La mdula sea, un tejido conectivo vascular y gelatinoso
localizado en la cavidad medular contiene abundantes clulas que se encargan de la hemopoyesis. La cavidad medular de los huesos largos y los intersticios entre las trabculas de huesos esponjosos alojan el tejido blando y gelatinoso, sumamente vascular y celular, conocido como mdula. La mdula sea est aislada del hueso por el endostio (compuesto de clulas osteoprogenitoras, osteoblastos y osteoclastos ocasionales). La mdula sea constituye casi el 5% del peso total del cuerpo. Se encarga de formar las clulas sanguneas (hemopoyesis) y llevarlas al sistema circulatorio; esta funcin la desempea desde el quinto mes de la vida prenatal y concluye hasta la muerte de la persona. Mdula osea amarilla La medula osea amarilla acumula grasas su color amarillo se debe al caroteno presente en las grasas que se juntan en sus abundantes clulas de almacenaje de grasas, durante el crecimiento activo del esqueleto, la medula roja es remplazada gradualmente por medula amarilla en la mayora de los huesoso largos. En la vida adulta, la distribucin de la mdula se restringe a la pelvis las costillas y el esternn, a los cuerpos vertebrales, los huesos que comprenden la bveda craneana y las regiones del hueso poroso que se encuentran tanto en el extremo proximal del fmur y humero como en el interior de algunos huesos cortos. Cuando la demanda de un remplazo de eritrocitos aumenta marcadamente puede volver a sustituirse la progresivamente la mdula amarilla por la roja. Mdula sea roja: La mdula sea roja es hematopoyticamente activa produce tantos eritrocitos que tiene un color rojo brillante. Ocupa las
cavidades cilndricas de los huesos largos y los intersticios de los
cuerpos vertebrales las costillas, el esternn y los huesos planos del crneo y de la pelvis. Es un tejido blando densamente celular, formado por los precursores de las clulas sanguneas, macrfagos, clulas reticulares y fibras reticulares
La mdula del recin nacido se denomina mdula roja
debido al gran nmero de eritrocitos que se producen en ese sitio. Sin embargo, alrededor de los 20 aos de edad las difisis de los huesos largos slo contienen mdula amarilla, por la acumulacin de grandes cantidades de grasa y la ausencia de hemopoyesis en dichas difisis. Estroma de la medula sea El estroma (del griego stor-/ster: extenderse, y strma: tapiz) es el armazn o entramado de un rgano
Las venas, arterias y sinusoides forman el
compartimiento vascular y los espacios intermedios estn llenos de islotes de clulas hemopoyticas pleomorfas que se funden unas con otras para formar el compartimiento hemopoytico Los sinusoides estn recubiertos de clulas endoteliales y rodeados por filamentos delgados de fibras reticulares y un gran nmero de clulas reticulares adventicias. Los islotes de clulas hemopoyticas se integran con clulas sanguneas en diversas etapas de maduracin, as Como macrfagos, que destruyen los ncleos expulsados de precursores de eritrocitos, clulas mal formadas y exceso de citoplasma.
