Frmacos Diurticos

Harlan E. Ives, MO, PhD

As anormalidades no volume dos lquidos e na composio eletroltica representam problemas clnicos comuns e importantes.
As
drogas que bloqueiam as funes de transporte dos tbulos renais
constituem importantes ferramentas clnicas no tratamento desses
distrbios. Embora diversos frmacos que aumentem o fluxo de
urina tenham sido descritos desde a antigidade, foi apenas em 1957
que um frmaco diurtico prtico e poderoso (a clorotiazida) tornou-se disponvel para uso geral. Tecnicamente,
o termo "diurese"
significa aumento no volume de urina, enquanto "natriurese" refere-se a aumento na excreo renal de sdio. Como as drogas
natriurticas quase sempre aumentam tambm a excreo de gua,
elas so habitualmente
denominadas diurticos.
Muitos frmacos diurticos
(diurticos
de ala, tiazdicos,
amilorida e triantereno) exercem seus efeitos sobte protenas transportadoras especficas de membrana das clulas epiteliais dos tbulos renais. Outros exercem efeitos osmticos que impedem a reabsoro de gua (manitol), inibem enzimas (acetazolamida) ou interferem em receptores de hormnios nas clulas epiteliais renais
(espironolactona) .
Os frmacos diurticos atuam, em sua maioria, sobre um nico
segmento anatmico do nfron (Fig. 15.1). Como esses segmentos
exercem funes transportadoras
distintas, a primeira seo deste
captulo dedicada a uma reviso das caractersticas da fisiologia
dos tbulos renais que so relevantes ao dos diurticos. A segunda seo trata da farmacologia bsica dos diurticos, enquanto
a terceira seo analisa as aplicaes clnicas dessas drogas.

I. MECANISMOS DE TRANSPORTE
DOS TBULOS RENAIS
TBULO PROXIMAL
O bicarbonato de sdio, o cloreto de sdio, a glicose, os aminocidos e outros sol mos orgnicos so reabsorvidos atravs de sistemas
de transporte especficos na poro inicial do tbulo proximal. A
gua sofre reabsoro passiva para manter a osmolalidade do lquido tubular proximal quase constante. medida que o lquido tubular processado ao longo da extenso do tbulo proximal, as
concentraes luminais de sol mos diminuem em relao concentrao de inulina, um marcadar experimental que no secretado
nem absorvido pelos tbulos renais (Fig. 15.2). Cerca de 85% do
bicarbonato de sdio filtrado, 40% do clareto de sdio, 60% da
gua e praticamente todos os solmos orgnicos filtrados so reabsorvidos no tbulo proximal.
Dentre os diversos solmos reabsorvidos no tbulo proximal, os
mais relevantes para a ao diurtica so o bicarbonato de sdio e o
cloreto de sdio. Dentre os agentes diurticos atualmente disponveis, apenas um grupo (os inibidores da anidrase carbnica, que

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bloqueiam a reabsoro de NaHC03)

atua diretamente no tbulo
proximal. Em vista da grande quantidade de cloreto de sdio absorvida nesse local, uma droga capaz de bloquear especificamente o
transporte de cloreto de sdio no tbulo proximal poderia atuar
como diurtico particularmente
potente. Todavia, ainda no se
dispe desse tipo de droga atualmente.
A reabsoro de bicarbonato de sdio pelo tbulo proximal
iniciada pela ao de um trocador de Na+ IH+ localizado na membrana luminal das clulas epiteliais do tbulo proximal (Fig. 15.3).
Esse sistema de transporte permite ao sdio penetrar na clula a
partir da luz tubular, atravs de um mecanismo de troca com um
prton proveniente do interior da clula. Como em todas as pores do nfron, a Na+/K+ATPase na membrana basolateral bombeia o Na+ reabsorvido no interstcio, mantendo a concentrao
intracelular de sdio normal. Os prtons secretados na luz combinam-se com o bicarbonato para formar cido carbnico, HlC03
O cido carbnico rapidamente desidratado a COl e H20 pela
anidrase carbnica. O CO2 produzido pela desidratao do H2C03
penetra na clula tubular proximal por difuso simples, onde ento reidratado a H2C03 Aps dissociao do H2C03, o H+ tornase disponvel para transporte pelo trocador de Na+/H+, e o bicarbonato transportado para fora da clula por um transportador
da
membrana basolateral (Fig. 15.3). Por conseguinte, a reabsoro do
bicarbonato pelo tbulo proximal depende da anidrase carbnica.
Essa enzima pode ser inibida pela acetazolamida e frmacos relacionados.
Na parte terminal do tbulo proximal, o lquido luminal residual contm predominantemente
NaCl, uma vez que tanto o bicarbonato quanto os solutos orgnicos j foram, em grande parte,
removidos do lquido tubular. Nessas condies, a reabsoro de
Na + prossegue, porm os pr tons secretados pelo trocador de
Na+ IH+ no podem mais ligar-se ao bicarbonato. O H+ livre determina uma queda do pH luminal, ativando um trocador de Cl-I
base ainda pouco definido (Fig. 15.3). O efeito final das trocas
paralelas de Na+/H+ e Cl-/base consiste na reabsoro de NaCl.
At essa etapa, no existe nenhum frmaco diurtico que atue reconhecidamente
sobre esse processo.
Devido grande permeabilidade do tbulo proximal gua, esta
reabsorvida em proporo direta reabsoro de sal nesse segmento. Por conseguinte, a osmolalidade e a concentrao de sdio do
lquido luminal permanecem quase constantes ao longo da extenso do tbulo proximal (Fig. 15.2). A concentrao de um soluto
experimental impermeante, como a inulina, aumenta medida que
a gua for sendo reabsorvida (Fig. 15.2). Na presena de grande
quantidade de soluto impermeante,
como o manitol, no lquido
tubular, a reabsoro de gua produz uma elevao da concentrao do solmo at impedir qualquer reabsoro adicional de gua.
Este o mecanismo pelo qual atuam os diurticos osmticos (ver
adiante).
Os sistemas secretores de cidos orgnicos localizam-se no tero
mdio do tbulo proximal (segmento 52)' Esses sistemas secretam
uma variedade de cidos orgnicos (cido rico, antiinflamatrios

204

FARMACOLOGIA

NaCI

Tbulo
contorcido

Tbulo contorcido
distal

NaCI

4
proximal

'.

K+

j.

Dueto
coletor

Glomrulo

Crtex
Medula extema
K+

Diurticos

H+

Ramo
ascendente

(2) Acetazolamida

o
o
0)
o
o

espesso
Agentes osmticos

(manitol)

Diurticos de ala (por exemplo, furosemida)

Tiazdicos
Antagonistas

da aldosterona

Antagonistas

de ADH

Dueto
coletor

Ramo
ascendente
delgado

Medula Interna

Fig. 15.1 Sistemas de transporte tubular e locais de ao dos diurticos.

no-esterides [AINE], diurticos, antibiticos etc.) do sangue para

o lquido luminal. Por conseguinte, esses sistemas ajudam a liberar
diurticos no lado luminal do tbulo, onde atua a maioria deles.
Os sistemas secretores de bases orgnicas (creatinina, colina etc.)
tambm esto localizados nos segmentos inicial (51) e mdio (52)
do tbulo proximal.

ALA DE HENLE
No limite entre as pores interna e externa da medula externa
comea o ramo delgado da ala de Henle. A gua extrada a partir
do ramo descendente delgado da ala de Henle por foras osmticas
geradas no interstcio medular hipertnico. Como no tbulo proximal, os soluras impermeantes presentes na luz, como o manirol,
opem-se extrao de gua.
O ramo ascendente espesso da ala de Henle reabsorve ativamente o NaCI da luz (cerca de 35% do sdio filtrado); entretanto, ao
contrrio do tbulo proximal e do ramo delgado, quase impermevel gua. Por conseguinte, a reabsoro de sal no ramo ascendente espesso dilui o lquido tubular, eXplicando, assim, a sua designao de "segmento diluidor". As pores medulares do ramo
ascendente espesso contribuem para a hipertonicidade
medular e,
portanto, tambm desempenham um importante papel na concentrao da urina.
O sistema de transporte de NaCl na membrana luminal da ala
ascendente espessa um co-transportador
de Na+/K+/2Cl(Fig.
15.4). Esse transportador
seletivamente bloqueado por frmacos
diurticos, conhecidos como diurticos "de ala" (ver adiante).
Apesar de o transportador
de Na+ IK+ 12CI- ser, ele prprio, eletri-

camente neutro (so co-transportados

dois ctions e dois nions), a
ao do transportador
contribui para o acmulo excessivo de K+
no interior da clula. Isso resulta em difuso retrgrada de K+ para
a luz tubular, levando ao desenvolvimento
de um potencial eltrico positivo na luz. Esse potencial eltrico constitui a fora propulsora para a reabsoro de ctions - incluindo Mi+ e Ca2+ - pela
via paracelular (entre as clulas). Por conseguinte, a inibio do
transporte de sal no ramo ascendente espesso por diurticos de ala
produz um aumento na excreo urinria desses ctions divalentes,
alm do NaCl.

TBULO CONTORCIDO

DISTAL

Apenas cerca de 10% do NaCI filtrado so reabsorvidos no tbulo

contorcido distal. A exemplo do ramo ascendente espesso, esse segmento relativamente impermevel gua e, por conseguinte, a
reabsoro de NaCI dilui ainda mais o lquido tubular. O mecanismo de transporte do NaCI no tbulo contorcido distal consiste no
co-transporte eletricamente neutro de Na+ e CI- (Fig. 15.5). Esse
transportador
de NaCI bloqueado por diurticos da classe dos
tiazdicos.
Uma vez que o K+ no reciclado atravs da membrana apical
do tbulo contorcido distal, como ocorre na ala de Henle, no h
potencial positivo na luz nesse segmento, e o Ca2+ e Mi+ no so
extrados da luz tubular por foras eltricas. Entretanto,
o Ca2+
reabsorvido ativamente pelas clulas epiteliais do tbulo contorcido distal atravs de um canal de Ca2+ apical e de um mecanismo de
troca de Na+ ICa2+ basolateral (Fig. 15.5). Esse processo regulado
pelo hormnio paratireoidiano.
Como veremos adiante, as diferen-

FRMACOS

LT

PO

2.6
1.2

DIURTICOS

205

Interstcio-

LuZ'
urina

2.4
2.0
0.2
2.2
0.8
0.6
1.4
1.6
1.8
O
1.0
0,4

sangue

-----+

Na+

K"
"'-..-------=========----------

osm

(
Fig. 15.3 Troca de Na+IW na membrana apical e reabsoro do

25

30

75

100

% de extenso do tbulo proximal

bicarbonato na clula do tbulo contorcido proximal. A Na+/K+

A TPase encontrada na membrana basolateral, onde mantm os
nveis intracelulares de sdio e de potssio dentro da faixa normal.
Devido ao rpido equilbrio, as concentraes dos solutos mostrados so aproximadamente iguais no lquido intersticial e no sangue,
A anidrase carbnica (AC) encontrada em outros locais, alm da
borda em escova da membrana luminal,

DP _g
+2L~--~~~-------- _

(mV)

Fig. 15.2 Reabsoro de vrios solutos no tbulo proximal em relao extenso do tbulo. (LT/P, relao entre lquido tubular e con-

centrao plasmtica; DP, diferena de potencial atravs do tbu10.) (Reproduzido, com permisso, de Ganong WF: Review of Medica! Physio!ogy, 17th ed. Lange, 1993.)

as no mecanismo de transporte do Ca2+ no tbulo contorcido distal

e na ala de Henle possuem importantes implicaes para os efeitos de diversos diurticos sobre o transporte de Ca2+.

