Con una afinidad 10 a 1.000 veces
nuevas molculas sintetizadas. Las denas pesadas de
e
superior respecto de la mayora de los pptidos, ICP47
las molculas de clase I son ^ go degradadas por el
acta como un inhibidor competitivo de la unin de los
proteasoma. De la misma panera que US2, la
pptidos a TAP. ICP47 no se comporta como un pptido
glucoprotena E3-19K de los Qenovirus retiene las
normal, ya que no es translo-cado a travs de la
molculas de clase I en el '/ inhibiendo su transporte a
membrana y permanece
la membrana. La rtena Nef del HIV interacta con el
extremo
33
Fig. 15-14. Inhibicin de la presentacin antignica por molculas de clase I del CMH mediada por productos virales. Ciertas protenas del CMV (US2 y US
donde son degradadas por proteasas.
asociado con TAP. Adems, mientras la unin de los

pptidos a TAP estimula la hidrlisis de ATP y causa un
reordenamiento conformacional en TAP, ambos eventos
son inhibidos por ICP47. La protena US6 de CMV
humanos inhibe a TAP a travs de un mecanismo
diferente del empleado por la ICP47 del HSV. La
glucoprotena de membrana US6 se localiza en el
retculo endoplasmtico, inhibe los cambios
conformacionales de TAP inducidos por su asociacin
con los pptidos e impide la unin de ATP a TAP, unin
requerida para que se efectivice la translocacin de los
pptidos al interior del RE.
En la figura 15-14 se ilustran algunos de los
mecanismos a travs de los cuales los virus inhiben la
presentacin de pptidos antignicos por molculas
de clase I del CMH.
4.3.2 Modulacin de la expresin de las

molculas de clase II del CMH e
interferencia en la va endoctica
La protena US2 del CMV promueve no slo la
degradacin de las molculas de clase I del CMH, sino
tambin la degradacin, por parte del proteasoma, de
las molculas de clase II DRa y DMa. El gen BZLF2 del
EBV codifica una glucoprotena de membrana que
interacta con la porcin intra-celular de las molculas
de clase II y promueve su degradacin. La protena E5
del HPV de tipo lo se une a una de las subunidades de
35
la ATPasa vacuolar, enzima encargada de la acidificacin
de los endosomas. La presencia de E5 inhibe la

degradacin de protenas al impedir la acidifica-
Cuadro 15-2. Protenas virales que interfieren en la apoptosis
8S33
I
PROTEN
Adenovirus E3-10,41/14,5K
14,7K
CMV hum
Cowpox
UL144
1
crmB crac
crmD
HHV8
EBV
1" HSV
FUNCIN
K13 Ksbcl-
ntemalizacin y degradacin de Fas

Inter'acta con caspasa 8 e inhibe activacin de otras caspasas
------------..... .........................
Retencin intracelular de Fas
Neutraliza a TNF-a Neutraliza a TNF-a
Bloquea las acciones de TNF-fj y TNF-a
Inhibe la activacin de caspasas por receptores de muerte

Homlogo de Bcl-2
BHRFl
BALFl LMP
ORF-16
Homlogo de Bcl-2 Homlogo de Bcl-2 Incrementa la expresin

de miembros de la familia Bcl-2 con actividad antiapopttica
Homlogo de Bcl-2
cin de los compartimentos endocticos y, en cowpox, codifica tres homlogos del TNFR1: CrmB, CrrmC
consecuencia, el procesamiento de protenas anti- y CrmD, capaces de prevenir J a induccin de apoptosis
gnicas.
mediada por miembros de la familia del TNF-a. Los
4.4. Modulacin de la apoptosis por

productos virales
La infeccin viral puede inducir la apoptosis en la
clula husped directamente o provocar su
reconocimiento y destruccin por los linfocitos T CD8+
citotxicos o las clulas NK. Una muerte celular
"prematura" podra limitar el tiempo disponible para la
produccin de nuevos viriones y, adems, interrumpir
los ciclos de latencia y reactivacin viral. Diferentes
productos codificados por genes virales interfieren, en
diferentes momentos, en la ejecucin del programa
apopt-tico (cuadro 15-2).
- Inhibicin de los receptores de muerte
(receptores que inducen apoptosis)
Algunos virus inhiben la actividad de los denominados
receptores de muerte. Estos son protenas que presentan
una secuencia de aminocidos en su regin
citoplasmtica, llamada dominio de muerte que, al
activarse, induce a activacin del sistema de caspasas
conducente a la apoptosis celular. Estos receptores
integran la ;|uperfamilia del receptor de TNF e incluyen,
entre us miembros ms importantes, Fas y el propio
'Receptor de TNF de tipo 1 (TNFR1). Un poxvirus, el
adenovirus codifican las protenas E3-10.4k, -14.5 K o