El riego de la mdula sea procede de las arterias
nutrientes que perforan la difisis a travs de agujeros nutrientes y tneles que conducen desde la superficie exterior del hueso hasta la cavidad medular. Las arterias penetran en esta ltima y emiten un nmero de vasos pequeos, localizados perifricamente, que proyectan mltiples ramas centrales a la mdula y perifricas al hueso cortical. Los vasos que penetran en el hueso se distribuyen a travs de los conductos haversianos y de Volkmann para nutrir el hueso compacto. Las ramas de orientacin central llevan su sangre a la red extensa de sinusoides grandes (45 a 80 I.micrmetrosl de dimetro). Los sinusoides drenan en una vena longitudinal central, que desemboca en venas que salen del hueso a travs del conducto nutriente. Las clulas reticulares, que corresponden a fibroblastos especializados, que secretan las microfibrillas de colgeno III que se asocian en manojos formando las fibras reticulares. El sistema trabecular formado por la asociacin de fibras y clulas genera una matriz con caractersticas de esponja en la cual clulas y fludos pueden desplazarse Factores de crecimiento hemopoyticos (factores estimulantes de colonias) La hemopoyesis est regulada por varias citocinas y factores de crecimiento, como interleucinas, factores estimulantes de colonias, protena alfa inhibidora de macrfagos y factor de Steel. La mayor parte de los factores de crecimiento hemopoytico est integrada por glucoprotenas. Para llevar factores de crecimiento a sus clulas blanco se utilizan tres vas: a) transporte a travs del torrente sanguneo (como hormonas endocrinas ), b) secrecin por
clulas estromales de la mdula sea cerca de las clulas
hemopoyticas (como hormonas paracrinas) y c) contacto directo de clula con clula (como molculas de sealamiento de superficie). Algunos factores de crecimiento sobre todo tres interleucinas (IL-l, IL-3, IL-6) estimulan la proliferacin de clulas madre pluripotenciales y multipotenciales, lo que hace posible conservar as sus poblaciones. Se piensa que algunas citocinas adicionales, factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), IL-3, IL-7, IL-8, IL-ll, IL-12, protena alfa inhibidora de macrfagos (MIP-alfa) y eritropoyetina tienen a su cargo la movilizacin y dife diferenciacin de estas clulas en clulas progenitoras unipotenciales. Los factores estimulantes de colonias (CSF) tambin se encargan de estimular la divisin celular y la diferenciacin de clulas unipotenciales de las series granuloctica y monoctica. La eritropoyetina activa clulas de la serie eritroctica, en tanto que la trombopoyetina estimula la produccin de plaquetas. Al factor de Steel (factor de clula madre), que acta en clulas madre pluripotenciales, multipotenciales y unipotenciales, lo elaboran clulas del estroma de la mdula sea y se inserta en sus membranas celulares. Las clulas hemopoyticas estn programadas para morir por apoptosis, a menos que entren en contacto con factores de crecimiento. Estas clulas moribundas muestran agrupamiento de la cromatina en sus ncleos encogidos y un citoplasma denso, de aspecto granuloso. Dichas clulas expresan en su superficie macromolculas especficas que reconocen receptores de la membrana plasmtica del macrfago. Estas clulas fagocticas engloban y destruyen las clulas apoptticas. Tejido Hematopoytico El tejido hematopoytico es el responsable de la produccin de clulas sanguneas. Existe tejido hematopoytico en el bazo, en
los ganglios linfticos, en el timo y, fundamentalmente, en la
mdula sea roja, el centro hematopoytico ms importante del organismo Bazo Hematopoyesis: durante la gestacin, el bazo se caracteriza por ser un importante productor de glbulos rojos en el feto. Sin embargo, en los adultos esta funcin desaparece reactivndose nicamente en los trastornos mieloproliferativos que merman la capacidad de la mdula sea para producir una cantidad suficiente. Ganglios linfticos Mdula La mdula est situada en la parte central del linfonodo, con senos medulares por donde discurre el lquido linftico y cordones medulares de tejido linftico difuso entre los anteriores. Es rica en clulas macrfagas, linfocitos B y T, y clulas plasmticas. Timo El timo es un rgano linfoide primario en el cual tiene lugar la diferenciacin de los linfocitos indiferenciados (linfoblastos T) que salieron de la mdula sea; ingresan en el timo y van colonizando diferentes zonas del mismo, al tiempo que maduran y se diferencian Eritropoyesis La eritropoyesis, que es la formacin de glbulos rojos, depende de varias citocinas, en especial el factor de Steel, interleucina 3, interleucina 9, factor estimulante de colonias de granulocitos y monocitos (GM-CSF) y eritropoyetina. El proceso de eritropoyesis, o formacin de glbulos rojos, genera 2.5 X 1011 eritrocitos todos los das. Con el fin de producir esta enorme cifra de clulas, surgen dos tipos de clulas progenitoras unipotenciales de la CFU-S: las unidades formadoras de brote eritrocitos (BFU-E) y unidades formadoras de colonias eritrocitos (CFU-E).
