16.

La Nutricin personalizada:
nutrigentica y nutrigenmica
DOLORES CORELLA PIQUER

Conceptos clave
Desde hace dcadas es conocida la existencia de una respuesta interindividual
distinta a la misma dieta, habindose clasificado los individuos con respuestas extremas como hiporrespondedores o hiperrespondedores, en funcin de su
menor o mayor cambio. Sin embargo, los factores implicados en esta diferente
respuesta no son bien conocidos, hipotetizndose una importante modulacin
gentica.
En la Nutricin del siglo XXI ser crucial la incorporacin de los descubrimientos del genoma humano para un mejor conocimiento de la relacin entre dieta
y la salud, as como para el diseo de dietas personalizadas para la prevencin y
tratamiento de la enfermedad.
Actualmente, se estn identificando los principales genes candidatos implicados en la modulacin gentica de la respuesta fenotpica a la dieta. Estos genes
candidatos poseen variaciones en su secuencia que pueden ser utilizadas como
biomarcadores adaptados a cada problema de salud que se est estudiando (DM,
obesidad, cncer, ECV, enfermedades digestivas, alergias, etc.).
Las variaciones ms estudiadas son los polimorfismos de un solo nucletido
(SNP, por sus siglas en ingls: single nucleotide polymorphism), aunque actualmente se estn incorporando otros marcadores genticos como variaciones en el
nmero de copias (CNV, por sus siglas en ingls: copy number variations) y otros
polimorfismos en el genoma.
Los estudios de asociacin de genoma completo (GWA) han permitido identificar nuevos genes hasta ahora desconocidos y que tienen gran inters en Nutricin.

256
MANUAL PRCTICO DE NUTRICIN Y SALUD NUTRICIN EN LAS DIFERENTES ETAPAS Y SITUACIONES DE LA VIDA

La nutrigentica es la disciplina que estudia la distinta respuesta fenotpica a la

dieta en funcin del genotipo de cada individuo.

La nutrigenmica estudia los mecanismos moleculares que explican la distinta
respuesta fenotpica a la dieta en funcin del genotipo particular de cada individuo.

Cada da es ms rpido y econmico realizar anlisis genticos a travs de distintos chips. Sin embargo, todava son necesarios ms estudios antes de la aplicacin de estos anlisis en la prctica clnica.
La ultrasecuenciacin y la epigentica estn comenzando a aportar nuevo

conocimiento que en el futuro resultar muy til en el mbito de la genmica nutricional.

1 Variabilidad en la respuesta
a las intervenciones dietticas
La Nutricin personalizada est cobrando cada
da mayor relevancia para conseguir una mayor
eficiencia en la consecucin de los ON. Tras
dcadas en las que se prestaba menos atencin a las particularidades de cada persona en
cuanto a preferencias alimentarias, dificultades
en el seguimiento de las dietas, etc., los profesionales de la Nutricin son cada vez ms conscientes del mayor porcentaje de xito en el resultado de una intervencin diettica si se
dedica una mayor atencin a las caractersticas
individuales de la persona participante para
adaptar mejor las dietas.
Adems de esta personalizacin basada en variables sociodemogrficas (sexo, edad, nivel de
estudios, etc.), conductuales, psicoculturales y
fenotpicas (mayor o menor peso, presencia o
ausencia de hipercolesterolemia, hiperglucemia,
etc.), existe tambin otro nivel ms profundo de
individualizacin de las dietas basado en el genoma. En este sentido, desde hace varias dcadas, decenas de trabajos han demostrado diferencias interindividuales en la respuesta
fenotpica de los individuos a la dieta, fundamentalmente en el mbito de las ECV, la obesidad, la DM, etc.

Aunque en los estudios publicados se expresan

los resultados de las intervenciones dietticas
como valores medios para los individuos analizados, lo cierto es que al examinar los datos de
manera individual para cada participante en el
estudio nos encontramos con una gran variabilidad en los resultados de la intervencin. Podemos encontrar individuos en los que la dieta
apenas ha producido ningn cambio en el parmetro estudiado, otros en los que la dieta ha
producido cambios ms grandes que los esperados, y aquellos en los que la dieta produce el
cambio medio esperado. Varios estudios han
clasificado a los individuos en normorrespondedores, hiporrespondedores o hiperrespondedores en funcin de si su respuesta fenotpica a la
dieta era la esperada, menor a la esperada o superior a la esperada, respectivamente (Figura 1).
Sin embargo, a pesar del conocimiento de esta
distinta respuesta interindividual a la dieta, los
mecanismos que la explican no se conocen, ya
que en dcadas pasadas pocas veces los investigadores se han interesado por estudiar esta
variabilidad de manera detallada. Es ms, en algunas ocasiones se ha atribuido la diferencia interindividual en las respuestas a las intervenciones dietticas a un distinto cumplimiento de la
dieta por parte de los participantes en los estudios, pero se ha comprobado que no siempre es

257
16. LA NUTRICIN PERSONALIZADA: NUTRIGENTICA Y NUTRIGENMICA MANUAL PRCTICO DE NUTRICIN Y SALUD

15
10
5
Porcentaje de cambio
(basal-final)

