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Kardiovaskul‰re Medizin 2004;7:83ñ86

FranÁois Mach und der Redaktionsausschuss der Taskforce Emerging Risk Factors der Arbeitsgruppe Lipide und Atherosklerose (AGLA) der Schweizerischen Gesellschaft f¸r Kardiologie (Edouard Battegay, Roger Darioli, Christian Graf, AndrÈ R. Miserez, Walter Riesen, Brigitte Saner, Georg Schulthess)

Fortbildung

Entzündung und Infektion als kardiovaskuläre Risikofaktoren

Zusammenfassung

Atherosklerotische Plaques mit erhˆhtem Komplikationsrisiko enthalten grosse Mengen an Entz¸ndungszellen (Makrophagen und T-Lymphozyten). Hs-CRP (high-sensitivity C- reactive protein), ein Serummarker f¸r syste- mische Entz¸ndungen, ist bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit erhˆht und liefert wichtige Informationen ¸ber die kurz- und langfristige Prognose von Patienten mit insta- biler Angina pectoris. Ausserdem sind erhˆhte hs-CRP-Werte bei gesunden M‰nnern und Frauen mit einem erhˆhten Risiko f¸r k¸nf- tige kardiale Ereignisse assoziiert. Obwohl der entz¸ndliche Prozess eine wesentliche Rolle in der Atherogenese spielt und ein potentielles Ziel f¸r interventionelle Massnahmen dar- stellt, sind die prim‰r- und sekund‰rpr‰ven- tiven Effekte antiinflammatorischer Behand- lungen bislang nicht bekannt. Es fanden sich Hinweise auf einen g¸nstigen antiinflamma- torischen Effekt von Aspirin auf die Pr‰ven- tion koronarer Ereignisse. Vor kurzem wurde festgestellt, dass eine Langzeittherapie mit Statinen zu einer LDL-unabh‰ngigen Sen- kung der hs-CRP-Werte f¸hrt. Neuere For- schungsergebnisse, die einen Zusammenhang zwischen Entz¸ndungsmarkern und kardio- vaskul‰rem Risiko aufzeigen, sind zweifels- ohne spektakul‰r; aufgrund der relativen Un- spezifit‰t dieser Entz¸ndungsmarker muss ihr potentieller Nutzen in der klinischen Rou- tine jedoch noch nachgewiesen werden. Der- zeit existieren noch keine ¸berzeugenden Be- weise, dass ein Screening von Entz¸ndungs- markern wie hs-CRP Vorteile f¸r die Prim‰r- und Sekund‰rpr‰vention kardiovaskul‰rer Erkrankungen ergibt. Ein mˆglicher Zusammenhang zwischen Infektionskrankheiten und der Entwicklung einer Atherosklerose stellt zwar eine faszinie- rende Perspektive dar, ist jedoch bislang weit- gehend hypothetischer Natur. In verschiede- nen Studien wurden bei Patienten mit koro- narer Herzkrankheit erhˆhte Titer von Anti- kˆrpern gegen Infektionserreger nachgewie-

sen; in den meisten F‰llen handelte es sich da- bei um das Cytomegalievirus (CMV) oder um die bakteriellen Erreger Helicobacter pylori (H. pylori) und Chlamydia pneumoniae (C. pneumoniae). Der st‰rkste Verdacht richtet sich gegenw‰rtig gegen C. pneumoniae. In letzter Zeit zeigte sich in verschiedenen um- fangreichen klinischen Studien, an denen mehr als 5000 Patienten mit bekannter koro- narer Herzkrankheit teilgenommen hatten, dass eine Antibiotika-Behandlung im Ver- gleich zu Plazebo zu keinem eindeutig positi- ven Effekt f¸hrte. Das Screening von Infekti- onskrankheiten und eine spezifische erreger- gerichtete antibiotische Behandlung erschei- nen derzeit weder zur Prim‰r- noch zur Se- kund‰rpr‰vention kardiovaskul‰rer Erkran- kungen gerechtfertigt.

