Neurotransmisores

Los neurotransmisores son las sustancias qumicas que se encargan de la

transmisin de las seales desde una neurona hasta la siguiente a travs de
las sinapsis. Tambin se encuentran en la terminal axnica de las neuronas
motoras, donde estimulan las fibras musculares para contraerlas. Ellos y sus
parientes cercanos son producidos en algunas glndulas como las glndulas
pituitaria y adrenal. En este captulo, revisaremos algunos de los
neurotransmisores ms significativos.

La acetilcolina fue el primer neurotransmisor en ser descubierto. Fue aislado

en 1921 por in bilogo alemn llamado Otto Loewi, quien gan
posteriormente el premio Nobel por su trabajo. La acetilcolina tiene muchas
funciones: es la responsable de mucha de la estimulacin de los msculos,
incluyendo los msculos del sistema gastro-intestinal. Tambin se encuentra
en neuronas sensoriales y en el sistema nervioso autnomo, y participa en la
programacin del sueo REM.

El famoso veneno botulina funciona bloqueando la acetilcolina, causando

parlisis. El derivado de la botulina llamado botox se usa por muchas
personas para eliminar temporalmente las arrugas ? una triste crnica de
nuestro tiempo, dira yo. Haciendo un comentario ms serio, existe un
vnculo entre la acetilcolina y la enfermedad de Alzheimer: hay una prdida
de cerca de un 90 % de la acetilcolina en los cerebros de personas que
sufren de esta enfermedad debilitante.

En 1946, otro bilogo alemn cuyo nombre era von Euler, descubri la
norepinefrina (antes llamada noradrenalina). La norepinefrina esta
fuertemente asociada con la puesta en "alerta mxima" de nuestro sistema
nervioso. Es prevalente en el sistema nervioso simptico, e incrementa la
tasa cardiaca y la presin sangunea. Nuestras glndulas adrenales la liberan
en el torrente sanguneo, junto con su pariente la epinefrina. Es tambin
importante para la formacin de memorias.
El estrs tiende a agotar nuestro almacn de adrenalina, mientras que el
ejercicio tiende a incrementarlo. Las anfetaminas ("speed") funcionan
causando la liberacin de norepinefrina.

Otro familiar de la norepinefrina y la epinefrina es la dopamina . Es un

neurotransmisor inhibitorio, lo cual significa que cuando encuentra su
camino a sus receptores, bloquea la tendencia de esa neurona a disparar. La
dopamina esta fuertemente asociada con los mecanismos de recompensa en
el cerebro. Las drogas como la cocana, el opio, la herona, y el alcohol
promueven la liberacin de dopamina, al igual que lo hace la nicotina!

La grave enfermedad mental llamada esquizofrenia, se ha demostrado que

implica cantidades excesivas de dopamina en los lbulos frontales, y las
drogas que bloquean la dopamina son usadas para ayudar a los
esquizofrnicos. Por otro lado, demasiada poca dopamina en las reas
motoras del cerebro es responsable de la enfermedad de Parkinson, la cual
implica temblores corporales incontrolables.

En 1950, Eugene Roberts y J. Awapara descubrieron el GABA (cido gamma

aminobutrico), otro tipo de neurotransmisor inhibitorio. El GABA acta como
un freno del los neurotransmisores excitatorios que llevan a la ansiedad. La
gente con poco GABA tiende a sufrir de trastornos de la ansiedad, y los
medicamentos como el Valium funcionan aumentando los efectos del GABA.
Si el GABA est ausente en algunas partes del cerebro, se produce la
epilepsia.

El glutamato es un pariente excitatorio del GABA. Es el neurotransmisor ms

comn en el sistema nervioso central, y es especialmente importante en
relacin con la memoria. Curiosamente, el glutamato es realmente txico
para las neuronas, y un exceso las matara. Algunas veces el dao cerebral o
un golpe pueden llevar a un exceso de este y terminar con muchas ms
clulas cerebrales muriendo que el propio trauma. La ALS, ms comnmente
conocida como enfermedad de Lou Gehrig, est provocada por una
produccin excesiva de glutamato.
Se ha encontrado que la serotonina est ntimamente relacionada con la
emocin y el estado de nimo. Demasiada poca serotonina se ha mostrado
que lleva a la depresin, problemas con el control de la ira, el desorden
obsesivo-compulsivo , y el suicidio. Demasiada poca tambin lleva a un
incremento del apetito por los carbohidratos (comidas rica en almidn) y
problemas con el sueo, lo cual tambin esta asociado con la depresin y
otros problemas emocionales.

El Prozac y otros medicamentos ayudan a la gente con depresin previniendo

que las neuronas aspiren el exceso de serotonina, por lo que hay ms
flotando en las sinapsis. Es interesante que un poco de leche caliente antes
de acostarse tambin incrementa los niveles de serotonina. Como mama
puede haberte dicho, te ayuda a dormir. La serotonina es un derivado del
triptfano, que se encuentra en la leche. El calor es solo por comodidad!