Hiporrespondedores

-5
-10

Normorrespondedores

-15
-20
-25
-30

Hiperrespondedores

-35
-40

Figura 1. Variabilidad en la distinta respuesta fenotpica a la dieta y clasificacin de los individuos

segn la misma en hiperrespondedores, normorrespondedores e hiporrespondedores

as. Por ello, se piensa que el conocimiento del

genoma humano puede ser muy importante
para ayudar a descifrar los mecanismos moleculares que determinan dicha respuesta interindividual y generar as una serie de biomarcadores
de respuesta que permitan conocer con antelacin a la intervencin diettica, el posible xito
de la misma. Todava no disponemos de estos
biomarcadores genticos para aplicarlos con
validez en las intervenciones dietticas destinadas a conseguir una Nutricin personalizada,
pero muchos grupos de investigacin en todo el
mundo estn trabajando de manera rigurosa en
la elucidacin de los mismos y en un futuro
prximo se espera disponer de paneles de tales
biomarcadores para aplicarlos a las distintas intervenciones dietticas especficas de cada problema de salud.
En este sentido, podemos citar la iniciativa de la
EURopean micronutrient RECommendations
Aligned (EURRECA) Network of Excellence que

tiene como objetivo incorporar datos genticos

para estimar la variabilidad en la absorcin y en
los efectos de determinados micronutrientes
(fundamentalmente hierro, cinc, folato y vitamina B12) y as poder personalizar ms las recomendaciones de los mismos en los distintos
problemas de salud relacionados con ellos(1).
Para conseguir estos objetivos es necesario integrar datos de metaanlisis de diferentes estudios que analicen las distintas respuestas a estos micronutrientes en funcin de variaciones en
el genoma, teniendo en cuenta tambin otras
variables no genmicas que puedan tener un
efecto confusor. Para ello es imprescindible tener buenos conocimientos genticos tanto a
nivel funcional de las vas en las que actan los
diferentes genes implicados, como a nivel de
tecnologa genmica y bioinformtica para conocer las distintas formas de variacin en el
ADN, las mejores tcnicas para su determinacin y los nuevos avances que se estn produciendo en estas disciplinas. Por ello revisaremos

(1)
Fairweather-Tait SJ. Contribution
made by biomarkers of status to
an FP6 Network of Excellence,
EURopean micronutrient
RECommendations Aligned
(EURRECA). Am J Clin Nutr
2011;94:651S-654S.

258
MANUAL PRCTICO DE NUTRICIN Y SALUD NUTRICIN EN LAS DIFERENTES ETAPAS Y SITUACIONES DE LA VIDA

(2)
Collins FS, Green ED,
Guttmacher AE y col.; US
National Human Genome
Research Institute. A vision for
the future of genomics research.
Nature 2003;422:835-847.

brevemente las generalidades del genoma humano, las importancia del Proyecto Genoma
Humano y la situacin actual del anlisis de las
variaciones en el genoma y su aplicacin en los
estudios nutricionales.

2 Generalidades del genoma

humano y su aplicacin en el
estudio de la variabilidad
Aunque antes de la dcada de 1980 ya se haba realizado la secuenciacin de genes aislados de algunos organismos, as como de genomas de entidades subcelulares (algunos
plsmidos y virus), el conocimiento del genoma
humano era tremendamente limitado. Ante esta
precariedad de conocimientos y siendo cada
vez ms reconocida la importancia de la dotacin gentica en los procesos de salud-enfermedad, no es de extraar que en 1985 surgiera
la iniciativa de secuenciar el genoma humano.
A finales de los 80 y principios de los 90, se
oficializa el inicio del denominado Proyecto Genoma Humano. El siglo XXI comenz con la
publicacin de los resultados de uno de los
proyectos de mayor envergadura, colaboracin
internacional y potenciales repercusiones sobre
la salud que se hayan realizado en todos los
tiempos: el Proyecto Genoma Humano, cuya
fecha oficial de finalizacin se dat en abril de
2003 para hacerla coincidir con los 50 aos
transcurridos desde que en abril de 1953 Watson y Crick describieran la estructura de la doble hlice del ADN. De acuerdo con la visin de
Collins(2) en la publicacin conmemorativa de la
finalizacin del Proyecto Genoma Humano, la
secuenciacin del genoma humano tan slo
constituye los cimientos de un edificio sobre el
cual se tienen que levantar distintas plantas que
suponen las distintas aplicaciones de la informacin generada por el mismo en varios mbitos con creciente nivel de complejidad. As, el

primer nivel del edificio sera la genmica para la

biologa; el segundo nivel, la genmica para
la salud; y el tercer nivel, la genmica para la
sociedad. Seis pilares bsicos soportaran estos niveles: financiacin, desarrollo de nuevas
tecnologas, avances en computacin, formacin en estas nuevas tecnologas, educacin y
estudio de las implicaciones ticas, legales y
sociales de dichos descubrimientos.
En la actualidad, no slo se ha determinado la
secuencia de varios miles de millones de pares
de bases en el genoma humano, sino que se
han desarrollado instrumentos y tcnicas que
permiten obtener resultados de anlisis genticos cada vez ms rpidos y econmicos, al
tiempo que se han realizado enormes esfuerzos
con impresionantes frutos en el mbito de la
bioinformtica con potentes bases de datos de
secuencias, de protenas de vas metablicas,
etc., que ponen a disposicin de la comunidad
cientfica una ingente cantidad de informacin
nunca antes generada. As, cada da son ms
accesibles los chips que permiten realizar anlisis de alta densidad de polimorfismos en el ADN
de cada paciente, generando al mismo tiempo
informacin sobre 500.000 (500 K), 1.000.000
(1.000 K) o un nmero mayor de polimorfismos
genticos. Las variaciones en el genoma no
slo se limitan a los polimorfismos de un solo
nucletido, conocidos como SNP por sus siglas
en ingls (single nucleotide polymorphism), y
entre los que se encontrara por ejemplo el polimorfismo rs9939609 en el gen FTO (fat mass
and obesity gene), recientemente relacionado
con mayor riesgo de obesidad. En la Figura 2A,
se presenta un esquema que contiene el nombre de los diferentes tipos de variaciones en el
ADN y el rango de los tamaos de los fragmentos implicados. De acuerdo con el tamao de
los fragmentos, adems de los SNP, podemos
encontrar inserciones y deleciones de pequeas secuencias de ADN en cualquier lugar del

