Para introducir una sustancia de origen natural o sinttico en la prctica clnica habitual,

con fines teraputicos, se deben cumplir una serie de requisitos internacionalmente

establecidos, los cuales avalan que dicha sustancia posee ese efecto farmacolgico y que
tiene una seguridad adecuada para su uso en seres humanos.
Existen diferentes mtodos para desarrollar medicamentos nuevos. Al comienzo, los
productos naturales fueron la nica fuente de frmacos; los alcaloides de la cincona
(quinina y quinidina), efedrina, digoxina y reserpina se des- cubrieron mediante estudios
qumicos sistemticos de re- medios populares. Los antimicrobianos son otro ejemplo de
la importancia de las fuentes naturales, pues por medio del muestreo sistemtico de
miles de suelos, se investigaron microorganismos productores de sustancias con
actividad antimicrobiana y antifngica.
El inmunosupresor, ciclosporina, se descubri porque la compaa solicitaba a sus
empleados traer muestras de suelo de los pases a donde viajaban. A veces, el
descubrimiento de un medicamento nuevo depende del azar y no de un programa
planificado, como sucedi con la penicilina y los alcaloides antileucmicos, vincristina y
vinblastina, derivados de la planta Vinca rosea Linn. Muchos de los frmacos de origen
natural han sido caracterizados qumicamente y en la actualidad son producidos por
sntesis, como el cloranfenicol, la neomicina y la eritromicina, por solo citar algunos.
Otra fuente de medicamentos nuevos es la modificacin de la estructura qumica o
manipulacin molecular, con el propsito de mejorar la potencia y selectividad de la
accin farmacolgica, la farmacocintica y la duracin de los efectos. Aunque menos
frecuente, el estudio de la relacin estructura-actividad puede aportar medicamentos
novedosos como han sido los bloqueadores de los receptores histaminrgicos H
(cimetidina) y los antidepresivos inhibidores de la recaptacin de serotonina (fluoxetina).
Tambin ha generado
medicamentos nuevos el aprovechamiento de los efectos
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colaterales, tal es, que a partir de las sulfamidas se desarrollaron los diurticos tiazdicos
y los hipoglicemiantes del grupo de las sulfonilureas.
Las disposiciones legales que se deben cumplir para registrar y comercializar una
sustancia como medicamento varan de un pas a otro; estos requisitos resultan ms
exigentes en los pases desarrollados, que generalmente son los productores de
medicamentos nuevos. Al ser las exigencias menores en los pases no productores de
frmacos nuevos, los medicamentos de reciente produccin se registran con ms
facilidad en pases en vas de desarrollo, lo cual permite obtener ganancias rpidamente,
pero con un mayor riesgo de efectos indeseados.

Etapas para desarrollar un nuevo medicamento

La demostracin del efecto farmacolgico, la eficacia y la seguridad de un compuesto,
requieren un largo proceso que puede durar entre 10 y 15 aos, con un costo eleva- do
de ms de 300 000 000 de dlares por cada producto. Una parte de estos estudios se
realizan en animales de experimentacin u otros modelos experimentales, y otra en el
hombre
Precisamente la farmacologa es la rama de las ciencias mdicas que dispone de las
tcnicas y mtodos para demostrar cientficamente que una sustancia tiene actividad