Por otra parte, la serotonina tambin juega un papel en la percepcin. Los

alucingenos como el LSD funcionan adhirindose a los receptores de
serotonina en las vas perceptivas.

En 1973, Solomon Snyder y Candace Pert del Johns Hopkins descubrieron la

endorfina . La endorfina es el nombre corto de "morfina endgena" (presente
en la herona). Es estructuralmente muy similar a los opioides (opio, morfina,
herona, etc.) y tiene funciones similares: esta implicada en la reduccin del
dolor y en el placer, y las drogas opiaceas funcionan adhirindose a los
receptores de endorfinas. Es tambin el neurotransmisor que ayuda a los
osos y otros animales a hibernar. Considera esto: La herona enlentece la
tasa cardiaca, la respiracin, y el metabolismo en general ? exactamente lo
que necesitaras para hibernar. Por supuesto, algunas veces la herona
enlentece totalmente: Hibernacin permanente.

acetilcolina (ACh) es el neurotransmisor especfico en las sinapsis del

sistema nervioso somtico (SNS) y en las sinapsis ganglionares del sistema
nervioso autnomo (SNA), as como en los rganos diana de la divisin
parasimptica (ver Ruta 11). Esta situacin ha permitido una amplia
dedicacin cientfica y, por tanto, un extenso conocimiento de su actividad.
En este sentido, la comprobacin del papel excitatorio de la sinapsis
colinrgica en la placa neuromuscular y de su papel inhibitorio sobre la
membrana de las fibras musculares cardiacas confirma el concepto que
anteriormente expresbamos sobre la consecuencia derivada, no del
neurotransmisor, sino de la naturaleza de los canales inicos controlados por
los receptores colinrgicos postsinpticos. En la musculatura esqueltica el
control se ejerce sobre el canal inico del sodio y en la musculatura cardiaca
sobre el canal inico del potasio.

La acetilcolina se encuentra tambin ampliamente distribuida en el encfalo

y es un neurotransmisor clave en la regulacin de los niveles de vigilancia y
en el funcionamiento de grandes reas de asociacin.

Metabolismo y distribucin

Su sntesis se realiza en el botn terminal mediante la utilizacin de dos

sustancias precursoras, el acetato y la colina; si bien la sntesis exige la
incorporacin del acetato a la colina y la intervencin del sistema enzimtico
acetil-colina-transferasa (ChAT), que a su vez necesita la presencia de una
coenzima, la coenzima-A, para transferir el acetato.

En la sntesis, el proceso fundamental se refiere a la accin de la ChAT, que

ante la presencia de acetilcoenzima A y del aminoalcohol colina, deja libre el
coenzima y da como resultado el producto final de la reaccin, que es el
neurotransmisor acetilcolina.

Esta actividad enzimtica fue ensayada por primera vez en una preparacin
libre de clulas por Nachmansohn y Machado en 1943. Por ejemplo, la
enzima colina acetiltransferasa (ChAT) se encuentra con una relativamente
alta concentracin en el ncleo caudado, pero en relativamente baja
cantidad en el cerebelo. Dentro de las neuronas colinrgicas, ChAT est
concentrada en los terminales nerviosos, aunque tambin se encuentra en
los axones.
En cuanto a su degradacin, el sistema enzimtico imprescindible para la
catabolizacin, es la intervencin de la acetilcolinesterasa (AChE)
postsinptica, que se une especficamente a la acetilcolina y la rompe en dos
molculas, liberando los propios precursores de su sntesis, es decir, el
acetato y la colina.

La importancia del Ca++ en la transmisin colinrgica es enorme, hasta el

punto que se sabe que son necesarios cuatro iones de Ca++ para abrir una
vescula colinrgica y que es imprescindible mantener una concentracin de
calcio extracelular mnima de 10-4 M para que la conduccin de un impulso
nervioso termine con la liberacin de acetilcolina. Por tanto, la eliminacin
del Ca++ extracelular o el bloqueo de su accin, por ejemplo con la
competencia del magnesio (Mg++), disminuye e incluso inhibe la liberacin
de acetilcolina, como ocurre con algunos venenos y toxinas, como la toxina
botulnica.

La acetilcolina es un neurotransmisor ampliamente difundido en el SNC y su

significacin es diversa y multifactica. En el tronco cerebral responden a la
accin colinrgica entre otros, los ncleos cocleares; los centros
respiratorios; muchos de los pares craneales aferentes; la propia formacin
reticular, que responde con activacin en una tercera parte de la misma y en
una dcima parte con inhibicin; las estructuras subtalmicas que son
colinrgicas y responden con una activacin descendente y una inhibicin
ascendente; el ncleo cuneiforme y los ncleos tegmentales son tambin
colinrgicos y estn implicados en los reflejos condicionados y en las
respuestas de orientacin.