259
16. LA NUTRICIN PERSONALIZADA: NUTRIGENTICA Y NUTRIGENMICA MANUAL PRCTICO DE NUTRICIN Y SALUD

A
Variaciones cromosmicas

Variaciones estructurales de gran escala

Variaciones estructurales de escala intermedia
Variaciones cromosmicas
Inserciones de retroelementos
Variaciones estructurales de gran escala
Variaciones estructurales a pequea escala
Variaciones estructurales de escala intermedia
Secuencias repetidas en tndem
Inserciones de retroelementos
Pequeas inserciones-delecciones
Variaciones puntuales

1pb

Secuencias repetidas en tndem

Pequeas
10 pb
100inserciones-delecciones
pb 1 kb
10 kb

Variaciones puntuales
Variaciones
de un solo nucletido

1pb

Variaciones estructurales a pequea escala

10 pb

Variaciones
de un solo nucletido

100 pb

100 kb

1 Mb

10 Mb

100 Mb

Variaciones en el nmero de copias

1 kb

10 kb

100 kb

1 Mb

10 Mb

100 Mb

Variaciones en el nmero de copias

B
B

La ultrasecuenciacin permite tener datos directos de todas las variaciones

en el genoma de un individuo mediante secuenciacin directa del ADN.

La ultrasecuenciacin permite tener datos directos de todas las variaciones

en el genoma de un individuo mediante secuenciacin directa del ADN.

Figura 2. Tipos de variaciones en el ADN en funcin de su tamao (A) y deteccin de las mismas
a travs de la ultrasecuenciacin (B)

260
MANUAL PRCTICO DE NUTRICIN Y SALUD NUTRICIN EN LAS DIFERENTES ETAPAS Y SITUACIONES DE LA VIDA

(3)
Perry GH, Dominy NJ, Claw
KG y col. Diet and the evolution
of human amylase gene copy
number variation. Nat Genet
2007;39:1256-1260.
(4)
Davey JW, Hohenlohe PA,
Etter PD y col. Genome-wide
genetic marker discovery and
genotyping using next-generation
sequencing. Nat Rev Genet
2011;12:499-510.

genoma que pueden dar lugar a cambios de las

pautas de lectura, etc.
Un ejemplo de este tipo sera el del polimorfismo
+2138InsCAGACC en el gen del receptor 3 de
la melanocortina (MC3R). Este polimorfismo
consiste en la insercin de seis nucletidos CAGACC en posicin +2138 del gen MC3R. En
algunos estudios este polimorfismo se ha asociado con menor peso corporal en personas
obesas y menor riesgo de obesidad, ya que dicha insercin podra influir en la expresin del
gen y su subsiguiente accin, induciendo una
disminucin de la ingesta de alimentos. Otras
variaciones en el genoma son las denominadas
secuencias cortas repetidas en tndem o las
inserciones de retroelementos. Sin embargo, en
los ltimos aos, las variaciones que ms inters han despertado han sido las denominadas
CNV, que consisten en variaciones en el nmero
de copias de segmentos especficos de cada
gen, con un tamao mnimo de 1.000 pares de
bases. Cada da se van publicando ms asociaciones entres distintas CNV en el genoma y varias enfermedades. De los distintos estudios
publicados en los que se analizan CNV, uno de
los que tuvo ms impacto inicial en ciencias de
la Nutricin fue el publicado en 2007 por Perry y
col.(3) en el que asociaban el nmero de copias
del gen de la amilasa de la saliva (AMY1) con la
cantidad de la protena amilasa en la saliva, observando tambin que los individuos de las poblaciones que consumen dietas ricas en almidn poseen un mayor nmero de copias del
gen AMY1 que los individuos de aquellas poblaciones que consumen tradicionalmente dietas
pobres en almidn. Por ejemplo, los yakutos
un grupo de etnia turca del rtico, cuya dieta
tradicional consiste en pescado, tienen menos
copias de AMY1 que los japoneses, cuya dieta
incluye alimentos con alto contenido de almidn
como el arroz. Estos hallazgos se han relacionado con la evolucin humana, de forma que la

habilidad humana para digerir alimentos con

alto contenido de almidn como las patatas,
podra explicar el xito del homo sapiens sobre
otras especies.
El anlisis de cada una de estas variaciones en
el ADN requiere de tcnicas especficas que
hacen difcil conocer al mismo tiempo en una
misma persona cules son todas las variaciones
que posee en su ADN y cules de ellas son las
que ms se asocian a un determinado fenotipo.
Como solucin a este problema existe la opcin
de la secuenciacin directa del genoma. Esta
tcnica nos permite ver todo tipo de variaciones, ya que nos da la secuencia directa del genoma, pero hasta hace poco tcnicamente era
lenta y cara. Sin embargo, recientemente se ha
mejorado muchsimo la tecnologa, se ha abaratado el coste y se est avanzando mucho en las
tcnicas de secuenciacin completa del genoma denominada ultra-secuenciacin o next-generation sequencing (Figura 2B). Esta tcnica
puede tener una gran repercusin en el estudio
de las interacciones gen-dieta. Tras la publicacin de las secuencias completas de dos genomas diploides individuales (el primero de ellos
en junio de 2007, perteneciente a James Watson, y el segundo de ellos, en septiembre de
2007, perteneciente a Craig Venter), se han extendido estas tcnicas a los principales laboratorios, abaratndose paulatinamente su coste.
Actualmente, estas tcnicas no slo se aplican
a la obtencin de datos de la secuencia de
ADN, sino que tambin pueden resultar muy
tiles en epigentica(4). Toda esta ingente cantidad de informacin tendr que ser integrada en
las distintas ciencias de la salud, incluyendo las
ciencias de la Alimentacin y la Nutricin, para
obtener un mejor conocimiento no slo del riesgo de enfermedad determinado por el genoma,
sino tambin para conocer cmo los factores
ambientales, entre los que se incluyen los componentes de los alimentos, pueden interaccionar