Key words: kardiovaskul‰re Risikofakto- ren; Entz¸ndung; Atherosklerose; Infektion; Pr‰vention

Wissenschaftliche Grundlagen

Entz¸ndung

Atherosklerotische Plaques mit erhˆhtem Komplikationsrisiko enthalten grosse Mengen an Entz¸ndungszellen (Makrophagen und T- Lymphozyten); stabile Plaques enthalten da- gegen nur wenige Entz¸ndungszellen. Ausser- dem wurden in Arterektomie-Proben von Pa- tienten mit Koronarsyndrom grˆssere Mengen an Entz¸ndungszellen nachgewiesen als bei Patienten ohne Koronarsyndrom. Die Akut- Phasen-Parameter high-sensitivity CRP (hs- CRP), Serumamyloid A (SAA) und Fibrinogen

Korrespondenz:

Prof. Dr. med. François Mach Service de cardiologie Département Médecine interne Rue Micheli-du-Crest 24 CH-1211 Genève E-Mail: francois.mach@medecine.unige.ch

Fortbildung

stellen Marker f¸r die zugrundeliegende systemische Entz¸ndung dar [1]. Diese drei Marker sind bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit erhˆht, was darauf hinweist, dass sich der entz¸ndliche Prozess wahr- scheinlich nicht auf die atheromatˆse Plaque als solche beschr‰nkt [2]. Hs-CRP wird als Antwort auf Mediatoren wie Interleukin-6 von der Leber synthetisiert und sezerniert und fin- det sich in besonders hohen Konzentrationen bei Patienten mit akuten Koronarsyndromen. Die hs-CRP-Spiegel liefern wichtige Informa- tionen ¸ber die kurz- und langfristige Pro- gnose bei Patienten mit instabiler Angina pec- toris [2, 3]. Dar¸ber hinaus wurde gezeigt, dass erhˆhte hs-CRP-Konzentrationen sowohl bei gesunden M‰nnern als auch bei gesunden Frauen mit einem erhˆhten Risiko f¸r k¸nf- tige kardiale Ereignisse assoziiert sind [4, 5]. In der Physician Health Study, einer prospek- tiven Studie mit klinisch gesunden m‰nn- lichen ƒrzten, erwiesen sich die zu Studien- beginn gemessenen hs-CRP-Spiegel als pr‰- diktiv hinsichtlich des k¸nftigen Risikos f¸r das Auftreten von Myokardinfarkten und thromboembolisch bedingten Schlaganf‰llen [6]. M‰nner im Quartil mit den hˆchsten hs-CRP-Konzentrationen hatten ein dreifach hˆheres Myokardinfarktrisiko und ein zwei- fach hˆheres Schlaganfallrisiko als M‰nner im untersten Quartil. Das Risiko f¸r k¸nftige hs- CRP-assoziierte Ereignisse war unabh‰ngig von den klassischen Risikofaktoren und von Lp(a), Fibrinogen, TPA-Antigen sowie Homo- zystein. Obwohl der entz¸ndliche Prozess eine wesentliche Rolle in der Atherogenese spielt und ein denkbares Ziel f¸r interventionelle Massnahmen darstellt, sind die prim‰r- und sekund‰rpr‰ventiven Effekte antiinflamma- torischer Behandlungen bislang nicht be- kannt. Ein Hinweis auf einen g¸nstigen anti- inflammatorischen Effekt von Aspirin auf die Pr‰vention koronarer Ereignisse fand sich in der Physician Health Study [6]. Es ist jedoch zweifelhaft, ob die in diesen Studien verwen- deten niedrigen Aspirin-Dosen tats‰chlich in der Lage sind, eine klinisch g¸nstige antiin- flammatorische Wirkung zu erzeugen [7]. Eine Reihe umfangreicher prospektiver klinischer Studien aus j¸ngster Zeit hat eindeutig nach- gewiesen, dass eine cholesterinsenkende Therapie mit Statinen (HMG-CoA-Reduktase- Hemmer) im Rahmen der Prim‰r- und Sekun- d‰rpr‰vention der koronaren Herzkrankheit die H‰ufigkeit von schweren Koronarereignis- sen reduziert [8, 9]. Da sich die g¸nstigen Ef- fekte der Statine nicht ausschliesslich auf ihre Wirkungen auf die LDL-Cholesterin-Spiegel