A nivel subcortical cabe resear el papel colinrgico de los ncleos grises

basales, aunque ciertamente hay neuronas que responden con activacin y
otras con inhibicin.

El papel de la acetilcolina tambin es importante en el diencfalo. En el

hipotlamo, la activacin colinrgica puede provocar hipotermia. Tambin
parece ser responsabilidad de la accin colinrgica la liberacin de
neurohormonas, como la antidiurtica y la oxitocina. En el tlamo, parece
prioritaria la actividad colinrgica en el funcionamiento del sistema talmico
difuso y, consecuentemente, en la regulacin del nivel de vigilancia de la
corteza cerebral.

Ante esta amplia distribucin, los efectos centrales de una accin

anticolinrgica se ponen de manifiesto de una manera general sobre la
conducta con sndromes caractersticos como prdida de memoria y
atencin, habla confusa y ataxia, confusin y desorientacin.

En cuanto a la organizacin del sistema nervioso colinrgico, la

subtipificacin de los receptores en este sistema se bas inicialmente en la
actividad farmacolgica de dos alcaloides: nicotina y muscarina. Esta
clasificacin se dio mucho antes de la determinacin de las estructuras de
estos antagonistas que se dan de forma natural. Las actividades diferentes
de los antagonistas atropina en los receptores muscarnicos y d-tubocurarina
en los receptores nicotnicos apoyaron el argumento de que existen mltiples
clases de receptores para la ACh. No todos los receptores nicotnicos son
iguales, aquellos encontrados en la unin neuromuscular se indican como los
receptores N1, muestran selectividad por el feniltrimetilamonio como
agonista. Los agentes biscuaternarios, siendo el decametonium el ms
potente; son bloqueados preferentemente por el antagonista competitivo d-
tubocurarina; y son bloqueados irreversiblemente por las a-toxinas de
serpiente. Los receptores nicotnicos en los ganglios, receptores N2, son
estimulados preferentemente por fenilpiperazina, bloqueados
competitivamente por trimetapan, bloqueados por agentes biscuaternarios,
siendo el hexametonio el ms potente y son resistentes a las a-toxinas de
serpiente.

Los receptores muscarnicos tambin tienen distintos subtipos. El

antagonista pirencepina (PZ), tiene la mayor afinidad por un subtipo llamado
M1, el cual se encuentra principalmente en los tejidos neuronales. Otro
antagonista, AFDX-116 tiene la mayor afinidad por los receptores M2,
predominante en el corazn de los mamferos. Los antagonistas piridina son
relativamente selectivos para los receptores M3 presentes en el msculo liso
y glndulas, mientras la himbacina muestra alta afinidad por los receptores
M4.

La complejidad intrnseca y la multiplicidad de receptores colinrgicos se

hacen evidentes tras la dilucidacin de sus estructuras primarias. En el SNC,
se han identificado al menos seis secuencias distintas de las subunidades a
del receptor nicotnico. Se han clonado y secuenciado al menos cinco genes
diferentes de los receptores muscarnicos, de M1 a M5. Los subtipos difieren
en su capacidad de acoplamiento a diferentes protenas G, generando desde
aqu distintos procesos celulares.

En cuanto a los aspectos funcionales de la neurotransmisin colinrgica, los

subtipos individuales de receptores frecuentemente muestran localizaciones
anatmicas discretas en el sistema nervioso perifrico. Los receptores
nicotnicos se encuentran en los ganglios perifricos y en los msculos
esquelticos. En la enervacin del msculo esqueltico, los receptores se
congregan en la unin o en el rea postsinptica de la placa terminal. En la
denervacin, los receptores estn distribuidos a lo largo de la superficie del
msculo.

Los receptores nicotnicos de los ganglios se encuentran en las neuronas

postsinpticas tanto en los ganglios simpticos como en los parasimpticos y
en la glndula adrenal. Los receptores muscarnicos son responsables de la
neurotransmisin parasimptica postganglional. Algunas reacciones
simpticas, como la sudoracin y piloereccin, son tambin mediadas a
travs de los receptores muscarnicos.

En el SNC se han caracterizado unos pocos caminos centrales colinrgicos

especficos. Por ejemplo, las clulas de Renshaw en la mdula espinal tienen
un papel en la modulacin de la actividad de las motoneuronas por un
mecanismo de feedback. El transmisor es la ACh que acta sobre los
receptores nicotnicos. Algunas reas del cerebro, como el tectum ptico
cuentan principalmente en las reacciones nicotnicas. Los receptores
muscarnicos con alta afinidad por PZ parecen predominar en el hipocampo y
corteza cerebral, mientras los receptores con baja afinidad por PZ
predominan en el cerebelo y tronco cerebral.