261
16. LA NUTRICIN PERSONALIZADA: NUTRIGENTICA Y NUTRIGENMICA MANUAL PRCTICO DE NUTRICIN Y SALUD

con dicho genoma para modificar el riesgo de

enfermedad.

3 Efecto de los componentes

de los alimentos en la
expresin de determinados
genes y su repercusin
en la salud-enfermedad
Otro enfoque diferente para abordar el efecto de
la dieta sobre el genoma, adems del estudio
de la variabilidad en la secuencia de bases del
mismo, es ver cmo los alimentos de la dieta a
travs de sus nutrientes y componentes no nutritivos pueden actuar potenciando o reprimiendo la expresin de algn gen clave cuyos niveles de expresin puedan influir de manera
significativa determinando un mayor o menor
riesgo de enfermedad. Esta regulacin de la
expresin gnica es muy importante si tenemos
en cuenta que actualmente se estima que tan
slo existen unos 30.000 o 35.000 genes en el
genoma humano y que esta cantidad de genes
es muchsimo menor a la esperada inicialmente
en base al nmero de protenas estimadas (tres
o cuatro veces ms). En este sentido, actualmente se sabe que cada gen puede codificar
ms de un producto funcional y estructuralmente diferente, al existir importantes sistemas de
regulacin postranscripcional y postraduccional
(que pueden ser fuertemente modulados por la
concentracin de distintos componentes de los
alimentos), que contribuiran a esta variabilidad.
En los estudios de expresin gentica podemos
analizar cmo el consumo de determinados alimentos o componentes de los mismos puede
alterar o no la expresin de algn gen candidato. Cuando estos estudios impliquen la utilizacin de muestras de tejidos de difcil acceso en
humanos (hgado, pncreas, rin, etc.), la mayora de los resultados proceder de estudios
en animales de experimentacin alimentados

con distintas dietas. Sin embargo, en la actualidad existen cada vez ms estudios de expresin gnica publicados en seres humanos en
los que se analiza la expresin de los genes de
inters en leucocitos o muestras de TA tras el
consumo de diferentes dietas. En estos estudios, el investigador puede centrarse en un
conjunto pre-seleccionado de genes candidatos relacionados con el fenotipo que est investigando (por ejemplo, DM) y analizar estos genes de manera especfica (por ejemplo,
investigar la influencia del consumo de aceite de
oliva sobre los niveles de expresin del gen
POLK), u optar por realizar tcnicas de investigacin masiva de miles de genes al mismo
tiempo utilizando los denominados arrays de
expresin de genoma completo(5). Estos arrays
permiten estudiar el efecto del consumo del alimento o patrn de alimentos elegidos al mismo
tiempo sobre todos los genes del genoma. Mediante un anlisis estadstico complejo, podemos obtener informacin de cuales son los genes sobre- o infraexpresados en comparacin
con una situacin control. Debido a que estas
tcnicas tienen gran variabilidad, actualmente
suelen utilizarse como primer cribado para identificar los genes diferencialmente expresados,
siendo necesaria la posterior validacin de los
genes identificados a travs de estudios de expresin individual mediante RT-PCR. En la Figura 3 se esquematiza este proceso.
En la actualidad se estn publicando muchos
estudios de anlisis de expresin de este tipo,
uno de los pioneros fue el realizado en 2006 por
van Erk y col.(6), en el que estudiaron cmo un
desayuno alto en protenas o alto en HC influa en
la expresin gentica en hombres sanos. Para
ello partieron de ocho voluntarios que sometieron
a los dos desayunos diferentes y analizaron la
influencia de estos desayunos en la expresin del
genoma completo a travs del Affymetrix Human
Expression U133A 2.0 Genechip. Concluyeron

(5)
Masotti A, Da Sacco L, Bottazzo
GF y col. Microarray technology:
a promising tool in nutrigenomics.
Crit Rev Food Sci Nutr
2010;50:693-698.
(6)
van Erk MJ, Blom WA, van
Ommen B y col. High-protein
and high-carbohydrate
breakfasts differentially change
the transcriptome of human
blood cells. Am J Clin Nutr
2006;84:1233-1241.