Cuando la cantidad circulante de glbulos rojos es baja,
el rin produce una elevada concentracin de eritropoyetina que, en presencia de IL-3, IL-9, factor de Steel y factor estimulante de colonias de granulocitos y monocitos (GM-CSF), activa las CFU-S para que se diferencien en BFU-E. Estas clulas sufren un "brote" de actividad mittica y forman un gran nmero de CFU-E. Como hecho interesante, esta transformacin exige la prdida de receptores de IL-3. La CFU-E requiere una concentracin baja de eritropoyetina no slo para sobrevivir sino tambin para formar el primer precursor de eritrocitos identificable, el proeritroblasto (fig. 10-17; vase fig. 10-16). Los proeritroblastos y su progenie (figs. 10-18 y 10-19) forman agrupamientos esfricos alrededor de macrfagos (clulas nodrizas), que fagocitan los ncleos expulsados y el exceso de eritrocitos o los deformes. Granulocitopoyesis La granulocitopoyesis, la formacin de los neutrfilos granulocitos, eosinfilos y bas filos, recibe la influencia de varias citocinas, en especial G-CSF y GM-CSF y tambin IL-1, 1L-6, TNF-alfa e IL-5. Aunque la serie granuloctica suele comentarse en un inciso separado, como en este captulo, en realidad los tres tipos de granulo citos derivan de sus propias clulas madre unipotenciales (o bipotenciales, como los neutrfilos) (cuadro 10-5). Cada una de estas clulas madre es un descendiente de la clula madre pluripotencial CFU-S. Por consiguiente, la CFU-Eo, de linaje de eosinfilos, y la CFU -Ba, del linaje de basfilos, sufren divisin celular y dan lugar a la clula precursora, o mieloblasto. Los neutrfilos se originan en la clula madre bipotencial, CFU-GM, cuya mitosis produce dos clulas madre unipotenciales, CFU-G (de la nea de neutrfilos) y CFU-M, que se encarga del linaje de monocitos. En forma similar
a CFU-Ba y CFU-Eo, la CFU-G se divide para generar
mieloblastos. La proliferacin y diferenciacin de estas clulas madre estn subordinadas a la influencia de G-CSF y tambin de GM-CSF. Por lo tanto, estos dos factores facilitan el desarrollo de neutrfilos, basfilos y eosinfilos. A su vez, IL-1, IL-6 Y TNF-alfa son cofactores necesarios para la sntesis y liberacin de G-CSF y GM-CSF. Adems, la IL-5 puede tener un papel en la produccin y activacin de eosinfilos. Los mieloblastos (fig. 10-20; vase fig. 10-16) son precursores de los tres tipos de granulocitos y no pueden diferenciarse entre s. No se sabe si un mieloblasto aislado puede producir los tres tipos de granulocitos o si existe un mieloblasto especfico para cada tipo de granulocito. Los mieloblastos se dividen por mitosis y crean pro mielocitos que, a su vez, se dividen para formar mielocitos. Es en la etapa de mielocito cuando se encuentran grnulos especficos y pueden reconocerse las tres lneas de granulocitos. Todos los das, el adulto promedio produce alrededor de 800 000 neutrfilos, 170 000 eosinfilos y 60 000 basfilos. Sangre y hemopoyesis 239 En el cuadro 10-8 se detalla el linaje de neutrfilos. Al parecer, los linajes de eosinfilos y bas filos son idnticos al linaje de los neutrfilos, excepto por las diferencias de sus grnulos especficos. Los neutrfilos recin formados salen de cordones hemopoyticos luego de perforar las clulas endoteliales que recubren los sinusoides, en lugar de migrar entre ellas. Una vez que ingresan los neutrfilos al sistema circulatorio, se marginan, es decir, se adhieren a las clulas endoteliales de los vasos sanguneos y permanecen en este sitio hasta que se requieren. El proceso de marginacin necesita la expresin secuencial de varias molculas de adherencia e integrinas transmembranales por los neutrfilos y tambin molculas de receptor de superficie especficas por las clulas endoteliales, cuya descripcin est ms all del
objetivo de este libro. Debido al proceso de marginacin,