Respecto a la neurotransmisin en los ganglios autonmicos, hay que

resaltar varios aspectos. El hecho electrofisiolgico primario que sigue a la
estimulacin nerviosa preganglionar, es la despolarizacin rpida de los
lugares postsinpticos por liberacin de ACh que acta en los receptores
nicotnicos. Su activacin da lugar a un potencial sinptico excitatorio (PEPS)
inicial, lo cual es debido a una corriente interna a travs de un canal
catinico. Este mecanismo es virtualmente idntico al que se da en la unin
neuromuscular, con un comienzo inmediato de la despolarizacin y
decaimiento en unos pocos milisegundos. Los antagonistas nicotnicos
bloquean competitivamente la transmisin ganglionar, mientras que agentes
como el hexametonio producen bloqueo por oclusin del canal.

Varios hechos secundarios amplan o suprimen esta seal. stos incluyen el

lento PEPS; el PEPS tardo lento; y un potencial postsinptico inhibitorio
(PIPS). El PEPS lento es generado por ACh actuando sobre los receptores
muscarnicos, y proviene de la disminucin de la conductancia a K+ y se cree
que regula la sensibilidad de la neurona postsinptica a despolarizaciones
repetidas. EL PIPS parece ser mediado por la catecolaminas, dopamina, y/o
noradrenalina. El PIPS es bloqueado por los antagonistas a-adrenrgicos y la
atropina. La acetilcolina liberada desde los terminales presinpticos puede
actuar sobre una interneurona que contiene catecolaminas para estimular la
liberacin de noradrenalina o dopamina. Como en el caso del PEPS lento, el
PIPS tiene una mayor latencia y duracin de accin que el PEPS rpido. Estos
hechos secundarios varan dependiendo de los ganglios individuales y se
cree que modulan la sensibilidad al hecho principal. Por eso, sustancias que
bloquean selectivamente el PEPS lento, como la atropina, disminuirn la
eficiencia de la transmisin ganglionar ms que eliminarla completamente.
De forma semejante, sustancias como muscarina y los agonistas
muscarnicos selectivos de los ganglios McN-A-343 no se consideran
estimulantes ganglionares primarios. Ms bien, aumentan el PEPS inicial bajo
condiciones de estimulacin repetida.
La formacin de la acetilcolina est limitada por la concentracin intracelular
de colina, la cual est determinada por la recaptura de colina dentro del
terminal nervioso.

Las neuronas no pueden sintetizar colina de novo; por tanto es suministrada

o desde el plasma o por metabolismo de componentes que contienen colina.
Al menos la mitad de la colina empleada en la sntesis de ACh se cree que
proviene directamente de ACh reciclada o liberada, hidrolizada a colina por la
colinesterasa. Otra fuente de colina viene de la ruptura de fosfatidilcolina, la
cual puede aumentarse en respuesta a la liberacin local de ACh. La colina
derivada de estas dos fuentes se hace disponible en el espacio extracelular y
est hasta entonces sujeta a la recogida de alta afinidad dentro del terminal
nervioso. En el sistema nervioso central estas fuentes metablicas de colina
pueden ser particularmente importantes, ya que la colina en el plasma no
puede pasar la barrera hematoenceflica. As, en el sistema nervioso central,
la recogida de colina de alta afinidad dentro de las neuronas colinrgicas no
puede saturarse, y la sntesis de ACh puede estar limitada por el suministro
de colina, al menos durante la actividad sostenida. Esto puede ser una de las
causas por las que no hay una mejora en demencias con precursores de
colina como la lecitina.

La liberacin de ACh requiere la presencia de Ca++ extracelular, el cual

entra en la neurona cuando est despolarizada. La mayora de los
investigadores creen que una corriente de Ca++ dependiente del voltaje es
el hecho inicial responsable de la liberacin de transmisor. Toda la
acetilcolina contenida dentro de la neurona colinrgica no se comporta como
si estuviera dentro de un compartimento nico. Hay al menos dos fuentes
distinguibles de ACh; se han llamado fuentes de disposicin rpida o
depsito y fuentes reserva o estacionarias.

El receptor nicotnico de la acetilcolina es el receptor de neurotransmisin

mejor caracterizado. Los estudios de Lee y cols., establecieron que las
toxinas a de serpiente, como a-bungarotoxina, inactivan irreversiblemente la
funcin de receptor en el msculo esqueltico intacto, y este descubrimiento
llev directamente a la identificacin y consecuente aislamiento del receptor
nicotnico de la ACh en el pez torpedo.
El receptor nicotnico de la ACh consta de cinco subunidades ordenadas
alrededor de un pseudoeje de simetra. Las subunidades muestran
secuencias de aminocidos homlogas con un 30 a 40% de identidad en los
residuos de aminocidos. Una de las subunidades, llamada se expresa en
dos copias; las otras tres, , y , se presentan como copias nicas. As, el
receptor es un pentamero.