262
MANUAL PRCTICO DE NUTRICIN Y SALUD NUTRICIN EN LAS DIFERENTES ETAPAS Y SITUACIONES DE LA VIDA

Extraccin ARN
Anlisis en chip
de expresin del
genoma completo

Identificacin de genes
diferencialmente expresados
Validacin de genes

Absolute quantification
amplification plot

3,0
2,5

Efectos en el genoma

2,0
1,5
1,0
0,5
0

5 10 15 20 25 30 35 40

Dieta
Elucidacin de
pathways

Figura 3. Esquema de las etapas para el anlisis del efecto de la dieta en la expresin de genes
empleando chips de genoma completo

que estos desayunos de distinta composicin

en macronutrientes provocaban una diferente
expresin en 141 genes. Mediante anlisis
bioinformticos identificaron este conjunto de
genes diferencialmente expresados y observaron que se encontraban sobrerrepresentados
genes implicados en la respuesta inmune. Adems, el consumo de un desayuno rico en HC
provoc una mayor expresin de genes implicados en el metabolismo de la glucosa, mientras
que el desayuno rico en protenas se asoci con
una expresin diferencial de genes relacionados
con la biosntesis proteica. En los ltimos aos
se est estandarizando mucho ms la metodologa en los anlisis de expresin de genoma
completo para minimizar la gran variabilidad de
resultados que se han publicado. Tambin se

est trabajando en los denominados anlisis de

pathways que pretenden fundamentar de una
manera ms biolgica los resultados obtenidos
y no limitarse a un listado de genes inconexos
de difcil interpretacin.

4 Otras -micas bsicas

en relacin con el genoma
Los estudios de expresin gentica se denominan tambin estudios de transcriptmica. Complementaria a la transcriptmica, tenemos la
protemica. El trmino proteoma fue usado
por primera vez en 1995 para describir el conjunto de protenas de un genoma, una clula o
un tejido. La protemica es el estudio a gran

263
16. LA NUTRICIN PERSONALIZADA: NUTRIGENTICA Y NUTRIGENMICA MANUAL PRCTICO DE NUTRICIN Y SALUD

escala de los productos gnicos de un genoma

mediante mtodos bioqumicos, con el fin de
obtener una visin global e integrada de los
procesos celulares. Actualmente, la protemica
est evolucionando muy rpidamente y se estn
delimitando distintas reas de especializacin.
La incorporacin de la protemica en estudios
nutricionales presenta grandes oportunidades.
Paralela a la protemica, tenemos la metabolmica que se centra en el anlisis de las miles de
molculas que son producto del metabolismo,
como azcares, grasas, y otras molculas no
proteicas(7). Ms complejidad que la metabolmica posee la biologa de sistemas, que estudia procesos biolgicos en el organismo utilizando un enfoque sistmico y basado en la
modelizacin.
En los ltimos aos est cobrando un enorme
protagonismo la denominada epigenmica o
epigentica, trmino propuesto por C.H.
Waddington para referirse a los cambios reversibles en el ADN que hacen que unos genes se
expresen o no dependiendo de condiciones
exteriores. La informacin epigentica modula
la expresin de los genes sin alterar la secuencia de ADN. Se est trabajando en el estudio de
los distintos tipos de modulacin epigenmica.
El ms conocido es el que implica la metilacin
del ADN. Al igual que existen estudios que analizan mediante chips el genoma completo, tambin se puede estudiar el denominado metiloma. Las variaciones en el grado de metilacin
del ADN tambin se han relacionado con distintas enfermedades, y los estudios que proponen
estudiar de manera completa la metilacin del
ADN con los fenotipos de enfermedad se denominan EWASs (Epigenome-Wide Association
study)(8). Adems de estos estudios que analizan directamente el grado de metilacin con la
enfermedad, tambin se pueden plantear investigaciones de cmo la dieta influye en la metilacin del ADN y analizar la interaccin conjunta

entre estas variables, sin olvidar tampoco las

variaciones en el genoma para tener un mayor
nivel de integracin.

5 Concepto de genmica
nutricional: nutrigentica
y nutrigenmica
La integracin de los conocimientos y herramientas derivadas de la genmica en el mbito
de las ciencias de la Nutricin ha dado lugar a
la nueva disciplina denominada genmica nutricional(9). La genmica nutricional es una disciplina muy reciente y todava existe cierta confusin en la delimitacin de sus conceptos.
Muchas veces se utilizan como sinnimos los
trminos de genmica nutricional, nutrigentica, nutrigenmica, Nutricin molecular, etc. Sin
embargo, en los tres ltimos aos se est empezando a observar un mayor consenso en la
delimitacin del alcance de estos conceptos(9,10). As, el concepto de genmica nutricional supone una mayor generalizacin, hace
referencia al estudio conjunto de la Nutricin y
el genoma incluyendo todas las dems -micas
derivadas de la genmica, y que dependiendo
de su nivel de actuacin, se han denominado:
transcriptmica (estudio del ARN), protemica
(estudio del proteoma) y metabolmica (estudio
del metaboloma). Un nivel similar de generalizacin se expresa cuando se hace referencia al
concepto de interaccin gen-dieta. Este concepto, ampliamente utilizado por su analoga
con las interacciones gen-ambiente(10), se aplica para expresar la idea del estudio de una influencia conjunta de la susceptibilidad gentica
y un comportamiento ambiental (no gentico),
en este caso la dieta, en la etiologa de una
determinada enfermedad.
Dentro del amplio marco del concepto de genmica nutricional, podemos destacar dos

(7)
Cai Z, Zhao JS, Li JJ y col.
A combined proteomics and
metabolomics profiling of
gastric cardiac cancer reveals
characteristic dysregulations in
glucose metabolism. Mol Cell
Proteomics 2010;9:2617-2628.
(8)
Rakyan VK, Down TA, Balding
DJ y col. Epigenome-wide
association studies for common
human diseases. Nat Rev Genet
2011;12:529-541.
(9)
Ordovas JM, Corella D. Nutritional
genomics. Annu Rev Genomics
Hum Genet 2004;5:71-118.
(10)
Corella D, Ordovas JM. Single
nucleotide polymorphisms that
influence lipid metabolism:
Interaction with Dietary Factors.
Annu Rev Nutr 2005;25:341-390.