DUCTO COLETaR

ducto coleto r responsvel por apenas 2-5% da reabsoro de

NaCI pelo rim. A despeito dessa pequena contribuio,
o ducto
coleto r desempenha uma importante funo na fisiologia renal e
na ao dos diurticos. Como ltimo local de reabsoro de NaCI,
o ducto coleto r responsvel pela regulao do volume e por determinar a concentrao final de Na+ na urina. Alm disso, o ducto
coleto r representa um local onde os mineralocorticides
exercem
uma influncia significariva. Por fim, o ducto coleto r constitui o
principal local de secreo de potssio pelo rim e, portanto, o local
em que ocorrem praticamente
todas as alreraes induzidas por
diurticos no metabolismo do potssio.
O mecanismo de reabsoro de NaCI no ducto coletor difere
dos mecanismos descritos para os outros segmentos tubulares. As
clulas principais constituem os principais locais de transporte de
so
Na+, K+ e H20 (Fig. 15.6), enquanto as clulas intercaladas
os locais primrios de secreo de prtons. Ao contrrio das clulas encontradas
em outros segmentos do nfron, a membrana
apical das clulas principais do ducto coleto r no contm sistemas de co-transporte
para o Na+ e outros ons. Em vez disso, essas membranas apresentam canais inicos separados para o Na+ e
o K+. Como esses canais excluem nions, o transporte de Na+ ou
K+ resulta num movimento efetivo de cargas atravs da membra-

na. Como a fora motriz para a entrada de Na+ no interior das

clulas principais excede acentuadamente
aquela para a sada de
K+, a reabsoro de Na + predomina,
e verifica-se o desenvolvimento de um potencial eltrico de 10-50 m V negativo na luz. O
Na+ que penetra na clula principal a partir da urina ento transportado de volta ao sangue atravs da Na +IK+ A TPase basolateral
(Fig. 15.6). O potencial eltrico negativo na luz impulsiona
o
transporte de CI- de volta ao sangue pela via paracelular e tambm impulsiona o K+ para fora da clula, atravs do canal de K+
da membrana apical. Por conseguinte, existe uma importante relao entre o fornecimento de Na+ ao ducto coletor e a conseqente secreo de K+. Os diurticos que atuam na parte proximal do
ducto coleto r aumentam o aporte de Na+ a esse local e intensificam a secreo de K+. Alm disso, se o Na+ for suprido com um
nion que no pode ser reabsorvido to facilmente quanto o Cl-

Ramo
ascendente

Luzurina

Interstcio-

espesso

sangue

2CI

(+)

---=--- ~

(Potencial
Mg2+, Ca2+

Fig. 15.4 Vias de transporte de ons atravs das membranas lumi-

nal e basolateral da clula do ramo ascendente espesso. O potencial eltrico positivo na luz criado pela retrodifuso de K+ promove a
reabsoro de ctions divalentes atravs da via paracelular,

206

FARMACOLOGIA

Tbulo
contorcido
distal

Luzurina

Intersticio-

Luzurina

sangue

Ducto
coletor

Intersticio-

Clula principal

II

')

Aldosterona

H20~-OO-Molculas
de gua
no canal

Fig. 15.5 Vias de transporte de ons atravs das membranas luminal e basolateral da clula do tbulo contorcido distal. Como em
todas as clulas tubulares, a Na+/K+A TPase encontrada na membrana basolateral. (R, receptor do PTH.)

(por exemplo, bicarbonato), ocorre aumento do potencial negativo na luz, e a secreo de K+ se intensifica ainda mais. Esse
mecanismo, combinado com o aumento da secreo de aldosterona devido depleo de volume, constitui a base da maior parte da perda de K+ induzida por diurticos.
A reabsoro de Na+ atravs do canal epitelial de Na (ENaC,
epithelial Na channel) e a secreo acoplada de K+ so reguladas
pela aldosterona. Esse hormnio esteride, atravs de suas aes
sobre a transcrio gnica, aumenta a atividade dos canais da membrana apical e da Na+/K+ ATPase basolateral. Isso leva a um aumento do potencial eltrico transepitelial e a um notvel aumento tanto na reabsoro de Na+ quanto na secreo de K+.
O hormnio antidiurtico (ADH), tambm denominado vasopressina, constitui um determinante-chave da concentrao final da
urina. Na ausncia de ADH, o tbulo coletor (e ducto) torna-se
impermevel gua, com a conseqente produo de urina diluda. Entretanto, a permeabilidade da membrana das clulas principais gua pode ser aumentada atravs da fuso induzida pelo AD H
das vesculas contendo canais de gua pr-formados com as membranas apicais (Fig. 15.6). A secreo do ADH regulada pela osmolalidade srica e pelo estado do volume.

sangue

Clula intercalada

Fig. 15.6 Vias de transporte de ons e de H20 atravs das membranas luminal e basolateral das clulas do tbulo e duetos coletores.
A difuso internamente dirigida de Na+ produz um potencial negativo na luz e promove a reabsoro de CI- e o efluxo de K+ (R, receptor de aldosterona ou de ADH.)

aplicaes especficas, que sero discutidas adiante. O prottipo dos

inibidores da anidrase carbnica a acetazolamida.

Farmacocintica
Os inibidores da anidrase carbnica so bem absorvidos aps administrao oral. Verifica-se um aumento dopH urinrio, devido
diurese de bicarbonato, dentro de 30 minutos; esse aumento torna-se mximo em 2 horas e persiste por 12 horas aps a administrao de uma dose nica. A excreo da droga ocorre por secreo
no segmento 52 do tbulo proximal. Por essa razo, necessrio
reduzir a dose na presena de insuficincia renal.

Farmacodinmica

11.FARMACOLOGIA BSICA DOS

FRMACOS DIURTICOS
INIBIDORES DA ANIDRASE CARBNICA
A anidrase carbnica ~ encontrada em muitos locais do nfron,
porm a membrana luminal das clulas tubulares proximais constitui o local predominante dessa enzima (Fig. 15.3), onde catalisa a
desidratao do H2C03, uma etapa fundamental na reabsoro do
bicarbonato. Ao bloquear a anidrase carbnica, os inibidores bloqueiam a reabsoro de bicarbonato de sdio e causam diurese.
Os inibidores da anidrase carbnica foram os precursores dos
diurticos modernos. So derivados no substitudos de sulfonamidas, que foram descobertos quando foi constatado que as sulfonamidas bacteriostticas causavam diurese alcalina e acidose metablica hiperclormica. Com o desenvolvimento de frmacos mais
modernos, os inibidores da anidrase carbnica raramente so utilizados hoje em dia como diurticos, embora ainda tenham vrias

A inibio da atividade da anidrase carbnica deprime profundamente a reabsoro de bicarbonato no tbulo proximal. Em sua dose
mxima administrada com segurana, 85% da capacidade de reabsoro de bicarbonato do tbulo proximal superficial so inibidos.
Todavia, algum bicarbonato ainda pode ser absorvido em outros
locais do nfron atravs de mecanismos que no dependem da anidrase carbnica. O efeito global da administrao de uma dose
mxima de acetazolamida consiste em inibio de cerca de 45% de
toda a reabsoro renal de bicarbonato. Entretanto, a inibio da
anidrase carbnica provoca perdas significativas de bicarbonato e
acidose metablica hiperclormica. Devido a esse efeito e ao fato
de que a depleo de HC03 - leva a uma reabsoro intensificada
de N aCI pelos segmentos remanescentes do nfron, a eficcia diurtica da acetazolamida diminui significativamente com o seu uso no
decorrer de vrios dias.
As principais aplicaes clnicas da acetazolamida envolvem o
transporte de bicarbonato dependente da anidrase carbnica em
locais diferentes do rim. O corpo ciliar do olho secreta bicarbonato
do sangue no humor aquoso. De forma semelhante, a formao do

FRMACOS DIURTICOS

lquido cefalorraquidiano
pelo plexo coride envolve a secreo de
bicarbonato no lquido cefalorraquidiano.
Embora esses processos
removam o bicarbonato do sangue (em direo oposta do tbulo
proximal), so significativamente
inibidos pelos inibidores da anidrase carbnica, o que, em ambos os casos, altera drasticamente o
pH e a quantidade de lquido produzida.

207

pode colocar em risco a vida do indivduo. Ao diminuir a formao

de lquido cefalorraquidiano e ao reduzir o pH do lquido cefalorraquidiano e do crebro, a acetazolamida pode melhorar o desempenho e diminuir os sintomas da doena das montanhas.
E. OUTROS USOS
Os inibidores

Indicaes Clnicas e Posologia

(Quadro 15.1)

da anidrase carbnica

tm sido utilizados

como ad-

juvantes para o tratamento

da epilepsia, em algumas formas de
paralisia peridica hipocalmica e para aumentar a excreo urinria de fosfato durante a hiperfosfatemia grave.

A. GLAUCOMA

Toxicidade

A reduo da formao de humor aquoso pelos inibidores da anidrase carbnica diminui a presso intra-ocular. Esse efeito valioso
no tratamento das formas graves de glaucoma, constituindo a indicao mais comum para o uso dos inibidores da anidrase carbnica. Dispe-se tambm de inibidores da anidrase carbnica topicamente ativos (dorzolamida, brinzolamida).
Esses compostos tpicos reduzem a presso intra-ocular, porm seus nveis plasmticos
so indetectveis. Por conseguinte, tanto os efeitos diurticos quanto
os efeitos metablicos sistmicos so eliminados.