La cavidad central, se cree que es el canal inico, el cual en estado de

descanso es impermeable a iones; en activacin, no obstante, se abre de
forma selectiva para cationes. Las subunidades a forman el lugar para
adherencia de agonistas y antagonistas competitivos y proporciona la
superficie primaria con la cual las toxinas a de serpiente se asocian.

Modelo tridimensional del receptor nicotnico de acetilcolina

Figura 11: Modelo tridimensional del receptor nicotnico de acetilcolina.

Tomado de H.F. Bradford, "Fundamentos de Neuroqumica".

La exposicin continuada de receptores nicotnicos a agonistas lleva a una

disminucin de la respuesta, incluso aunque la concentracin de agonistas
disponible al receptor no vare. La prdida de respuesta por una exposicin
previa al agonista se llama desensibilizacin.

En cuanto a los receptores muscarnicos, hay que decir que el receptor

nicotnico es ms semejante a otros canales inicos asociados a ligandos (ej.
el receptor del GABA) que al receptor muscarnico. El receptor muscarnico
pertenece a la misma familia, como cantidad de otros receptores, de la
superficie de la clula (ej. los receptores adrenrgicos), el cual transduce su
seal a travs de las membranas por interaccin con protenas adheridas a
GTP.
Las respuestas celulares a la estimulacin del receptor muscarnico incluyen
inhibicin de la adenil ciclasa, estimulacin de la fosfolipasa C y regulacin
de canales inicos. La inhibicin muscarnica de la formacin de AMPc es
ms aparente cuando la adenil ciclasa se estimula, por ejemplo, por
activacin de receptores adrenrgicos con catecolaminas. La adicin
simultnea de agonistas colinrgicos disminuye la cantidad de AMPc formado
en respuesta a la catecolamina, en algunos tejidos incluso completamente.
El resultado es una disminucin de la activacin de la protena quinasa
dependiente de AMPc y una disminucin de la fosforilacin del sustrato
catalizado por esta quinasa. El mecanismo por el cual el receptor
muscarnico inhibe la adenil ciclasa es a travs de la activacin de una
protena inhibitoria adherida a GTP, Gj. Esta molcula compite con la
protena G activada por agonistas estimuladores (Gs) para la regulacin de la
adenil ciclasa.

Respuestas bioqumicas primarias mediadas por el receptor muscarnico de

la acetilcolina

Figura 12: Respuestas bioqumicas primarias mediadas por el receptor

muscarnico de la acetilcolina. Tomado de Siegel, G. J. (ed.): "Basic
Neurochemistry"

Los agonistas muscarnicos estimulan la hidrlisis de fosfoinositol por

activacin de una fosfolipasa C especfica de fosfoinositol. La activacin de la
fosfolipasa C puede ser mediada a travs de una protena adherida a GTP. La
hidrlisis de fosfatidilinositol bifosfato produce dos segundos mensajeros
potenciales, inositol trifosfato (InsP3) y diacilglicerol. El diacilglicerol
aumenta la actividad de Ca2+ y de la protena quinasa dependiente de
fosfolpidos (protena quinasa C). El inositol trifosfato moviliza Ca2+ desde
las vesculas intracelulares en el retculo endoplasmtico y de ah eleva el
Ca2+ libre citoslico. Las respuestas subsiguientes son disparadas por
efectos directos del Ca2+ sobre protenas reguladas por Ca2+ y por
fosforilacin mediada a travs de las quinasas y protena quinasa C
dependiente de Ca2+/calmodulina. La estimulacin de una fosfolipasa D que
hidroliza fosfatidilcolina tambin se da en respuesta a la activacin del
receptor muscarnico. Esto parece ser secundario a la activacin de la
protena quinasa C y contribuye a un aumento secundario a diacilglicerol.

Los agonistas muscarnicos tambin aumentan la conductancia especfica a

K+ y por eso hiperpolarizan membranas celulares cardacas.

Los agonistas varan en la cantidad de heterogeneidad en su adherencia.

Algunos, como ACh, carbamilcolina y metacolina, se unen con alta afinidad a
un gran porcentaje de los sitios totales. Otros, como oxotremorina y
pilocarpina, se unen a una nica clase de lugares, y pueden mostrar
relativamente poca adherencia a afinidades altas.