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zur¸ckf¸hren lassen, wurde vermutet, dass lipidunabh‰ngige Mechanismen wie beispiels- weise die Besserung der endothelialen Funk- tion und ein antiinflammatorischer Effekt eine Rolle spielen kˆnnten [10]. Eine Langzeittherapie mit Statinen f¸hrt nachweislich zu einer LDL-unabh‰ngigen Senkung der hs-CRP-Werte [11, 12], und es wurde die Hypothese aufgestellt, dass ein hs-CRP-Screening eine neue Methode zur Verbesserung der Statin-Therapie darstellen kˆnnte, insbesondere bei Personen mit niedri- gen oder normalen LDL-Cholesterin-Konzen- trationen. Im Rahmen des Risikofaktor-Scree- nings w‰re vielleicht die zus‰tzliche Bestim- mung von hs-CRP sinnvoll, da die hs-CRP- Werte keine zeitlichen Schwankungen zeigen, nur wenig durch andere, nicht-entz¸ndliche Faktoren beeinflusst werden und dem Pr‰- diktivwert von Gesamt- und LDL-Cholesterin weitere Sensitivit‰t hinzuf¸gen; hinzu kommt, dass inzwischen kosteng¸nstigere hs-CRP-Assays zur Verf¸gung stehen. Vor kurzem ergab die Physician Health Study, dass das lˆsliche interzellul‰re Adh‰sions- molek¸l sICAM-1 mit einem erhˆhten Myo- kardinfarktrisiko assoziiert ist: In dieser Stu- die war das Risiko f¸r einen k¸nftigen Myo- kardinfarkt bei M‰nnern im Quartil mit den hˆchsten Baseline-sICAM-1-Werten um 80% hˆher als bei M‰nnern im untersten Quartil [13]. ICAM-1 vermittelt die Adh‰sion und Transmigration von Monozyten an bzw. in die Gef‰sswand. Erhˆhte ICAM-1-Werte stellen wahrscheinlich Indikatoren f¸r endotheliale Zellaktivierung und Entz¸ndung dar und kˆnnten als Marker f¸r die Fr¸hstadien der Atherosklerose und damit f¸r die koronare Herzkrankheit dienen. Neuere Forschungser- gebnisse, die einen Zusammenhang zwischen Entz¸ndungsmarkern und kardiovaskul‰rem Risiko aufzeigen, sind zweifelsohne spekta- kul‰r; aufgrund der relativen Unspezifit‰t die- ser Entz¸ndungsmarker muss ihr potentieller Nutzen in der klinischen Routine jedoch noch nachgewiesen werden.

Infektion

Seit einiger Zeit gewinnt eine potentiell infek-

tiˆse Ursache bei der Entstehung der Athero- sklerose grosse Aufmerksamkeit [14, 15]. Ein mˆglicher Zusammenhang zwischen Infekti- onskrankheiten und der Entwicklung einer Atherosklerose stellt zwar eine faszinierende Perspektive dar, ist jedoch bislang weitgehend hypothetisch. Wichtig ist dabei die Unter- scheidung zwischen einer potentiellen Beteili- gung von Infektionskrankheiten an der Ent-

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Fortbildung

stehung der Atherosklerose per se und der Mˆglichkeit, dass eine Infektion in einer be- reits entstandenen atherosklerotischen Pla- que einen latenten entz¸ndlichen Prozess an- facht. In verschiedenen Studien wurden bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit er- hˆhte Titer von Antikˆrpern gegen Infektions- erreger nachgewiesen; in den meisten F‰llen handelte es sich dabei um das Cytomegalievi- rus (CMV) oder um die bakteriellen Erreger Helicobacter pylori (H. pylori) und Chlamydia pneumoniae (C. pneumoniae). Der st‰rkste Verdacht richtet sich gegenw‰rtig gegen C. pneumoniae. Ein serologischer Zusammen- hang zwischen Myokardinfarkt und koronarer Herzkrankheit einerseits und plasmatischen Antikˆrpern gegen C. pneumoniae anderer- seits wurde erstmals von Saikku et al. berich- tet [16]; verschiedene Gruppen haben diese Befunde seither best‰tigt [17]. Die ROXIS- Studie zeigte im Jahr 1997, dass sich eine gegen C. pneumoniae gerichtete antibiotische Behandlung pr‰ventiv auf Myokardisch‰mien bei Patienten mit Zustand nach akuten Koro- narsyndromen auswirkte [18]. Nachfolgend hatte jedoch keine der Antibiotika-Therapien, die in diversen klinischen und tierexperimen- tellen Studien verabreicht wurden, einen Einfluss auf die Pr‰vention der koronaren Herzkrankheit [19]. Vor kurzem wurde in der WIZARD-Studie ñ der grˆssten klinischen Studie, die bislang auf diesem Gebiet durch- gef¸hrt wurde und an der mehr als 3000 Pa- tienten mit bekannter koronarer Herzkrank- heit und Nachweis von Antikˆrpern der Klasse IgG gegen C. pneumoniae teilnahmen ñ kein positiver Effekt einer Antibiotika-Behandlung im Vergleich zu Plazebo festgestellt [20]. Hin- gegen konnte nach einmonatiger Makrolid-Be- handlung bei C. pneumoniae-seropositiven, ‰l- teren M‰nnern mit fortgeschrittener periphe- rer arterieller Verschlusskrankheit ein signi- fikanter pr‰ventiver Effekt auf Krankheits- verlauf und Interventionsrate festgestellt wer- den [21]. Diesbez¸glich sind weitere Untersu- chungen abzuwarten. Mehrere epidemiologi- sche und klinische Studien haben Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen H.-pylori- Seropositivit‰t, kardiovaskul‰ren Risikofak- toren und isch‰mischer Herzkrankheit gelie- fert. Seit dem ersten Bericht ¸ber den h‰ufi- gen Nachweis von H.-pylori-Antikˆrpern bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit [22] wurde in diversen Beobachtungsstudien eine mˆgliche Assoziation zwischen H.-pylori-In- fektion und isch‰mischer Herzkrankheit un- tersucht [23ñ26]. Vor kurzem stellten Danesh et al. eine Metaanalyse von 18 epidemiologi-