A acidose decorre previsivelmente da reduo crnica das reservas

corporais de bicarbonato por inibidores da anidrase carbnica e limita a eficcia diurtica dessas drogas a dois ou trs dias.

B. ALCALlNIZAO URINRIA

Ocorrem fosfatria e hipercalciria durante a resposta de bicarbonatria a inibidores da anidrase carbnica. A excreo renal de fatores solubilizantes (por exemplo, citrato) tambm pode diminuir
com o uso crnico. Os sais de clcio so relativamente insolveis

cido rico, a cistina e alguns outros cidos fracos so relativamente insolveis na urina cida e podem ser facilmente reabsorvidos a partir dela. A excreo renal desses compostos pode ser intensificada ao aumentar-se o pH urinrio com o uso de inibidores da
anidrase carbnica. Na ausncia de administrao contnua de bicarbonato, esses efeitos da acetazolamida tm durao relativamente
curta (2-3 dias). A terapia prolongada exige a administrao de bicarbonato.
C. ALCALOSE METABLICA
Em geral, a alcalose metablica tratada atravs da correo das
anormalidades
no K+ corporal total, volume intravascular ou nveis de mineralocorticides.
Entretanto, quando a alcalose devida ao uso excessivo de diurticos em pacientes com insuficincia cardaca grave, a administrao de soluo salina pode estar contra-indicada.
Nessas circunstncias, a acetazolamida pode ser til para corrigir a alcalose, bem
como para produzir uma pequena diurese adicional para a correo da insuficincia cardaca. A acetazolamida tambm tem sido
utilizada para rpida correo da alcalose metablica que pode surgir no contexto da acidose respiratria.
D. DOENA DAS MONTANHAS

AGUDA

Podem ocorrer fraqueza, tonteira, insnia, cefalia e nusea em alpinistas que ascendem rapidamente acima de 3.000 metros. Em geral,
os sintomas so leves e duram poucos dias. Nos casos mais graves, a
formao de edema pulmonar ou cerebral rapidamente progressivo

Quadro 15.1lnibidores da anidrase carbnica utilizados por

via oral no tratamento do glaucoma
Frmaco
Acetazolamida
Diclorfenamida
Metazolamida

Dose Oral Habitual

(1-4 Vezes ao Dia)
250 mg
50 mg
50 mg

A. ACIDOSE METABLICA HIPERCLORMICA

B. CLCULOS RENAIS

em pH alcalino, o que significa um aumento

mao de clculos renais a partir desses sais.

do potencial

de for-

C. PERDA RENAL DE POTSSIO

Pode ocorrer perda de potssio, uma vez que o NaHC03levado
ao
ducto coletor provoca aumento do potencial eltrico negativo na
luz desse segmento e intensifica a secreo de K+. Esse efeito pode
ser anulado pela administrao simultnea de KCl.
D. OUTRAS TOXICIDADES

comum a ocorrncia de sonolncia e parestesias aps a administrao de altas doses. Os inibidores da anidrase carbnica podem
acumular-se em pacientes com insuficincia renal, resultando em
toxicidade do sistema nervoso. Alm disso, podem ocorrer reaes
de hipersensibilidade
(febre, erupes cutneas, supresso da medula ssea e nefrite intersticial).

Contra-indicaes
A alcalinizao da urina induzida por inibidores da anidrase carbnica diminui a excreo urinria de NH4 + e pode contribuir para o
desenvolvimento
de hiperamonemia
e encefalopatia heptica em
..
paCIentes com CIrrose.

DIURTICOS DE ALA
Os diurticos de ala inibem seletivamente a reabsoro de NaCI
no ramo ascendente espesso na ala de Henle. Devido grande
capacidade de absoro de NaCI desse segmento e ao fato de a diurese no ser limitada pelo desenvolvimento de acidose, como no caso
dos inibidores da anidrase carbnica, essas drogas constituem os mais
eficazes agentes diurticos disponveis.

Qumica
Os dois prottipos desse grupo de drogas so a furosemida e o cido etacrnico. As estruturas de vrios diurticos de ala so apre-

208

FARMACOLOGIA

Quadro 15.2 Diurticos

de ala: Posologias

L:.~~.~~.~~.~
"4 3

CI

2 ~1

->-NH-CH20
~

COOH

H2N-02S

Furosemida

!:'.~~.~~.~I
..!:'.~.~~.i.~~
.

Acidoetacrnico

50-200 mg

Bumetanida

0,5-2 mg

Furosemida

20-80 mg

Torsemida

2,5-20 mg

'Como dose nica ou em duas doses fracionadas.

Farmacodinmica

Bumetanida

cido etacrinico

Alguns diurticos de ala. O grupo metileno sombreado

no cido etacrnico reativo e pode combnar-se com grupos sulfidrila livres.
Fig. 15.7

sentadas na Fig. 15.7. semelhana dos inibidores da anidrase carbnica, a furosemida, a bumetanida e a torsemida so derivados das
sulfonamidas.
O cido etacrnico - que no um derivado das sulfonamidas
- um derivado do cido fenoxiactico, que contm uma cetona
e um grupo metileno adjacentes (Fig. 15.7). O grupo metileno (sombreado) forma um produto de adio com o grupo sulfidrila livre
da cistena. O produto de adio de cistena parece constituir a forma ativa da droga.
Os diurticos mercuriais orgnicos tambm inibem o transporte
de sal no ramo ascendente espesso, porm no so mais utilizados,
em virtude de sua elevada toxicidade.

Farmacocintica
Os diurticos de ala so absorvidos rapidamente. So eliminados
por secreo tubular, bem como por filtrao glomerular. A absoro da torsemida oral mais rpida (1 hora) do que a da furosemida (2-3 horas), sendo quase to completa quanto a de sua administrao intravenosa. A resposta diurtica extremamente rpida aps
injeo intravenosa. A durao do efeito ela furosemida habitualmente de 2-3 horas, enquanto a da torsemida de 4-6 horas. A meiavida depende da funo renal. Como os diurticos de ala atuam
sobre o lado luminal do tbulo, a sua atividade diurtica correlaciona-se com a sua secreo pelo tbulo proximal. A reduo na secreo de diurticos de ala pode resultar da administrao simultnea de frmacos, como os AlNE ou a probenecida, que competem pela secreo de cidos fracos no tbulo proximal. Foram identificados metablitos do cido etacrnico e da furosemida, mas no
se sabe se possuem alguma atividade diurtica. A torsemida tem pelo
menos um metablito ativo, com meia-vida consideravelmente mais
prolongada que a do composto original.

Essasdrogas inibem o transportador luminal de Na+/K+12Cl- no ramo

ascendente espesso da ala de Henle. Ao inibir esse transportador, os
diurticos de ala reduzem a reabsoro de NaCl e tambm diminuem o potencial positivo na luz que deriva da reciclagem do K+ (Fig.
15.4). Normalmente, essepotencial eltrico estimula a reabsoro de
ctions divalentes na ala. Os diurticos de ala, ao reduzir essepotencial, causam aumento na excreode Mt+ e Ca2+.O uso prolongado
desses frmacos pode provocar hipomagnesemia significativa em alguns pacientes. Como o Ca2+ sofre reabsoro ativa no tbulo contorcido distal, os diurticos de ala geralmente no produzem hipocalcemia. Todavia, em distrbios que causam hipercalcemia, a excreo de Ca2+pode ser acentuadamente aumentada, se forem associados diurticos de ala com infuses de soluo salina.
Os diurticos de ala induzem a sntese renal de prostaglandinas. Essas prostaglandinas participam nas aes renais dessas drogas. Os AlNE (por exemplo, indometacina) podem interferir nas
aes dos diurticos de ala ao reduzir a sntese de prostaglandinas
no rim. Essa interferncia mnima nos indivduos normais sob os
demais aspectos, mas pode ser significativa em pacientes com sndrome nefrtica ou com cirrose heptica.
Alm de sua atividade diurtica, os frmacos diurticos de ala
parecem exercer efeitos diretos sobre o fluxo sangneo atravs de
vrios leitos vasculares. A furosemida aumenta o fluxo sangneo
renal. Foi tambm constatado que a furosemida e o cido etacrnico so capazes de reduzir a congesto pulmonar e a presso de enchimento do ventrculo esquerdo na insuficincia cardaca antes da
ocorrncia de aumento mensurvel do dbito urinrio, bem como
em pacientes anfricos.

Indicaes Clnicas e Posologia

{Quadro 15.2}
As indicaes mais importantes para o uso dos diurticos de ala
incluem edema pulmonar agudo, outras condies de edema e hipercalcemia aguda. O uso dos diurticos de ala nessas condies
discutido na Seo III, Farmacologia Clnica. Outras indicaes para
o uso de diurticos de ala incluem hipercalemia, insuficincia renal aguda e dena por nions.
A. HIPERCALEMIA

Na hipercalemia leve - ou aps tratamento agudo de hipercalemia grave com outras medidas - os diurticos de ala podem aumentar significativamente a excreo urinria de K+. Essa resposta
intensificada pela administrao simultnea de NaCl e gua.
B. INSUFICINCIA RENAL AGUDA
Os diurticos de ala podem aumentar a taxa de fluxo urinrio e a
excreo de K+ na insuficincia renal aguda. Entretanto, no pare-

FRMACOS

cem reduzir a durao da insuficincia renal. Se uma grande carga

pigmentar tiver precipitado o desenvolvimento de insuficincia renal
aguda ou ameaa faz-Io, os diurticos de ala podem ajudar a eliminar os cilindros intratubulares e reduzir a obstruo intratubular.
Por outro lado, os diurticos de ala podem, teoricamente, agravar
a formao de cilindros no mieloma e na nefropatia por cadeias leves.

C. SUPERDOSAGEM DE NIONS
Os diurticos de ala mostram-se teis no tratamento da ingesto
txica de brometo, fluoreto e iodeto, que so reabsorvidos no ramo
ascendente espesso. Deve-se administrar uma soluo salina para
repor as perdas urinrias de Na+ e fornecer CI-, de modo a evitar
uma depleo do volume de lquido extracelular.

Toxicidade
A. ALCALOSE METABLICA HIPOCALMICA
Os diurticos de ala aumentam o transporte de sal e de gua at o
ducto coletor e, portanto, intensificam a secreo renal de K+ e H+,
causando alcalose metablica hipocalmica. Essa toxicidade funo da magnitude do efeito diurtico e pode ser revertida atravs de
reposio de K+ e correo da hipovolemia.
B. OTOTOXIClDADE
Os diurticos de ala podem causar perda auditiva relacionada
dose, que habitualmente
reversvel. mais comum em pacientes com diminuio da funo renal ou que rambm esto fazendo uso de outros frmacos ototxicos, como antibiricos aminoglicosdicos.