Receptores colinrgicos. Agonistas y antagonistas

El receptor nicotnico de la acetilcolina es, seguramente, el receptor mejor

conocido en toda la neurotransmisin. Su importancia histrica procede de la
miastenia gravis, grave patologa muscular que, desde nuestro punto de
vista, abri el camino para los usos no teraputicos de anticolinestersicos
como la fisostigmina, especialmente en el desarrollo de los terribles y
mortferos gases que siguen constituyendo una amenaza de destruccin
masiva, con su uso blico, para la organizacin viva y particularmente para
el hombre. Otro aspecto a destacar es la gran concentracin y densidad de
receptores nicotnicos en los rganos elctricos de varias especies de peces
y, por ultimo, la amplia distribucin en el mundo animal (venenos de
serpiente) y en el mundo vegetal (alcaloides) de neurotoxinas que se fijan
irreversiblemente a los receptores colinrgicos.

El receptor nicotnico es una glucoprotena formada por cinco subunidades

(2a, 1b, 1g, y 1d), de las cuales dos son cadenas peptdicas idnticas;
aunque las subunidades son homlogas no son equivalentes. La
estructuracin de estas subunidades en la membrana arropa un canal
central que se denomina modulador de conductancia inica y que constituye
la puerta de entrada para los iones Na+ cuando se ha sensibilizado el
receptor; es decir, unido a los radicales de alta afinidad por la acetilcolina, el
neurotransmisor accede y se produce un cambio conformacional. Las
subunidades a parecen ser claves en la activacin del receptor y adems
tienen un funcionamiento sucesivo, es decir, la unin de la acetilcolina al
radical de alta afinidad de una subunidad a permite el acceso de otra
acetilcolina a la segunda subunidad a. Es entonces cuando se abre el canal
de conductancia y aparece la consecuencia receptora.

El receptor muscarnico da una respuesta ms lenta pero sus efectos son

ms duraderos. Este receptor no responde de la misma manera que el
nicotnico (que es ionforo), sino que necesita el segundo mensajero. En este
caso, el fenmeno bioqumico responde a la inhibicin de la adenilatociclasa,
la activacin de la guanilatociclasa y la estimulacin de la sntesis de
prostaglandinas; es decir, que podramos definir la dependencia GTPsica y
la respuesta a la sntesis de GMPc. No obstante, tambin aparece una
respuesta colinrgica a la disminucin del AMPc como se correspondera con
la inhibicin de la adenilatociclasa. Actualmente, y de acuerdo con las
propiedades discriminatorias de ligandos selectivos, se han clasificado en
M1, de localizacin central y con un importante papel en el aprendizaje y la
memoria, y M2, de localizacin perifrica en corazn, glndulas y
musculatura lisa.

La acetilcolina, como tal, tiene muy poco valor teraputico por la facilidad
orgnica de su hidrlisis; de ah que, por ejemplo, a nivel oral no tenga
sentido su uso. Esto ha hecho que la qumica farmacutica haya dirigido sus
pasos hacia la utilizacin de agonistas y antagonistas muscarnicos y
nicotnicos como expresin de una actividad agonista y antagonista
colinrgica.

Agonistas muscarnicos

Metacolina. El cloruro de metacolina, es un agonista colinrgico sinttico no-selectivo del

tipo ster de colinaque acta unindose y activando receptores muscarnicos de la acetilcolina como
parte del sistema nervioso parasimptico. Por su poca selectividad, es altamente activador de todos los
receptores muscarnico y tiene un efecto muy limitado sobre los receptores nicotnicos.
Carbacol. Es un carbamato de colina; es tambin ms resistente a la
hidrlisis que la acetilcolina y se emplea tpicamente en el tratamiento del
glaucoma. Debido a que el carbacol se absorbe mal por va tpica, por lo general se mezcla con
cloruro de benzalconio (benzal) para promover su absorcin. En la mayora de los pases, el carbacol se
obtiene solo con receta mdica.

Betanecol. Se emplea oralmente en los casos de atona gastrointestinal y

urinaria, sobre todo en el tratamiento post-operatorio.Betanecol.

Muscarina. Aunque define al propio receptor colinrgico no se utiliza por ser

muy txico. Se obtiene de la Amanita muscaria, que es la seta venenosa ms
caracterstica. En el envenenamiento por muscarina se produce una
estimulacin colinrgica generalizada, ocasionando aumento de salivacin,sudoracin excesiva
y lagrimeo en un intervalo de 15 a 30 minutos despus de la ingestin de la seta. Con grandes dosis,
estos sntomas pueden ser seguidos por dolor abdominal, grave, nuseas, diarrea, visin borrosa,
y dificultad para respirar. La intoxicacin por lo general disminuye en 2 horas. La muerte es rara, pero
puede causarse por fallo cardiaco o fallo respiratorio en los casos graves. El antdoto especfico es
la atropina.4