schen Studien mit insgesamt ¸ber 10 000 Pa- tienten vor, in der das Vorhandensein von Serumantikˆrpern gegen H. pylori und von koronaren Risikofaktoren untersucht wurde [27]. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass keine ¸berzeugenden Beweise f¸r einen Zu- sammenhang zwischen H.-pylori-Seropositi- vit‰t und vaskul‰ren Risikofaktoren existie- ren und dass derartige Korrelationen grˆss- tenteils oder g‰nzlich auf Zuf‰llen oder der bevorzugten Publikation positiver Ergebnisse beruhten.

Prim‰r- und Sekund‰rpr‰vention

Neuere Forschungsergebnisse, die einen Zu- sammenhang zwischen Entz¸ndungsmarkern und kardiovaskul‰rem Risiko aufzeigen, sind zweifelsohne spektakul‰r; aufgrund der rela- tiven Unspezifit‰t dieser Entz¸ndungsmarker muss ihr potentieller Nutzen in der klinischen Routine jedoch noch nachgewiesen werden. Um diese Hypothese zu testen, ist es daher er- forderlich, eine prospektive, plazebokontrol- lierte Studie durchzuf¸hren, in der Probanden ohne eindeutige Dyslipid‰mie, jedoch mit Nachweis einer systemischen Entz¸ndung, eine Statin-Therapie erhalten. Sch‰tzungen zufolge w¸rden alleine in den Vereinigten Staaten 25 Millionen Personen von einer Statin-Therapie profitieren (Kosten-Nutzen- Effekt), falls sich die Hypothese ´niedriges LDL / hohes hs-CRPª best‰tigen sollte. Im po- sitiven Falle w¸rde eine solche klinische Stu- die eine eindeutige Rechtfertigung daf¸r lie- fern, innerhalb einer Population mit erhˆhtem kardiovaskul‰rem Risiko ein hs-CRP-Scree- ning durchzuf¸hren und zudem wesentlich h‰ufiger Statine zu verabreichen, als dies bis- lang in der t‰glichen Praxis der Fall ist. Derzeit existieren also noch keine sicheren Beweise, dass ein Screening von Entz¸n- dungsmarkern wie hs-CRP Vorteile f¸r die Prim‰r- und Sekund‰rpr‰vention kardiovas- kul‰rer Erkrankungen ergibt. Bislang liegen lediglich Indizien f¸r die Annahme vor, dass bei der Entstehung der Atherosklerose infektiˆse Faktoren eine Rolle spielen kˆnnten. Angesichts von Berichten aus j¸ngster Zeit erscheint eine spezifische erregergerich- tete antibiotische Behandlung weder zur Prim‰r- noch zur Sekund‰rpr‰vention kardio- vaskul‰rer Erkrankungen gerechtfertigt.

Fortbildung

Hinweis auf andere Richtlinien und G¸ltigkeitsdauer der Richtlinien

Die Richtlinien f¸r das Screening von Entz¸n- dungsmarkern im Rahmen der Pr‰vention kardiovaskul‰rer Erkrankungen sind erneut zu evaluieren, sobald Ergebnisse aus Inter- ventionsstudien zur Verf¸gung stehen. Hinsichtlich Infektions-Screening oder -behandlung besteht kein Anlass zu der An- nahme, dass eine ƒnderung dieser Richtlinien in naher Zukunft erforderlich werden kˆnnte.

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