Universidad Autnoma Metropolitana

Unidad Xochimilco

Divisin de Ciencias Biolgicas y de la Salud.

Licenciatura en Qumica Farmacutica Biolgica
4 Trimestre (16O)

Extraccin y Esterificacin del Gemfibrozilo de un

Medicamento Comercial

Sntesis y Reactividad de Compuestos Orgnicos

Herminia Ins Prez Mndez

Mara del Consuelo Margarita Bonett

Arias Snchez Luis Fernando - 2152030144

Corona Prez Aleny - 2153027539
Ramrez Ramrez Jos Manuel - 2153026443
Rodrguez Mata Hctor Edwin - 2153060678

Rosas Gonzlez Mariana - 2143060595

ndice
Introduccin .................................................................................................
2
Objetivos ......................................................................................................2
Planteamiento del
problema .......................................................................3
Marco Terico ..............................................................................................3
Historia ....................................................................................................3
Se encuentra el medicamento en el cuadro bsico de
medicamentos .....4
Caractersticas generales ........................................................................4
Accin farmacolgica
...............................................................................4
Mecanismos de accin ............................................................................5
Toxicidad..................................................................................................5
Mercado, formas de presentacin,
laboratorios .......................................6
Vas de administracin
.............................................................................6
Dosis, indicaciones teraputicas .............................................................6
Medicamentos alternativos ......................................................................6
Marco
experimental .....................................................................................7
Fase experimental y analtica
...................................................................7
Resultados obtenidos ..............................................................................8
Interpretacin de resultados
.....................................................................9
Observaciones y conclusiones ................................................................11

1
 Bibliografia .................................................................................................1
2
Anexos .......................................................................................................13

Introduccin
A lo largo de la historia, se han utilizado productos naturales para curar
enfermedades, obtenidos de plantas, animales o minerales. Estos compuestos
han pasado por una serie de transformaciones qumicas con el fin de obtener
compuestos de mayor utilidad, o con menores efectos secundarios; este es el
principio bsico de la sntesis de profrmacos. Un ejemplo de estas
transformaciones es la esterificacin.
Muchos steres sencillos, derivados de las diferentes combinaciones de alcoholes
y cidos tienen un uso muy importante en la industria alimentaria y farmacutica
como aromatizantes y saborizantes artificiales, ya sea solos o en mezclas con
otros compuestos. Esta aplicacin se debe al olor agradable que poseen dichos
steres, frecuentemente de tipo frutal, aunada a su relativamente baja toxicidad.
La esterificacin es comn en la sntesis de muchos medicamentos; el principal
ejemplo es la sntesis de aspirina, en la cual se obtiene por esterificacin el cido
acetilsaliclico a partir del cido saliclico.
El frmaco de estudio en este proyecto de investigacin es el Gemfibrozil (Figura
1), el cual se obtiene a partir de cido fbrico. Este medicamento se utiliza para
reducir la cantidad de colesterol y triglicridos presentes en la sangre en ciertas

2
personas con concentraciones muy altas y que, adems, estn en riesgo de
desarrollar una enfermedad pancretica.
El gemfibrozil se usa tambin en las personas que padecen una combinacin de
bajas concentraciones de lipoprotenas de alta densidad (HDL) y altas
concentraciones de lipoprotenas de baja densidad (LDL) para reducir el riesgo de
enfermedades del corazn.

Objetivo Principal y Especficos

Extraer y esterificar el gemfibrozilo de un medicamento comercial caduco.
Caracterizar el principio activo por su punto de fusin.
Obtener el ster como profrmaco del gemfibrozilo.
Identificar y comparar los grupos funcionales del cido (gemfibrozilo) y el
ster mediante un anlisis de espectrofotometra en infrarrojo.

Planteamiento del problema

Cul es una posible utilidad de los medicamentos caducados y la importancia de
producir profrmacos a partir de ellos?
Con el fin de recuperar la vida til de un principio activo en un medicamento
caducado, se utilizan diversas reacciones para obtener un profrmaco.
El diseo y preparacin de profrmacos es importante en la mejora de las
propiedades farmacuticas, farmacocinticas y farmacodinmicas de un principio
activo.