Pilocarpina. Es tambin un alcaloide natural, en este caso del arbusto

Pylocarpus y se utiliza como mitico en el tratamiento del glaucoma. Entre
sus efectos autnomos se observa rpidamente la hipersecrecin salivar y la
sudoracin. Su efecto sobre las glndulas sudorparas y salivales es ms intenso que el producido
por los dems colinrgicos. La pilocarpina no tiene amina cuaternaria en su estructura, por lo que
atraviesa la barrera hematoenceflica. Es absorbida fcilmente y penetra las estructuras oculares.
Aumenta el drenaje del humor acuoso del ojo a travs del sistema trabecular facilitando su eliminacin
por el conducto de Schlemm debido a la contraccin del msculo ciliar y del esfnter del iris. Poco se
sabe sobre su inactivacin. Se elimina por la orina en forma libre o conjugada.

Arecolina. Es un alcaloide de la nuez areca y se est empleando en los

tratamientos de las demencias, cuya primera sintomatologa es la prdida de
la capacidad mnsica. Sin embargo, ofrece muchos problemas ante los
efectos secundarios autnomos como las nuseas, diarrea,
broncoconstriccin, hipotensin, etc. Medicamento de uso veterinario que se
utiliza en el tratamiento de las infecciones causadas por cestodos (tenias). Adems,
puede emplearse como catrtico para provocar la evacuacin intestinal en algunas
afecciones del sistema digestivo.

Tremorina y oxotremorina.

Son derivados acetilnicos de sntesis que producen temblor, por lo que son
utilizados para comprobar la efectividad de los frmacos anticonvulsivantes.

Agonistas nicotnicos

Son fundamentalmente los steres de la colina con cidos que en vez de ser
el actico son carboxlicos. No obstante, tienen poca transcendencia
teraputica.

La propia nicotina, la N-acetiltiocolina, la muscarina y las sales de arecolona.

Antagonistas muscarnicos

Como aproximacin general podemos referirnos a su accin como

antiespasmdicos y parasimpaticolticos. Como podramos esperar,
disminuyen la secrecin salivar, lacrimal, bronquial y gstrica; es decir,
presentan un claro efecto autnomo tpicamente parasimpaticoltico. En su
uso teraputico destacan en el tratamiento del glaucoma y de las lceras
ppticas.

Atropina y escopolamina. Son antagonistas M1 y M2. Se emplean como

antiespasmdicos en diarrea y clicos y como antdoto de los efectos
anticolinestersicos.
Pirenzepina. Es un antagonista tpico M1, lo que le define como un
anticolinrgico puro sin efectos secundarios de tipo autnomo, como
sequedad de la boca, midriasis, etc.

Antagonistas nicotnicos

Pueden ser bloqueantes ganglionares y bloqueantes neuromusculares. Entre

los primeros podemos citar el hexametonio y la mecamilamina. El problema
que presentan es que afectan tanto a los receptores simpticos como
parasimpticos, de ah que su uso en el tratamiento de la hipertensin haya
sido sustituido por el empleo de bloqueantes b-adrenrgicos. Entre los
segundos se encuentran la tubocurarina, que es el tpico veneno de las
flechas paralizantes de algunos indios amaznicos; la succinilcolina que, al
igual que el curare, bloquea los receptores y los msculos no responden a la
accin de la acetilcolina; y el decametonio, que tiene los mismos efectos,
pero muy prolongados, al ser menos fcil de hidrolizar que la succinilcolina.

Implicaciones funcionales de la acetilcolina

Existen tres diferentes apoyos empricos que relacionan la acetilcolina con

funciones cognitivas.

En primer lugar, hay que hacer mencin de la "hiptesis colinrgica" de la

disfuncin geritrica de memoria, la cual intenta dar explicacin al deterioro
cognitivo que experimentan los sujetos de edad avanzada y aquellos que
padecen la enfermedad de Alzheimer, como resultado de una disfuncin
colinrgica. As, se estn llevando a cabo estudios con drogas colinrgicas
(sobre todo anticolinesterasas [antiACE]) y su posible influencia a la hora de
detener o incluso mejorar el rendimiento cognitivo. Tambin se ha visto que
tras la administracin de anestsicos y agentes antidepresivos
anticolinrgicos, aparecen sntomas tpicos de la demencia, tales como el
olvido y la confusin. Adems, hay una mayor predisposicin en los ancianos
de padecer experimentalmente un bloqueo colinrgico. Esto es consistente
con las observaciones que atribuyen esta supuesta mayor sensibilidad de los
ancianos respecto a los jvenes, en lo referente a los efectos anticolinrgicos
adversos de frmacos tales como los antidepresivos tricclicos (ATCs), que
como hemos mencionado anteriormente induciran a un deterioro cognitivo.
Parece estar claro que ciertos aspectos de la actividad colinrgica del
cerebro se ven mermados a medida que envejecemos a nivel de inervacin
cortical y del hipocampo; sin embargo, los relativamente pequeos efectos
de la escopolamina (antagonista muscarnico) no explican por s mismos el
significativo deterioro cognitivo general debido a la edad avanzada. Ms bien
hay que tomar en conjunto la influencia del declive normal por la edad de
otros neurotransmisores, tales como las catecolaminas (dopamina,
noradrenalina y adrenalina), la serotonina o el glutamato, que se hallan
tambin implicados tanto en la cognicin como en la memoria.