complejo RID, que inducen la internalizacin y
degradacin lisos-mica del Fas.
- Inhibidores de las caspasas La activacin de las
caspasas representa una instancia crtica en la induccin
y ejecucin de la apoptosis. Las caspasas comprenden
una familia de cisteinproteasas que ejecutan el programa
apop-ttico mediante la activacin proteoltica de otras
caspasas y la subsecuente degradacin de un amplio
abanico de protenas celulares. Los adenovirus codifican
una protena llamada 14.7K que inhibe a la caspasa 8. La
protena CrmA de los virus cowpox es un potente
inhibidor de la caspasa 8 y previene la apoptosis inducida
por TNF-a, FasL y granzima B.
- Homlogos de Bcl-2
Las protenas Bcl-2 cumplen un papel crtico en la
regulacin del proceso apopttico; mientras algunos
miembros de esta familia previenen la apoptosis, otros
la promueven. Numerosos virus modulan la actividad
de la familia Bcl-2 a travs de la sntesis de protenas
virales homologas o de la modulacin de los niveles
endgenos de Bcl-2, a fin de promover la
supervivencia celular.
n a la Inmunologa Humana
Fig. 15-15. Reasociacin de segmentos genmcos del virus de la gripe A. Vase lo exp|;Co. cin en el texto.
Hemaglutinina [j^ Neuraminidasa
D Segmento genmico viral
La inhibicin de la apoptosis no es
una estrategia de eleccin para la
supervivencia de todos los virus; de
hecho, diferentes virus inducen la
apoptosis, en particular, de las clulas
que median la inmunidad antiviral. HIV
es un modelo de ellos.
4.5. Variacin antignica

La variacin antignica es una estrategia de
evasin a la respuesta inmunitaria utilizada por
diferentes virus. Los virus pueden mutar las
secuencias que codifican los eptopos reconocidos
por las clulas T, como lo hacen los virus HCV, HBV y
HIV. Las mutantes virales que contienen mutaciones
en los sitios inmunodominantes reconocidos por las
clulas T pueden emerger luego de la eliminacin del
virus silvestre por el sistema inmunitario. La prdida
de estos eptopos hace que las clulas efectoras y de
memoria generadas en la infeccin primaria no
reconozcan las nuevas variantes virales. Los virus
pueden tambin mutar las secuencias que codifican
los eptopos reconocidos por los linfocitos B, lo que
lleva a que los anticuerpos ya producidos sean
incapaces de reconocer a los eptopos que

originalmente indujeron la activacin B.
Muchas mutaciones se suceden durante la replicacin viral y, segn las fuerzas de seleccin, algunas
permiten una mejor propagacin viral, mientras que
otras se pierden. Los virus con genoma RNA
presentan, en este sentido, una ventaja particular,
dada la alta tasa de mutacin de la RNA polimerasa
que genera una gran diversidad de variantes virales.
Estos mecanismos estn muy bien ejemplificados por el virus de la gripe, que tiene un genoma de
RNA segmentado en ocho fragmentos y dos
glucoprotenas: la hemaglutinina (HA) y la neuraminidasa (NA), expresadas en la envoltura viral.
Estas protenas se encargan de unir el virus a los
receptores celulares y d la entrada del virus en la
clula; por lo tanto, son blancos importantes de los
anticuerpos.
La variacin antignica ejemplificada en

el:VruJ|
de la gripe puede,suceder
bscamente;'por*|(|
mecanismos distintos llamados:
-
cambios menores [drift] '

cambios mayores {shift)
, La recombinacin puede generar nuevos
subti-pos virales, como ocurre en el caso de
los retrovi-"rus; por ejemplo, el HIV. Este
mecanismo ocurre '.cuando la polimerasa
cambia los moldes (copy Whoice) durante la
replicacin, un mecanismo .comn en los
virus con genoma RNA (fig. 15-16).
Los cambios menores se producen por errores metidos

por la polimerasa viral, que no tiene JUctividad
correctora. Los cambios mayores se Ijijgben a Ia
adquisicin de nuevas protenas expresadas en la
envoltura viral. Este proceso ocurre #|racias a la

