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Relao entre estresse

oxidativo, alteraes
epigenticas e cncer

reduo dos nveis de EROs. J foi mostrado que a prtica regular

de exerccios fsicos pode atuar retardando o envelhecimento e redu
zindo o risco de doenas cardiovasculares (4). No entanto, a prtica
deve ser moderada em quantidade e intensidade, j que os nveis de
EROs podem aumentar durante exerccios muito intensos, princi
palmente quando realizados de maneira no peridica (5).
Um bom exemplo de fator ambiental que leva ao desbalano
oxidativo para o lado danoso a poluio do ar. As partculas inala
das geram resposta inflamatria nos alvolos, podendo at mesmo
causar inflamao sistmica com efeitos cardiovasculares. Partculas
geradas por reaes de combusto so altamente oxidantes e causam
grandes danos ao serem inaladas por seres humanos e animais (6).
A obesidade, que representa um crescente problema de sade
pblica, parece ter uma relao mtua com o estresse oxidativo. Se,
por um lado, o aumento de EROs pode ser um pr fator para a
obesidade, por outro as citocinas inflamatrias geradas pela prpria
doena tambm levam ao aumento de EROs, criando um crculo
vicioso. O estresse oxidativo estabelecido pode tambm contribuir
com o desenvolvimento de outras doenas crnicas, como resistn
cia insulina e sndrome metablica (7).
O estresse psicolgico crnico tambm fonte de EROs. Como
tentativa para recuperar o balano homeosttico, o sistema nervoso
autnomo, sistema reninaangiotensina e eixo hipotlamohipfi
seadrenal so estimulados. A ativao prolongada dessas vias pode
resultar em disfuno imune crnica e no aumento da produo de
EROs, com consequentes danos ao DNA. Tais processos podem
contribuir, por exemplo, para o envelhecimento precoce da pele (8).

Camila Tainah da Silva

Miriam Galvonas Jasiulionis

uando respiramos fornecemos a todas as clulas

do nosso corpo oxignio necessrio para produzir
energia atravs de um processo conhecido como
metabolismo oxidativo. Em suma, o oxignio
reduzido e as ligaes covalentes da glicose so
quebradas liberando gs carbnico, gua e energia. A principal orga
nela celular envolvida a mitocndria, onde atuam diversas enzimas
responsveis por catalisar as etapas desse processo. Em cada uma
dessas etapas h a formao de subprodutos que, em sua maioria,
so benficos. No entanto, aproximadamente 5% podem ser txicos
para a clula quando em altas concentraes.
O oxignio, por exemplo, durante o transporte de eltrons na
mitocndria pode ser reduzido parcialmente gerando espcies re
ativas de oxignio (EROs), tais como nion superxido (O2), pe
rxido de hidrognio (H2O2) e radical hidroxila (OH). Quando
ocorre a perda do equilbrio entre produo e eliminao de EROs,
o que chamado de estresse oxidativo, podem ocorrer danos ao
DNA, RNA, lipdios e protenas. Alm de fragmentao do DNA,
as EROs podem causar o mal funcionamento do sistema de reparo
do DNA, contribuindo para o desenvolvimento de doenas, como
o cncer (1).

Funes fisiolgicas controladas por EROs importante

lembrar que diversas funes fisiolgicas so controladas por vias que
envolvem sinalizao redox (aquelas envolvidas em reaes de troca
de eltrons por reduo e oxidao, como no caso da produo de
O2). Um exemplo a produo aumentada de EROs por leuccitos
durante os processos inflamatrios, representando uma importan
te defesa contra patgenos. Tambm se observa a participao de
EROs em processos que envolvem adeso celular, como embriog
nese, diferenciao, reparo e cicatrizao. A apoptose, morte celular
programada que regula o tempo de vida de clulas normais, pode
ser induzida por danos ao DNA causados por EROs (9). Esses so
apenas alguns dos exemplos em que a presena de concentraes
adequadas de EROs pode ser importante para a manuteno de
estados celulares normais.
A participao do estresse oxidativo no envelhecimento tambm
j bem conhecida. O envelhecimento se trata de um evento multifa
torial que acontece depois da fase reprodutiva da vida, onde se observa
um progressivo declnio das funes fisiolgicas do organismo. Uma
das teorias baseada no fato de que danos celulares causados por EROs
so cumulativos e deletrios ao longo do tempo. Um dado interessante
que danos oxidativos no DNA podem ser monitorados pela urina e
foi observado que a composio da dieta pode modular esses danos. A
longevidade poderia, portanto, ser dependente no apenas de fatores
intrnsecos, como hereditariedade, mas tambm de fatores externos,
como a dieta e a prtica de exerccios fsicos (9).