264
MANUAL PRCTICO DE NUTRICIN Y SALUD NUTRICIN EN LAS DIFERENTES ETAPAS Y SITUACIONES DE LA VIDA

(9)
Ordovas JM, Corella D. Nutritional
genomics. Annu Rev Genomics
Hum Genet 2004;5:71-118.
(10)
Corella D, Ordovas JM. Single
nucleotide polymorphisms that
influence lipid metabolism:
Interaction with Dietary Factors.
Annu Rev Nutr 2005;25:341-390.
(11)
Brennan RO. Nutrigenetics.
New Concepts for Relieving
Hypoglycemia. M Evans Inc. New
York. 1975.

subconceptos denominados nutrigentica y

nutrigenmica. En sus antecedentes remotos,
el trmino nutrigentica fue empleado por primera vez en 1975 por el doctor Brennan en su
libro titulado Nutrigenetics: New Concepts for
Relieving Hypoglycemia(11); mientras que el trmino nutrigenmica fue utilizado en 1999 por
DellaPenna aplicado a denominar la disciplina
cientfica dedicada a estudiar el genoma de las
plantas con objeto de producir en las mismas
un ptimo contenido en micronutrientes para
mejorar su aplicacin en la proteccin de la salud humana.
Actualmente, existe amplio consenso en considerar la nutrigentica como la disciplina que
estudia la distinta respuesta fenotpica a la dieta
en funcin del genotipo de cada individuo(9,10). El
trmino nutrigenmica est sujeto a una mayor
variabilidad en su delimitacin y, aunque ha sido
muy utilizado en sentido amplio englobando tambin el mbito de la nutrigentica, actualmente
parece que existe una tendencia a considerar la
nutrigenmica como la disciplina que estudia
los mecanismos moleculares que explican la distinta respuesta fenotpica a la dieta en funcin del
genotipo. La nutrigenmica, por tanto, se centrara ms en estudiar cmo los nutrientes regulan la
expresin de los genes, cmo afectan los polimorfismos en la expresin y regulacin, y cmo
se interrelacionan estos cambios con aspectos
protemicos y metabolmicos.

6 Aplicaciones de las distintas

-micas en el mbito de la
Nutricin
La realizacin de anlisis genticos cada vez
ms rpidos y sofisticados nos permite conocer
las variaciones en cualquier lugar del genoma.
Queda por establecer la relevancia de dichas
variaciones genticas determinando el riesgo de

enfermedad. Muchas de las variantes genticas

ocurren en intrones, o no implican cambios de
aa aunque tengan lugar en zonas exnicas.
Otras veces, ocurren variaciones en el nmero
de copias de un gen, para las que todava no se
conoce bien su significado. Cuando las variaciones en el genoma implican cambios de aa o
se encuentran en la regin promotora afectando
la transcripcin o generan una potencial regulacin por micro-ARN, es ms fcil estudiar su
funcionalidad y ligarlas con un mayor nivel de
causalidad a los fenotipos resultantes. De todas
formas, sea cual sea la naturaleza de la variacin gentica producida, si sta est relacionada directa o indirectamente con alguna enfermedad, la primera reflexin es si esta asociacin
con el riesgo de enfermedad se produce de
manera determinista (genotipo = fenotipo), o
cabra la posibilidad de que existiera lo que se
denomina modulacin o interaccin ambiental.
En trminos amplios, el ambiente (o tambin
denominado factores ambientales) estara constituido por todos aquellos factores no genticos,
e incluira: los estilos de vida (dieta, ejercicio fsico, consumo de tabaco, alcohol, estrs, etc.), el
medio ambiente (contaminantes qumicos, contaminantes fsicos, microorganismos, etc.) y la
asistencia sanitaria (frmacos, intervenciones
quirrgicas, otros cuidados de salud, etc.). Para
algunas enfermedades ser cuantitativamente
ms importante la influencia gentica, mientras
que para otras lo ser la ambiental, pero en ambas tiene que producirse dicha interaccin para
llegar al resultado final en forma de fenotipo expresado.
Cobran as un nuevo protagonismo las denominadas interacciones gen-ambiente en la etiologa y prevencin de la enfermedad. De esta forma, la informacin aportada por un anlisis
gentico tan slo nos indicara una situacin
provisional de riesgo que podramos modular en

265
16. LA NUTRICIN PERSONALIZADA: NUTRIGENTICA Y NUTRIGENMICA MANUAL PRCTICO DE NUTRICIN Y SALUD

funcin de los factores ambientales a los que

estuviramos expuestos. De entre todos los
factores ambientales, la dieta parece ser el
cuantitativamente ms importante, ya que desde nuestra concepcin y a lo largo de la vida, el
ser humano est continuamente expuesto a la
dieta. Adems, la dieta presenta grandes posibilidades de modificacin y de adaptacin a los
requerimientos concretos de cada persona.
Existen ejemplos clsicos de interacciones gendieta en las denominadas enfermedades metablicas clsicas como la galactosemia, la fenilcetonuria, la hiperhomocistenemia congnita,
etc., en las que se puede modificar el fenotipo
del enfermo conferido por alteraciones en algn
gen, con una dieta adecuada y compatible con
la actividad enzimtica que ha resultado daada
por la mutacin gentica (por ejemplo, dietas
bajas en galactosa, dietas bajas en fenilalanina
o dietas ricas en cido flico, respectivamente).
A partir de este modelo de interaccin gen-dieta
y de los ejemplos aportados por las enfermedades monognicas, se quiere ampliar el conocimiento a las enfermedades ms complejas y
prevalentes, como son las ECV, el cncer, las
demencias, la DM, la obesidad, etc. Para ello
son necesarias todava ms investigaciones, y
conseguir tambin un mejor conocimiento del
genoma.
Del mismo modo, las ciencias de la alimentacin tambin han pasado de un esquema conceptual, en el que se admita que la dieta produca el mismo efecto en todos los individuos
(Figura 4A), a un modelo de modulacin gentica (Figura 4B), en el que se admite que los
efectos de una misma dieta pueden ser diferentes en distintos individuos en funcin de sus
variaciones en el genoma. De acuerdo con ello,
el primer nivel de aplicacin de la genmica en
Nutricin podra ser en trminos de nutrigentica, es decir estudiar cmo las variaciones en la
molcula de ADN de cada individuo puede