farmacolgica y que posee efectos indeseables aceptables para el hombre. Adems,

asegura las bases cientficas que regulan el desarrollo y utilizacin de un medicamento.
Cuando la farmacologa estudia el efecto y la toxicidad en animales de experimentacin
se denomina farmacologa preclnica o bsica, y cuando lo estudia en el hombre se
conoce como farmacologa clnica. Cada una tiene sus propias caractersticas y
metodologas que permiten diferenciarlas entre s. Sin embargo, no son disciplinas
separadas, sino que constituyen etapas de un mismo proceso cuyo objetivo final es
aumentar los conocimientos farmacolgicos acerca de una determinada sustancia para
elevar la calidad del arsenal teraputico que dispone el hombre para prevenir,
diagnosticar y tratar las enfermedades.
La farmacologa preclnica o bsica es la parte de la farmacologa que determina las
acciones farmacolgicas y efectos txicos, as como las caractersticas farmacocinticas
de una sustancia en los animales de experimenta- cin (animal total u rgano aislado) u
otro sistema biolgico (cultivo de bacterias, cultivo de tejidos, insectos, sistemas
enzimticos, etc.).
La farmacologa bsica alcanza sus propsitos mediante los modelos experimentales que
son un conjunto de tcnicas y procedimientos que permiten la caracterizacin de las
sustancias antes de ser utilizadas en el ser humano, las que se van a accionar de
acuerdo con el diseo experimental, que es la forma en que se articulan y funcionan las
diferentes tcnicas para alcanzar el objetivo trazado. Por ejemplo, para determinar el
efecto antiulceroso de una sustancia existen mltiples tcnicas de induccin de la lcera
pptica. Si el objetivo trazado fuera dilucidar el efecto antiulceroso y su posible
mecanismo de accin, se evaluara esa sustancia en modelos para provocar lceras
inducidas por diversos agentes y despus se sometera un modelo de estudio de la secrecin de cido clorhdrico y pepsina. Sin embargo, la aclorhidria o la elevacin del pH
en el estmago se ha relacionado con el cncer gstrico y sera de mayor beneficio
encontrar sustancias citoprotectoras de la mucosa gstrica, que son aquellas que tienen
accin antiulcerosa sin inhibir significativamente la secrecin cida parietal. Por tanto, el
objetivo sera encontrar sustancias que en dosis bajas no inhiban dicha secrecin y s
posean accin antiulcerosa, lo que habra que evaluarlo en los modelos experimentales
que inducen secrecin gstrica y despus comprobar si tienen efecto protector de la
mucosa gstrica en el modelo de inmovilizacin. El descubrimiento del papel del
Campylobacter pylori en las lceras ppticas y las gastritis crnicas obliga a buscar si la
droga antiulcerosa puede tener efecto contra ese microorganismo. Como se puede
apreciar, el diseo ex- perimental vara en dependencia de los objetivos propuestos.

Estudios farmacolgicos preclnicos

El tamizaje y el bioensayo farmacolgico son los diseos experimentales esenciales de la
farmacologa bsica.
El tamizaje (screening) permite detectar una determina- da accin farmacolgica o
cualquier actividad biolgica en un compuesto nuevo. Por ello se le considera una tcnica
cualitativa. Existen 2 tipos fundamentales de tamizaje: dirigido y a ciegas. El primero
permite hallar una determinada accin farmacolgica en uno o varios compuestos. Por
ejemplo, cuantificar la glicemia para detectar efectos hipoglicemiantes, medir la presin

arterial para evaluar efecto antihipertensivo. El tamizaje a ciegas realiza la pesquisa de

mltiples actividades biolgicas que pudieran estar presentes en uno o varios
compuestos para orientar hacia la accin a la que se van a dirigir los estudios
posteriormente. Por ejemplo, cuando se hacen diferentes modificaciones qumicas en una
molcula precursora y se evalan estos compuestos por diferentes modelos
experimentales para hallar si tienen algn efecto de inters farmacolgico.
El bioensayo constituye una de las tcnicas ms antiguas y a la vez ms empleadas en
farmacologa, es un procedimiento biolgico que permite valorar el efecto y la potencia
de una sustancia, con el objetivo de garantizar la uniformidad de los efectos que se
deben obtener con su administracin. Es un mtodo cuantitativo.

Curvas dosis-respuesta
Para estudiar la actividad farmacolgica de un compuesto se emplean las curvas dosisrespuestas (curvas D-R) o curvas dosis-respuestas graduales, que permiten cuantificar o
estimar el efecto de una dosis dada y nos dan la medida de la magnitud de la actividad
del compuesto investigado en una dosis determinada. Se pueden hacer tantas curvas
dosis-respuestas como efectos investigados para una misma sustancia, as pudiramos
tener curvas D-R broncodilatadora, hipotensora, analgsica y otras para un mismo
frmaco.
Generalmente, las curvas D-R son de forma sigmoidal cuando el eje de las abscisas
expresa el logaritmo de la dosis y tienen 4 variables caractersticas:
-Pendiente.
-Potencia.
-Eficacia.
-Variabilidad biolgica

Magnitu de respuesta

E ficacia
Va ri a b il id a d bio l gic a
Pendiente

P o te n c ia

Logaritmo dosis
Fig. 2.2. Principales caractersticas en una curva representativa de la relacin logaritmo
de la dosis-respuesta (Modificado de Nies AS y Spielberg SP. Principios de teraputica.
En: Goodman y Gilman. Bases Farmacolgicas de la Teraputica, 1996:52).