_____________________j RESUMEN
segmentacin del genoma (ocho 'tegmentos) de los
virus de la gripe, que permite la Sreasociacin de
Los virus componen una clase heterognea
segmentos de distintos virus "luego de la
de Jgentes infecciosos que varan en su tamao,
coinfeccin (fig. 15-15). Esta reasocia-Srjn de
Morfologa, composicin qumica y estrategia de
segmentos suele ocurrir en huspedes no Rumanos,
aplicacin. Las infecciones causadas por virus
sobre todo en aves y cerdos, i Los virus humanos
ftenen un gran impacto en la salud humana. Las
podran infectar cerdos o Uves, en el marco de una
Elecciones virales respiratorias y las
coinfeccin con el virus de influenza aviario. Esta
gastroenteritis rales se encuentran entre las
coinfeccin posibilitara la asociacin de fragmentos
enfermedades infec-josas de mayor incidencia.
genmicos de ambos :s. Los nuevos virus muestran
cambios notables sus protenas de superficie y no son Las infecciones virales |feden cursar en forma
aguda y resolverse rpida-pite. Pueden tambin
reconocidos por las clulas de memoria. Estos
cursar como infecciones sistentes, algunas de
cambios mayores asuelen provocar la aparicin de
ellas asociadas con una evada mortalidad.
severas epidemias i pandemias.
|E1 reconocimiento de los virus por las
clulas, a inmunidad innata es mediado,
central-ate/ a travs de diferentes familias de
mbinacin es otro mecanismo que RRP. Las las de receptores RIG-1 (RLR) y
genera Ion antignica.
receptores 5po NOD (NLR) se expresan en el
39
citos
ol.
Los
reco
noce
n el
RNA
viral,
mien
tras
que
los
reco
noce
n
moti
vos
an
no
bien
cara
cteri
zaLa
activ
aci
n de
los
RLR
en
difer
ente
s
activacin deja caspasa 1, y la subsecuente

produccin de las formas activas de las
citocinas inflamatorias IL-lB e IL-18. La
familia de los TLR participa tambin, de un
modo destacado, en el reconocimiento viral.
TLR7 y TLR9 se expresan,
fundamentalmente, en clulas dendrticas
plasmocitoides e inducen la secrecin de
grandes cantidades de IFN de tipo I luego del
reconocimiento de cidos nucleicos virales.
TLR7 reconoce RNA viral de cadena simple,
mientras que TLR9 reconoce fragmentos de
DNA que contienen motivos CpG no

Pasos
metilados. TLR3 se distribuye en forma ms
adicionales
de
amplia que TLR7 y TLR9. Su activacin
retrotranscri
conduce tambin a la produccin de IFN de
pcin
tipo I.
Los IFN de tipo I median una poderosa accin

antiviral, resultante de la accin de centenares de
protenas inducidas que bloquean la replicacin viral
5'actuando no slo en las clulas ya infectadas, sino
tambin en las clulas vecinas. Ejercen, por otra
parte, potentes acciones inmunomodulado-ras. Las
Fig.
15-16.
Recombinacin
viral clulas NK cumplen tambin un papel destacado en
mediante el mecanismo de eleccin de coia la inmunidad innata antiviral. Esta accin es
[copychoice). Se ejemplifican los dos genomas ejercida, centralmente, induciendo la apoptosis de
parentales de RNA (curvos roja y verde). La las clulas infectadas y produciendo citocinas
trons-criptas inversa (crculo verde) copia el inflamatorias, en primer lugar, IFN-y y TNF-a.
extremo 3' de la secuencia genmica (verde) y
La inmunidad adaptativa antiviral es
salta a la otra secuencia genmica (roja). La
ejercida, fundamentalmente, a travs de las
molcula
recombinante
resultante
tiene
acciones mediadas por las clulas T CD8+
fragmentos de ambas secuencias genmicos
citototxicas y los anticuerpos neutralizantes.
parentales.
Durante su evolucin, los virus han
tipo I, mediadores centrales de la
desarrollado numerosos mecanismos para
inmunidad innata antiviral. Ciertos NLR
contrarrestar o
se integran a inflamasomas y median la
d) Modulan la apoptosis de las clulas diana de
evadir las respuestas inmunitarias innata y
la infeccin o de las clulas que participan en
adaptativa, codificando la expresin de
la respuesta inmunitaria antiviral.
protenas que:
tipos Jares conduce a la produccin de los IFN
de
a)
Interfieren en la actividad de citocinas o receptores