C. HIPERURICEMIA
Os diurticos de ala podem causar hiperuricemia e precipitar ataques de gota. Isso causado por um aumento da reabsoro de cido rico no tbulo proximal associado hipovolemia. Esse problema pode ser evitado com o uso de doses mais baixas dos diurticos.

D. HIPOMAGNESEMIA
A depleo de magnsio uma conseqncia previsvel do uso crnico de diurticos de ala e ocorre mais freqentemente
em pacientes com deficincia diettica de magnsio. Pode ser facilmente
revertida pela administrao de preparaes de magnsio por via oral.
E. REAES ALRGICAS
Alguns efeitos colaterais ocasionais da terapia com furosemida,
bumetanida e torsemida consistem em erupo cutnea, eosinofilia e, com menos freqncia, nefrite intersticial. Em geral, esses efeitos colaterais regridem rapidamente aps a interrupo do frmaco. As reaes alrgicas so muito menos comuns com o uso do cido
etacrnico.
F. OUTROS EFEITOS TXICOS
Os diurticos de ala, mais do que outros diurticos, podem provocar grave desidratao. A hiponatremia
menos comum do que
com o uso dos tiazdicos (ver adiante). Todavia, os pacientes que
aumentam a ingesto de gua em resposta sede induzi da pela hipovolemia podem desenvolver hiponatremia grave com a administrao de diurticos de ala. Os diurticos de ala so conhecidos
pelo seu efeito calcirico; entretanto, pode ocorrer hipercalcemia
em pacientes que apresentam outra causa - previamente oculta-

DIURTICOS

209

de hipercalcemia, como carcinoma de pequenas clulas do pulmo,

se houver grave depleo do volume.

Contra-indicaes
A furosemida, a bumetanida e a torsemida podem apresentar reatividade cruzada em pacientes que so sensveis'a outras sulfonamidas. O uso excessivo de qualquer diurtico perigoso na cirrose
heptica, na insuficincia renallimtrofe
ou na insuficincia cardaca (ver adiante).

TIAZDICOS
Os diurticos tiazdicos surgiram durante tentativas de sintetizar
inibidores mais potentes da anidrase carbnica. Posteriormente,
ficou claro que os tiazdicos inibem o transporte de NaCI predominantemente
no tbulo contorcido distal. Todavia, alguns membros desse grupo conservam uma atividade inibitria da anidrase
carbnica significativa. O prottipo dos tiazdicos a hidroclorotiazida.

Qumica e Farmacocintica
semelhana

dos inibidores da anidrase carbnica, todos os tiazdicos apresentam

um grupo sulfonamida
no-substitudo
(Fig.

15.8).
Todos os tiazdicos podem ser administrados por via oral; todavia, existem diferenas no seu metabolismo. A clorotiazida, a droga
original do grupo, no muito lipossolvel e deve ser administrada
em doses relativamente altas. Trata-se da nica tiazida disponvel
para administrao parenteral. A clortalidona sofre absoro lenta
e tem durao de ao mais prolongada. Apesar de a indapamida
ser excretada primariamente
pelo sistema biliar, uma quantidade
suficiente da forma ativa depurada pelo rim para exercer seu efeito diurtico no tbulo contornado distal.
Todos os tiazdicos so secretados pelo sistema secreto r de cidos orgnicos no tbulo proximal e competem com a secreo de
cido rico por esse sistema. Em conseqncia,
a secreo de cido rico pode ser reduzida, com elevao dos nveis sricos de cido
rico.

Farmacodi nmica
Os tiazdicos inibem a reabsoro de NaCI do lado luminal das
clulas epiteliais no tbulo contorcido distal ao bloquear o transportador de Na+ ICl-. Diversamente da situao observada na ala
de Henle, onde os diurticos de ala inibem a reabsoro de Ca2+,
os tiazdicos aumentam efetivamente a reabsoro de Cau no tbulo contorcido dista!. Foi postulado-que esse aumento resulta da
diminuio do Na+ intracelular atravs do bloqueio de sua entrada pelos tiazdicos. A menor concentrao
celular de Na+ pode
ento aumentar a troca de Na+ICa2+ na membrana basolateral
(Fig. 15.5), aumentando
a reabsoro global de Ca2+. Enquanto
os diurticos tiazdicos raramente provocam hipercalcemia
em
conseqncia
dessa reabsoro aumentada,
eles podem desmascarar a existncia de hipercalcemia
de outras causas (por exemplo, hiperparatireoidfsmo,
carcinoma, sarcoidose). Os tiazdicos
mostram-se teis no tratamento dos clculos renais causados por
hipercalciria.
A ao dos tiazdicos depende, em parte, da produo renal de
prostaglandinas.
Conforme descrito anteriormente
para os diurticos de ala, as aes dos tiazdicos tambm podem ser inibidas pelos AINE em certas condies.

210

FARMACOLOGIA

Hidroclorotiazida

Indapamida

Clortalidona

Metolazona

Ouinetazona

Fig. 15.8 Hidroclorotiazida

Indicaes Clnicas e Posologia

(Quadro

15.3)

As principais indicaes dos diurticos tiazdicos incluem: (1) hipertenso, (2) insuficincia catdaca, (3) nefrolitase resultante de
hipercalciria idioptica e (4) diabete inspido nefrognico. O uso
dos tiazdicos em cada uma dessas condies descrito adiante, na
seo sobte farmacologia clnica.

Toxicidade
A. ALCALOSE METABLICA HIPOCALMICA E HIPERURICEMIA

e agentes relacionados.

vao do ADH induzida pela hipovolemia, reduo da capacidade

de diluio do rim e aumento da sede. Pode ser evitada ao reduzirse a dose do frmaco ou ao limitar-se a ingesto de gua.
E. REAES ALRGICAS

Os tiazdicos so sulfonamidas e compartilham uma reatividade

cruzada com outros membros desse grupo qumico. Raramente
ocorrem fotossensibilidade ou dermatite generalizada. As reaes
alrgicas graves so exrremamente raras, mas incluem anemia hemoltica, trombocitopenia e pancreatite necrosante aguda.

Essas toxicidades assemelham-se s observadas com os diurticos de

ala (ver anteriormente).

F. OUTROS EFEITOS TXICOS

B. COMPROMETIMENTO DA TOLERNCIA AOS

Podem
quelas
relatada
cionada

CARBOIDRATOS

Pode ocorrer hiperglicemia em pacientes francamente diabticos ou

que apresentam testes de tolerncia glicose levemente anormais.
O efeito devido a um comprometimento na liberao pancretica de insulina e diminuio da utilizao tecidual de glicose. A
hiperglicemia pode ser parcialmente reversvel com a correo da
hipocalemia.
C. HIPERLlPIDEMIA

Os tiazdicos produzem um aumento de 5-15% nos nveis sricos de

colesterol e aumento das lipoprotenas de baixa densidade (LDL).
Esses nveis podem retomar aos valores basais aps uso prolongado.
D. HIPONATREMIA

A hiponatremia representa um importante efeito adverso dos diurticos tiazdicos. A hiponatremia devida a uma combinao de ele-

ocorrer fraqueza, fatigabilidade e parestesias semelhantes

observadas com os inibidores da anidrase carbnica. Foi
a ocorrncia de impotncia, que est provavelmente rela depleo de volume.

Contra-indicaes
O uso excessivo de qualquer diurtico perigoso na cirrose heptica, na insuficincia renallimtrofe ou na insuficincia cardaca (ver
adiante).

DIURTICOS POUPADORES DE
POTSSIO
Esses diurticos antagonizam os efeitos da aldosterona no tbulo
distal terminal e no tbulo coletor cortical. Pode ocorrer inibio
por antagonismo farmacolgico direto dos receptores de mineralocorticides (espironolactona, eplerenona) ou por inibio do fluxo de Na+ atravs dos canais inicos na membrana luminal
(amilorida, triantereno).

FRMACOS DIURTICOS

Quadro 15.3 Tiazdicos e diurticos relacionados:

Posologias

211

(ENaC) na membrana apical do ducto coletor. Como a secreo

de K+ est acoplada com a entrada de Na+ nesse segmento, esses
frmacos tambm so diurticos poupadores de K+ eficazes.
As aes do triantereno e da espironolactona
dependem da produo renal de prostaglandinas.
Conforme descrito anteriormente
para os diurticos de ala e os tiazdicos, as aes do triantereno e
da espironolactona
tambm podem ser inibidas por AlNE em certas condies.

Dose
Oral Diria

Freqncia de
Administrao

Bendroflumetiazida

2,5-10 mg

Em dose nica

Benzotiazida

25-100 mg

Em duas doses
fracionadas

C lorotiazida

0,5-1 9

Em duas doses
fracionadas

50-100 mg

Em dose nica

Indicaes Clnicas e Posologia

(Quadro 15.4)

Hidroclorotiazida

25-100 mg

Em dose nica

Esses frmacos so mais teis em estados de excesso de mineral 0-

Hidroflumetiazida

25-100 mg

Em duas doses
fracionadas

Indapamida

2,5-10 mg

Em dose nica

Meticlotiazida

2,5-10 mg

Em dose nica

Metolazona'

2,5-10 mg

Em dose nica

corticides, devido hipersecreo primria (sndrome de Conn,

produo ectpica de ACTH) ou presena de aldosteronismo
secundrio (em decorrncia de insuficincia cardaca, cirrose heptica, sndrome nefrtica e outras condies associadas a uma diminuio do volume intravascular efetivo). O uso de outros diurticos, como tiazdicos ou diurticos de ala, pode causar contrao
do volume ou exacerb-Ia, intensificando,
assim, o aldosteronismo

Politiazida

1-4 mg

Em dose nica

50-100 mg

Em dose nica

Frmaco

Clortalidona

Quinetazona

Triclormetiazida

2-8 mg

'No se trata de uma tiazida, mas de uma sulfonamida

s tiazidas.

Em dose nica
qualitativamente

semelhante

secundrio. Na presena de secreo aumentada de mineralocorticides e aporte contnuo de Na+ s partes distais do nfron, ocorre
perda renal de K+. Os diurticos poupadores de K+ de qualquer
tipo podem ser utilizados nesse contexto para atenuar a resposta
secretora do K+.

Toxicidade
A.