La pendiente de la curva D-R caracteriza la unin del medicamento al receptor. Aquellos

compuestos con una marcada pendiente reflejan que para producir la respuesta
farmacolgica deben unirse a la mayora de los receptores, generalmente estos
medicamentos tienen un estrecho mar- gen de seguridad.
La potencia farmacolgica es la dosis requerida de un frmaco para producir un efecto
determinado. Es un trmi-no comparativo, el medicamento ms potente es aquel que a
menor dosis provoca igual o mayor efecto. La nizatidina se administra en dosis de 20 mg
al da y la ranitidina en 300 mg al da, ambas alcanzan igual porcentaje de inhibicin de
la secrecin cida gstrica, por lo tanto la nizatidina es ms potente que la ranitidina.
La potencia depende en parte de la afinidad (K ) de los receptores por unirse dcon el
frmaco, de la eficacia de la interaccin droga-receptor y de la capacidad para alcanzar
el sitio receptor, o sea de los procesos farmacocinticos. La potencia de un frmaco es
importante para determinar la dosis que se debe emplear, pero no hay razn para
considerar la potencia relativa de 2 medicamentos para decidir cul se va a administrar,
excepto en aquellos medicamentos que por tener una potencia muy baja tienen que ser
suministra- dos en cantidades muy grandes que resultan incmodas.
La potencia relativa es la relacin de dosis equiefectivas; puede usarse para comparar un
medicamento con otro. La clonidina es un antihipertensivo ms potente que la alfametildopa, 6 mg de la primera equivalen a 1 500 mg de la segunda, esto significa que la
clonidina es 250 veces ms potente.
La eficacia es la capacidad del compuesto de producir el efecto mximo (meseta de la
curva D-R). Un medicamento es ms eficaz cuanto mayor sea la magnitud del efecto que
produce, independientemente de la dosis que necesite para lograrlo. La eficacia tiene
importantes repercusiones teraputicas. La morfina alivia el dolor de cualquier intensidad
y localizacin, mientras que el cido acetilsaliclico (ASA) solo alivia el dolor de ligero a
moderado; esto es consecuencia de que la morfina es ms eficaz que el ASA en su accin
analgsica. Los diurticos del ASA, como la furosemida, producen mayor volumen de
orina que los diurticos tiazdicos, como la hidroclorotiazida, debido a que la furosemida
es ms eficaz, es decir tiene mayor capacidad para depletar volumen plasmtico.
La eficacia mxima de un frmaco est limitada por la aparicin de efectos indeseables;
el inotropismo positivo de los cardiotnicos digitlicos est limitado por sus toxicidades
como las arritmias cardacas, entre otros.
El mdico, para elegir un medicamento y determinar su dosis, debe conocer la potencia
farmacolgica y la eficacia.
La variabilidad biolgica es la aparicin de diferencias en la magnitud de una respuesta
farmacolgica al aplicar iguales dosis de un medicamento en individuos diferentes de
una misma poblacin. Este concepto clsico es la variabilidad biolgica interindividual
que constituye la forma ms frecuente e importante para establecer los regmenes de

dosis adecuados. Por otro lado, est la variabilidad biolgica intraindividual, que es la
diferencia en la magnitud de la respuesta al aplicar la misma dosis en un individuo en
momentos diferentes.
Existen medicamentos con una marcada variabilidad biolgica interindividual: los
antiepilpticos,
antiarrtmicos, digitlicos, teofilina y otros, que han llevado a
individualizar las dosis mediante el monitoreo de las concentraciones sanguneas.
Las causas que determinan la variabilidad biolgica no se conocen con exactitud, pero
actualmente las variaciones farmacocinticas son las causas que ms se ofrecen para
explicarla, aunque no son el nico factor que la determina.
La variabilidad biolgica es un importante factor que se debe tener en cuenta para
evaluar los efectos de los medicamentos en animales de experimentacin y en seres
humanos, as como para extrapolar los resultados obtenidos en animales al hombre,
particularmente los resultados cuantitativos debido a la variabilidad biolgica de especie.
Las curvas D-R graduales tienen ciertas limitaciones en su aplicacin a la hora de tomar
decisiones clnicas, debido a que la relacin cuantitativa que se obtiene entre la dosis y
la respuesta farmacolgica en un paciente, puede no ser reproducida cuando se aplica
ese medicamento a un grupo de personas o a toda la poblacin por la variabilidad
biolgica potencial en el efecto de ese medicamento. Teniendo en cuenta esa
variabilidad, se hace necesario determinar qu dosis se requiere de un frmaco para
que, al ser administrado a un grupo de individuos, la mayor cantidad de ellos responda
con igual grado de magnitud de la respuesta farmacolgica.
Este grado
de magnitud de la respuesta se
puede prefijar sobre la base de la
relevancia clnica, lo que se de- nomina efecto cuantal, por ejemplo, alivio de la cefalea,
prevencin de convulsiones, disminucin de 20 latidos/min de la frecuencia cardaca e
incluso la muerte en un animal de experimentacin. Por tanto, se hace necesario
determinar la dosis efectiva del medicamento en la poblacin en trminos de frecuencia,
lo que se realiza por medio de las curvas dosis-respuesta de frecuencia acumulada.