relacionarse con una distinta respuesta a la dieta. Paralelamente a nivel nutrigenmico, los estudios de transcriptmica, metabolmica e incluso epigenmicos pueden ir aportando las
bases mecansticas de los efectos observados
a nivel nutrigentico.

7 Ejemplos relevantes
de interacciones gen-dieta
Nuestro grupo de investigacin, liderado por el
doctor Jos M. Ordovs, en el Nutrition and
Genomics Laboratory del Human Nutrition Research Center en Boston, Estados Unidos, ha
sido pionero en la investigacin y publicacin de
las denominadas interacciones gen-dieta que
han sentado las bases del nacimiento de la nutrigentica y de la nutrigenmica. En este sentido, cabe destacar el primer estudio de interaccin gen-dieta publicado por el grupo de
investigacin a principios del ao 2000(12), que
sirvi de base para establecer la metodologa de
la investigacin en nutrigentica y ha sido posteriormente tomado como ejemplo metodolgico por el resto de grupos de investigacin en
genmica nutricional para realizar los posteriores estudios. En dicho trabajo, llevado a cabo
en la cohorte de Framingham, en Estados Unidos, investigamos qu componente de la dieta
poda modificar el efecto del gen APOE en las
concentraciones de LDLc. El gen APOE est
localizado en el cromosoma 19 y codifica una
protena con diversas funciones que ha sido
implicada en el metabolismo lipdico, determinando fundamentalmente las concentraciones
plasmticas de LDLc. Este gen presenta variaciones comunes en su secuencia que dan lugar
a cambios de aa en la protena en posiciones
112 y 158. En funcin de estos cambios, se
distinguen tres alelos en la poblacin, denominados: E2, E3 y E4. El alelo E2 posee el aa cistena en las dos posiciones, el E3 posee cistena

(12)
Corella D, Tucker K, Lahoz C y
col. Alcohol drinking determines
the effect of the APOE locus on
LDL-cholesterol concentrations
in men: the Framingham
Offspring Study. Am J Clin Nutr
2001;73:736-745.

266
MANUAL PRCTICO DE NUTRICIN Y SALUD NUTRICIN EN LAS DIFERENTES ETAPAS Y SITUACIONES DE LA VIDA

ESTUDIO DE LA ASOCIACIN ENTRE DIETA Y SALUD ANTES DE LA GENMICA NUTRICIONAL

Se aceptaba que una

misma dieta produca
los mismos efectos en
todos los individuos

ESTUDIO DE LA ASOCIACIN ENTRE DIETA Y SALUD EN LA ERA DE LA GENMICA NUTRICIONAL

C

C
A

Salud

G
T

Se admite la variabilidad
en la respuesta a la dieta
en funcin del genoma de
cada individuo

Figura 4. Esquema de la asociacin dieta-enfermedad antes de la genmica nutricional (A) y tras

incorporar la variabilidad individual que permite medir la genmica nutricional (B)

en el aa 112 y arginina en el 158 y el alelo E4

posee arginina en ambas posiciones. La frecuencia de dichos alelos vara segn el origen
geogrfico de la poblacin. En general, para
poblacin caucsica se ha estimado en: E2,
7%; E3, 78%, y E4, 15%. En general, los portadores del alelo E2 presentan menores concentraciones plasmticas de LDLc que los homocigotos E3/E3; mientras que los portadores del
alelo E4, presentan concentraciones de LDLc

ms elevadas que los anteriores. Adems, el

alelo E4 se ha asociado a un mayor riesgo de
ECV y de enfermedad de Alzheimer. Aunque
inicialmente pensamos que la grasa saturada de
la dieta podra tener un efecto modulador del
genotipo de la APOE en las concentraciones de
LDLc, no encontramos interaccin estadsticamente significativa con la grasa. Sin embargo, s
que encontramos interaccin estadsticamente
significativa con el consumo de alcohol(12). De