Antioxidantes, alimentao e fatores ambientais A clula

conta com um arsenal de antioxidantes para a manuteno da ho
meostasia oxidativa (Figura 1). Eles fazem parte do sistema de defesa
e podem ser produzidos pela prpria clula (glutationa ou GSH,
cido alfalipoico, coenzima Q, ferritina, cido rico, bilirrubina,
etc) ou obtidos pela dieta (cido ascrbico ou vitamina C, tocofenol
ou vitamina E, betacaroteno ou vitamina A, etc). Existem ainda os
antioxidantes enzimticos (superxido dismutase ou SOD, catalase
ou CAT, glutationaperoxidase, etc), que atuam na produo ou
eliminao das EROs.
A qualidade dos alimentos ingeridos pode influenciar no estado
oxidativo das clulas. A ingesto de frutas e vegetais, ricos em vitami
nas, aumenta o potencial antioxidante, principalmente no sangue
(2). A vitamina C um dos principais antioxidantes oriundos da die
ta. Os nveis de ingesto recomendados para a dieta so de 75 a 125
mg por dia, dependendo de caractersticas individuais, como idade,
peso e sexo. O consumo exagerado de vitamina C desnecessrio, j
que o mximo de absoro de aproximadamente 200 mg por dia
(3). Entre os alimentos ricos em vitamina C esto a goiaba, o caju, a
laranja, a manga, entre outros.
A prtica de exerccios fsicos est relacionada ao aumento e ati
vao de enzimas antioxidantes, por exemplo, a SOD, levando
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Estresse oxidativo, epigentica e cncer Entre os processos
patolgicos em que j foi descrita a participao do estresse oxidativo
esto as doenas cardiovasculares, neurolgicas, o diabetes e o cncer.
Diversos tumores humanos, incluindo melanoma, leucemias, carci
nomas gstrico, prosttico, mamrio e de clon, apresentam nveis
elevados de EROs (10). Clulas tumorais esto comumente expostas
a condies de estresse, como hipxia (baixos nveis de oxignio),
perda de adeso clulaclula e clulamatriz extracelular, desbalano
no metabolismo oxidativo e diversos fatores ambientais (11).
As EROs so reguladores de diversas vias de transduo de sinais,
podendo participar de diversas etapas da transformao e progresso
tumoral, como a autossuficincia em sinais de crescimento, insen
sibilidade a sinais antiproliferativos, evaso da apoptose, potencial
replicativo ilimitado, angiognese sustentada, invaso e metstase,
metabolismo e inflamao (12).
Dentre as vias reguladas por EROs destacamse a das protenas
quinase ativada por mitgeno (MAPK) e fosfoinositdeo3quina
se(PI3K). A primeira possui papel importante na tumorignese,
principalmente por ativar fatores de transcrio como cJun e cFos,
que regulam a expresso de genes envolvidos em proliferao celu
lar, diferenciao, transformao, inflamao, entre outros (11). J
a PI3K est relacionada via de RAS, que possui papel fisiolgico
importante na sobrevivncia celular. No entanto, diversos meca
nismos podem levar a sua desregulao, contribuindo diretamente
para o desenvolvimento de tumores (13).Outra funo j descrita
do estado oxidativo no controle da viabilidade celular a regulao
do ciclo celular. Antes da mitose, a clula passa por um processo de
checagem do DNA para averiguar possveis danos e, se necessrio,
realizar seu reparo. Uma protena de papel fundamental nessa etapa
a quinase ataxiatelangiectasiamutada (ATM), da mesma famlia
da PI3K. Apesar de sua principal funo ser responder quebra na
dupla fita do DNA, alguns estudos mostram que ela tambm pode
ser ativada pelo estresse oxidativo. Nessa situao, ela ativa uma das
principais protenas reguladoras do metabolismo oxidativo, p53,
que est relacionada a inmeros tipos de tumores (14) (Figura 2).
Infeces virais podem ser fonte de estresse oxidativo para c
lulas hospedeiras e, em alguns casos, contribuir para o desenvol
vimento do cncer. O vrus da hepatite C (HCV), por exemplo,
desencadeia uma srie de respostas celulares mediadas por EROs,
representando risco para doenas hepticas, como esteatose, cirrose
e carcinoma hepatocelular. Algumas das vias envolvidas parecem ser
as mesmas descritas anteriormente (MAKP e PI3K) (15). De forma
semelhante, o vrus do papiloma humano (HPV), fator de risco para
o cncer de colo de tero, parece tambm levar ao desbalano de
EROs nas clulas hospedeiras. O estresse oxidativo poderia agir em
sinergia com o HPV, criando condies ideais para a iniciao e a
progresso tumoral (16).
Um elo muito interessante entre ambiente e estresse oxidativo
no processo de carcinognese a epigentica. O termo epigentica
foi criado h aproximadamente 70 anos na tentativa de explicar os
mltiplos fentipos celulares oriundos de um mesmo gentipo. O
conceito clssico define epigentica como mudanas qumicas na
cromatina que no envolvem mudanas na sequncia de nucleotde