HIPERCALEMIA

Qumica e Farmacocintica
A espironolactona
um esteride sinttico que atua como antagonista competitivo
da aldosterona.
Por conseguinte,
seu incio e
durao de ao so determinados pela cintica da resposta aldosterona no tecido-alvo. Ocorre inativao considervel da espironolactona no fgado. De modo global, a espironolactona
apresenta
incio de ao bastante lento, exigindo vrios dias para a obteno
do efeito teraputico integral. A eplerenona, um novo anlogo da
espironolactona com maior seletividade para os receptores de aldosterona, foi recentemente aprovada para o tratamento da hipertenso.
A amilorida excretada de modo inalterado na urina. O triantere no metabolizado no fgado, porm a excreo renal constitui
uma importante via de eliminao para a forma ativa e os metablitos. Devido a seu extenso metabolismo, o triantereno possui meiavida mais curta e deve ser administrado com mais freqncia do que
a amilorida. As estruturas da espironolactona,
do triantereno e da
amilorida so apresentadas na F ig. 15.9.

Ao contrrio de outros diurticos, essas drogas podem causar hipercalemia leve, moderada ou at mesmo potencialmente
fatal. O
risco dessa complicao muito maior na presena de doena renal

II

, S-C-CH3

EspronolaClona

Farmacodinmica
Os diurticos poupadores de potssio reduzem a absoro de Na+
nos tbulos e ductos coletores. A absoro de Na+ (e a secreo de
K+) nesse local regulada pela aldosterona, conforme descrito anteriormente. Os antagonistas da aldosterona interferem nesse processo. So observados efeitos semelhantes em relao ao processamento do H+ pelas clulas intercaladas do ducro coletor, explicando, em parte, a acidose metablica observada com o uso de antagonistas da aldosterona.
A espironolactona
e a eplerenona ligam-se aos receptores de aldosterona e tambm podem reduzir a formao intracelular
de
metablitos ativos da aldosterona. O triantereno e a amilorida no
bloqueiam o receptor de aldosterona, mas interferem diretamente
na entrada de Na+ atravs dos canais inicos seletivos para o sdio

Trantereno

II
I

NH

CI( 0..N)CO-NH-C-NH
H2N
NH2
Amlorda

Fig. 15.9 Antagonistas da aldosterona.

212

FARMACOLOGIA

Quadro 15.4 Diurticos poupadores

Nome Comercial

de potssio e preparaes

Agente Poupador de Potssio

de associao
Hidroclorotizida

Freqncia de Administrao

Aldactazida

Espironolactona 25 mg

Aldactone

Espironoladona 25 mg

Dyazide

Triantereno 50 mg

Dyrenium

Triantereno 50 mg

1- 3

Inspra'

Eplerenona 25, 50 mg

Uma ou duas vezes ao dia

Maxzide

Triantereno 75 mg

50 mg

Uma vez ao dia

Triantereno 27,5 mg

25 mg

Uma vez ao dia

Maxzide-25 mg

25 mg

vezes ao dia

Uma vez ao dia

Amilorida 5 mg

50 mg

Uma ou duas vezes ao dia

aprovada para uso apenas na hipertenso.

ou de outras drogas que reduzem a atividade da renina (f3-bloqueadores, AINE) ou da angiotensina II (inibidores da enzima conversora de angiotensina [ECA] , inibidores dos receptores de angiotensina). Como a maioria dos outros frmacos diurticos leva a uma
perda de K+, a hipercalemia mais comum quando so utilizados
antagonistas da aldosterona como nico frmaco diurtico, sobretudo em pacientes com insuficincia renal. Com o uso de associaes de doses fixas de diurticos poupadores de potssio e tiazdicos, observa-se uma melhora da hipocalemia induzi da por tiazdicos e da alcalose metablica com o antagonista
da aldosterona.
Entretanto, devido a variaes na biodisponibilidade
dos componentes das formas com doses fixas, os efeitos adversos associados aos
tiazdicos podem predominar.
Por esse motivo, geralmente
fervel ajustar separadamente as doses das duas drogas.

pre-

B. AClDOSE METABLICA HIPERCLORMICA

Ao inibir a secreo de H+ paralelamente secreo de K+, os diurticos poupadores
de potssio podem causar acidose semelhante
quela observada na acidose tubular renal tipo IV.
C. GINECOMASTIA
Os esterides sintticos podem causar anormalidades
endcrinas
atravs de seus efeitos sobre outros receptores de esterides. Foi
relatada a ocorrncia de ginecomastia,
impotncia e hiperplasia
prosttica benigna com o uso de espironolactona.
Esses efeitos no
ocorreram com o uso da eplerenona.

D.

1-4 vezes ao dia

...........

Amilorida 5 mg

Moduretic

1-4 vezes ao dia

1-4 vezes ao dia

....................................

Midamor

'A eplerenona atualmente

25 mg

INSUFICINCIA RENAL AGUDA

Foi relatado que a associao de triantereno

com indometacina
provoca insuficincia renal aguda. Esse problema no foi observado com outros frmacos poupadores de potssio.

Os pacientes com insuficincia renal crnica so particularmente

vulnerveis e raramente devem ser tratados com antagonistas da
aldosterona. O uso concomitante de outras drogas que atenuam o
sistema de renina-angiotensina
(f3-bloqueadores ou inibi dores da
ECA) aumenta a probabilidade de hipercalemia. Os pacientes com
hepatopatia podem apresentar comprometimento
do metabolismo
do triantereno e da espironolactona,
tornando necessrio o ajuste
cuidadoso da dose desses frmacos. Os inibidores potentes da
CYF3A4 (por exemplo, cetoconazol, itraconazol) podem aumentar acentuadamente
os nveis sangneos de eplerenona.

FRMACOS QUE AL lERAM

DE GUA

A EXCREO

1. DIURTICOS OSMTICOS
O tbulo proximal e o ramo descendente da ala de Henle so livremente permeveis gua. Um frmaco osmtico que no seja reabsorvido provoca reteno de gua nesses segmentos e promove uma
diurese hdrica. Esses frmacos podem ser utilizados para reduzir a presso intracraniana elevada e promover a remoo imediata de toxinas
renais. O prottipo dos diurticos osmticos o manitol.

Farmacocintica
Os diurticos osmticos so pouco absorvidos, o que significa que
precisam ser administrados por via parenteral. Se for administrado
por via oral, o manitol provoca diarria osmtica. O manitol no
metabolizado e excretado primariamente
por filtrao glomerular dentro de 30-60 minutos, sem qualquer reabsoro tubular ou
secreo significativa.

Farmacodinmica

E. CLCULOS RENAIS
O triantereno pouco solvel e pode precipitar
seqente formao de clculos renais.

na urina, com con-

Contra-indicaes
Esses frmacos podem causar hipercalcemia grave e at mesmo fatal em pacientes suscetveis. A administrao
oral de K+ deve ser
interrompida, se forem administrados antagonistas da aldosrerona.

Os diurticos osmticos exercem seu efeito principal nos segmentos do nfron que so livremente permeveis gua: o tbulo proximal e o ramo descendente da ala de Henle. Alm disso, ope-se
ao do ADH no ducto coletor. A presena de um soluto noreabsorvvel, como o manitol, impede a absoro normal de gua
ao interpor uma fora osmtica contrria. Em conseqncia, o volume urinrio aumenta. O aumento do fluxo de urina diminui o
tempo de contato do lquido com o epitlio tubular, reduzindo,
assim, a reabsoro de Na+. Todavia, a natriurese resultante de

FRMACOS

menor magnitude do que a diurese hdrica, levando, por fim, ao

desenvolvimento de hipernatremia.

Indicaes

Clnicas e Posologia

DIURTICOS

213

ficos do ADH esto apenas disponveis para fins de pesquisa. Dois

frmacos no-seletivos, o ltio e a demeclociclina (um derivado da
tetraciclina), tm uso limitado em algumas situaes.

Farmacocintica

A. AUMENTO DO VOLUME URINRIO

Os diurticos osmticos so utilizados para aumentar a excreo de

gua, preferencialmente em relao excreo de sdio. Esse efeito
pode ser til quando a reteno vida de Na+ limira a resposta aos
agentes convencionais. Pode ser utilizado para manter o volume de
urina e para impedir a anria que, de outro modo, poderia ocorrer
em conseqncia da apresentao de grandes cargas de pigmentos
ao rim (por exemplo, em caso de hemlise ou de rabdomilise).
Alguns pacientes oligricos no respondem a um diurtico osmtico. Por conseguinte, deve-se administrar uma dose-teste de manitol (12,5 g por via intravenosa) antes de iniciar uma infuso contnua. No se deve continuar o manitol, a no ser que haja aumento do fluxo urinrio para mais de 50 mL/h durante 3 horas aps a
dose-teste. A administrao de manitol (12,5-25 g) pode ser repetida a cada 1-2 horas para manter um fluxo de urina superior a 100
mL/h. No se aconselha o uso prolongado de manitol.
B. REDUO DA PRESSO INTRACRANIANA E DA PRESSO
INTRA-OCULAR

Os diurticos osmticos alteram as foras de Starling, de modo que

a gua abandona as clulas, com reduo do volume intracelular.
Esse efeito utilizado para reduzir a presso intracraniana em condies neurolgicas, bem como para reduzir a presso intra-ocular
antes de procedimentos oftalmolgicos. Administra-se uma dose de
1-2 g/kg de manitol por via intravenosa. A presso intracraniana,
que precisa ser monitorizada, deve cair em 60-90 minutos.

Toxicidade
A. EXPANSO DO VOLUME EXTRACELULAR

O manitol distribui-se rapidamente no compartimento extracelular

e retira gua das clulas. Antes da diurese, essa ao leva expanso
do volume de lquido extracelular e ao desenvolvimento de hiponatremia. Esse efeito pode complicar a insuficincia cardaca e produzir edema pulmonar franco. E comum a observao de cefalia, nusea e vmitos em pacientes tratados com diurticos osmticos.
B. DESIDRATAO E HIPERNATREMIA

O uso excessivo de manitol sem reposio hdrica adequ~da pode,

em ltima anlise, produzir desidratao grave, perda de gua livre
e hipernatremia. Essas complicaes podem ser evitadas atravs de
uma cuidadosa ateno para a composio inica do soro e para o
equilbrio hdrico.

2. AGONISTAS DO HORMNIO
ANTlDIURTlCO (ADH)

Tanto o ltio quanto a demeclociclina so ativos por via oral. O ltio excretado pelos rins, enquanto a demeclociclina metabolizada no fgado.