de citocinas.
b)
Inhiben la actividad de las clulas NK.
c)
Inhiben el procesamiento antignico o la

presentacin de pptidos antignicos a travs de
molculas de clase l y II del CMH.
Por ltimo, los virus pueden mutar las

secuencias que codifican eptopos antignicos. As,
evaden la respuesta inmunitaria adaptativa mediada
por los linfocitos T y B.
__________________________________BIBLIOGRAFA ..
._____________________________________________'
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41
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Inmunidad anfiviral 1

- Receptores de tipo NOD (NLR) Adems de

- Receptores de DNA viral Se describieron hace poco

receptores de tipo Toll (TLR) ^

La mayora de los virus atraviesan, en algn

Introduccin a la Inmunologa Humana

permitiendo as el reconocimiento de los cidos

2.1.3. Reconocimiento viral por

Los CLR son receptores que reconocen

nos componentes propios (vase cap. 2). Su funcin

2.2. Clulas natural killer

fica Ly49H torna susceptibles al MCMV a ratones

2.3. Las clulas dendrticas

funciones y caractersticas se analizan en el captulo

Introduccin a la Inmunologa Humana

inducir la apoptosis de las clulas infectadas y

a) por accin de citocinas inflamatorias

Cabe mencionar que las infecciones virales inducen

Recordemos que estos receptores reconocen

2.4. El sistema del interferon

Introduccin a la Inmunologa Humana

dos con el virus de la gripe. Estos estudios,

I^deJipoJU-*- Au-3< uUV-

IFN dejipo II IFN de tipo III

Los IFN de tipo I comprenden IFN-oc, IFN-P y otros,

localizado, en el cromosoma 1 2 .humano, hay 1 3

miembros de la familia gnica de los IFN-a, todos

La mayora de las clulas infectadas por \- rus

2.4.1. Regulacin transcnpcional del

Introduccin a la Inmunologa Humana

Entre los factores de transcripcin inducidos por el

El complejo transcripcional ISGF3 induce la

antivirales mediante diferentes mecanismos (fig.

2.4.2. Transduccin de seales

can al ncleo asociados con IRF-9. Este complejo,

Estas vas alternativas podran explicar la actividad

tancia de OAS en la respuesta antiviral fue

La diferenciacin de las clulas T CD4+ en un

La activacin de clulas T CD8+ cifofxicas.

3. INMUNIDAD ADAPTA]"!VA ANTiVIRAL

linfocitos T CD8+ a'fotxicos

Los linfocitos T CD8+ citotxicos reconocen y

IFN-(cx/B), asociada parcialmente con el retculo

transporte de las nuleocpsides al Golgi, sitio de

Introduccin a la Inmunologa Humana

La importancia relativa de estos dos grandes

maduracin de clulqsi dendrticas

3. 1 . Las clulas dendrticas

El virus de la gripe A estimula la expresin de

La maduracin de las clulas dendrticas es un

dendrticas que infecta. Por su parte, el RSV puede

Introduccin a la Inmunologa Humana

produccin de IFN de tipo I y TNF-a por las clulas

Se demostr que clulas infectadas con EBV

3.2. Los linfocitos T CD8+ vrgenes se

Una vez que ingresan en el ganglio drenante local,

Introduccin a la Inmunologa Humana

acceden al ganglio no reconocen ninguno de los

Al igual que lo analizado para las clulas T CD4 +,

molculas coestimuladoras con CD28 (seal 2). A la i

Ausencia de clulas TCD4+ colaboradoras (helper)

linfocitos T CD8+ efectores se analizan en el captulo 11.

Introduccin a la Inmunologa Humana