Figura 1 Equilbrio entre produo de espcies reativas de oxi

gnio e sistema antioxidante. O sistema de defesa conta com
antioxidantes enzimticos (superxido dismutase, catalase, glu
tationaperoxidase) e no enzimticos (vitaminas, glutationa,
flavonoides). Entre as fontes endgenas de espcies reativas
esto a mitocndria, os peroxissomos e as clulas inflamatrias.
Fatores ambientais como radiao, oznio e xenobiticos tambm
so fonte de espcies reativas

os do DNA. Hoje o termo tomou propores maiores e compreende

diversos mecanismos que participam da regulao de expresso g
nica, tais como metilao de DNA, modificaes pstraducionais
em histonas, RNAs no codificadores, entre outros. Um fato que
desperta muito interesse nos cientistas que os processos epigenti
cos so potencialmente reversveis, diferente de alteraes genticas,
e so consequentemente passveis de tratamento (17).
A metilao do DNA um dos mecanismos epigenticos mais
bem estudados at hoje. Tratase da adio de um grupamento me
tila no carbono 5 de citosinas adjacentes a guaninas (dinucleotdeos
CpG). A metilao em promotores est associada ao silenciamento
gnico. Diversas regies gnicas que se encontram silenciadas por
metilao em clulas normais, como por exemplo transposons, tor
namse frequentemente desmetiladas no cncer (18).
Os promotores gnicos, regies regulatrias localizadas prximas
ao stio de incio de transcrio, servem como stio de ligao para
fatores transcricionais e para a RNA polimerase. Aproximadamente
60% dos genes humanos apresentam alta concentrao de dinu
cleotdeos CpG, ilhas de CpGs, em seus promotores. Nessas regies,
a metilao do DNA tem papel importante, j que define o status
de transcrio gnica. De maneira geral, promotores contendo ilha
de CpGs no metilada so passveis de transcrio, enquanto que
promotores metilados so transcricionalmente inativos (19). Em
clulas tumorais, muitos promotores de genes supressores tumorais
tornamse metilados, resultando em seu silenciamento e contri
buindo com a perda do controle celular.
Fatores ambientais podem regular diretamente mecanismos
epigenticos. O folato, importante substrato para reaes de me
tilao (incluindo a do DNA), deve ser adquirido pela alimenta
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o, j que nossas clulas no o sintetizam. Outro cofator funda
mental a Sadenosilmetionina (SAM), tambm essencial para a
manuteno dos padres de metilao das clulas. Tanto o folato
quanto a SAM participam do ciclo da metionina e este est intima
mente relacionado com o estado oxidativo da clula. A produo
de glutationa (GSH), antioxidante mencionado anteriormente,
est conectada bioquimicamente a essa via. A homocistena o
subproduto gerado pela metilao de DNA e est relacionada com
aumento de estresse oxidativo (20).