Farmacodinmica
Os antagonistas do ADH inibem os efeitos do hormnio no dueto
coleto r. Tanto o ltio quanto a demeclociclina parecem reduzir a
formao do monofosfato de adenosina cclico (cAMP) em resposta ao ADH e tambm interferem nas aes do cAMP nas clulas do
dueto coletor.

Indicaes
A.

SNDROME

Clnicas e Posologia
DE SECREO INAPROPRIADA

DE ADH

(SIADH)

Os antagonistas do ADH so utilizados no tratamento da SIADH,

quando a restrio hdrica no consegue corrigir a anormalidade.
Isso ocorre geralmente no contexto ambulatorial, em que no se
pode forar a restrio de gua, ou no hospital, quando so administradas grandes quantidades de lquido intravenoso com drogas.
O carbonato de ltio tem sido utilizado no tratamento dessa sndrome, porm a resposta imprevisvel. Os nveis sricos de ltio
devem ser cuidadosamente monitorizados, visto que as concentraes sricas acima de 1 mmol/L so txicas. A demeclociclina, em
doses de 600-1.200 mg/ dia, produz um resultado mais previsvel,
alm de ser menos txica. Os nveis plasmticos apropriados (2 fLg/
mL) devem ser mantidos atravs de monitorizao.
B. OUTRAS CAUSAS DE ELEVAO DO HORMNIO
ANTIDIURTICO (ADH)

O ADH tambm est elevado em resposta a uma diminuio do volume sangneo circulante efetivo. Quando o tratamento pela reposio
de volume no possvel,como na insuficinciacardaca ou na presena de hepawpatia, pode ocorrer hiponatremia. Como no caso da SIADH, a restrio hdrica constitui o tratamento de escolha; entretanto,
se no for bem-sucedido, pode-se considerar o uso de demeclociclina.

Toxicidade
A. DIABETE INSPIDO NEFROGNICO

Se o Na+ srico no for estritamente monitorizado, os antagonistas

do ADH podem causar hipernatremia grave e diabete inspido nefrognico. Se o ltio estiver sendo utilizado para algum distrbio
afetivo, o diabete inspido nefrognico pode ser tratado com um
diurtico tiazdico ou amilorida (ver adiante).
B. INSUFICINCIA RENAL

A vasopressina e a desmopressina so utilizadas no tratamento do diabete inspido hipofisrio. Esses frmacos so discutidos no Capo 37.

3. ANTAGONISTAS DO HORMNIO
ANTIDIURTlCO (ADH)
Diversas condies clnicas causam reteno de gua em conseqncia do excesso de ADH. Infelizmente, os antagonistas espec-

Foi relatado que tanto o ltio quanto a demeclociclina causam insuficincia renal aguda. A terapia prolongada com ltio tambm pode
provocar nefrite intersticial crnica.
C. OUTROS EFEITOS TXICOS

Os efeitos adversos associados terapia com ltio consistem em tremor, obnubilao mental, cardiotoxicidade, disfuno da tireide

214

FARMACOLOGIA

e leucocitose (ver Capo 29). Deve-se evitar a demeclociclina

em
pacientes com hepatopatia (ver Capo 44), bem como nas crianas
com menos de 12 anos de idade.

ASSOCIAES DE DIURTICOS
DIURTICOS DE ALA E TIAZDICOS
Alguns pacientes so refratrios s doses habituais dos diurticos de
ala ou tornam-se refratrios depois de uma resposta inicial. Como
esses frmacos possuem meia-vida curta, a refratariedade pode ser
devida a um intervalo excessivamente longo entre as doses. A reteno renal de Na+ aumenta durante o perodo em que a droga
no est mais ativa. Depois que o intervalo entre as doses de diurticos de ala reduzido, ou a dose aumentada ao mximo, o uso
de dois frmacos que atuam em diferentes locais do nfron pode
produzir sinergismo. Os diurticos de ala e os tiazdicos em associao freqentemente
produzem diurese, quando nenhum dos
agentes isoladamente possui eficcia, ainda que mnima. Existem
vrias razes para esse fenmeno. Em primeiro lugar, a reabsoro
de sal e de gua no ramo ascendente espesso ou no tbulo contorcido distal pode aumentar quando o outro bloqueado. Por conseguinte, a inibio de ambos pode produzir mais do que uma resposta diurtica aditiva. Em segundo lugar, os diurticos tiazdicos
podem causar natriurese leve no tbulo proximal, que habitualmente mascarada pela reabsoro aumentada no ramo ascendente espesso. Por conseguinte, a associao de diurticos de ala e tiazdicos atenua a reabsoro de Na+, pelo menos at certo ponto, em
todos os trs segmentos.
A metolazona o frmaco de escolha habitual entre os agentes
semelhantes aos tiazdicos para pacientes refratrios ao uso isolado
de diurticos de ala. Todavia, provvel que outros tiazdicos sejam to eficazes quanto a metolazona. Alm disso, a metolazona s
est disponvel numa preparao oral, enquanto a clorotiazida pode
ser administrada por via parenteral.
A associao de diurticos de ala e tiazdicos pode mobilizar
grandes quantidades de lquido, mesmo em pacientes que se mostraram refratrios a ambos os agentes individualmente.
Por conseguinte, essencial proceder a uma rigorosa monitorizao hemodinmica nesses pacientes. No se pode recomendar o uso ambulatorial de rotina. Alm disso, a perda de K+ extremamente comum e
pode exigir a administrao parenteral de K+, com cuidadosa monitorizao do estado hidroeletroltico.

Quadro 15.5 Alteraes nos padres dos eletrlitos

urinrios em resposta a frmacos diurticos
Frmaco
Inibidores da anidrase
carbnica
Diurticos de ala
Tiazdicos
Diurticos de ala mais
tiazdicos
Agentes poupadores
de K+

+. aumento;

-. diminuio.

Padres dos Eletrlitos Urinrios

NaCI
NaHC03
K+

+++

++++

++

+++++
+

++

DIURTICOS POUPADORES DE POTSSIO E

DIURTICOS DE ALA OU TIAZDICOS
Muitos pacientes em uso de diurticos de ala ou tiazdicos desenvolvem hipocalemia em algum momento de sua terapia. Com freqncia, esse problema pode ser controlado pela restrio diettica
de NaCl. Quando a hipocalemia no pode ser tratada dessa maneira ou com suplementos dietticos de KCl, a adio de um diurtico poupador de potssio pode reduzir significativamente
a excreo de potssio. A despeito de ser geralmente segura, essa abordagem deve ser evitada em pacientes com insuficincia renal, que
podem desenvolver hipercalemia potencialmente
fatal em resposta
aos diurticos poupadores de potssio.

111.FARMACOLOGIA CLNICA
DOS FRMACOS DIURTICOS
Esta seo ir discutir o uso clnico dos diurticos nos estados edematosos e no-edematosos.
Os efeitos desses agentes sobre a excreo urinria de eletrlitos so apresentados no Quadro 15.5.

ESTADOS EDEMATOSOS
A razo mais comum para o uso de diurticos consiste em reduzir o
edema perifrico ou pulmonar que se acumulou em conseqncia
de doenas cardacas, renais ou vasculares, ou de anormalidades na
presso onctica sangnea. Com freqncia, ocorre reteno de sal
e de gua com a formao de edema quando a diminuio do suprimento sangneo para o rim percebida como volume sangneo arterial "efetivo" insuficiente. O uso criterioso de diurticos
pode mobilizar o lquido do edema intersticial, sem reduzir de modo
significativo o volume plasmtico. Entretanto, a terapia diurtica
excessiva nesse contexto pode levar a um maior comprometimento
do volume sangneo arterial efetivo, com reduo da perfuso de
rgos vitais. Por conseguinte, o uso de diurticos para a mobilizao do edema exige cuidadosa monitorizao do estado hemodinmico do paciente, bem como conhecimento
da fisiopatologia da
condio subjacente.

INSUFICINCIA

CARDACA

Quando o dbito cardaco encontra-se diminudo em conseqncia de doena, as alteraes resultantes na presso arterial e no fluxo sangneo ao rim so percebidas na forma de hipovolemia e,
assim, induzem a reteno renal de sal e de gua. Essa resposta fisiolgica expande inicialmente
o volume intravascular e o retorno
venoso ao corao, podendo restaurar, em parte, o dbito cardaco
para seu valor notmal (ver Capo 13).
Se a doena subjacente ocasionar uma deteriorao da funo
cardaca a despeito da expanso do volume plasmtico, o rim continuar retendo sal e gua, que, a seguir, extravasar pela vasculatura, transformando-se
em edema intersticial ou pulmonar. Nesse
estgio, o uso de diurticos torna-se necessrio para reduzir o acmulo de edema, particularmente
aquele que ocorre nos pulmes.
A reduo da congesto vascular pulmonar com diurticos pode,
na verdade, melhorar a oxigenao e, assim, a funo miocrdica.
Em geral, o edema associado insuficincia cardaca tratado com
diurticos de ala. Em alguns casos, a reteno de sal e de gua pode

FRMACOS

tornar-se intensa a ponto de exigir o uso de uma associao de tiazdicos e diurticos de ala.
Ao tratar um paciente portador de insuficincia cardaca com
diurticos, deve-se sempre lembrar que o dbito cardaco nesses
pacientes mantido, em parte, por presses de enchimento elevadas, e que o uso excessivo de diurticos pode diminuir o retorno
venoso e, portanto, comprometer o dbito cardaco. Essa questo
particularmente importante na insuficincia ventricular direita. Esse
distrbio caracteriza-se por congesto vascular sistmica, mais do
que pulmonar. A contrao de volume induzida por diurticos ir
reduzir de modo previsvel o retorno venoso, podendo comprometer gravemente o dbito cardaco, se a presso de enchimento ventricular esquerda sofrer uma reduo abaixo de 15 mm Hg.
A alcalose metablica induzida por diurticos constitui outro
efeito adverso passvel de comprometer
ainda mais a funo cardaca. Embora esse efeito seja geralmente tratado atravs da reposio de potssio e do restabelecimento
do volume intravascular com
soluo salina, a insuficincia cardaca grave pode impedir o uso de
soluo salina, at mesmo em pacientes que receberam diurticos
em excesso. Nessas situaes, o uso adjuvante de acetazolarnida pode
ajudar a corrigir a alcalose.
A hipocalemia representa outro efeito txico grave decorrente
do uso de diurticos, sobretudo em pacientes cardacos. A hipocalemia pode exacerbar arritmias cardacas subjacentes e contribuir
para toxicidade digitlica. Esse problema pode ser freqentemente
evitado ao reduzir-se a ingesto de sdio do paciente, diminuindo,
assim, o aporte de sdio ao ducto coleto r secreto r de K+. Os pacientes que no aderem a uma dieta com baixo teor de sdio devem
tomar suplementos
orais de KCI ou um diurtico poupador de
potssio, ou devem interromper o uso de diurtico tiazdico.
Por fim, preciso ter em mente o fato de que os diurticos nunca podero corrigir a cardiopatia subjacente. As drogas que melhoram a contratilidade
do miocrdio ou que reduzem a resistncia
vascular perifrica proporcionam
uma abordagem mais direta para
o problema bsico.