Curvas
dosis-respuesta
de frecuencia
acumulada (poblacionales o cuantales)
Cuando se suman las respuestas individuales, la distribucin de frecuencias acumuladas
que se obtiene constituye una curva cuantal de dosis-respuesta o una curva dosisporcentaje de individuos que muestran el efecto cuantal en funcin del logaritmo de la
dosis (Fig. 2.3).
A partir de la curva cuantal dosis-efecto, se puede iden- tificar una serie de dosis que son
fundamentales para deter- minar las dosis teraputicas, entre ellas estn:
-Dosis efectiva (DE): aquella que produce una magni- tud de respuesta
cualquiera del efecto considerado en la curva D-R, que puede ser la
teraputica o no.
-Dosis umbral: dosis mnima que produce el efecto es- tudiado.

-Dosis mxima: es la mayor dosis que puede ser tolera- da sin la aparicin de efectos
indeseables.
-Dosis efectiva media (DE ): dosis a la cual el 50 % de los individuos o animales
presentan el efecto cuantal especfico.
-Dosis txica media (DT ): dosis que se requiere para producir un efecto txico especfico
en el 50 % de la poblacin estudiada; cuando el efecto txico es la muerte se denomina
dosis letal media (DL ).

Mediante las DE se pueden comparer las potencias de 2 o ms frmacos; si uno tiene

una DE50 de 20 mg y el otro una DE de 100 mg para un mismo efecto, el segundo medi
camento es 5 veces ms potente. Tambin se puede obte- ner un ndice muy til de la
selectividad de la accion de un farmaco al comparer sus DE para 2 efectos diferentes
prodcidos por el medicamento, por ejemplo el efecto analgesic contra el efecto contra el
efecto sedante de los opiceos, o efecto broncoldilatador contra el taquicardizante de las
aminas simpaticomimeticas utilizadas en el tratamiento del asma bronquial.
Las curvas cuantales dosis-efecto brindan informacin sobre el margen de seguridad de
un medicamento por medio del ndice teraputico (IT), que es una medida que relaciona
la dosis que se requiere para producir un efecto deseado con la dosis que se requiere
para provocar el efec- to indeseado. En los estudios con animales de experimenta- cin,
el IT se define como la relacin que existe entre la DL y la DE del medicamento (IT= DL
/DE ). Cuanto mayor sea el IT, ms seguro ser el compuesto que se estudia, porque
mayor rango de dosis existir entre los efectos de- seados y los indeseados Se considera
que un frmaco es seguro cuando su IT es mayor que 10. El IT no garantiza el margen de
seguridad para efectos txicos como sedacin, nuseas, alteraciones menstruales,
excitacin del sistema nervioso central, ictericia y otros, ya que estas reacciones
adversas no causan muerte y no se reflejan en el IT que est en funcin de la letalidad.
En determinados niveles de dosis puede ocurrir super- posicin de dosis teraputicas y
txicas, en dichas situa- ciones se recomienda un IT de mayor exigencia dado por la
relacion DL/DE

La utilidad clnica de un medicamento se relaciona con una definicin conservadora de su

ndice teraputico y de- pende, de forma esencial, de la gravedad de la enfermedad de
que se trate. Se podra requerir un IT muy alto para el tratamiento de la cefalea definida
como la relacin de la dosis necesaria para producir un efecto indeseable grave en un
porcentaje muy pequeo de pacientes ((DT) con la dosis que se requiere para aliviar la
cefalea en una proporcion mucho mayor de pacientes (DE), es decir un IT=DT/DE Para
enfermedades con alta tasa de letalidad como el SIDA, el cncer y la enfermedad por el
virus del bola se pudiera fijar un IT ms flexible.