um processo conhecido como anoikis (apoptose por falta de contato

clulamatriz). As poucas clulas sobreviventes foram plaqueadas
em condies aderentes, ou seja, em placas que h contato entre
clula e matriz. Essas clulas foram chamadas de 1C. O ciclo de desa
deso e adeso foi repetido por mais trs vezes, gerando as linhagens
2C, 3C e 4C e no quinto ciclo de desadeso foi realizada diluio
limitante dos esferides sobreviventes para obteno de populaes
clonais. Diversos clones, entre eles os nomeados 4C11 e 4C11+,
foram injetados em camundongos singenicos e todos se mostra
ram tumorignicos. Desta forma, obtivemos um modelo linear de
Estresse oxidativo, alteraes epigenticas e melanoma O
progresso do melanoma, representado por melancitos no tumo
melanoma um tipo de cncer de pele proveniente da transforma
rais (melana), prmalignos (1C a 4C), tumorais no metastticos
o maligna de melancitos, clulas responsveis pela produo de
(4C11) e metastticos (4C11+) (32).
melanina. Sua incidncia baixa quando comparada com a de outros
Nesse modelo, constatamos nveis aumentados de EROs (como
tipos de tumores de pele, representando apenas 4% destes, mas o
o O2), de metilao global do DNA e da enzima DNA metiltrans
mais letal de todos eles. Alm disso, a incidncia do melanoma tem
ferase 1 (Dnmt1), responsvel por catalisar a metilao do DNA,
aumentado mais do que qualquer outro tipo de cncer (21). Embora
desde as primeiras horas do primeiro ciclo de bloqueio de adeso dos
apresente taxa de sobrevida maior que 90% quando detectado pre
melancitos (33) (Figura 3A).
cocemente, esta diminui para 60% em formas mais avanadas como
O tratamento dos melancitos melana antes de cada ciclo de blo
melanoma estgio II, para 10% em melanoma estgio III, ou at para
queio de adeso com agente desmetilante de DNA (5aza2`deoxi
completa fatalidade em casos de melanoma estgio
citidina) ou com depletor de O2 (Mn(III)TBAP)
IV. Esse panorama reflete a falta de tratamentos
resultou no comprometimento evidente da trans
hoje possvel
para melanomas avanados (22).
formao maligna. Isso sugere que tanto o estresse
O estresse causado por agentes como radiao
oxidativo quanto as alteraes na metilao do
obter imagens
ultravioleta (UV) e inflamao crnica um im
DNA so eventos iniciais e fundamentais para a
at mesmo da
portante fator de risco para o desenvolvimento de
transformao maligna dos melancitos. O trata
distribuio de
tumores de pele, incluindo o melanoma (23). Di
mento com o depletor de O2 durante o processo
carga
eltrica
versos autores j mostraram que os nveis de EROs
de desadeso impede tanto o aumento de Dnmt1
esto elevados no melanoma (2425). Apesar de
quanto da metilao global do DNA, sugerindo
no interior de
melancitos conseguirem suprimir o aumento de
que essas alteraes epigenticas podem ser regu
molculas
EROs, o melanoma no possui essa habilidade (26).
ladas pelo estresse oxidativo (Figura 3b) (34). Essa
As clulas de melanoma possuem reduo nos n
hiptese j havia sido sugerida por Johnstone e
veis de glutationa e da atividade das enzimas CAT e SOD (2728).
Baylin (35) e Hitchler e Domann (20), importantes pesquisadores
J foi observado que o aumento nos nveis de O2 e diminuio de
da rea de epigentica. Os mecanismos pelos quais o estresse oxida
H2O2 eleva o potencial proliferativo e tambm a resistncia ao trata
tivo regula as alteraes epigenticas encontramse em investigao
mento quimioterpico (29).
em nosso laboratrio na Unifesp.
A exposio radiao UV representa um dos principais fatores
Terapia Trabalhos cientficos tm mostrado diversos benefcios do
de risco para o desenvolvimento do melanoma, causando impor
uso de terapias antioxidantes para o tratamento de doenas como
tantes alteraes genticas e epigenticas (30). Pode causar estres
Alzheimer, diabetes e cncer. Grande parte desses estudos mostra a
se oxidativo, inflamao, eritema, quebra da matriz extracelular,
importncia de nutrientes oriundos da alimentao. O selnio, por
enrugamento e cncer de pele. No entanto, poucos estudos foram
exemplo, pode ser incorporado em algumas protenas evitando sua
feitos at hoje para entender a conexo entre estresse oxidativo e
oxidao, ou seja, possui funo antioxidante. Estudos mostram
alteraes epigenticas nessa doena. Um dos motivos a falta de
que o selnio tem efeitos antitumorais, prevenindo angiognese
material biolgico em estgios iniciais do melanoma, onde pos
e metstase em cncer de mama, prstata, colorretal, melanoma,
svel observar as primeiras alteraes metablicas e epigenticas das
fgado, pulmo, entre outros (36).
clulas. Alm disso, entender e diagnosticar os primeiros eventos da
O alho conhecido por possuir diversos compostos antioxidan
transformao de suma importncia, j que nessa fase as chances
tes e j foi relacionado com a preveno do cncer. Seus componen
de sobrevida so grandes. Nosso grupo de pesquisa da Universidade
tes podem afetar diversos processos celulares, como proliferao e
Federal de So Paulo (Unifesp) desenvolveu um modelo linear de
diferenciao. O tratamento de clulas tumorais com alguns desses
progresso do melanoma a partir de melancitos murinos, denomi
compostos, incluindo o prprio selnio, foi eficaz em inibir seu cres
nados melana (31). Tais melancitos foram submetidos a um ciclo
cimento e ainda aumentar sua taxa de apoptose (37).O ch verde
de bloqueio de adeso por 96 horas em placas contendo agarose para
tambm utilizado pela medicina popular para diversos fins tera
impedir o contato clulamatriz. A maioria das clulas morreu por
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j que ambos parecem estar intimamente conectados com processos
de progresso tumoral. H, certamente, um grande campo a ser
estudado, no que se refere a uma melhor compreenso de todos os
mecanismos reguladores e regulados pelo estresse oxidativo e sua
possvel aplicao em preveno, diagnstico precoce e tratamento
do cncer.
Camila Tainah da Silva biotecnologista, mestre em cincias e doutoranda do Departamento de
Farmacologia da Universidade Federal de So Paulo (Unifesp).
Miriam Galvonas Jasiulionis biomdica, doutora em cincias e professora adjunta do Departa
mento de Farmacologia da Unifesp. Email: mjasiulionis@gmail.com