DOENA RENAL
Vrias doenas renais podem interferir no papel fundamental
do
rim na homeostasia do volume. Embora a doena renal produza,
em certas ocasies, perda de sal, a maioria dos distrbios renais causa
reteno de sal e de gua. Quando a perda da funo renal grave,
os diurticos trazem pouco benefcio, visto que a filtrao glomeruI ar no suficiente para manter uma resposta natriurtica. Entretanto, numerosos pacientes com graus mais leves de insuficincia renal podem ser tratados com diurticos quando apresentam
reteno de sdio.
Muitas doenas glomerulares primrias e secundrias, como
aquelas associadas ao diabete melito ou ao lpus eritematoso sistmico, apresentam reteno de sal e de gua pelo rim. A causa dessa
reteno de sdio no conhecida com preciso, mas envolve, provavelmente, um distrbio da regulao da microcirculao renal e
da funo tubular atravs da liberao de vasoconstritores,
prostaglandinas, citocinas e outros mediadores. Quando esses pacientes
desenvolvem edema ou hipertenso,
a terapia diurtica pode ser
muito eficaz. As advertncias anteriormente
citadas devem ser aplicadas nos casos em que ocorre tambm insuficincia cardaca.
Certas formas de doena renal, particularmente
a nefropatia
diabtica, esto freqentemente
associadas ao desenvolvimento
de
hipercalemia num estgio relativamente inicial da insuficincia renal. Nesses casos, a administrao de um tiazdico ou de um diurtico de ala ir intensificar a excreo de K+ ao aumentar o aporte
de sal ao ducto coletor secreto r de K+.

DIURTICOS

215

Os pacientes com doenas renais que levam sndrome nefrtica freqentem ente apresentam problemas complexos no controle
do volume. Esses pacientes podem apresentar uma diminuio do
volume plasmtico em associao a uma reduo da presso onctica do plasma, particularmente
naqueles com nefropatia por "leso mnima". Nesses pacientes, o uso de diurticos pode causar redues ainda mais acentuadas do volume plasmtico, passveis de
alterar a taxa de filtrao glomerular e resultar em hipotenso ortosttica. Todavia, as outras causas de sndrome nefrtica esto associadas, em sua maioria, a uma reteno primria de sal e de gua
pelo rim, resultando em expanso do volume plasmtico e hipertenso, a despeito da presso onctica plasmtica baixa. Nesses casos, a terapia diurtica pode ser benfica ao controlar o componente da hipertenso que depende do volume. Ao escolher um diurtico para o paciente com doena renal, o mdico depara-se com vrias limitaes importantes. Em geral, deve-se evitar o uso de acetazolamida e de diurticos poupadores de potssio, devido sua
tendncia a exacerbar a acidose e a hipercalemia, respectivamente.
Os diurticos tiazdicos geralmente so ineficazes quando a taxa de
filtrao glomerular cai abaixo de 30 mL/mg. Por conseguinte, os
diurticos de ala constituem, muitas vezes, a melhor opo para o
tratamento do edema associado insuficincia renal. Por fim, o uso
excessivo de diurticos provoca um declnio
todos os pacientes; todavia, as conseqncias
queles com doena renal subjacente.

da funo renal em
so mais graves na-

CIRROSE HEPTICA
A hepatopatia est freqentemente
associada a edema e ascite, juntamente com elevao da presso hidrosttica porta e reduo da
presso onctica plasmtica. Os mecanismos relacionados reteno de sdio so complexos. Envolvem provavelmente uma combinao de fatores, incluindo diminuio da perfuso renal em decorrncia de alteraes vasculares sistmicas, diminuio do volume plasmtico devido formao de ascite, e reduo da presso
onctica em conseqncia da hipoalbuminemia.
Alm disso, pode
haver reteno primria de sdio pelo rim. Os nveis plasmticos
de aldosterona esto habitualmente
elevados em resposta reduo
do volume circulante efetivo.
Quando a ascite e o edema tornam-se graves, a terapia diurtica
pode ser til para iniciar a manter a diurese. Com freqncia, os
pacientes cirrticos mostram-se resistentes aos diurticos de ala,
em parte devido a uma diminuio na secreo da droga no lquido tubular e, em parte, devido aos nveis elevados de aldosterona
que resultam em aumento da reabsoro de sal no dueto coleto r.
Por outro lado, o edema cirrtico notvel pelo seu elevado grau
de responsividade espironolactona.
A associao de diurticos-de
ala e espironolactona
pode ser til em alguns pacientes. Todavia,
mais do que na insuficincia cardaca, o uso excessivamente agressivo de diurticos pode ser desastroso nesse contexto. A terapia diurtica vigorosa pode causar acentuada depleo do volume intravascular, hipocalemia e alcalose metablica. A sndrome hepatorrenal
e a encefalopatia heptica constituem as conseqncias lamentveis
do uso excessivo de diurticos em pacientes cirrticos.

EDEMA IDIOPTICO
A despeito da realizao de estudos intensivos, a fisiopatologia desse distrbio (reteno flutuante de sal e edema) permanece obscura. Alguns estudos sugerem que o uso intermitente
de diurticos
pode contribuir efetivamente para a sndrome. Por conseguinte, o
edema idioptico deve ser tratado apenas com leve restrio de sal,
se possvel.

216

FARMACOLOGIA

ESTADOS NO-EDEMATOSOS
HIPERTENSO
A ao diurtica e as leves aes vasodilatadoras dos tiazdicos so teis
no tratamento de praticamente todos os pacientes com hipertenso
essencial, podendo constituir uma terapia suficiente em quase dois
teros desses casos. Foi constatado que a restrio moderada na ingesto diettica de Na+ (60-100 mEq/dia) potencializa os efeitos dos
diurticos na hipertenso essencial e diminui a perda renal de K+.
Um recente estudo de grande porte (mais de 30.000 participantes) mostrou que os diurticos de baixo custo assemelham-se terapia com inibidores da ECA ou bloqueadores dos canais de clcio
nos seus resultados, podendo ser at mesmo superiores (ALLHAT,
2002). Essa importante constatao refora a importncia da terapia com tiazdicos na hipertenso.
Os diurticos tambm desempenham um importante papel em
pacientes que necessitam de mltiplos frmacos para o controle da
presso arterial. Os diurticos potencializam a eficcia de muitos frmacos, particularmente os inibidores da ECA. Os pacientes tratados
com poderosos vasodilatadores, como a hidralazina ou o minoxidil,
geralmente necessitam de diurticos simultaneamente,
visto que os
vasodilatadores provocam reteno significativa de sal e de gua.

NEFROLlTASE
Cerca de dois teros de todos os clculos renais contm fosfato
ou oxalato de clcio. Muitos pacientes que apresentam esses tipos

de clculos apresentam um defeito renal na reabsoro do clcio,

causando hipercalciria.
Esse problema pode ser tratado com
diurticos tiazdicos, que aumentam
a reabsoro de clcio no
tbulo contorcido dista!, reduzindo, assim, a concentrao
urinria de clcio. A ingesto de sal precisa ser reduzida nesse contexto, visto que o excesso de NaCI na dieta sobrepuja o efeito
hipocalcirico
dos tiazdicos. Os clculos de clcio tambm podem ser causados por uma absoro intestinal aumentada de clcio, ou podem ser idiopticos. Nessas situaes, os tiazdicos tambm so eficazes; entretanto,
devem ser usados como terapia adjuvante, em associao a uma diminuio da ingesto de clcio e
outras medidas.

HIPERCALCEMIA
A hipercalcemia pode constituir uma emergncia mdica. Como a
ala de Henle representa um importante
local de reabsoro de
clcio, os diurticos de ala podem ser muito eficazes ao promover
a diurese de clcio. Entretanto, os diurticos de ala, quando administrados isoladamente, podem causar acentuada contrao do volume. Se esse problema ocorrer, os diurticos de ala so ineficazes
(e potencialmente
contraproducentes),
visto que a reabsoro de
clcio no tbulo proximal aumenta. Por conseguinte, deve-se administrar uma soluo salina simultaneamente
com diurticos de
ala para se obter uma diurese efetiva de clcio. A abordagem habitual consiste na infuso de soluo salina normal e furosemida (80120 mg) por via intravenosa. Uma vez iniciada a diurese, a taxa de
infuso de soluo salina pode ser igualada ao fluxo de urina para

PREPARAES DISPONVEIS
Acetazolamida (genrico, Diamox)
Oral: comprimidos de 125, 250 mg
Oral de liberao prolongada cpsulas de 500 mg
Pi'enteral: 500 mg em p para injeo
cido etacrnico (Edecrin)
Oral: comprimidos de 25, 50 mg
Parenteral: 50 mg para injeo IV
Amilorida (genrico, Midamor, associao de frmacos)
Oral: comprimidos de 5 mg
Bendroflumetiazida (Naturetin)
Oral: comprimidos de 5, 10 mg
Benzotiazida (Exna, associao de frmacos)
Oral: comprimidos de 50 mg
Brinzolamida (Azopt)
Oftlmica: suspenso a 1%
Bumetanida (genrico, Bumex)
Oral: comprimidos de 0,5, 1, 2 mg
Parenteral: ampola de 0,5 mg/2 mL para injeo IV ou 1M
Clorotiazida (genrico, Diuril, outros)
Oral: comprimidos de 250, 500 mg; suspenso oral de 250 mg/
5 mL
Parenteral: 500 mg para injeo
Clortalidona (genrico, Thalitone, associao de frmacos)
Oral: comprimidos de 15, 25, 50, 100 mg
Demeclociclina (Declomycin)
Oral: comprimidos e cpsulas de 150 mg; comprimidos de
300 mg
Diclorfenamida (Daranide)
Oral: comprimidos de 50 mg
Dorzolamida (Trusopt)
Oftlmica: soluo a 2%
Eplerenona (Inspra)
Oral: comprimidos de 25, 50, 100 mg

Espironolactona (genrico, Aldactone)