Marco Terico
Historia (Medicamento, enfermedad)
En 1978, los investigadores Maxwell, Nawrocki y Uhlendorf publicaron en la revista
Artery una comparacin entre el Gemfibrozil, Gemcadiol, Clofibrato y U-41792
(agentes antilipmicos derivados del cido fbrico) en sus efectos en la distribucin
de colesterol en fracciones de plasma de ratas, donde observaron que tuvieron
efecto aumentando los niveles de lipoprotenas de alta densidad (HDL). 1
3
En 1987, Frick MH.,Elo O., et al. ,de la Universidad de Helsinki, realizaron un
estudio en hombres de edad adulta con dislipidemia primaria (con bajos niveles de
lipoprotenas de alta densidad). El estudio concluye que la modificacin de los
niveles de lipoprotenas con gemfibrozil disminuye la incidencia de enfermedad
coronaria en hombres adultos con dislipidemia.2
La dislipidemia primaria es una enfermedad que pertenece a un error congnito
del metabolismo, es decir, el individuo posee un gen defectuoso que altera la
actividad enzimtica, y esto ocasiona una falla metablica. Los errores
congnitos del metabolismo fueron estudiados por primera vez por Archibald
Garrod en 1923, quien despus formulara la famosa hiptesis de un gen codifica
una enzima y fue uno de los primeros mdicos en estudiar enfermedades
congnitas.
La dislipidemia primaria, a su vez, est relacionada con enfermedades no
congnitas, como la, diabetes, la obesidad, el hipertiroidismo, la
hipercolesterolemia y la hipertrigliceridemia, las cuales estn ntimamente ligadas
a los niveles de lpidos en la sangre.

Se encuentra el medicamento en el cuadro bsico de medicamentos

Tomando como referencia la informacin publicada por el IMSS, el Gemfobrozilo
no forma parte del cuadro bsico de medicamentos.. 3

Caractersticas generales
-Peso Molecular: 250.33 g/mol
-Punto de Fusin: de 58C a 61C
-Frmula Molecular: C15H22O3
-Composicin Porcentual: C=71.97%, H=8.86% y O=19.17%
-Insoluble en agua, soluble en metanol
-Slido cristalino blanco, no ceroso.
-Nombre IUPAC: cido 5-(2,5-Dimetilfenoxi)-2,2-dimetilpentanoico

4
 Figura 1: Estructura molecular del Gemfibrozilo.
Contiene un benceno, un grupo ter y un cido carboxlico.

Accin farmacolgica
Estimula la actividad de la lipoprotena lipasa perifrica, lo cual facilita la entrada
de las lipoprotenas ricas en triglicridos como las VLDL y los quilomicrones en los
tejidos diana. Inhibe la liplisis del tejido adiposo y disminuye la recaptacin
heptica de cidos grasos libres plasmticos, de este modo reduce la produccin
heptica de triglicridos.Tambin inhibe la sntesis de VLDL(lipoproteinas de muy
baja densidad) en el hgado. Gemfibrozilo aumenta las subfracciones HDL 2 y HDL
3 as como las apolipoprotenas A-I y A-II.

Mecanismos de accin
El Gemfibrozilo se absorbe bien en el tracto gastrointestinal tras su administracin
oral con una biodisponibilidad del 100%. Los niveles mximos plasmticos se
alcanzan en una o dos horas
El principio activo sufre la oxidacin de un grupo metilo del anillo para formar un
metabolito hidroximetilo y carboxilo (el principal metabolito). Este metabolito tiene
una baja actividad comparado con el compuesto original Gemfibrozilo y una
semivida de eliminacin de aproximadamente 20 horas. No se conocen los
enzimas implicados en el metabolismo de gemfibrozilo.
Se elimina mayoritariamente al ser metabolizado. Aproximadamente el 70% de la
dosis administrada a humanos se excreta en orina, fundamentalmente como
conjugados de gemfibrozilo y sus metabolitos. Menos del 6% de la dosis se

5
excreta inalterada en la orina. El seis por ciento de la dosis se encuentra en las
heces.

Toxicidad
No se ha realizado un estudio adecuado sobre la proliferacin de los peroxisomas
en los seres humanos, pero se han observado cambios en su morfologa.
Se han llevado a estudios a largo plazo en ratas con 0,2 y 1,3 veces la exposicin
humana. Las ratas macho tuvieron un incremento significativo de tumores
benignos relacionado con la dosis elevada. La dosis ms alta en las hembras
ocasion un aumento significativo en la incidencia combinada de neoplasmas
hepticos benignos y malignos.
La administracin de 2 veces la dosis humana durante 10 semanas result en una
disminucin de la fertilidad. Estudios posteriores demostraron que este efecto se
revirti despus de un perodo de ocho semanas libre de frmaco, y que no se
transmite a la descendencia. (Piernas et al, 2001)4

Mercado, formas de presentacin, laboratorios

Cpsulas: Cada cpsula contiene: Gemfibrozilo 300 mg.
Comprimidos: Cada comprimido recubierto contiene: 600 mg 900 mg de
Gemfibrozilo.
Laboratorios: Pfizer, Rayere, Laboratorios de Chile, MK, Roux-Ocefa
Vas de administracin
Debe administrarse por va oral.
Dosis, indicaciones teraputicas
La dosis recomendada es de 600 mg, dos veces cada da, administrado 30
minutos antes de la ingesta del desayuno.
El Gemfibrozilo est indicado como complemento de la dieta y otro tratamiento no
farmacolgico (como ejercicio, prdida de peso) para lo siguiente:
Tratamiento de hipertrigliceridemia grave con o sin colesterol HDL bajo.
Hiperlipidemia mixta cuando las estatinas estn contraindicadas o no se
toleran.