El segundo apoyo se halla en los efectos anticolinrgicos derivados del uso

de antidepresivos tricclicos y su perjudicial influencia en la cognicin; desde
que los antidepresivos son cada vez ms especficos, se ha observado que
no slo ahora esos efectos anticolinrgicos son cada vez menos frecuentes,
sino que adems, algunos de estos antidepresivos (ej. ISRS) han demostrado
ser incluso beneficiosos para un buen rendimiento cognitivo. Tras la primera
ingestin de un antidepresivo se han descrito efectos tales como la sedacin,
detrimento psicomotor y perturbaciones en la memoria; tras un tratamiento
prolongado con los mismos, los aspectos sedativos y psicomotores van
disminuyendo, pero no as los desrdenes en la memoria. De este modo,
frmacos tricclicos tales como la nortriptilina y la amitriptilina, o tetracclicos
como la maprotilina, tienen comprobados efectos perjudiciales en la
memoria, la atencin y la concentracin que pueden ser continuos mientras
dure el tratamiento. Los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAOs) tienen
efectos anticolinrgicos similares a los antidepresivos tricclicos, pero menos
pronunciados. La segunda generacin de antidepresivos y los inhibidores
selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS) se consideran como libres
de efectos anticolinrgicos, e incluso los inhibidores reversibles de la
recaptacin de la monoaminooxidasa (IRMAOs) pueden hasta mejorar las
funciones cognitivas.

Por ltimo, hay una serie de estudios centrados en el uso de drogas

colinrgicas como instrumentos con los que analizar la base neuroqumica de
la cognicin humana. Desde este punto de vista, hay que ver si existe una
relacin directa entre efectos anticolinrgicos y detrimento en la memoria, o
si este efecto se debe a los diferentes procesos de seleccin atencional,
esfuerzo invertido y reduccin de los recursos debidos a los mismos. Tanto la
escopolamina (antagonista de los receptores muscarnicos de la acetilcolina)
como la nicotina (agonista de los receptores nicotnicos de la acetilcolina)
han sido usados para el estudio de la funcin de la acetilcolina en la atencin
y la memoria y para averiguar qu aspectos de la memoria y otros cambios
cognitivos se producen al envejecer. En concreto, la accin de la
escopolamina se ve reflejada en varios aspectos del funcionamiento
cognitivo: perjudica la memoria (tanto de trabajo como a largo plazo), altera
la seleccin y evaluacin de la informacin ambiental y causa sedacin (lo
cual interfiere en la atencin y la vigilancia; hay que resaltar que los efectos
sedativos de la escopolamina se han mostrado como independientes al
dficit de memoria). En general, las disfunciones cognitivas inducidas por la
escopolamina pueden ser contrarrestadas si se administra nicotina o
cualquier otro tipo de droga que sea agonista del sistema colinrgico, si bien
este efecto no se da siempre con estimulantes del SNC (lo cual indica que los
efectos anticolinrgicos se hallan estrechamente relacionados con las
alteraciones en las funciones de memoria).

Como podemos ver, quedan relacionadas las acciones de diversos

antidepresivos en funcin de su potencia anticolinrgica. En la Grfica A se
plasma la accin de los antidepresivos en la funcin de bsqueda de
memoria, y en la B el detrimento psicomotor causado por los mismos. Estos
resultados parecen confirmar que la disminucin en la funcin de bsqueda
de memoria es un indicador conductual de la funcin colinrgica, mientras
que la interferencia puede estar determinada por funciones histaminrgicas,
noradrenrgicas o a-adrenrgicas.

En referencia a los agonistas nicotnicos, recientemente (McGehee et

al.1995) se ha demostrado que la nicotina estimula tambin la liberacin de
glutamato, lo cual podra suponer que ste fuera el principal mecanismo
neural que explicase la consolidacin de memoria. Este mecanismo de
rpida excitacin de la transmisin sinptica podra indicar que la nicotina
estimulara la Potenciacin a Largo Plazo (PLP).

Por ltimo, hay que sealar que con la administracin de ciertas hormonas
(estrgenos) a sujetos ancianos con quejas de memoria se podra detener o
prevenir el declive cognitivo o la propia enfermedad de Alzheimer,
presumiblemente por su accin facilitadora del sistema colinrgico.