Oral: comprimidos de 25, 50, 100 mg
Furosemida (genrico, Lasix, outros)
Oral: comprimidos de 20, 40, 80 mg; solues de 8 mg/mL
Parenteral: 10 mg/mL para injeo 1M ou IV
Hidroclorotiazida (genrico, Microzide, Hydro-DIURIL, associao
de frmacos)
Oral: cpsulas de 12,5 mg; comprimidos de 25,50, 100 mg; soluo de 10 mg/mL
Hidroflumetiazida (genrico, Diucardin)
Oral: comprimidos de 50 mg
Indapamida (genrico, Lozol)
Oral: comprimidos de 1,25, 2,5 mg
Manitol (genrico, Osmitrol)
Parenteral: 5,10,15,20,25%
para injeo
Metazolamida (genrico, Neptazane)
Oral: comprimidos de 25, 50 mg
Meticlotiazida (genrico, Aquatensen)
Oral: comprimidos de 2,5, 5 mg
Metolazona (Mykrox, Zaroxolyn) (Nota: A biodisponibilidade do
Mykrox maior do que a do Zaroxolyn.)
Oral comprimidos de 0,5 (Mykrox); 2,5, 5, 10 mg (Zaroxolyn)
Politiazida (Renese)
Oral: comprimidos de 1, 2, 4 mg
Quinetazona (Hydromox)
Oral: comprimidos de 50 mg
Torsemida (Demadex)
Oral: comprimidos de 5, 10, 20, 100 mg
Parenteral: 10 mg/mL para injeo
Triantereno (Dyrenium)
Oral: cpsulas de 50, 100 mg
Tridormetiazida (genrico, Diurese, outros)
Oral: comprimidos de 2, 4 mg

FRMACOS DIURTICOS

evitar uma depleo de volume. Pode-se adicionar potssio infuso de soluo salina, se necessrio.

DIABETE INSPIDO
Os diurticos tiazdicos podem reduzir a poliria e a polidipsia em
pacientes que no respondem ao ADH. Esse efeito benfico aparentemente paradoxal mediado atravs de uma diminuio do volume
plasmtico, com queda concomitante da taxa de filtrao glomerular, aumento da reabsoro proximal de NaCI e gua e menor aporte
de lquido aos segmentos diluidores. Por conseguinte, o volume
mximo de urina diluda que pode ser produzido encontra-se diminudo, e os tiazdicos podem reduzir de modo significarivo o fluxo
urinrio no paciente polirico. A restrio diettica de sdio pode
potencializar os efeitos benficosdos tiazdicossobre o volume de urina
nesse contexto, O ltio, que utilizado no tratamento do distrbio
manaco-depressivo, constitui uma causa comum de diabete inspido induzido por drogas, e foi constatada a utilidade dos diurticos
tiazdicos no tratamento dessa condio. Os nveis sricos de ltio
devem ser cuidadosamente monitorizados nessa situao, visto que
os diurticos podem reduzir a depurao de ltio e elevar seus nveis
plasmticos at a faixa txica (ver Capo29). A poliria induzi da pelo
ltio tambm pode ser potencialmente revertida com o uso de
amilorida, que parece bloquear a entrada de ltio nas clulas do dueto coletor, da mesma forma que bloqueia a entrada de Na+.

REFERNCIAS
Aiza I, Perez GO, Schiff ER: Managemenr of ascites in patienrs with
chronic liver disease. Am J Gastroenrerol 1994;89: 1949.
ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group: Major ourcomes in high-risk hypertensive patienrs randomized to angiotensin-converting
enzyme
inhibitor or ca!cium channel blocker vs diuretic: The Antihyperrensive and Lipid-Lowering Treatmenr to Prevenr Hearr
Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002;288:2981.
Ashraf N, Locksley R, Arieff AI: Thiazide-induced hyponatremia
associated with death or neurologic damage in outparienrs.
AmJ Med 1981;70:1163.
Baglin A et a1: Metabolic adverse reactions to diuretics: Clinica! relevance to elderly patienrs. Drug Saf 1995;12:161.
Battle DC et aI: Amelioration of polyuria by amiloride in patienrs
receiving long-term lithium therapy. N Engl J Med 1985;312:
408.
Berkowitz HL: Thiazide diuretics and lithium levels. J Clin Psychiatry 2001;62:57.
Bernardo A et ai: Basolateral Na'/HCO,- cotransport activiry is regulated by the dissociable Na-/H' exchanger regulatory facto r. J
C1in [nvest 1999; 104: 195.
Biollaz J et a1:Whole-blood pharmacokinetics and metabolic effects
of the topical carbonic anhydrase inhibitor dorzolamide. Eur J
Clin Pharmacol 1995:47:453.
Blose JS, Adams KF Jr, Patterson JH: Torsemide: a pyridine-sulfonylurea loop diuretic. Ann Pharmacother 1995;29:396.

217

De Troyer A: Demeclocycline: treatmenc for syndrome of inappropriate anridiuretic hormone secretion. JAMA 1977;237:2723.
ElIison DH: Diuretic drugs and the treatmenr of edema: from c1inic
to bench and back again. Am J Kidney Dis 1994;23:623.
Fali PJ: Hyponatremia and hypernatremia. A systemaric approach to
causes and their correction. Postgrad Med 2000;107:75.
Forns X et al: Managemenr of ascites and renal failute in cinhosis.
Semin Liver Dis 1994; 14:82.
Gamba G et al: Molecular c1oning, primary structure, and characterization of [wo membets of the mammalian electroneutral
sodium-(potassium)-chlotide
cotransporter family expressed
in kidney.J Biol Chem 1994;269:17713.
Giebisch G et a1: Renal and extrarenal sites Df action Df diuretics.
Cardiovasc Drugs Ther 1993;7: I!.
Greenberg A: Diuretic complications. Am J Med Sci 2000;319: 1O.
Greene MK et aI: Acetazolamide in prevenrion of acute mountain
sickness: a double-blind controlled cross-over study. Br Med J
1981 ;283:811.
Greger R: Physiology of renal sodium transport.
2000;319:51.
Hackerr PH, Roach RC: High-altitude
2001;345:107.

Am J Med Sci

illness. N Engl J Med

Hollifield JW, Slaton PE: Thiazide diuretics, hypokalemia, and cardiac arrhyrhmias. Acta Med Scand 1981 ;647(Suppl):67.
Horisberger J-D, Giebisch G: Potassium-sparing
Physiol 1987; 10: 198.

diuretics. Renal

Kalra PR er ai: The regulation and measurement Df plasma volume

in heart failure. J Am Coll Cardiol 2002;39: 190 I.
Kirchner KA et ai: Mechanism Df attenuated hydrochlorothiazide
response during indomethacin administration.
Kidney Inc
1987;31: 1097.
Loon NR et ai: Mechanism Df impaired natriuretic response to
furosemide during ptolonged therapy. Kidney Int 1989;36:
682.
Margo KL, Lutrermoser G, Shaughnessy AF: Spironolactone in leftsided heart failure: how does it fit in' Am Fam Physician
2001 ;64: 1393.
Mounr DB et ai: The electroneurral cation-chloride
J Exp Biol 1998;201 :2091.

cotransporters.

Nakahama H et a1: Pharmacokinetic and pharmacodynamic inceractions between furosemide and hydrochlorothiazide
in
nephrotic patienrs. Nephron 1988;49:223.
Pollare T et ai: A comparison of the effects of hydrochlorothiazide
and captopril on glucose and lipid metabolism in patients
with hypertension. N Engl J Med 1989;321 :868.
Puschett JB: Pharmacological c1assification and renal actions of
diuretics. Cardiology 1994;84(Suppl 2):4.
Rose BD: Diuretics. Kidney Int 199 I ;39:336.
Schrot RJ, Muizelaar JP: Mannitol in acute traumatic brain injury.
Lancet 2002;359: 1633.
Shilliday IR et aI: Loop diuretics in the managemenr of acute renal
failure: a prospective, double-blind, placebo-concrolled, randomized study. Nephrol Dial Transplanc 1997; 12:2592.
Shimuzu T et ai: Effects ofPTH, calcitonin, and cAMP on calcium
transport
F408.

in rabbit distal nephron. Am J Physiol 1990;259:

Brater DC: Diuretic resistance: mechanisms and therapeutic strategies. Cardiology 1994;84(Suppl 2):57.

Sorrenrino MJ: Drug therapy for congestive heart failure. Postgrad

Med 1997;101:83.

Brater DC: Pharmacology of diuretics. Am J Med Sci 2000;319:38.

Stanton

Brenner BM (editor): The Kidney, 65th ed. Saunders, 2001.

Brown CB, Ogg CS, Cameron ]5: High dose frusemide in acure
renal failure: a conrrolled [fia!. Clin Nephroll981; 15:90.
Cotter G et ai: Randomized trial of high-dose isosorbide dinitrate
plus low-dose furosemide versus high-dose furosemide plus
low-dose isosorbide dinitrate in severe pulmonaty oedema.
Lancet 1998;351 :.389.
De Marchi 5, Ceddhin E: Severe metabolic acidosis and disrurbances of calcium metabolism induced by acetazolamide in
patienrs on haemodialysis. Clin Sci 1990;78:295.

BA: Cellular

actions of thiazide diuretics

in the distal

tubule. J Am Soc Nephrol 1990; 1:832.

Strahlman E, Tiping R, Vogel R: A double-masked randomized 1yea! study comparing dorzolamide (Trusopt), timolol, and
betaxolo!. Arch OphthalmoI1995;113:1009.
Tse CM et ai: C10ning and sequencing of a rabbit cDNA encoding
an intestinal and kidney-specific Na'/H' exchanger isoform
(NHE-3). J Biol Chem 1992;267:9340.
Van Brummelen P, Woerlee M, Schalekamp MA: Long-term versus
short-term effects Df hydrochlorothiazide on renal haemodynamics in essential hypertension. Clin Sci 1979;56:463.

218

FARMACOLOGIA

Vargo OL er ai: Bioavailability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of torsemide and furosemide in patiems with congestive heart failure. Clin Pharmacol Ther 1995;57:601.
Warren SE, Blamz RC: Mannitol. Areh [mem Med 1981;141:493.
Wollam GL et aI: Oiuretic porency of combined hydrochlorothiazide and furosemide therapy in patiems with azotemia.
Am J Med 1982;72:929.

Xu

et ai: Moleeular c10ning and funetional expression of the

bumetanide-sensitive Na-K-CI corransportet. Proe Natl Aead
Sei USA 1994;91:2201.