6
 Hipercolesterolemia primaria cuando las estatinas estn contraindicadas o
no se toleran.
No est indicado para pacientes con hiperlipoproteinemia y diabetes tipo I que
tengan niveles altos de quilomicrones y triglicridos, por tener concentraciones
normales de VLDL.
No es recomendado en pacientes con disfuncin heptica o renal severa,
incluyendo cirrosis biliar y preexistencia de enfermedad en la vescula biliar.
No se ha estudiado el tratamiento en nios, as que no se recomienda su uso en
ellos.

Medicamentos alternativos
Estatinas: Pravastatina, simvastatina, fluvastatina, atorvastatina y rosuvastatina y
pitavastatina. Son inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-
CoA) reductasa, desempean un papel importante en la prevencin y tratamiento
de la enfermedad vascular aterosclertica.
Fibratos (derivados del cido fbrico): Bezafibrato, ciprofibrato, fenofibrato y
gemfibrozilo. Son agentes eficaces para reducir las altas concentraciones de
triglicridos. Son bien tolerados y los efectos secundarios son leves, aunque el
riesgo de miopata y rabdomilisis es mayor cuando se usan junto con estatinas.

Ezetimiba: Es el primero de una clase de frmacos que inhiben de manera

selectiva la absorcin intestinal de colesterol y se utiliza principalmente como
adyuvante al tratamiento con estatinas para pacientes que requieren ms
reduccin en el colesterol LDL.

Colestiramina: Es una alternativa a las estatinas y a los fibratos. Se ha

comprobado que disminuye el nmero de episodios, pero no la mortalidad
coronaria. Est indicada en nios con hipercolesterolemia familiar, en embarazo, o
asociada a estatinas. Gua de Tratamiento Farmacolgico de Dislipidemias para el
Primer Nivel de Atencin.5

7
 Marco experimental
Fase experimental y analtica
Se colocaron 5 pastillas de una muestra comercial de Gemfibrozilo caducado en
un mortero para su trituracin. Fueron diluidas en 60 mL de etanol y la solucin fue
puesta a reflujo durante 90 minutos con la finalidad de extraer el principio activo.
Destilamos la solucin en rotavapor para eliminar el exceso de etanol y obtener el
cido (Gemfibrozilo). Se realizaron pruebas para medir el punto de fusin en el
aparato de Fisher.
Del cido extrado, se hicieron reaccionar 0.6g con 8 mL de metanol y 1 ml de
cido sulfrico como catalizador. La reaccin fue puesta a reflujo por 2 horas y 45
minutos. (Ver Figura 2).

Figura 2: Reaccin realizada con el Gemfibrozilo.

Gemfibrozilo en presencia de metanol, cido sulfrico y calor, puesta a reflujo.
El ster obtenido se destil en rotavapor para eliminar el exceso de metanol. Se
adicion una solucin de bicarbonato de sodio saturado para eliminar el cido
sulfrico. Por medio de una extraccin lquido-lquido con cloroformo, separamos
el ster de la fase acuosa. Se deshidrat con NaOH anhidro y fue destilado en
rotavapor, obteniendo as el ster metlico del gemfibrozilo purificado.
El ster y el cido (gemfibrozilo) fueron comparados en una cromatografa de capa
fina para comprobar la ausencia de materia prima en nuestro ster.
Posteriormente se analizaron ambas muestras en una espectrofotometra de
Infrarrojo.

Resultados obtenidos
El peso total de las 5 pastillas de gemfibrozilo fue de 4.618g, al ser una muestra
comercial, donde cada pastilla contiene 600 mg de principio activo, el peso
aproximado de ste es de 3g, mientras que 1.618g corresponden al peso del
excipiente.

8
Con los procesos de extraccin y purificacin realizados, se cristalizaron 2.4g de
principio activo, siendo as un porcentaje de extraccin del 80%. 0.6 g de estos
cristales fueron utilizados para la reaccin de esterificacin, de los cuales se
obtuvo un total de 0.5 g de ster, dando un rendimiento de reaccin del 79.4%.