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Figura 2 Participao das EROs no desenvolvimento do cncer.

Fatores externos, mitocndrias, entre outros, so fonte de EROs.
O aumento intracelular de EROs pode resultar na oxidao de
protenas, alteraes em vias de sinalizao, danos no DNA, alte
raes epigenticas e mudanas na expresso gnica, fatores que
podem contribuir com o desenvolvimento do cncer

puticos. Dentre seus compostos, h antioxidantes que podem pro

teger a pele contra danos causados por radiao ultravioleta quando
aplicados topicamente, ou seja, sobre a pele. Foi proposto que tais
efeitos fotoprotetores so mediados por interaes com molculas
envolvidas em respostas inflamatrias (38).
Apesar dos dados serem promissores, muito cuidado deve ser to
mado no que se refere a terapias com antioxidantes no obtidos pela
dieta, por exemplo, por frmacos. Alguns ensaios clnicos randomi
zados mostram falhas no tratamento com o uso da vitamina E, que
para o tratamento de diabetes no apresentou nenhum efeito (39).
Alm disso, a suplementao com vitamina E resultou em aumento
do risco de cncer de pulmo em fumantes (40). Estudos compara
tivos mostram que antioxidantes oriundos da dieta e da prtica de
exerccios fsicos so mais eficazes para os tratamentos testados do
que qualquer outra interveno farmacolgica (41).
Concluso e perspectivas Fatores ambientais ajudam a modular
os nveis de EROs celulares dependendo de sua natureza pr ou
antioxidante. Estudos apontam a participao do estresse oxidativo
em diversas doenas, como o cncer, especialmente em etapas iniciais
(33). J se sabe que inmeras vias de sinalizao intracelulares ligadas
ao cncer so reguladas por EROs, mas ainda pouco se sabe como
evitar os danos causados pelo seu excesso. Os antioxidantes so alvo
de estudo teraputico na preveno e cura do cncer, apesar de no
haver ainda um completo consenso sobre seu uso. A interrelao do
estresse oxidativo com a epigentica tambm de grande interesse,
41

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Figura 3 Transformao maligna induzida por estresse sustentado.

A) A linhagem de melancitos no tumorignicos, melan-a, foi sub
metida a quatro ciclos de desadeso, gerando as linhagens 1C, 2C,
3C, 4C. Esta ltima foi submetida ao quinto ciclo de bloqueio de
ancoragem e subsequente diluio limitante. Todos os clones, se
lecionados randomicamente, foram tumorignicos in vivo, entre eles
as linhagens 4C11- e 4C11+. J no primeiro ciclo de desadeso (1C)
foi observado aumento do O2.-, Dnmt1 e metilao global do DNA.
B) O mesmo procedimento foi repetido, dessa vez tratando os me
lancitos melan-a com o depletor de O2.- antes de cada ciclo de
desadeso. O aumento de Dnmt1 e da metilao global do DNA no
foi observado nesta condio, indicando que processos epigenticos
podem ser regulados pelo estresse oxidativo. Aps a diluio limi
tante, foram raros os clones tumorignicos obtidos, indicando re
lao causal entre estresse oxidativo, alteraes epigenticas e
transformao maligna de melancitos

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