sieJpre hay ms neutrfilos en el sistema circulatorio que en la sangre circulante. Monocitopoyesis Los monocitos comparten sus clulas bipotenciales con los neutrfilos. La CFU-GM sufre mitosis y da lugar a CFU-G y CFU-M (monoblastos). La progenie de CFU-M son los promonocitos, clulas grandes (16 a 18 /.Lm de dimetro) que tienen un ncleo en forma de rin, localizado en forma acntrica. El citoplasma de los promonocitos es azuloso y contiene mltiples grnulos azurfilos. Las fotomicrografas de promonocitos muestran un aparato de Golgi bien desarrollado, RER abundante y mltiples mitocondrias. Los grnulos azurfilos son lisosomas, de unos 0.5 /.Lm de dimetro. Todos los das, el adulto promedio forma ms de 1010 monocitos, que en su mayor parte pasan a la circulacin. En el transcurso de un da o dos, los monocitos recin formados penetran en espacios del tejido conectivo del cuerpo y se diferencian en macrfagos. Formacin de plaquetas La trombopoyetina, que induce el desarrollo y proliferacin de clulas gigantes conocidas como megacarioblastos, controla la formacin de plaquetas. El progenitor unipotencial de plaquetas, CFU-Meg da lugar a una clula muy grande, el megacarioblasto (25 a 40 .Lm de dimetro), cuyo ncleo nico tiene varios lbulos. Estas clulas se someten a endomitosis, en la cual no se divide la clula; por el contrario, se toma ms grande y el ncleo se vuelve poliploide, hasta de 64 N. El citoplasma azulado acumula grnulos azurfilos. Estas clulas reciben el estmulo de la trombopoyetina para que se diferencien y proliferen. Los megacarioblastos se diferencian en megacariocitos
(fig. 10-14), que son clulas grandes (40 a 100 .Lm de
dimetro), cada uno con un ncleo lobulado nico. Las fotomicrografas de megacariocitos muestran un aparato de Golgi bien desarrollado, mltiples mitocondrias, RER abundante y muchos lisosomas (fig. 10-21). Los megacariocitos se localizan junto a los sinusoides, hacia los cuales sobresalen sus procesos citoplsmicos. Estos procesos citoplsmicos se fragmentan a lo largo de invaginaciones estrechas y complejas del plasmalema, que se conocen como conductos de demarcacin, en racimos proplaquetarios. Poco despus se dividen las proplaquetas y se dispersan en plaquetas individuales. Cada megacariocito puede formar varios miles de plaquetas. El citoplasma y ncleo restantes del megacariocito se degeneran y los macrfagos los fagocitan Linfopoyesis Las clulas madre hemopoyticas totipotenciales dan origen a la serie mieloide de clulas mediante CFU-S y tambin a la serie linfoide de clulas a travs de la CFU-Ly. La clula madre multipotencial CFU-Ly se divide en la mdula sea para formar las dos clulas progenitoras unipotenciales, CFU-LyB y CFU-LyT, ninguna de las cuales tiene capacidad inmunitaria. En aves, migra la CFU-LyB a un divertculo unido al intestino, que se conoce como la bolsa de Fabricio (por consiguiente, la clula B). En este sitio se divide varias veces la CFU-LyB y da lugar a linfocitos B con capacidad inmunitaria que expresan marcadores de superficie especficos, incluidos los anticuerpos. En mamferos ocurre un fenmeno similar pero, en ausencia de una bolsa, este desarrollo de capacidad inmunitaria tiene lugar en un sitio en la mdula sea equivalente a la bolsa. Las clulas CFU-LyT se someten a mitosis y forman clulas T con capacidad inmunitaria que viajan a la corteza del timo en donde proliferan, maduran y comienzan a expresar marcadores de superficie celular. A medida que
aparecen estos ltimos en el plasmalema de la clula T
(como receptores de clula T y grupos de marcadores de diferenCiacin), las clulas se convierten en linfocitos T con capacidad inmunitaria. Casi todas estas clulas T recin formadas se destruyen en el timo y las fagocitan los macrfagos residentes. Tanto los linfocitos B como los T prosiguen hacia rganos linfoides (como el bazo y los ganglios linfticos), en donde forman clonas de clulas T y B con capacidad inmunitaria en regiones bien definidas de los rganos.