El punto de fusin observado en el aparato de Fisher-Johns del gemfibrozilo

extrado fue de 57-58, mientras que el punto de fusin reportado en la literatura
es de 58-61. El punto de fusin del ster no fue cuantificado debido a que fue
obtenido en estado lquido.
Despus de obtener el ster, realizamos una cromatografa en capa fina con una
mezcla de eluyentes de hexano y dos gotas de acetato de etilo, dando un r.f.de
0.75 para el ster y un r.f. de 0.3 para el cido.
De acuerdo a la cromatografa y el anlisis del espectro de infrarrojo toda la
materia prima fue convertida en ster, ya que no hay evidencia de la presencia del
cido en ninguna de las dos pruebas.

Interpretacin de resultados
Rendimiento de reaccin
Siguiendo las reglas estequiomtricas, tras la reaccin de esterificacin a 1 mol de
Gemfibrozilo se obtendr como producto 1 mol de su ster metlico, es decir,
250.33 gramos de Gemfibrozilo darn origen a 264.33 gramos del ster
correspondiente.
Por razones de cantidad de materia prima disponible para esta investigacin, se
usaron 0.6 gramos de Gemfibrozilo, por lo que tericamente 0.63 gramos del ster
metlico representa el 100% de rendimiento en la reaccin.

Tras el proceso de esterificacin en esta investigacin, se obtuvieron 0.5 gramos

de ster metlico del Gemfibrozilo, lo que representa el 79.4% de rendimiento de
reaccin. La prdida del 20.6% se puede atribuir al proceso de destilacin a
presin reducida en el rotavapor, debido al bajo punto de fusin de la sustancia

9
obtenida, es posible que parte del fluido haya sido evaporado en el proceso.
Tambin podemos considerar que pudo permanecer producto en la fase acuosa
de la extraccin lquido-lquido realizada con cloroformo.

Resultados del anlisis espectrofotomtrico infrarrojo

En el anlisis espectrofotomtrico del cido, son evidentes las bandas que
identifican la presencia de un grupo hidroxilo. A su vez, podemos observar un pico
caracterstico de grupo carbonilo en 1705cm -1, las bandas del grupo ter en
1128.4cm-1, a su vez se presenta en 802.85cm-1 el anillo aromtico.

10
1Gemfibrozilo

En el anlisis realizado al ster, como principal caracterstica se puede notar la

ausencia del grupo hidroxilo y la presencia de un solo grupo carbonilo desplazado
de 1705cm-1 a 1729.9cm-1, lo que significa que efectivamente no quedaron rastros
de cido en nuestra muestra. No se presentaron cambios significativos en las
bandas del anillo aromtico y el grupo ter, lo cual indica que la reaccin slo
modific el grupo carboxilo de la molcula.

11
2Ester metlico de Gemfibrozilo

Observaciones y conclusiones
El proceso de esterificacin del Gemfibrozilo fue llevado a cabo de manera
adecuada, teniendo como evidencia los cambios en las caractersticas fsicas de la
materia prima con respecto al producto; la cromatografa en capa fina del producto
obtenido frente al Gemfibrozilo demostr que no quedaban rastros de materia
prima en la sustancia tras la esterificacin y, los anlisis de espectrofotometra en
infrarrojo revelaron un cambio evidente en los grupos funcionales de la molcula
inicial, que posee un cido carboxlico, por bandas correspondientes al grupo ster
del producto.
Por tanto, se logr la obtencin de un profrmaco a partir de una muestra
caducada de Gemfibrozilo comercial
El desconocimiento de las caractersticas fsicas del ster metlico, principalmente
su punto de fusin, conllevo a la prdida del 20.6% de producto, por lo que debe
tomarse en consideracin para estudios posteriores.

12
 Bibliografia

Maxwell, R. E.; Nawrocki, J. W.; Uhlendorf, P. D.. (1978). Effects of

gemfibrozil (CI-719), gemcadiol (CI-720), clofibrate and U-41792 on
cholesterol distribution in rat plasma fractions obtained by polyanion
precipitation. Artery, 4, pp. 303-313. 2016, noviembre 30, De SCIFINDER
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Cuadro Bsico de Medicamentos Instituto Mexicano del Seguro Social
Nmero de claves 974 Actualizacin septiembre 2016
Piernas-Huerta, M. A., Asenjo-Barrn, J. C., Miranda-Zamora, R., Jurez-
Oropeza, M. A., & Daz-Zagoya, J. C. (2001). Las vastatinas, inhibidoras de
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pp. 12-17.
Daz Barreiro L.A., Garca de Len Faras A. Revista mexicana de
cardiologa. 2013. Pp 30-32

Anexos
Gemfibrozilo

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Ester metilico de Gemfibrozilo

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