267
16. LA NUTRICIN PERSONALIZADA: NUTRIGENTICA Y NUTRIGENMICA MANUAL PRCTICO DE NUTRICIN Y SALUD

acuerdo con dicha interaccin, las personas

portadoras del alelo E2 tendran menores concentraciones de LDLc slo si tienen un consumo regular de alcohol, mientras que en no consumidores de alcohol no se observaban las
menores concentraciones del LDLc. Por el contrario, en los portadores del alelo E4, el consumo de alcohol incrementara las concentraciones de LDLc en comparacin con los no
consumidores. A pesar de varias dcadas de
estudio, todava no se conoce bien la modulacin diettica de los fenotipos determinados por
este gen, sirvindonos de reflexin acerca del
incipiente nivel de conocimientos en esta nueva
disciplina y la necesidad de seguir profundizando en la misma antes de pretender aplicaciones
inmediatas en salud pblica.
Aunque los resultados de este estudio s se han
replicado de manera parcial en otros estudios
independientes, el principal problema en general de los estudios de nutrigentica ha sido la
falta de replicacin. La mayora de estudios publicados son casos nicos de observacin de
interacciones gen-dieta que no han podido ser
observados en otras poblaciones al intentar replicar los resultados. Esto supone una seria limitacin para las aplicaciones de la nutrigentica,
por lo que la tendencia actual es la de buscar la
replicacin en una o varias poblaciones antes
de publicar una interaccin gen-dieta estadsticamente significativa. De manera notable, podemos destacar la reciente publicacin de una
interaccin gen-dieta replicada simultneamente en tres poblaciones(13). Se trata de la interaccin entre un polimorfismo en el promotor de la
APOA2-265 T>C y la grasa saturada de la dieta
determinando el IMC. Tanto en los participantes
en el Framingham Offspring Study, como en el
Genetics of Lipid Lowering Drugs and Diet Network Study y en el Boston-Puerto Rican Centers on Population Health and Health Disparities
Study, este polimorfismo (homocigotos CC) solo

se asociaba con mayor IMC y mayor riesgo de

obesidad si el consumo de grasa saturada era
alto (22 g/da; equivalente a un 10% de la energa de la dieta). Sin embargo, si el consumo de
grasa saturada era inferior, no observamos asociacin entre esta susceptibilidad gentica y
mayor riesgo de obesidad.

8 Situacin actual y perspectivas

futuras
De acuerdo con el planteamiento terico y los
resultados de mltiples estudios publicados que
han demostrado interacciones gen-dieta, se
podra aplicar la genmica nutricional al diseo
de una alimentacin ms individualizada o personalizada para cada individuo siguiendo el siguiente proceso: en primer lugar, se extraera
una muestra biolgica de un individuo, a partir
de la cual se extraera su ADN. Mediante modernos sistemas de anlisis gentico se determinara su perfil gentico en los genes de inters. Una vez conocido su perfil gentico, se
accedera a potentes bases de datos de conocimiento conteniendo resultados de estudios
que indicaran qu tipo de combinacin de alimentos sera la ms adecuada segn su perfil
gentico para prevenir o tratar la enfermedad de
inters en el individuo, segn estos alimentos
indicados y las preferencias del individuo se le
recomendara la mejor dieta personalizada. Sin
embargo, este proceso todava no es una realidad, ya que si bien se dispone de la tecnologa
necesaria para realizar anlisis genticos rpidos y fiables, no se dispone de la informacin
necesaria para saber cul es la dieta ms indicada en funcin del perfil gentico, ya que todava falta por realizar muchos estudios. En esta
etapa se est en una fase muy incipiente debido
a las grandes dificultades metodolgicas de llevar a cabo estudios de epidemiologa nutricional
con grandes poblaciones en los que se mida la

(13)
Corella D, Peloso G, Arnett DK y
col. APOA2, dietary fat, and body
mass index: replication of a genediet interaction in 3 independent
populations. Arch Intern Med
2009;169:1897-1906.

268
MANUAL PRCTICO DE NUTRICIN Y SALUD NUTRICIN EN LAS DIFERENTES ETAPAS Y SITUACIONES DE LA VIDA

(9)
Ordovas JM, Corella D. Nutritional
genomics. Annu Rev Genomics
Hum Genet 2004;5:71-118.

dieta con suficiente validez y precisin(9). Aun-

diferentes grupos de individuos. En los ltimos

que se estn realizando importantes metaanli-

aos, se han creado diversos centros e institutos

sis sumando centenares de miles de individuos

de investigacin en genmica nutricional en mu-

en el tamao de muestra, la medida de la dieta

chos pases de todos los continentes y se est

acumula demasiado error en las diferentes po-

integrando la investigacin genmica en los

blaciones y es difcil obtener resultados replica-

centros de Nutricin clsica. Siendo realistas y a

bles. Adems, es necesario integrar muchas

pesar de que nos gustara poder hablar de un

disciplinas y conocimientos diversos que no

mayor avance, los conocimientos generados tan

siempre confluyen en los mismos profesionales

slo se encuentran a un nivel preliminar; sin em-

y resulta complejo y costoso de abordar.

bargo, dadas las crecientes inversiones, se espera que en plazo medio se puedan obtener los

Por otra parte, para que la genmica nutricional

resultados esperados para que las actuales

tenga aplicacin en la sociedad es necesario

promesas de la genmica nutricional puedan

realizar mayor formacin en esta disciplina en-

convertirse pronto en realidades y contribuir as

tre los profesionales de la salud relacionados

a mejorar el nivel de salud de la poblacin.

con la Nutricin as como proporcionar conocimientos bsicos del genoma a la poblacin

general. Tambin la industria alimentaria tiene

PGINAS WEB DE INTERS

que colaborar en este proceso participando en

el desarrollo de nuevos alimentos adaptados a

Genes, dieta y ECV: http:www.investigacion

las necesidades genticas especficas de los

yciencia.es/Archivos/11-07_Ordovas.pdf

Siglas utilizadas en este captulo

aa: aminocidos; CNV: copy number variations (variaciones en el nmero de copias); DM: diabetes mellitus; ECV: enfermedad
cardiovascular; HC: hidratos de carbono; IMC: ndice de masa corporal; LDLc: colesterol unido a las lipoprotenas de baja
densidad; ON: objetivos nutricionales; SNP: single nucleotide polymorphism; TA: tejido adiposo.